Enbrel 25 mg oldatos injekció dózisadagoló patronban alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Enbrel 25mg por oldatos injekcióhoz

25mg etanerceptet tartalmazinjekciós üvegenként.

Az etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) Fc fúziós fehérje, amelyet kínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiával.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz).

A por fehér színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis

Az Enbrel metotrexáttal kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos reumaszerű ízületi gyulladás kezelésére javallott felnőtteknél, abban az esetben, ha az egyéb bázisterápiás készítmények (disease-modifying antirheumatic drugs) –beleértve a metotrexátot is (ha nem ellenjavallt) –hatása nem volt megfelelő.

Az Enbrel önmagában is alkalmazható a metotrexátra való túlérzékenység esetén, vagy akkor, ha a metotrexáttal való folyamatos kezelés nem alkalmas.

Az Enbrel olyan, korábbi metotrexát kezelésben nem részesült felnőttek esetében is javallott, akik súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvednek.

Az Enbrel, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva, bizonyítottan lassítja a röntgennel is mérhető ízületi károsodás folyamatának mértékét és javítja a fizikai funkciót.

Juvenilis idiopathiás arthritis

Polyarthritis (rheumatoid faktor pozitív vagy negatív) és kiterjedt oligoarthritis kezelésére gyermekek és serdülők esetében 2éves kortól, akiknél a metotrexát kezelés eredménytelennek bizonyult, vagy intolerancia miatt nem adható.

Arthritis psoriatica kezelésére 12éves kortól olyan serdülőknél, akiknél a metotrexát-kezelésre adott válaszreakció nem volt megfelelő, vagy akik intoleránsnak bizonyultak a metotrexátra.

Enthesitis asszociált arthritis kezelésére 12éves kortól olyan serdülőknél, akiknél a szokásos kezelésre adott válaszreakció nem volt megfelelő, vagy akik arra intoleránsnak bizonyultak.

Arthritis psoriatica

Aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőttekben, ha az előzetesen alkalmazott bázisterápiás gyógyszerek hatása nem volt megfelelő. Az Enbrel kimutathatóan javítja az arthritis psoriaticában szenvedő betegek fizikai funkcióit, valamint radiológiailag dokumentálhatóan csökkenti a perifériás ízületi károsodás mértékét a betegség poliarticularis szimmetrikus altípusaiban szenvedő betegek esetében.

Axiális spondyloarthritis

Spondylitis ankylopoetica (AS) Olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos terápiára.

Nem radiológiai axiális spondyloarthritis Súlyos, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőttek kezelésére, akiknél jelen vannak a gyulladás objektív jelei, például az emelkedett C-reaktív protein szint (CRP) vagy mágneses rezonancia képalkotó vizsgálattal látható evidencia (MR), és nem mutattak megfelelő választ a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAIDs).

Plakkos psoriasis

Felnőttkori, közepesen súlyos, illetvesúlyos plakkos psoriasis kezelésére, azon esetben, ha más szisztémás terápiára beleértve a ciklosporint, metotrexátot és psoralen + UV-A fény (PUVA) alkalmazását nem reagált, vagy az kontraindikált volt, vagy a beteg nem tolerálta (lásd 5.1 pont).

Gyermekkori plakkos psoriasis

Krónikus, súlyos plakkos psoriasis kezelésére gyermekeknél és serdülőknél 6éves kortól azon esetben, ha más szisztémás terápia vagy fényterápia nem volt megfelelő, vagy a beteg nem tolerálta.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Csak olyan szakorvos javasolhatja az Enbrel-t, illetve gondozhatja az Enbrel-terápiában részesülő beteget, aki a rheumatoid arthritis, a juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a nem radiológiai axiális spondyloarthritis, a plakkos psoriasis, illetve a gyermekkori plakkos psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik. Az Enbrel-lel kezelt betegeknek egy betegkártyát kell kapniuk.

Az Enbrel 10mg-os, 25mg-os és 50mg-os hatáserősségben kapható.

Adagolás

Rheumatoid arthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg Enbrel. Heti egy alkalommal 50mg Enbrel is adható, mely biztonságosnak és hatékonynak bizonyult (lásd 5.1 pont).

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica és nem radiológiai axiális spondyloarthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel.

A rendelkezésre álló adatok fenti indikációk mindegyikénél arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés megkezdését követő 12héten belül jelentkezik. Alaposan meg kell fontolni a kezelés folytatását olyan betegnél, akinél a válasz nem jelenik meg ebben az időintervallumban.

szükséges, hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg dózis adandó. Az Enbrel-kezelést a remisszió eléréséiglegfeljebb 24hétig kell folytatni. Néhány felnőtt betegnél 24 hétnél tovább tartó folyamatos kezelés lehet megfelelő (lásd 5.1 pont). A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12hét után sem mutatnak javulást. Ha az Enbrel-kezelés újraindítása szükséges, a fenti terápiás útmutatót kell követni. A dózis heti kétszer 25mg vagy heti egyszer 50mg legyen.

Különleges betegcsoportok

Máj-és vesekárosodás Nem szükséges a dózis változtatása.

Idősek A terápiás dózison nem szükséges változtatni, azalkalmazás módja és az adagolás megegyezik a 18-64éves betegekével.

Gyermekek és serdülők Az Enbrel biztonságosságát és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Juvenilis idiopathiás arthritis Az ajánlott adag 0,4mg/ttkg (dózisonként legfeljebb 25mg Enbrel) heti kétszeri alkalmazása bőr alá adott injekció formájában úgy, hogy a dózisok között mindig 3-4nap teljen el, vagy 0,8mg/ttkg (dózisonként legfeljebb 50mg) hetente egyszer. A kezelés abbahagyása megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 4hónap után nem mutatnak választ.

A 10mg-os injekciós üveg kiszerelés megfelelőbb lehet juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 25kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra.

Két-hároméves korú gyermekek körében formális klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor betegregiszterből származó, korlátozott számú biztonságossági adat arra utal, hogy a biztonságossági profil 2-3éves korú gyermekeknél hasonló, mint amit felnőtteknél és 4éves vagy annál idősebb gyermekeknél tapasztaltak heti 0,8mg/ttkg subcutan beadott dózis mellett (lásd 5.1pont).

Általánosságban véve az Enbrel-nek 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás arthritis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Gyermekkori plakkos psoriasis (6éves korban és a fölött) Az ajánlott adag 0,8mg/ttkg (dózisonként legfeljebb 50mg) heti egyszeri alkalmazása legfeljebb 24héten keresztül. A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12hét után sem mutatnak javulást.

Ha az Enbrel-lel történő újbóli kezelés javallott, akkor a fenti kezelési időtartamra vonatkozó útmutatást kell követni. A dózisnak 0,8mg/ttkg-nak (dózisonként legfeljebb 50mg) kell lennie, hetenteegyszer.

Általánosságban véve az Enbrel-nek 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében plakkos psoriasis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az Enbrel-t subcutan injekció formájában kell beadni. Az Enbrel oldatos injekcióhoz való port alkalmazás előtt 1ml oldószerben kell feloldani (lásd 6.6pont).

Az Enbrel injekció elkészítésére és beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában(„Alkalmazási utasítás”).A nemszándékolt adagolási vagy ütemezési eltérésekre –így például a kihagyott dózisokra –vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztató 3. pontjában találhatók.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szepszis vagy szepszis kockázata.

Nem kezdhető Enbrel-kezelés olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn ideértve a krónikus, illetve helyi infekciókat is.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény márkanevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni(vagy feljegyezni)a beteg dokumentációjában.

Infekciók

A betegeknél az Enbrel-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után vizsgálni kell az infekciók meglétét, figyelembe véve, hogy az etanercept átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 70óra (7órától 300óráig terjedően).

Súlyos fertőzéseket, szepszist, tuberkulózist és opportunista infekciókat, köztük invazív gombafertőzéseket, listeriosist és legionellosist jelentettek az Enbrel alkalmazása kapcsán (lásd 4.8 pont). Ezeket a fertőzéseket baktériumok, mycobacteriumok, gombák, vírusok és paraziták (köztük protozoonok) okozták. Néhány esetben, különösen a gombafertőzéseket és más opportunista infekciókat nem ismerték fel, ami a megfelelő kezelés kései elkezdéséhez, és olykor halálhoz vezetett. A betegeknél infekciók keresésekor figyelembe kell venni a releváns opportunista infekció (pl. az endémiás mycosisok expozíciójának) kockázatát.

Azok a betegek, akiknél az Enbrel-kezelés mellett friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos fertőzések esetében az Enbrel-terápiát haladéktalanul meg kell szakítani.Az Enbrel hatásosságát és biztonságosságát krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták Az orvosnak az Enbrel-terápiát alaposan mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónikus fertőzések figyelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, mely hajlamossá teheti a beteget további fertőzésekre, ilyen például az előrehaladott vagy rosszul beállított diabetes mellitus.

Tuberkulózis

Enbrel-lel kezelt betegeknél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértve a miliáris tuberkulózist és az extrapulmonális tuberkulózist.

Az Enbrel-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberkulózis meglétét. A kivizsgálásnak ki kell terjednie arra, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberkulózis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberkulózissal a beteg, valamint a korábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiára. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen, elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók).Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a betegkártyán. A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kell a hamis negatív tuberkulin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos személyeknél.

Aktív tuberkulózis diagnózis esetén nem kezdhető Enbrel-kezelés. Inatkív („látens”) tuberkulózis diagnózis esetén azEnbrel-kezelés megkezdése előtt a látens tuberkulóziskezelését el kell kezdeni a megfelelő tuberkulózis-ellenes terápiával, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ebben az esetben az Enbrel-terápia előny-kockázat arányát igen körültekintően mérlegelni kell.

Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy amennyiben az Enbrel-kezelés során vagy a kezelés után tuberkulózisra utaló jelek/tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás/súlyvesztés, hőemelkedés) jelentkeznek, kérjen orvosi segítséget.

HepatitisB reaktiválódása

A korábban hepatitisB-vírussal (HBV) fertőződött, és egyidejűleg TNF-antagonistákat, köztük Enbrel-t kapó betegeknél a hepatitisB reaktiválódását jelentették. Ezek között voltak olyan jelentések is, ahol anti-HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeknél reaktiválódott a hepatitisB. Az Enbrel-kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a HBV-fertőzést. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés vizsgálati eredménye pozitív, hepatitisB-kezelésében jártas orvossal történő konzultáció javasolt. Óvatosság szükséges olyan betegek Enbrel-lel történő kezelése során, akik korábban HBV-vel fertőződtek. Ezeknél a betegeknél a terápia alatt végig, majd több hétig a terápia befejezése után is figyelemmel kell kísérni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek kialakulását . Nem áll rendelkezésre elegendő adat a HBV-vel fertőződött betegek antivirális kezelésével párhuzamosan folytatott TNF-antagonista terápiáról. Azoknál a betegeknél, akiknél kialakul a HBV-fertőzés, az Enbrel-t le kell állítani, és hatékony antivirális terápiát és megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

HepatitisC-fertőzéssúlyosbodása

Enbrel-lel kezelt betegek esetében a hepatitisC-fertőzéssúlyosbodásáról számoltak be. Az Enbrel-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis C-fertőzés szerepel.

Egyidejű kezelés anakinrával

Az Enbrel-lel és az anakinrával történő egyidejű kezelés fokozza a súlyos fertőzések és a neutropenia kockázatát az Enbrel monoterápiához képest. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így az Enbrel és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és Enbrel egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatásokelőfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.5pont).

Allergiás reakciók

Az Enbrel adásával kapcsolatosan gyakran jelentettek allergiás reakciókat. Az allergiás reakciók közé tartozott az angioödéma és acsalánkiütés, valamint előfordultak súlyos reakciók. Amennyiben súlyos allergiás vagy anaphylaxiás reakciót észlelnek, az Enbrel-kezelést azonnal le kell állítani, és a megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Immunszupresszió

TNF-antagonista terápia során, így Enbrel-kezelésnél lehetséges, hogy a TNF gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt a kezelés hatással van a szervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Rheumatoid arthritisben szenvedő, Enbrel-lel kezelt 49felnőtt beteg esetében végzett vizsgálat során nem találtak bizonyítékot a késői típusú hypersensitivitas, valamint az immunglobulinok szintjének csökkenésére, továbbá az effektor sejtpopuláció számának változására.

fertőzésnek különösen kitett betegek esetében az Enbrel-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, és mérlegelni kell a profilaktikus varicella zoster-immunglobulin kezelést.

Az Enbrel biztonságosságát és hatásosságát immunszuprimált állapotban lévő betegek esetében nem vizsgálták.

Malignitások éslymphoproliferatív kórképek

Szolid és haematopoieticus malignitások (kivéve a bőrrákot) A posztmarketing időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és a tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.8 pont).

A TNF-gátlókkal végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő, és a placebóval kezelt betegek utánkövetése is rövidebb ideig tartott, mint a TNF-gátló kezelésben részesülő betegeké. TNF-gátlókkal kezelt betegeknél leukaemia kialakulásának eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követő időszakban. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és leukaemia kialakulásának szempontjából alapvetően veszélyeztetettebbek azok a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van.

Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más haematopoieticus vagy szolid malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. Körültekintéssel kell eljárni a TNF-gátlókkal végzett terápia elkezdésének megfontolásakor, ha a beteg kórtörténetében malignus betegség szerepel, illetve malignus betegség fellépését követően a terápia folytatásának megfontolásakor.

A forgalomba hozatalt követő időszakban TNF-gátlókkal, köztük Enbrel-lel kezelt (a kezelés megkezdése ≤18éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig) – olykor halálos kimenetelű –malignus betegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek körülbelül felében lymphoma lépett fel. A többi esetben különböző malignitások alakultak ki, beleértve olyan ritka malignus betegségeket is, amelyektipikusan az immunszuppresszióval állnak összefüggésben. TNF-gátlókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki malignitások kialakulásának kockázata.

Bőrrák Melanoticus és amelanoticus bőrrákot (non-melanoma skin cancer –NMSC) jelentettek TNF-antagonistával, köztük Enbrel-lel kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően Enbrel-lel kezelt betegeknél rendkívül ritka esetekben Merkel-sejtes carcinomát jelentettek. Rendszeres bőrvizsgálat javasolt minden betegnél, különösen a bőrrák kockázatitényezőivel rendelkezőknél.

A klinikai vizsgálatok eredményeit együttesen vizsgálva több esetben forult elő amelanoticus bőrrák az Enbrel-t kapó betegeknél, mint a kontroll-csoportban, különösen a psoriasis miatt kezelt betegeknél.

Védőoltások

Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható Enbrel-lel egyidőben. Nincsenekrendelkezésre álló adatokEnbrel-lel kezelt betegeknek adott,élő kórokozót tartalmazó oltóanyag által közvetett módon okozott fertőzéssel kapcsolatban. Egy kettős vak, placebokontrollos, randomizált klinikai vizsgálatban az arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek közül 184 a 4.héten egy multivalens pneumococcus poliszacharid vakcinát is kapott. Ebben a vizsgálatban a legtöbb Enbrel-lel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg képes volt a pneumococcus poliszacharid vakcina elleni hatékony B-sejtes immunválasz kifejtésére, de a titerek együttesen kissé alacsonyabbak voltak, és néhány beteg esetében a titer kétszerese volt az Enbrel-lel nem kezelt betegekéhez viszonyítva. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Autoantitest képződés

Az Enbrel-terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti (lásd 4.8 pont).

Hematológiai reakciók

Enbrel-lel kezelt betegekben ritkán pancytopenia, igen ritkán aplasticus anaemia (esetenként fatális kimenetellel) fordult elő. Ha az anamnézisben vérképeltérés szerepel, az Enbrel-kezelést különös körültekintéssel kell folytatni. Fel kell hívni a betegek vagy szülők/gondozók figyelmét arra, hogy a beteg azonnal forduljon orvosához, ha vérképeltérésre vagy fertőzésre utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. állandó láz, torokgyulladás, vérzés, sápadtság). Az ilyen beteget sürgősen ki kell vizsgálni, beleértve a teljes vérképet is. Vérképeltérés fennállása esetén az Enbrel-kezelést felkell függeszteni.

Neurológiai megbetegedések

Az Enbrel-kezelés során ritkán központi idegrendszeri demyelinisatiós elváltozást jeleztek (lásd 4.8pont). Ezen felül ritkán perifériás demyelinisatiós polyneuropathiákat jelentettek (köztük Guillain– Barré-szindrómát, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis motoros neuropathiát). Bár sclerosis multiplexben szenvedő betegek Enbrel-kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végeztek, más TNFantagonistákkal sclerosis multiplexben szenvedő betegekkelvégzett vizsgálatokban a betegség aktivitásának fokozódását tapasztalták. Korábbi vagy meglévő demyelinisatiós elváltozásban, illetveazok esetében, akiknek fokozott kockázatuk van demyelinisatiós betegség kialakulására, a neurológiai vizsgálatot is figyelembe véve az előny/kockázat alapos mérlegelése után lehet Enbrel-kezelést indítani.

Kombinációs terápia

Egy két évig tartó rheumatoid arthritises betegek körében végzett kontrollos klinikai vizsgálatban az Enbrel és a metotrexát kombinációja nem eredményezett a biztonságosságot érintő, nem várt eseményt, és az Enbrel biztonságossági profilja metotrexáttal kombinációban adva megegyezett az Enbrel-, illetve metotrexát monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban jelentettekkel. A kombináció biztonságosságát bizonyító hosszútávú klinikai vizsgálatok folyamatban vannak. Az Enbrel és más bázisterápiás készítmények (DMARD) kombinációjának hosszú távú biztonságossága nem igazolt.

Az Enbrel alkalmazását egyéb szisztémás kezeléssel vagy fototerápiával kombinációban nem tanulmányozták psoriasisban.

Vese-és májkárosodás

Farmakokinetikai adatok (lásd 5.2 pont) szerint nem szükséges a terápiás dózis megváltoztatása vesevagy májkárosodásban szenvedők esetében, ugyanakkor ilyen betegeknél kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Pangásos szívelégtelenség (congestiv szívelégtelenség)

A pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében az orvosoknak körültekintően kell eljárniuk az Enbrel alkalmazásakor. Egyes posztmarketing jelentések az Enbrel-t kapó betegeknél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodásáról számoltak be, azonosítható kiváltó tényezőkkel vagy azok nélkül. Ritkán (<0,1%) beszámoltak a pangásos szívelégtelenség új eseteinek kialakulásáról, köztük olyan betegeknél jelentkező pangásos szívelégtelenségről, akiknél nem volt ismert korábbi cardiovascularis megbetegedés. Ezeknek a betegeknek egy része 50évesnél fiatalabb volt. A hatásosság hiánya miatt idő előtt fejeződött be az a két nagy klinikai vizsgálat, amely az Enbrel-nek a pangásos szívelégtelenség kezelésére irányuló alkalmazását értékelte. Bár nem bizonyított, de a két vizsgálat egyikének adatai arra utalnak, hogy az Enbrel-lel kezelt betegeknél lehetséges tendencia mutatkozik a pangásos szívelégtelenség romlására.

Alkoholos hepatitis

Egy II. fázisú, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban 48 kórházi kezelés alatt álló, közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvedő beteget kezeltek Enbrel-lel vagy placebóval. Az Enbrel nem volt hatásos, és az Enbrel-lel kezelet betegeknél 6hónap után jelentősen magasabb volt a halálozási arány. A kezelőorvosnak fokozott elővigyzatossággal kell az Enbrel-t alkalmaznia olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvednek.

Wegener-granulomatosis

Egy placebokontrollos vizsgálat szerint, ahol 89 felnőtt beteget az alapkezelés mellett (amely magába foglalta a ciklofoszfamidot vagy metotrexátot és glükokortikoidokat) 25hónapig (medián időtartam) Enbrel-lel is kezeltek, az Enbrel nem bizonyult hatásosnak a Wegener-granulomatosis kezelésében. Azoknál a betegeknél, akik Enbrel-kezelésben részesültek, lényegesen magasabb volt a különböző típusú, nem bőrhöz kapcsolódó malignitások előfordulása, mint a kontroll-csoport esetében. Az Enbrel nem javasolt a Wegener-granulomatosis kezelésére.

Hypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél

Diabetes miatt kezelt betegeknél az Enbrel-terápia megkezdését követően hypoglykaemiáról számoltak be, ami azilyen betegek egy részénél az antidiabetikum adagjának csökkentését igényelte.

Különleges betegcsoportok

Idősek Rheumatod arthritisben, arthiritis psoriaticaban és spondylitis ankylopoeticaban végzett III. fázisú vizsgálatokban összességébennem volt különbség az Enbrel-t kapó 65 évesnél idősebb betegek és a fiatalabb betegek között a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos fertőzések tekintetében. Ugyanakkor idős betegek kezelésekor körültekintéssel kell eljárni, és különös figyelmet kell fordítani az infekciók előfordulására.

Gyermekek és serdülők

Védőoltások Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a gyermekgyógyászati betegek részére –összhangban az aktuális immunizálási szabályokkal –a szükséges védőoltásokat az Enbrel-terápia bevezetése előtt adják be (lásd fentebb a Védőoltások című részt).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű kezelés anakinrával

Az Enbrel-lel és anakinrával kezelt felnőtt betegek esetében a súlyos fertőző betegségek magasabb rátáját figyelték meg, mint a csak Enbrel-lel, illetve csak anakinrával kezelt betegeknél (korábbi adatok).

Ezen túlmenően egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben az Enbrel-lel és anakinrával kezelt felnőtt betegek metotrexát alapkezelést is kaptak, a súlyos fertőzések (7%) és a neutropenia magasabb rátáját figyelték meg, mint a csak Enbrel-terápiát kapó betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az Enbrel és anakinra kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott.

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és Enbrel egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.4pont).

Egyidejű kezelés szulfaszalazinnal

Abban a klinikai vizsgálatban, melyben a felnőtt betegek meghatározott dózisú szulfaszalazint és Enbrel-t is kaptak, a kombinációt kapó csoportban az átlagos fehérvérsejtszám statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a csak Enbrel-t vagy csak szulfaszalazint kapó csoporthoz viszonyítva. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. A szulfaszalazinnal kombinált kezelés mérelgelésekor az orvosnak elővigyázatosnak kell lennie.

Nincs interakció

A klinikai vizsgálatok során nem tapasztaltak gyógyszerkölcsönhatást glükokortikoidokkal, szalicilátokkal (kivéve a szulfaszalazint), nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID), fájdalomcsillapítókkal és metotrexáttal sem. Lásd a 4.4 pont vakcinációval kapcsolatos tanácsait.

Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszer-interakciót a metotrexáttal, digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek meg kell fontolniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását annak érdekében, hogy az Enbrel-kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követő három hétig elkerüljék a teherbe esést.

Terhesség

A patkányokon és nyulakon végzett fejlődés-toxicitási vizsgálatok nem mutattak etanerceptnek tulajdonítható magzat-vagy újszülött-károsító hatást. Az etanerceptnek a terhesség kimenetelére kifejtett hatásait két obszervációs kohorszvizsgálatban tanulmányozták. Az egyik obszervációs vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordultak elő jelentős veleszületett rendellenességek azon terhességek esetében, amelyekben az anya az első trimeszter alatt etanerceptet kapott (n=370), összehasonlítva mindazon terhességekkel, amelyekben az anya nem kapott sem etanerceptet, sem egyéb TNF-antagonistát (n=164) (korrigált esélyhányados 2,4, 95%-os CI: 1,0–5,5). A jelentős veleszületett rendellenességek típusai megfeleltek az általános populációban leggyakrabban jelentetteknek, nem azonosítottak konkrét mintázatot a rendellenességek típusai tekintetében. Nem észlelték a spontán vetélés, a halvaszületés, a koraszülés vagy a terhesség során bekövetkező kisfokú malformatio előfordulási gyakoriságának változását. Egy másik obszervációs, több országot felölelő regisztervizsgálatban, amelyben a terhesség első 90 napja során etanercepttel kezelt nőknél(n=425) és nem biológiai szerrel kezelt nőknél(n=3497) hasonlították össze a terhesség nemkívánatos kimeneteleinek kockázatát, nem figyelték meg a jelentős veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát (esélyhányados [OR]=1,22, 95%-os CI: 0,79–1,90; korrigált OR=0,96, 95%-os CI: 0,58-1,60 ország, anyai betegség, paritás, anyai életkor és a terhesség korai szakaszában való dohányzás alapján korrigálva). Ez a vizsgálat a minorveleszületett rendellenességek, a koraszülés, a halvaszületés, illetve az első életévben bekövetkező fertőzések kockázatának emelkedését sem mutatta azoknál a csecsemőknél, akiket a terhesség alatt etanercepttel kezelt nők hoztak világra. Terhesség alatt az Enbrel csak akkor alkalmazható, ha az egyértelműen szükséges.

Az etanercept átjut a placentán, és a terhesség alatt Enbrel-lel kezelt nőbetegek gyermekeinek szérumában kimutatható volt az etanercept. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert, de a gyermekek azonban fokozott fertőzésveszélynek lehetnek kitéve. Általában nem javasolt élő vakcinát adni a csecsemőknek az anya utolsó Enbrel adagjának beadásától számított 16héten belül.

Szoptatás

etanercept alacsony koncentrációban kimutatható ahumán anyatejben. Az etanerceptszoptatás alatti alkalmazása megfontolható,figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Bár a szoptatott csecsemőt érőszisztémás expozícióvárhatóan alacsony, mivel az etanercept nagyrészt lebomlik a gastrointestinalis rendszerben, a szoptatott csecsemők szisztémás expozíciójával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ezért, ha az anya etanerceptet kap,az élő kórokozót tartalmazó vakcinák (pl. BCG) szoptatott csecsemőnek történő beadása a szoptatás abbahagyása után 16héttel vehető fontolóra(vagy korábban, amennyiben a csecsemő szérumából az etanercept nem kimutatható).

Termékenység

Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az etanercept peri-és postnatalis toxicitásával, az etanercept fertilitásra és az általános reprodukciós képességre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Enbrel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (mint például a szúrás helyén jelentkező fájdalom, duzzanat, viszketés, kivörösödés és vérzés), fertőzések (mint például a felső légúti fertőzések, bronchitis, húgyhólyag fertőzések és bőrfertőzések), fejfájás, allergiás reakciók, autoantitestek kialakulása, viszketés és láz.

Az Enbrel esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint az Enbrel, befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel és a daganatokkal szembeni védekezését. Súlyos fertőzés Enbrel-lel kezelt 100 betegből kevesebb mint 1-nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket és szepszist jelentettek. Az Enbrelalkalmazása mellett különböző malignus daganatokat is jelentettek, beleértve az emlőrákot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma).

Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jelentettek. Ezek közé tartoznak a pancytopenia ritka esetei és az aplasticus anaemia nagyon ritka esetei. Ritkán centrális és nagyon ritkán perifériás demielinizációs elváltozásokat figyeltek meg az Enbrel alkalmazása mellett. Ritkán lupust, lupussal társuló elváltozásokat és vasculitist jelentettek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások alábbi listája klinikai vizsgálatok eredményein és posztmarketing tapasztalatokon alapul.

A szervrendszer-osztályokon belül a mellékhatások gyakorisági sorrend (az adott mellékhatást feltehetően megtapasztaló betegek száma) szerint kerülnek felsorolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori(≥1/10); gyakori(≥1/100-<1/10); nem gyakori(≥1/1000-<1/100); ritka(≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka(<1/10000); nem ismert (a gyakoriság arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

Fertőző	Infekció	Súlyos infekció	Tuberkulózis,	A hepatitisB
betegségek és	(köztük	(köztük pneumonia,	opportunista infekció	reaktiválódása,
parazitafertőzése	felső légúti	cellulitis, bakteriális	(beleértve az invazív	listeria

k infekció, arthritis, szepszis és gomba-, protozoon-, bronchitis, parazitafertőzés)* bakteriális, atípusos cystitis, bőr mycobacterialis, infekció)* vírusos fertőzéseket és a legionellát)*

Jó-, rosszindulatú	Amelanoticus	Malignus melanoma	Merkel-sejtes
és nem	bőrrák* (lásd	(lásd4.4 pont),	carcinoma (lásd
meghatározott	4.4pont)	limfoma, leukaemia,	4.4pont),

daganatok Kaposi-sarcoma (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi Thrombocytopenia, Pancytopenia* Aplasticus Haematophagiás és anaemia, leukopenia, anaemia* histiocytosis nyirokrendszeri neutropenia (makrofág betegségekés aktivációs tünetek szindróma)* Immunrendszeri Allergiás Vasculitis (beleértve Súlyos allergiás/ Dermatomyositis betegségekés reakciók (lásd az antineutrophil anaphylaxiás reakciók tüneteinek tünetek „A bőr és a bőr cytoplasma-antitest (többek között rosszabbodása alatti szövetek pozitív vasculitist is) angioödéma, betegségei” bronchospasmus), című részt), sarcoidosis autoantitest képződés* Idegrendszeri Fejfájás A központi betegségekés idegrendszer tünetek demyelinisatiós eseményei, amelyek sclerosis multiplexre vagy helyi demyelinisatióra (pl. látóideg-gyulladás és myelitis transversalis) utalnak (lásd 4.4 pont), perifériás demyelinisatiós események, beleértve a Guillain–Barrészindrómát, a krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát és a multifocalis motoros neuropathiát is (lásd 4.4pont), görcsök Szembetegségek Uveitis, scleritis és szemészeti tünetek

Szívbetegségek	Pangásos	Újonnan megjelenő
és a szívvel	szívelégtelenség	pangásos
kapcsolatos	súlyosbodása (lásd	szívelégtelenség (lásd
tünetek	4.4pont)	4.4pont)

Légzőrendszeri,	Interstitialis
mellkasi és	tüdőbetegség
mediastinalis	(beleértve a
betegségek és	pneumonitist és
tünetek	atüdőfibrózist is)*

Emésztőrend- Gyulladásos

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

szeri betegségek bélbetegség és tünetek Máj-és Emelkedett Autoimmun hepatitis* epebetegségek, májenzimszint* illetve tünetek A bőr és a bőr Viszketés, Angioödéma, Stevens-Johnson- Toxikus alatti szövet kiütés psoriasis (beleértve szindróma, cutan epidermális betegségeiés az új előfordulást vasculitis (beleértve a nekrolízis tünetei vagy állapotromlást hypersensitivitas és a pustularis formát vasculitist), erythema is, elsődlegesen a multiforme, lichenoid tenyéren és a talpon), reakciók csalánkiütés, psoriasis-szerű kiütés

A csont-és	Cutan lupus
izomrendszer,	erythematosus,
valamint a	subacut cutan lupus
kötőszövet	erythematosus, lupus-
betegségeiés	szerű szindróma

tünetei Vese-és húgyúti Glomerulonephritis betegségek és tünetek

Általános	Az injekció Láz
tünetek, az	beadási
alkalmazás	helyének
helyén fellépő	reakciói
reakciók	(köztük

vérzés, véraláfutás, erythema, viszketés, fájdalom, duzzanat)* *Lásd alább, az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása című részt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek A megközelítően 6évig tartó vizsgálatok során a 4114 Enbrel-lel kezelt, köztük 2évig aktív kontrollos vizsgálatban 231Enbrel-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritises beteg között 129 esetben észlelték különféle típusú, új malignus betegség kifejlődését. Ez az arány és incidencia megfelel a populációs vizsgálatok adatai alapján várható értékeknek. A 240 Enbrel-lel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonásával készült, és megközelítőleg 2évig tartó klinikai vizsgálatok eredményei összesen 2 malignitás kialakulásáról számoltak be. A több mint két évig tartó klinikai vizsgálatoknál 351 spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből 6 Enbrel-lel kezelt beteg esetében számoltak be malignitásról. Az Enbrel-lel kettős vak és nyílt elrendezésű vizsgálatokban 2,5évig terjedő időtartamban kezelt, egy 2711 plakkos psoriasisos betegből álló csoportban 30 malignus betegséget és 43 amelanoticus bőrrákot jelentettek.

Klinikai vizsgálatok során összesen 18 lymphomás megbetegedést jelentettek egy 7416 rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből álló csoportban, akiket Enbrel-lel kezeltek.

A posztmarketing időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.4pont).

Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók

Az Enbrel-lel kezelt rheumás betegek és a placebo terápia összehasonlító vizsgálata azt mutatta, hogy az Enbrel-lel kezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók incidenciája szignifikánsan magasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebokezelésben (9%) részesültek. Az injekció beadása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Az átlagos időtartam hozzávetőlegesen 3-5nap volt. A legtöbb beadást követő helyi reakció nem igényelt kezelést az Enbrel-csoportban, akiket mégis gyógyszeres kezelésnek vetettek alá, többségében lokális készítményeket, mint kortikoszteroidot vagy orális antihisztaminokat kaptak. Ezen kívül, néhány beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet a legújabb beadási hely és egy korábbi beadási hely területén szimultán jelentkező beadást követő helyi reakció jellemez. Ezek a reakciók általában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszeres kezelést.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegek körében végzett kontrollos vizsgálatokban a kezelés első 12hetében az Enbrel-lel kezelt betegek kb.13,6%-ánál alakult ki helyi reakció az injekció beadásának helyén, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 3,4%-kal.

Súlyos fertőzések A placebokontrollos vizsgálatok nem mutattak magasabb incidenciát a súlyos infekciók (halálos, életveszélyes, kórházi ápolást vagy intravénás antibiotikum-kezelést igénylő események) esetében. Az Enbrel-lel maximum 48hónapig kezelt rheumatoid arthritises betegek 6,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés. Ezek közé tartoztak: tályog (különböző helyeken), bacteriaemia, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (feltételezett), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, lábszárfekély, szájfertőzés, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, szepszis, septicus arthritis, sinusitis, bőrfertőzés, bőrfekély, húgyúti fertőzés, vasculitis és sebfertőzés. A kétéves aktív kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek csak Enbrel, csak metotrexát, vagy Enbrel és metotrexát kombinációs kezelésben részesültek, a súlyos infekciók gyakorisága az egyes csoportokban hasonló volt. Mindazonáltal nem lehet kizárni, hogy az Enbrel kombinációja metotrexáttal a fertőzések gyakoriságának emelkedésével járhat együtt.

A plakkos psoriasis miatt Enbrel-lel és placebóval kezelt betegek infekció rátája között nem mutattak ki különbséget a maximum 24hétig tartó placebokontrollos vizsgálatokban. Az Enbrel-lel kezelt betegek esetében megfigyelt súlyos fertőzések között előfordult cellulitis, gastroenteritis, pneumonia, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, Streptococcus okozta fascitis, myositis, szeptikus sokk, diverticulitis és tályog. A kettős vak és nyílt elrendezésű arthritis psoriatica vizsgálatokban egy Enbrel-lel kezelt beteg esetében jelentettek súlyos fertőzést (pneumoniát).

Az Enbrel-kezelés kapcsán leírtak súlyos és fatális infekciókat. A jelentett patogének baktériumok, mycobaktériumok (tuberculosis is), vírusok és gombák voltak. Ezek közül néhány az Enbrel-terápia kezdetét követő néhány héten belül jelentkezett a rheumatoid arthritis mellett fennálló, arra hajlamosító betegségben (pl. diabetes mellitus, pangásos szívelégtelenség, aktív vagy krónikus fertőzések a kórtörténetben) szenvedőkön (lásd 4.4pont). Igazolt szepszisben az Enbrel-kezelés fokozhatja a betegek mortalitását.

Az Enbrel-lel kapcsolatban opportunista infekciókat jelentettek, beleértve az invazív gomba-, parazita- (köztük protozoon-), vírusos (köztük herpes zoster), valamint bakterális (köztük Listeriaés Legionella) és atípusos mycobacterialis fertőzéseket is. Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint az opportunista infekciók teljes incidenciája 0,09% volt a 15402, Enbrel-t kapó betegnél. Az expozíció-korrigált arány 0,06esemény/100betegév volt. Posztmarketing tapasztalatok alapján a világszerte jelentett opportunista infekciók körülbelül fele invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invazív gombafertőzések között a Candida, a Pneumocystis, az Aspergillusés a Histoplasmaszerepelt.Azoknál a betegeknél, akiknél opportunista infekció alakult ki, a halálos kimenetelért az esetek több mint a felében az invazív gombafertőzések tehetők felelőssé. A halálos kiemenetelű jelentett eset többsége Pneumocystispneumoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésben és aspergillosisban szenvedő betegeknél történt (lásd 4.4pont).

antinukleáris antitest titer (ANA) a vizsgált periódus alatt vált pozitívvá (1:40) magasabb volt az Enbrel-lel kezelt (11%), mint a placebocsoportban (5%). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgált időtartam alatt a radioimmunassay-vel meghatározott kettősszálúDNS-elleni antitest titer pozitívvá vált, szintén magasabb volt az Enbrel-csoportban (15%), mint a placebocsoportban (4%). A kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliaeassay-ben is gyakrabban észlelték az Enbrel-lel kezelt csoportban (3%), mint a placebocsoportban (0%). Az antikardiolipin antitesteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabbvolt az Enbrel-lel kezelt, mint a placebocsoportban. A hosszú távú Enbrel-terápia hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert.

Ritkán olyan köztük rheumatoid faktor pozitív betegekről érkeztek jelentések, akik a klinikai kép és biopszia alapján lupus-szerű szindrómával, vagy szubakut cutan lupusszal, illetve discoidlupusszal kompatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket termeltek.

Pancytopenia és aplasticus anaemia Egyes posztmarketing jelentések pancytopeniáról és aplasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4pont).

Interstitialis tüdőbetegség Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,06% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („ritka”). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,47% volt („nem gyakori”). Vannak interstitialis tüdőbetegségről (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist) szóló posztmarketing jelentések, melyek némelyike halálos kimenetelű volt.

Egyidejű kezelés anakinrával Azon vizsgálatokban, amelyekben a felnőtt betegek párhuzamosan részesültek Enbrel és anakinra kezelésben, a súlyos fertőzések rátája magasabb volt, mint a csak Enbrel-lel kezelt betegek esetében, 3 és a betegek 2%-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolút neutrofilszám<1000mm ). A neutropenia idején egy beteg esetében alakult ki cellulitis, amia hospitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5pont).

Emelkedett májenzimszintek Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szakaszaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,54% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („nem gyakori”). A kontrollos klinikai vizsgálatok kettős vak szakaszaiban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 4,18% volt („gyakori”).

Autoimmun hepatitis Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az autoimmun hepatitis előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,02% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („ritka” gyakoriság). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az autoimmun hepatitis gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,24% volt („nem gyakori” gyakoriság).

Gyermekek és serdülők

Nemkívánatos hatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél Általában a mellékhatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél mind azok típusát, mind azok előfordulási gyakoriságát illetően megegyeznek a felnőtteknél leírt mellékhatásokkal. A felnőttektől való eltérések és más speciális megfontolások a következőkben kerülnek összefoglalásra.

A 2-18éves korú, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegekkel folytatott klinikai vizsgálatok során jelentett fertőzések általában enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak, és hasonlóak voltak a járóbeteg-ellátásban a gyermekgyógyászati populációban általában előforduló fertőzésekhez.Súlyos mellékhatásokat jelentettek, beleértve az asepticus meningitis jeleivel és tüneteivel járó varicella fertőzést, amimaradványtünet nélkül gyógyult (lásd 4.4pont), appendicitist, gastroenteritist, depressziót/személyiségzavart, bőrfekélyt, oesophagitist/gastritist, streptococcus A okozta szeptikus sokkot, I-estípusú diabetes mellitust, lágyrész-és posztoperatív sebfertőzést.

Egy, 4 és 17év közötti korú, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel végzett vizsgálatban 69gyermek közül 43 esetén (62%) észleltek fertőzést a vizsgálat három hónapja alatt (nyílt elrendezésű vizsgálat), és a fertőzések gyakorisága és súlyossága hasonló volt a nyílt kiterjesztéses terápia 12hónapját befejező 58 betegnél. A mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt az Enbrel-terápia mellett rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken észlelt mellékhatásokhoz. A mellékhatások többsége enyhének bizonyult. Számos mellékhatás azonban gyakrabban fordult elő a 69 juvenilis idiopathiás arthritises beteg esetében, akik 3hónapon át kaptak Enbrel-t, mint a 349 felnőtt rheumatoid arthritises beteg körében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0esemény/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74esemény/betegév) és a hányás (13%, 0,74esemény/betegév).

Juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatok során 4 esetben jelentettek makrofág aktivációs szindrómát.

Nemkívánatos hatások plakkos psoriasis miatt kezelt gyermekeknél Egy, 48 hetes, 4 és 17év közötti korú, 211 gyermekkori plakkos psoriasis miatt kezelt beteggel végzett vizsgálatban a jelentett mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, melyeket a korábban leírt, plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során dóziskorlátozó toxicitást nem 2 figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis az intravénásan adott 32mg/m Enbrel telítő dózisvolt, 2 amelyet heti két alkalommal bőr alá adott 16mg/m dózisú kezelés követett. Egy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3héten keresztül heti 2alkalommal 62mg Enbrel-t adott önmagának bőr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. Az Enbrel-nek nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok, ATC kód:L04AB01.

a lymphotoxin gyulladásos cytokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnek: ezek az 55kilodaltonos (p55) és a 75kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFR-ok). Mindkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolúbilis formában is. A szolúbilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák.

A tumor nekrózis faktor és a lymphotoxin elsősorban homotrimerként létezik, és biológiai aktivitásuk a sejtfelszíni TNFR-ok keresztkötéseitől függ. A szolúbilis receptor dimérek, mint az etanercept TNF kötő affinitása nagyobb, mint a monomer receptoroké, ezért valószínűleg kompetitíve erősebben gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokhoz kötődését. Emellett az immunglobulin Fc régió fúziós elemként való beépítése a dimer receptorba hosszabb szérum-felezési időt biztosít.

Hatásmechanizmus

A rheumatoid arthritises és spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitív gátlása jelenti. Ennek következtében a celluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula (pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNF indukál vagy regulál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ez a résznégy, randomizált, kontrollos, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeken, egy, arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeken, egy, spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegeken, két, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeken, négy, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeken, három, juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint egy, gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat eredményeiről számol be.

Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel hatásosságát randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234rheumatoid arthritisben szenvedőfelnőtt beteggel végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4bázisterápiás (DMARD: disease modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni –sikertelenül. A betegek egyik része 10mg, másik része 25mg, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr alá heti két alkalommal, 6egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azaz a betegség százalékos javulási rátájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt.

Az ACR20 és 50 válaszok mind a 3., mind a 6.hónap végén magasabbak voltak az Enbrel, mint a placebocsoportban (ACR20: Enbrel 62% és 59%, placebo 23% és 11% a 3. és a 6.hónapra; ACR50: Enbrel 41% és 40%, placebo 8% és 5% a 3. és 6.hónapra; p<0,01 Enbrel vs. placebo minden időpontban mind az ACR20, mind azACR50 válaszok esetében).

Három és hat hónap után az Enbrel-lel kezeltek mintegy 15%-ában tapasztaltak ACR70 választ, míg a placebocsoportban ez a szám kevesebb, mint 5% volt. Az Enbrel-terápia klinikai hatása a kezelés elkezdése után általában 1-2héten belül megmutatkozott, de szinte mindig jelentkezett 3hónapon belül. A válasz dózisarányos volt. A 10mg-os adaggal elért eredmény a 25mg és a placebo közé esett. Az Enbrel az ACR kritériumok összes elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz képest, úgymint a rheumatoid arthritis aktivitását mérő, az ACR kritériumok között nem szereplő paraméterek mint pl. a reggeli ízületi merevség esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assesment Questionnaire –HAQ) a beteg funkcionális károsodásának mértékét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében javulást észleltek a harmadik ésa hatodik hónapra az Enbrel-csoport betegeinél a kontrollokhoz képest.

után való újraindítása ugyanolyan válaszokat eredményezett, mint azon betegek esetében, akik megszakítás nélküli kezelésben részesültek. Állandó tartós válaszokat észleltek maximum 10évig tartó nyílt elrendezésű vizsgálatokban megszakítás nélküli Enbrel-kezelés mellett.

