1. GYÓGYSZER NEVE
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg/245 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
200 mg emtricitabin és 245 mg tenofovir-dizoproxil (ami 291,5 mg tenofovir-dizoproxil-foszfátnak vagy 136 mg tenofovirnak felel meg) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Kék, ovális, mindkét oldalán domború, körülbelül 19,35 x 9,75 mm méretű, felezővonal nélküli filmtabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A HIV-1-fertőzés kezelése Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallott, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva olyan HIV-1-fertőzött serdülőknél is javallott, akiknél az NRTI rezisztencia vagy toxicitás kizárja az első vonalba tartozó szerek alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Preexpozíciós profilaxis (PrEP) Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva biztonságos szexszel kombinálva preexpozíciós profilaxisra javasolt a nemi úton szerzett HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentése céljából nagy kockázatnak kitett felnőtteknél és serdülőknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás HIV kezelése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülőknél Naponta egyszer egy tabletta. HIV megelőzése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülőknél Naponta egyszer egy tabletta. Arra az esetre, ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva egyik összetevőjének elhagyása vagy annak adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV-1-fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák.
Kérjük, kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását. Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül kimarad az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva egyik adagja, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, akkor nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást. Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva bevételét követő 1 órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva bevétele után több mint 1 órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges második adagot bevenni. Különleges betegcsoportok Idősek Adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2). Vesekárosodás Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, és a veseműködési zavarban szenvedő személyeknél megnő az emtricitabin- és tenofovirexpozíció. (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő felnőttek Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát csak olyan személyeknél szabad alkalmazni, akiknél a kreatininclearance (CrCl) < 80 ml/min, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd 1. táblázat.
1. táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél
HIV-1-fertőzés kezelése Preexpozíciós profilaxis
Enyhe fokú vesekárosodás Klinikai vizsgálatokkorlátozott Klinikai vizsgálatok adatai a napi egyszeri adagolást korlátozott adatai a napi (CrCl: 50 – 80 ml/min) támasztják alá (lásd 4.4 pont). egyszeri adagolást támasztják alá nem HIV-1-fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl 60-80 ml/min. Az alkalmazás nem javasolt olyan nem HIV-1-fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl < 60 ml/min, mivel annak alkalmazását ennél a populációnál nem vizsgálták (lásd 4.4 és 5.2 pont). Közepesen súlyos fokú 48 órás időközönként való Az alkalmazás ennél a vesekárosodás (CrCl: alkalmazás javasolt az populációnál nem javasolt. 30 – 49 ml/min) emtricitabin és a tenofovirdizoproxil egydózisos farmakokinetikai adatainak modellezése alapján a nem HIVfertőzött, különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő személyeknél (lásd 4.4 pont).
HIV-1-fertőzés kezelése Preexpozíciós profilaxis
Súlyos fokú vesekárosodás Nem javasolt, mivel a kombinált Az alkalmazás ennél a (CrCl: < 30 ml/min) és tablettával a megfelelő populációnál nem javasolt. hemodializált betegek dóziscsökkentés nem érhető el. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők Vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb egyének esetében nem javasolt az alkalmazása (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát lehetőleg étkezés közben kell bevenni. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva filmtabletta körülbelül 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nem ismert vagy pozitív HIV–1-státuszú személyek preexpozíciós profilaxisára való alkalmazás.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Mutációt hordozó HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása kerülendő olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem mindig eredményes a HIV-1 vírussal való fertőződés megelőzésében. Nem ismert, hogy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kizárólag preexpozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, általános stratégia részeként, ideértve a HIV-1-fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl. következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV-1-státusz ismerete, más nemi úton terjedő fertőzések rendszeres szűrővizsgálata). Rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV-1-fertőzés esetén Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kizárólag a HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV-negatív személyeknél (lásd 4.3 pont). A személyeknek egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább 3 havonta) ismételten igazolniuk kell HIV-negatív státuszukat, amíg preexpozíciós profilaxisként Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát szednek.
Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva önmagában nem alkalmazható a HIV-1-fertőzés teljes kezelési sémájaként; és a fel nem ismert HIV-1-fertőzésben szenvedőknél, akik csak emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt szedtek, HIV-1-rezisztencia-mutációk jelentek meg. Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetők, és friss (< 1 hónap) HIV-1-expozíció gyanúja merül fel, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazását legalább egy hónapra el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV-1-státuszt, mielőtt preexpozíciós profilaxisként megkezdik az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazását. Az adherencia fontossága A HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának a csökkentése tekintetében az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil eredményessége erősen korrelál az adherenciával, ahogy azt a vérben mérhető gyógyszerszintekkel igazolták (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzésben nem szenvedő személyeket gyakran kell tanáccsal ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva javasolt napi adagolását. Hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegek Azokat az egyidejű HIV-1 és krónikus hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások. A hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének kezelésekor az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveket! A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát HBV- vagy HCV-fertőzött betegeknél nem vizsgálták. Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek Alkalmazási előírásait. Lásd még a Lediszpavir és szofoszbuvir, szofoszbuvir és velpataszvir vagy szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir együttes alkalmazása című részt alább. A tenofovir-dizoproxil javasolt a HBV kezelésére, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak mutatkozott a HBV ellen, de kifejezetten az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBVfertőzésben szenvedő betegeknél. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés befejezése a HBV-vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HBV-vel fertőzött betegek állapotát az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan figyelemmel kell kísérni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B-kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója hepaticus decompensatióhoz vezethet. Májbetegség Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és nincs szükség a dózis módosítására. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A HIV-1-fertőzött és már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint figyelemmel kell kísérni. Ha az ilyen betegeknél a májbetegség súlyosbodása igazolódik, a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Vesére és csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél Vesére gyakorolt hatások Az emtricitabin és tenofovir glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont). Vesefunkció monitorozása A HIV-1-fertőzés kezeléseként vagy preexpozíciós profilaxisként adott Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés megkezdése előtt minden személynél javasolt a kreatininclearance kiszámítása. A vesebetegségek szempontjából nem veszélyeztetett személyeknél a veseműködés (kreatininclearance és szérum foszfátszint) monitorozása kettő-négy hét kezelés után, három hónap kezelés után, majd három-hathavonta javasolt. Vesebetegségek szempontjából veszélyeztetett személyeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges. Lásd még a Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása című részt alább. Vesével kapcsolatos kezelés HIV-1-fertőzött betegeknél Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivával kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatininclearance < 50 ml/min, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance értéke < 50 ml/min-re vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés megszakítása megfontolandó. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin clearance < 80 ml/min). A dózisintervallum módosítása ajánlott olyan HIV-1-fertőzött betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/min között van (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást, és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin clearance 50 és 60 ml/min között volt, és akik emtricitabinnel kombinációban 24 óránként tenofovir-dizoproxilt kaptak, 2-4-szeresére növekedett a tenofovirexpozíció, és romlott a vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért azoknál az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivával kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin clearance < 60 ml/min, az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan ellenőrizni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát elnyújtott dózisintervallumban kapják. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30 ml/min) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegek esetén, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Vesével kapcsolatos kezelés preexpozíciós profilaxis esetén Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem vizsgálták nem HIV-1-fertőzött, < 60 ml/min kreatinin clearance-ű személyeknél, ezért ennél a populációnál az alkalmazása nem javasolt. Ha a preexpozíciós profilaxisként Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát kapó személy szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin clearance 60 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan személyeknél, akiknél a kreatinin clearance < 60 ml/min-re vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazásának a megszakítása megfontolandó. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazásának a megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Csontra gyakorolt hatások A csontrendellenességek, mint az osteomalacia, amely tartós vagy rosszabbodó csontfájdalomként jelenhet meg és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakorvoshoz kell fordulni. HIV-1-fertőzés kezelése A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir dizoproxilkezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIVvagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően. Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűsség legkifejezettebb csökkenését a megerősített hatású proteázinhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, osteoporosisban szenvedő betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása. Preexpozíciós profilaxis Nem HIV-1-fertőzött személyek klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség enyhe csökkenését észlelték. Egy 498 férfi bevonásával végzett vizsgálatban a csontsűrűség kiindulási értékének változása a 24. hétre −0,4% és −1,0% között volt a csípő, a gerinc, a combcsontnyak és a tompor vizsgálatával a naponta emtricitabin/tenofovir-dizoproxil profilaxisban részesült férfiaknál (n = 247), a placebo csoporttal (n = 251) összehasonlítva. Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekeknél és serdülőknél A tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan vannak bizonytalan tényezők a HIV-1-fertőzés kezelése során a gyermekgyógyászati populációban, és az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt preexpozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél (lásd 5.1 pont). Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis, miután a HIV-1 - kezelésére alkalmazott tenofovir-dizoproxilt leállítják, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt leállítják. A HIV-1-fertőzés kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés előny-kockázat profiljának a meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítésnek az egyes esetekben egyedileg történő megfontolásához multidiszciplináris megközelítés javasolt.