Az Enbrel és a metotrexát hatásosságát egy randomizált, aktívkontrollos vizsgálat –amelynek elsődleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kiértékelések szolgáltak hasonlította össze 632olyan, aktív rheumatoid arthritisben (<3év időtartam) szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik még soha nem részesültek metotrexát kezelésben. A betegek heti két alkalommal, legfeljebb 24hónapon keresztül kaptak 10mg vagy 25mg Enbrel-t, subcutan (sc.) injekció formájában. A metotrexát adagok a vizsgálat első 8hete alatt heti 7,5mg-ról heti 20mg-ra nőttek, majd maximum 24hónapon keresztül folytatódtak. A 25mg-os Enbrel esetében a két héten belül megfigyelhető klinikai javulás ideértve a hatás megjelenésének kezdetét is hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot mutattak, ami 1,4-1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25mg-os Enbrel-lel történő kezelés 12hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb.44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2.évében is megmaradt.

Ennél a vizsgálatnál a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TTS (Total Sharp Score), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési (Joint Space Narrowing –JSN) pontszám változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábak röntgenfelvételeinekleolvasására a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24.hónapban került sor. A 10mg-os Enbrel adag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsodásra, mint a 25mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25mg-os Enbrel szignifikánsan jobb volt a metotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24.hónapban. A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag nem volt szignifikáns különbség a metotrexát és a 25mg-os Enbrel között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja.

Radiológiai progresszió: Enbrel vs. metotrexát összehasonlítása <3éve fennálló rheumatoid

arthritisben szenvedő betegek esetében

Egy másik aktív kontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hatásosságot, biztonságosságot és radiográfiai progressziót hasonlították össze az egyidejűleg indított csak Enbrel-lel (hetente kétszer 25mg), csak metotrexáttal (hetente 7,5-20mg, medián dózis 20mg) és Enbrel metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682olyan legalább 1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid drug) szerre nem kielégítő választ adó felnőtt beteg vett részt, aki minimum 6hónapja, maximum 20éve (medián 5év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett.

Az Enbrel metotrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében, a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonlítva, szignifikánsan magasabb ACR20, ACR50,

ACR70 válaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52.héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24hónap eltelte után az Enbrel-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit, összehasonlítva az Enbrel monoterápiával és a metotrexát monoterápiával.

Klinikai hatásossági eredmények a 12.hónapban: az Enbrel vs. metotrexát vs.

Enbrel+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6hónapja, maximum

20éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

Enbrel + Végpont Metotrexát Enbrel Metotrexát (n=228) (n=223) (n=231)

ACR Válaszok

†, ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%

†, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%

†, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%

DAS

Kiindulási 5,5 5,7 5,5 b pontszám †, Pontszám az 52. 3,0 3,0 2,3 b héten

c †,

Remisszió 14% 18% 37%

HAQ

Alapállapot 1,7 1,7 1,8 †,

hét 1,1 1,0 0,8

a: Azok a betegek, akik nem vettek részt végig a 12 hónapos vizsgálatban, nem számítanak válaszadóknak. b: A DAS értékek átlagértékek. c: A remisszió definíciója: DAS <1,6. Páronkénti összehasonlítás p-értékei: †=p < 0,05 az Enbrel + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és =p < 0,05 az Enbrel + metotrexát vs. Enbrel összehasonlítására.

A radiológiai progresszió a 12.hónapban az Enbrel-csoportban szignifikánsan kisebb volt, mint a metotrexát csoportban, míg a radiológiai progresszió késleltetésében a kombináció szignifikánsan jobb volt bármely monoterápiánál (lásd az alábbi értékeket).

Radiológiai progresszió: az Enbrel vs. metotrexát vs. Enbrel+metotrexát kombináció

összehasonlítása minimum 6hónapja, maximum 20éve rheumatoid arthritisben szenvedő

betegek esetében (12.havi eredmények)

Páronkénti összehasonlítás p-értékei: *=p < 0,05 az Enbrel vs. metotrexát összehasonlítására, †=p < 0,05 az Enbrel + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és =p < 0,05 az Enbrel + metotrexát vs. Enbrel összehasonlítására.

Ugyancsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után az Enbrel-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit összehasonlítva az Enbrel és a metotrexát monoterápiával. Vizsgálták még az Enbrel monoterápia szignifikáns előnyeit összehasonlítva a metotrexát monoterápiával a 24.hónap eltelte után.

Egy olyan vizsgálatban, amelyikben mindazon betegek progresszióját figyelembe vették, akik a vizsgálatból valamilyen oknál fogva kiestek, a progresszió (TSS változás0,5) nélküli betegek százalékos aránya a 24.hónapban az Enbrel-metotrexát kombinációs csoportban magasabb volt, mint az Enbrel és a metotrexát csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%;p<0,05). Szignifikáns különbség mutatkozott az Enbrel és a metotrexát csoportok között is (p<0,05). Azok között a betegek között, akik végig részt vettek a 24hónapos vizsgálatban, a progresszió nélküli betegek aránya sorrendben 78%, 70% és 61% volt.

A heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel (két 25mg-os sc. injekció) biztonságosságát és hatásosságát egy 420 aktív RA-ben szenvedő beteggel végzett, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban 53 beteg placebót, 214 beteg heti egyszeri alkalommal 50mg Enbrel-t és 153 beteg pedig heti két alkalommal 25mg Enbrel-t kapott. A kétféle Enbrel adagolási rend biztonságossági és hatásossági profilja azRA jeleire és tüneteire kifejtett hatás tekintetében a 8.héten hasonló volt; a 16.héten az adatok nem voltak összehasonlíthatóak a kétféle adagolási séma között.

vagy (5)spondylitis-szerű ankylosis. A betegeknek plakkos psoriasisuk is volt, a vizsgálatban való részvétel feltételeként 2cm átmérővel. A betegeket korábban NSAID(86%), DMARD(80%) és kortikoszteroid(24%) gyógyszerekkel kezelték. Az aktuálisan metotrexát terápiában részesülő betegek (2hónapja ugyanazon a dózison) folytathatták a metotrexát kezelést 25mg/hét állandó dózisban. Az Enbrel-t a betegek 25mg-os adagban kapták (a rheumatoid arthritises betegek körében végzett dóziskereső vizsgálatok eredményei alapján), vagy placebót kaptak hetente kétszer, bőr alá, 6hónapon át. A kettős vak vizsgálat végén a betegeknek lehetőségük volt egy hosszútávú, nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszban való részvételre, melynek teljes időtartama legfeljebb két évig terjedt.

A klinikai válaszok az ACR20, 50 és 70 terápiás választ elérő betegek százalékában, valamint a Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC)-ban javulást mutatott betegek százalékában kerültek megadásra. Az eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:

Arthritis psoriaticában szenvedő betegek terápiás válaszai

placebokontrollos vizsgálatban

Betegek (%) a Placebo Enbrel Arthritis psoriatica terápiás n=104 N=101 válasz

ACR 20

hónap 15 59

hónap 13 50

ACR 50

hónap 4 38

hónap 4 37

ACR 70

hónap 0 11

hónap 1 9

PsARC

hónap 31 72

hónap 23 70

a: 25 mg Enbrel heti 2 alkalommal, sc. b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

Az Enbrel-kezelést kapó arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében a klinikai válasz már az első vizsgálat idején (4.hét) nyilvánvaló volt, és a kezelés 6hónapja alatt fennmaradt. Az Enbrel a betegség aktivitásának minden paraméterében szignifikánsan jobb volt, mint a placebo (p<0,001), és a terápiás válaszok hasonlóak voltak, akár kapott egyidejűleg metotrexát-terápiát a beteg, akár nem. Az arthritis psoriaticában szenvedő betegek életminőségét minden vizsgálat alkalmával a HAQ mozgáskorlátozottsági indexével mérték. Az Enbrel-lel kezelt betegek mozgáskorlátozottsági index pontszáma minden vizsgálati időpontban szignifikánsan jobb volt, mint a placebocsoportban mért érték (p<0,001).

Az arthirithis psoriatica vizsgálatban a radiológiai változásokat értékelték. A kezek és a csuklók röntgenvizsgálatát a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., 12. és 24.hónapban végezték. A 12.hónap módosított TSS értékeit az alábbi táblázat mutatja. Egy olyan analízis szerint, amelyben a vizsgálatból bármilyen oknál fogva kiesett betegeket úgy tekintették, mint akiknek a betegsége progrediál, az Enbrel-csoportban magasabb volt azon betegek aránya, akik nem mutattak progressziót (TSS változás≤0,5) 12hónap után, összehasonlítva a placebocsoporttal (73% vs. 47%, p≤0,001). Azoknál a betegeknél, akik a második évben is folytatták a kezelést, az Enbrel radiológiai progresszióra gyakorolt hatása fennmaradt. A periferiális ízületi károsodás lassulását figyelték meg szimmetrikus poliarticularis érintettség esetén.

A vizsgálat megkezdéséhez képest a Total Sharp Score-ban bekövetkezett átlagos (se) évre

vetített eltérés

Placebo Etanercept idő (n=104) (n=101) a 12.hónap 1,00 (0,29) -0,03 (0,09) SE=standard hiba a:p=0,0001

Az Enbrel-kezelés javulást eredményezett a fizikai funkciókban a kettős vak periódusban, és ez a pozitív hatás a legfeljebb 2évig tartó hosszabb távú kiterjesztés során is fennmaradt.

Nem végeztek vizsgálatokat arthritis psoriaticában szenvedő betegek heti egyszeri 50mg-os dózissal történő kezelésével. Ezen betegpopuláció esetében a heti egyszeri adagolás bizonyított hatásosságát a spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok adataira alapozták.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel hatásosságát spondylitis ankylopoeticában 3 randomizált, kettős vak vizsgálat alapján értékelték, melyekben az Enbrel 25mg hetente kétszer történő adagolását placebóval hasonlították össze. Összesen 401 beteg került bevonásra, akik közül 203 főt kezeltek Enbrel-lel. A legnagyobb vizsgálatba (n=277) olyan 18 és 70éves kor közötti betegek kerültek bevonásra, akiknek aktív spondylitis ankylopoeticájuk volt és a vizuális analóg skálával (VAS) meghatározott pontszámuk a reggeli ízületi merevség átlagos időtartam és intenzitása szerint 30, valamint 30 VAS pontszám a következő 3 paraméter közül legalább még kettő esetén: a beteg véleménye általános állapotáról; az éjszakai és a teljes hátfájdalom átlagos VAS értéke; és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index (Bath Ankylosing Spondylits Functional Index [BASFI]) 10 kérdésének átlaga. A DMARD-ot, NSAID-t vagy kortikoszteroidot kapó betegek változatlan adagban tovább szedhették gyógyszereiket. A gerinc egészére kiterjedő ankylosis esetén a beteget nem válogatták be a vizsgálatba. A 138betegnek 6hónapon keresztül hetente kétszer adtak 25mg Enbrel-t (a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekkel végzett dóziskereső vizsgálatok alapján) vagy placebót bőr alá.

A hatásosság elsődlegesfokmérője (ASAS20) a 4 Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) paraméter (a betegnek az állapotáról alkotott általános véleménye, hátfájás, BASFI és gyulladás) közül legalább háromban bekövetkezett 20%-os javulás volt, miközben a fennmaradó paraméter nem romolhatott. Az ASAS50 és 70 fokmérők ugyanezen kritériumokban bekövetkezett 50%-os, illetve 70%-os javulást mutatják.

A placebóhoz képest az Enbrel-terápia esetén már a kezelés megkezdése után két héttel szignifikánsan javult az ASAS20, az ASAS50 és az ASAS70.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek terápiás

válaszarányai egy placebokontrollos vizsgálatban

Betegek (%) Placebo Enbrel Spondylitis ankylopoetica n=139 n=138 terápiás válasz ASAS 20 a 2 hét 22 46 a 3 hónap 27 60 a 6 hónap 23 58

ASAS 50 a 2 hét 7 24 a 3 hónap 13 45 a 6 hónap 10 42

ASAS 70 b 2 hét 2 12 b 3 hónap 7 29

b 6 hónap 5 28

a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p=0,002, Enbrel vs. placebo

Az Enbrel-t kapó, spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek között a kezelésre adott klinikai válasz az első kontroll (2hét) időpontjában nyilvánvaló volt, és a kezelés 6hónapja alatt mindvégig fennmaradt. Függetlenül attól, hogy a vizsgálat megkezdésekor a beteg kapott-e egyidejűleg egyéb kezelést vagy sem, a terápiás válasz a betegeknél hasonló volt.

Hasonló eredmények születtek a 2, kisebb betegszámú spondylitis ankylopoetica vizsgálatban is.

Egy negyedik, 356 aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg bevonásával végzett, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban az 50mg Enbrel (két 25mg-os sc. injekció) hetente egyszer történő adagolásának biztonságosságát és hatásosságát értékelték, összehasonlítva a 25mg-os Enbrel hetente kétszer történő adagolásával. A heti egyszer adott 50mg, valamint a heti kétszer adott 25mg biztonságossági és hatásossági profilja hasonló volt.

Nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek

vizsgálat

Az Enbrel hatásosságát a nem radiológiai axiális spondyloarthritisben (non-radiographic axial spondyloarthritis –nr-AxSpa) szenvedő betegek körében értékelték egy randomizált, 12hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. A vizsgálatot 215felnőtt beteggel (18-49évesek) végezték (módosított, beválasztásszerinti populáció), akik aktív nr-AxSpa-ban szenvedtek (definíció: azok a betegek, akik teljesítik az ASAS axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételeit, de nem felelnek meg az AS módosított New York-i feltételeinek). Továbbá követelmény volt, hogy a betegek nem megfelelő választ mutattak legalább két NSAID gyógyszerre, vagy nem tolerálták azokat. A kettős vak szakaszban a betegek hetente 50mg Enbrel-t vagy placebót kaptak 12héten keresztül. Az elsődleges hatásossági végpont (ASAS40) az ASAS négy paramétere közül legalább háromban mutatott 40%-os javulás és a negyedikben a rosszabbodás hiánya volt. A kettős vak szakasz után nyílt elrendezésű szakasz következett, amelyben minden beteg kapott hetente 50mg Enbrel-t további legfeljebb 92hétig. A sacroiliacalis ízületről és a gerincről készített MR-felvételeken értékelték a gyulladást a vizsgálat kezdetekor és a 12.,valamint a 104. héten

A placebóval összehasonlítva az Enbrel-kezelés statisztikailag szignifikáns javulással járt az ASAS40, az ASAS20 és az ASAS5/6 pontszámokban. Szignifikáns javulást tapasztaltak az ASAS részleges remisszió és a BASDAI50 szempontjából is. A 12.hétre elért eredményeket az alábbi táblázat mutatja.

Hatásossági válasz a placebokontrollos nr-AxSpa vizsgálatban: a végpontokat elérő betegek

százalékos aránya

Klinikai válasz a kettős vak Placebo Enbrel vizsgálat 12. hetében n=106–109* n=103–105* b ASAS**40 15,7 32,4 c ASAS20 36,1 52,4 a ASAS5/6 10,4 33,0 c ASAS részleges remisszió 11,9 24,8 b BASDAI***50 23,9 43,8 *Egyes betegek nem szolgáltattak teljes körű adatokat mindegyik végpont szempontjából. **ASAS=Assessments in Spondyloarthritis International Society ***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index a: p<0,001, b: p<0,01, c: p<0,05, az Enbrel és a placebo között

A 12.hétre az Enbrel-lel kezelt betegek körében szignifikánsan javult a sacroiliacalis ízületre (SIJ) vonatkozó, MR-vizsgálattal mért SPARCC (Spondyloarthritis ResearchConsortium of Canada) pontszám. A kiinduláshozképest számított korrigált átlagos változás3,8volt az Enbrel-lel kezelt betegek körében (n=95), míg 0,8(n=105) a placebóval kezelt betegek csoportjában (p<0,001). A 104. hétre az összes Enbrel-lel kezelt betegnél az MR-vizsgálattal mért sacroiliacalis SPARCC pontszám átlagos változása 4,64 volt (n=153), míg a gerinc SPARCC pontszám átlagos változása 1,40 volt (n=154) a kiindulási értékhez képest.

Az Enbrel-lel kezelt betegek a kiinduláshoz képesta 12.hétre statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak, mint a placebóval kezelt betegek a legtöbb, az egészséggel kapcsolatos életminőséget és a fizikai funkciókat felmérő pontszám, így a BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), az Euro Életminőség Kérdőív 5D Általános Egészség Pontszám (EuroQol 5D Overall Health State Score) és az SF-36 fizikai részpontszáma esetében.

Az Enbrel-lel kezelt, nr-AxSpa-ban szenvedő betegek körében az első felülvizsgálat (2.hét) idején észlelhető volt a klinikai válasz, és fennmaradt a kezelés 2éve alatt. Az egészséggel összefüggő életminőség és a fizikális funkciók javulása is fennmaradt a kezelés 2éve alatt. A 2éves adatok nem tártak fel semmilyen új, biztonságossági eredményt. A 104.hétre 8 betegnél volt progresszió észlelhető, az axialis spondylarthropathia módosított New York Radiological Grade kritériumok alapján kétoldali Grade 2 pontszámot állapítottak meg.

vizsgálat

Ez a multicentrikus, nyílt elrendezésű,IV.fázisú, 3időszakból álló vizsgálat az Enbrel megvonását, majd újbóli alkalmazását értékelte aktív nr-AxSpa-ban szenvedő betegeknél, akik 24hét kezelés után megfelelő választ adtak (az inaktív betegség definíciója: a spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám [Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS] C-reaktív protein [CRP] értéke kisebb mint 1,3).

209,aktív nr-AxSpa-ban szenvedő (definíció: a Nemzetközi Társasága Spondyloarthritis értékelésére [Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS] axiális spondyloarthritisre vonatkozó osztályozási kritériumainak megfelelő, azonban a spondylitis ankylopoetica módosított New York-i kritériumainak nem megfelelő) felnőtt beteg kapott nyílt elrendezésben heti 50mg Enbrel-t, valamint stabil alapkezelésként egy NSAID-ot az optimális, tolerált gyulladáscsökkentő dózisban 24hétig az 1.időszakban. A betegek életkora 18 és 49év között volt, és pozitív MR-leletekkel (az MR-en aktív gyulladás látható, amely erősen a spondylitis ankylopoeticával összefüggő sacroiliitisre utal) és/vagy pozitív hsCRP-vel (nagy érzékenységű C-reaktív protein [hsCRP] >3mg/l), valamint aktív tünetekkel rendelkeztek (definíció: ASDAS CRP legalább 2,1 a szűrőviziten). A betegeknek ezenkívül kettő vagy több NSAID-ra nem megfelelő választ kellett adniuk, vagy intoleranciát kellett mutatniuk. A 24.hétre 119 (57%) beteg érte el az inaktív betegséget és lépett be a 2.időszakba, a 40hetes megvonási szakaszba, ahol a betegek nem szedték tovább az etanerceptet, de fenntartották az alap NSAIDkezelést. A hatásosság elsődleges mérőszáma a fellángolás előfordulása volt az Enbrel abbahagyását követő 40héten belül (definíció: ASDAS vérsejtsüllyedés [erythrocyte sedimentation rate: ESR]

legalább 2,1). A fellángolást tapasztaló betegeket újra heti 50mg Enbrel-lel kezelték 12héten át (3.időszak).

A 2.időszakban az ≥1 fellángolást tapasztaló betegek aránya a 4.heti 22%-ról (112betegből 25) a 40.hétre 67%-ra (115betegből 77) nőtt. Összességében a betegek 75%-a (115betegből 86) tapasztalt fellángolást bármikor az Enbrel megvonását követő 40hétben.

A 2.vizsgálat fő másodlagos célkitűzése az Enbrel megvonása után a fellángolásig eltelt idő felmérése volt, valamint a fellángolásig eltelt idő további összehasonlítása az 1.vizsgálat azon betegeivel, akik megfeleltek a 2.vizsgálat megvonási szakaszába lépés előfeltételeinek, és folytatták az Enbrelkezelést.

Az Enbrel megvonását követően a fellángolásig eltelt idő mediánja 16hét volt (95%-os CI: 13-24hét).Az 1.vizsgálatban a kezelésmegvonásban nem részesülő betegek kevesebb mint 25%-a tapasztalt fellángolást a 2.vizsgálat 2.időszakának megfelelő 40hétben. A fellángolásig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan rövidebb volt azon betegeknél, akik abbahagyták az Enbrel-kezelést (2.vizsgálat), azokhoz képest, akik folyamatos etanercept-kezelést kaptak (1.vizsgálat), p<0,0001.

A 3.időszakba lépett és 12hétig ismét heti 50mg Enbrel-lel kezelt 87beteg 62%-a (87betegből 54) ismét elérte az inaktív betegséget;közülük 50% ezt 5héten belül elérte (95%-os CI: 4-8hét).

Plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel a 4.1 pontban meghatározott betegek számára ajánlott. A „betegek, akik nem reagáltak” azokat jelenti az adott betegcsoportban, akik nem adtak kielégítő terápiás választ (PASI<50 vagy PGA nem elég jó), vagy a kezelés alatt romlott az állapotuk, és akiket a három fő, szisztémás kezelés legalább egyikének megfelelő dózisával elégséges ideig kezeltek ahhoz, hogy megítélhessék a választ.

Az Enbrel hatásosságát más szisztémás terápiákhoz képest, közepes vagy súlyos psoriasisban (akik reagáltak más szisztémás terápiára) még nem értékelték olyan vizsgálatokban, melyek közvetlenül hasonlítanák az Enbrel-t egyéb szisztémás kezelésekhez. Amit vizsgáltak, az Enbrel biztonságossága és hatásossága, négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpont mind a négy vizsgálatban, mindegyik kezelési csoportban azon betegek aránya volt, akik 75-ös PASI értéket értek el (azaz, a kiindulási értékhez képest a Psoriasis Area and Severity Index pontokban legalább 75%-os javulást mutattak) a 12.héten.

Az első egy II.fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakkos psoriasisos betegeken, akiknéla testfelület legalább10%-a érintett volt, és elmúltak 18évesek. Száztizenkét(112) beteget randomizáltak a 24héten keresztül kétszer 25mg Enbrel-t (n=57), illetve kétszer placebót (n=55) kapó csoportokba.

A második vizsgálatban 652 krónikus plakkos psoriasisos beteget értékeltek, az első vizsgálattal megegyező beválasztási kritériumokkal, de kiegészítve a kiinduláskor legalább 10-es PASI (psoriasis area and severity index) értékkel. Az Enbrel-t hetente egyszer 25mg-os, hetente kétszer 25mg-os, illetvehetente kétszer 50mg-os dózisokban alkalmazták 6 egymást követő hónapon át. A kettős vak kezelési időszak első 12hetében a betegek vagy placebokezelésben részesültek, vagy a fenti három Enbrel-dózis valamelyikét kapták. Tizenkét hetes kezelést követően a placebocsoport tagjai vak elrendezésben Enbrel-kezelést kaptak (hetente kétszer 25mg-ot). Az aktív kezelésben részesülő betegek 24héten át kapták azt a dózist, amelyre a randomizálás alkalmával sorolták be őket.

A harmadik vizsgálatban 583beteg vett részt, akik a második vizsgálattal azonos beválogatási kritériumoknak feleltek meg. Ebben a vizsgálatban a betegek 12héten át, hetente kétszer 25mg vagy 50mg Enbrel-t, illetveplacebokezelést kaptak, majd minden beteg nyílt elrendezésben hetente kétszer 25mg Enbrel-kezelésben részesült, további 24hétig.

placebót kaptak 12héten keresztül, majd ezt követően minden beteg hetente egyszer 50mg Enbrel-t kapott további 12héten át, nyílt elrendezésben.

Az első vizsgálatban az Enbrel-lel kezelt csoportban a PASI75 választ adó betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a 12.héten (30%) a kontroll-csoporthoz (2%) viszonyítva (p<0,0001). A 24.héten az Enbrel-lel kezelt csoportban a betegek 56%-a érte el a PASI75 értéket összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 5%-os arányával. A második,harmadikés negyedikvizsgálat fő eredményeit az alábbi táblázat mutatja.

Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4.vizsgálatban

------------------2. vizsgálat -------- ---------------3. vizsgálat ------ ---------------4. vizsgálat -------

----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel ------ 25mg 50mg 25mg 50mg 50mg 50mg hetente hetente hetente hetente hetente hetente Placebo kétszer kétszer Placebo kétszer kétszer Placebo egyszer egyszer n=166 n= n= n= n= n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90 a Terápiás 12. hét 162 162 164 164 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 24. hét válasz 12. 24. 12. 24. a a (%) hét hét hét hét PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71

b DSGA, tiszta vagy csaknem tiszta 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 a placebóval összehasonlításban

A 2. és 4.vizsgálatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóval, mert az eredeti

placebocsoport hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg Enbrel-t kapott a 13. héttől a 24.hétig.

Dermatologist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általános Értékelés). A „tiszta vagy

csaknem tiszta” definíciója 0 vagy 1 a 0-tól 5-ig terjedő skálán.

Az Enbrel-kezelésben részesült plakkos psoriasisos betegek körében a placebokezeléshez képest szignifikáns terápiás válaszok az első felülvizsgálat (2.hét) idején észlelhetőek voltak, és fennmaradtak a kezelés 24hete alatt.

A második vizsgálatban gyógyszerterápiás szünet is volt, amelynek során a 24.héten a legalább 50%-os PASI javulást mutató betegek kezelését leállították. A leállított kezelésű betegek körében figyelték a recidiva előfordulását (PASI150% a kiindulási értékhez képest) és a relapsus bekövetkeztének időpontját (definíció: a kiindulási értékről a 24.héten megfigyelt értékben elért javulás legalább felének elvesztése). A gyógyszeres kezelés szüneteltetése idején a psoriasis tünetei fokozatosan kiújultak és a relapsusig eltelt időtartam középértéke 3hónap volt. Nem figyelték meg a betegség rebound fellángolását, és nem jelentettek psoriasissal összefüggő súlyos mellékhatást sem. Voltak megfigyelések, melyek alátámasztották az Enbrel-lel való ismételt kezelés jótékony hatását azokban a betegekben, akik már elsőre is jól reagáltak a kezelésre.

A harmadik vizsgálatban a heti kétszer 50mg-os csoportba randomizált betegek többsége (77%) 36héten keresztül megtartotta a PASI75 szerint elért javulást, bár 12hét után az Enbrel dózisát heti kétszer 25mg-ra csökkentették. Azok a betegek, akik heti kétszer 25mg Enbrel-t kaptak a vizsgálat során végig, a PASI75 válaszban folyamatos javulást mutattak a 12. és 36.hét között.

A negyedik vizsgálatban az Enbrel-lel kezelt csoportban a PASI75 választ adó betegek aránya magasabb volt a 12.héten (38%) a placebocsoporthoz viszonyítva (2%) (p<0,0001). Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat teljes ideje alatt heti egyszer 50mg Enbrel-t kaptak, a válaszadás hatásosságatovábbi 71%-os javulást mutatott, elérve ezzel PASI75-öt a 24.héten.

Hosszútávú (34hónapig terjedő időtartamú) nyílt elrendezésű vizsgálatokban, ahol az Enbrel-t megszakítás nélkül adták, a klinikai válaszok megmaradtak, és a biztonságosság összehasonlítható volt a rövidebb távú vizsgálatokéval.

Egy klinikai vizsgálatok adatai alapján készült analízis nem tárt fel egyetlen olyan, a kezelés megkezdésekor meglévő jellemző tulajdonságot sem, amely segíthetné a klinikusokat a legmegfelelőbb adagolási lehetőség (megszakított vagy folyamatos) kiválasztásában. Ennek következtében a megszakított vagy folyamatos terápia közötti választásnak az orvos döntésén, valamint a beteg egyéni igényein kell alapulnia.

Enbrel elleni antitestek Néhány etanercepttel kezelt beteg szérumában etanercept elleni antitesteket találtak. Egyik antitest sem volt neutralizáló, és általában átmeneti jellegűek voltak. Úgy tűnik, nincs összefüggés az antitestek kialakulása és a klinikai válasz vagy a mellékhatások között.

A klinikai vizsgálatok során az etanerceptelfogadott dózisával legfeljebb 12hónapig kezelt betegeknél az etanercept elleni anitestek kumulatív aránya a rheumatoid arthritises betegeknélkb.6%, arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél7,5%, spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél2%,psoriasisos betegeknél7%, gyermekkori psoriasisban szenvedő betegeknél 9,7% és juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél4,8% volt.

Ahogy az várható volt, az idővel nő azon betegek aránya, akik etanercept elleni antitesteket termeltek a hosszútávú vizsgálatok során (3,5évig terjedő időtartam). Az átmeneti jellegből fakadóan azonban az egyes vizsgálati időpontokban mért antitest-arány a rheumatoid arthritisben és psoriasisban szenvedő betegeknél általában kevesebb volt, mint7%.

Egy hosszútávú psoriasis vizsgálat során, melyben a betegek hetente kétszer 50mg-ot kaptak 96héten át, az antitestképződés előfordulási gyakorisága minden vizsgálati időpontban legfeljebb kb.9%-ig terjedt.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek-és serdülőkorúbetegek Az Enbrel-terápia hatásosságát és biztonságosságát két szakaszból álló vizsgálatban értékelték 69, poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek esetén, akiknél a juvenilis idiopathiás arthritis legkülönbözőbb megjelenési formában (polyarthritis, oligoarticularis arthritis, szisztémás megjelenés) jelentkezett. Olyan 4-17éves, mérsékelt vagy nagy aktivitású poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek kerültek beválasztásra, akik a korábbi metotrexát terápiára nem javultak, vagy azt nem tolerálták. A betegek napi nem-szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) és/vagy prednizolon (<0,2mg/ttkg/nap vagy maximum 10mg/nap) dózisát nem változtatták. Az első szakasz során minden beteg 0,4mg/ttkg(maximum 25mg/dózis) Enbrel injekciót kapott heti két alkalommal, bőr alá. A vizsgálatok második részében, a 90.napon klinikai választ mutató betegeket random módon Enbrel-és placebocsoportra osztották további négy hónapra, és vizsgálták a betegség fellángolását. A javulás mérésére az ACR Pedi 30 kritériumot alkalmazták. A javulás meghatározása, hogy az alábbi 6 JRA paraméterből legalább 330%-os javulását mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél több nem romlott30%-ot meghaladó mértékben. A vizsgált változók: a gyulladt ízületek száma, a mozgáskorlátozottság mértéke, az orvos, illetve a beteg/szülő véleménye a beteg általános állapotáról, funkcionális értékelés, a vérsejtsüllyedés mértéke. A betegség fellángolásának meghatározása, hogy a 6JRA változóból 330%-os romlást mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél nem több mutatott 30%-os javulást, és a betegnek legalább két gyulladt ízülete is volt.

betegség fellángolásáig eltelt medián idő≥116nap, míg a placebocsoportban 28nap volt. Azon betegek, akik a 90.napon klinikai választ mutattak és a vizsgálat második szakaszába léptek, egy része az Enbrel-csoportban további javulást mutatott a harmadik és a hetedik hónap között, míg a placebocsoportban ezt a javulást nem tapasztalták.

Egynyílt elrendezésű,biztonságossági kiterjesztési szakaszbana fenti vizsgálatban részt vett gyermekgyógyászati betegek közül 58 (a bevonás időpontjában a legalacsonyabb életkor 4év) továbbra is kapott Enbrel-t, maximum 10évig. A hosszútávú expozíció nem növelte a súlyos nemkívánatos események és súlyos infekciók arányát.

Az Enbrel monoterápia (n=103), az Enbrel-metotrexát kombináció (n=294) vagy a metotrexát monoterápia (n=197) hosszútávú biztonságosságát legfeljebb 3évig tanulmányozták egy 594, 2-18éves juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek és serdülő adatait tartalmazó regiszter alapján. A gyermekek közül 39 2-3éves korú volt. Összességében gyakrabban jelentettek infekciókat etanercepttel kezelt betegeknél, mint a metotrexát monoterápiával kezelteknél (3,8% vs.2%), és az etanercept alkalmazásával társuló infekciók súlyosabb természetűek voltak.

Egy másik nyílt elrendezésű,egykaros vizsgálatban(n=127)60, kiterjedt oligoarthritisben(extended oligoarthritis, EO)szenvedő beteg (15beteg 2-4éves volt, 23beteg 5-11éves volt és 22beteg 12-17éves volt), 38enthesitis asszociált arthritisben szenvedő beteg (12-17évesek) és 29arthritis psoriaticaban szenvedő beteg (12-17évesek) kapott 0,8mg/ttkg Enbrel-t (dózisonként legfeljebb 50mg) hetente egyszer, 12héten keresztül. A JIA minden altípusában a betegek többsége elérte az ACR Pedi30 kritériumokat, és klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok (a nyomásérzékeny ízületek száma és az orvos általános értékelése) tekintetében. A biztonságossági profil megegyezett azzal, mint amit más JIA vizsgálatokban figyeltek meg.

Afővizsgálatba bevont 127betegből 109-en vettek részt a nyílt elrendezésű, kiterjesztésiszakaszban, amelyben a betegeket további 8éven keresztül követték, összesen legfeljebb 10évig. A kiterjesztési szakaszvégére 109-ből 84beteg (77%) teljesítette a vizsgálatot; 27beteg (25%) közben aktívan kapta az Enbrel-t, 7beteg (6%) felfüggesztette a kezelést enyhe/inaktív betegség miatt; 5beteg (5%) korábbi megvonás után újrakezdte az Enbrel-kezelést; 45beteg (41%) abbahagyta az Enbrel-kezelést (de továbbra is megfigyelés alatt maradt); 109-ből 25beteg (23%) pedig véglegesen kilépett a vizsgálatból. A klinikai állapotban beállt javulás, amelyet afővizsgálatsorán elértek, általában fennmaradt minden hatásossági végpont esetén a teljes utánkövetési időszakban. Az Enbrel-t aktívan kapóbetegeknek a kiterjesztésiszakasz során egy alkalommal opcionálisan lehetőségük volt belépni egy megvonási-újbóli alkalmazási időszakba az alapján, hogy a vizsgálóorvos hogyan ítélte meg a klinikai választ. 30beteg lépett be a megvonási időszakba. 17beteg esetében jelentették a betegség fellángolását (a fellángolás definíciója: a 6 ACR Pedi paraméter közül legalább 3 paraméter ≥30%-os romlása, miközben≥30%-os javulás a 6paraméter közül legfeljebb 1 esetébenfordul elő,és minimum 2 gyulladtízület); az Enbrel-kezelés megvonása és a betegség fellángolása között eltelt idő mediánja 190nap volt. 13betegnél újból alkalmazták a kezelést, a megvonás és az újrakezdés között eltelt idő mediánját 274napra becsülték. Az adatpontok kis száma miatt ezeket az eredményeket óvatosankell értelmezni.

A biztonságossági profil összhangban voltafővizsgálatban megfigyelttel.

Nem történtek vizsgálatok arra vonatkozóan, hogy milyen hatásai lennének a folytatólagos Enbrelkezelésnek azoknál a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik az Enbrel-terápia első 3hónapjában nem reagáltak a kezelésre. Nem végeztek továbbá vizsgálatokat annak tanulmányozására sem, hogy hosszú távú Enbrel-kezelés után a javasolt dózis csökkentése milyen hatásokkal járna a juvenilis idiopathiásarthritisben szenvedő betegeknél.

Plakkos psoriasisban szenvedő gyermek betegek Az Enbrel hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 211, 4 és 17év közötti korú, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban (a következők szerint meghatározva: sPGA≥3, BSA≥10%, PASI ≥12) szenvedő gyermek betegnél vizsgálták. A beválasztott betegek

korábban fényterápiát vagy szisztémás kezelést kaptak, vagy lokális kezelésre nem megfeleleően reagáltak.

A betegek 0,8mg/ttkg (legfeljebb 50mg) Enbrel-t vagy placebót kaptak hetente egyszer 12héten keresztül. A 12.héten több Enbrel-re randomizált betegnél volt megfigyelhető pozitív hatásossági válasz (pl.PASI75), mint placebóra randomizáltnál.

Gyermekkori plakkos psoriasis eredmények a12.héten

Enbrel

0,8mg/ttkg hetente

egyszer Placebo

(N=106) (N=105)

a PASI 75, n (%) 60 (57%) 12 (11%) a PASI 50, n (%) 79 (75%) 24 (23%)

a sPGA „nincs bőrtünet” vagy „minimális”,n (%) 56 (53%) 14 (13%) Rövidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment.

p < 0,0001 placebóval összehasonlítva.

A 12hetes kettős vak kezelési periódus után minden beteg 0,8mg/ttkg (legfeljebb 50mg) Enbrel-t kapott további 24héten át. A nyílt elrendezésű periódusban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak ahhoz, mint amit a kettős vak periódus során figyeltek meg.

A randomizált megvonásos periódusban a placebóra újrarandomizált betegek között jelentősen több beteg esetében tapasztaltak visszaesést (a PASI75 válasz elvesztése) összehasonlítva azokkal, akiket Enbrel-re randomizáltak újra. A kezelés folytatása esetén a hatás a 48.hétig fennmaradt.

A heti egyszer 0,8mg/ttkg (legfeljebb 50mg) dózisban alkalmazott Enbrel hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát a fent részletezett 48hetes vizsgálaton kívül egy 181,plakkos psoriasisos gyermekgyógyászati beteggel, legfeljebb két éven át folytatott nyílt elrendezésű vizsgálat kiterjesztésében értékelték. Az Enbrel-re vonatkozó hosszútávú tapasztalatok általában hasonlóak voltak, mint az eredeti, 48hetes vizsgálatban, és nem tártak fel semmilyen új biztonságossági adatot.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az etanercept szérumszintet enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay -ELISA) módszerrel határozták meg, mely az eredeti molekulák mellett a bomlástermékeket is kimutatja.

Felszívódás

Az etanercept a bőr alá történő beadás helyéről lassan szívódik fel. Legnagyobb koncentrációját a vérben az egyszeri beadást követő 48óra múlva éri el. A gyógyszer abszolút biohasznosulása 76%-os. Heti kétszeri dózis adásával a steady-state szérumkoncentráció várhatóan kb. kétszerese annak, mint ami 1dózissal érhető el. 25mg Enbrel bőr alá adott injekció egyszeri beadását követően az átlagos maximális szérumkoncentráció egészséges önkéntesek esetében 1,65±0,66μg/ml, a görbe alatti terület 235±96,6μg•h/ml volt.

A kezelt RA-s betegekben a dinamikus egyensúlyi állapotban mért átlagos szérumkoncentráció profilok a heti egyszer adott 50mg Enbrel esetében (n=21)2,4mg/l Cmax-értéket, 1,2mg/l Cminértéket és 297mg•h/l részleges AUC-értéket, a heti kétszer adott 25mg Enbrel esetében (n=16) 2,6mg/l Cmax-értéket, 1,4mg/l Cmin-értéket és 316mg•h/l részleges AUC-értéket mutattak. Egy egészséges önkéntesekkel végzett nyílt elrendezésű,egydózisos, két kezelési sémájú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban az egyszeri 50mg/ml etanercept injekció és a két, egyidejűleg adott 25mg/ml etanercept injekció bioekvivalensnek bizonyult.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek esetében a populációs farmakokinetikai analízissel

végzett vizsgálat szerint az etanercept steady state AUC-érték a heti egyszer adott 50mg Enbrel (n=154) esetén 466mikrogramm•h/ml, és a heti kétszer adott 25mg esetén (n=148) 474mikrogramm•h/ml volt.

Eloszlás

Az etanercept koncentráció/idő görbe leírásához biexponenciális görbe szükséges. A centrális megoszlási térfogat 7,6l, míg a dinamikus egyensúlyi állapotban mért megoszlási térfogat 10,4l.

Elimináció

Az etanercept lassan ürül ki a szervezetből. Felezési ideje hosszú, hozzávetőlegesen 70óra. A clearence értéke körülbelül 0,066l/h rheumatoid arthritises betegek esetében, ami valamivel alacsonyabb, mint az egészséges önkéntesekben mért 0,11l/h. Ezen kívül az Enbrel farmakokinetikája a rheumatoid arthritises, valamint a spondylitis ankylopoeticában és plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében hasonló volt. Nem találtak farmakokinetikai különbséget a férfiak és a nők között.

Linearitás

Dózisarányosságot formálisan nem vizsgáltak, de a clearance a dózistartomány egészében látszólag nem telítődik.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Bár jelzett etanercept betegeknek és önkénteseknek történő beadását követően a radioaktivitás a vizelettel eliminálódik, akut veseelégtelenség esetén nem figyeltek meg magasabb etanercept koncentrációkat. Vesekárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Májkárosodás Akut májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg magasabb etanercept-koncentrációt. Májkárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Idősek Időskor hatását az etanercept szérum koncentrációk populációs farmakokinetikai analízisével vizsgálták. A 65 és 87év közöttiek clearance és megoszlási térfogat értékelése hasonló volt a 65évesnél fiatalabbak körében mért értékekhez.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekekés serdülők 69 poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthitisben szenvedő 4-17év közötti gyermeket és serdülőt vizsgáltak heti kétszer alkalmazott 0,4mg Enbrel/ttkgdózis mellett 3hónapon keresztül. A szérumkoncentráció profil mindenben nagyon hasonló volt a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttekéhez. A legfiatalabb (4éves) gyermeknél csökkent clearence-t (a testtömegre normalizálva emelkedett clearance-t) észleltek az idősebb gyermekek (12éves), illetve a felnőttek clearence-ével összehasonlítva. A dózisszimuláció azt sugallja, hogy míg az idősebb gyermekek (10-17 év) szérumszintjei a felnőttekéhez közelállók lesznek, addig a fiatalabb gyermekeké jelentősen

legfeljebb heti 50mg-os dózisú etanercept kezelésben részesültek). Ezek az átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint a plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtt betegeknél, akik hetente kétszer 25mg etanercept kezelésben részesültek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az Enbrel toxikológiai vizsgálatai során nem találtak nyilvánvaló dózislimitáló vagy célszervi toxikus reakciót. Invitroés invivovizsgálatsorozatok szerint az Enbrel nem genotoxikus. Az Enbrel karcinogenitására, fertilitásra, postnatalis toxicitására vonatkozó standard vizsgálatok a neutralizáló antitestek rágcsálókban való termelődése miatt nem történtek.

Egereknek és patkányoknak bőr alá adott egyszeri 2000mg/ttkg, illetve intravénásan adott egyszeri 1000mg/ttkgdózis nem bizonyult letálisnak, és nem járt jelentős toxikus tünetekkel. A cynomolgus majmoknak 4 vagy 26 egymást követő héten át folyamatosan heti két alkalommal bőr alá adott 15mg/ttkgdózisú –ami az AUC-alapú szérumkoncentráció tekintetében 27-szerese volt annak, ami embernélaz ajánlott 25mg-os dózis után mérhető –Enbrel-kezelés során nem mutatkozott dóziskorlátozó vagy célszervi toxicitás.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Mannit (E421) Szacharóz Trometamol

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4év.

A feloldást követően felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása legfeljebb 25°C hőmérsékleten tárolva 6órán keresztül bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a feloldott gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítmény nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti tárolás idejéért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez normális esetben, legfeljebb 25C-os hőmérsékleten történő tárolás mellett nem lehet hosszabb, mint 6óra, kivéve, ha a feloldás ellenőrzötten és igazoltan aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2ºC-8ºC) tárolandó. Nem fagyasztható!

Az Enbrel legfeljebb 25C-os hőmérsékleten egyetlen alkalommal és legfeljebb 4 hétig tárolható, ami után nem lehet újra hűteni. Az Enbrel-t meg kell semmisíteni, ha a hűtőszekrényből történő kivétel után 4 héten belül nem kerül felhasználásra.

A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó injekciós üveg (2ml, I.típusú üveg) gumidugóval,alumínium kupakkal és lepattintható műanyag védőkoronggal lezárva. A doboz 4db injekciós üveg Enbrel-t és 8db alkoholos törlőkendőt tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások

Az Enbrel-t használat előtt 1ml injekcióhoz való vízzel kell oldani, és subcutan kell beadni. Az Enbrel nem tartalmaz antibakteriális konzervánst, ezért az injekcióhoz való vízzel elkészített oldatokat a lehető leghamarabb, a feloldástól számított 6órán belül fel kell használni. Az oldatnak átlátszónak és színtelennek vagy halványsárga/halványbarna színűnek kell lennie, szemcse, pehely, részecske nélkül. Kevés fehér hab maradhat az injekciós üvegben, ez normális. Nem használható az Enbrel, ha a teljes pormennyiség nem oldódik fel 10percen belül. Ha ez előfordul, kezdje újra egy másik injekciós üveggel.

Az Enbrel injekció elkészítésére és beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában(„Alkalmazási utasítás”).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/99/126/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK

/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. február 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma: 2009. november 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Enbrel 25mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

25mg etanerceptet tartalmazinjekciós üvegenként.

Az etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) Fc fúziós fehérje, amelyet kínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiával.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz).

A por fehér színű. Az oldószer tiszta, színtelen folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis

Az Enbrel metotrexáttal kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos reumaszerű ízületi gyulladás kezelésére javallott felnőtteknél, abban az esetben, ha az egyéb bázisterápiás készítmények (disease-modifying antirheumatic drugs) -beleértve a metotrexátot is (ha nem ellenjavallt) –hatása nem volt megfelelő.

Az Enbrel önmagában is alkalmazható a metotrexátra való túlérzékenység esetén, vagy akkor, ha a metotrexáttal való folyamatos kezelés nem alkalmas.

Az Enbrel olyan, korábbi metotrexát kezelésben nem részesült felnőttek esetében is javallott, akik súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvednek.

Az Enbrel, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva, bizonyítottan lassítja a röntgennel is mérhető ízületi károsodás folyamatának mértékét és javítja a fizikai funkciót.

Juvenilis idiopathiás arthritis

Arthritis psoriatica kezelésére 12éves kortól olyan serdülőknél, akiknél a metotrexát-kezelésre adott válaszreakció nem voltmegfelelő, vagy akik intoleránsnak bizonyultak a metotrexátra.

Arthritis psoriatica

Axiális spondyloarthritis

Spondylitis ankylopoetica (AS) Olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos terápiára.

Plakkos psoriasis

Gyermekkori plakkos psoriasis

4.2 Adagolás és alkalmazás

Csak olyan szakorvos javasolhatja az Enbrel-t, illetve gondozhatja az Enbrel-terápiában részesülő beteget, aki a rheumatoid arthritis, a juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a radiológiai elváltozásokkal nem járó axiális spondyloarthritis, a plakkos psoriasis, illetve a gyermekkori plakkos psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik. Az Enbrel-lel kezelt betegeknek egy betegkártyát kell kapniuk.

Az Enbrel 10mg-os, 25mg-os és 50mg-os hatáserősségben kapható.

Adagolás

Rheumatoid arthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg Enbrel. Heti egy alkalommal 50mg Enbrel is adható, mely biztonságosnak és hatékonynak bizonyult (lásd 5.1 pont).

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica és radiológiai elváltozásokkal nem járó axiális spondyloarthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel.

Plakkos psoriasis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel. Alternatívaként heti két alkalommal 50mg adható legfeljebb 12hétig, amelyet követően, ha szükséges, hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg dózis adandó. Az Enbrel-kezelést a remisszió eléréséig legfeljebb 24hétig kell folytatni. Néhány felnőtt betegnél 24 hétnél tovább tartó folyamatos kezelés lehet megfelelő (lásd 5.1 pont). A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12hét után sem mutatnak javulást. Ha az Enbrel-kezelés újraindítása szükséges, a fenti terápiás útmutatót kell követni. A dózis heti kétszer 25mg vagy heti egyszer 50mg legyen.

Különleges betegcsoportok

Máj-és vesekárosodás Nem szükséges a dózis változtatása.

Idősek A terápiás dózison nem szükséges változtatni, az alkalmazás módja és az adagolás megegyezik a 18-64éves betegekével.

Gyermekek és serdülők Az Enbrel biztonságosságát és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Juvenilis idiopathiás arthritis Az ajánlott adag 0,4mg/ttkg (dózisonként legfeljebb 25mg Enbrel) heti kétszeri alkalmazása bőr alá adott injekció formájában úgy, hogy a dózisok között mindig 3-4 nap teljen el, vagy 0,8mg/ ttkg (dózisonként legfeljebb 50mg) hetente egyszer. A kezelés abbahagyása megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 4hónap után nem mutatnak választ.

A 10mg-os injekciós üveg kiszerelés megfelelőbb lehet juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 25kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra.

Általánosságban véve az Enbrel-nek 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás arthritis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Általánosságban véve az Enbrel-nek 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében plakkos psoriasis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az Enbrel-t subcutan injekció formájában kell beadni. Az Enbrel oldatos injekcióhoz való port alkalmazás előtt 1ml oldószerben kell feloldani (lásd 6.6pont).

Az Enbrel injekció elkészítésére és beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában („Alkalmazási utasítás”).A nemszándékolt adagolási vagy ütemezési eltérésekre –így például a kihagyott dózisokra –vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztató 3. pontjában találhatók.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szepszis vagy szepszis kockázata.

Nem kezdhető Enbrel-kezelés olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn ideértve a krónikus, illetve helyi infekciókat is.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Infekciók

Súlyos fertőzéseket, szepszist, tuberkulózist és opportunista infekciókat, köztük invazív gombafertőzéseket, listeriosist és legionellosist jelentettek az Enbrel alkalmazása kapcsán (lásd 4.8pont). Ezeket a fertőzéseket baktériumok, mycobacteriumok, gombák, vírusok és paraziták (köztük protozoonok) okozták. Néhány esetben, különösen a gombafertőzéseket és más opportunista infekciókat nem ismerték fel, ami a megfelelő kezelés kései elkezdéséhez, és olykor halálhoz vezetett. A betegeknél infekciók keresésekor figyelembe kell venni a releváns opportunista infekció (pl. az endémiás mycosisok expozíciójának) kockázatát.

Azok a betegek, akiknél az Enbrel-kezelés mellett friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos fertőzések esetében az Enbrel-terápiát haladéktalanul meg kell szakítani. Az Enbrel hatásosságát és biztonságosságát krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az orvosnak az Enbrel-terápiát alaposan mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónikus fertőzések figyelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, mely hajlamossá teheti a beteget további fertőzésekre, ilyen például az előrehaladott vagy rosszul beállított diabetes mellitus.

Tuberkulózis

Enbrel-lel kezelt betegeknél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértvea miliáris tuberkulózist és az extrapulmonális tuberkulózist.

Az Enbrel-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberkulózis meglétét. A kivizsgálásnak ki kell terjednie arra, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberkulózis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberkulózissal a beteg, valamint a korábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiára. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen, elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a betegkártyán. A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kella hamis negatív tuberkulin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos személyeknél.

Aktív tuberkulózis diagnózis esetén nem kezdhető Enbrel-kezelés. Inatkív („látens”) tuberkulózis diagnózis eseténaz Enbrel-kezelés megkezdése előtt a látens tuberkulózis kezelését elkellkezdeni a megfelelő tuberkulózis-ellenes terápiával, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ebben az esetben az Enbrel-terápia előny-kockázat arányát igen körültekintően mérlegelni kell.

HepatitisB reaktiválódása

Hepatitis C-fertőzéssúlyosbodása

Enbrel-lel kezelt betegek esetében a hepatitis C-fertőzéssúlyosbodásáról számoltak be. Az Enbrel-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis C-fertőzés szerepel.

Egyidejű kezelés anakinrával

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és Enbrel egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.5pont).

Allergiás reakciók

Az oldószeres fecskendő gumikupakja (tűvédő) latexet (száraz,természetes gumit) tartalmaz, amely túlérzékenységi reakciókat okozhat, ha olyan személy fogja meg a tűt vagy olyan személy kapja az injekciót, aki ismerten vagy valószínűleg latexallergiás.

Immunszupresszió

fertőzésekkelés malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Rheumatoid arthritisben szenvedő, Enbrel-lel kezelt 49felnőtt beteg esetében végzett vizsgálat során nem találtak bizonyítékot a késői típusú hypersensitivitas, valamint az immunglobulinok szintjének csökkenésére, továbbá az effektor sejtpopuláció számának változására.

Két juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő beteg esetében varicella infekció és asepticus meningitis jelei és tünetei jelentkeztek, amelyek szövődménymentesen meggyógyultak. Varicella fertőzésnek különösen kitett betegek esetében az Enbrel-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, és mérlegelni kell a profilaktikus varicella zoster-immunglobulin kezelést.

Az Enbrel biztonságosságát és hatásosságát immunszuprimált állapotban lévő betegek esetében nem vizsgálták.

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek

A TNF-gátlókkal végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő, és a placebóval kezelt betegek utánkövetése is rövidebb ideig tartott, mint a TNF-gátló kezelésben részesülő betegeké. TNF-gátlókkal kezelt betegeknél leukaemia kialakulásának eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követő időszakban. A kockázat megítélésétnehezíti, hogy a lymphoma és leukaemia kialakulásának szempontjából alapvetően veszélyeztetettebbek azok a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van.

A forgalomba hozatalt követő időszakban TNF-gátlókkal, köztük Enbrel-lel kezelt (a kezelés megkezdése ≤18éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig) – olykor halálos kimenetelű –malignus betegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek körülbelül felében lymphoma lépett fel. A többi esetben különböző malignitások alakultak ki,beleértve olyan ritka malignus betegségeket is, amik tipikusan az immunszuppresszióval állnak összefüggésben. TNF-gátlókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki malignitások kialakulásának kockázata.

Bőrrák Melanoticus és amelanoticus bőrrákot (non-melanoma skin cancer –NMSC) jelentettek TNFantagonistával, köztük Enbrel-lel kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően Enbrel-lel kezelt betegeknél rendkívül ritka esetekben Merkel-sejtes carcinomát jelentettek. Rendszeres bőrvizsgálat javasolt minden betegnél, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkezőknél.

Védőoltások

poliszacharid vakcinát is kapott. Ebben a vizsgálatban a legtöbb Enbrel-lel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg képes volt a pneumococcus poliszacharid vakcina elleni hatékony B-sejtes immunválasz kifejtésére, de a titerek együttesen kissé alacsonyabbak voltak, és néhány beteg esetében a titer kétszeresevolt az Enbrel-lel nem kezelt betegekéhez viszonyítva. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Autoantitest képződés

Az Enbrel-terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti (lásd 4.8pont).

Hematológiai reakciók

Neurológiai megbetegedések

Az Enbrel-kezelés során ritkán központi idegrendszeri demyelinisatiós elváltozást jeleztek (lásd 4.8pont). Ezen felül ritkán perifériás demyelinisatiós polyneuropathiákat jelentettek (köztük Guillain– Barré-szindrómát, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis motoros neuropathiát). Bár sclerosis multiplexben szenvedő betegek Enbrel-kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végeztek, más TNF-antagonistákkal sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban a betegség aktivitásának fokozódását tapasztalták. Korábbi vagy meglévő demyelinisatiós elváltozásban, illetveazok esetében, akiknek fokozott kockázatuk van demyelinisatiós betegség kialakulására, a neurológiai vizsgálatot is figyelembe véve, az előny/kockázat alapos mérlegelése után lehet Enbrel-kezelést indítani.

Kombinációs terápia

Az Enbrel alkalmazását egyéb szisztémás kezeléssel vagy fototerápiával kombinációban nem tanulmányozták psoriasisban.

Vese-és májkárosodás

Farmakokinetikai adatok (lásd 5.2pont) szerint nem szükséges a terápiás dózis megváltoztatása vesevagy májkárosodásban szenvedők esetében, ugyanakkor ilyen betegeknél kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Pangásos szívelégtelenség (congestiv szívelégtelenség)

cardiovascularis megbetegedés. Ezeknek a betegeknek egy része 50évesnél fiatalabb volt. A hatásosság hiánya miatt idő előtt fejeződött be az a két nagy klinikai vizsgálat, amely az Enbrel-nek a pangásos szívelégtelenség kezelésére irányuló alkalmazását értékelte. Bár nem bizonyított, de a két vizsgálat egyikének adatai arra utalnak, hogy az Enbrel-lel kezelt betegeknél lehetséges tendencia mutatkozik a pangásos szívelégtelenség romlására.

Alkoholos hepatitis

Egy, II. fázisú, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban 48 kórházi kezelés alatt álló, közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvedő beteget kezeltek Enbrel-lel vagy placebóval. Az Enbrel nem volt hatásos, és az Enbrel-lel kezelet betegeknél 6hónap után jelentősen magasabb volt a halálozási arány. A kezelőorvosnak fokozott elővigyzatossággal kell az Enbrel-t alkalmaznia olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvednek.

Wegener-granulomatosis

Egy placebokontrollos vizsgálat szerint, ahol 89felnőtt beteget az alapkezelés mellett (amely magába foglalta a ciklofoszfamidot vagy metotrexátot és glükokortikoidokat) 25hónapig (medián időtartam) Enbrel-lel is kezeltek, az Enbrel nem bizonyult hatásosnak a Wegener-granulomatosis kezelésében. Azoknál a betegeknél, akik Enbrel-kezelésben részesültek, lényegesen magasabb volt a különböző típusú, nem bőrhöz kapcsolódó malignitások előfordulása, mint a kontroll-csoport esetében. Az Enbrel nem javasolt a Wegener-granulomatosis kezelésére.

Hypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél

Diabetes miatt kezelt betegeknél az Enbrel-terápia megkezdését követően hypoglykaemiáról számoltak be, ami az ilyen betegek egy részénél az antidiabetikum adagjának csökkentését igényelte.

Különleges betegcsoportok

Idősek Rheumatod arthritisben, arthiritis psoriaticaban és spondylitis ankylopoeticaban végzett III. fázisú vizsgálatokban összességében nem volt különbség az Enbrel-t kapó 65évesnél idősebb betegek és a fiatalabb betegek között a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos fertőzések tekintetében. Ugyanakkor idős betegek kezelésekor körültekintéssel kell eljárni, és különös figyelmet kell fordítani az infekciók előfordulására.

Gyermekek és serdülők

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű kezelés anakinrával

Ezen túlmenően egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben az Enbrel-lel és anakinrával kezelt felnőtt betegek metotrexát alapkezelést is kaptak, a súlyos fertőzések (7%) és a neutropenia magasabb rátáját figyelték meg, mint a csak Enbrel-terápiát kapó betegeknél (lásd 4.4 és 4.8pont). Az Enbrel és anakinra kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott.

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és Enbrel egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.4pont).

Egyidejű kezelés szulfaszalazinnal

Nincs interakció

Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszer-interakciót a metotrexáttal, digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Terhesség

A patkányokon és nyulakon végzett fejlődés-toxicitási vizsgálatok nem mutattak etanerceptnek tulajdonítható magzat-vagy újszülött-károsító hatást. Az etanerceptnek a terhesség kimenetelére kifejtett hatásait két obszervációs kohorszvizsgálatban tanulmányozták. Az egyik obszervációs vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordultak elő jelentős veleszületett rendellenességek azon terhességek esetében, amelyekben az anya az első trimeszter alatt etanerceptet kapott (n=370), összehasonlítva mindazon terhességekkel, amelyekben az anya nem kapott sem etanerceptet, sem egyéb TNF-antagonistát (n=164) (korrigált esélyhányados 2,4, 95%-os CI: 1,0–5,5). A jelentős veleszületett rendellenességek típusai megfeleltek az általános populációban leggyakrabban jelentetteknek, nem azonosítottak konkrét mintázatot a rendellenességek típusai tekintetében. Nem észlelték a spontán vetélés, a halvaszületés, a koraszülés vagy a terhesség során bekövetkező kisfokú malformatio előfordulási gyakoriságának változását. Egy másik obszervációs, több országot felölelő regisztervizsgálatban, amelyben a terhesség első 90 napja során etanercepttel kezelt nőknél(n=425) és nem biológiai szerrel kezelt nőknél(n=3497) hasonlították össze a terhesség nemkívánatos kimeneteleinek kockázatát, nem figyelték meg a jelentős veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát (esélyhányados [OR]=1,22, 95%-os CI: 0,79–1,90; korrigált OR=0,96, 95%-os CI: 0,58- 1,60 ország, anyai betegség, paritás, anyai életkor és a terhesség korai szakaszában való dohányzás alapján korrigálva). Ez a vizsgálat a minorveleszületett rendellenességek, a koraszülés, a halvaszületés, illetve az első életévben bekövetkező fertőzések kockázatának emelkedését sem mutatta azoknál a csecsemőknél, akiket a terhesség alatt etanercepttel kezelt nők hoztak világra. Terhesség alatt az Enbrel csak akkor alkalmazható, ha az egyértelműen szükséges.

azonban fokozott fertőzésveszélynek lehetnek kitéve. Általában nem javasolt élő vakcinát adni a csecsemőknek az anya utolsó Enbrel adagjának beadásától számított 16héten belül.

Szoptatás

Laktáló patkányoknálsubcutan beadás után az etanercept kiválasztódott az anyatejbe, és kimutatható volt az újszülött szérumában is. A szakirodalomból származó korlátozott információk szerint az etanercept alacsony koncentrációban kimutatható ahumán anyatejben. Az etanercept szoptatás alatti alkalmazása megfontolható,figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Bár a szoptatott csecsemőt érőszisztémás expozícióvárhatóan alacsony, mivel az etanercept nagyrészt lebomlik a gastrointestinalis rendszerben, a szoptatott csecsemők szisztémás expozíciójával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ezért, ha az anya etanerceptet kap, az élő kórokozót tartalmazó vakcinák (pl. BCG) szoptatott csecsemőnek történő beadása a szoptatás abbahagyása után 16héttel vehető fontolóra(vagy korábban, amennyiben a csecsemő szérumából az etanercept nem kimutatható).

Termékenység

Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az etanercept peri-és postnatalistoxicitásával, az etanercept fertilitásra és az általános reprodukciós képességre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Enbrel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók(mint például a szúrás helyén jelentkező fájdalom, duzzanat, viszketés, kivörösödés és vérzés), fertőzések (mint például a felső légúti fertőzések, bronchitis, húgyhólyag fertőzések és bőrfertőzések), fejfájás, allergiás reakciók, autoantitestek kialakulása, viszketés és láz.

Az Enbrel esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint az Enbrel, befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel és a daganatokkal szembeni védekezését. Súlyos fertőzés Enbrel-lel kezelt 100 betegből kevesebb, mint 1-nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket és szepszist jelentettek. Az Enbrel alkalmazása mellett különböző malignus daganatokat is jelentettek, beleértve az emlőrákot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások alábbi listája klinikai vizsgálatok eredményein ésposztmarketing tapasztalatokon alapul.

ritka(≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka(<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

Fertőző	Infekció	Súlyos infekció	Tuberkulózis,	A hepatitisB
betegségek és	(köztük	(köztük pneumonia,	opportunista infekció	reaktiválódása,
parazitafertőzése	felső légúti	cellulitis, bakteriális	(beleértve az invazív	listeria

Jó-, rosszindulatú	Amelanoticus	Malignus melanoma	Merkel-sejtes
és nem	bőrrák* (lásd	(lásd4.4 pont),	carcinoma (lásd
meghatározott	4.4pont)	limfoma, leukaemia	4.4pont),

daganatok Kaposi-sarcoma (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi Thrombocytopenia, Pancytopenia* Aplasticus Haematophagiás és anaemia, leukopenia, anaemia* histiocytosis nyirokrendszeri neutropenia (makrofág betegségekés aktivációs tünetek szindróma)* Immunrendszeri Allergiás Vasculitis (beleértve Súlyos Dermatomyositis betegségekés reakciók (lásd az antineutrophil allergiás/anaphylaxiás tüneteinek tünetek „A bőr és a bőr cytoplasma-antitest reakciók (többek rosszabbodása alatti szövetek pozitív vasculitist is) között angioödéma, betegségei” bronchospasmus), című részt), sarcoidosis autoantitest képződés* Idegrendszeri Fejfájás A központi betegségekés idegrendszer tünetek demyelinisatiós eseményei, amelyek sclerosis multiplexre vagy helyi demyelinisatióra (pl. látóideg-gyulladás és myelitis transversalis) utalnak (lásd 4.4 pont), perifériás demyelinisatiós események, beleértve a Guillain–Barrészindrómát, a krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát és a multifocalis motoros neuropathiát (lásd 4.4pont), görcsök Szembetegségek Uveitis, scleritis és szemészeti tünetek

Szívbetegségek	Pangásos	Újonnan megjelenő
és a szívvel	szívelégtelenség	pangásos
kapcsolatos	súlyosbodása (lásd	szívelégtelenség (lásd
tünetek	4.4pont)	4.4pont)

Légzőrendszeri,	Interstitialis
mellkasi és	tüdőbetegség
mediastinalis	(beleértve a

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

betegségek és pneumonitist és tünetek atüdőfibrózist is)* Emésztőrend- Gyulladásos szeri betegségek bélbetegség és tünetek Máj-és Emelkedett Autoimmun hepatitis* epebetegségek, májenzimszint* illetve tünetek A bőr és a bőr Viszketés, Angioödéma, Stevens-Johnson- Toxikus alatti szövet kiütés psoriasis (beleértve szindróma, cutan epidermális betegségeiés az új előfordulást vasculitis (beleértve a nekrolízis tünetei vagy állapotromlást hypersensitivitas

és a pustularis,	vasculitist), erythema
elsődlegesen a	multiforme, lichenoid
tenyéren és a talpon	reakciók

előforduló formát), csalánkiütés, psoriasis-szerű kiütés

A csont-és	Cutan lupus
izomrendszer,	erythematosus,subacut
valamint a	cutan lupus
kötőszövet	erythematosus, lupus-
betegségeiés	szerű szindróma

tünetei Vese-és húgyúti Glomerulonephritis betegségek és tünetek Általános Az injekció Láz

tünetek, az	beadási
alkalmazás	helyének
helyén fellépő	reakciói
reakciók	(köztük

vérzés, véraláfutás, erythema, viszketés, fájdalom, duzzanat)* *Lásd alább, az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása című részt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek A megközelítően 6 évig tartó vizsgálatok során a 4114Enbrel-lel kezelt, köztük 2évig aktív kontrollos vizsgálatban 231Enbrel-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritises beteg között 129 esetben észlelték különféle típusú, új malignus betegség kifejlődését. Ez az arány és incidencia megfelel a populációs vizsgálatok adatai alapján várható értékeknek. A 240 Enbrel-lel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonásával készült, és megközelítőleg 2évig tartó klinikai vizsgálatok eredményei összesen 2 malignitás kialakulásáról számoltak be. A több mint két évig tartó klinikai vizsgálatoknál 351 spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből 6 Enbrel-lel kezelt beteg esetében számoltak be malignitásról. Az Enbrel-lel kettős vak és nyílt elrendezésű vizsgálatokban 2,5évig terjedő időtartamban kezelt, egy 2711 plakkos psoriasisos betegből álló csoportban 30 malignus betegséget és 43 amelanoticus bőrrákot jelentettek.

A posztmarketing időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.4pont).

Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók Az Enbrel-lel kezelt rheumás betegek és a placebo terápia összehasonlító vizsgálata azt mutatta, hogy az Enbrel-lel kezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók incidenciája szignifikánsan magasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebokezelésben (9%) részesültek. Az injekció beadása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Az átlagos időtartam hozzávetőlegesen 3-5nap volt. A legtöbb beadást követő helyi reakció nem igényelt kezelést az Enbrel-csoportban, akiket mégis gyógyszeres kezelésnek vetettek alá, többségében lokális készítményeket, mint kortikoszteroidot vagy orális antihisztaminokat kaptak. Ezen kívül, néhány beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet a legújabb beadási hely és egy korábbi beadási hely területén szimultán jelentkező beadást követő helyi reakció jellemez. Ezek a reakciók általában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszeres kezelést.

A plakkos psoriasis miatt Enbrel-lel és placebóval kezelt betegek infekció rátája között nem mutattak ki különbséget a maximum 24hétig tartó placebokontrollos vizsgálatokban. Az Enbrel-lel kezelt betegek esetében megfigyelt súlyos fertőzések között előfordult cellulitis, gastroenteritis, pneumonia, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, Streptococcus okozta fascitis, myositis, szeptikus sokk, diverticulitis és tályog. A kettős vak és nyílt elrendezésű arthritis psoriatica vizsgálatokban egy Enbrel-lel kezelt betegesetében jelentettek súlyos fertőzést (pneumoniát).

Az Enbrel-kezelés kapcsán leírtak súlyos és fatális infekciókat. A jelentett patogének baktériumok, mycobaktériumok (tuberculosis is), vírusok és gombák voltak. Ezek közül néhány az Enbrel-terápia kezdetét követő néhány héten belül jelentkezett a rheumatoid arthritis mellett fennálló, arra hajlamosító betegségben (pl. diabetes mellitus, pangásos szívelégtelenség, aktív vagy krónikus fertőzések a kórtörténetben) szenvedőkön (lásd 4.4 pont). Igazolt szepszisben az Enbrel-kezelés fokozhatja a betegek mortalitását.

Az Enbrel-lel kapcsolatban opportunista infekciókat jelentettek, beleértve az invazív gomba-, parazita- (köztük protozoon-), vírusos (köztük herpes zoster), valamint bakterális (köztük Listeriaés Legionella) és atípusos mycobacterialis fertőzéseket is. Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint az opportunista infekciók teljes incidenciája 0,09% volt a 15402, Enbrel-t kapó betegnél. Az expozíció-korrigált arány 0,06esemény/100betegév volt. Posztmarketing tapasztalatok alapján a világszerte jelentett opportunista infekciók körülbelül fele invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invazív gombafertőzések között a Candida, a Pneumocystis, az Aspergillusés a Histoplasmaszerepelt. Azoknál a betegeknél, akiknél opportunista infekció alakult ki, a halálos kimenetelért az esetek több mint a felében az invazív gombafertőzések tehetők felelőssé. A halálos kiemenetelű jelentett eset többsége Pneumocystispneumoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésben és aspergillosisban szenvedő betegeknél történt (lásd 4.4pont).

Autoantitestek A felnőtt betegeknél a kezelés során különböző időpontokban szerológiai vizsgálatokat végeztek autoantitestek kimutatására. Azoknak a rheumatoidarthritises betegeknek az aránya, akiknél az antinukleáris antitest titer (ANA) a vizsgált periódus alatt vált pozitívvá (1:40) magasabb volt az Enbrel-lel kezelt (11%), mint a placebocsoportban (5%). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgált időtartam alatt a radioimmunassay-vel meghatározott kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá vált, szintén magasabb volt az Enbrel-csoportban (15%), mint a placebocsoportban (4%). A kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliaeassay-ben is gyakrabban észlelték az Enbrel-lel kezelt csoportban (3%), mint a placebocsoportban (0%). Az antikardiolipin antitesteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabb volt az Enbrel-lel kezelt, mint a placebocsoportban. A hosszú távú Enbrel-terápia hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert.

Ritkán olyan köztük rheumatoid faktor pozitív betegekről érkeztek jelentések, akik a klinikai kép és biopszia alapján lupus-szerű szindrómával, vagy szubakut cutan lupusszal, illetve discoid lupusszal kompatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket termeltek.

Pancytopenia és aplasticus anaemia Egyes posztmarketing jelentések pancytopeniáról és aplasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Interstitialis tüdőbetegség Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,06% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („ritka”). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,47% volt(„nem gyakori”). Vannak interstitialis tüdőbetegségről (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist) szóló posztmarketing jelentések, melyek némelyike halálos kimenetelű volt.

Egyidejű kezelésanakinrával Azon vizsgálatokban, amelyekben a felnőtt betegekpárhuzamosan részesültek Enbrel és anakinra kezelésben, a súlyos fertőzések rátája magasabb volt, mint a csak Enbrel-lel kezelt betegek esetében, 3 és a betegek 2%-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolút neutrofilszám<1000mm ). A neutropenia idején egy beteg esetében alakult ki cellulitis, amely a hospitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Emelkedett májenzimszintek Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szakaszaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,54% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („nem gyakori”). A kontrollos klinikai vizsgálatok kettős vak szakaszaiban, azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 4,18% volt („gyakori”).

Gyermekek és serdülők

Nemkívánatos hatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermeknél Általában a mellékhatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél mind azok típusát, mind azok előfordulási gyakoriságát illetően megegyeznek a felnőtteknél leírt mellékhatásokkal. A felnőttektől való eltérések és más speciális megfontolások a következőkben kerülnek összefoglalásra.

A 2-18éves korú, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett fertőzések általában enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak, és hasonlóak voltak a járóbeteg-ellátásban a gyermekgyógyászati populációban általában előforduló fertőzésekhez. Súlyos mellékhatásokat jelentettek, beleértve az asepticus meningitis jeleivel és tüneteivel járó varicella fertőzést, amely maradványtünet nélkül gyógyult (lásd még 4.4 pont), appendicitist, gastroenteritist, depressziót/személyiségzavart, bőrfekélyt, oesophagitist/gastritist, streptococcus A okozta szeptikus sokkot, I-estípusú diabetes mellitust, lágyrész-és posztoperatív sebfertőzést.

Egy, 4 és 17év közötti korú, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel végzett vizsgálatban 69gyermek közül 43 esetén (62%) észleltek fertőzést a vizsgálat három hónapja alatt (nyílt elrendezésű vizsgálat), és a fertőzések gyakorisága és súlyossága hasonló volt a nyílt kiterjesztéses terápia 12hónapját befejező 58 betegben. A mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt az Enbrel-terápia mellett rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken észlelt mellékhatásokhoz. A mellékhatások többsége enyhének bizonyult. Számos mellékhatás azonban gyakrabban fordult elő a 69 juvenilis idiopathiás arthritises beteg esetében, akik 3hónapon át kaptak Enbrel-t, mint a 349 felnőtt rheumatoid arthritises beteg körében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0esemény/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74esemény/betegév) és a hányás (13%, 0,74esemény/betegév).

Juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatok során 4 esetben jelentettek makrofág aktivációs szindrómát.

Nemkívánatos hatások plakkos psoriasis miatt kezelt gyermekeknél Egy 48 hetes, 4 és 17év közötti korú, 211 gyermekkori plakkos psoriasis miatt kezelt beteggel végzett vizsgálatban a jelentett mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, melyeket a korábban leírt, plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

4.9 Túladagolás

A rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során dóziskorlátozó toxicitást nem 2 figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis az intravénásan adott 32mg/m Enbrel telítő dózisvolt, 2 amelyet heti két alkalommal bőr alá adott 16mg/m dózisú kezeléskövetett. Egy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3héten keresztül heti 2 alkalommal 62mg Enbrel-t adott önmagának bőr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. Az Enbrel-nek nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok, ATC kód: L04AB01.

A tumor nekrózis faktor (TNF) a rheumatoid arthritis során kialakuló gyulladásos folyamatban meghatározó szerepű cytokin. A TNF szintjét egyaránt magasabbnak találták az arthritis psoriaticában szenvedők ízületi folyadékában és psoriasisos plakkjaiban, csakúgy, mint spondylitis ankylopoetica esetén a betegek szérumában és synovialis szöveteiben. Plakkos psoriasisban a gyulladásos sejtek, köztük a T-sejtek infiltrációja a psoriasisos laesiókban emelkedett TNF-szintekhez vezet a kórfolyamatban nem érintett bőrben mérhető szintekhez képest. Az etanercept kompetitíve gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokon való kötődését, és ezáltal gátolja a TNF biológiai aktivitását. A TNF és a lymphotoxin gyulladásos cytokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnek: ezek az 55kilodaltonos (p55) és a 75kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFR-ok). Mindkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolúbilis formában is. A szolúbilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák.

Hatásmechanizmus

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ez a rész négy, randomizált, kontrollos, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeken, egy, arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeken, egy, spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegeken, két, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeken, négy, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeken, három, juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint egy, gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat eredményeiről számol be.

Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel hatásosságát randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234 rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt beteggel végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4 bázisterápiás (DMARD: disease modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni –sikertelenül. A betegek egyik része 10mg, másik része 25mg, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr alá heti két alkalommal, 6 egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azaz a betegség százalékos javulási rátájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt.

Az ACR20 és 50 válaszok mind a 3., mind a 6.hónap végén magasabbak voltak az Enbrel, mint a placebocsoportban (ACR20: Enbrel 62% és 59%, placebo 23% és 11% a 3. és a 6.hónapra; ACR50: Enbrel 41% és 40%, placebo 8% és 5% a 3. és 6. hónapra; p<0,01 Enbrel vs. placebo minden időpontban mind az ACR20, mind az ACR50 válaszok esetében).

Assesment Questionnaire –HAQ) a beteg funkcionális károsodásának mértékét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében javulást észleltek a harmadik és a hatodik hónapra az Enbrel-csoport betegeinél a kontrollokhoz képest.

Az Enbrel-kezelés felfüggesztése után az arthritis tünetei általában egy hónapon belül visszatértek. Egy nyílt elrendezésű vizsgálat eredményei szerint az Enbrel-kezelés maximum 24hónapos szünet után való újraindítása ugyanolyan válaszokat eredményezett, mint azon betegek esetében, akik megszakítás nélküli kezelésben részesültek. Állandó tartós válaszokat észleltek maximum 10évig tartó nyílt elrendezésű vizsgálatokban megszakítás nélküli Enbrel-kezelés mellett.

Az Enbrel és a metotrexát hatásosságát egy randomizált, aktívkontrollos vizsgálat amelynek elsődleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kiértékelések szolgáltak hasonlította össze 632 olyan, aktív rheumatoid arthritisben (<3év időtartam) szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik még soha nem részesültek metotrexát kezelésben. A betegek heti két alkalommal, legfeljebb 24hónapon keresztül kaptak 10mg vagy 25mg Enbrel-t, subcutan (sc.) injekció formájában. A metotrexát adagok a vizsgálat első 8hete alatt heti 7,5mg-ról heti 20mg-ra nőttek, majd maximum 24hónapon keresztül folytatódtak. A 25mg-os Enbrel esetében a két héten belül megfigyelhető klinikai javulás ideértve a hatás megjelenésének kezdetét is hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot mutattak, ami 1,4-1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25mg-os Enbrel-lel történő kezelés 12 hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb.44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2.évében is megmaradt.

Ennél a vizsgálatnál a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TTS (Total Sharp Score), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési (Joint Space Narrowing –JSN) pontszám változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábak röntgenfelvételeinek leolvasására a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24.hónapban került sor. A 10mg-os Enbrel adag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsodásra, mint a 25mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25mg-os Enbrel szignifikánsan jobb volt a metotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24.-hónapban. A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag nem volt szignifikáns különbség a metotrexátés a 25mg-os Enbrel között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja.

Radiológiai progresszió: Enbrel vs. metotrexát összehasonlítása <3éve fennálló rheumatoid

arthritisben szenvedő betegek esetében

Enbrel-lel (hetente kétszer 25mg), csak metotrexáttal (hetente 7,5-20mg, medián dózis 20mg) és Enbrel metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682 olyan legalább 1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid drug) szerre nem kielégítő választ adó felnőtt beteg vett részt, aki minimum 6hónapja, maximum 20éve (medián 5év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett.

Az Enbrel-metotrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében, a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonlítva, szignifikánsan magasabb ACR20, ACR50, ACR70 válaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52.héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után az Enbrel-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit, összehasonlítva az Enbrel monoterápiával és a metotrexát monoterápiával.

Klinikai hatásossági eredmények a 12.hónapban: az Enbrel vs. metotrexát vs.

Enbrel+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6hónapja, maximum

20éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

Enbrel + Végpont Metotrexát Enbrel Metotrexát (n=228) (n=223) (n=231)

ACR Válaszok

†, ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%

†, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%

†, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%

DAS

Kiindulási 5,5 5,7 5,5 b pontszám †, Pontszám az 52. 3,0 3,0 2,3 b héten

c †,

Remisszió 14% 18% 37%

HAQ

Alapállapot 1,7 1,7 1,8 †,

hét 1,1 1,0 0,8

Radiológiai progresszió: az Enbrel vs. metotrexát vs. Enbrel+metotrexát kombináció

összehasonlítása minimum 6hónapja, maximum 20éve rheumatoid arthritisben szenvedő

betegek esetében (12.havi eredmények)

Ugyancsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után az Enbrel-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit összehasonlítva az Enbrel-és a metotrexát monoterápiával. Vizsgálták még az Enbrel monoterápia szignifikáns előnyeit összehasonlítva a metotrexát monoterápiával a 24.hónap eltelte után.

Egy olyan vizsgálatban, amelyikben mindazon betegek progresszióját figyelembe vették, akik a vizsgálatból valamilyen oknál fogva kiestek, a progresszió (TSS változás0,5) nélküli betegek százalékos aránya a 24.hónapban az Enbrel-metotrexát kombinációs csoportban magasabb volt, mint az Enbrel és a metotrexát csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%;p<0,05).Szignifikáns különbség mutatkozott az Enbrel és a metotrexát csoportok között is (p<0,05). Azok között a betegek között, akik végig részt vettek a 24hónapos vizsgálatban, a progresszió nélküli betegek aránya sorrendben 78%, 70% és 61% volt.

A heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel (két 25mg-os sc. injekció) biztonságosságát és hatásosságát egy 420 aktív RA-ben szenvedő beteggel végzett, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban 53 beteg placebót, 214 beteg heti egyszeri alkalommal 50mg Enbrel-t és 153 beteg pedig heti két alkalommal 25mg Enbrel-t kapott. A kétféle Enbrel adagolási rend biztonságossági és hatásossági profilja a RA jeleire és tüneteire kifejtett hatás tekintetében a 8.héten hasonló volt; a 16.héten az adatok nem voltak összehasonlíthatóak a kétféle adagolási séma között.

vagy (5)spondylitis-szerű ankylosis.A betegeknek plakkos psoriasisuk is volt, a vizsgálatban való részvétel feltételeként 2cm átmérővel. A betegeket korábban NSAID(86%), DMARD(80%) és kortikoszteroid(24%) gyógyszerekkel kezelték. Az aktuálisan metotrexát terápiában részesülő betegek (2hónapja ugyanazon a dózison) folytathatták a metotrexát kezelést 25mg/hét állandó dózisban. Az Enbrel-t a betegek 25mg-os adagban kapták (a rheumatoid arthritises betegek körében végzett dóziskereső vizsgálatok eredményei alapján), vagy placebót kaptak hetente kétszer, bőr alá, 6hónapon át. A kettős vak vizsgálat végén a betegeknek lehetőségük volt egy hosszútávú, nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszban való részvételre, melynek teljes időtartama legfeljebb két évig terjedt.

Arthritis psoriaticában szenvedő betegek terápiás válaszai

placebokontrollos vizsgálatban

Betegek (%) a Placebo Enbrel Arthritis psoriatica terápiás n=104 N=101 válasz

ACR 20

hónap 15 59

hónap 13 50

ACR 50

hónap 4 38

hónap 4 37

ACR 70

hónap 0 11

hónap 1 9

PsARC

hónap 31 72

hónap 23 70

a: 25 mg Enbrel heti 2 alkalommal, sc. b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

Az arthirithis psoriatica vizsgálatban a radiológiai változásokat értékelték. A kezek és a csuklók röntgenvizsgálatát a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., 12. és 24.hónapban végezték. A 12.hónap módosított TSS értékeit az alábbi táblázat mutatja. Egy olyan analízis szerint, amelyben a vizsgálatból bármilyen oknál fogva kiesett betegeket úgy tekintették, mint akiknek a betegsége progrediál, az Enbrel-csoportban magasabb volt azon betegek aránya, akik nem mutattak progressziót (TSS változás≤0,5) 12hónap után, összehasonlítva a placebocsoporttal (73% vs. 47%, p≤0,001). Azoknál a betegeknél, akik a másodikévben is folytatták a kezelést, az Enbrel radiológiai progresszióra gyakorolt hatása fennmaradt. A periferiális ízületi károsodás lassulását figyelték meg szimmetrikus poliarticularis érintettség esetén.

A vizsgálat megkezdéséhez képest a Total Sharp Score-ban bekövetkezett átlagos (se) évre

vetített eltérés

Placebo Etanercept idő (n=104) (n=101) a

hónap 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)

SE=standard hiba. a:p=0,0001.

Az Enbrel-kezelés javulást eredményezett a fizikai funkciókban a kettős vak periódusban, és ez a pozitív hatás a legfeljebb 2évig tartó hosszabb távú kiterjesztés során is fennmaradt.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel hatásosságát spondylitis ankylopoeticában 3 randomizált, kettős vak vizsgálat alapján értékelték, melyekben az Enbrel 25mg hetente kétszer történő adagolását placebóval hasonlították össze. Összesen 401 beteg került bevonásra, akik közül 203 főt kezeltek Enbrel-lel. A legnagyobb vizsgálatba (n=277) olyan 18 és 70éves kor közötti betegek kerültek bevonásra, akiknek aktív spondylitis ankylopoeticájuk volt, és a vizuális analóg skálával (VAS) meghatározott pontszámuk a reggeli ízületi merevség átlagos időtartam és intenzitása szerint 30, valamint 30 VAS pontszám a következő 3 paraméter közül legalább még kettő esetén: a beteg véleménye általános állapotáról; az éjszakai és a teljes hátfájdalom átlagos VAS értéke; és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index (Bath Ankylosing Spondylits Functional Index [BASFI]) 10kérdésének átlaga. A DMARD-ot, NSAID-t vagy kortikoszteroidot kapó betegek változatlan adagban tovább szedhették gyógyszereiket. A gerinc egészére kiterjedő ankylosis esetén a beteget nem válogatták be a vizsgálatba. A 138betegnek 6hónapon keresztül hetente kétszer adtak 25mg Enbrel-t (a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekkel végzett dóziskereső vizsgálatok alapján) vagy placebót bőr alá.

A hatásosság elsődleges fokmérője (ASAS20) a 4 Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) paraméter (a betegnek az állapotáról alkotott általános véleménye, hátfájás, BASFI és gyulladás) közül legalább háromban bekövetkezett 20%-os javulás volt, miközben a fennmaradó paraméter nem romolhatott. Az ASAS50 és 70 fokmérők ugyanezen kritériumokban bekövetkezett 50%-os, illetve 70%-os javulást mutatják.

A placebóhoz képest az Enbrel-terápia esetén már a kezelés megkezdése után két héttel szignifikánsan javult az ASAS20, az ASAS50 és az ASAS70.

A spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek terápiás

válaszarányai egy placebokontrollos vizsgálatban

Betegek (%) Placebo Enbrel Spondylitis ankylopoetica n=139 n=138 terápiás válasz ASAS 20 a 2 hét 22 46 a 3 hónap 27 60 a 6 hónap 23 58

ASAS 50 a 2 hét 7 24 a 3 hónap 13 45 a 6 hónap 10 42

ASAS 70 b 2 hét 2 12 b 3 hónap 7 29

b 6 hónap 5 28

a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p=0,002, Enbrel vs. placebo

Hasonló eredmények születtek a 2, kisebb betegszámú spondylitis ankylopoetica vizsgálatban is.

Nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek

vizsgálat

Az Enbrel hatásosságát a nem radiológiai axiális spondyloarthritisben (non-radiographic axial spondyloarthritis –nr-AxSpa) szenvedő betegek körében értékelték egyrandomizált, 12hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. A vizsgálatot 215felnőtt beteggel (18-49évesek) végezték (módosított, beválasztásszerinti populáció), akik aktív nr-AxSpa-ban szenvedtek (definíció: azok a betegek, akik teljesítik az ASAS axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételeit, de nem felelnek meg az AS módosított New York-i feltételeinek). Továbbá követelmény volt, hogy a betegek nem megfelelő választ mutattak legalább két NSAID gyógyszerre, vagy nem tolerálták azokat. A kettős vak szakaszban a betegek hetente 50mg Enbrel-t vagy placebót kaptak 12héten keresztül. Az elsődleges hatásossági végpont (ASAS40) az ASAS négy paramétere közül legalább háromban mutatott 40%-os javulás és a negyedikben a rosszabbodás hiánya volt. A kettős vak szakasz után nyílt elrendezésű szakasz következett, amelyben minden beteg kapott hetente 50mg Enbrel-t további legfeljebb 92hétig. A sacroiliacalis ízületről és a gerincről készített MR-felvételeken értékelték a gyulladást a vizsgálat kezdetekor és a 12.,valamint a 104. héten

Hatásossági válasz a placebokontrollos nr-AxSpa vizsgálatban: a végpontokat elérő betegek

százalékos aránya

A 12.hétre az Enbrel-lel kezelt betegek körében szignifikánsan javult a sacroiliacalis ízületre (SIJ) vonatkozó, MR-vizsgálattal mért SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pontszám. A kiinduláshozképest számított korrigált átlagos változás3,8volt az Enbrel-lel kezelt betegek körében (n=95), míg 0,8 (n=105) a placebóval kezelt betegek csoportjában (p<0,001). A 104. hétre az összes Enbrel-lel kezelt betegnél az MR-vizsgálattal mért sacroiliacalis SPARCC pontszám átlagos változása 4,64 volt (n=153), míg a gerinc SPARCC pontszámátlagos változása 1,40 volt (n=154) a kiindulási értékhez képest.