Amikor az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát preexpozicíós profilaxisra alkalmazzák, a személyeket minden viziten újra ki kell értékelni abból a szempontból, hogy továbbra is HIV-1-fertőzés nagy kockázatának vannak-e kitéve. A HIV-1-fertőzés kockázatát az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva hosszú távú alkalmazásából eredő vese- és csonthatások lehetőségét figyelembe véve kell mérlegelni. Vesére gyakorolt hatások A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV-1-fertőzött, gyermekgyógyászati (2 – < 12 éves) betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). Vesefunkció monitorozása A felnőtt betegeknél (fent) említett módon a HIV-1 kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés elkezdése előtt és az alkalmazás során értékelni kell a veseműködést (kreatininclearance és szérum foszfátszint). Vesével kapcsolatos kezelés Ha emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekek és serdülők szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Ha kóros veseműködésre van gyanú, vagy azt detektálnak, konzultálni kell egy nefrológussal az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazásának a megszakításáról. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazásának a megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a „Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása” részt alább). Vesekárosodás Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő, 18 éves életkorukat még be nem töltött betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermeknél és serdülőknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása során vesekárosodás lép fel. Csontokra gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil alkalmazása a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxilkezeléssel kapcsolatos BMD-változásoknak a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai bizonytalanok (lásd 5.1 pont). Amennyiben az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása alatt bármelyik gyermekgyógyászati betegnél csontrendellenességeket észlelnek, vagy azok gyanúja merül fel, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, valamint vérlipid- és vércukorszintemelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatását illetően, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid-/nukleotidanalógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid-analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid-/nukleotidanalóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Opportunista fertőzések HIV-1-fertőzött és Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzés más szövődményei, ezért a betegeket a HIV-hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartania. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása Kerülendő az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha nephrotoxicus hatóanyaggal való egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell. Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel terhelt, HIV-1-fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát NSAID-dal együtt alkalmazzák.
A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteázinhibitorral kombinációban kapó, HIV-1-fertőzött betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel terhelt, HIV-1-fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteázinhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidinanalógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal. Lediszpavir és szofoszbuvir, szofoszbuvir és velpataszvir vagy szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir együttes alkalmazása A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV-kezeléssel alkalmazták egyidejűleg. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. A ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxilt, valamint egy megerősített hatású HIV-proteázinhibitort kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat. Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása Az együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Hármas nukleozid terápia Korai stádiumban jelentkező, nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be HIV-1-fertőzött betegeknél, amikor a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet, ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát egy harmadik nukleozid analóggal együtt alkalmazzák. Idősek Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát 65 év feletti személyeknél nem vizsgálták. 65 év feletti személyeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idősebb embereknél az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Mivel az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes összetevőknél megfigyelt bármilyen interakció az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adagolták. Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki. Egyidejű alkalmazás nem javasolt Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát nem szabad együtt adni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal. Didanozin Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat). Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir) az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja. Kerülendő az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont). Egyéb interakciók Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva vagy annak egyes összetevői illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidenciaintervallum zárójelben került feltüntetésre.
2. táblázat: Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva vagy annak egyes összetevői és
egyéb gyógyszerek közötti interakciók
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
FERTŐZÉSELLENES SZEREK
Antiretrovirális készítmények
Proteázinhibitorok
Atazanavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil Atazanavir: Dózismódosítás nem javasolt. (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3) A megnövekedett Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5) tenofovirexpozíció elősegítheti Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10) a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos
| Tenofovir: | események, többek közt a |
| AUC: ↑ 37% | vesebetegségek kialakulását. |
| Cmax: ↑ 34% | A veseműködést gondosan |
| Cmin: ↑ 29% | monitorozni kell (lásd |
| Atazanavir/ritonavir/emtricitabin | Az interakciót nem vizsgálták. | 4.4 pont). |
| Darunavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil | Darunavir: | Dózismódosítás nem javasolt. |
| (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) | AUC: ↔ | A megnövekedett |
Cmin: ↔ tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe
| Tenofovir: | hozható nemkívánatos |
| AUC: ↑ 22% | események, többek közt |
| Cmin: ↑ 37% | vesebetegségek kialakulását. |
Darunavir/ritonavir/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Lopinavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil Lopinavir/Ritonavir: Dózismódosítás nem javasolt. (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) AUC: ↔ A megnövekedett Cmax: ↔ tenofovirexpozíció elősegítheti Cmin: ↔ a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos
| Tenofovir: | események, többek közt |
| AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38) | vesebetegségek kialakulását. |
| Cmax: ↔ | A veseműködést gondosan |
| Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66) | monitorozni kell (lásd |
Lopinavir/ritonavir/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. 4.4 pont).