Az Enbrel-lel kezelt betegek a kiinduláshozképest a 12.hétre statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak, mint a placebóval kezelt betegek a legtöbb, az egészséggel kapcsolatos életminőséget és a fizikai funkciókat felmérő pontszám, így a BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), az Euro Életminőség Kérdőív 5D Általános Egészség Pontszám (EuroQol 5D Overall Health State Score)és az SF-36 fizikai részpontszáma esetében.

Az Enbrel-lel kezelt, nr-AxSpa-ban szenvedő betegek körében az első felülvizsgálat (2.hét) idején észlelhető volt a klinikai válasz, és fennmaradt a kezelés 2éve alatt.Az egészséggel összefüggő életminőség és a fizikális funkciók javulása is fennmaradt a kezelés 2éve alatt. A 2éves adatok nem tártak fel semmilyen új, biztonságossági eredményt. A 104. hétre 8 betegnél volt progresszió észlelhető, az axialis spondylarthropathia módosított New York Radiological Grade kritériumok alapjánkétoldali Grade 2 pontszámot állapítottak meg.

vizsgálat

legalább 2,1). A fellángolást tapasztaló betegeket újra heti 50mg Enbrel-lel kezelték 12héten át (3.időszak).

Az Enbrel megvonását követően a fellángolásig eltelt idő mediánja 16hét volt (95%-osCI: 13-24hét).Az 1.vizsgálatban a kezelésmegvonásban nem részesülő betegek kevesebb mint 25%-a tapasztalt fellángolást a 2.vizsgálat 2.időszakának megfelelő 40hétben. A fellángolásig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan rövidebb volt azon betegeknél, akik abbahagyták az Enbrel-kezelést (2.vizsgálat), azokhoz képest, akik folyamatos etanercept-kezelést kaptak (1.vizsgálat), p<0,0001.

Az Enbrel hatásosságát másszisztémás terápiákhoz képest, közepes vagy súlyos psoriasisban ( akik reagáltak más szisztémás terápiára ) még nem értékelték olyan vizsgálatokban, melyek közvetlenül hasonlítanák az Enbrel-t egyéb szisztémás kezelésekhez. Amit vizsgáltak, az Enbrel biztonságossága és hatásossága, négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpont mind a négy vizsgálatban, mindegyik kezelési csoportban azon betegek aránya volt, akik 75-ös PASI értéket értek el (azaz, a kiindulási értékhez képest a Psoriasis Area and Severity Index pontokban legalább 75%-os javulást mutattak) a 12. héten.

Az első egy II.fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakkos psoriasisos betegeken, akiknél a testfelületlegalább 10%-a érintett volt, és elmúltak 18évesek. Száztizenkét (112) beteget randomizáltak a 24héten keresztül kétszer 25mg Enbrel-t (n=57) illetve kétszer placebót (n=55) kapó csoportokba.

A második vizsgálatban 652 krónikus plakkos psoriasisos beteget értékeltek, azelső vizsgálattal megegyező beválasztási kritériumokkal, de kiegészítve a kiinduláskor legalább 10-es PASI (psoriasis area and severity index) értékkel. Az Enbrel-t hetente egyszer 25mg-os, hetente kétszer 25mg-os, illetvehetente kétszer 50mg-os dózisokban alkalmazták 6 egymást követő hónapon át. A kettős vak kezelési időszak első 12hetében a betegek vagy placebokezelésben részesültek, vagy a fenti három Enbrel-dózis valamelyikét kapták. Tizenkét hetes kezelést követően a placebocsoport tagjai vak elrendezésben Enbrel-kezelést kaptak (hetente kétszer 25mg-ot). Az aktív kezelésben részesülő betegek 24héten át kapták azt a dózist, amelyre a randomizálás alkalmával sorolták be őket.

A harmadik vizsgálatban 583 beteg vett részt, akik a második vizsgálattal azonos beválogatási kritériumoknak feleltek meg. Ebben a vizsgálatban a betegek 12héten át, hetente kétszer 25mg vagy 50mg Enbrel-t, illetveplacebokezelést kaptak, majd minden beteg nyílt elrendezésben hetente kétszer 25mg Enbrel-kezelésben részesült, további 24hétig.

placebót kaptak 12héten keresztül, majd ezt követően minden beteg hetente egyszer 50mg Enbrel-t kapott további 12héten át, nyílt elrendezésben.

Az első vizsgálatban az Enbrel-lel kezelt csoportban a PASI75 választ adó betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a 12.héten (30%) a kontroll-csoporthoz (2%) viszonyítva (p<0,0001). A 24.héten az Enbrel-lel kezelt csoportban a betegek 56%-a érte el a PASI75 értéket összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 5%-os arányával. A második, harmadik és negyedikvizsgálat fő eredményeit az alábbi táblázat mutatja.

Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4. vizsgálatban

------------------2. vizsgálat -------- ---------------3. vizsgálat ------ ---------------4. vizsgálat ------- ------- ------- ------ ----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel ------ 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg 50 mg 50 mg hetente hetente hetente hetente hetente hetente Placebo kétszer kétszer Placebo kétszer kétszer Placebo egyszer egyszer n=166 n= n= n= n= n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90 a Terápiás 12. hét 162 162 164 164 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 24. hét válasz 12. 24. 12. 24. a a (%) hét hét hét hét PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71

b DSGA, tiszta vagy csaknem tiszta 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 a placebóval összehasonlításban

A 2. és 4. vizsgálatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóval, mert az eredeti

placebocsoport hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg Enbrel-t kapott a 13. héttől a 24. hétig.

Dermatologist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általános Értékelés). A “tiszta vagy

csaknem tiszta” definíciója 0 vagy 1 a 0-tól 5-ig terjedő skálán.

A második vizsgálatban gyógyszerterápiás szünet is volt, amelynek során a 24. héten a legalább 50%-os PASI javulást mutató betegek kezelését leállították. A leállított kezelésű betegek körében figyelték a recidiva előfordulását (PASI150% a kiindulási értékhez képest) és a relapsus bekövetkeztének időpontját (definíció: a kiindulási értékről a 24.héten megfigyelt értékben elért javulás legalább felének elvesztése). A gyógyszeres kezelés szüneteltetése idején a psoriasis tünetei fokozatosan kiújultak és a relapsusig eltelt időtartam középértéke 3hónap volt. Nem figyelték meg a betegség rebound fellángolását, és nem jelentettek psoriasissal összefüggő súlyos mellékhatást sem. Voltak megfigyelések, melyek alátámasztották az Enbrel-lel való ismételt kezelés jótékony hatását azokban a betegekben, akik már elsőre is jól reagáltak a kezelésre.

A negyedik vizsgálatban az Enbrel-lel kezelt csoportban a PASI75 választadó betegek aránya magasabb volt a 12.héten (38%) a placebocsoporthoz viszonyítva (2%) (p<0,0001). Azoknál a

betegeknél, akik a vizsgálat teljes ideje alatt heti egyszer 50mg Enbrel-t kaptak, a válaszadás hatásossága további 71%-os javulást mutatott, elérve ezzel PASI75-öt a 24.héten.

Hosszútávú (34 hónapig terjedő időtartamú) nyílt elrendezésű vizsgálatokban, ahol az Enbrel-t megszakítás nélkül adták, a klinikai válaszok megmaradtak, és a biztonságosság összehasonlítható volt a rövidebb távú vizsgálatokéval.

Egy hosszútávú psoriasis vizsgálat során, melyben a betegek hetente kétszer 50mg-ot kaptak 96héten át, az antitest képződés előfordulási gyakorisága minden vizsgálati időpontban legfeljebb kb.9%-ig terjedt.

Gyermekek és serdülők

kezelt betegből 6(24%), a 26 főből álló placebocsoportból pedig 20 esetben(77%) észlelték a betegségfellángolását (p=0,007). A vizsgálat 2.szakaszának kezdetétől az Enbrel-csoportban a betegség fellángolásáig eltelt medián idő≥116nap, míg a placebocsoportban 28nap volt. Azon betegek, akik a 90.napon klinikai választ mutattak és a vizsgálat második szakaszába léptek, egy része az Enbrel-csoportban további javulást mutatott a harmadik és a hetedik hónap között, míg a placebocsoportban ezt a javulást nem tapasztalták.

Egy nyílt elrendezésű,biztonságossági kiterjesztési szakaszban a fenti vizsgálatban részt vett gyermekgyógyászati betegek közül 58 (a bevonás időpontjában a legalacsonyabb életkor 4év) továbbra is kapott Enbrel-t, maximum 10évig. A hosszútávú expozíció nem növelte a súlyos nemkívánatos események és súlyos infekciók arányát.

Az Enbrel monoterápia (n=103), az Enbrel-metotrexát kombináció (n=294) vagy a metotrexát monoterápia (n=197) hosszútávú biztonságosságát legfeljebb 3évig tanulmányozták egy 594, 2-18éves juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek és serdülő adatait tartalmazó regiszter alapján. A gyermekek közül 39 2-3éves korú volt. Összességében gyakrabban jelentettek infekciókat etanercepttel kezelt betegeknél, mint a metotrexát monoterápiával kezelteknél (3,8% vs. 2%), és az etanercept alkalmazásával társuló infekciók súlyosabb természetűek voltak.

A fővizsgálatba bevont 127betegből 109-en vettek részt a nyílt elrendezésű, kiterjesztési szakaszban, amelyben a betegeket további 8éven keresztül követték, összesen legfeljebb 10évig. A kiterjesztési szakasz végére 109-ből 84beteg (77%) teljesítette a vizsgálatot; 27beteg (25%) közben aktívan kapta az Enbrel-t, 7beteg (6%) felfüggesztette a kezelést enyhe/inaktív betegség miatt; 5beteg (5%) korábbi megvonás után újrakezdte az Enbrel-kezelést; 45beteg (41%) abbahagyta azEnbrel-kezelést (de továbbra is megfigyelés alatt maradt); 109-ből 25beteg (23%) pedig véglegesen kilépett a vizsgálatból. A klinikai állapotban beállt javulás, amelyet a fővizsgálat során elértek, általában fennmaradt minden hatásossági végpont esetén ateljes utánkövetési időszakban. Az Enbrel-t aktívan kapó betegeknek a kiterjesztési szakasz során egy alkalommal opcionálisan lehetőségük volt belépni egy megvonási-újbóli alkalmazási időszakba az alapján, hogy a vizsgálóorvos hogyan ítélte meg a klinikaiválaszt. 30beteg lépett be a megvonási időszakba. 17beteg esetében jelentették a betegség fellángolását (a fellángolás definíciója: a 6 ACR Pedi paraméter közül legalább 3 paraméter ≥30%-os romlása, miközben ≥30%-os javulás a 6paraméter közül legfeljebb 1 esetében fordul elő, és minimum 2 gyulladt ízület); az Enbrel-kezelés megvonása és a betegség fellángolása között eltelt idő mediánja 190nap volt. 13betegnél újból alkalmazták a kezelést, a megvonás és az újrakezdés között eltelt idő mediánját 274napra becsülték. Az adatpontok kis száma miatt ezeket az eredményeket óvatosan kell értelmezni.

A biztonságossági profil összhangban volt a fővizsgálatban megfigyelttel.

Nem történtek vizsgálatok arra vonatkozóan, hogy milyen hatásai lennének a folytatólagos Enbrelkezelésnek azoknál a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik az Enbrel-terápia első 3hónapjában nem reagáltak a kezelésre. Nem végeztek továbbá vizsgálatokat annak tanulmányozására sem, hogy hosszú távú Enbrel-kezelés utána javasolt dózis csökkentése milyen hatásokkal járna a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél.

sPGA≥3, BSA≥10%, PASI≥12) szenvedő gyermek betegnél vizsgálták. A beválasztott betegek korábban fényterápiát vagy szisztémás kezelést kaptak, vagy lokális kezelésre nem megfeleleően reagáltak.

Gyermekkori plakkos psoriasis eredmények a 12.héten

Enbrel

0,8mg/ttkg hetente

egyszer Placebo

(N=106) (N=105)

a PASI 75, n (%) 60 (57%) 12 (11%) a PASI 50, n (%) 79 (75%) 24 (23%)

a sPGA „nincs bőrtünet” vagy „minimális”,n (%) 56 (53%) 14 (13%) Rövidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment.

p < 0,0001 placebóval összehasonlítva.

A heti egyszer 0,8mg/ttkg (legfeljebb 50mg) dózisban alkalmazott Enbrel hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát a fent részletezett 48hetes vizsgálaton kívül egy 181,plakkos psoriasisos gyermekgyógyászati beteggel, legfeljebb kétéven át folytatott nyílt elrendezésű vizsgálat kiterjesztésében értékelték. Az Enbrel-re vonatkozó hosszútávú tapasztalatok általában hasonlóak voltak, mint az eredeti, 48hetes vizsgálatban, és nem tártak fel semmilyen új biztonságossági adatot.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek esetében a populációs farmakokinetikai analízissel végzett vizsgálat szerint az etanercept steady state AUC-érték a heti egyszer adott 50mg Enbrel (n=154) esetén 466mikrogramm•h/ml, és a heti kétszer adott 25mg esetén (n=148) 474mikrogramm•h/ml volt.

Eloszlás

Elimináció

Nem találtak farmakokinetikai különbséget a férfiak és a nők között.

Linearitás

Dózisarányosságot formálisan nem vizsgáltak, de a clearance a dózistartomány egészében látszólag nem telítődik.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás Akut májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg magasabb etanercept-koncentrációt. Májkárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekekés serdülők 69 poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthitisben szenvedő 4-17év közötti gyermeket és serdülőt vizsgáltak heti kétszer alkalmazott 0,4mg Enbrel/tesstömeg-kilogramm dózis mellett 3hónapon keresztül. A szérumkoncentráció profil mindenben nagyon hasonló volt a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttekéhez. A legfiatalabb (4éves) gyermeknél csökkent clearence-t (a testtömegre normalizálva emelkedett clearance-t) észleltek az idősebb gyermekek (12éves), illetve a felnőttek clearence-ével összehasonlítva. A dózisszimuláció azt sugallja, hogy míg az idősebb gyermekek (10-17év) szérumszintjei a felnőttekéhez közelállók lesznek, addig a fiatalabb gyermekeké jelentősen alacsonyabb lesz.

plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél mért átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint amiket a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél figyeltek meg (hetente kétszer 0,4mg/ttkg, legfeljebb heti 50mg-os dózisú etanercept kezelésben részesültek). Ezek az átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint a plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtt betegeknél, akik hetente kétszer 25mg etanercept kezelésben részesültek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az Enbrel toxikológiai vizsgálatai során nem találtak nyilvánvaló dózislimitáló vagy célszervi toxikus reakciót. Invitroés invivovizsgálatsorozatok szerint az Enbrel nem genotoxikus. Az Enbrel karcinogenitására fertilitásra, postnatalis toxicitására vonatkozó standard vizsgálatok a neutralizáló antitestek rágcsálókban való termelődése miatt nem történtek.

Egereknek és patkányoknak bőr alá adott egyszeri 2000mg/ttkg, illetve intravénásan adott egyszeri 1000mg/ttkgdózis nem bizonyult letálisnak, és nem járt jelentős toxikus tünetekkel. A cynomolgus majmoknak 4 vagy 26 egymást követő héten át folyamatosan heti két alkalommal bőr alá adott 15mg/ttkgdózisú –amiaz AUC-alapú szérumkoncentráció tekintetében 27-szerese volt annak, ami embernélaz ajánlott 25mg-os dózis után mérhető –Enbrel-kezelés során nem mutatkozott dóziskorlátozó vagy célszervi toxicitás.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Mannit (E421) Szacharóz Trometamol

Oldószer

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4év.

A feloldást követően felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása legfeljebb 25°C hőmérsékleten tárolva 6órán keresztül bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítmény nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti tárolás idejéért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez normális esetben legfeljebb 25C-os hőmérsékleten történő tárolás mellett nem lehet hosszabb, mint 6óra, kivéve, ha a feloldás ellenőrzötten és igazoltan aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2ºC-8ºC) tárolandó. Nem fagyasztható!

A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó injekciós üveg (2ml, I.típusú üveg) gumidugóval, alumínium kupakkal és lepattintható műanyag védőkoronggal lezárva. Az Enbrel-t injekcióhoz való vízzel előretöltött fecskendővel forgalmazzák. A fecskendők I.típusú üvegből készültek.A fecskendő kupakja száraz természetes gumit (latexet) tartalmaz (lásd 4.4pont). A doboz 4db, 8db vagy 24db injekciós üveg Enbrel-t; 4db, 8db vagy 24db előretöltött oldószeres fecskendőt; 4db, 8db vagy 24db tűt; 4db, 8db vagy 24db injekciós üveg feltétet és 8db, 16db vagy 48db alkoholos törlőkendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások

Az Enbrel injekció elkészítésére és beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában („Alkalmazási utasítás”).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/99/126/003 EU/1/99/126/004 EU/1/99/126/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK

/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. február 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Enbrel 25mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Enbrel 50mgoldatos injekció előretöltött fecskendőben

Enbrel 25mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

25mg etanerceptet tartalmazelőretöltött fecskendőnként.

Enbrel 50mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

50mg etanerceptet tartalmazelőretöltött fecskendőnként.

Az etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) Fc fúziós fehérje, amelyet kínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiával.

A segédanyagokteljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis

Az Enbrel metotrexáttal kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos reumaszerű ízületi gyulladás kezelésére javallott felnőtteknél, abban az esetben, ha az egyéb bázisterápiás készítmények (diseasemodifying antirheumatic drugs) –beleértve a metotrexátot is (ha nem ellenjavallt) –hatása nem volt

Az Enbrel önmagában is alkalmazható a metotrexátra való túlérzékenység esetén, vagy akkor, ha a metotrexáttal való folyamatos kezelés nem alkalmas.

Az Enbrel olyan, korábbi metotrexát kezelésben nem részesült felnőttek esetében is javallott, akik súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvednek.

Az Enbrel, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva, bizonyítottan lassítja a röntgennel is mérhető ízületi károsodás folyamatának mértékét és javítja a fizikai funkciót.

Juvenilis idiopathiás arthritis

Arthritis psoriatica

Axiális spondyloarthritis

Spondylitis ankylopoetica (AS) Olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos terápiára.

Plakkos psoriasis

Felnőttkori közepesen súlyos, illetvesúlyos plakkos psoriasis kezelésére azon esetben, ha más szisztémás terápiára beleértve a ciklosporint, metotrexátot és psoralen + UV-A fény (PUVA) alkalmazását nem reagált, vagy az kontraindikált volt, vagy a beteg nem tolerálta (lásd 5.1 pont).

Gyermekkori plakkos psoriasis

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Enbrel 10mg-os, 25mg-os és 50mg-os hatáserősségben kapható.

Adagolás

Rheumatoid arthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg Enbrel. Heti egy alkalommal 50mg Enbrel is adható, mely biztonságosnak és hatékonynak bizonyult (lásd 5.1 pont).

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica és nem radiológiai axiális spondyloarthritisAz ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel.

Plakkos psoriasis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel. Alternatívaként heti két alkalommal 50mg adható legfeljebb 12hétig, amelyet követően, ha szükséges, hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg dózis adandó. Az Enbrel-kezelést a remisszió eléréséig, legfeljebb 24hétig kell folytatni. Néhány felnőtt betegnél 24 hétnél tovább tartó folyamatos kezelés lehet megfelelő (lásd 5.1 pont). A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12hét után sem mutatnak javulást. Ha az Enbrel-kezelés újraindítása szükséges, a fenti terápiás útmutatót kell követni. A dózis heti kétszer 25mg vagy heti egyszer 50mg legyen.

Különleges betegcsoportok

Máj-és vesekárosodás Nem szükséges a dózis változtatása.

Idősek A terápiás dózison nem szükséges változtatni, az alkalmazás módja és az adagolás megegyezik a 18-64éves betegekével.

Gyermekek és serdülők Az Enbrel biztonságosságát és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

dózist tartalmazó előretöltött fecskendőből vagy előretöltött injekciós tollból lehet beadni.

Juvenilis idiopathiás arthritis Az ajánlott adag 0,4mg/ttkg (dózisonként legfeljebb Enbrel) heti kétszeri alkalmazása bőr alá adott injekció formájában úgy, hogy a dózisok között mindig 3-4nap teljen el, vagy 0,8mg/ttkg (dózisonként legfeljebb 50mg) hetente egyszer. A kezelés abbahagyása megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 4hónap után nem mutatnak választ

A 10mg-os injekciós üveg kiszerelés megfelelőbb lehet juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 25kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra.

Általánosságban véve az Enbrel-nek 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás arthritis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Általánosságban véve az Enbrel-nek 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében plakkos psoriasis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az Enbrel-t subcutan injekció formájában kell beadni (lásd 6.6pont).

Az Enbrel injekció elkészítésére és beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában („Alkalmazási utasítás”).A nemszándékolt adagolási vagy ütemezési eltérésekre –így például a kihagyott dózisokra –vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztató 3. pontjában találhatók.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szepszis vagy szepszis kockázata.

Nem kezdhető Enbrel-kezelés olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn –ideértve a krónikus, illetve helyi infekciókat is.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény márkanevét és gyártási tételszámátegyértelműen kell dokumentálni (vagy feljegyezni) a beteg dokumentációjában.

Infekciók

Azok a betegek, akiknél az Enbrel-kezelés mellett frissinfekciót észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos fertőzések esetében az Enbrel-terápiát haladéktalanul meg kell szakítani. Az Enbrel hatásosságát és biztonságosságát krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az orvosnak az Enbrel-terápiát alaposan mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónikus fertőzések figyelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, mely hajlamossá teheti a beteget további fertőzésekre, ilyen például az előrehaladott vagy rosszul beállított diabetes mellitus.

Tuberkulózis

Enbrel-lel kezelt betegeknél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértve a miliáris tuberkulózist és az extrapulmonális tuberkulózist.

szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a betegkártyán.A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kell a hamis negatív tuberkulin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos személyeknél.

Aktív tuberkulózis diagnózis esetén nem kezdhető Enbrel-kezelés. Inatkív („látens”) tuberkulózis diagnózis esetén az Enbrel-kezelés megkezdése előtt a látens tuberkulózis kezelését elkellkezdeni a megfelelő tuberkulózis-ellenes terápiával, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ebben az esetben az Enbrel-terápia előny-kockázat arányát igen körültekintően mérlegelni kell.

HepatitisB reaktiválódása

A korábban hepatitisB-vírussal (HBV) fertőződött, és egyidejűleg TNF-antagonistákat, köztük Enbrel-t kapó betegeknél a hepatitisB reaktiválódását jelentették. Ezek között voltak olyan jelentések is, ahol anti-HBc pozitív, de HbsAg negatív betegeknél reaktiválódott a hepatitisB. Az Enbrel-kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a HBV-fertőzést. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés vizsgálati eredménye pozitív, hepatitisB-kezelésében jártas orvossal történő konzultáció javasolt. Óvatosság szükséges olyan betegek Enbrel-lel történő kezelése során, akik korábban HBV-vel fertőződtek. Ezeknél a betegeknél a terápia alatt végig, majd több hétig a terápia befejezése után is figyelemmel kell kísérni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek kialakulását . Nem áll rendelkezésre elegendő adat a HBV-vel fertőződött betegek antivirális kezelésével párhuzamosan folytatott TNF-antagonista terápiáról. Azoknál a betegeknél, akiknél kialakul a HBV-fertőzés, az Enbrel-t le kell állítani, és hatékony antivirális terápiát és megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

Hepatitis C-fertőzéssúlyosbodása

Enbrel-lel kezelt betegek esetében a hepatitis C-fertőzéssúlyosbodásáról számoltak be. Az Enbrel-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis C-fertőzés szerepel.

Egyidejű kezelés anakinrával

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és Enbrel egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.5pont).

Allergiás reakciók

Az előretöltött fecskendő tűvédője latexet (száraz, természetes gumi) tartalmaz, amely túlérzékenységi reakciókat okozhat, ha olyan személy fogja meg a tűt vagy olyan személy kapja az injekciót, aki ismerten vagy valószínűleg latexallergiás.

Immunszupresszió

TNF-antagonista terápia során, így Enbrel-kezelésnél lehetséges, hogy a TNF gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt a kezelés hatással van a szervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Rheumatoid arthritisben szenvedő, Enbrel-lel kezelt 49 felnőtt beteg esetében végzett vizsgálat során nem találtak bizonyítékot a késői típusú hypersensitivitas, valamint az immunglobulinok szintjének csökkenésére, továbbá az effektor sejtpopuláció számának változására.

Az Enbrel biztonságosságát és hatásosságát immunszuprimált állapotban lévő betegek esetében nem vizsgálták.

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek

Szolid és haematopoeticus malignitások (kivéve a bőrrákot) A posztmarketing időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és a tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.8 pont).

A forgalomba hozatalt követő időszakban TNF-gátlókkal, köztük Enbrel-lel kezelt (a kezelés megkezdése ≤18éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig) – olykor halálos kimenetelű –malignus betegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek körülbelül felében lymphoma lépett fel. A többi esetben különböző malignitások alakultak ki, beleértve olyan ritka malignus betegségeket is, amik tipikusan az immunszuppresszióval állnak összefüggésben. TNF-gátlókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki malignitások kialakulásának kockázata.

Védőoltások

Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható Enbrel-lel egyidőben. Nincsenek rendelkezésreálló adatokEnbrel-lel kezelt betegeknek adott,élő kórokozót tartalmazó oltóanyag által közvetett módon okozott fertőzéssel kapcsolatban. Egy kettős vak, placebokontrollos, randomizált klinikai vizsgálatban az arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek közül 184 a 4.héten egy multivalens pneumococcus poliszacharid vakcinát is kapott. Ebben a vizsgálatban a legtöbb Enbrel-lel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg képes volt a pneumococcus poliszacharid vakcina elleni hatékony B-sejtes immunválasz kifejtésére, de a titerek együttesen kissé alacsonyabbak voltak, és néhány beteg esetében a titer kétszerese volt az Enbrel-lel nem kezelt betegekéhez viszonyítva. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Autoantitest képződés

Az Enbrel-terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti (lásd 4.8 pont).

Hematológiai reakciók

Neurológiai megbetegedések

Az Enbrel-kezelés során ritkán központi idegrendszeri demyelinisatiós elváltozást jeleztek (lásd 4.8pont). Ezen felül ritkán perifériás demyelinisatiós polyneuropathiákat jelentettek (köztük Guillain– Barré-szindrómát, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis motoros neuropathiát). Bár sclerosis multiplexben szenvedő betegek Enbrel-kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végeztek, más TNF-antagonistákkal sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban a betegség aktivitásának fokozódását tapasztalták. Korábbi vagy meglévő demyelinisatiós elváltozásban, illetveazok esetében, akiknek fokozott kockázatuk van demyelinisatiós betegség kialakulására, a neurológiai vizsgálatot is figyelembe véve, az előny/kockázat alapos mérlegelése után lehet Enbrel-kezelést indítani.

Kombinációs terápia

Az Enbrel alkalmazását egyéb szisztémás kezelésselvagy fototerápiával kombinációban nem tanulmányozták psoriasisban.

Vese-és májkárosodás

Pangásos szívelégtelenség (congestiv szívelégtelenség)

A pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében az orvosoknak körültekintően kell eljárniuk az Enbrel alkalmazásakor. Egyes posztmarketingjelentések az Enbrel-t kapó betegeknél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodásáról számoltak be, azonosítható kiváltó tényezőkkel vagy azok nélkül. Ritkán (<0,1%) beszámoltak a pangásos szívelégtelenség új eseteinek kialakulásáról, köztük olyan betegeknél jelentkező pangásos szívelégtelenségről, akiknél nem volt ismert korábbi cardiovascularis megbetegedés. Ezeknek a betegeknek egy része 50évesnél fiatalabb volt. A hatásosság hiánya miatt idő előtt fejeződött be az a két nagy klinikai vizsgálat, amely az Enbrel-nek a pangásos szívelégtelenség kezelésére irányuló alkalmazását értékelte. Bár nem bizonyított, de a két vizsgálat egyikének adatai arra utalnak, hogy az Enbrel-lel kezelt betegeknél lehetséges tendencia mutatkozik a pangásos szívelégtelenség romlására.

Alkoholos hepatitis

Wegener-granulomatosis

Hypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél

Diabetes miatt kezelt betegeknél az Enbrel-terápia megkezdését követően hypoglykaemiáról számoltak be, ami az ilyen betegek egy részénél az antidiabetikum adagjának csökkentését igényelte.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Nátriumtartalom

Ez a készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként. Alacsony nátriumtartalmú diétán lévő betegeknélmegemlíthető, hogy ez a készítmény gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű kezelés anakinrával

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és Enbrel egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.4pont).

Egyidejű kezelés szulfaszalazinnal

Nincs interakció

Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszer-interakciót a metotrexáttal, digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Terhesség

regisztervizsgálatban, amelyben a terhesség első 90 napja során etanercepttel kezelt nőknél(n=425) és nem biológiai szerrel kezelt nőknél(n=3497) hasonlították össze a terhesség nemkívánatos kimeneteleinek kockázatát, nem figyelték meg a jelentős veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát (esélyhányados [OR]=1,22, 95%-os CI: 0,79–1,90; korrigált OR=0,96, 95%-os CI: 0,58- 1,60 ország, anyai betegség, paritás, anyai életkor és a terhesség korai szakaszában való dohányzás alapján korrigálva). Ez a vizsgálat a minorveleszületett rendellenességek, a koraszülés, a halvaszületés, illetveaz első életévben bekövetkező fertőzések kockázatának emelkedését sem mutatta azoknál a csecsemőknél, akiket a terhesség alatt etanercepttel kezelt nők hoztak világra. Terhesség alatt az Enbrel csak akkor alkalmazható, ha az egyértelműen szükséges.

Szoptatás

Laktáló patkányoknálsubcutan beadás után az etanercept kiválasztódott az anyatejbe, és kimutatható volt az újszülött szérumában is. A szakirodalomból származó korlátozott információk szerint az etanercept alacsony koncentrációban kimutatható a humán anyatejben. Az etanercept szoptatás alatti alkalmazása megfontolható,figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Bár a szoptatott csecsemőt érőszisztémás expozícióvárhatóan alacsony, mivel az etanercept nagyrészt lebomlik a gastrointestinalis rendszerben, a szoptatott csecsemők szisztémás expozíciójával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ezért, ha az anya etanerceptet kap, az élő kórokozót tartalmazó vakcinák (pl. BCG) szoptatott csecsemőnek történő beadása a szoptatás abbahagyása után 16héttel vehető fontolóra(vagy korábban, amennyiben a csecsemő szérumából az etanercept nem kimutatható).

Termékenység

Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az etanercept peri-és postnatalistoxicitásával, az etanercept fertilitásra és az általános reprodukciós képességre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Enbrel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az Enbrel esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint az Enbrel, befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel és a daganatokkal szembeni védekezését. Súlyos fertőzés Enbrel-lel kezelt 100 betegből kevesebb, mint 1-nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket és szepszist jelentettek. Az Enbrel alkalmazása mellett különböző malignus daganatokat is jelentettek, beleértve az emlőrákot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások alábbi listája klinikai vizsgálatok eredményein és posztmarketing tapasztalatokon alapul.

A szervrendszer-osztályokon belül a mellékhatások gyakorisági sorrend (az adott mellékhatást feltehetőenmegtapasztaló betegek száma) szerint kerülnek felsorolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori(≥1/10); gyakori(≥1/100-<1/10); nem gyakori(≥1/1000-<1/100); ritka(≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka(<1/10000) ); nem ismert (a gyakoriság arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

Fertőző Infekció Súlyos infekció Tuberkulózis, A hepatitisB betegségek és (köztük felső (köztük pneumonia, opportunista infekció reaktiválódása, parazitafertőzése légúti cellulitis, bakteriális (beleértve az invazív listeria k infekció, arthritis, szepszis és gomba-, protozoon-, bronchitis, parazitafertőzés)* bakteriális, atípusos cystitis, bőr mycobacterialis, infekció)* vírusos fertőzéseket és a legionellát)*

Jó-, rosszindulatú	Amelanoticus	Malignus melanoma	Merkel-sejtes
és nem	bőrrák* (lásd	(lásd4.4 pont),	carcinoma (lásd
meghatározott	4.4pont)	limfoma, leukaemia	4.4pont),

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

Idegrendszeri Fejfájás A központi betegségekés idegrendszer tünetek demyelinisatiós eseményei, amelyek sclerosis multiplexre vagy helyi demyelinisatióra (pl. látóideg-gyulladás és myelitis transversalis) utalnak (lásd 4.4 pont), perifériás demyelinisatiós események, beleértve a Guillain–Barrészindrómát, a krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát és a multifocalis motoros neuropathiát (lásd 4.4pont), görcsök Szembetegségek Uveitis, scleritis és szemészeti tünetek

Szívbetegségek	Pangásos	Újonnan megjelenő
és a szívvel	szívelégtelenség	pangásos szív-
kapcsolatos	súlyosbodása (lásd	elégtelenség (lásd
tünetek	4.4pont)	4.4pont)

Légzőrendszeri,	Interstitialis
mellkasi és	tüdőbetegség
mediastinalis	(beleértve a
betegségek és	pneumonitist és
tünetek	atüdőfibrózist is)*

Emésztőrend- Gyulladásos szeri betegségek bélbetegség és tünetek Máj-és Emelkedett Autoimmun hepatitis* epebetegségek, májenzimszint* illetve tünetek A bőr és abőr Viszketés, Angioödéma, Stevens-Johnson- Toxikus alatti szövet kiütés psoriasis (beleértve szindróma, cutan epidermális betegségeiés az új előfordulást vasculitis (beleértve a nekrolízis tünetei vagy állapotromlást hypersensitivitas

és a pustularis,	vasculitist), erythema
elsődlegesen a	multiforme, lichenoid
tenyéren és a talpon	reakciók

előforduló formát), csalánkiütés, psoriasis-szerű kiütés

A csont-és	Cutan lupus
izomrendszer,	erythematosus,subacut
valamint a	cutan lupus
kötőszövet	erythematosus, lupus-
betegségeiés	szerű szindróma

tünetei Vese-és húgyúti Glomerulonephritis betegségek és tünetek Általános Az injekció Láz

tünetek, az	beadási
alkalmazás	helyének
helyén fellépő	reakciói
reakciók	(köztük

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

vérzés, véraláfutás, erythema, viszketés, fájdalom, duzzanat)* *Lásd alább, az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása című részt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek A megközelítően 6évig tartó vizsgálatok során a 4114 Enbrel-lel kezelt, köztük 2évig aktív kontrollos vizsgálatban 231Enbrel-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritises beteg között 129 esetben észlelték különféle típusú, új malignus betegség kifejlődését. Ez az arány és incidencia megfelel a populációs vizsgálatok adatai alapján várható értékeknek. A 240Enbrel-lel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonásával készült, és megközelítőleg 2évig tartó klinikai vizsgálatok eredményei összesen 2 malignitás kialakulásáról számoltak be. A több mint két évig tartó klinikai vizsgálatoknál 351 spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből 6Enbrel-lel kezelt beteg esetében számoltak be malignitásról. Az Enbrel-lel kettős vak és nyílt elrendezésű vizsgálatokban 2,5évig terjedő időtartamban kezelt, egy 2711 plakkos psoriasisos betegből álló csoportban 30 malignus betegséget és 43 amelanoticus bőrrákot jelentettek.

A posztmarketing időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.4 pont).

Azinjekció beadásának helyén jelentkező reakciók Az Enbrel-lel kezelt rheumás betegek és a placebo terápia összehasonlító vizsgálata azt mutatta, hogy az Enbrel-lel kezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók incidenciája szignifikánsan magasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebokezelésben (9%) részesültek. Az injekció beadása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Az átlagos időtartam hozzávetőlegesen 3-5nap volt. A legtöbb beadást követő helyi reakció nem igényelt kezelést az Enbrel-csoportban, akiket mégis gyógyszeres kezelésnek vetettek alá, többségében lokális készítményeket, mint kortikoszteroidot vagy orális antihisztaminokat kaptak. Ezen kívül néhány beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet a legújabb beadási hely és egy korábbi beadási hely területén szimultán jelentkező beadást követő helyi reakció jellemez. Ezek a reakciók általában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszeres kezelést.

A kétéves aktív kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek csak Enbrel, csak metotrexát, vagy Enbrel és metotrexát kombinációs kezelésben részesültek, a súlyos infekciók gyakorisága az egyes csoportokban hasonló volt. Mindazonáltal nem lehet kizárni, hogy az Enbrel kombinációja metotrexáttal a fertőzések gyakoriságának emelkedésével járhat együtt.

Az Enbrel-kezelés kapcsán leírtak súlyos és fatális infekciókat. A jelentett patogének baktériumok, mycobaktériumok (tuberculosis is), vírusok és gombák voltak. Ezek közül néhány az Enbrel-terápia kezdetét követő néhány héten belül jelentkezett a rheumatoid arthritis mellett fennálló, arra hajlamosító betegségben (pl. diabetes mellitus, pangásos szívelégtelenség, aktív vagy krónikus fertőzések a kórtörténetben) szenvedőkön (lásd 4.4 pont). Igazolt szepszisben az Enbrel-kezelés fokozhatja a betegek mortalitását.

Az Enbrel-lel kapcsolatban opportunista infekciókat jelentettek, beleértve az invazív gomba-, parazita- (köztük protozoon-), vírusos (köztük herpes zoster), valamint bakterális (köztük Listeriaés Legionella) és atípusos mycobacterialis fertőzéseket is. Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint az opportunista infekciók teljes incidenciája 0,09% volt a 15402, Enbrel-t kapó betegnél. Az expozíció-korrigált arány 0,06esemény/100betegév volt. Posztmarketing tapasztalatok alapján a világszerte jelentett opportunista infekciók körülbelül fele invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invazív gombafertőzésekközött a Candida, a Pneumocystis, az Aspergillusés a Histoplasmaszerepelt. Azoknál a betegeknél, akiknél opportunista infekció alakult ki, a halálos kimenetelért az esetek több mint a felében az invazív gombafertőzések tehetők felelőssé. A halálos kiemenetelű jelentett eset többsége Pneumocystispneumoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésben és aspergillosisban szenvedő betegeknél történt (lásd 4.4pont).

Autoantitestek A felnőtt betegeknél a kezelés során különböző időpontokban szerológiai vizsgálatokat végeztek autoantitestek kimutatására. Azoknak a rheumatoid arthritises betegeknek az aránya, akiknél az antinukleáris antitest titer (ANA) a vizsgált periódus alatt vált pozitívvá (1:40) magasabb volt az Enbrel-lel kezelt (11%), mint aplacebocsoportban (5%). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgált időtartam alatt a radioimmunassay-vel meghatározott kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá vált, szintén magasabb volt az Enbrel-csoportban (15%), mint a placebocsoportban(4%). A kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliaeassay-ben is gyakrabban észlelték az Enbrel-lel kezelt csoportban (3%), mint a placebocsoportban (0%). Az antikardiolipin antitesteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabb volt az Enbrel-lel kezelt, mint a placebocsoportban. A hosszú távú Enbrel-terápia hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert.

Ritkán olyan köztük rheumatoid faktor pozitív –betegekről érkeztek jelentések, akik a klinikai kép és biopszia alapján lupus-szerű szindrómával vagy szubakut cutan lupusszal, illetve discoid lupusszal kompatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket termeltek.

Pancytopenia és aplasticus anaemia Egyes posztmarketing jelentések pancytopeniáról ésaplasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,47% volt („nem gyakori”). Vannak interstitialis tüdőbetegségről (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist) szóló posztmarketing jelentések, melyek némelyike halálos kimenetelű volt.

Egyidejű kezelés anakinrával Azon vizsgálatokban, amelyekben a felnőtt betegek párhuzamosan részesültek Enbrel és anakinra kezelésben, a súlyos fertőzések rátája magasabb volt, mint a csak Enbrel-lel kezelt betegek esetében, 3 és a betegek 2%-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolút neutrofilszám<1000 mm ). A neutropenia idején egy beteg esetében alakult ki cellulitis, amely a hospitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Emelkedett májenzimszintek Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szakaszaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,54% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („nem gyakori”). A kontrollos klinikai vizsgálatok kettős vak szakaszaiban, azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 4,18% volt („gyakori”).

Gyermekek és serdülők

Egy, 4 és 17év közötti korú, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel végzett vizsgálatban 69gyermek közül 43 esetén (62%) észleltek fertőzést a vizsgálat három hónapja alatt (nyílt elrendezésű vizsgálat), és a fertőzések gyakorisága és súlyossága hasonló volt a nyílt kiterjesztéses terápia 12hónapját befejező 58 betegben. A mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt az Enbrel-terápia mellett rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken észlelt mellékhatásokhoz. A mellékhatások többsége enyhének bizonyult. Számos mellékhatás azonban gyakrabban fordult elő a 69juvenilis idiopathiás arthritises beteg esetében, akik 3hónapon át kaptak Enbrel-t, mint a 349 felnőtt rheumatoid arthritises beteg körében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0esemény/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74esemény/betegév) és a hányás (13%, 0,74esemény/betegév).

Juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatok során 4 esetben jelentettek makrofág aktivációs szindrómát.

Nemkívánatos hatások plakkos psoriasis miatt kezelt gyermekeknél

Egy 48 hetes, 4 és 17év közötti korú, 211 gyermekkori plakkos psoriasis miatt kezelt beteggel végzett vizsgálatban a jelentett mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, melyeket a korábban leírt, plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

4.9 Túladagolás

A rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során dóziskorlátozó toxicitást nem 2 figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis az intravénásan adott 32mg/m Enbrel telítő dózisvolt, 2 amelyet heti két alkalommal bőr alá adott 16mg/m dózisú kezeléskövetett. Egy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3héten keresztül heti 2 alkalommal 62mg Enbrel-t adott önmagának bőr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. Az Enbrel-nek nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok, ATC kód:L04AB01.

Hatásmechanizmus

A rheumatoid arthritises és spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitívgátlása jelenti. Ennek következtében a celluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula (pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNF indukál vagy regulál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ez a rész négy, randomizált, kontrollos, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeken, egy, arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeken, egy, spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegeken, két, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeken, négy, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeken, három, juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint egy, gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat eredményeiről számol be.

Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel hatásosságát randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234 rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt beteggel végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4 bázisterápiás (DMARD: disease modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni –sikertelenül. A betegek egyik része 10mg, másik része 25mg, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr alá, heti két alkalommal, 6 egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azaz a betegség százalékos javulási rátájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt.

Az ACR20 és 50 válaszok mind a 3., mind a 6.hónap végén magasabbak voltak az Enbrel, mint a placebocsoportban (ACR20: Enbrel 62% és 59%, placebo 23% és 11% a 3. és a 6. hónapra; ACR50: Enbrel 41% és 40%, placebo 8% és 5% a 3. és 6.hónapra; p<0,01 Enbrel vs. placebo minden időpontban mind az ACR20, mind az ACR50 válaszok esetében).

Három és hat hónap után az Enbrel-lel kezeltek mintegy 15%-ában tapasztaltak ACR70 választ, míg a placebocsoportban ez a szám kevesebb, mint 5% volt. Az Enbrel-terápia klinikai hatása a kezelés elkezdése után általában 1-2héten belül megmutatkozott, de szinte mindig jelentkezett 3hónapon belül. A válasz dózisarányos volt. A 10mg-os adaggal elért eredmény a 25mg és a placebo közé esett. Az Enbrel az ACR kritériumok összes elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz képest, úgymint a rheumatoid arthritis aktivitását mérő, az ACR kritériumok között nem szereplő paraméterek mint pl. a reggeli ízületi merevség esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assesment Questionnaire –HAQ) a beteg funkcionális károsodásának mértékét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében javulást észleltek a harmadik és a hatodik hónapra az Enbrel-csoport betegeinél a kontrollokhoz képest.

Az Enbrel és a metotrexát hatásosságát egy randomizált, aktívkontrollos vizsgálat amelynek elsődleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kiértékelések szolgáltak hasonlította össze 632 olyan, aktív rheumatoid arthritisben (<3év időtartam) szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik még soha nem részesültek metotrexát kezelésben. A betegek heti két alkalommal, legfeljebb 24hónapon keresztül kaptak 10mg vagy 25mg Enbrel-t, subcutan (sc.) injekció formájában. A metotrexát adagok a vizsgálat első 8hete alatt heti 7,5mg-ról heti 20mg-ra nőttek, majd maximum 24hónapon keresztül folytatódtak. A 25mg-os Enbrel esetében a két héten belül megfigyelhető klinikai javulás ideértve a hatás megjelenésének kezdetét is hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot mutattak, ami 1,4-1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25mg-os Enbrel-lel történő kezelés 12hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb.44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2.évében is megmaradt.

került sor. A 10mg-os Enbrel adag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsodásra, mint a 25mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25mg-os Enbrel szignifikánsan jobb volt a metotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24.hónapban. A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag nem volt szignifikáns különbség a metotrexátés a 25mg-os Enbrel között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja.

Radiológiai progresszió: Enbrel vs. metotrexát összehasonlítása <3éve fennálló rheumatoid

arthritisben szenvedő betegek esetében

Egy másik aktív kontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hatásosságot, biztonságosságot és radiográfiai progressziót hasonlították össze az egyidejűleg indított csak Enbrel-lel (hetente kétszer 25mg), csak metotrexáttal (hetente 7,5-20mg, medián dózis 20mg) és Enbrel metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682 olyan, legalább 1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid drug) szerre nem kielégítő választ adó felnőtt beteg vett részt, aki minimum 6hónapja, maximum 20éve (medián 5év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett.

Az Enbrel metotrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében, a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonlítva, szignifikánsan magasabb ACR20, ACR50, ACR70 válaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52.héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után az Enbrel-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit, összehasonlítva az Enbrel monoterápiával és a metotrexát monoterápiával.

Klinikai hatásossági eredmények a 12.hónapban: az Enbrel vs. metotrexát vs.

Enbrel+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6hónapja, maximum

20éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

Enbrel + Végpont Metotrexát Enbrel Metotrexát (n=228) (n=223) (n=231)

ACR Válaszok

†, ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%

†, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%

†, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%

DAS

Kiindulási 5,5 5,7 5,5 b pontszám †, Pontszám az 52. 3,0 3,0 2,3 b héten

c †,

Remisszió 14% 18% 37%

HAQ

Alapállapot 1,7 1,7 1,8 †,

hét 1,1 1,0 0,8

Radiológiai progresszió: az Enbrel vs. metotrexát vs. Enbrel+metotrexát kombináció

összehasonlítása minimum 6hónapja, maximum 20éve rheumatoid arthritisben szenvedő

betegek esetében (12.havi eredmények)

Páronkénti összehasonlítás p-értékei: *=p <0,05 az Enbrel vs. metotrexát összehasonlítására, †=p <0,05 az Enbrel + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és =p < 0,05 az Enbrel + metotrexát vs. Enbrel összehasonlítására.

Ugyancsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után az Enbrel-metotrexát kombinációvaltörténő kezelés jelentős előnyeit összehasonlítva az Enbrel-és a metotrexát monoterápiával. Vizsgálták még az Enbrel monoterápia jelentős előnyeit összehasonlítva a metotrexát monoterápiával a 24.hónap eltelte után.

A heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel (két 25mg-os sc. injekció) biztonságosságát és hatásosságát egy 420 aktív RA-ben szenvedő beteggel végzett, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban 53 beteg placebót, 214 beteg heti egyszeri alkalommal 50mg Enbrel-t és 153 beteg pedig heti két alkalommal 25mg Enbrel-t kapott. A kétféle Enbrel adagolási rend biztonságossági és hatásossági profilja a RA jeleire és tüneteire kifejtett hatás tekintetében a 8.héten hasonló volt; a 16.héten az adatok nem voltak összehasonlíthatóak a kétféle adagolási séma között.

Arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 205, arthritis psoriaticában szenvedő beteg részvételével. A betegek életkora 18-70 életév között változott, és betegségük aktív szakaszban volt (3 duzzadt és 3 érzékeny ízület) a következő formák legalább egyikében: (1) distalis interphalangealis (DIP) érintettség; (2) poliarticularis arthritis (a rheumás csomók hiánya és psoriasis fennállása); (3) arthritis mutilans; (4) aszimmetrikus arthritis psoriatica; vagy (5)spondylitis-szerű ankylosis. A betegeknek plakkos psoriasisuk is volt, a vizsgálatban való részvétel feltételeként 2cm átmérővel. A betegeket korábban NSAID(86%), DMARD(80%) és kortikoszteroid(24%) gyógyszerekkel kezelték. Az aktuálisan metotrexát terápiában részesülő betegek (2hónapja ugyanazon a dózison) folytathatták a metotrexát kezelést 25mg/hét állandó dózisban. Az Enbrel-t a betegek 25mg-os adagban kapták (a rheumatoid arthritises betegek körében végzett dóziskereső vizsgálatok eredményei alapján), vagy placebót kaptak hetente kétszer, bőr alá, 6hónapon át. A kettős vak vizsgálat végén a betegeknek lehetőségük volt egy hosszútávú, nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszban való részvételre, melynek teljes időtartama legfeljebb két évig terjedt.

A klinikai válaszokaz ACR20, 50 és 70 terápiás választ elérő betegek százalékában, valamint a Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC)-ban javulást mutatott betegek százalékában kerültek megadásra. Az eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:

Arthritis psoriaticában szenvedő betegek terápiás válaszai

placebokontrollos vizsgálatban

Betegek (%) a Arthritis psoriatica terápiás Placebo Enbrel válasz n=104 n=101

ACR 20

hónap 15 59

hónap 13 50

ACR 50

hónap 4 38

hónap 4 37

Arthritis psoriaticában szenvedő betegek terápiás válaszai

placebokontrollos vizsgálatban

Betegek (%) a Arthritis psoriatica terápiás Placebo Enbrel válasz n=104 n=101

ACR 70

hónap 0 11

hónap 1 9

PsARC

hónap 31 72

hónap 23 70

a: 25 mg Enbrel heti 2 alkalommal, sc. b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

Az Enbrel-kezelést kapó arthritis psoriaticában szenvedőbetegek körében a klinikai válasz már az első vizsgálat idején (4.hét) nyilvánvaló volt, és a kezelés 6hónapja alatt fennmaradt. Az Enbrel a betegség aktivitásának minden paraméterében szignifikánsan jobb volt, mint a placebo (p<0,001), és a terápiás válaszok hasonlóak voltak, akár kapott egyidejűleg metotrexát-terápiát a beteg, akár nem. Az arthritis psoriaticában szenvedő betegek életminőségét minden vizsgálat alkalmával a HAQ mozgáskorlátozottsági indexével mérték. Az Enbrel-lel kezelt betegek mozgáskorlátozottsági index pontszáma minden vizsgálati időpontban szignifikánsan jobb volt, mint a placebocsoportban mért érték (p<0,001).

Az arthirithis psoriatica vizsgálatban a radiológiai változásokat értékelték. A kezek és a csuklók röntgenvizsgálatáta vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., 12. és 24.hónapban végezték. A 12.hónap módosított TSS értékeit az alábbi táblázat mutatja. Egy olyan analízis szerint, amelyben a vizsgálatból bármilyen oknál fogva kiesett betegeket úgy tekintették, mint akiknek a betegsége progrediál, az Enbrel-csoportban magasabb volt azon betegek aránya, akik nem mutattak progressziót (TSS változás≤0,5) 12hónap után, összehasonlítva a placebocsoporttal (73% vs. 47%, p≤0,001). Azoknál a betegeknél, akik a második évben is folytatták a kezelést, az Enbrel radiológiai progresszióra gyakorolt hatása fennmaradt. A periferiális ízületi károsodás lassulását figyelték meg szimmetrikus poliarticularis érintettség esetén.

A vizsgálat megkezdéséhez képest a Total Sharp Score-ban bekövetkezett átlagos (se) évre

vetített eltérés

Placebo Etanercept Idő (n=104) (n=101) a

hónap 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)

SE=standard hiba a:p=0,0001

Az Enbrel-kezelés javulást eredményezett a fizikai funkciókban a kettős vak periódusban,és ez a pozitív hatás a legfeljebb 2évig tartó hosszabb távú kiterjesztés során is fennmaradt.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegek

Az Enbrel hatásosságát spondylitis ankylopoeticában 3 randomizált, kettős vak vizsgálat alapján értékelték, melyekben az Enbrel 25mg hetente kétszer történő adagolását placebóval hasonlították össze. Összesen 401 beteg került bevonásra, akik közül 203 főt kezeltek Enbrel-lel. A legnagyobb vizsgálatba (n=277) olyan 18 és 70éves kor közötti betegek kerültek bevonásra, akiknek aktív spondylitis ankylopoeticájuk volt, és a vizuális analóg skálával (VAS) meghatározott pontszámuk a reggeli ízületi merevség átlagos időtartam és intenzitása szerint 30, valamint 30 VAS pontszám a következő 3 paraméter közül legalább még kettő esetén: a beteg véleménye általános állapotáról; az éjszakai és a teljes hátfájdalom átlagos VAS értéke; és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index (Bath Ankylosing Spondylits Functional Index [BASFI]) 10 kérdésének átlaga. A DMARD-ot, NSAID-t vagy kortikoszteroidot kapó betegek változatlan adagban tovább szedhették gyógyszereiket. A gerinc egészére kiterjedő ankylosis esetén a beteget nem válogatták be a vizsgálatba. A 138betegnek 6hónapon keresztül hetente kétszer adtak 25mg Enbrel-t (a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekkel végzett dóziskereső vizsgálatok alapján) vagy placebót bőr alá.

A hatásosság elsődleges fokmérője (ASAS20) a 4 Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) paraméter (a betegnek az állapotáról alkotott általános véleménye, hátfájás, BASFI és gyulladás) közül legalább háromban bekövetkezett 20%-os javulás volt, miközben a fennmaradó paraméter nem romolhatott. Az ASAS50 és 70 fokmérők az ugyanezen kritériumokban bekövetkezett 50%-os, illetve 70%-os javulást mutatják.

A placebóhoz képest az Enbrel-terápia esetén már a kezelés megkezdése után két héttel szignifikánsan javult az ASAS20, az ASAS50 és az ASAS70.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek terápiás

válaszarányai egy placebokontrollos vizsgálatban

Betegek (%) Placebo Enbrel Spondylitis ankylopoetica n=139 n=138 terápiás válasz ASAS 20 a 2 hét 22 46 a 3 hónap 27 60

a 6 hónap 23 58

ASAS 50 a 2 hét 7 24 a 3 hónap 13 45

a 6 hónap 10 42

ASAS 70 b 2 hét 2 12 b 3 hónap 7 29 b 6 hónap 5 28

a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p=0,002, Enbrel vs. placebo

Hasonló eredmények születtek a 2, kisebb betegszámú spondylitis ankylopoetica vizsgálatban is.

hetente kétszer történő adagolásával. A heti egyszer adott 50mg, valamint a heti kétszer adott 25mg biztonságossági és hatásossági profilja hasonló volt.

Nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek

vizsgálat

Hatásossági válasz a placebokontrollos nr-AxSpa vizsgálatban: a végpontokat elérő betegek

százalékos aránya

A 12.hétre az Enbrel-lel kezelt betegek körében szignifikánsan javult a sacroiliacalis ízületre (SIJ) vonatkozó, MR-vizsgálattal mért SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pontszám. A kiinduláshozképest számított korrigált átlagos változás3,8volt az Enbrel-lel kezelt betegek körében (n=95), míg 0,8 (n=105) a placebóval kezelt betegek csoportjában (p<0,001). A 104. hétre az összes Enbrel-lel kezelt betegnél az MR-vizsgálattal mért sacroiliacalis SPARCC pontszám átlagos változása 4,64 volt (n=153), míg a gerinc SPARCC pontszám átlagos változása 1,40 volt (n=154) a kiindulási értékhez képest.

Az Enbrel-lel kezelt betegek a kiinduláshozképest a 12.hétre statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak, mint a placebóval kezelt betegek a legtöbb, az egészséggel kapcsolatos életminőséget és a fizikai funkciókat felmérő pontszám, így a BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), az Euro Életminőség Kérdőív 5D Általános Egészség Pontszám (EuroQol 5D Overall Health State Score)és az SF-36 fizikai részpontszáma esetében.

Az Enbrel-lel kezelt, nr-AxSpa-ban szenvedő betegek körében az első felülvizsgálat (2.hét) idején észlelhető volt a klinikai válasz, és fennmaradt a kezelés 2éve alatt.Az egészséggel összefüggő életminőség és a fizikális funkciók javulása is fennmaradt a kezelés 2éve alatt. A 2éves adatok nem tártak fel semmilyen új, biztonságossági eredményt. A 104. hétre 8 betegnél volt progresszió

észlelhető, az axialis spondylarthropathia módosított New York Radiological Grade kritériumok alapján kétoldali Grade 2 pontszámot állapítottak meg.

vizsgálat

Plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel a 4.1 pontban meghatározott betegek számára ajánlott. A „betegek, akik nem reagáltak” azokat jelenti azadott betegcsoportban, akik nem adtak kielégítő terápiás választ (PASI<50 vagy PGA nem elég jó), vagy a kezelés alatt romlott az állapotuk, és akiket a három fő, szisztémás kezelés legalább egyikének megfelelő dózisával elégséges ideig kezeltek ahhoz, hogy megítélhessék a választ.

volt, akik 75-ös PASI értéket értek el (azaz a kiindulási értékhez képest a Psoriasis Area and Severity Index pontokban legalább 75%-os javulást mutattak) a 12.héten.

Az első vizsgálat egy II.fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakkos psoriasisos betegeken, akiknéla testfelület legalább 10%-a érintett volt, és elmúltak 18évesek. Száztizenkét (112) beteget randomizáltak a 24héten keresztül kétszer 25mg Enbrel-t (n=57) illetve kétszer placebót (n=55) kapó csoportokba.

A második vizsgálatban 652 krónikus plakkos psoriasisos beteget értékeltek, az első vizsgálattal megegyező beválasztási kritériumokkal, de kiegészítve a kiinduláskor legalább10-es PASI (psoriasis area and severity index) értékkel. Az Enbrel-t hetente egyszer 25mg-os, hetente kétszer 25mg-os, illetvehetente kétszer 50mg-os dózisokban alkalmazták, 6 egymást követő hónapon át. A kettős vak kezelési időszak első 12hetében a betegek vagy placebokezelésben részesültek, vagy a fenti három Enbrel-dózis valamelyikét kapták.Tizenkéthetes kezelést követően a placebocsoport tagjai vak elrendezésben Enbrel-kezelést kaptak (hetente kétszer 25mg-ot). Az aktív kezelésben részesülő betegek 24héten át kapták azt a dózist, amelyre a randomizálás alkalmával sorolták be őket.

A harmadik vizsgálatban 583 beteg vett részt, akik a második vizsgálattal azonos beválogatási kritériumoknak feleltek meg. Ebben a vizsgálatban a betegek 12héten át, hetente kétszer 25mg vagy 50mg Enbrel-t, illetveplacebokezelést kaptak, majd minden beteg nyílt elrendezésben hetente kétszer 25mg Enbrel-kezelésben részesült, további 24hétig.

A negyedik vizsgálat 142beteget értékelt, és hasonló beválogatási kritériumai voltak, mint a második és harmadik vizsgálatnak. Ebben a vizsgálatban a betegek hetente egyszer 50mg Enbrel-t vagy placebót kaptak 12héten keresztül, majd ezt követően minden beteg hetente egyszer 50mg Enbrel-t kapott további 12héten át, nyílt elrendezésben.

Az első vizsgálatban az Enbrel-lel kezelt csoportban a PASI75 választ adó betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a 12.héten (30%) a kontroll-csoporthoz (2%) viszonyítva (p<0,0001). A 24.héten az Enbrel-lel kezelt csoportban a betegek 56%-a érte el a PASI75 értéket összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 5%-os arányával. Amásodik, harmadik és negyedikvizsgálat fő eredményeit az alábbi táblázat mutatja.

Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4. vizsgálatban

------------------2. vizsgálat -------- ---------------3. vizsgálat ------ ---------------4. vizsgálat -------

----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel ------ 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg 50 mg 50 mg hetente hetente hetente hetente hetente hetente Placebo kétszer kétszer Placebo kétszer kétszer Placebo egyszer egyszer n=166 n= n= n= n= n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90 a Terápiás 12. hét 162 162 164 164 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 24. hét válasz 12. 24. 12. 24. a a (%) hét hét hét hét PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71

b DSGA, tiszta vagy csaknem tiszta 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p0,0001 a placebóval összehasonlításban a A 2. és 4. vizsgálatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóval, mert az eredeti placebocsoport hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg Enbrel-t kapott a 13. héttől a 24.

Dermatologist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általános Értékelés). A „tiszta vagy

csaknem tiszta” definíciója 0 vagy 1 a 0-tól 5-ig terjedő skálán.

A negyedik vizsgálatban az Enbrel-lel kezelt csoportban a PASI75 választ adó betegek aránya magasabb volt a 12.héten (38%) a placebocsoporthoz viszonyítva (2%) (p<0,0001). Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat teljes ideje alatt heti egyszer 50mg Enbrel-t kaptak, a válaszadás hatásossága további 71%-os javulást mutatott, elérve ezzel PASI75-öt a 24.héten.

Hosszútávú (34 hónapig terjedő időtartamú) nyílt elrendezésű vizsgálatokban, ahol az Enbrel-t megszakítás nélkül adták, a klinikai válaszok megmaradtak, és a biztonságosság összehasonlítható volt a rövidebb távú vizsgálatokéval.

következtében a megszakított vagy folyamatos terápia közötti választásnak az orvos döntésén, valamint a beteg egyéni igényein kell alapulnia.

Enbrel elleni antitestek Néhány etanercepttel kezelt beteg szérumában etanercept elleni antitestekettaláltak. Egyik antitest sem volt neutralizáló, és általában átmeneti jellegűek voltak. Úgy tűnik, nincs összefüggés az antitestek kialakulása és a klinikai válasz vagy a mellékhatások között.

juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél4,8% volt.

Egy hosszútávú psoriasis vizsgálat során, melyben a betegek hetente kétszer 50mg-ot kaptak 96héten át, az antitest képződés előfordulási gyakorisága minden vizsgálati időpontban legfeljebb kb.9%-ig terjedt.

Gyermekek és serdülők

A vizsgálat első szakaszában a 69 betegből 51(74%) esetében mutatkozott klinikai válasz a kezelésre, ők alkották a vizsgálat második szakaszának beteganyagát. A második szakaszban a 25 Enbrel-lel kezelt betegből 6(24%), a 26 főből álló placebocsoportból pedig 20 esetben(77%) észlelték a betegség fellángolását (p=0,007). A vizsgálat 2.szakaszának kezdetétől az Enbrel-csoportban a betegség fellángolásáig eltelt medián idő≥116nap, míg a placebocsoportban 28nap volt. Azon betegek, akik a 90.napon klinikai választ mutattak és a vizsgálat második szakaszába léptek, egy része az Enbrel-csoportban további javulást mutatott a harmadik és a hetedik hónap között, míg a placebocsoportban ezt a javulást nem tapasztalták.

továbbra is kapott Enbrel-t, maximum 10évig. A hosszútávú expozíció nem növelte a súlyos nemkívánatos események és súlyos infekciók arányát.

Az Enbrel monoterápia (n=103), az Enbrel-metotrexát kombináció (n=294) vagy a metotrexát monoterápia (n=197) hosszútávú biztonságosságát legfeljebb 3évig tanulmányozták egy 594, 2-18éves juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek és serdülő adatait tartalmazó regiszter alapján. A gyermekek közül 39 2-3éves korú volt. Összességében gyakrabban jelentettek infekciókat etanercepttel kezelt betegeknél, mint a metotrexát monoterápiával kezelteknél (3,8% vs. 2%), és az etanercept alkalmazásával társuló infekciók súlyosabb természetűek voltak.

Egy másik nyílt elrendezésű,egykaros vizsgálatban(n=127)60, kiterjedt oligoarthritisben (extended oligoarthritis, EO)szenvedő beteg (15beteg 2-4éves volt, 23beteg 5-11éves volt és 22beteg 12-17éves volt), 38enthesitis asszociált arthritisben szenvedő beteg (12-17évesek) és 29arthritis psoriaticaban szenvedő beteg (12-17évesek) kapott 0,8mg/ttkg Enbrel-t (dózisonként legfeljebb 50mg) hetente egyszer, 12héten keresztül. A JIA minden altípusában a betegek többsége elérte az ACR Pedi30 kritériumokat, és klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok (a nyomásérzékeny ízületek száma és az orvos általános értékelése) tekintetében. A biztonságossági profil megegyezett azzal, mint amit más JIA vizsgálatokban figyeltek meg.

A fővizsgálatba bevont 127betegből 109-en vettek részt a nyílt elrendezésű, kiterjesztési szakaszban, amelyben a betegeket további 8éven keresztül követték, összesen legfeljebb 10évig. A kiterjesztési szakasz végére 109-ből 84beteg (77%) teljesítette a vizsgálatot; 27beteg (25%) közben aktívan kapta az Enbrel-t, 7beteg (6%) felfüggesztette a kezelést enyhe/inaktív betegség miatt; 5beteg (5%) korábbi megvonás után újrakezdte az Enbrel-kezelést; 45beteg (41%) abbahagyta az Enbrel-kezelést (de továbbra is megfigyelés alatt maradt); 109-ből 25beteg (23%) pedig véglegesen kilépett a vizsgálatból. A klinikai állapotban beállt javulás, amelyet a fővizsgálat során elértek, általában fennmaradt minden hatásossági végpont esetén a teljes utánkövetési időszakban. Az Enbrel-t aktívan kapó betegeknek a kiterjesztési szakasz során egy alkalommal opcionálisan lehetőségük volt belépni egy megvonási-újbóli alkalmazási időszakba az alapján, hogy a vizsgálóorvos hogyan ítélte meg a klinikai választ.30beteg lépett be a megvonási időszakba. 17beteg esetében jelentették a betegség fellángolását (a fellángolás definíciója: a 6 ACR Pedi paraméter közül legalább 3 paraméter ≥30%-os romlása, miközben ≥30%-os javulás a 6paraméter közül legfeljebb 1 esetében fordul elő, és minimum 2 gyulladt ízület); az Enbrel-kezelés megvonása és a betegség fellángolása között eltelt idő mediánja 190nap volt. 13betegnél újból alkalmazták a kezelést, a megvonás és az újrakezdés között eltelt idő mediánját 274napra becsülték. Az adatpontok kis száma miatt ezeket az eredményeket óvatosan kell értelmezni.

A biztonságossági profil összhangban volt a fővizsgálatban megfigyelttel.

Nem történtek vizsgálatok arra vonatkozóan, hogy milyen hatásai lennének a folytatólagos Enbrel-kezelésnek azoknál a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik az Enbrelterápia első 3hónapjában nem reagáltak a kezelésre. Nem végeztek továbbá vizsgálatokat annak tanulmányozására sem, hogy hosszú távú Enbrel-kezelés után a javasolt dózis csökkentése milyen hatásokkal járna a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél.

Gyermekkori plakkos psoriasis eredmények a 12.héten

Enbrel

0,8mg/ttkg hetente

egyszer Placebo

(N=106) (N=105)

a PASI 75, n (%) 60 (57%) 12 (11%) a PASI 50, n (%) 79 (75%) 24 (23%)

a sPGA „nincs bőrtünet” vagy „minimális”, n (%) 56 (53%) 14 (13%) Rövidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment

p < 0,0001 placebóval összehasonlítva

A heti egyszer 0,8mg/ttkg (legfeljebb 50mg) dózisban alkalmazott Enbrel hosszútávú biztonságosságát és hatásosságát a fent részletezett 48hetes vizsgálaton kívül egy 181,plakkos psoriasisos gyermekgyógyászati beteggel, legfeljebb két éven át folytatott nyílt elrendezésű vizsgálat kiterjesztésében értékelték. Az Enbrel-re vonatkozó hosszútávú tapasztalatok általában hasonlóak voltak, mint az eredeti, 48hetes vizsgálatban, és nem tártak fel semmilyen új biztonságossági adatot.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az etanercept a bőr alá történő beadás helyéről lassan szívódik fel. Legnagyobb koncentrációját a vérben az egyszeri beadást követő 48óra múlva éri el. A gyógyszer abszolút biohasznosulása 76%-os. Heti kétszeri dózis adásával a steady-state szérumkoncentráció várhatóan kb. kétszerese annak, mint ami 1dózissal érhető el. 25mg Enbrel bőr alá adott injekció egyszeri beadását követően az átlagos maximális szérumkoncentráció egészséges önkéntesek esetében 1,65±0,66 μg/ml, a görbe alatti terület 235±96,6 μg•h/ml volt.

Eloszlás

Elimináció

Nem találtak farmakokinetikai különbséget a férfiak és a nők között.

Linearitás

Dózisarányosságot formálisan nem vizsgáltak, de a clearance a dózistartomány egészében látszólag nem telítődik.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás Akut májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg magasabb etanercept-koncentrációt. Májkárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekek és serdülők 69 poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthitisben szenvedő 4-17év közötti gyermeket és serdülőt vizsgáltak heti kétszer alkalmazott 0,4mg Enbrel/tesstömeg-kilogramm dózis mellett 3hónapon keresztül. A szérumkoncentráció profil mindenben nagyon hasonló volt a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttekéhez. A legfiatalabb (4éves) gyermeknél csökkent clearence-t (a testtömegre normalizálva emelkedett clearance-t) észleltek az idősebb gyermekek (12éves), illetve a felnőttek clearence-ével összehasonlítva. A dózisszimuláció azt sugallja, hogy míg az idősebb gyermekek (10-17év) szérumszintjei a felnőttekéhez közelállók lesznek, addig a fiatalabb gyermekeké jelentősen alacsonyabb lesz.

Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek Gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegek (4-17éves korúak) 48hétig hetente egyszer 0,8mg/ttkg (legfeljebb heti 50mg-os dózis) etanerceptet kaptak. Az átlagos steady state szérum maradékkoncentrációk 1,6 és 2,1mcg/ml között voltak a 12., 24. és 48.héten. Ezek a gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél mért átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint amiket a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél figyeltek meg (hetente kétszer 0,4mg/ttkg, legfeljebb heti 50mg-os dózisú etanercept kezelésben részesültek). Ezek az átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint a plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtt betegeknél, akik hetente kétszer 25mg etanercept kezelésben részesültek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz Nátrium klorid L-arginin-hidroklorid Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2ºC-8ºC) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Enbrel 25mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Átlátszó üveg fecskendő (I.típusú üveg) rozsdamentes acél tűvel, tűvédő gumisapkával és műanyag dugattyúval.

A doboz 4db, 8db, 12 db vagy 24db előretöltött fecskendő Enbrel-t és 4 db, 8 db, 12 db vagy 24db alkoholos törlőkendőt tartalmaz. A tűvédő száraz, természetes gumit (latex) tartalmaz (lásd 4.4 pont). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Enbrel 50mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Átlátszó üveg fecskendő (I.típusú üveg) rozsdamentes acél tűvel, tűvédő gumisapkával és műanyag dugattyúval.

A doboz 2db, 4db vagy 12db előretöltött fecskendő Enbrel-t és 2 db, 4 db vagy 12db alkoholos törlőkendőt tartalmaz. A tűvédő száraz, természetes gumit (latex) tartalmaz (lásd 4.4 pont). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások Beadás előtt meg kell várni, míg az Enbrel egyszerhasználatos, előretöltött fecskendő szobahőmérsékletre melegszik (körülbelül 15-30perc). A tűvédőt nem szabad eltávolítani mindaddig, míg az előretöltött fecskendő el nem éri a szobahőmérsékletet. Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, és színtelennek vagy halványsárga színűnek kell lennie, és tartalmazhat kis méretű, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskéket.

A beadásra vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában(„Alkalmazási utasítás”).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Enbrel 25mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

EU/1/99/126/013 EU/1/99/126/014 EU/1/99/126/015 EU/1/99/126/026

Enbrel 50mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

EU/1/99/126/016 EU/1/99/126/017 EU/1/99/126/018

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. február 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Enbrel 25mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Enbrel 50mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Enbrel 25mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

25mg etanerceptet tartalmazelőretöltött injekciós tollanként.

Enbrel 50mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

50mg etanerceptet tartalmazelőretöltött injekciós tollanként.

Az etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) Fc fúziós fehérje, amelyet kínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiával.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis

Az Enbrel metotrexáttal kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos reumaszerű ízületi gyulladás kezelésére javallott felnőtteknél, abban az esetben, ha az egyéb bázisterápiás készítmények (diseasemodifying antirheumatic drugs)–beleértve a metotrexátot is (ha nem ellenjavallt) –hatása nem volt

Az Enbrel önmagában is alkalmazható a metotrexátra való túlérzékenység esetén, vagy akkor, ha a metotrexáttal való folyamatos kezelés nem alkalmas.

Az Enbrel olyan, korábbimetotrexát kezelésben nem részesült felnőttek esetében is javallott, akik súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvednek.

Az Enbrel, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva, bizonyítottan lassítja a röntgennel is mérhető ízületi károsodás folyamatának mértékét és javítja a fizikai funkciót.

Juvenilis idiopathiás arthritis

Arthritis psoriatica

Axiális spondyloarthritis

Spondylitis ankylopoetica (AS) Olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére, akik nem reagáltak megfelelőena hagyományos terápiára.

Plakkos psoriasis

Gyermekkori plakkos psoriasis

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Enbrel előretöltött injekciós toll 25mg-os és 50mg-os hatáserősségben kapható. Az Enbrel egyéb kiszerelései 10mg-os, 25mg-os és 50mg-os hatáserősségben kaphatók.

Adagolás

Rheumatoid arthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg Enbrel. Heti egy alkalommal 50mg Enbrel is adható, mely biztonságosnak és hatékonynak bizonyult (lásd 5.1 pont).

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica és nem radiológiai axiális spondyloarthritisAz ajánlott dózis hetikét alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel.

Különleges betegcsoportok

Máj-és vesekárosodás Nem szükséges a dózis változtatása.

Idősek A terápiás dózison nem szükséges változtatni, az alkalmazás módja és az adagolás megegyezik a 18-64éves betegekével.

Gyermekek és serdülők

dózist tartalmazó előretöltött fecskendőből vagy előretöltött injekciós tollból lehet beadni.

Az Enbrel biztonságosságát és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A 10mg-os injekciós üveg kiszerelés megfelelőbb lehet juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 25kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra.

Általánosságban véve az Enbrel-nek 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás arthritis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Általánosságban véve az Enbrel-nek 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében plakkos psoriasis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az Enbrel-t subcutan injekció formájában kell beadni (lásd 6.6pont).

Az Enbrel injekció elkészítésére és beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában(„Alkalmazási utasítás”). A nemszándékolt adagolási vagy ütemezési eltérésekre –így például a kihagyott dózisokra –vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztató 3. pontjában találhatók.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szepszis vagy szepszis kockázata.

Nem kezdhető Enbrel-kezelés olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn ideértve a krónikus, illetve helyi infekciókat is.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Infekciók

Azok a betegek, akiknél az Enbrel-kezelés mellett friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos fertőzések esetében az Enbrel-terápiát haladéktalanul meg kell szakítani. Az Enbrel hatásosságát és biztonságosságát krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az orvosnak az Enbrel-terápiát alaposan mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónikus fertőzések figyelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, mely hajlamossá teheti a beteget további fertőzésekre, ilyen például az előrehaladott vagy rosszul beállított diabetes mellitus.

Tuberkulózis

Enbrel-lel kezelt betegeknél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértve a miliáris tuberkulózist és az extrapulmonális tuberkulózist.

kórtörténetében szerepel-e tuberkulózis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberkulózissal a beteg, valamint a korábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiára. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen, elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a betegkártyán. A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kell a hamis negatív tuberkulin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos személyeknél.

Aktív tuberkulózis diagnózis esetén nem kezdhető Enbrel-kezelés. Inatkív („látens”) tuberkulózis diagnózis esetén az Enbrel-kezelés megkezdése előtt a látens tuberkulózis kezelését elkellkezdeni a megfelelő tuberkulózis-ellenes terápiával, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ebben az esetben az Enbrel-terápia előny-kockázat arányát igen körültekintően mérlegelni kell.

HepatitisB reaktiválódása

Hepatitis C-fertőzéssúlyosbodása

Enbrel-lel kezelt betegek esetében a hepatitis C-fertőzéssúlyosbodásáról számoltak be. Az Enbrel-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis C-fertőzés szerepel.

Egyidejű kezelés anakinrával

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és Enbrel egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.5pont).

Allergiás reakciók

Az előretöltött injekciós toll tűvédő kupakja latexet (száraz, természetes gumi) tartalmaz, amely túlérzékenységi reakciókat okozhat, ha olyan személy fogja meg a tűt vagy olyan személy kapja az injekciót, aki ismerten vagy valószínűleg latexallergiás.

Immunszupresszió

TNF-antagonista terápia során, így Enbrel-kezelésnél lehetséges, hogy a TNF gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt a kezelés hatással van a szervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Rheumatoid arthritisben szenvedő, Enbrel-lel kezelt 49 felnőtt beteg esetében végzett vizsgálat során nem találtak bizonyítékot a késői típusú hypersensitivitas, valamint az immunglobulinok szintjének csökkenésére, továbbá az effektor sejtpopuláció számának változására.

Az Enbrel biztonságosságát és hatásosságát immunszuprimált állapotban lévő betegek esetében nem vizsgálták.

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek

A TNF-gátlókkal végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő, és a placebóval kezelt betegek utánkövetése is rövidebb ideig tartott, mint a TNF-gátló kezelésben részesülő betegeké. TNF-gátlókkal kezelt betegeknél leukaemia kialakulásának eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követő időszakban. A kockázat megítélésétnehezíti, hogy a lymphoma és leukaemia kialakulásának szempontjából alapvetően veszélyeztetettebbek azok a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van.

A forgalomba hozatalt követő időszakban TNF-gátlókkal, köztük Enbrel-lel kezelt (a kezelés megkezdése ≤18éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig) – olykor halálos kimenetelű –malignus betegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek körülbelül felében lymphoma lépett fel. A többi esetben különböző malignitások alakultak ki, beleértve olyan ritka malignus betegségeket is, amik tipikusan az immunszuppresszióval állnak összefüggésben. TNF-gátlókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki malignitások kialakulásának kockázata.

Védőoltások

Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható Enbrel-lel egyidőben. Nincsenekrendelkezésre álló adatokEnbrel-lel kezelt betegeknek adott, élő kórokozót tartalmazó oltóanyag által közvetett módon okozott fertőzéssel kapcsolatban. Egy kettős vak, placebokontrollos, randomizált klinikai vizsgálatban az arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek közül 184 a 4.héten egy multivalens pneumococcus poliszacharid vakcinát is kapott. Ebben a vizsgálatban a legtöbb Enbrel-lel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg képes volt a pneumococcus poliszacharid vakcina elleni hatékony B-sejtes immunválasz kifejtésére, de a titerek együttesen kissé alacsonyabbak voltak, és néhány beteg esetében a titer kétszeresevolt az Enbrel-lel nem kezelt betegekéhez viszonyítva. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Autoantitest képződés

Az Enbrel-terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti (lásd 4.8 pont).

Hematológiai reakciók

Neurológiai megbetegedések

Az Enbrel-kezelés során ritkán központi idegrendszeri demyelinisatiós elváltozást jeleztek (lásd 4.8pont). Ezen felül ritkán perifériás demyelinisatiós polyneuropathiákat jelentettek (köztük Guillain– Barré-szindrómát, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis motoros neuropathiát). Bár sclerosis multiplexben szenvedő betegek Enbrel-kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végeztek, más TNF-antagonistákkal sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban a betegség aktivitásának fokozódását tapasztalták. Korábbi vagy meglévő demyelinisatiós elváltozásban, illetveazok esetében, akiknek fokozott kockázatuk van demyelinisatiós betegség kialakulására, a neurológiai vizsgálatot is figyelembe véve, az előny/kockázat alapos mérlegelése után lehet Enbrel-kezelést indítani.

Kombinációs terápia

Az Enbrel alkalmazását egyéb szisztémás kezeléssel vagy fototerápiával való kombinációban nem tanulmányozták psoriasisban.

Vese-és májkárosodás

rendelkezésre.

Pangásos szívelégtelenség (congestiv szívelégtelenség)

Alkoholos hepatitis

Egy II. fázisú, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban 48, kórházi kezelés alatt álló, közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvedő beteget kezeltek Enbrel-lel vagy placebóval. Az Enbrel nem volt hatásos, és az Enbrel-lel kezelet betegeknél 6hónap után jelentősen magasabb volt a halálozási arány. A kezelőorvosnak fokozott elővigyzatossággal kell az Enbrel-t alkalmaznia olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvednek.

Wegener-granulomatosis

Hypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél

Diabetes miatt kezelt betegeknél az Enbrel-terápia megkezdését követően hypoglykaemiáról számoltak be, ami az ilyen betegek egy részénél az antidiabetikum adagjának csökkentését igényelte.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Nátriumtartalom

Ez a készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként. Alacsony nátriumtartalmú diétán lévő betegeknél megemlíthető, hogy ez a készítmény gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű kezelés anakinrával

Az Enbrel-lel és anakinrával kezelt felnőtt betegek esetében asúlyos fertőző betegségek magasabb rátáját figyelték meg, mint a csak Enbrel-lel, illetve csak anakinrával kezelt betegeknél (korábbi adatok).

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és Enbrel egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.4pont).

Egyidejű kezelés szulfaszalazinnal

Nincs interakció

Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszer-interakciót a metotrexáttal, digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Terhesség

összehasonlítva mindazon terhességekkel, amelyekben az anya nemkapott sem etanerceptet, sem egyéb TNF-antagonistát (n=164) (korrigált esélyhányados 2,4, 95%-os CI: 1,0–5,5). A jelentős veleszületett rendellenességek típusai megfeleltek az általános populációban leggyakrabban jelentetteknek, nem azonosítottak konkrét mintázatot a rendellenességek típusai tekintetében. Nem észlelték a spontán vetélés, a halvaszületés, a koraszülés vagy a terhesség során bekövetkező kisfokú malformatio előfordulási gyakoriságának változását. Egy másik obszervációs, több országot felölelő regisztervizsgálatban, amelyben a terhesség első 90 napja során etanercepttel kezelt nőknél(n=425) és nem biológiai szerrel kezelt nőknél(n=3497) hasonlították össze a terhesség nemkívánatos kimeneteleinek kockázatát, nem figyelték meg a jelentős veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát (esélyhányados [OR]=1,22, 95%-os CI: 0,79–1,90; korrigált OR=0,96, 95%-os CI: 0,58-1,60 ország, anyai betegség, paritás, anyai életkor és a terhesség korai szakaszában való dohányzás alapján korrigálva). Ez a vizsgálat a minorveleszületett rendellenességek, a koraszülés, a halvaszületés, illetve az első életévben bekövetkező fertőzések kockázatának emelkedését sem mutatta azoknál a csecsemőknél, akiket a terhesség alatt etanercepttel kezelt nők hoztak világra. Terhesség alatt az Enbrel csak akkor alkalmazható, ha az egyértelműen szükséges.

Szoptatás

Laktáló patkányoknálsubcutan beadás után az etanercept kiválasztódott az anyatejbe, és kimutatható volt az újszülött szérumában is. A szakirodalomból származó korlátozott információk szerint az etanercept alacsony koncentrációban kimutatható a humán anyatejben. Az etanerceptszoptatás alatti alkalmazása megfontolható,figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Bár a szoptatott csecsemőt érőszisztémás expozícióvárhatóan alacsony, mivel az etanercept nagyrészt lebomlik a gastrointestinalis rendszerben, a szoptatott csecsemők szisztémás expozíciójával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ezért, ha az anya etanerceptet kap, az élő kórokozót tartalmazó vakcinák (pl. BCG) szoptatott csecsemőnek történő beadása a szoptatás abbahagyása után 16héttel vehető fontolóra(vagy korábban, amennyiben a csecsemő szérumából az etanercept nem kimutatható).

Termékenység

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Enbrel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja agépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az Enbrel esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint az Enbrel, befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel és a

daganatokkal szembeni védekezését. Súlyos fertőzés Enbrel-lel kezelt 100 betegből kevesebb, mint 1-nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket és szepszist jelentettek. Az Enbrel alkalmazása mellett különböző malignus daganatokat is jelentettek, beleértve az emlőrákot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások alábbi listája klinikai vizsgálatok eredményein és posztmarketing tapasztalatokon alapul.

A szervrendszer-osztályokon belül a mellékhatások gyakorisági sorrend (az adott mellékhatást feltehetően megtapasztaló betegek száma) szerint kerülnek felsorolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyongyakori(≥1/10); gyakori(≥1/100-<1/10); nem gyakori(≥1/1000-<1/100); ritka(≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka(<1/10000); nem ismert (a gyakoriság arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

Fertőző	Infekció	Súlyos infekció	Tuberkulózis,	A hepatitisB
betegségek és	(köztük	(köztük pneumonia,	opportunista infekció	reaktiválódása,
parazitafertőzése	felső légúti	cellulitis, bakteriális	(beleértve az invazív	listeria

Jó-, rosszindulatú	Amelanoticus	Malignus melanoma	Merkel-sejtes
és nem	bőrrák* (lásd	(lásd4.4 pont),	carcinoma (lásd
meghatározott	4.4pont)	limfoma, leukaemia	4.4pont),

daganatok Kaposi-sarcoma (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi Thrombocytopenia, Pancytopenia* Aplasticus Haematophagiás és anemia, leukopenia, anaemia* histiocytosis nyirokrendszeri neutropenia (makrofág betegségekés aktivációs tünetek szindróma)* Immunrendszeri Allergiás Vasculitis (beleértve Súlyos allergiás/ Dermatomyositis betegségekés reakciók (lásd az antineutrophil anaphylaxiás reakciók tüneteinek tünetek „A bőr és a bőr cytoplasma-antitest (többek között rosszabbodása alatti szövetek pozitív vasculitist is) angioödéma, betegségei” bronchospasmus), című részt), sarcoidosis autoantitest képződés*

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

Szívbetegségek	Pangásos szív-	Újonnan megjelenő
és a szívvel	elégtelenség	pangásos
kapcsolatos	súlyosbodása (lásd	szívelégtelenség (lásd
tünetek	4.4pont)	4.4pont)

Légzőrendszeri,	Interstitialis
mellkasi és	tüdőbetegség
mediastinalis	(beleértve a
betegségek és	pneumonitist és
tünetek	atüdőfibrózist is)*

Emésztőrend- Gyulladásos szeri betegségek bélbetegség és tünetek Máj-és Emelkedett Autoimmun hepatitis* epebetegségek, májenzimszint* illetve tünetek A bőr és a bőr Viszketés, Angioödéma, Stevens–Johnson- Toxikus alatti szövet kiütés psoriasis (beleértve szindróma, cutan epidermális betegségeiés az új előfordulást vasculitis (beleértve a nekrolízis tünetei vagy állapotromlást hypersensitivitas

és a pustularis,	vasculitist), erythema
elsődlegesen a	multiforme, lichenoid
tenyéren és a talpon	reakciók

előforduló formát), csalánkiütés, psoriasis-szerű kiütés

A csont-és	Cutan lupus
izomrendszer,	erythematosus,subacut
valamint a	cutan lupus
kötőszövet	erythematosus, lupus-
betegségeiés	szerű szindróma

tünetei Vese-és húgyúti Glomerulonephritis betegségek és tünetek

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

Általános Az injekció Láz

tünetek, az	beadási
alkalmazás	helyének
helyén fellépő	reakciói
reakciók	(köztük

vérzés, véraláfutás, erythema, viszketés, fájdalom, duzzanat)* *Lásd alább, az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása című részt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A posztmarketingidőszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.4 pont).

Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók Az Enbrel-lel kezelt rheumás betegek és a placebo terápia összehasonlító vizsgálata azt mutatta, hogy az Enbrel-lel kezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók incidenciája szignifikánsan magasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebokezelésben (9%) részesültek. Az injekció beadása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Az átlagos időtartam hozzávetőlegesen 3-5nap volt. A legtöbb beadást követő helyi reakció nem igényelt kezelést az Enbrel-csoportban, akiket mégis gyógyszeres kezelésnek vetettek alá, többségében lokális készítményeket, mint kortikoszteroidot vagy orális antihisztaminokat kaptak. Ezen kívül, néhány beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet a legújabb beadási hely és egy korábbi beadási hely területén szimultán jelentkező beadástkövető helyi reakció jellemez. Ezek a reakciók általában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszeres kezelést.