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
NRTI-k
Didanozin/tenofovir-dizoproxil Tenofovir-dizoproxil és Az Emtricitabine/Tenofovir
| didanozin együttes | disoproxil Zentiva és a |
| alkalmazása a szisztémás | didanozin együttes |
| didanozinexpozíció 40-60%- | alkalmazása nem javasolt (lásd |
| os emelkedéséhez vezet. | 4.4 pont). |
Didanozin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. A szisztémás didanozinexpozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovirdizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be. Lamivudin/tenofovir-dizoproxil Lamivudin: Lamivudin és
| AUC: ↓ 3% (↓ 8% – ↑ 15) | Emtricitabine/Tenofovir |
| Cmax: ↓ 24% (↓ 44 –↓ 12) | disoproxil Zentiva nem adható |
| Cmin: NC | egyidejűleg (lásd 4.4 pont). |
Tenofovir: AUC: ↓ 4% (↓ 15 – ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (↓ 96 – ↑ 108) Cmin: NC Efavirenz/tenofovir-dizoproxil Efavirenz: Az efavirenz dózisának AUC: ↓ 4% (↓ 7 − ↓ 1) módosítása nem szükséges. Cmax: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 1% (↓ 8 − ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (↓ 6 − ↑ 22) Cmin: NC
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
FERTŐZÉSELLENES SZEREK
Hepatitis B (HBV) vírus elleni antivirális szerek
Adefovir-dipivoxil/tenofovir-dizoproxil Adefovir-dipivoxil: Adefovir-dipivoxil és
| AUC: ↓ 11% (↓ 14 − ↓ 7) | Emtricitabine/Tenofovir |
| Cmax: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 0) | disoproxil Zentiva nem adható |
| Cmin: NC | egyidejűleg (lásd 4.4 pont). |
Tenofovir: AUC: ↓ 2% (↓ 5 − ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (↓ 7 − ↑ 6) Cmin: NC
Hepatitis C (HCV) vírus elleni antivirális szerek
Ledipaszvir/szofoszbuvir Ledipaszvir: A tenofovir-dizoproxil, AUC: ↑ 96% (↑ 74 – ↑ 121) ledipaszvir/szofoszbuvir és (90 mg/400 mg q.d.) + Cmax: ↑ 68% (↑ 54 – ↑ 84) atazanavir/ritonavir egyidejű Cmin: ↑ 118% (↑ 91 – ↑ 150) alkalmazása miatt atazanavir/ritonavir megnövekedett tenofovir- Szofoszbuvir: plazmakoncentráció (300 mg q.d./100 mg q.d.) + AUC: ↔ fokozhatja a Cmax: ↔ tenofovir-dizoproxil emtricitabin/tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a GS-3310072: veseproblémákat. 1 (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ Cmax: ↔ A tenofovir-dizoproxil Cmin: ↑ 42% (↑ 34 – ↑ 49) biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és
| Atazanavir: | valamilyen farmakokinetikai |
| AUC: ↔ | hatásfokozó (pl. ritonavir vagy |
| Cmax: ↔ | kobicisztát) egyidejű |
| Cmin: ↑ 63% (↑ 45 – ↑ 84) | alkalmazása mellett nem |
igazolták. Ritonavir:
| AUC: ↔ | A kombinációt óvatosan, a |
| Cmax: ↔ | vesefunkció gyakori |
| Cmin: ↑ 45% (↑ 27 – ↑ 64) | monitorozása mellett szabad |
csak alkalmazni, ha alternatív Emtricitabin: kezelés nem áll rendelkezésre AUC: ↔ (lásd 4.4 pont). Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 – ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 – ↑ 57) Ledipaszvir/szofoszbuvir Ledipaszvir: A tenofovir-dizoproxil, AUC: ↔ ledipaszvir/szofoszbuvir és (90 mg/400 mg q.d.) + Cmax: ↔ darunavir/ritonavir egyidejű Cmin: ↔ alkalmazása miatt darunavir/ritonavir megnövekedett tenofovir- Szofoszbuvir: plazmakoncentráció (800 mg q.d./100 mg q.d.) + AUC: ↓ 27% (↓ 35 – ↓ 18) fokozhatja a Cmax: ↓ 37% (↓ 48 – ↓ 25) tenofovir-dizoproxil
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
emtricitabin/tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a 2 GS-331007 : veseproblémákat. A (200 mg/245 mg q.d.)1 AUC: ↔ tenofovir-dizoproxil Cmax: ↔ biztonságosságát Cmin: ↔ ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai
| Darunavir: | hatásfokozó (pl. ritonavir vagy |
| AUC: ↔ | kobicisztát) egyidejű |
| Cmax: ↔ | alkalmazása mellett nem |
| Cmin: ↔ | igazolták. |
| Ritonavir: | A kombinációt óvatosan, a |
| AUC: ↔ | vesefunkció gyakori |
| Cmax: ↔ | monitorozása mellett szabad |
| Cmin: ↑ 48% (↑ 34 – ↑ 63) | csak alkalmazni, ha alternatív |
kezelés nem áll rendelkezésre Emtricitabin: (lásd 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 – ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 – ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 – ↑ 70)
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
Ledipaszvir/szofoszbuvir Ledipaszvir: Dózismódosítás nem javasolt. AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25) A megnövekedett (90 mg/400 mg q.d.) + Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25) tenofovirexpozíció elősegítheti Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24) a tenofovir-dizoproxillal efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil összefüggésbe hozható Szofoszbuvir: mellékhatások, többek közt a (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ vesebetegségek kialakulását. Cmax: ↔ A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 2 GS-331007 : 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
| Ledipaszvir/szofoszbuvir | Ledipaszvir: | Dózismódosítás nem javasolt. |
| (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabin/rilpivirin/ | AUC: ↔ | A megnövekedett |
| tenofovir-dizoproxil | Cmax: ↔ | tenofovirexpozíció elősegítheti |
| (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Cmin: ↔ | a tenofovir-dizoproxillal |
összefüggésbe hozható
| Szofoszbuvir: | mellékhatások, többek közt a |
| AUC: ↔ | vesebetegségek kialakulását. |
| Cmax: ↔ | A veseműködést gondosan |
monitorozni kell (lásd GS-3310072: 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 – ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 – ↑ 110)
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
Szofoszbuvir/velpataszvir/ Szofoszbuvir: A tenofovir megnövekedett voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg AUC: ↔ plazmakoncentrációja, ami a 3 q.d.) + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir Cmax: ↓ 30% tenofovir-dizoproxil, valamint (100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir- Cmin: N/A szofoszbuvir/velpataszvir/voxi dizoproxil (200 mg/300 mg q.d.) laprevir és darunavir/ritonavir 2
| GS-331007 : | együttes alkalmazásából ered, |
| AUC: ↔ | fokozhatja a tenofovir- |
| Cmax:↔ | dizoproxilhoz kapcsolódó nem |
| Cmin: N/A | kívánt reakciókat, így a vese- |
rendellenességeket is. A
Cmax: ↔ szofoszbuvir/velpataszvir/voxi Cmin: ↔ laprevir kombinációval és egy farmakokinetikai
| Voxilaprevir: | hatásnövelővel (pl. ritonavir |
| AUC: ↑ 143% | vagy kobicisztát) való együttes |
| Cmax:↑ 72% | alkalmazása esetére nem |
| Cmin: ↑ 300% | állapították meg. |
| Darunavir: | Ilyen kombináció alkalmazása |
| AUC: ↔ | esetén óvatosnak kell lenni, és |
| Cmax: ↔ | a vesét gondosan monitorozni |
| Cmin: ↓ 34% | kell (lásd 4.4 pont). |
Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
| Ledipaszvir/szofoszbuvir | Szofoszbuvir: | Dózismódosítás nem |
| (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg | AUC: ↔ | szükséges. A megnövekedett |
| q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil | Cmax: ↔ | tenofovirexpozíció elősegítheti |
(200 mg/245 mg q.d.) a tenofovir-dizoproxillal 2 GS-331007 összefüggésbe hozható
Cmin: ↔ A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd Ledipaszvir: 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 - ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 - ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 - ↑ 126)
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ szofoszbuvir/velpataszvir és Cmax: ↔ atazanovir/ritonavir egyidejű atazanavir/ritonavir alkalmazása miatt 2
| (300 mg q.d./100 mg q.d.) + | GS-331007 : | megnövekedett tenofovir- |
| emtricitabin/tenofovir-dizoproxil | AUC: ↔ | plazmakoncentráció |
| (200 mg/245 mg q.d.) | Cmax: ↔ | fokozhatja a tenofovir- |
| Cmin: ↑ 42% (↑ 37 - ↑ 49) | dizoproxil mellékhatásait, |
| AUC: ↑ 142% (↑ 123 - ↑ 164) | biztonságosságát |
| Cmax: ↑ 55% (↑ 41 - ↑ 71) | szofoszbuvir/velpataszvir és |
| Cmin: ↑ 301% (↑ 257 - ↑ 350) | valamilyen hatásfokozó (pl. |
ritonavir vagy kobicisztát) Atazanavir: egyidejű alkalmazása mellett AUC: ↔ nem igazolták. Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 - ↑ 61) A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori
| Ritonavir: | monitorozása mellett szabad |
| AUC: ↔ | csak alkalmazni (lásd |
| Cmax: ↔ | 4.4 pont). |
Cmin: ↑ 29% (↑ 15 - ↑ 44) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 - ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 - ↑ 48)