Súlyos fertőzések A placebokontrollos vizsgálatok az Enbrel esetében nem mutattak magasabb incidenciát a súlyos infekciók (halálos, életveszélyes, kórházi ápolást vagy intravénás antibiotikum-kezelést igénylő események) esetében. Az Enbrel-lel maximum 48hónapig kezelt rheumatoid arthritises betegek 6,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés. Ezek közé tartoztak: tályog (különböző helyeken), bacteriaemia, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (feltételezett), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, lábszárfekély, szájfertőzés, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, szepszis, septicus arthritis, sinusitis, bőrfertőzés, bőrfekély, húgyúti fertőzés, vasculitis és sebfertőzés. A kétéves aktív kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek csak Enbrel, csak metotrexát, vagy Enbrel és metotrexát kombinációs kezelésben részesültek, a súlyos infekciók gyakorisága az egyes csoportokban hasonló volt. Mindazonáltal nem lehet kizárni, hogy az Enbrel kombinációja metotrexáttal a fertőzések gyakoriságának emelkedésével járhat együtt.

Az Enbrel-kezelés kapcsán leírtak súlyos és fatális infekciókat. A jelentett patogének baktériumok, mycobaktériumok (tuberculosis is), vírusok és gombák voltak. Ezek közül néhány az Enbrel-terápia kezdetét követő néhány héten belül jelentkezett a rheumatoid arthritis mellett fennálló, arra hajlamosító betegségben (pl. diabetes mellitus, pangásos szívelégtelenség, aktív vagy krónikus fertőzések a kórtörténetben) szenvedőkön (lásd 4.4 pont). Igazolt szepszisben az Enbrel-kezelés fokozhatja a betegek mortalitását.

Az Enbrel-lel kapcsolatban opportunista infekciókat jelentettek, beleértve az invazív gomba-, parazita- (köztük protozoon-), vírusos (köztük herpes zoster), valamint bakterális (köztük Listeriaés Legionella) és atípusos mycobacterialis fertőzéseket is. Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint az opportunista infekciók teljes incidenciája 0,09% volt a 15402, Enbrel-t kapó betegnél. Az expozíció-korrigált arány 0,06esemény/100betegév volt. Posztmarketing tapasztalatok alapján a világszerte jelentett opportunista infekciók körülbelül fele invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invazív gombafertőzésekközött a Candida, a Pneumocystis, az Aspergillusés a Histoplasmaszerepelt. Azoknál abetegeknél, akiknél opportunista infekció alakult ki, a halálos kimenetelért az esetek több mint a felében az invazív gombafertőzések tehetők felelőssé. A halálos kiemenetelű jelentett eset többsége Pneumocystispneumoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésben és aspergillosisban szenvedő betegeknél történt (lásd 4.4pont).

Autoantitestek A felnőtt betegeknél a kezelés során különböző időpontokban szerológiai vizsgálatokat végeztek autoantitestek kimutatására. Azoknak a rheumatoid arthritises betegeknek az aránya, akiknél az antinukleáris antitest titer (ANA) a vizsgált periódus alatt vált pozitívvá (1:40) magasabb volt az Enbrel-lel kezelt(11%), mint a placebocsoportban(5%). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgált időtartam alatt a radioimmunassay-vel meghatározott kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá vált, szintén magasabb volt az Enbrel-csoportban (15%), mint a placebocsoportban (4%). A kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliaeassay-ben is gyakrabban észlelték az Enbrel-lel kezelt csoportban (3%), mint a placebocsoportban (0%). Az antikardiolipin antitesteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabb volt az Enbrel-lel kezelt, mint a placebocsoportban. A hosszú távú Enbrel-terápia hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert.

Ritkán olyan köztük rheumatoid faktor pozitív betegekről érkeztek jelentések, akik a klinikai kép és biopszia alapján lupus-szerű szindrómával, vagy szubakut cutan lupusszal, illetve discoid lupusszal kompatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket termeltek.

Pancytopenia és aplasticus anaemia Egyes posztmarketing jelentések pancytopeniáról és aplasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Interstitialis tüdőbetegség Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,06% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („ritka”). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,47% volt („nemgyakori”). Vannak interstitialis tüdőbetegségről (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist) szóló posztmarketing jelentések, melyek némelyike halálos kimenetelű volt.

Egyidejű kezelés anakinrával Azon vizsgálatokban, amelyekben a felnőtt betegek párhuzamosan részesültek Enbrel és anakinra kezelésben, a súlyos fertőzések rátája magasabb volt, mint a csak Enbrel-lel kezelt betegek esetében, 3 és a betegek 2%-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolút neutrofilszám<1000mm ). A neutropenia idején egy beteg esetében alakult ki cellulitis, amely a hospitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Emelkedett májenzimszintek Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szakaszaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, azemelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,54% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („nem gyakori”). A kontrollos klinikai vizsgálatok kettős vak szakaszaiban, azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 4,18% volt („gyakori”).

Gyermekek és serdülők

A 2-18éves korú, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegekkel folytatott klinikai vizsgálatok során jelentett fertőzések általában enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak, és hasonlóak voltak a járóbeteg-ellátásban a gyermekgyógyászati populációban általában előforduló fertőzésekhez. Súlyos mellékhatásokat jelentettek, beleértve az asepticus meningitis jeleivel és tüneteivel járó varicella fertőzést, amely maradványtünet nélkül gyógyult (lásd még 4.4 pont), appendicitist, gastroenteritist, depressziót/személyiségzavart, bőrfekélyt, oesophagitist/gastritist, streptococcus A okozta szeptikus sokkot, I-estípusú diabetes mellitust, lágyrész-és posztoperatív sebfertőzést.

69 juvenilis idiopathiás arthritises beteg esetében, akik 3hónapon át kaptak Enbrel-t, mint a 349 felnőtt rheumatoid arthritises beteg körében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0esemény/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74esemény/betegév) és a hányás (13%, 0,74esemény/betegév).

Juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatok során 4 esetben jelentettek makrofág aktivációs szindrómát.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

4.9 Túladagolás

A rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során dóziskorlátozó toxicitást nem 2 figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis az intravénásan adott 32mg/m Enbrel telítő dózisvolt, 2 amelyet heti két alkalommal bőr alá adott 16mg/m dózisú kezelés követett. Egy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3héten keresztül heti 2 alkalommal 62mg Enbrel-t adott önmagának bőr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. Az Enbrel-nek nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok, ATC kód:L04AB01.

A tumor nekrózis faktor (TNF) a rheumatoid arthritis során kialakuló gyulladásos folyamatban meghatározó szerepű cytokin. A TNF szintjét egyaránt magasabbnak találták az arthritis psoriaticában szenvedők ízületi folyadékában és psoriasisos plakkjaiban, csakúgy, mint spondylitis ankylopoetica esetén a betegek szérumában és synovialis szöveteiben. Plakkos psoriasisban a gyulladásos sejtek, köztük a T-sejtek infiltrációja a psoriasisos laesiókban emelkedett TNF-szintekhez vezet a kórfolyamatban nem érintett bőrben mérhető szintekhez képest. Az etanercept kompetitíve gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokon való kötődését, és ezáltal gátolja a TNF biológiai aktivitását. A TNFés a lymphotoxin gyulladásos cytokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnek: ezek az 55 kilodaltonos (p55) és a 75 kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFR-ok). Mindkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolúbilis formában is. A szolúbilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák.

Hatásmechanizmus

A rheumatoid arthritises és spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitív gátlása jelenti. Ennek következtében a celluláris válaszkivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula (pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNF indukál vagy regulál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ez a rész négy, randomizált, kontrollos, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeken, egy, arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeken, egy, spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegeken, két, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeken, négy, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeken, három, juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint egy, gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat eredményeiről számol be.

Rheumatoid arthritisbenszenvedő felnőtt betegek Az Enbrel hatásosságát randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234 rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt beteggel végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4 bázisterápiás (DMARD: disease modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni –sikertelenül. A betegek egyik része 10mg, másik része 25mg, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr alá heti két alkalommal, 6 egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azaz a betegség százalékos javulási rátájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt.

Három és hat hónap után az Enbrel-lel kezeltek mintegy 15%-ában tapasztaltak ACR70 választ, míg a placebocsoportban ez a szám kevesebb, mint 5% volt. Az Enbrel-terápia klinikai hatása a kezelés elkezdése után általában 1-2héten belül megmutatkozott, de szinte mindig jelentkezett 3hónapon belül. A válasz dózisarányos volt. A 10mg-os adaggal elért eredmény a 25mg és a placebo közé esett. Az Enbrel az ACR kritériumok összes elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz képest, úgymint a rheumatoid arthritis aktivitását mérő, az ACR kritériumok között nem szereplő paraméterek mint pl. a reggeli ízületi merevség esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assesment Questionnaire –HAQ) a beteg funkcionális károsodásának mértékét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében javulást észleltek a harmadik és a hatodik hónapra az Enbrel-csoport betegeinél a kontrollokhoz képest.

hatás megjelenésének kezdetét is hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot mutattak, ami 1,4-1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25mg-os Enbrel-lel történő kezelés 12hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb.44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2.évében is megmaradt.

Ennél a vizsgálatnál a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TTS (Total Sharp Score), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési pontszám (JSN) változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábak röntgenfelvételeinek leolvasására a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24.hónapban került sor. A 10mg-os Enbrel adag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsodásra, mint a 25mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25mg-os Enbrel szignifikánsan jobb volt ametotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24.hónapban. A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag nem volt szignifikáns különbség a metotrexát és a 25mg-os Enbrel között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja.

Radiológiai progresszió: Enbrel vs. metotrexát összehasonlítása <3éve fennálló rheumatoid

arthritisben szenvedő betegek esetében

Egy másik aktív kontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hatásosságot, biztonságosságot és radiográfiai progressziót hasonlították össze az egyidejűleg indított csak Enbrel-lel (hetente kétszer 25mg), csak metotrexáttal (hetente 7,5-20mg, medián dózis 20mg) és Enbrel metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682 olyan legalább 1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid drug) szerre nem kielégítő választ adó felnőtt beteg vett részt, aki minimum 6hónapja, maximum 20éve (medián 5év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett.

Az Enbrel-metotrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében, a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonlítva, szignifikánsan magasabb ACR20, ACR50, ACR70 válaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52.héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után az Enbrel-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit összehasonlítva az Enbrel monoterápiával és a metotrexát monoterápiával.

Klinikai hatásossági eredmények a 12.hónapban: az Enbrel vs. metotrexát vs.

Enbrel+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6hónapja, maximum

20éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

Enbrel + Végpont Metotrexát Enbrel Metotrexát (n=228) (n=223) (n=231)

ACR Válaszok

†, ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%

†, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%

†, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%

DAS

Kiindulási 5,5 5,7 5,5 b pontszám †, Pontszám az 52. 3,0 3,0 2,3 b héten

c †,

Remisszió 14% 18% 37%

HAQ

Alapállapot 1,7 1,7 1,8 †,

hét 1,1 1,0 0,8

Radiológiai progresszió: az Enbrel vs. metotrexát vs. Enbrel+metotrexát kombináció

összehasonlítása minimum 6hónapja,maximum 20éve rheumatoid arthritisben szenvedő

betegek esetében (12. havi eredmények)

Páronkénti összehasonlítás p-értékei: *=p < 0,05 az Enbrel vs. metotrexát összehasonlítására, †=p < 0,05 az Enbrel + metotrexát vs. metotrexát összehasonlításáraés =p < 0,05 az Enbrel + metotrexát vs. Enbrel összehasonlítására.

Ugyancsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után az Enbrel-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit összehasonlítva az Enbrel-monoterápiával és a metotrexát monoterápiával. Vizsgálták még az Enbrel monoterápia szignifikáns előnyeit összehasonlítva a metotrexát monoterápiával a 24.hónap eltelte után.

Egy olyan vizsgálatban, amelyikben mindazon betegek progresszióját figyelembe vették, akik a vizsgálatból valamilyen oknál fogva kiestek, a progresszió (TSS változás0,5) nélküli betegek százalékos aránya a 24.hónapban az Enbrel-metotrexát kombinációs csoportban magasabb volt, mint az Enbrel és a metotrexát csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%; p<0,05). Szignifikáns különbség mutatkozott az Enbrel és a metotrexát csoportok között is (p<0,05). Azok között a betegek között, akik végig részt vettek a 24hónapos vizsgálatban, a progresszió nélküli betegek aránya sorrendben 78%, 70% és 61% volt.

A heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel (két 25mg-os sc. injekció) biztonságosságát és hatásosságát egy 420 aktív RA-ben szenvedő beteggel végzett, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban 53 beteg placebót, 214 beteg heti egyszeri alkalommal 50mg Enbrel-t és 153 beteg pedig heti két alkalommal 25mg Enbrel-t kapott. A kétféle Enbrel adagolási rend biztonságossági és hatásossági profilja a RA jeleire és tüneteire kifejtett hatás tekintetében a 8.héten hasonló volt; a 16.héten az adatok nem voltak összehasonlíthatóak a kétféle adagolási séma között. Az egyszeri 50mg/ml-es Enbrel injekció és két szimultán adott 25mg/ml-es injekció bioekvivalensnek tekinthető volt.

Arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 205, arthritis psoriaticában szenvedő beteg részvételével. A betegek életkora 18-70életév között változott, és betegségük aktív szakaszban volt (3 duzzadt és 3 érzékeny ízület) a következő formák legalább egyikében: (1) distalis interphalangealis (DIP) érintettség; (2) poliarticularis arthritis (a rheumás csomók hiánya és psoriasis fennállása); (3) arthritis mutilans; (4) aszimmetrikus arthritis psoriatica; vagy (5)spondylitis-szerű ankylosis. A betegeknek plakkos psoriasisuk is volt, a vizsgálatban való részvétel feltételeként 2cm átmérővel. A betegeket korábban NSAID(86%), DMARD(80%) és kortikoszteroid(24%) gyógyszerekkel kezelték. Az aktuálisan metotrexát terápiában részesülő betegek (2hónapja ugyanazon a dózison) folytathatták a metotrexát kezelést 25mg/hét állandó dózisban. Az Enbrel-t a betegek 25mg-os adagban kapták (a rheumatoid arthritises betegek körében végzett dóziskereső vizsgálatok eredményei alapján),vagy placebót kaptak, hetente kétszer, bőr alá, 6hónapon át. A kettős vak vizsgálat végén a betegeknek lehetőségük volt egy hosszútávú, nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszban való részvételre, melynek teljes időtartama legfeljebb két évig terjedt.

Arthritis psoriaticában szenvedő betegek terápiás válaszai

placebokontrollos vizsgálatban

Betegek (%) a Placebo Enbrel Arthritis psoriatica terápiás n=104 n=101 válasz

ACR 20

hónap 15 59

hónap 13 50

ACR 50

hónap 4 38

hónap 4 37

ACR 70

hónap 0 11

hónap 1 9

PsARC

hónap 31 72

hónap 23 70

a: 25 mg Enbrel heti 2 alkalommal, sc. b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

A vizsgálat megkezdéséhez képest a Total Sharp Score-ban bekövetkezett átlagos (se) évre

vetített eltérés

Placebo Etanercept idő (n=104) (n=101) a

hónap 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)

SE=standard hiba a:p=0,0001

Az Enbrel-kezelés javulást eredményezett a fizikai funkciókban a kettős vak periódusban, és ez a pozitív hatás a legfeljebb 2évig tartó hosszabb távú kiterjesztés során is fennmaradt.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel hatásosságát spondylitis ankylopoeticában 3 randomizált, kettős vak vizsgálat alapján értékelték, melyekben az Enbrel 25mg hetente kétszer történő adagolását a placebóval hasonlították össze. Összesen 401 beteg került bevonásra, akik közül 203 főt kezeltek Enbrel-lel. A legnagyobb vizsgálatba (n=277) olyan 18 és 70éves kor közötti betegek kerültek bevonásra, akiknek aktív spondylitis ankylopoeticájuk volt, és a vizuális analóg skálával (VAS) meghatározott pontszámuk a reggeli ízületi merevség átlagos időtartama és intenzitása szerint 30, valamint 30 VAS pontszám a következő 3 paraméter közül legalább még kettő esetén: a beteg véleménye általános állapotáról; az éjszakai és a teljes hátfájdalom átlagos VAS értéke; és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index (Bath Ankylosing Spondylits Functional Index [BASFI]) 10 kérdésének átlaga. A DMARD-ot, NSAID-t vagy kortikoszteroidot kapó betegek változatlan adagban tovább szedhették gyógyszereiket. A gerinc egészére kiterjedő ankylosis esetén a beteget nem válogatták be a vizsgálatba. A 138betegnek 6hónapon keresztül hetente kétszer adtak 25mg Enbrel-t (a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekkel végzett dóziskereső vizsgálatok alapján) vagy placebót bőr alá.

A hatásosság elsődleges fokmérője (ASAS20) a 4 Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) paraméter (a betegnek az állapotáról alkotott általános véleménye, hátfájás, BASFI és gyulladás) közül legalább háromban bekövetkezett 20%-os javulás volt, miközben a fennmaradó paraméter nem romolhatott. Az ASAS50 és 70 fokmérők az ugyanezen kritériumokban bekövetkezett 50%-os, illetve 70%-os javulást mutatják.

A placebóhoz képest az Enbrel-terápia esetén már a kezelés megkezdése után két héttel szignifikánsan javult az ASAS20, az ASAS50 és az ASAS70.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek terápiás

válaszarányai egy placebokontrollos vizsgálatban

Betegek (%) Placebo Enbrel Spondylitis ankylopoetica n=139 n=138 terápiás válasz ASAS 20 a 2 hét 22 46 a 3 hónap 27 60

a 6 hónap 23 58

ASAS 50 a 2 hét 7 24 a 3 hónap 13 45 a 6 hónap 10 42

ASAS 70 b 2 hét 2 12 b 3 hónap 7 29 b 6 hónap 5 28

a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p=0,002, Enbrel vs. placebo

Az Enbrel-t kapó, spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek között a kezelésre adott klinikai válasz már az első kontroll (2hét) időpontjában nyilvánvaló volt, és a kezelés 6hónapja alatt

mindvégig fennmaradt. Függetlenül attól, hogy a vizsgálat megkezdésekor a beteg kapott-e egyidejűleg egyéb kezelést vagy sem, a terápiás válasz a betegeknél hasonló volt.

Hasonló eredmények születtek a 2, kisebb betegszámú spondylitis ankylopoetica vizsgálatban is.

Nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek

vizsgálat

A placebóval összehasonlítva az Enbrel-kezelésstatisztikailag szignifikáns javulással járt az ASAS40, az ASAS20 és az ASAS5/6 pontszámokban. Szignifikáns javulást tapasztaltak az ASAS részleges remisszió és a BASDAI50 szempontjából is. A 12.hétre elért eredményeket az alábbi táblázat mutatja.

Hatásossági válasz a placebokontrollos nr-AxSpa vizsgálatban: a végpontokat elérő betegek

százalékos aránya

A 12.hétre az Enbrel-lel kezelt betegek körében szignifikánsan javult a sacroiliacalis ízületre (SIJ) vonatkozó, MR-vizsgálattal mért SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pontszám. A kiinduláshozképest számított korrigált átlagos változás3,8volt az Enbrel-lel kezelt betegek körében (n=95), míg 0,8 (n=105) a placebóval kezelt betegek csoportjában (p<0,001). A 104. hétre az összes Enbrel-lel kezelt betegnél az MR-vizsgálattal mért sacroiliacalis SPARCC pontszám átlagos változása 4,64 volt (n=153), míg a gerinc SPARCC pontszám átlagos változása 1,40 volt (n=154) a kiindulási értékhez képest.

életminőséget és a fizikai funkciókat felmérő pontszám, így a BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), az Euro Életminőség Kérdőív 5D Általános Egészség Pontszám (EuroQol 5D Overall Health State Score) és az SF-36 fizikai részpontszáma esetében.

Az Enbrel-lel kezelt, nr-AxSpa-ban szenvedő betegek körében azelső felülvizsgálat (2.hét) idején észlelhető volt a klinikai válasz, és fennmaradt a kezelés 2éve alatt. Az egészséggel összefüggő életminőség és a fizikális funkciók javulása is fennmaradt a kezelés 2éve alatt. A 2éves adatok nem tártak fel semmilyen új, biztonságossági eredményt. A 104. hétre 8 betegnél volt progresszió észlelhető, az axialis spondylarthropathia módosított New York Radiological Grade kritériumok alapján kétoldali Grade 2 pontszámot állapítottak meg.

vizsgálat

209,aktív nr-AxSpa-ban szenvedő (definíció: a Nemzetközi Társasága Spondyloarthritis értékelésére [Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS] axiális spondyloarthritisre vonatkozó osztályozási kritériumainak megfelelő, azonban a spondylitis ankylopoetica módosított New York-i kritériumainak nem megfelelő) felnőtt beteg kapottnyílt elrendezésben heti 50mg Enbrel-t, valamint stabil alapkezelésként egy NSAID-ot az optimális, tolerált gyulladáscsökkentő dózisban 24hétig az 1.időszakban. A betegek életkora 18 és 49év között volt, és pozitív MR-leletekkel (az MR-en aktív gyulladás látható, amely erősen a spondylitis ankylopoeticával összefüggő sacroiliitisre utal) és/vagy pozitív hsCRP-vel (nagy érzékenységű C-reaktív protein [hsCRP] >3mg/l), valamint aktív tünetekkel rendelkeztek (definíció: ASDAS CRP legalább 2,1 a szűrőviziten). A betegeknek ezenkívül kettő vagy több NSAID-ra nem megfelelő választ kellett adniuk, vagy intoleranciát kellett mutatniuk. A 24.hétre 119 (57%) beteg érte el az inaktív betegséget és lépett be a 2.időszakba, a 40hetes megvonási szakaszba, ahol a betegek nem szedték tovább az etanerceptet, de fenntartották az alap NSAIDkezelést. A hatásosság elsődleges mérőszáma a fellángolás előfordulása volt az Enbrel abbahagyását követő 40héten belül (definíció: ASDAS vérsejtsüllyedés [erythrocyte sedimentation rate: ESR] legalább 2,1). A fellángolást tapasztaló betegeket újra heti 50mg Enbrel-lel kezelték 12héten át (3.időszak).

PGA nem elég jó), vagy a kezelés alatt romlott az állapotuk, és akiket a három fő, szisztémás kezelés legalább egyikének megfelelő dózisával elégséges ideig kezeltek ahhoz, hogy megítélhessék a választ.

Az első egy II.fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakkos psoriasisos betegeken, akiknél a testfelület legalább10%-a érintett volt, és elmúltak 18évesek. Száztizenkét (112) beteget randomizáltak a 24héten keresztül kétszer 25mg Enbrel-t (n=57) illetve kétszer placebót (n=55) kapó csoportokba.

A harmadik vizsgálatban 583 beteg vett részt, akik a második vizsgálattal azonos beválogatási kritériumoknak feleltek meg. Ebben a vizsgálatban a betegek 12héten át hetente kétszer 25mg vagy 50mg Enbrel-t, illetveplacebokezelést kaptak, majd minden beteg nyílt elrendezésben hetente kétszer 25mg Enbrel-kezelésben részesült további 24hétig.

Az első vizsgálatban az Enbrel-lel kezelt csoportban a PASI75 választ adó betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a 12.héten (30%) a kontroll-csoporthoz (2%) viszonyítva (p<0,0001). A 24.héten az Enbrel-lel kezelt csoportban a betegek 56%-a érte el a PASI75 értéket összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 5%-os arányával. A második, harmadik és negyedikvizsgálat fő eredményeit az alábbi táblázat mutatja.

Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4. vizsgálatban

------------------2. vizsgálat -------- ---------------3. vizsgálat ------ ---------------4. vizsgálat -------

----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel ------ 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg 50 mg 50 mg hetente hetente hetente hetente hetente hetente Placebo kétszer kétszer Placebo kétszer kétszer Placebo egyszer egyszer n=166 n= n= n= n= n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90 a Terápiás 12. hét 162 162 164 164 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 24. hét válasz 12. 24. 12. 24. a a (%) hét hét hét hét PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71

b DSGA, tiszta vagy csaknem tiszta 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 a placebóval összehasonlításban

A 2. és 4. vizsgálatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóval, mert az eredeti

placebocsoport hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg Enbrel-t kapott a 13. héttől a 24.

Dermatologist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általános Értékelés). A „tiszta vagy

csaknem tiszta” definíciója 0 vagy 1 a 0-tól 5-ig terjedő skálán.

A harmadik vizsgálatban a heti kétszer 50mg-os csoportba randomizált betegek többsége(77%) 36héten keresztül megtartotta a PASI75 szerint elért javulást, bár 12hét után az Enbrel dózisát heti kétszer 25mg-ra csökkentették. Azok a betegek, akik heti kétszer 25mg Enbrel-t kaptak a vizsgálat során végig, a PASI75 válaszban folyamatos javulást mutattak a 12. és 36.hét között.

A negyedik vizsgálatban az Enbrel-lel kezelt csoportban a PASI75 választ adó betegek aránya magasabb volt a 12.héten (38%) a placebocsoporthoz viszonyítva (2%) (p<0,0001). Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat teljes ideje alatt heti egyszer 50mg Enbrel-t kaptak, a válaszadás hatásossága további 71%-os javulást mutatott, elérve ezzel PASI75-öt a 24.héten.

következtében a megszakított vagy folyamatos terápia közötti választásnak az orvos döntésén, valamint a beteg egyéni igényein kell alapulnia.

juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél4,8% volt.

Egy hosszútávú psoriasis vizsgálat során, melyben a betegek hetente kétszer 50mg-ot kaptak 96héten át, az antitest képződés előfordulási gyakorisága minden vizsgálati időpontban legfeljebb kb.9%-ig terjedt.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek-és serdülőkorúbetegek Az Enbrel-terápia hatásosságát és biztonságosságát két szakaszból álló vizsgálatban értékelték 69, poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek esetén, akiknél a juvenilis idiopathiás arthritis legkülönbözőbb megjelenési formában (polyarthritis, oligoarticularis arthritis, szisztémás megjelenés) jelentkezett. Olyan 4-17éves, mérsékelt vagy nagy aktivitású poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek kerültek beválasztásra, akik a korábbi metotrexát terápiára nem javultak, vagy azt nem tolerálták. A betegek napi nem-szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) és/vagy prednizolon (<0,2mg/ttkg/nap vagy maximum 10mg/nap) dózisát nem változtatták.Az első szakasz során minden beteg 0,4mg/ttkg(maximum 25mg/dózis) Enbrel injekciót kapott heti két alkalommal, bőr alá. A vizsgálatok második részében, a 90.napon klinikai választ mutató betegeket random módon Enbrel-és placebocsoportra osztották további négy hónapra, és vizsgálták a betegség fellángolását. A javulás mérésére az ACR Pedi 30 kritériumot alkalmazták. A javulás meghatározása, hogy az alábbi 6 JRA paraméterből legalább 330%-os javulását mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél több nem romlott30%-ot meghaladó mértékben. A vizsgált változók: a gyulladt ízületek száma, a mozgáskorlátozottság mértéke, az orvos, illetve a beteg/szülő véleménye a beteg általános állapotáról, funkcionális értékelés, a vérsejtsüllyedés mértéke. A betegség fellángolásának meghatározása, hogy a 6JRA változóból 330%-os romlást mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél nem több mutatott 30%-os javulást, és a betegnek legalább két gyulladt ízülete is volt.

A vizsgálat első szakaszában a69 betegből 51(74%) esetében mutatkozott klinikai válasz a kezelésre, ők alkották a vizsgálat második szakaszának beteganyagát. A második szakaszban a 25 Enbrel-lel kezelt betegből 6(24%), a 26 főből álló placebocsoportból pedig 20 esetben(77%) észlelték a betegség fellángolását (p=0,007). A vizsgálat 2.szakaszának kezdetétől az Enbrel-csoportban a betegség fellángolásáig eltelt medián idő≥116nap, míg a placebocsoportban 28nap volt. Azon betegek, akik a 90.napon klinikai választ mutattak és a vizsgálat második szakaszába léptek, egy része az Enbrel-csoportban további javulást mutatott a harmadik és a hetedik hónap között, míg a placebocsoportban ezt a javulást nem tapasztalták.

továbbra is kapott Enbrel-t, maximum 10évig. A hosszútávú expozíció nem növelte a súlyos nemkívánatos események és súlyos infekciók arányát.

Az Enbrel monoterápia (n=103), az Enbrel-metotrexát kombináció (n=294) vagy a metotrexát monoterápia (n=197) hosszútávú biztonságosságát legfeljebb 3évig tanulmányozták egy 594, 2-18éves juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek és serdülő adatait tartalmazó regiszter alapján. A gyermekek közül 39 2-3éves korú volt. Összességében gyakrabban jelentettek infekciókat etanercepttel kezelt betegeknél, mint a metotrexát monoterápiával kezelteknél (3,8% vs. 2%), és az etanercept alkalmazásával társuló infekciók súlyosabb természetűek voltak.

Egy másik nyílt elrendezésű,egykaros vizsgálatban (n=127) 60, kiterjedt oligoarthritisben (extended oligoarthritis, EO)szenvedő beteg (15beteg 2-4éves volt, 23beteg 5-11éves volt és 22beteg 12-17éves volt), 38enthesitis asszociált arthritisben szenvedő beteg (12-17évesek) és 29arthritis psoriaticaban szenvedő beteg (12-17évesek) kapott 0,8mg/ttkg Enbrel-t (dózisonként legfeljebb 50mg) hetente egyszer, 12héten keresztül. A JIA minden altípusában a betegek többsége elérte az ACR Pedi30 kritériumokat, és klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok (a nyomásérzékeny ízületek száma és az orvos általános értékelése) tekintetében. A biztonságossági profil megegyezett azzal, mint amit más JIA vizsgálatokban figyeltek meg.

A fővizsgálatba bevont 127betegből 109-en vettek részt a nyílt elrendezésű, kiterjesztési szakaszban, amelyben a betegeket további 8éven keresztül követték, összesen legfeljebb 10évig. A kiterjesztési szakasz végére 109-ből 84beteg (77%) teljesítette a vizsgálatot; 27beteg (25%) közben aktívan kapta az Enbrel-t, 7beteg (6%) felfüggesztette a kezelést enyhe/inaktív betegség miatt; 5beteg (5%) korábbi megvonás után újrakezdte az Enbrel-kezelést; 45beteg (41%) abbahagyta az Enbrel-kezelést (de továbbra is megfigyelés alatt maradt); 109-ből 25beteg (23%) pedig véglegesen kilépett a vizsgálatból. A klinikai állapotban beállt javulás, amelyet a fővizsgálat során elértek, általában fennmaradt minden hatásossági végpont esetén a teljes utánkövetési időszakban. Az Enbrel-t aktívan kapó betegeknek a kiterjesztési szakasz során egy alkalommal opcionálisan lehetőségük volt belépni egy megvonási-újbóli alkalmazási időszakba az alapján, hogy a vizsgálóorvos hogyan ítélte meg a klinikai választ. 30beteg lépett be a megvonási időszakba. 17beteg esetében jelentették a betegség fellángolását (a fellángolás definíciója: a 6 ACR Pedi paraméter közül legalább 3 paraméter ≥30%-os romlása, miközben ≥30%-os javulás a 6paraméter közül legfeljebb 1 esetében fordul elő, és minimum 2 gyulladt ízület); az Enbrel-kezelés megvonása és a betegség fellángolása között eltelt idő mediánja 190nap volt. 13betegnél újból alkalmazták a kezelést, a megvonás és az újrakezdés között eltelt idő mediánját 274napra becsülték. Az adatpontok kis száma miatt ezeket az eredményeket óvatosan kell értelmezni.

A biztonságossági profil összhangban volt a fővizsgálatban megfigyelttel.

Nem történtek vizsgálatok arra vonatkozóan, hogy milyen hatásai lennének afolytatólagos Enbrelkezelésnek azoknál a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik az Enbrel-terápia első 3hónapjában nem reagáltak a kezelésre. Nem végeztek továbbá vizsgálatokat annak tanulmányozására sem, hogy hosszú távú Enbrel-kezelés után a javasolt dózis csökkentése milyen hatásokkal járna a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél.

Plakkos psoriasisban szenvedő gyermek betegek Az Enbrel hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 211,4 és 17év közötti korú, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban (a következők szerint meghatározva: sPGA≥3, BSA≥10%, PASI ≥12) szenvedő gyermek betegnél vizsgálták. A beválasztott betegek korábban fényterápiát vagy szisztémás kezelést kaptak, vagy lokális kezelésre nem megfeleleően reagáltak.

Gyermekkori plakkos psoriasis eredmények a 12.héten

Enbrel

0,8mg/ttkg hetente

egyszer Placebo

(N=106) (N=105)

a PASI 75, n (%) 60 (57%) 12 (11%) a PASI 50, n (%) 79 (75%) 24 (23%)

a sPGA „nincs bőrtünet” vagy „minimális”, n (%) 56 (53%) 14 (13%) Rövidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment a: p < 0,0001 placebóval összehasonlítva

A heti egyszer 0,8mg/ttkg (legfeljebb 50mg) dózisban alkalmazott Enbrel hosszútávú biztonságosságát és hatásosságát a fent részletezett 48hetes vizsgálaton kívül egy 181,plakkos psoriasisos gyermekgyógyászati beteggel, legfeljebb két éven át folytatott nyílt elrendezésű vizsgálat kiterjesztésében értékelték. Az Enbrel-re vonatkozó hosszútávú tapasztalatok általában hasonlóak voltak, mint az eredeti, 48hetes vizsgálatban, és nem tártak fel semmilyen új biztonságossági adatot.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az etanercept a bőr alá történő beadás helyéről lassan szívódik fel. Legnagyobb koncentrációját a vérbenaz egyszeri beadást követő 48óra múlva éri el. A gyógyszer abszolút biohasznosulása 76%-os. Heti kétszeri dózis adásával a steady-state szérumkoncentráció várhatóan kb. kétszerese annak, mint ami 1dózissal érhető el. 25mg Enbrel bőr alá adott injekció egyszeri beadását követően az átlagos maximális szérumkoncentráció egészséges önkéntesek esetében 1,65±0,66μg/ml, a görbe alatti terület 235±96,6μg•h/ml volt.

Eloszlás

Elimináció

Az etanercept lassan ürül ki a szervezetből. Felezési ideje hosszú, hozzávetőlegesen 70óra. A clearence értéke körülbelül 0,066l/h rheumatoid arthritises betegek esetében, ami valamivel alacsonyabb, mint az egészséges önkéntesekben mért 0,11l/h. Ezen kívül az Enbrel farmakokinetikája a rheumatoid arthritises, spondylitis ankylopoeticában, valamint plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében hasonló volt.

Nem találtak farmakokinetikai különbséget a férfiak és anők között.

Linearitás

Dózisarányosságot formálisan nem vizsgáltak, de a clearance a dózistartomány egészében látszólag nem telítődik.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Bár jelzett etanercept betegeknek és önkénteseknek történő beadását követőena radioaktivitás a vizelettel eliminálódik, akut veseelégtelenség esetén nem figyeltek meg magasabb etanercept koncentrációkat. Vesekárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Májkárosodás Akut májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem figyeltekmeg magasabb etanercept-koncentrációt. Májkárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekek és serdülők 69 poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthitisben szenvedő 4-17év közötti gyermeket és serdülőt vizsgáltak heti kétszer alkalmazott 0,4 mgEnbrel/tesstömeg-kilogramm dózis mellett 3hónapon keresztül. A szérumkoncentráció profil mindenben nagyon hasonló volt a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttekéhez. A legfiatalabb (4éves) gyermeknél csökkent clearence-t (a testtömegre normalizálva emelkedett clearance-t) észleltek az idősebb gyermekek (12éves), illetve a felnőttek clearence-ével összehasonlítva. A dózisszimuláció azt sugallja, hogy míg az idősebb gyermekek (10-17év) szérumszintjei a felnőttekéhez közelállók lesznek, addig a fiatalabb gyermekeké jelentősen alacsonyabb lesz.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz Nátium-klorid L-arginin-hidroklorid Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2ºC-8ºC) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollat tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Enbrel 25mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Előretöltött injekciós toll, amely egy Enbrel 25mg-os előretöltött injekciós fecskendőt tartalmaz. Az injekciós tollban lévő előretöltött fecskendő átlátszó üvegből készült (I.típusú üveg), 27G-s rozsdamentes acél tűvel, tűvédő gumisapkával és műanyag dugattyúval. Az injekciós toll tűjén lévő védősapka száraz, természetes gumit (a latex egy derivátuma) tartalmaz. Lásd 4.4pont.

A doboz 4, 8 vagy 24db előretöltött injekciós toll Enbrel-t és 4, 8 vagy 24db alkoholos törlőkendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Enbrel 50mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Előretöltött injekciós toll, mely egy Enbrel 50mg-os előretöltött injekciós fecskendőt tartalmaz. Az injekciós tollban lévő előretöltött fecskendő átlátszó üvegből készült (I.típusú üveg), 27G-s rozsdamentes acél tűvel, tűvédő gumisapkával és műanyag dugattyúval. Az injekciós toll tűjén lévő védősapka száraz, természetes gumit (a latex egy derivátuma) tartalmaz. Lásd 4.4 pont.

A doboz 2, 4 vagy 12dbelőretöltött injekciós toll Enbrel-t és 2, 4 vagy 12 db alkoholos törlőkendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások

Beadás előtt meg kell várni, míg az Enbrel egyszerhasználatos, előretöltött injekciós toll szobahőmérsékletre melegszik (körülbelül 15-30perc). A tűvédőt nem szabad eltávolítani mindaddig, míg az előretöltött injekciós toll el nem éri a szobahőmérsékletet. Az ellenőrző ablakon keresztül szemügyre véve az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, és színtelennek vagy halványsárga/halványbarna színűnek kell lennie, és tartalmazhat kis méretű, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskéket.

Az Enbrel injekció beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztatóban(lásd 7.pont „Alkalmazási utasítás”).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Enbrel 25mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/99/126/023 EU/1/99/126/024 EU/1/99/126/025

Enbrel 50mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/99/126/019 EU/1/99/126/020 EU/1/99/126/021

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. február 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletesinformáció az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Enbrel 10mg por és oldószer oldatos injekcióhoz gyermekgyógyászati alkalmazásra

10mg etanerceptet tartalmazinjekciós üvegenként. A feloldást követően az oldat 10mg/ml etanerceptet tartalmaz.

Az etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) Fc fúziós fehérje, amelyet kínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiával.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz).

A por fehér színű. Az oldószer tiszta, színtelen folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Juvenilis idiopathiás arthritis

Gyermekkori plakkos psoriasis

4.2 Adagolás és alkalmazás

Csak olyan szakorvos javasolhatja az Enbrel-t, illetve gondozhatja az Enbrel-terápiában részesülő beteget, aki a juvenilis idiopathiás arthritis, illetve a gyermekkori plakkos psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik. AzEnbrel-lel kezelt betegeknek egy betegkártyát kell kapniuk.

Adagolás

Különleges betegcsoportok

Máj-és vesekárosodás Nem szükséges a dózis változtatása.

Gyermekek és serdülők

A 10mg-os kiszerelést azoknál a gyermekkorú betegeknél kell alkalmazni, akiknek 10mg-os vagy annál kisebb dózist rendelt az orvos. Minden egyes Enbrel 10mg-os injekciós üveg kizárólag egyetlen gyermeknél történő egyszeri alkalmazásra való, és az injekcós üvegben található maradékot meg kell semmisíteni.

Juvenilis idiopathiás arthritis Az ajánlott adag 0,4mg/ttkg (dózisonként legfeljebb 25mg Enbrel) heti kétszeri alkalmazása bőr alá adott injekció formájában úgy, hogy a dózisok között mindig 3-4nap teljen el, vagy 0,8mg/ ttkg (dózisonként legfeljebb 50mg) hetente egyszer. A kezelés abbahagyása megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 4hónap után nem mutatnak választ.

Általánosságban véve az Enbrel-nek 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás arthritis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Általánosságban véve az Enbrel-nek 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében plakkos psoriasis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az Enbrel-t subcutan injekció formájában kell beadni. Az Enbrel oldatos injekcióhoz való port alkalmazás előtt 1ml oldószerben kell feloldani (lásd 6.6pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szepszis vagy szepszis kockázata.

Nem kezdhető Enbrel-kezelés olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés állfenn ideértve a krónikus, illetve helyi infekciókat is.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Infekciók

Súlyos fertőzéseket, szepszist, tuberkulózist és opportunista infekciókat, köztük invazív gombafertőzéseket, listeriosist és legionellosist jelentettek az Enbrel alkalmazása kapcsán (lásd a4.8 pont). Ezeket a fertőzéseket baktériumok, mycobacteriumok, gombák, vírusok és paraziták (köztük protozoonok) okozták. Néhány esetben, különösen a gombafertőzéseket és más opportunista infekciókat nem ismerték fel, ami a megfelelő kezelés kései elkezdéséhez, és olykor halálhoz vezetett. A betegeknél infekciók keresésekor figyelembe kell venni a releváns opportunista infekció (pl. az endémiás mycosisok expozíciójának) kockázatát.

Azok a betegek, akiknél az Enbrel-kezelés mellett friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos fertőzések esetében az Enbrel-terápiát haladéktalanul meg kell szakítani. Az Enbrel hatásosságát és biztonságosságát krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták.Az orvosnak az Enbrel-terápiát alaposan mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónikus fertőzések figyelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, mely hajlamossá teheti a beteget további fertőzésekre, ilyen például az előrehaladott vagy rosszul beállított diabetes mellitus.

Tuberkulózis

Enbrel-lel kezelt betegeknél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértve a miliáris tuberkulózist és az extrapulmonális tuberkulózist.

Az Enbrel-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálnikell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberkulózis meglétét. A kivizsgálásnak ki kell terjednie arra, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberkulózis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberkulózissal a beteg, valamint a korábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiára. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen, elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a betegkártyán. A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kell a hamis negatív tuberkulin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos személyeknél.

Aktív tuberkulózis diagnózis esetén nem kezdhető Enbrel-kezelés. Inatkív („látens”) tuberkulózis diagnózis esetén az Enbrel-kezelés megkezdése előtt a látens tuberkulózis kezelését el kell kezdeni a megfelelő tuberkulózis-ellenes terápiával, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ebben az esetben az Enbrel-terápia előny-kockázat arányát igen körültekintően mérlegelni kell.

HepatitisB reaktiválódása

Hepatitis C-fertőzéssúlyosbodása

Enbrel-lel kezelt betegek esetében a hepatitis C-fertőzéssúlyosbodásáról számoltak be. Az Enbrel-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis C-fertőzés szerepel.

Egyidejű kezelés anakinrával

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és Enbrel egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.5pont).

Allergiás reakciók

Az oldószeres fecskendő gumikupakja (tűvédő) latexet (száraz, természetes gumit) tartalmaz, amely túlérzékenységi reakciókat okozhat, ha olyan személy fogja meg a tűt vagy olyan személy kapja az injekciót, aki ismerten vagy valószínűleg latexallergiás.

Immunszupresszió

TNF-antagonista terápia során, így Enbrel-kezelésnél lehetséges, hogy a TNF gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt a kezelés hatással van a szervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Rheumatoid arthritisben szenvedő, Enbrel-lel kezelt 49 felnőtt beteg esetében végzett vizsgálat során nem találtak bizonyítékot a késői típusú hypersensitivitas, valamint az immunglobulinok szintjének csökkenésére, továbbá az effektor sejtpopuláció számának változására.

Az Enbrel biztonságosságát és hatásosságát immunszuprimált állapotban lévő betegek esetében nem vizsgálták.

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek

A forgalomba hozatalt követő időszakban TNF-gátlókkal, köztük Enbrel-lel kezelt (a kezelés megkezdése ≤18éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig) – olykor halálos kimenetelű –malignus betegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek körülbelül felében lymphoma lépett fel. A többi esetben különböző malignitások alakultak ki, beleértve olyan ritka malignus betegségeket is, amik tipikusan az immunszuppresszióval állnak összefüggésben. TNF-gátlókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki malignitások kialakulásának kockázata.