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 28% (↓ 34 - ↓ 20) szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir Cmax: ↓ 38% (↓ 46 - ↓ 29) darunavir/ritonavir egyidejű (800 mg q.d./100 mg q.d.) + alkalmazása miatt 2 emtricitabin/tenofovir-dizoproxil GS-331007 : megnövekedett tenofovir- (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ plazmakoncentráció
| Cmax: ↔ | fokozhatja a tenofovir- |
| Cmin: ↔ | dizoproxil mellékhatásait, |
| Cmax: ↓ 24% (↓ 35 - ↓ 11) | szofoszbuvir/velpataszvir és |
| Cmin: ↔ | valamilyen hatásfokozó (pl. |
ritonavir vagy kobicisztát) Darunavir: egyidejű alkalmazása mellett AUC: ↔ nem igazolták. Cmax: ↔ Cmin: ↔ A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori
| Ritonavir: | monitorozása mellett szabad |
| AUC: ↔ | csak alkalmazni (lásd |
| Cmax: ↔ | 4.4 pont). |
Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 - ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 - ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 - ↑ 59)
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 29% (↓ 36 _- ↓ 22) szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir Cmax: ↓ 41% (↓ 51 - ↓ 29) lopinavir/ritonavir egyidejű (800 mg/200 mg q.d.) + alkalmazása miatt 2 emtricitabin/tenofovir-dizoproxil GS-331007 : megnövekedett tenofovir- (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ plazmakoncentráció
| Cmax: ↔ | fokozhatja a tenofovir- |
| Cmin: ↔ | dizoproxil mellékhatásait, |
| Cmax: ↓ 30% (↓ 41 - ↓ 17) | szofoszbuvir/velpataszvir és |
| Cmin: ↑ 63% (↑ 43 - ↑ 85) | valamilyen farmakokinetikai |
hatásfokozó (pl. ritonavir vagy
| Lopinavir: | kobicisztát) egyidejű |
| AUC: ↔ | alkalmazása mellett nem |
| Cmax: ↔ | igazolták. |
Cmin: ↔ A kombinációt óvatosan, a
| Ritonavir: | vesefunkció gyakori |
| AUC: ↔ | monitorozása mellett szabad |
| Cmax: ↔ | csak alkalmazni (lásd |
| Cmin: ↔ | 4.4 pont). |
Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 – ↑ 57) Cmin: ↔
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
| Szofoszbuvir/velpataszvir | Szofoszbuvir: | Dózismódosítás nem |
| (400 mg/100 mg q.d.) + | AUC: ↔ | szükséges. A megnövekedett |
| raltegravir (400 mg b.i.d) + | Cmax: ↔ | tenofovirexpozíció elősegítheti |
emtricitabin/tenofovir-dizoproxil a tenofovir-dizoproxillal 2 (200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : összefüggésbe hozható
Cmin: ↔ A veseműködést gondosan Velpataszvir: monitorozni kell (lásd AUC: ↔ 4.4 pont). Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 - ↑ 48) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 - ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 - ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 - ↑ 79)
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
| Szofoszbuvir/velpataszvir | Szofoszbuvir: | A szofoszbuvir/velpataszvir és |
| (400 mg/100 mg q.d.) + | AUC: ↔ | efavirenz együttes alkalmazása |
| efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil | Cmax: ↑ 38% (↑ 14 - ↑ 67) | várhatóan csökkenti a |
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) velpataszvir 2 GS-331007 : plazmakoncentrációját. AUC: ↔ Cmax: ↔ A szofoszbuvir/velpataszvir és Cmin: ↔ efavirenzet tartalmazó kezelési séma együttes alkalmazása Velpataszvir: nem ajánlott. AUC: ↓ 53% (↓ 61 - ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 - ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 - ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 - ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 - ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 - ↑ 143)
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
| Szofoszbuvir/velpataszvir | Szofoszbuvir: | Dózismódosítás nem javasolt. |
| (400 mg/100 mg q.d.) + | AUC: ↔ | A megnövekedett |
| Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-dizoproxil | Cmax: ↔ | tenofovirexpozíció elősegítheti |
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) a tenofovir-dizoproxillal 2 GS-331007 : összefüggésbe hozható
Cmin: ↔ A veseműködést gondosan Velpataszvir: monitorozni kell (lásd AUC: ↔ 4.4 pont). Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 - ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 - ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 - ↑ 92)
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + Szofoszbuvir: Nem szükséges a dózis efavirenz/emtricitabin/ AUC: ↔ módosítása. tenofovir-dizoproxil Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10) (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) 2 GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔ Ribavirin/tenofovir-dizoproxil Ribavirin: A ribavirin dózisának AUC: ↑ 26% (↑ 20 − ↑ 32) módosítása nem szükséges. Cmax: ↓ 5% (↓ 11 − ↑ 1) Cmin: NC
Herpes vírus elleni antivirális gyógyszerek
Famciklovir/emtricitabin Famciklovir: Dózismódosítás nem AUC: ↓ 9% (↓ 16 − ↓ 1) szükséges. Cmax: ↓ 7% (↓ 22 − ↑ 11) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 20 − ↑ 1) Cmin: NC
Mycobacterium elleni gyógyszerek
Rifampicin/tenofovir-dizoproxil Tenofovir: Dózismódosítás nem AUC: ↓ 12% (↓ 16 − ↓ 8) szükséges. Cmax: ↓ 16% (↓ 22 − ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (↓ 12 − ↓ 9)
ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Norgesztimát/etinil-ösztradiol/ Norgesztimát: A norgesztimát/etiniltenofovir-dizoproxil AUC: ↓ 4% (↓ 32 − ↑ 34) ösztradiol dózisának Cmax: ↓ 5% (↓ 27 − ↑ 24) módosítása nem szükséges. Cmin: NC Etinil-ösztradiol: AUC: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (↓ 13 − ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (↓ 9 − ↑ 6)
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások Az Emtricitabine/
Átlagos, %-ban kifejezett Tenofovir disoproxil
AUC, Cmax- és Cmin-változás, Zentivával történő
Gyógyszerek kezelési terület szerinti
90%-os együttes alkalmazásra
felsorolása
konfidenciaintervallum vonatkozó ajánlás
megadásával, amennyiben (emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll tenofovir-dizoproxil 245 mg)
(mechanizmus)
IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK
Takrolimusz/tenofovir-dizoproxil/emtricitabin Takrolimusz: A takrolimusz dózisának AUC: ↑ 4% (↓ 3 − ↑ 11) módosítása nem szükséges. Cmax: ↑ 3% (↓ 3 − ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 5% (↓ 9 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 17 − ↓ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↑ 6% (↓ 1 − ↑ 13) Cmax: ↑13% (↑ 1 − ↑ 27) Cmin: NC
KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
Metadon/tenofovir-dizoproxil Metadon: A metadon dózisának AUC: ↑ 5% (↓ 2 − ↑ 13) módosítása nem szükséges. Cmax: ↑ 5% (↓ 3 − ↑ 14) Cmin: NC NC = nem került kiszámításra. N/A = nem áll rendelkezésre adat. 1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott. 2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben. 3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több, mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatiókat vagy foetalis/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és a tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Ezért az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt. Szoptatás Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a gyógyszert kapó személyeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés léphet fel.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása HIV-1-fertőzés Egy nyílt, felnőttekkel végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) voltak. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt az ezen hatóanyagok más, antiretrovirális hatóanyagokkal történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak. Preexpozíciós profilaxis Két randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (iPrEx, Partners PrEP), amelyben preexpozíciós profilaxisként 2830, nem HIV-1-fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer emtricitabin/tenofovirdizoproxilt, nem észleltek az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil által kiváltott, új nem kívánt reakciókat. A betegkövetés időtartamának mediánja sorrendben 71 hét, illetve 87 hét volt. Az iPrEx vizsgálatban az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportban leggyakrabban jelentett nem kívánt reakció a fejfájás volt (1%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően HIV-1-fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak, és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).
3. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes komponenseivel összefüggésbe hozható
mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba
hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján
Gyakoriság Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori neutropenia
2 Nem gyakori anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakoriság Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil
1 Nagyon gyakori hypophosphataemia Gyakori hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia
1 Nem gyakori hypokalaemia Ritka tejsavas acidózis Pszichiátriai kórképek Gyakori insomnia, különös álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás szédülés Gyakori szédülés fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, hasmenés, hányás, hányinger hányinger
Gyakori emelkedett amilázszint beleértve hasfájás, a pancreas-amilázt is, emelkedett haspuffadás, szérum lipázszint, flatulencia hányás, hasfájás, dyspepsia Nem gyakori pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori emelkedett szérum glutamát- emelkedett transzamináz-szint oxálacetát-transzamináz GOT (ASAT)-szint és/vagy emelkedett glutamát-piruváttranszamináz GPT (ALAT)-szint, hyperbilirubinaemia Ritka steatosis hepaticus, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori bőrkiütés Gyakori hólyagos bőrkiütések, gennyes bőrkiütések, maculopapulosus bőrkiütések, bőrkiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés (fokozott 2 pigmentáció) 3 Nem gyakori angioedema Ritka angioedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori emelkedett kreatinkinázszint Gyakori csontsűrűség csökkenés
1 Nem gyakori rhabdomyolysis , 1 izomgyengeség Ritka osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik, és ritkán 1,3 csonttöréshez vezet) , 1 miopátia
Gyakoriság Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) Ritka veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstíciális 3 nephritist) , nephrogen diabetes insipidus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori asthenia Gyakori fájdalom, asthenia
1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 2 Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő. 3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekeken végzett klinikai HIV-vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563) vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxilexpozíciónak voltak kitéve (n = 7319). Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Vesekárosodás Mivel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány, HIV-1-fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel terhelt, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). Tejsavas acidózis A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során. Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).
Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az emtricitabinhoz kapcsolódó mellékhatások értékelése gyermekgyógyászati betegekkel végzett három vizsgálaton (n = 169) alapul, amelyeknél emtricitabinnal korábban még nem kezelt (n = 123), valamint emtricitabinnal korábban már kezelt (n = 46), 4 hónap és 18 év közötti, HIVfertőzött betegeket kezeltek emtricitabinnal, egyéb antiretrovirális szerekkel kombinálva. A felnőttek esetén jelentett mellékhatások mellett a klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekgyógyászati betegeknél gyakrabban fordult elő anaemia (9,5%) és bőrelszíneződés (31,8%) a felnőtteknél jelentetthez képest (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása). A tenofovir-dizoproxilhoz kapcsolódó mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton alapul (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat), amelyet 184, olyan HIV-1-fertőzött (2 és < 18 éves kor közötti) gyermekgyógyászati beteg bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív komparátor készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegeknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont) Gyermekeknél és serdülőknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1-fertőzött serdülőknél (12-től < 18 éves korig) a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1-fertőzött gyermekek esetében (2–15 év) alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxilkezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A GS-US-104-0352 vizsgálat során 89 HIV-1-fertőzött, 7 éves medián életkorú (2–15 éves) gyermekgyógyászati beteget kezeltek tenofovir-dizoproxillal (medián expozíció: 331 hét). A 89 beteg közül nyolc beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4- abbahagyta a tenofovirdizoproxil kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 2 90 ml/perc/1,73 m között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak a becsült GFR-ben mutatkozó, klinikailag jelentős romlást, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult. Egyéb különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő személyek Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivát kapó felnőttnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Zentiva alkalmazása nem javasolt vesekárosodásban szenvedő, 18 éves életkort még be nem töltött egyének esetében (lásd 4.2 és 4.4 pont).
HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek A GS-01-934 klinikai vizsgálatban részt vevő betegek között csak korlátozott számban voltak olyanok, akik a HIV-fertőzés mellett egyidejűleg HBV- (n = 13) vagy HCV- (n = 26) fertőzésben is szenvedtek. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil mellékhatásprofilja az egyidejű HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő HIV-betegeknél hasonló volt az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztalthoz. Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett AST- és ALT-szint, mint az általános HIV-fertőzött populációban. A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően Az egyidejűleg HBV-vel is fertőzött, HIV-fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenése tekintetében (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Az emtricitabindózis maximum 30%-a és a tenofovirdózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR03 Hatásmechanizmus Az emtricitabin citidinnukleozid-analóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV-1 és HIV-2), valamint a hepatitis B vírusra (HBV). Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovirdifoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható.
In vitro antivirális hatás Szinergista antivirális hatást figyeltek meg az emtricitabin és tenofovir együttes adásakor in vitro. Additív és szinergisztikus hatások jelentkeztek proteázinhibitorok, valamint HIVreverztranszkriptáz nukleozid és nem nukleozidanalóg inhibitorainak kombinációs vizsgálata során. Rezisztencia In vitro Rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1-fertőzött betegekben az M184V/I mutáció kialakulása miatt emtricitabinra vagy a K65R mutáció kialakulása miatt tenofovirra. Az emtricitabinrezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. Ezenkívül a HIV-1-reverztranszkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez. Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverztranszkriptáz-mutációt tartalmazó timidinanalóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutáció (thymidine analogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben. In vivo – a HIV-1 kezelése Egy nyílt, korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegeken végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a plazma HIV-1 izolátumok genotipizálását végezték valamennyi olyan betegnél, akiknél a virális terhelés a 48., 96. vagy 144. héten vagy a kezelés korábbi felfüggesztésekor igazoltan > 400 kópia/ml HIV RNS volt. A 144. héten:
- Az M184V/I mutáció az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoport betegeinél
19 vizsgált izolátumból 2 esetben (10,5%) alakult ki, a lamivudin/zidovudin/efavirenzcsoportban pedig 29 vizsgált izolátumból 10 esetben (34,5%, p-érték < 0,05, az emtricitabin+tenofovir-dizoproxil-csoport és a lamivudin/zidovudin-csoport valamennyi betegét összehasonlító Fisher-féle egzakt próba).
- Egyetlen vizsgált vírus sem tartalmazta a K65R vagy a K70E mutációt.