Bőrrák Melanoticus és amelanoticus bőrrákot (non-melanoma skin cancer –NMSC) jelentettek TNFantagonistával, köztük Enbrel-lelkezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően Enbrel-lel kezelt betegeknél rendkívül ritka esetekben Merkel-sejtes carcinomát jelentettek. Rendszeres bőrvizsgálat javasolt minden betegnél, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkezőknél.

Az Enbrel-lel végzett klinikai vizsgálatok eredményeit együttesen vizsgálva több esetben forult elő amelanoticus bőrrák az Enbrel-t kapó betegeknél, mint a kontroll-csoportban, különösen a psoriasis miatt kezelt betegeknél.

Védőoltások

Autoantitest képződés

Az Enbrel-terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti (lásd 4.8pont).

Hematológiai reakciók

Enbrel-lel kezelt betegekben ritkán pancytopenia, igen ritkán aplasticus anaemia (esetenként fatális kimenetellel) fordult elő. Ha az anamnézisben vérképeltérés szerepel, az Enbrel-kezelést különös körültekintéssel kell folytatni. Fel kell hívni minden beteg vagy szülő/gondozó figyelmét arra, hogy a beteg azonnal forduljon orvoshoz, havérképeltérésre vagy fertőzésre utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. állandó láz, torokgyulladás, vérzés, sápadtság). Az ilyen beteget sürgősen ki kell vizsgálni, beleértve a teljes vérképet is. Vérképeltérés fennállása esetén az Enbrel-kezelést fel kell függeszteni.

Neurológiai megbetegedések

Az Enbrel-kezelés során ritkán központi idegrendszeri demyelinisatiós elváltozást jeleztek (lásd 4.8pont). Ezen felül ritkán perifériás demyelinisatiós polyneuropathiákat jelentettek (köztük Guillain– Barré-szindrómát, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis motoros neuropathiát). Bár sclerosis multiplexben szenvedő betegek Enbrel-kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végeztek, más TNF-antagonistákkal sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban a betegség aktivitásának fokozódását tapasztalták. Korábbi vagy meglévő demyelinisatiós elváltozásban, illetveazok esetében, akiknek fokozott kockázatuk van demyelinisatiós betegség kialakulására, a neurológiai vizsgálatot is figyelembe véve, az előny/kockázat alapos mérlegelése után lehet Enbrel-kezelést indítani.

Kombinációs terápia

Egy két évig tartó rheumatoid arthritises felnőtt betegek körében végzett kontrollos klinikai vizsgálatban, az Enbrel és a metotrexát kombinációja nem eredményezett a biztonságosságot érintő nem várt eseményt, és az Enbrel biztonságossági profilja metotrexáttal kombinációban adva megegyezett az Enbrel-, illetve metotrexát monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban jelentettekkel. A kombináció biztonságosságát bizonyító hosszútávú klinikai vizsgálatok folyamatban vannak. Az Enbrel és más bázisterápiás készítmények (DMARD) kombinációjának hosszú távú biztonságossága nem igazolt.

Az Enbrelalkalmazását egyéb szisztémás kezeléssel vagy fototerápiával kombinációban nem tanulmányozták psoriasisban.

Vese-és májkárosodás

Farmakokinetikai adatok (lásd 5.2pont) szerint nem szükséges a terápiás dózis megváltoztatása vesevagy májkárosodásban szenvedők esetében, ugyanakkor ilyen betegeknél kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Pangásos szívelégtelenség (congestiv szívelégtelenség)

Alkoholos hepatitis

Egy, II. fázisú, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban 48, kórházi kezelés alatt álló, közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvedő beteget kezeltek Enbrel-lel vagy placebóval. Az Enbrel nem volt hatásos, és az Enbrel-lel kezelet betegeknél 6hónap után jelentősen magasabb volt a halálozási arány. A kezelőorvosnak fokozott elővigyzatossággal kell az Enbrel-t alkalmaznia olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvednek..

Wegener-granulomatosis

Egy, placebokontrollos vizsgálat szerint, ahol 89 felnőtt beteget az alapkezelés mellett (amely magába foglalta a ciklofoszfamidot vagy metotrexátot és glükokortikoidokat) 25hónapig (medián időtartam) Enbrel-lel is kezeltek, az Enbrel nem bizonyult hatásosnak a Wegener-granulomatosis kezelésében. Azoknál a betegeknél, akik Enbrel-kezelésben részesültek, lényegesen magasabb volt a különböző típusú, nem bőrhöz kapcsolódó malignitások előfordulása, mint a kontroll-csoport esetében. Az Enbrel nem javasolt a Wegener-granulomatosis kezelésére.

Hypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél

Diabetes miatt kezelt betegeknél az Enbrel-terápia megkezdését követően hypoglykaemiáról számoltak be, ami az ilyen betegek egy részénél az antidiabetikum adagjának csökkentését igényelte.

Különleges betegcsoportok

Idősek Rheumatod arthritisben, arthiritis psoriaticaban és spondylitis ankylopoeticaban végzett III. fázisú vizsgálatokban összességébennem volt különbség az Enbrel-t kapó 65évesnél idősebb betegek és a fiatalabb betegek között a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos fertőzések tekintetében. Ugyanakkor idős betegek kezelésekor körültekintéssel kell eljárni, és különös figyelmet kell fordítani az infekciók előfordulására.

Gyermekek és serdülők

Védőoltások Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a gyermekgyógyászati betegek részére –összhangban az aktuális immunizálási szabályokkal –a szükséges védőoltásokat azEnbrel-terápia bevezetése előtt adják be (lásd fentebb a Védőoltások című részt).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű kezelés anakinrával

Ezen túlmenően egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben az Enbrel-lel és anakinrával kezelt felnőtt betegek metotrexát alapkezelést is kaptak, a súlyos fertőzések (7%) és a neutropenia magasabb rátáját figyelték meg, mint a csak Enbrel-terápiát kapó betegeknél (lásd 4.4 és 4.8pont). Az Enbrel és anakinra kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott.

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és Enbrel egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.4pont).

Egyidejű kezelés szulfaszalazinnal

Nincs interakció

Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszer-interakciót a metotrexáttal, digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképesnőknek meg kell fontolniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását annak érdekében, hogy az Enbrel-kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követő három hétig elkerüljék a teherbe esést.

Terhesség

A patkányokon és nyulakon végzett fejlődés-toxicitási vizsgálatok nem mutattak etanerceptnek tulajdonítható magzat-vagy újszülött-károsító hatást. Az etanerceptnek a terhesség kimenetelére kifejtett hatásait két obszervációs kohorszvizsgálatban tanulmányozták. Az egyik obszervációs vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordultak elő jelentős veleszületett rendellenességek azon terhességek esetében, amelyekben az anya az első trimeszter alatt etanerceptet kapott (n=370), összehasonlítva mindazon terhességekkel, amelyekben az anya nem kapott sem etanerceptet,sem egyéb TNF-antagonistát (n=164) (korrigált esélyhányados 2,4, 95%-os CI: 1,0–5,5). A jelentős veleszületett rendellenességek típusai megfeleltek az általános populációban leggyakrabban jelentetteknek, nem azonosítottak konkrét mintázatot a rendellenességek típusai tekintetében. Nem észlelték a spontán vetélés, a halvaszületés, a koraszülés vagy a terhesség során bekövetkező kisfokú malformatio előfordulási gyakoriságának változását. Egy másik obszervációs, több országot felölelő regisztervizsgálatban,amelyben a terhesség első 90 napja során etanercepttel kezelt nőknél(n=425) és nem biológiai szerrel kezelt nőknél(n=3497) hasonlították össze a terhesség nemkívánatos kimeneteleinek kockázatát, nem figyelték meg a jelentős veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát (esélyhányados [OR]=1,22, 95%-os CI: 0,79–1,90; korrigált OR=0,96, 95%-os CI: 0,58- 1,60 ország, anyai betegség, paritás, anyai életkor és a terhesség korai szakaszában való dohányzás alapján korrigálva). Ez a vizsgálat a minorveleszületett rendellenességek, a koraszülés, a halvaszületés, illetve az első életévben bekövetkező fertőzések kockázatának emelkedését sem mutatta azoknál a csecsemőknél, akiket a terhesség alatt etanercepttel kezelt nők hoztak világra. Terhesség alatt az Enbrel csak akkor alkalmazható, ha az egyértelműen szükséges.

Szoptatás

etanercept alacsony koncentrációban kimutatható a humán anyatejben. Az etanercept szoptatás alatti alkalmazása megfontolható,figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Bár a szoptatott csecsemőt érőszisztémás expozícióvárhatóan alacsony, mivel az etanercept nagyrészt lebomlik a gastrointestinalis rendszerben, a szoptatott csecsemők szisztémás expozíciójával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ezért, ha az anya etanerceptet kap, az élő kórokozót tartalmazó vakcinák (pl. BCG) szoptatott csecsemőnek történő beadása a szoptatás abbahagyása után 16héttel vehető fontolóra(vagy korábban, amennyiben a csecsemő szérumából az etanercept nem kimutatható).

Termékenység

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Enbrel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Gyermekek és serdülők

Nemkívánatos hatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél Általában a mellékhatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél mind azok típusát, mind azok előfordulási gyakoriságát illetően megegyeznek a felnőtteknél leírt mellékhatásokkal (lásd alább, Nemkívánatos hatások, mellékhatások felnőtt betegeknél). A felnőttektől való eltérések és más speciális megfontolások a következőkben kerülnek összefoglalásra.

A 2-18éves korú, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálat során jelentett fertőzések általában enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak, és hasonlóak voltak az egyéb kezelésben részesülő populáció esetében tapasztaltakkal. Súlyos mellékhatásokat jelentettek, beleértve az asepticus meningitis jeleivel és tüneteivel járó varicella fertőzést, amely másodlagos következmények nélkül gyógyult (lásd 4.4 pont), appendicitist, gastroenteritist, depressziót/személyiségzavart, bőrfekélyt, oesophagitist/gastritist, A-csoportú Streptococcus okozta szeptikus sokkot, I-es típusú diabetes mellitust, lágyrész-és posztoperatív sebfertőzést.

Egy, 4 és 17év közötti korú, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel végzett vizsgálatban 69 gyermek közül 43 esetén (62%) észleltek fertőzést a vizsgálat három hónapja alatt (1. rész, nyílt elrendezésű vizsgálat), és a fertőzések gyakorisága és súlyossága hasonló volt a nyílt kiterjesztéses terápia 12hónapját befejező 58betegben. Az összes mellékhatás típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt az Enbrel-terápia mellett rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken észlelt mellékhatásokhoz. A mellékhatások többsége enyhének bizonyult. Számos mellékhatás azonban gyakrabban fordult elő a 69 juvenilis idiopathiás arthritises beteg esetében, akik 3 hónapon át kaptak Enbrel-t, mint a 349 felnőtt rheumatoid arthritises beteg körében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0esemény/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74esemény/betegév) és a hányás (13%, 0,74esemény/betegév).

Juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatok során 4 esetben jelentettek makrofág aktivációs szindrómát.

Nemkívánatos hatások plakkos psoriasis miatt kezelt gyermekeknél

Egy 48 hetes, 4 és 17év közötti korú, 211gyermekkori plakkos psoriasis miatt kezelt beteggel végzett vizsgálatban a jelentett mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, melyeket a korábban leírt, plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek.

Felnőtt populáció

Nemkívánatos hatások felnőtteknél A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (mint például a szúrás helyén jelentkező fájdalom, duzzanat, viszketés, kivörösödés és vérzés), fertőzések (mint például a felső légúti fertőzések, bronchitis, húgyhólyag fertőzések és bőrfertőzések), fejfájás, allergiás reakciók, autoantitestek kialakulása, viszketés és láz.

Az Enbrel esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint az Enbrel, befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel és a daganatokkal szembeni védekezését. Súlyos fertőzés Enbrel-lel kezelt 100betegből kevesebb, mint 1-nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket és szepszist jelentettek. Az Enbrel alkalmazása mellett különböző malignus daganatokat is jelentettek, beleértve az emlőrákot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások alábbi listája klinikai vizsgálatok eredményein és posztmarketing tapasztalatokon alapul.

A szervrendszer-osztályokon belül a mellékhatások gyakorisági sorrend (az adott mellékhatást feltehetőenmegtapasztaló betegek száma) szerint kerülnek felsorolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori(≥1/10); gyakori(≥1/100-<1/10); nem gyakori(≥1/1000-<1/100); ritka(≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka(<1/10000); nem ismert (a gyakoriság arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

Fertőző	Infekció	Súlyos infekció	Tuberkulózis,	A hepatitisB
betegségek és	(köztük	(köztük pneumonia,	opportunista infekció	reaktiválódása,
parazitafertőzése	felső légúti	cellulitis, bakteriális	(beleértve az invazív	listeria

Jó-, rosszindulatú	Amelanoticus	Malignus melanoma	Merkel-sejtes
és nem	bőrrák* (lásd	(lásd4.4 pont),	carcinoma (lásd
meghatározott	4.4pont)	limfoma, leukaemia	4.4pont),

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

Immunrendszeri Allergiás Vasculitis (beleértve Súlyos Dermatomyositis betegségekés reakciók (lásd az antineutrophil allergiás/anaphylaxiás tüneteinek tünetek „A bőr és a bőr cytoplasma-antitest reakciók (többek rosszabbodása alatti szövetek pozitív vasculitist is) között angioödéma, betegségei” bronchospasmus), című részt), sarcoidosis autoantitest képződés* Idegrendszeri Fejfájás A központi betegségekés idegrendszer tünetek demyelinisatiós eseményei, amelyek sclerosis multiplexre vagy helyi demyelinisatióra (pl. látóideg-gyulladás és myelitis transversalis) utalnak (lásd 4.4 pont), perifériás demyelinisatiós események, beleértve a Guillain–Barrészindrómát, a krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát és a multifocalis motoros neuropathiát (lásd 4.4pont), görcsök Szembetegségek Uveitis, scleritis és szemészeti tünetek

Szívbetegségek	Pangásos	Újonnan megjelenő
és a szívvel	szívelégtelenség	pangásos szív
kapcsolatos	súlyosbodása (lásd	elégtelenség (lásd
tünetek	4.4pont)	4.4pont)

Légzőrendszeri,	Interstitialis
mellkasi és	tüdőbetegség
mediastinalis	(beleértve a
betegségek és	pneumonitist és
tünetek	atüdőfibrózist is)*

Emésztőrend- Gyulladásos szeri betegségek bélbetegség és tünetek Máj-és Emelkedett Autoimmun hepatitis* epebetegségek, májenzimszint* illetve tünetek A bőr és a bőr Viszketés, Angioödéma, Stevens–Johnson- Toxikus alatti szövet kiütés psoriasis (beleértve szindróma, cutan epidermális betegségeiés az új előfordulást vasculitis (beleértve a nekrolízis tünetei vagy állapotromlást hypersensitivitas

és a pustularis,	vasculitist), erythema
elsődlegesen a	multiforme, lichenoid
tenyéren és a talpon	reakciók

előforduló formát), csalánkiütés, psoriasis-szerű kiütés

A csont-és	Cutan lupus
izomrendszer,	erythematosus,subacut
valamint a	cutan lupus
kötőszövet	erythematosus, lupus-
betegségeiés	szerű szindróma

tünetei

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

Vese-és húgyúti Glomerulonephritis betegségek és tünetek Általános Az injekció Láz

tünetek, az	beadási
alkalmazás	helyének
helyén fellépő	reakciói
reakciók	(köztük

vérzés, véraláfutás, erythema, viszketés, fájdalom, duzzanat)* *Lásd alább, az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása című részt. † Lásd fentebb a „Nemkívánatos hatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél” című alfejezetet

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek A megközelítően 6évig tartó vizsgálatok során a 4114Enbrel-lel kezelt, köztük 2évig aktív kontrollos vizsgálatban 231Enbrel-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritises beteg között 129esetben észlelték különféle típusú, új malignus betegség kifejlődését. Ez az arány és incidencia megfelel a populációs vizsgálatok adatai alapján várható értékeknek. A 240Enbrel-lel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonásával készült, és megközelítőleg 2évig tartó klinikai vizsgálatok eredményei összesen 2malignitás kialakulásáról számoltak be. A több mint két évig tartó klinikai vizsgálatoknál 351spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből 6Enbrel-lel kezelt beteg esetében számoltak be malignitásról. Az Enbrel-lel kettős vak és nyílt elrendezésű vizsgálatokban 2,5évig terjedő időtartamban kezelt, egy 2711plakkos psoriasisos betegből álló csoportban 30malignus betegséget és 43amelanoticus bőrrákot jelentettek.

Klinikai vizsgálatok során összesen 18lymphomás megbetegedést jelentettek egy 7416rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből álló csoportban, akiket Enbrel-lel kezeltek.

A posztmarketing időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.4pont).

Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók Az Enbrel-lel kezelt rheumás betegek és a placebo terápia összehasonlító vizsgálata aztmutatta, hogy az Enbrel-lel kezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók incidenciája szignifikánsan magasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebokezelésben (9%) részesültek. Az injekció beadása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Az átlagos időtartam hozzávetőlegesen 3-5nap volt. A legtöbb beadást követő helyi reakció nem igényelt kezelést az Enbrel-csoportban, akiket mégis gyógyszeres kezelésnek vetettek alá, többségében lokális készítményeket, mint kortikoszteroidot vagy orális antihisztaminokat kaptak. Ezen kívül, néhány beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet a legújabb beadási hely és egy korábbi beadási hely területén szimultán jelentkező beadást követő helyi reakció jellemez. Ezek a reakciók általában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszeres kezelést.

Az Enbrel-kezelés kapcsán leírtak súlyos és fatális infekciókat. A jelentett patogének baktériumok, mycobaktériumok (tuberculosis is), vírusok és gombák voltak. Ezek közül néhány az Enbrel-terápia kezdetét követő néhány héten belül jelentkezett a rheumatoid arthritis mellett fennálló, arra hajlamosító betegségben (pl. diabetes mellitus, pangásos szívelégtelenség, aktív vagy krónikus fertőzések a kórtörténetben) szenvedőkön (lásd 4.4 pont). Igazolt szepszisben az Enbrel-kezelés fokozhatja a betegek mortalitását.

Az Enbrel-lel kapcsolatban opportunista infekciókat jelentettek, beleértve az invazív gomba-, parazita- (köztük protozoon-), vírusos (köztük herpes zoster), valamint bakterális (köztük Listeriaés Legionella) és atípusos mycobacterialis fertőzéseket is. Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint az opportunista infekciók teljes incidenciája 0,09% volt a 15402, Enbrel-t kapó betegnél. Az expozíció-korrigált arány 0,06esemény/100betegév volt. Posztmarketing tapasztalatok alapján a világszerte jelentett opportunista infekciók körülbelül fele invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invazív gombafertőzések között a Candida, a Pneumocystis, az Aspergillusés a Histoplasmaszerepelt. Azoknál a betegeknél, akiknél opportunista infekció alakult ki, a halálos kimenetelért az esetek több mint a felében az invazív gombafertőzések tehetők felelőssé. A halálos kiemenetelű jelentett eset többsége Pneumocystispneumoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésben és aspergillosisban szenvedő betegeknél történt (lásd 4.4pont).

Autoantitestek A felnőtt betegeknél a kezelés során különböző időpontokban szerológiai vizsgálatokat végeztek autoantitestek kimutatására. Azoknak a rheumatoid arthritises betegeknek az aránya, akiknél az antinukleáris antitest titer (ANA) a vizsgált periódus alatt vált pozitívvá (1:40) magasabb volt az Enbrel-lel kezelt (11%), mint a placebocsoportban (5%). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgált időtartam alatt a radioimmunassay-vel meghatározott kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá vált, szintén magasabb volt az Enbrel-csoportban (15%), mint a placebocsoportban (4%). A kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliaeassay-ben is gyakrabban észlelték azEnbrel-lel kezelt csoportban (3%), mint a placebocsoportban (0%). Az antikardiolipin antitesteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabb volt az Enbrel-lel kezelt, mint a placebocsoportban. A hosszú távú Enbrel-terápia hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert.

Ritkán olyan köztük rheumatoid faktor pozitív betegekről érkeztek jelentések, akik a klinikai kép és biopszia alapján lupus-szerű szindrómával, vagy szubakut cutan lupusszal, illetve discoid lupusszal kompatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket termeltek.

Pancytopenia és aplasticus anaemia Egyes posztmarketing jelentések pancytopeniáról és aplasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4pont).

Egyidejű kezelésanakinrával Azon vizsgálatokban, amelyekben a felnőtt betegek párhuzamosan részesültek Enbrel és anakinra kezelésben, a súlyos fertőzések rátája magasabb volt, mint a csak Enbrel-lel kezelt betegek esetében, 3 és a betegek 2%-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolút neutrofilszám<1000mm ). A neutropenia idején egy beteg esetében alakultki cellulitis, amely a hospitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5pont).

Emelkedett májenzimszintek Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szakaszaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,54% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („nem gyakori”). A kontrollos klinikai vizsgálatok kettős vak szakaszaiban, azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben részesültek, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 4,18% volt („gyakori”).

Autoimmun hepatitis Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembevéve, az autoimmun hepatitis előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,02% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („ritka” gyakoriság). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akikegyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az autoimmun hepatitis gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,24% volt („nem gyakori” gyakoriság).

Gyermekek és serdülők

Lásd fentebb, A biztonságossági profil összefoglalása című részt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

4.9 Túladagolás

A rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során dóziskorlátozó toxicitást nem 2 figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis az intravénásan adott 32mg/m Enbrel telítő dózisvolt, 2 amelyet heti két alkalommal bőr alá adott 16mg/m dózisú kezelés követett. Egy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3héten keresztül heti 2 alkalommal 62mg Enbrel-t adott önmagának bőr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. Az Enbrel-nek nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok, ATC kód:L04AB01.

A tumor nekrózis faktor (TNF) a rheumatoid arthritis során kialakuló gyulladásos folyamatban meghatározó szerepű cytokin. A TNF szintjét egyaránt magasabbnak találták az arthritis psoriaticában szenvedők ízületi folyadékában és psoriasisos plakkjaiban, csakúgy, mint spondylitis ankylopoetica eseténa betegek szérumában és synovialis szöveteiben. Plakkos psoriasisban a gyulladásos sejtek, köztük a T-sejtek infiltrációja a psoriasisos laesiókban emelkedett TNF-szintekhez vezet a kórfolyamatban nem érintett bőrben mérhető szintekhez képest. Az etanercept kompetitíve gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokon való kötődését, és ezáltal gátolja a TNF biológiai aktivitását. A TNF és a lymphotoxin gyulladásos cytokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnek: ezek az 55kilodaltonos (p55) és a75kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFRok). Mindkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolúbilis formában is. A szolúbilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák.

Hatásmechanizmus

A rheumatoid arthritises és spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegéta TNF sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitív gátlása jelenti. Ennek következtében a celluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula (pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNF indukál vagy regulál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ez a rész három, juvenilis idiopathiás arthritisben végzett vizsgálat, egy gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat, négy rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegekkel végzett, és négy plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegekkel végzett vizsgálat eredményeiről számol be.

Gyermekek és serdülők

legalább 330%-os javulását mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél több nem romlott30%-ot meghaladó mértékben. A vizsgált változók: a gyulladt ízületek száma, a mozgáskorlátozottság mértéke, az orvos, illetve a beteg/szülő véleménye a beteg általános állapotáról, funkcionális értékelés, a vörösvértest-süllyedés mértéke. A betegség fellángolásának meghatározása, hogy a 6 JRA változóból 330%-os romlást mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél nem több mutatott 30%-os javulást, és a betegnek legalább két gyulladt ízülete is volt.

A vizsgálat első szakaszában a 69betegből 51(74%) esetében mutatkozott klinikai válasz a kezelésre, ők léptek a második szakaszba. A második szakaszban a 25 Enbrel-lel kezelt betegből 6(24%), a 26 főből álló placebocsoportból pedig 20 esetben(77%) észlelték a betegség fellángolását (p=0,007). A vizsgálat 2. szakaszának kezdetétől az Enbrel-csoportban a betegség fellángolásáig eltelt medián idő≥116nap, míg a placebocsoportban 28nap volt. Azon betegek, akik a 90.napon klinikai választ mutattak és a vizsgálat második szakaszába léptek, egy része az Enbrel-csoportban további javulást mutatott a harmadik és a hetedik hónap között, míg a placebocsoportban ezt a javulást nem tapasztalták.

Egy nyílt elrendezésű,biztonságossági kiterjesztési szakaszban a fenti vizsgálatban részt vett gyermekgyógyászati betegek közül 58 (a bevonás időpontjában a legalacsonyabb életkor 4év) továbbra is kapott Enbrel-t, maximum 10évig. A hosszútávú expozíció nem növelte a súlyos nemkívánatos események és súlyos infekciók arányát.

Az Enbrel monoterápia (n=103), az Enbrel-metotrexát kombináció (n=294) vagy a metotrexát monoterápia (n=197) hosszútávú biztonságosságát legfeljebb 3évig tanulmányozták egy 594, 2-18éves juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek és serdülő adatait tartalmazó regiszter alapján. A gyermekek közül 39 2-3éves korú volt. Összességében gyakrabban jelentettek infekciókat etanercepttel kezelt betegeknél, mint a metotrexát monoterápiával kezelteknél (3,8% vs. 2%), és az etanercept alkalmazásával társuló infekciók súlyosabb természetűek voltak.

Egy másik nyílt elrendezésű,egykaros vizsgálatban (n=127) 60, kiterjedt oligoarthritisben (extended oligoarthritis, EO)szenvedő beteg (15beteg 2-4éves volt, 23beteg 5-11éves volt és 22beteg 12-17éves volt), 38enthesitis asszociált arthritisben szenvedő beteg (12-17évesek) és 29arthritis psoriaticaban szenvedő beteg (12-17évesek) kapott 0,8mg/ttkg Enbrel-t (dózisonként legfeljebb 50mg) hetente egyszer, 12héten keresztül. A JIA minden altípusában a betegek többsége elérte az ACR Pedi30 kritériumokat, és klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok (a nyomásérzékeny ízületek száma és az orvos általános értékelése) tekintetében. A biztonságossági profil megegyezett azzal, mint amit más JIA vizsgálatokban figyeltek meg.

A fővizsgálatba bevont 127betegből 109-en vettek részt a nyílt elrendezésű, kiterjesztési szakaszban, amelyben a betegeket további 8éven keresztül követték, összesen legfeljebb 10évig. A kiterjesztési szakasz végére 109-ből 84beteg (77%) teljesítette a vizsgálatot; 27beteg (25%) közben aktívan kapta az Enbrel-t, 7beteg (6%) felfüggesztette a kezelést enyhe/inaktív betegség miatt; 5beteg (5%) korábbi megvonás után újrakezdte az Enbrel-kezelést; 45beteg (41%) abbahagyta az Enbrel-kezelést (de továbbra is megfigyelés alatt maradt); 109-ből 25beteg (23%) pedig véglegesen kilépett a vizsgálatból. A klinikai állapotban beállt javulás, amelyet a fővizsgálat során elértek, általában fennmaradt minden hatásossági végpont esetén a teljes utánkövetési időszakban. Az Enbrel-t aktívan kapó betegeknek a kiterjesztési szakasz során egy alkalommal opcionálisan lehetőségük volt belépni egy megvonási-újbóli alkalmazási időszakba az alapján, hogy a vizsgálóorvos hogyan ítélte meg a klinikai választ.30beteg lépett be a megvonási időszakba. 17beteg esetében jelentették a betegség fellángolását (a fellángolás definíciója: a 6 ACR Pedi paraméter közül legalább 3 paraméter ≥30%-os romlása, miközben ≥30%-os javulás a 6paraméter közül legfeljebb 1 esetében fordul elő, és minimum 2 gyulladt ízület); az Enbrel-kezelés megvonása és a betegség fellángolása között eltelt idő mediánja 190nap volt. 13betegnél újból alkalmazták a kezelést, a megvonás és az újrakezdés között eltelt idő mediánját 274napra becsülték. Az adatpontok kis száma miatt ezeket az eredményeket óvatosan kell értelmezni.

A biztonságossági profil összhangban volt a fővizsgálatban megfigyelttel.

Plakkos psoriasisban szenvedő gyermek betegek Az Enbrel hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 211, 4 és 17év közöttikorú, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban (a következők szerint meghatározva: sPGA≥3, BSA≥10%, PASI ≥12) szenvedő gyermek betegnél vizsgálták. A beválasztott betegek korábban fényterápiát vagy szisztémás kezelést kaptak, vagy lokális kezelésre nem megfeleleően reagáltak.

Gyermekkori plakkos psoriasis eredmények a 12.héten

Enbrel

0,8mg/ttkg hetente

egyszer Placebo

(N=106) (N=105)

a PASI 75, n (%) 60 (57%) 12 (11%) a PASI 50, n (%) 79 (75%) 24 (23%)

a sPGA „nincs bőrtünet” vagy „minimális”, n (%) 56 (53%) 14 (13%) Rövidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment a: p < 0,0001 placebóval összehasonlítva

Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel hatásosságát randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234 rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt beteggel végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4 bázisterápiás (DMARD: disease modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni –sikertelenül. A betegek egyik része 10mg, másik része 25mg, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr alá heti két alkalommal, 6 egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azaz a betegség százalékos javulási rátájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt.

Az ACR20 és 50 válaszok mind a 3., mind a 6.hónap végén magasabbak voltak az Enbrel, mint a placebocsoportban (ACR20: Enbrel 62% és 59%, placebo 23% és 11% a 3. és a 6.hónapra; ACR50: Enbrel 41% és 40%, placebo 8% és 5% a 3. és 6. hónapra; p<0,01 Enbrel vs. placebo minden időpontban mind az ACR20, mind az ACR50 válaszok esetében).

Három és hat hónap után az Enbrel-lel kezeltek mintegy 15%-ábantapasztaltak ACR70 választ, míg a placebocsoportban ez a szám kevesebb, mint 5% volt. Az Enbrel-terápia klinikai hatása a kezelés elkezdése után általában 1-2héten belül megmutatkozott, de szinte mindig jelentkezett 3hónapon belül. A válasz dózisarányos volt. A 10mg-os adaggal elért eredmény a 25mg és a placebo közé esett. Az Enbrel az ACR kritériumok összes elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz képest, úgymint a rheumatoid arthritis aktivitását mérő, az ACR kritériumok között nem szereplő paraméterek mint pl. a reggeli ízületi merevség esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assesment Questionnaire –HAQ) a beteg funkcionális károsodásának mértékét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében javulást észleltek a harmadik és a hatodik hónapra az Enbrel-csoport betegeinél a kontrollokhoz képest.

Az Enbrel és a metotrexát hatásosságát egy randomizált, aktívkontrollos vizsgálat amelynek elsődleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kiértékelések szolgáltak hasonlította össze 632 olyan, aktív rheumatoid arthritisben (<3év időtartam) szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik még soha nem részesültek metotrexát kezelésben. A betegek heti két alkalommal, legfeljebb 24hónapon keresztül kaptak 10mg vagy 25mg Enbrel-t, subcutan (sc.) injekció formájában. A metotrexát adagok a vizsgálat első 8hete alatt heti 7,5mg-ról heti 20mg-ra nőttek, majd maximum 24hónapon keresztül folytatódtak. A 25mg-os Enbrel esetében a két héten belül megfigyelhető klinikai javulás ideértve a hatás megjelenésének kezdetét is hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot mutattak, ami 1,4-1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25mg-os Enbrel-lel történő kezelés 12hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb.44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2.évében is megmaradt.

Ennél a vizsgálatnál a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TTS (Total Sharp Score), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési (Joint Space Narrowing –JSN) pontszám változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábak röntgenfelvételeinek leolvasására a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24.hónapban került sor. A 10mg-os Enbrel adag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsodásra, mint a 25mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25mg-os Enbrel szignifikánsan jobb volt a metotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24.hónapban. A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag nem volt szignifikánskülönbség a metotrexát és a 25mg-os Enbrel között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja.

Radiológiai progresszió: Enbrel vs. metotrexát összehasonlítása <3éve fennálló rheumatoid

arthritisben szenvedő betegek esetében

Egy másik aktív kontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hatásosságot, biztonságosságot és radiográfiai progressziót hasonlították össze az egyidejűleg indított csak Enbrel-lel (hetente kétszer 25mg), csak metotrexáttal (hetente 7,5-20mg, medián dózis 20mg) és Enbrel metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682 olyan, legalább 1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid drug) szerre nem kielégítő választ adó felnőtt beteg vett részt, aki minimum 6hónapja, maximum 20éve (medián 5év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett.

Az Enbrel metotrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében, a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonlítva, szignifikánsan magasabb ACR20, ACR50, ACR70 válaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52.héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után az Enbrelmetotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit, összehasonlítva az Enbrel monoterápiával és a metotrexát monoterápiával.

Klinikai hatásossági eredmények a 12.hónapban: az Enbrel vs. metotrexát vs.

Enbrel+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6hónapja, maximum

20éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

Enbrel + Végpont Metotrexát Enbrel Metotrexát (n=228) (n=223) (n=231)

ACR Válaszok

†, ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%

†, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%

†, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%

DAS

Kiindulási 5,5 5,7 5,5 b pontszám †, Pontszám az 3,0 3,0 2,3 b

héten

c †,

Remisszió 14% 18% 37%

Klinikai hatásossági eredmények a 12.hónapban: az Enbrel vs. metotrexát vs.

Enbrel+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6hónapja, maximum

20éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

Enbrel + Végpont Metotrexát Enbrel Metotrexát (n=228) (n=223) (n=231)

HAQ

Alapállapot 1,7 1,7 1,8 †,

hét 1,1 1,0 0,8

Radiológiai progresszió: az Enbrel vs. metotrexát vs. Enbrel+metotrexát kombináció

összehasonlítása minimum 6hónapja, maximum 20éve rheumatoid arthritisben szenvedő

betegek esetében (12.havi eredmények)

Páronkénti összehasonlítás p-értékei: *=p <0,05 az Enbrel vs. metotrexát összehasonlítására, †=p <0,05 az Enbrel + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és =p < 0,05 az Enbrel + metotrexát vs. Enbrel összehasonlítására.

százalékos aránya a 24.hónapban az Enbrel-metotrexát kombinációs csoportban magasabb volt, mint az Enbrel és a metotrexát csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%;p<0,05). Szignifikáns különbség mutatkozott az Enbrel és a metotrexát csoportok között is (p<0,05). Azok között a betegek között, akik végig részt vettek a 24hónapos vizsgálatban, a progresszió nélküli betegek aránya sorrendben 78%, 70% és 61% volt.

A heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel (két 25mg-os sc. injekció) biztonságosságát és hatásosságát egy 420 aktív RA-ben szenvedő beteggel végzett, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban 53 beteg placebót, 214 beteg heti egyszeri alkalommal 50mg Enbrel-t és 153 beteg pedig heti két alkalommal 25mg Enbrel-t kapott. A kétféle Enbrel adagolási rend biztonságossági és hatásossági profilja a RAjeleire és tüneteire kifejtett hatás tekintetében a 8.héten hasonló volt; a 16.héten az adatok nem voltak összehasonlíthatóak a kétféle adagolási séma között.

Plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel a 4.1. pontban meghatározott betegek számára ajánlott. A „betegek, akik nem reagáltak” azokat jelenti az adott betegcsoportban, akik nem adtak kielégítő terápiás választ (PASI<50 vagy PGA nem elég jó), vagy a kezelés alatt romlott az állapotuk, és akiket a három fő, szisztémás kezelés legalább egyikének megfelelő dózisával elégséges ideig kezeltek ahhoz, hogy megítélhessék a választ.

Az Enbrel hatásosságát más szisztémás terápiákhoz képest, közepes vagy súlyos psoriasisban ( akik reagáltak más szisztémás terápiára ) még nem értékelték olyanvizsgálatokban, melyek közvetlenül hasonlítanák az Enbrel-t egyéb szisztémás kezelésekhez. Amit vizsgáltak, az Enbrel biztonságossága és hatásossága, négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpont mind a négy vizsgálatban, mindegyik kezelési csoportban azon betegek aránya volt, akik 75-ös PASI értéket értek el (azaz, a kiindulási értékhez képest a Psoriasis Area and Severity Index pontokban legalább 75%-os javulást mutattak) a 12.héten.

Az első egy II.fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakkospsoriasisos betegeken, akiknél a testfelület legalább 10%-a érintett volt, és elmúltak 18évesek. Száztizenkét (112) beteget randomizáltak a 24héten keresztül kétszer 25mg Enbrel-t (n=57) illetve kétszer placebót (n=55) kapó csoportokba.

A harmadik vizsgálatban 583 beteg vett részt, akik a második vizsgálattal azonos beválogatási kritériumoknak feleltek meg. Ebben a vizsgálatban a betegek 12héten át, hetente kétszer 25mg vagy 50mg Enbrel-t, illetveplacebokezelést kaptak, majd minden beteg nyílt elrendezésben hetente kétszer 25mg Enbrel-kezelésben részesült, további 24hétig.

Az első vizsgálatban az Enbrel-lel kezelt csoportban a PASI75 választ adó betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a 12.héten (30%) a kontroll-csoporthoz (2%) viszonyítva (p<0,0001). A 24.héten az Enbrel-lel kezelt csoportban a betegek 56%-a érte el a PASI75 értéket összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 5%-os arányával. A második, harmadik és negyedik vizsgálat fő eredményeit az alábbi táblázat mutatja.

Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4. vizsgálatban

b DSGA, tiszta vagy csaknem tiszta 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 a placebóval összehasonlításban

A 2. és 4. vizsgálatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóval, mert az eredeti

placebocsoport hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg Enbrel-t kapott a 13. héttől a 24.

Dermatologist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általános Értékelés). A “tiszta vagy

csaknem tiszta” definíciója 0 vagy 1 a 0-tól 5-ig terjedő skálán.

A második vizsgálatban gyógyszerterápiás szünet is volt, amelynek során a 24.héten a legalább 50%os PASI javulást mutató betegek kezelését leállították. A leállított kezelésű betegek körében figyelték a recidiva előfordulását (PASI150% a kiindulási értékhez képest) és a relapsus bekövetkeztének időpontját (definíció: a kiindulási értékről a 24.héten megfigyelt értékben elért javulás legalább felének elvesztése). A gyógyszeres kezelés szüneteltetése idején a psoriasis tünetei fokozatosan kiújultak és a relapsusig eltelt időtartam középértéke 3hónap volt. Nem figyelték meg a betegség rebound fellángolását, és nem jelentettek psoriasissal összefüggő súlyos mellékhatást sem. Voltak megfigyelések, melyek alátámasztották az Enbrel-lel való ismételt kezelés jótékony hatását azokban a betegekben, akik már elsőre is jól reagáltak a kezelésre.

A harmadik vizsgálatban a heti kétszer 50-mg-os csoportba randomizált betegek többsége (77%) 36 héten keresztül megtartotta a PASI75 szerint elért javulást, bár 12hét után az Enbrel dózisát heti kétszer 25mg-ra csökkentették. Azok a betegek, akik heti kétszer 25mg Enbrel-t kaptak a vizsgálat során végig, a PASI75 válaszban folyamatos javulást mutattak a 12. és 36.hét között.

A negyedik vizsgálatban az Enbrel-lel kezelt csoportban a PASI75 választ adó betegek aránya magasabb volt a 12.héten (38%) a placebocsoporthoz viszonyítva (2%) (p<0,0001). Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat teljesideje alatt heti egyszer 50mg Enbrel-t kaptak, a válaszadás hatásossága további 71%-os javulást mutatott, elérve ezzel PASI75-öt a 24.héten.

Hosszútávú (34 hónapig terjedő időtartamú) nyílt elrendezésű vizsgálatokban, ahol az Enbrel-t megszakítás nélkül adták, a klinikai válaszok megmaradtak, és a biztonságosság összehasonlítható volt a rövidebb távú vizsgálatokéval.

Egy klinikai vizsgálatok adatai alapján készült analízis nem tárt fel egyetlen olyan, a kezelés megkezdésekor meglévő jellemző tulajdonságot sem, amely segíthetné a klinikusokat a

legmegfelelőbb adagolási lehetőség (megszakított vagy folyamatos) kiválasztásában. Ennek következtében a megszakított vagy folyamatos terápia közötti választásnak az orvos döntésén, valamint a beteg egyéni igényein kell alapulnia.

juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél4,8% volt.

Egy hosszútávú psoriasis vizsgálat során, melyben a betegek hetente kétszer 50mg-ot kaptak 96héten át, az antitest képződés előfordulási gyakorisága minden vizsgálati időpontban legfeljebb kb.9%-ig terjedt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás Akut májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg magasabb etanercept szérumkoncentrációt. Májkárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekekés serdülők 69 poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthitisben szenvedő 4-17 év közötti gyermeket és serdülőt vizsgáltak heti kétszer alkalmazott 0,4mg Enbrel/ttkgdózis mellett, 3hónapon keresztül. A szérumkoncentráció profilok hasonlóak voltak a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteknél észleltekhez. A legfiatalabb (4éves) gyermeknél csökkent clearence-t (a testtömegre normalizálva emelkedett clearance-t) észleltek az idősebb gyermekek (12éves), illetve a felnőttek clearence-ével összehasonlítva. A dózisszimuláció azt sugallja, hogy míg az idősebb gyermekek (10-17év) szérumszintjei a felnőttekéhez közelállók lesznek, addig a fiatalabb gyermekeké észrevehetően

Felnőttek

Felszívódás Az etanercept a bőr alá történő beadás helyéről lassan szívódik fel. Legnagyobb koncentrációját a vérben az egyszeri beadást követő 48óra múlva éri el. A gyógyszer abszolút biohasznosulása 76%-os. Heti kétszeri dózis adásával a steady-state szérumkoncentráció várhatóan kb. kétszerese annak, mint ami 1dózissal érhető el. 25mg Enbrel bőr alá adott injekció egyszeri beadását követően az átlagos maximális szérumkoncentráció egészséges önkéntesek esetében 1,65±0,66μg/ml, a görbe alatti terület 235±96,6μg•h/ml volt.

Eloszlás Az etanercept koncentráció/idő görbe leírásához biexponenciális görbe szükséges. A centrális megoszlási térfogat 7,6l, míg a dinamikus egyensúlyi állapotban mért megoszlási térfogat 10,4l.

Elimináció Az etanercept lassan ürül ki a szervezetből. Felezési ideje hosszú, hozzávetőlegesen 70óra. A clearence értéke körülbelül 0,066l/h rheumatoid arthritises betegek esetében, ami valamivel alacsonyabb, mint az egészséges önkéntesekben mért 0,11l/h. Ezen kívül az Enbrel farmakokinetikája a rheumatoid arthritises, valamint a spondylitis ankylopoeticában és plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében hasonló volt.

Nem találtak farmakokinetikai különbséget a férfiak és a nők között.

Linearitás Dózisarányosságot formálisan nem vizsgáltak, de a clearance a dózistartomány egészében látszólag nem telítődik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

embernélaz ajánlott 25mg-os dózis után mérhető –Enbrel-kezelés során nem mutatkozott dóziskorlátozó vagy célszervi toxicitás.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Mannit (E421) Szacharóz Trometamol

Oldószer

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4év.

Mikrobiológiai szempontból a feloldott gyógyszert azonnal fel kell használni. A feloldást követően felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása 25°C alatti hőmérsékleten tárolva 6órán keresztül bizonyított.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2ºC-8ºC) tárolandó. Nem fagyasztható!

A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó injekciós üveg (2ml, I.típusú üveg) gumidugóval, alumínium kupakkal és lepattintható műanyag védőkoronggal lezárva. Az Enbrel-t injekcióhoz való vízzel előretöltött fecskendővel forgalmazzák. A fecskendők I.típusú üvegből készültek.A fecskendő kupakja száraz természetes gumit (latexet) tartalmaz (lásd 4.4pont). 4db injekciós üveg Enbrel, 4db injekcióhoz való vizet tartalmazó előretöltött fecskendő, 4db tű, 4db injekciós üveg feltét és 8db alkoholos törlőkendő dobozonként.

6.6 A készítmény megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a

készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások

Az Enbrel-t használat előtt 1ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani, és subcutan kell beadni. Az oldatnak átlátszónak és színtelennek vagy halványsárga/halványbarna színűnek kell lennie, szemcse, pehely, részecske nélkül. Kevés fehér hab maradhat az injekciós üvegben, ez normális. Nem

használható az Enbrel, ha a teljes pormennyiség nem oldódik fel 10percen belül. Ha ez előfordul, kezdje újra egy másik injekciós üveggel.