- Genotípusos efavirenzrezisztencia (elsősorban a K103N mutáció) az
emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoportban 19 beteg közül 13 vírusizolátumában (68%), az összehasonlító csoportban 29 beteg közül 21 vírusizolátumában (72%) alakult ki. In vivo – preexpozíciós profilaxis Két klinikai vizsgálatban, az iPrEx és Partners PrEP vizsgálatban, amelyekben nem HIV-1-fertőzött alanyok vettek részt, a plazmamintákat 4 olyan aminosav-szubsztitúciót (azaz K65R, K70E, M184V és M184I) expresszáló HIV-1 variáns irányában vizsgálták, amelyek a tenofovirrel vagy az emtricitabinnel szemben rezisztenciát okozhatnak. Az iPrEx klinikai vizsgálatban nem találtak K65R-, K70E-, M184V- vagy M184I-expresszáló HIV-1-variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálatba való beválasztást követően HIV-1-fertőzötté váltak. 10 vizsgálati alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés állt fenn már a vizsgálatba való beválasztáskor, 3 alanynál M184I és M184V mutációt találtak, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportban 2-ből 2, a placebo csoportban 8-ból 1 alany HIV vírusában. A Partners PrEP klinikai vizsgálatban nem találtak K65R-, K70E-, M184V- vagy M184Iexpresszáló HIV-1-variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálat alatt HIV-1-fertőzötté váltak. 14 alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés állt fenn már a vizsgálatba való beválasztáskor, 2 alanynál K65R mutációt találtak a 245 mg tenofovir-dizoproxil csoportban 5-ből 1 alany HIV vírusában, és (az emtricitabinnel szembeni rezisztenciával
összefüggésbe hozott) M184V mutációt találtak az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportban 3-ból 1 alany HIV vírusában. Klinikai adatok A HIV-1-fertőzés kezelése Nyílt, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1-fertőzött felnőtt betegek vagy naponta egyszer emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet (n = 255), vagy naponta kétszer a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációját és naponta egyszer efavirenzet (n = 254) kaptak. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet kaptak. A randomizált csoportok kezdeti medián 3 plazma HIV-1 RNS-szintje (5,02 és 5,00 log10 kópia/ml) és CD4 sejtszáma (233 és 241 sejt/mm ) hasonló volt. Ennek a klinikai vizsgálatnak az elsődleges hatásossági végpontja az igazoltan < 400 kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelés elérése és fenntartása volt 48 héten keresztül. A 144 héten keresztül végzett másodlagos hatásossági analízisek között szerepelt a < 400 vagy < 50 kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelésű betegek aránya és a CD4 sejtszám eltérése a kezdeti értéktől. A 48 hetes elsődleges végpont adatok az emtricitabin, tenofovir-dizoproxil és efavirenz kombinációjának jobb antivirális hatásosságát mutatták a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációjával) együtt adott efavirenzzel összehasonlítva (lásd 4. táblázat). A 144 hetes másodlagos végpont adatok szintén a 4. táblázatban láthatóak.
4. táblázat: A GS-01-934 számú, korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1-fertőzött
betegek kezelésére emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet alkalmazó vizsgálat
48- és 144 hetes hatásossági adatai.
GS-01-934 GS-01-934
48 hetes kezelés 144- hetes kezelés
Emtricitabin/ Lamivudin/ Emtricitabin/ Lamivudin/ tenofovir-dizoproxil/ zidovudin/ tenofovir-dizoproxil/ zidovudin/ efavirenz efavirenz efavirenz* efavirenz
HIV-1 RNS 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) < 400 kópia/ml (TLOVR)
p-érték 0,002** 0,004** %-os különbség 11% (4% – 19%) 13% (4% – 22%) (95% CI) HIV-1 RNS 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) < 50 kópia/ml (TLOVR)
p-érték 0,021** 0,082** %-os különbség 9% (2% – 17%) 8% (−1% – 17%) (95% CI) 3 A CD4 sejtszám (sejt/mm ) +190 +158 +312 +271 átlagos eltérése a kezdeti értéktől
a a p-érték 0,002 0,089 Különbség 32 (9% – 55) 41 (4% – 79) (95% CI)
- Az emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet kapott csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144.
hétig emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet kaptak. ** A Cochran-Mantel-Haenszel teszten alapuló p-érték a kezdeti CD4 sejtszám szerint rétegezve TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (a virológiai válaszreakció eltűnéséig eltelt idő) a: Van Elteren teszt
Egy randomizált klinikai vizsgálat (M02-418) során 190, korábban antiretrovirálisan még nem kezelt felnőttnek naponta egyszer emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt és ezzel kombinálva naponta egyszer vagy kétszer lopinavirt/ritonavirt adtak. A 48. héten, a lopinavir/ritonavir kombinációval naponta egyszer vagy kétszer kezelt betegek 70%-ában, illetve 64%-ában a HIV-1 RNS 3 < 50 kópia/ml volt. Az átlagos eltérés a CD4 sejtszám kezdeti értékétől +185 sejt/mm , illetve 3 +196 sejt/mm volt. HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápiában adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil a HBV DNS mennyiségének a csökkenését is eredményezte (emtricitabin: 3 log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil: 4 – 5 log10 csökkenés) (lásd 4.4 pont). Preexpozíciós profilaxis Az iPrEx klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0288) a emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt és a placebót értékelték 2499 olyan nem HIV-fertőzött férfinél (vagy transznemű nőnél), akik férfiakkal létesítenek nemi kapcsolatot, és akiket a HIV-fertőzés szempontjából magas kockázatúnak tekintettek. Az alanyokat 4237 személyévig követték. A kiindulási jellemzőket az 5. táblázat foglalja össze.
5. táblázat: A CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálat vizsgálati populációja
Placebo Emtricitabin/
(n = 1248) tenofovir-
dizoproxil
(n = 1251)
Életkor (év), átlag (SD) 27 (8,5) 27 (8,6)
Rassz, N (%)
Fekete/afroamerikai 97 (8) 117 (9) Fehér 208 (17) 223 (18) Kevert / egyéb 878 (70) 849 (68) Ázsiai 65 (5) 62 (5)
Hispán / latino etnikum, N (%) 906 (73) 900 (72)
Szexuális kockázati tényezők a szűréskor
Partnerek száma az előző 12 hétben, átlag (SD) 18 (43) 18 (35) URAI az előző 12 hétben, N (%) 753 (60) 732 (59) URAI HIV+ (vagy nem ismert státuszú) partnerrel az előző 1009 (81) 992 (79) 6 hónapban, N (%) Részvétel tranzakciós szexben az elmúlt 6 hónapban, N (%) 510 (41) 517 (41) Ismerten HIV+ partner az elmúlt 6 hónapban, N (%) 32 (3) 23 (2) Syphilis szeroreaktivitás, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13) Szérum herpes simplex vírus 2-es típus fertőzés, N (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37) Vizelet leukocytaészteráz-pozitivitás, N (%) 22 (2) 23 (2) URAI = unprotected receptive anal intercourse, védekezés nélküli, receptív anális közösülés A HIV-szerokonverzió általános, illetve a védekezés nélküli, receptív anális közösülést jelző alcsoportra vonatkozó incidenciáját a 6. táblázat mutatja. Egy esetkontrollos vizsgálatban a gyógyszer mérhető plazma-, illetve intracelluláris szintjének az értékelése alapján a hatásosság erős korrelációt mutatott az adherenciával (7. táblázat).
6. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálatban
Emtricitabin/
tenofovir-
a, b
Placebo dizoproxil P-érték
mITT elemzés
Szerokonverziók/N 83/1217 48/1224 b 0,002 Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI) 42% (18%, 60%)
URAI a szűrést megelőző 12 hétben, mITT elemzés
Szerokonverziók/N 72/753 34/732 b 0,0349 Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI) 52% (28%, 68%)
a P-érték lograng próbával. Az URAI esetén a P-értékek a nullhipotézisre vonatkoznak, miszerint a hatásosság különbözött az alcsoport rétegei (URAI, nincs URAI) között. b Relatív kockázatcsökkenés az mITT-re számítva, a váratlan szerokonverzió alapján, vagyis amelyek a kiindulás után az első kezelés utáni vizitig (körülbelül 1 hónappal a vizsgálati készítmény utolsó kiadása után) következtek be.
7. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO−US−104−0288 vizsgálatban (iPrEx,
összehasonlító eset-kontroll elemzés)
Relatív
kockázatcsökkenés
Gyógyszer Gyógyszer (2 oldalú 95%-os
a
Kohorsz mérhető nem mérhető KI)
HIV-pozitív résztvevők 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%; 99%)
HIV-negatív, illesztett kontroll 63 (44%) 81 (56%) — résztvevők a Relatív kockázatcsökkenés a kettős vak kezelési szakaszban és a 8 hetes utánkövetési szakaszban észlelt, váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Csak az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportba randomizált résztvevők mintáit vizsgálták a tenofovir-dizoproxil-DP mérhető plazma- vagy intracelluláris szintje szempontjából. A Partners PrEP klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0380) az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt, a 245 mg tenofovir-dizoproxilt és a placebót értékelték 4758 olyan nem HIV-fertőzött, kenyai és ugandai vizsgálati alanynál, akiknek szerodiszkordáns heteroszexuális partnerkapcsolatuk volt. Az alanyokat 7830 személyévig követték. A kiindulási jellemzőket a 8. táblázat foglalja össze.
8. táblázat: A CO−US−104−0380 (Partners PrEP) vizsgálat vizsgálati populációja
Tenofovir- Emtricitabin/
dizoproxil tenofovir-
Placebo 245 mg dizoproxil
(n = 1584) (n = 1584) (n = 1579)
Életkor (év), medián (Q1, Q3) 34 (28; 40) 33 (28; 39) 33 (28; 40)
Nem, N (%)
Férfi 963 (61) 986 (62) 1013 (64) Nő 621 (39) 598 (38) 566 (36)
A párok fő jellemzői, N (%) vagy medián (Q1, Q3)
A vizsgálati partner házastársa 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98) A vizsgálati partnerrel eltöltött év 7,1 (3,0; 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0) Évek száma, amióta tud a diszkordáns 0,4 (0,1; 2,0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0) státuszról A HIV-szerokonverzió incidenciáját a 9. táblázat mutatja. A HIV-1-szerokonverzió aránya férfiaknál 0,24/100 személyév emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-expozíció volt, nőknél pedig a HIV-1-szerokonverzió aránya 0,95/100 személyév emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-expozíció volt. A hatásosság erősen korrelált az adherenciával, amelyet a mérhető plazma- vagy intracelluláris
gyógyszerszintek alapján értékeltek, és nagyobb volt azon alvizsgálati résztvevők között, akik az adherenciáról aktív tanácsadásban részesültek, ahogy az a 10. táblázatban látható.
9. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban
Emtricitabin/
Tenofovir- tenofovir-
Placebo dizoproxil 245 mg dizoproxil
a
Szerokonverziók/N 52/1578 17/1579 13/1576 Incidencia/100 személyév (95%-os KI) 1,99 (1,49; 2,62) 0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85) Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI) — 67% (44%; 81%) 75% (55%; 87%) a Relatív kockázatcsökkenés az mITT kohorszban a váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Az aktív vizsgálati csoportokat placebo csoporttal hasonlították össze.
10. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban
Mérhető tenofovirszintű minták Kockázatbecslés a HIV-1-gyel
száma/összes minta (%) szembeni védelemre vonatkozóan:
Mérhető versus nem mérhető tenofovir
Vizsgálati készítmény Relatív
mennyiségi kockázatcsökkené
meghatározása Eset Kohorsz s (95%-os KI) p-érték
FTC/tenofovir a 3/12 (25%) 375/465 (81%) 90% (56%; 98%) 0,002 dizoproxil-csoport Tenofovir-dizoproxil a 6/17 (35%) 363/437 (83%) 86% (67%; 95%) < 0,001 csoport
Adherencia alvizsgálat
r b
észtvevői
Tenofovir-
dizoproxil
245 mg
+ emtricitabin/ Relatív
Adherencia tenofovir- kockázatcsökkené
alvizsgálat Placebo dizoproxil s (95%-os KI) p-érték
b 100% (87%; Szerokonverziók/N 14/404 (3,5%) 0/745 (0%) < 0,001 100%) a „Eset” = HIV szerokonverziót mutató személy, „kohorsz” = 100 random módon kiválasztott alany mind a 245 mg tenofovir-dizoproxil, mind az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportból. Csak a 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportba randomizált alanyok mintáit értékelték esetként vagy kohorszként a tenofovir mérhető plazmaszintjei szempontjából. b Az alvizsgálat résztvevőinél aktívan monitorozták az adherenciát, pl. nem egyeztetett otthoni vizitekre és tablettaszámolásra került sor, és tanácsadásban részesültek a vizsgálati kezeléssel való együttműködés javítása érdekében. Gyermekek és serdülők Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 éves életkor alatti gyermekek esetében még nem állapították meg. HIV-1-fertőzés kezelése gyermekgyógyászati betegeknél Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati betegeken való alkalmazására vonatkozóan. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció klinikai hatásosságát és biztonságosságát emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló szerekként való adását magukba foglaló vizsgálatokból állapították meg.
Emtricitabinnal végzett vizsgálatok A 4 hónaposnál idősebb csecsemőknél és gyermekeknél az emtricitabinnal kezelt betegek többsége elérte vagy 48 héten keresztül megtartotta a plazma HIV-1 RNS komplett szuppresszióját (89% ért el ≤ 400 kópia/ml értéket, illetve 77% ért el ≤ 50 kópia/ml értéket). Tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálatok A GS-US-104-0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV-1-fertőzött, előzőleg kezelésben részesült, 12 és < 18 éves kor közötti beteget kezeltek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxillal (n = 45) vagy placebóval (n = 42), egy optimalizált háttérkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV-1 RNS plazmakoncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir-dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24. héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján kedvező hatás várható a serdülők populációjában (lásd 5.2 pont). A tenofovir-dizoproxilt vagy placebót kapó betegek esetében a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték −1,004, illetve −0,809 volt, és a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték −0,866, illetve −0,584 volt. A 48. héten (a kettős-vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovir-dizoproxilt, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke esetén −0,215, illetve −0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték esetében −0,254, illetve −0,179 volt. A BMD-növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir-dizoproxilcsoportban, mint a placebo-csoportban. A 48. héten az ágyéki gerinc jelentős BMD csökkenése (> 4%-os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir-dizoproxil-csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebocsoport egy serdülőkorú betegénél. A tenofovir-dizoproxilkezelést 96 hétig kapó 28 beteg esetében a BMD Z pontérték csökkenése −0,341 volt az ágyéki gerinc, és −0,458 a teljes testre számított érték esetében. A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2 - <12 éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szuppresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudin, illetve zidovudin tenofovir-dizoproxilra (n = 48) történő lecserélésére vagy az eredeti kezelés folytatására (n = 49), 48 héten át. A 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 83%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. A 48. héten a < 400 kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva a 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%-ánál volt a HIV-1 RNSkoncentráció < 400 kópia/ml. Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir-dizoproxillal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskori, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték −1,034 illetve −0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték −0,471, illetve −0,386 volt. A 48. héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke tekintetében 0,032 volt a tenofovir-dizoproxil, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z pontértéke tekintetében pedig −0,184 volt a tenofovir-dizoproxil- és −0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány-növekedésének átlagos üteme a 48. héten vizsgálva hasonló volt a tenofovirdizoproxillal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48. héten egy tenofovirdizoproxil-fumaráttal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD-értékének jelentős (4%-ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96 hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64 betegnél a BMD Z pontérték −0,012-del csökkent az ágyéki gerinc, és −0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z pontértékeket nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre.
A GS-US-104-0352 jelű vizsgálatban, 89, tenofovir-dizoproxilt kapott gyermekgyógyászati betegből 8 (9%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő laboratóriumifumeredményeket kaptak, a betegek közül 4- megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést. (A medián tenofovir-dizoproxil-expozíció 331 hét volt). Preexpozíciós profilaxis gyermekgyógyászati betegeknél A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatásossága és biztonságossága a napi adagolást betartó serdülőknél várhatóan hasonló, mint az azonos adherenciájú felnőtteknél. A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovirdizoproxil hosszú távú alkalmazásának lehetséges vese- és csonthatásai serdülőknél bizonytalanok (lásd 4.4 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-foszfát filmtabletta biológiai egyenértékűségét egy 200 mg-os emtricitabin keménykapszulával és egy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtablettával egészséges egyéneknek éhgyomorra adott egyszeri dózis vizsgálata támasztja alá. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt orálisan alkalmazva egészséges személyekben az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil gyorsan felszívódik, és a tenofovir-dizoproxil tenofovirrá alakul. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil éhgyomorra történő bevétele után az emtricitabin és a tenofovir szérumkoncentrációja 0,5 – 3,0 órán belül éri el a maximális szintet. Ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt étellel együtt vették be, az éhgyomorra történő beadáshoz képest a maximális tenofovirkoncentráció körülbelül háromnegyed órával később állt be, és a tenofovir AUC 35%-kal, a Cmax értéke 15%-kal nőtt, ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt zsírban gazdag vagy könnyű ételekkel együtt vették be. A tenofovir legkedvezőbb felszívódásának érdekében javasolt az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt leginkább étkezés közben bevenni. Eloszlás Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin eloszlási volumene körülbelül 1,4 l/kg, míg a tenofoviré 800 ml/kg volt. Az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil orális alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van, és a 0,02 – 200 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovirkoncentráció 0,01 – 25 µg/ml-es tartományában kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%. Biotranszformáció Az emtricitabin metabolizmusa kismértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik, és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5'-difoszfoglükuronil transzferázt sem gátolja. Elimináció Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e
átlagban 307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra. A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance-e átlagosan 307 ml/min volt. A renális clearance-t körülbelül 210 ml/min-re becsülték, ami több, mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs féléletideje körülbelül 12 – 18 óra. Idősek Időseken (65 év felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat emtricitabinnal és tenofovirral (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva). Nem Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegeknél hasonló. Etnikai csoport Etnikai különbségen alapuló, klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérést nem mutattak ki az emtricitabin esetén. A tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportokon. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és (18 évnél fiatalabb) serdülőknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban vizsgált farmakokinetikai paramétereit 8 HIV-1-fertőzött, ≥ 35 kg testtömegű serdülő betegnél (életkoruk 12 − < 18 év), valamint 23 HIV-1-fertőzött, 2 – < 12 éves gyermeknél vizsgálták. A per os naponta 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy 6,5 mg/testtömeg kg, de legfeljebb 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő gyermek betegeknél az elért tenofovirexpozíció hasonló volt a naponta egyszer 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő felnőtteknél elért expozícióhoz. A 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél a tenofovir-dizoproxillal nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4 hónap és 18 év közötti) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz. Az alapján, hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1-fertőzött serdülőknél és felnőtteknél hasonló, valamint hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1-fertőzött és nem fertőzött felnőtteknél hasonló, az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikája HIV-1-fertőzött és nem fertőzött serdülők esetén várhatóan hasonló. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a különálló emtricitabin és a tenofovir készítmények együttes alkalmazását vagy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazását illetően korlátozott farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV-fertőzött alanyok esetében főként 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatininclearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/min; enyhe vesekárosodás: CrCl = 50- – 79 ml/min; közepes mértékű vesekárosodás: CrCl = 30 – 49 ml/min; súlyos vesekárosodás: CrCl = 10 – 29 ml/min).
Az átlagos emtricitabinexpozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 12 (25%) µg•h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 20 (6%) µg•h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 25 (23%) µg•h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 34 (6%) µg•h/ml-re emelkedett. Az átlagos tenofovirexpozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 2185 (12%) ng•h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 3064 (30%) ng•h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 6009 (42%) ng•h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 15 985 (45%) ng•h/ml-re emelkedett. A normális vesefunkcióval rendelkező betegekhez viszonyítva az enyhe vesekárosodásban szenvedő, HIV-1-fertőzött betegek esetében az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil dózisintervallumának növelése várhatóan a maximális plazmakoncentráció emelkedéséhez és a Cmin szint csökkenéséhez vezet. Az említett hatás klinikai jelentősége egyelőre nem ismert. A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló alanyok esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabinexpozíció 53 (19%) µg•h/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofovirexpozíció 42 857 (29%) ng•h/ml-re emelkedett. Egy kisebb klinikai vizsgálatban az együttesen adott tenofovir-dizoproxil és emtricitabin biztonságosságát, antivirális hatását és farmakokinetikáját értékelték HIV-fertőzött, vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. A betegek azon alcsoportjában, ahol a kreatininclearance kiindulási szintje 50 és 60 ml/min között volt, és amelyet napi egyszeri dózissal kezeltek, 2–4-szeresére növekedett a tenofovirexpozíció, és romlott a vesefunkció. Az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Nincs adat a dózisra vonatkozó javaslatok megtételéhez (lásd 4.2 és 4.4 pont) Májkárosodás Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő alanyoknál. Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő személyeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzöttekben általában hasonló volt az egészséges személyek, illetve a HIV-fertőzött alanyok esetében tapasztaltakhoz. Nem HIV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő alanyoknál egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos (% szórástényező) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) ng/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) ng/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 305 (24,8%) ng/ml volt, míg az AUC0 – ∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2050 (50,8%) ng•h/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő alanyoknál 2310 (43,5%) ng•h/ml, súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál 2740 (44,0%) ng•h/ml volt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Emtricitabin A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem
klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Tenofovir-dizoproxil A tenofovir-dizoproxillal végzett nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent BMD (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyermekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett. A csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥ 40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki. A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphomavizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak a patkány primer hepatocitákon végzett UDS (unscheduled DNA synthesis)teszt során. Azonban negatívnak bizonyult egy in vivo egér csontvelőmicronucleus-vizsgálatban. Patkányokkal és egerekkel végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében extrém magas dózis mellett. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne. Patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kombinációja Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási vizsgálatok és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok szerint a két vegyület kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Talkum Hidrofób kolloid szilícium Magnézium-sztearát Filmbevonat Polivinil-alkohol Titán-dioxid
Makrogol Talkum Indigókármin alumínium lakk (E 132)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év. Az első felbontást követően legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Az első felbontás utáni tárolásra vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, polipropilén gyermekbiztos zárással és indukciós hőforrasztással (alumínium fóliával) ellátott, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály, amely nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz (HDPE tasakban). Az alábbi kiszerelések kaphatók: 1 db, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály külső dobozban és 90 filmtabletta (3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály) külső dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A tartályok a gyermekbiztonsági zárókupak lenyomásával és az óramutató járásával ellenkező irányban történő elfordításával nyithatók.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 Csehország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/16/1148/001 EU/1/16/1148/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. november 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. július 16.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.