Az Enbrel injekció elkészítésére és beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában(„Alkalmazási utasítás”).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/99/126/022

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. február 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Enbrel 25mg oldatos injekció dózisadagoló patronban Enbrel 50mg oldatos injekció dózisadagoló patronban

Enbrel 25mg oldatos injekció dózisadagoló patronban

25mg etanerceptet tartalmaz dózisadagoló patrononként.

Enbrel 50mg oldatos injekció dózisadagoló patronban

50mg etanerceptet tartalmaz dózisadagoló patrononként.

Az etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) Fc fúziós fehérje, amelyet kínai hörcsög ovariumsejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiával.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3.	GYÓGYSZERFORMA
4.	KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1	Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis

Az Enbrel metotrexáttal kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos reumaszerű ízületi gyulladás kezelésére javallott felnőtteknél, abban az esetben, ha azegyéb bázisterápiás készítmények (diseasemodifying antirheumatic drugs) –beleértve a metotrexátot is (ha nem ellenjavallt) –hatása nem volt

Az Enbrel önmagában is alkalmazható a metotrexátra való túlérzékenység esetén, vagy akkor, ha a metotrexáttal való folyamatos kezelés nem alkalmas.

Az Enbrel olyan, korábbi metotrexát-kezelésben nem részesült felnőttek esetében is javallott, akik súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvednek.

Az Enbrel, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva, bizonyítottan lassítja a röntgennel is mérhető ízületi károsodás folyamatának mértékét és javítja a fizikai funkciót.

Juvenilis idiopathiás arthritis

Arthritis psoriatica

Aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőtteknélha az előzetesen alkalmazott bázisterápiás gyógyszerek hatása nem volt megfelelő. Az Enbrel kimutathatóan javítja az arthritis psoriaticában szenvedő betegek fizikai funkcióit, valamintradiológiailag dokumentálhatóan csökkenti a perifériás ízületi károsodás mértékét a betegség poliarticularis szimmetrikus altípusaiban szenvedő betegek esetében.

Axiális spondyloarthritis

Spondylitis ankylopoetica (AS) Olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos terápiára.

Plakkos psoriasis

Felnőttkori közepesen súlyos, illetvesúlyos plakkos psoriasis kezelésére azon esetben, ha más szisztémás terápiára –beleértve a ciklosporint, metotrexátot és pszoralen+ UV-A fény (PUVA) alkalmazását –nem reagált, vagy az kontraindikált volt, vagy a beteg nem tolerálta (lásd 5.1pont).

Gyermekkori plakkos psoriasis

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Enbrel dózisadagoló patron 25mg-os és 50mg-os hatáserősségben kapható. Az Enbrel egyéb formái 10mg-os, 25mg-os és 50mg-os hatáserősségben kaphatók.

Adagolás

Rheumatoid arthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg Enbrel. Heti egy alkalommal 50mg Enbrel is adható, mely biztonságosnak és hatékonynak bizonyult (lásd 5.1pont).

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica és nem radiológiai axiális spondyloarthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel.

A rendelkezésre álló adatok a fenti indikációk mindegyikénél arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés megkezdését követő 12héten belül jelentkezik. Alaposan meg kell fontolni a kezelés folytatását olyan betegnél, akinél a válasz nem jelenik meg ebben az időintervallumban.

Plakkos psoriasis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel. Alternatívaként heti két alkalommal 50mg adható legfeljebb12hétig, amelyet követően, ha szükséges, hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg dózis adandó. Az Enbrel-kezelést a remisszió eléréséig, legfeljebb 24hétig kell folytatni. Néhány felnőtt betegnél 24hétnél tovább tartó folyamatos kezelés lehet megfelelő (lásd 5.1pont).A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12hét után sem mutatnak javulást. Ha az Enbrel-kezelés újraindítása szükséges, a fenti terápiás útmutatót kell követni. A dózis heti kétszer 25mg vagy heti egyszer 50mg legyen.

Különleges betegcsoportok

Vese-és májkárosodás Nem szükséges a dózis változtatása.

Idősek Nem szükséges a dózis változtatása. Az alkalmazás módja és az adagolás megegyezik a 18–64éves betegekével.

Gyermekek és serdülők

dózist tartalmazó előretöltött fecskendőből,előretöltött injekciós tollból vagy dózisadagoló patronból lehet beadni.

Az Enbrel biztonságosságát és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Juvenilis idiopathiás arthritis Az ajánlott adag 0,4mg/ttkg (dózisonként legfeljebb 25mg) heti kétszeri alkalmazása bőr alá adott injekció formájában úgy, hogy a dózisok között mindig 3-4nap teljen el, vagy 0,8mg/ttkg (dózisonként legfeljebb 50mg) hetente egyszer. A kezelés abbahagyása megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 4hónap után nem mutatnak választ.

A 10mg-os injekciós üveg kiszerelés megfelelőbb lehet juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 25kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra.

Általánosságban véve az Enbrel-nek 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás arthritis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Gyermekkori plakkos psoriasis (6éves korban és a fölött) Az ajánlott adag 0,8mg/ttkg (dózisonként legfeljebb50mg) heti egyszeri alkalmazása legfeljebb 24héten keresztül. A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12hét után sem mutatnak javulást.

Ha az Enbrel-lel történő újbóli kezelés javallott, akkor a fenti kezelési időtartamra vonatkozó útmutatást kell követni. A dózisnak 0,8mg/ttkgnak (dózisonként legfeljebb 50mg) kell lennie, hetente egyszer.

Általánosságban véve az Enbrel-nek 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében plakkos psoriasis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Bőr alá történő beadásra.

A dózisadagoló patron teljes tartalma (a 25mg-os dózisnál 0,5ml, illetveaz 50mg-os dózisnál 1ml) kizárólag a subcutan injekcióhoz való SMARTCLIC injektáló eszköz segítségével adható be. Az alkalmas injekcióbeadási helyek közé tartozik a has, a felső comb, valamint a felkar külső része, de csak ha a gondozó adja be.

AzEnbrel oldatosinjekciódózisadagoló patronbanegyszeri használatra szolgál a SMARTCLIC eszköz segítségével. A beadási technika megfelelő elsajátítása után a beteg magának is beadhatja az injekciót az egyszer használatos,dózisadagoló patront tartalmazóSMARTCLIC eszközsegítségével, ha az orvosa ezt megfelelőnek ítéli, és a beteg szükség esetén orvosi utánkövetésben részesül. Az orvosnak meg kell beszélnie a beteggel, hogy a rendelkezésre állóinjekciós formák közül melyik a legmegfelelőbb opció a beteg számára.

A beadáshoz követni kell a betegtájékoztatókvégén lévő,alkalmazásra vonatkozóutasításokat és a SMARTCLIC eszközhöz adotthasználatiútmutatót (lásd 6.6pont). A nemszándékolt adagolási vagy ütemezési eltérésekre –így például a kihagyott dózisokra –vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztató 3.pontjában találhatók.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szepszis vagy szepszis kockázata.

Nem kezdhető Enbrel-kezelésolyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn –ideértve a krónikus, illetve helyi infekciókat is.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A biológiai készítményekkönnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény márkanevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni (vagy feljegyezni)a beteg dokumentációjában.

Infekciók

Súlyos fertőzéseket, szepszist, tuberkulózist és opportunista infekciókat, köztük invazív gombafertőzéseket, listeriosist és legionellosist jelentettek az Enbrel alkalmazása kapcsán (lásd 4.8pont). Ezeket a fertőzéseket baktériumok, mycobacteriumok, gombák, vírusok és paraziták (köztük protozoonok) okozták. Néhány esetben, különösen a gombafertőzéseket és más opportunista infekciókat nem ismerték fel, ami a megfelelő kezelés kései elkezdéséhez, és olykor halálhoz vezetett. A betegeknél infekciók keresésekor figyelembe kell venni a releváns opportunista infekció (pl. az endémiás mycosisok expozíciójának) kockázatát.

Azok a betegek, akiknél az Enbrel-kezelés mellett friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos fertőzések esetében az Enbrel-terápiát haladéktalanul meg kell szakítani. Az Enbrel hatásosságát és biztonságosságát krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az orvosnak az Enbrel-terápiát alaposan mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónikus fertőzések figyelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, mely hajlamossá teheti a beteget további fertőzésekre, ilyen például az előrehaladott vagy rosszul beállított diabetes mellitus.

Tuberkulózis

Enbrel-lel kezelt betegeknél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértve a miliáris tuberkulózist és az extrapulmonális tuberkulózist.

Az Enbrel-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberkulózis meglétét. A kivizsgálásnak ki kell terjednie arra, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberkulózis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberkulózissal a beteg, valamint a korábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiára. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen, elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a betegkártyán. A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kell a hamis negatív tuberkulin bőrteszteredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos személyeknél.

Aktív tuberkulózis diagnózis esetén nem kezdhető Enbrel-kezelés. Inaktív („látens”) tuberkulózis diagnózis esetén az Enbrel-kezelés megkezdése előtt alátens tuberkulózis kezelését el kell kezdeni a megfelelő tuberkulózis-ellenes terápiával, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ebben az esetben az Enbrel-terápia előny-kockázat arányát igen körültekintően mérlegelni kell.

Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy amennyiben az Enbrel-kezelés során vagy a kezelés után tuberkulózisra utaló jelek/tünetek (példáultartós köhögés, fogyás/súlyvesztés, hőemelkedés) jelentkeznek, kérjen orvosi segítséget.

HepatitisB reaktiválódása

A korábban hepatitisB-vírussal (HBV) fertőződött, és egyidejűleg TNF-antagonistákat, köztük Enbrel-t kapó betegeknél a hepatitisB reaktiválódását jelentették. Ezek között voltak olyan jelentések is, ahol anti-HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeknél reaktiválódott a hepatitisB. Az Enbrel-kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a HBV-fertőzést. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés vizsgálati eredménye pozitív, hepatitisB-kezelésében jártas orvossal történő konzultáció javasolt. Óvatosság szükséges olyan betegek Enbrel-lel történő kezelése során, akik korábban HBV-vel fertőződtek. Ezeknél a betegeknél a terápia alatt végig, majd több hétig a terápia befejezése után is figyelemmel kell kísérni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek kialakulását. Nem áll rendelkezésre elegendő adat aHBV-vel fertőződött betegek antivirális kezelésével párhuzamosan folytatott TNF-antagonista terápiáról. Azoknál a betegeknél, akiknél kialakul a HBV-fertőzés, az Enbrel-t le kell állítani, és hatékony antivirális terápiát és megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

HepatitisC-fertőzés súlyosbodása

Enbrel-lel kezelt betegek esetében a hepatitisC-fertőzés súlyosbodásáról számoltak be. Az Enbrel-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitisC-fertőzés szerepel.

Egyidejű kezelés anakinrával

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és Enbrel egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.5pont).

Allergiás reakciók

A dózisadagoló patron kupakja latexet (száraz, természetes gumi) tartalmaz, amely túlérzékenységi reakciókat okozhat, ha olyan személy fogja meg a tűt vagy olyan személy kapja az injekciót, aki ismerten vagy valószínűleg latexallergiás.

A dózisadagoló patronban lévő előretöltött fecskendő kupakja latexet (száraz, természetes gumit) tartalmaz. A betegeknek vagy gondozóknak értesíteniük kell akezelőorvost vagy a beteg gondozását végzőegészségügyi szakembert az Enbrel alkalmazása előtt, ha a tűvédőt olyan személy fogja megfogni,vagy az Enbrel-t olyan betegnek adják, aki ismerten vagy feltételezhetően túlérzékeny (allergiás) a latexre.

Immunszuppresszió

Két juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő beteg esetében varicella-infekció és asepticus meningitis jelei és tünetei jelentkeztek, amelyek szövődménymentesen meggyógyultak. Varicellafertőzésnek különösen kitett betegek esetében az Enbrel-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, és mérlegelni kell a profilaktikus varicella zoster-immunglobulin kezelést.

Az Enbrel biztonságosságát és hatásosságát immunszupprimált állapotban lévő betegek esetében nem vizsgálták.

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek

A TNF-gátlókkal végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát,mint a kontrollcsoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő, és a placebóval kezelt betegek utánkövetése is rövidebb ideig tartott, mint a TNF-gátló kezelésben részesülő betegeké. TNF-gátlókkal kezelt betegeknél leukaemia kialakulásának eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követő időszakban. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és

leukaemia kialakulásának szempontjából alapvetően veszélyeztetettebbek azok a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van.

A forgalomba hozatalt követő időszakban TNF-gátlókkal, köztük Enbrel-lel kezelt (a kezelés megkezdése ≤18éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig) – olykor halálos kimenetelű –malignus betegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek körülbelül felében lymphoma lépett fel. A többi esetben különböző malignitások alakultak ki, beleértve olyan ritka malignus betegségeket is, amik tipikusan az immunszuppresszióval állnak összefüggésben. TNF-gátlókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki malignitások kialakulásának kockázata.

A klinikai vizsgálatok eredményeit együttesen vizsgálva több esetben fordult elő amelanoticus bőrrák az Enbrel-t kapó betegeknél, mint a kontroll-csoportban, különösen a psoriasis miatt kezelt betegeknél.

Védőoltások

Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható Enbrel-lel egyidőben. Nincsenek rendelkezésre álló adatok Enbrel-lel kezelt betegeknek adott, élő kórokozót tartalmazó oltóanyag által közvetett módon okozott fertőzéssel kapcsolatban. Egy kettős vak, placebokontrollos, randomizált klinikai vizsgálatban az arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek közül 184 a 4.héten egy multivalens pneumococcus poliszacharid vakcinát is kapott. Ebben a vizsgálatban a legtöbb Enbrel-lel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg képes volt a pneumococcus poliszacharid vakcina elleni hatékony B-sejtes immunválasz kifejtésére, de a titerek együttesen kissé alacsonyabbak voltak, és néhány beteg esetében a titer kétszerese volt az Enbrel-lel nem kezelt betegekéhez viszonyítva. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Autoantitest képződés

Az Enbrel-terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti(lásd 4.8pont).

Hematológiai reakciók

Enbrel-lel kezelt betegeknélritkán pancytopenia, igen ritkán aplasticus anaemia (esetenként fatális kimenetellel) fordult elő. Ha az anamnézisben vérképeltérés szerepel, az Enbrel-kezelést különös körültekintésselkell folytatni. Fel kell hívni a betegek vagy szülők/gondozók figyelmét arra, hogy a beteg azonnal forduljon orvosához, ha az Enbrel-kezelés alatt vérképeltérésre vagy fertőzésre utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. állandó láz, torokgyulladás, vérzés, sápadtság). Az ilyen beteget sürgősen ki kell vizsgálni, beleértve a teljes vérképet is. Vérképeltérés fennállása esetén az Enbrel-kezelést fel kell függeszteni.

Neurológiai megbetegedések

Barré-szindrómát, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis motoros neuropathiát). Bár sclerosis multiplexben szenvedő betegek Enbrel-kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végeztek, más TNF-antagonistákkal sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban a betegség aktivitásának fokozódását tapasztalták. Korábbi vagy meglévő demyelinisatiós elváltozásban, illetveazok esetében, akiknek fokozott kockázatuk van demyelinisatiós betegség kialakulására, a neurológiai vizsgálatot is figyelembe véve, az előny/kockázat alapos mérlegelése utánlehet Enbrel-kezelést indítani.

Kombinációs terápia

Egy két évig tartó rheumatoid arthritises betegek körében végzett kontrollos klinikai vizsgálatban az Enbrel és a metotrexát kombinációja nem eredményezett a biztonságosságot érintő, nem várt eseményt,és az Enbrel biztonságossági profilja metotrexáttal kombinációban adva megegyezett az Enbrel, illetve metotrexát monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban jelentettekkel. A kombináció biztonságosságát bizonyító hosszú távú klinikai vizsgálatok folyamatban vannak. Az Enbrel és más bázisterápiás készítmények (DMARD) kombinációjának hosszú távú biztonságossága nem igazolt.

Az Enbrel alkalmazását egyéb szisztémás kezeléssel vagy fototerápiával kombinációban nem tanulmányozták psoriasisban.

Vese-és májkárosodás

Farmakokinetikai adatok (lásd 5.2pont) szerint nem szükséges a terápiás dózis megváltoztatása vesevagy májkárosodásban szenvedők esetében, ugyanakkor ilyen betegeknél kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Pangásos szívelégtelenség (congestiv szívelégtelenség)

Alkoholos hepatitis

Egy II.fázisú, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban 48kórházi kezelés alatt álló, közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvedő beteget kezeltek Enbrel-lel vagy placebóval. Az Enbrel nem volt hatásos, és az Enbrel-lel kezelt betegeknél 6hónap után jelentősen magasabb volt a halálozási arány. Ennek következtében az Enbrel nem használható alkoholos hepatitis kezelésére. A kezelőorvosnak fokozott elővigyázatossággal kell az Enbrel-t alkalmaznia olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben is szenvednek.

Wegener-granulomatosis

Egy placebokontrollos vizsgálat szerint, ahol 89felnőtt beteget az alapkezelés mellett (amely magába foglalta a ciklofoszfamidot vagy metotrexátot és glükokortikoidokat) 25hónapig (medián időtartam) Enbrel-lel is kezeltek, az Enbrel nem bizonyult hatásosnak a Wegener-granulomatosis kezelésében. Azoknál a betegeknél, akik Enbrel-kezelésben részesültek, lényegesen magasabb volt a különböző típusú, nem bőrhöz kapcsolódó malignitások előfordulása, mint a kontroll-csoport esetében. Az Enbrel nem javasolt a Wegener-granulomatosis kezelésére.

Hypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél

Diabetes miatt kezelt betegeknél az Enbrel-terápia megkezdését követően hypoglykaemiáról számoltak be, ami az ilyen betegek egy részénél az antidiabetikum adagjának csökkentését igényelte.

Különleges betegcsoportok

Idősek Rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában végzett III.fázisú vizsgálatokban összességében nem volt különbség az Enbrel-t kapó 65évesnél idősebb betegek és a fiatalabb betegek között a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos fertőzések tekintetében. Ugyanakkor idős betegek kezelésekor körültekintéssel kell eljárni, és különös figyelmet kell fordítani az infekciók előfordulására.

Gyermekek és serdülők

Nátriumtartalom

Ez a készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként. Alacsony nátriumtartalmú diétán lévő betegeknél megemlíthető, hogy ez a készítmény gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű kezelés anakinrával

Ezen túlmenően egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben az Enbrel-lel és anakinrával kezelt felnőtt betegek metotrexát alapkezelést is kaptak, a súlyos fertőzések (7%) és a neutropenia magasabb rátáját figyelték meg, mint a csak Enbrel-terápiát kapó betegeknél (lásd 4.4 és 4.8pont). Az Enbrel és anakinra kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott.

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és Enbrel egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.4pont).

Egyidejű kezelés szulfaszalazinnal

Abbana klinikai vizsgálatban, melyben a felnőtt betegek meghatározott dózisú szulfaszalazint és Enbrel-t is kaptak, a kombinációt kapó csoportban az átlagos fehérvérsejtszám statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a csak Enbrel-t vagy csak szulfaszalazint kapó csoporthoz viszonyítva. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. A szulfaszalazinnal kombinált kezelés mérlegelésekor az orvosnak elővigyázatosnak kell lennie.

Nincs interakció

Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszerinterakciót a metotrexáttal, digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Terhesség

A patkányokon és nyulakon végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok nem mutattak etanerceptnek tulajdonítható magzat-vagy újszülött-károsító hatást. Az etanerceptnek a terhesség kimenetelére kifejtett hatásait két obszervációs kohorszvizsgálatban tanulmányozták. Az egyik obszervációs vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordultak elő jelentős veleszületett rendellenességek azon terhességek esetében, amelyekben az anya az első trimeszter alatt etanerceptet kapott (n=370), összehasonlítva mindazon terhességekkel, amelyekben az anya nem kapott sem etanerceptet, sem egyéb TNF-antagonistát (n=164) (korrigált esélyhányados 2,4, 95%-os CI: 1,0–5,5). A jelentős veleszületett rendellenességek típusai megfeleltek az általános populációban leggyakrabban jelentetteknek,nem azonosítottak konkrét mintázatot a rendellenességek típusai tekintetében. Nem észlelték a spontán vetélés, a halvaszületés, a koraszülés vagy a terhesség során bekövetkező kisfokú malformatio előfordulási gyakoriságának változását. Egy másik obszervációs, több országot felölelő regisztervizsgálatban, amelyben a terhesség első 90napja során etanercepttel kezelt nőknél (n=425) és nem biológiai szerrel kezelt nőknél (n=3497) hasonlították össze a terhesség nemkívánatos kimeneteleinek kockázatát, nem figyelték meg a jelentős veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát (esélyhányados [OR]=1,22, 95%-os CI: 0,79–1,90; korrigált OR=0,96, 95%-os CI: 0,58– 1,60 ország, anyai betegség, paritás, anyai életkor és a terhesség korai szakaszában való dohányzás alapján korrigálva). Ez a vizsgálat a minor veleszületett rendellenességek, a koraszülés, a halvaszületés, illetve az első életévben bekövetkező fertőzések kockázatának emelkedését sem mutatta azoknál a csecsemőknél, akiket a terhesség alatt etanercepttel kezelt nők hoztak világra. Az Enbrel terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen szükséges.

Szoptatás

Laktáló patkányoknálsubcutan beadás után az etanercept kiválasztódott az anyatejbe, és kimutatható volt az újszülött szérumában is. A szakirodalomból származó korlátozott információk szerint az etanercept alacsony koncentrációban kimutatható a humán anyatejben. Az etanercept szoptatás alatti alkalmazása megfontolható,figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Bár a szoptatott csecsemőt érőszisztémás expozícióvárhatóan alacsony, mivel az etanercept nagyrészt lebomlik a gastrointestinalis rendszerben, a szoptatott csecsemők szisztémás expozíciójával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ezért, ha az anya etanerceptet kap, az élő kórokozót tartalmazó vakcinák (pl. BCG) szoptatott csecsemőnek történő beadása a szoptatás

abbahagyása után 16héttel vehető fontolóra(vagy korábban, amennyiben a csecsemő szérumából az etanercept nem kimutatható).

Termékenység

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Enbrel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az Enbrel esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint az Enbrel, befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel és a daganatokkalszembeni védekezését. Súlyos fertőzés Enbrel-lel kezelt 100betegből kevesebb mint 1-nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket és szepszist jelentettek. Az Enbrel alkalmazása mellett különböző malignus daganatokat is jelentettek, beleértve az emlőrákot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma).

Súlyos haematológiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jelentettek. Ezek közé tartoznak a pancytopenia ritka esetei és az aplasticus anaemia nagyon ritka esetei. Ritkán centrális és nagyon ritkán perifériás demielinizációs elváltozásokat figyeltek meg az Enbrel alkalmazása mellett. Ritkán lupust, lupusszal társuló elváltozásokat és vasculitist jelentettek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások alábbi listája klinikai vizsgálatok eredményein és posztmarketing tapasztalatokon alapul.

A szervrendszer-osztályokon belül a mellékhatások gyakorisági sorrend (az adott mellékhatást feltehetően megtapasztaló betegek száma) szerint kerülnek felsorolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori(≥1/10); gyakori(≥1/100–<1/10); nem gyakori(≥1/1000–<1/100); ritka(≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka(<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 – ≥1/1000 – ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 <1/10 <1/100 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem

állapítható

meg)

Fertőző	Infekció	Súlyos infekció	Tuberkulózis,	A hepatitisB
betegségek és	(köztük	(köztük	opportunista infekció	reaktiválódása,
parazitafertőzé-	felső	pneumonia,	(beleértve az invazív	listeria

sek légúti cellulitis, gomba-, protozoon-,

infekció,	bakteriális	bakteriális, atípusos
bronchitis,	arthritis, szepszis	mycobakteriális,
cystitis,	és	vírusos fertőzéseket
bőr	parazitafertőzés)*	és a legionellát)*

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 – ≥1/1000 – ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 <1/10 <1/100 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem

állapítható

meg)

infekció)*

Jó-,	Amelanoticus	Malignus melanoma	Merkel-sejtes
rosszindulatú	bőrrák* (lásd	(lásd4.4 pont),	carcinoma
és nem	4.4pont)	lymphoma,	(lásd 4.4pont),

meghatározott leukaemia Kaposidaganatok sarcoma (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi Thrombocytopenia Pancytopenia* Aplasticus Haematophagiés , anaemia, anaemia* ás histiocytosis nyirokrendszeri leukopenia, (makrofág betegségek és neutropenia aktivációs tünetek szindróma)*

Immunrend-	Allergiás	Vasculitis	Súlyos allergiás/	Dermatomyosit
szeri	reakciók	(beleértve az	anaphylaxiás	is tüneteinek
betegségek és	(lásd „A bőr	antineutrophil	reakciók (többek	rosszabbodása

tünetek és a bőr cytoplasma- között angioödéma, alatti antitest pozitív bronchospasmus), szövetek vasculitist is) sarcoidosis betegségei” című részt), autoantitest képződés* Idegrendszeri Fejfájás A központi betegségek és idegrendszer tünetek demyelinisatiós eseményei, amelyek sclerosis multiplexre vagy helyi demyelinisatióra (pl. látóideg-gyulladás és myelitis transversalis) utalnak (lásd 4.4pont), perifériás demyelinisatiós események, beleértve a Guillain–Barrészindrómát, a krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát és a multifocalis motoros neuropathiát (lásd 4.4pont), görcsök Szembetegsége Uveitis, scleritis k és szemészeti tünetek

Szívbetegségek	Pangásos	Újonnan megjelenő
és a szívvel	szívelégtelenség	pangásos szív-
kapcsolatos	súlyosbodása (lásd	elégtelenség (lásd
tünetek	4.4pont)	4.4pont)

Légzőrendszeri	Interstitialis
, mellkasi és	tüdőbetegség
mediastinalis	(beleértve a
betegségek és	pneumonitist és
tünetek	atüdőfibrózist is)*

Emésztőrend- Gyulladásos szeri bélbetegség betegségek és tünetek

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

gyakori ≥1/100 – ≥1/1000 – ≥1/10000 – ritka gyakoriság a

≥1/10 <1/10 <1/100 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

álló adatokból

nem

állapítható

meg)

Máj-és Emelkedett Autoimmun epebetegségek, májenzimszint* hepatitis* illetve tünetek A bőr és a bőr Viszketés, Angioödéma, Stevens–Johnson- Toxikus alatti szövet kiütés psoriasis szindróma, cutan epidermális betegségei és (beleértve az új vasculitis (beleértve nekrolízis tünetei előfordulást vagy a hypersensitivitas

állapotromlást és a	vasculitist), erythema
pustularis,	multiforme,
elsődlegesen a	lichenoid reakciók

tenyéren és a talpon előforduló formát), csalánkiütés, psoriasis-szerű kiütés

A csont-és	Cutan lupus
izomrendszer,	erythematosus,
valamint a	szubakut cutan lupus
kötőszövet	erythematosus,
betegségei és	lupus-szerű
tünetei	szindróma
Vese-és	Glomerulonephritis

húgyúti betegségek és tünetek Általános Az Láz

tünetek, az	injekció
alkalmazás	beadási
helyén fellépő	helyének
reakciók	reakciói

(köztük vérzés, véraláfutá s, erythema, viszketés, fájdalom, duzzanat) * *Lásd alább, az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása című részt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek A megközelítően 6évig tartó vizsgálatok során a 4114 Enbrel-lel kezelt, köztük 2évig aktív kontrollos vizsgálatban 231Enbrel-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritises beteg között 129esetben észlelték különféle típusú, új malignus betegség kifejlődését. Ez az arány ésincidencia megfelel a populációs vizsgálatok adatai alapján várható értékeknek. A 240Enbrel-lel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonásával készült, és megközelítőleg 2évig tartó klinikai vizsgálatok eredményei összesen 2malignitás kialakulásáról számoltak be. A több mint kétévig tartó klinikai vizsgálatoknál 351spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből 6Enbrel-lel kezelt beteg esetében számoltak be malignitásról. Az Enbrel-lel kettős vak és nyílt elrendezésű vizsgálatokban 2,5évig terjedő időtartamban kezelt, egy 2711plakkos psoriasisos betegből álló csoportban 30malignus betegséget és 43amelanoticus bőrrákot jelentettek.

Klinikai vizsgálatok során összesen 18lymphomás megbetegedést jelentettek egy 7416rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből álló csoportban, akiket Enbrel-lel kezeltek.

A posztmarketing időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.4pont).

Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók Az Enbrel-lel kezelt rheumás betegek és a placebo-terápia összehasonlító vizsgálata azt mutatta, hogy az Enbrel-lel kezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók incidenciája szignifikánsan magasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebo-kezelésben (9%) részesültek. Az injekció beadása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Az átlagos időtartam hozzávetőlegesen 3-5nap volt. A legtöbb beadást követő helyi reakció nem igényelt kezelést az Enbrel-csoportban, akiket mégis gyógyszeres kezelésnek vetettek alá, többségében lokális készítményeket, mint kortikoszteroidot vagy orális antihisztaminokat kaptak. Ezen kívül néhány beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet a legújabb beadási hely és egy korábbi beadási hely területén szimultán jelentkező beadást követő helyi reakció jellemez. Ezek a reakciók általában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszeres kezelést.

Az Enbrel-lel kapcsolatban opportunista infekciókat jelentettek, beleértve az invazív gomba-, parazita- (köztük protozoon-), vírusos (köztük herpes zoster), valamint bakteriális (köztük Listeriaés Legionella) és atípusos mycobacterialis fertőzéseket is. Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint az opportunista infekciók teljes incidenciája 0,09% volt a 15402, Enbrel-t kapó betegnél. Az expozíció-korrigált arány 0,06esemény/100betegév volt. Posztmarketing tapasztalatok alapján a világszerte jelentett opportunista infekciók körülbelül fele invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invazív gombafertőzések között aCandida, a Pneumocystis, az Aspergillus és a Histoplasmaszerepelt. Azoknál a betegeknél, akiknél opportunista infekció alakult ki, a halálos kimenetelért az esetek több mint a felében az invazív gombafertőzésektehetők felelőssé. A halálos

kimenetelű jelentett eset többsége Pneumocystispneumoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésben és aspergillosisban szenvedő betegeknél történt (lásd 4.4pont).

Autoantitestek A felnőtt betegeknél a kezelés során különböző időpontokban szerológiai vizsgálatokat végeztek autoantitestek kimutatására. Azoknak a rheumatoid arthritises betegeknek az aránya, akiknél az antinukleáris antitest titer (ANA) a vizsgált periódus alatt vált pozitívvá (1:40) magasabb volt az Enbrel-lel kezelt (11%), mint a placebo-csoportban (5%). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgált időtartam alatt a radioimmunassay-vel meghatározott kettősszálú DNS elleni antitest titer pozitívvá vált, szintén magasabb volt az Enbrel-csoportban (15%), mint a placebo-csoportban (4%). A kettősszálú DNS elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliaeassay-ben is gyakrabban észlelték az Enbrel-lel kezelt csoportban (3%), mint a placebo-csoportban (0%). Az antikardiolipin antitesteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabb volt az Enbrel-lel kezelt, mint a placebo-csoportban. A hosszú távú Enbrel-terápia hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert.

Ritkán olyan –köztük rheumatoid faktor pozitív –betegekről érkeztek jelentések, akik a klinikai kép és biopszia alapján lupusszerű szindrómával vagy szubakut cutan lupusszal, illetve discoid lupusszal kompatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket termeltek.

Pancytopenia és aplasticus anaemia Egyes posztmarketing jelentések pancytopeniáról és aplasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4pont).

Interstitialis tüdőbetegség Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,06% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („ritka”). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept ésmetotrexát-kezelésben is részesültek, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,47% volt („nem gyakori”). Vannak interstitialis tüdőbetegségről (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist) szóló posztmarketing jelentések, melyek némelyike halálos kimenetelű volt.

Egyidejű kezelés anakinrával Azon vizsgálatokban, amelyekben a felnőtt betegek párhuzamosan részesültek Enbrel-és anakinra-kezelésben, a súlyos fertőzések rátája magasabb volt, mint a csak Enbrel-lel kezelt betegek esetében, és a betegek 2%-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolút 3 neutrophilszám1000mm ). A neutropenia idején egy beteg esetében alakult ki cellulitis, amely a hospitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5pont).

Emelkedett májenzimszintek Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szakaszaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,54% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („nem gyakori”). A kontrollos klinikai vizsgálatok kettős vak szakaszaiban, azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága(incidenciájának aránya) 4,18% volt („gyakori”).

Gyermekek és serdülők

A 2-18éves korú, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett fertőzések általában enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak, és hasonlóak voltak a járóbeteg-ellátásban a gyermekgyógyászati populációban általában előforduló fertőzésekhez. Súlyos mellékhatásokat jelentettek, beleértve az asepticus meningitis jeleivel és tüneteivel járó varicellafertőzést, amely maradványtünet nélkül gyógyult (lásd még 4.4pont), appendicitist, gastroenteritist, depressziót/személyiségzavart, bőrfekélyt, oesophagitist/gastritist, streptococcusA okozta szeptikus sokkot, I-estípusú diabetes mellitust, lágyrész-és posztoperatív sebfertőzést.

Egy, 4 és 17év közötti korú, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel végzett vizsgálatban 69gyermek közül 43 esetén (62%) észleltek fertőzést a vizsgálat három hónapja alatt (nyílt elrendezésű vizsgálat), és a fertőzések gyakorisága és súlyossága hasonló volt a nyílt kiterjesztéses terápia 12hónapját befejező 58betegben. A mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt az Enbrel-terápia mellett rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken észlelt mellékhatásokhoz. A mellékhatások többsége enyhének bizonyult. Számos mellékhatás azonban gyakrabban fordult elő a 69juvenilis idiopathiás arthritises beteg esetében, akik 3hónapon át kaptak Enbrel-t, mint a 349felnőtt rheumatoid arthritises beteg körében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0esemény/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74esemény/betegév) és hányás (13%, 0,74esemény/betegév).

Juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatok során 4esetben jelentettek makrofág aktivációs szindrómát.

Nemkívánatos hatások plakkos psoriasis miatt kezelt gyermekeknél Egy 48hetes, 4 és 17év közötti korú, 211gyermekkori plakkos psoriasis miatt kezelt beteggel végzett vizsgálatban a jelentett mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, melyeket a korábban leírt, plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

4.9 Túladagolás

A rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során dóziskorlátozó toxicitást nem 2 figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis az intravénásan adott 32mg/m Enbrel telítő dózis volt, 2 amelyet heti két alkalommal bőr alá adott 16mg/m dózisú kezelés követett. Egy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3héten keresztül heti 2alkalommal 62mg Enbrel-t adott önmagának bőr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. Az Enbrel-nek nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok, ATC kód: L04AB01.

A tumor nekrózis faktor (TNF) a rheumatoid arthritis során kialakuló gyulladásos folyamatban meghatározó szerepű citokin. A TNF szintjét egyaránt magasabbnak találták az arthritis psoriaticában szenvedők ízületi folyadékában és psoriasisos plakkjaiban, csakúgy, mint spondylitis ankylopoetica esetén a betegek szérumában és synovialis szöveteiben. Plakkos psoriasisban a gyulladásos sejtek, köztük a T-sejtek infiltrációja a psoriasisos laesiókban emelkedett TNF-szintekhez vezet a kórfolyamatban nem érintett bőrben mérhető szintekhez képest. Az etanercept kompetitíve gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokon való kötődését, és ezáltal gátolja a TNF biológiai aktivitását. A TNF és a lymphotoxin gyulladásos citokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnek: ezek az 55kilodaltonos (p55) és a 75kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFR-ok). Mindkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolúbilis formában is. A szolúbilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák.

A tumor nekrózis faktor és a lymphotoxin elsősorban homotrimerként létezik, és biológiai aktivitásuk a sejtfelszíni TNFR-ok keresztkötéseitől függ. A szolúbilis receptor dimérek, mint az etanercept TNF-kötő affinitása nagyobb, mint a monomer receptoroké, ezért valószínűleg kompetitíve erősebben gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokhoz kötődését. Emellett az immunglobulin Fc régió fúziós elemként való beépítése a dimer receptorba hosszabb szérum-felezési időt biztosít.

Hatásmechanizmus

A rheumatoid arthritises és spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitívgátlása jelenti. Ennek következtében a celluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula (pl. citokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNF indukál vagy regulál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ez a rész négy, randomizált, kontrollos, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeken, egy, arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeken, egy, spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegeken, két, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeken, négy, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeken, három, juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint egy, gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat eredményeiről számol be.

Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel hatásosságát randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt beteggel végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4bázisterápiás (DMARD: disease-modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni –sikertelenül. A betegek egyik része 10mg, másik része 25mg, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr alá, heti kétalkalommal, 6egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azaz a betegség százalékos javulási rátájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt.

Az ACR20 és 50 válaszok mind a 3., mind a 6.hónap végén magasabbak voltak az Enbrel-, mint a placebo-csoportban (ACR20: Enbrel 62% és 59%, placebo 23% és 11% a 3. és a 6.hónapra; ACR50: Enbrel 41% és 40%, placebo 8% és 5% a 3. és 6.hónapra; p<0,01 Enbrel vs. placebo minden időpontban mind az ACR20, mind az ACR50 válaszok esetében).

Három és hathónap után az Enbrel-lel kezeltek mintegy 15%-ában tapasztaltak ACR70 választ, míg a placebo-csoportban ez a szám kevesebb, mint 5% volt. Az Enbrel-terápia klinikai hatása a kezelés elkezdése után általában 1-2héten belül megmutatkozott, de szinte mindig jelentkezett 3hónapon belül. A válasz dózisarányos volt. A 10mg-os adaggal elért eredmény a 25mg és a placebo közé esett. Az Enbrel az ACR kritériumok összes elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz képest, úgymint a rheumatoid arthritis aktivitását mérő, az ACR kritériumok között nem szereplő paraméterek mint pl. a reggeli ízületi merevség esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health

Assessment Questionnaire –HAQ) a beteg funkcionális károsodásának mértékét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében javulást észleltek a harmadik és a hatodik hónapra az Enbrel-csoport betegeinél a kontrollokhoz képest.

Az Enbrel és a metotrexát hatásosságát egy randomizált, aktív kontrollos vizsgálat –amelynek elsődleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kiértékelések szolgáltak –hasonlította össze 632 olyan, aktív rheumatoid arthritisben (<3év időtartam) szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik még soha nem részesültek metotrexát-kezelésben. A betegek heti két alkalommal, legfeljebb 24hónapon keresztül kaptak 10mg vagy25mg Enbrel-t, subcutan (sc.) injekció formájában. A metotrexát adagok a vizsgálat első 8hete alatt heti 7,5mg-ról heti 20mg-ra nőttek, majd maximum 24hónapon keresztül folytatódtak. A 25mg-os Enbrel esetében a két héten belül megfigyelhető klinikaijavulás –ideértve a hatás megjelenésének kezdetét is –hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot mutattak, ami 1,4–1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A25mg-os Enbrel-lel történő kezelés 12hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb.44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2.évében is megmaradt.

Ennél a vizsgálatnál a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TTS (Total Sharp Score), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési (Joint Space Narrowing –JSN) pontszám változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábak röntgenfelvételeinek leolvasására a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24.hónapban került sor. A 10mg-os Enbrel adag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsodásra, mint a 25mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25mg-os Enbrel szignifikánsan jobb volt a metotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24.hónapban. A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag nem volt szignifikáns különbség a metotrexát és a 25mg-os Enbrel között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja.

Radiológiaiprogresszió: Enbrel vs. metotrexát összehasonlítása <3éve fennálló rheumatoid

arthritisben szenvedő betegek esetében

Egy másik aktív kontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hatásosságot, biztonságosságot és radiográfiai progressziót hasonlították össze az egyidejűleg indított csak Enbrel-lel (hetente kétszer 25mg), csak metotrexáttal (hetente 7,5–20mg, medián dózis 20mg) és Enbrel-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682 olyan, legalább1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid

drug) szerre nem kielégítő választ adó felnőtt beteg vett részt, aki minimum 6hónapja, maximum 20éve (medián 5év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett.

Az Enbrel-metotrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében, a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonlítva, szignifikánsan magasabb ACR20, ACR50, ACR70 válaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52.héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után az Enbrel-metotrexát kombinációval történő kezelés jelentős előnyeit összehasonlítva az Enbrel és a metotrexát monoterápiával.

Klinikai hatásossági eredmények a 12.hónapban: az Enbrel vs. metotrexát vs.

Enbrel+metotrexátkombináció összehasonlítása minimum 6hónapja, maximum 20éve

rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

Enbrel + Végpont Metotrexát Enbrel Metotrexát (n=228) (n=223) (n=231)

a

ACR Válaszok

†, ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%

†, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%

†, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%

DAS

b Kiindulási pontszám 5,5 5,7 5,5

b †,

Pontszám az 52. héten 3,0 3,0 2,3

c †,

Remisszió 14% 18% 37%

HAQ

Alapállapot 1,7 1,7 1,8 †,

hét 1,1 1,0 0,8

a: Azok a betegek, akik nem vettek részt végig a 12hónapos vizsgálatban, nem számítanak válaszadóknak. b: A DAS értékek átlagértékek. c: A remisszió definíciója: DAS<1,6. Páronkénti összehasonlítás p-értékei: †=p < 0,05 az Enbrel + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és =p<0,05 az Enbrel + metotrexát vs. Enbrel összehasonlítására.

A radiológiai progresszió a 12.hónapban az Enbrel-csoportban szignifikánsankisebb volt, mint a metotrexát-csoportban, míg a radiológiai progresszió késleltetésében a kombináció szignifikánsan jobb volt bármely monoterápiánál (lásd az alábbi értékeket).

Radiológiai progresszió: az Enbrel vs. metotrexát vs. Enbrel+metotrexát kombináció

összehasonlítása minimum 6hónapja, maximum 20éve rheumatoid arthritisben szenvedő

betegek esetében (12.havi eredmények)

Páronkénti összehasonlítás p-értékei: *=p<0,05 az Enbrel vs. metotrexát összehasonlítására, †=p<0,05 az Enbrel + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és =p<0,05 az Enbrel + metotrexát vs. Enbrel összehasonlítására.

Ugyancsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után az Enbrel-metotrexát kombinációval történő kezelés jelentős előnyeit összehasonlítva az Enbrel és a metotrexát monoterápiával. Vizsgálták még az Enbrel monoterápia jelentős előnyeit összehasonlítva a metotrexát monoterápiával a 24.hónap eltelte után.

Egy olyan vizsgálatban, amelyikben mindazon betegek progresszióját figyelembe vették, akik a vizsgálatból valamilyen oknál fogva kiestek, a progresszió (TSS változás≤0,5) nélküli betegek százalékos aránya a 24.hónapban az Enbrel-metotrexát kombinációs csoportban magasabb volt, mint az Enbrel és a metotrexát csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%; p<0,05). Szignifikáns különbség mutatkozott az Enbrel és a metotrexát csoportok között is (p<0,05). Azok között a betegek között, akik végig részt vettek a 24hónapos vizsgálatban, a progresszió nélküli betegek aránya sorrendben 78%, 70% és 61% volt.

A heti egy alkalommal adott 50mg Enbrel (két 25mg-os sc. injekció) biztonságosságát és hatásosságát egy 420 aktív RA-ben szenvedő beteggel végzett, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban 53beteg placebót, 214beteg heti egyszeri alkalommal 50mg Enbrel-t és 153 beteg pedig heti két alkalommal 25mg Enbrel-t kapott. A kétféle Enbrel adagolási rend biztonságossági és hatásossági profilja a RA jeleire és tüneteire kifejtett hatás tekintetében a 8.héten hasonló volt; a 16.héten az adatok nem voltak összehasonlíthatóak a kétféle adagolási séma között. Az egyszeri 50mg/ml Enbrel-injekció és a két, egyidejűleg adott 25mg/ml injekció bioekvivalensnek bizonyult.

(2hónapja ugyanazon a dózison) folytathatták a metotrexát-kezelést 25mg/hét állandó dózisban. Az Enbrel-t a betegek 25mg-os adagban kapták (a rheumatoid arthritises betegek körében végzett dóziskereső vizsgálatok eredményei alapján), vagy placebót kaptak hetente kétszer, bőr alá, 6hónapon át. A kettős vak vizsgálat végén a betegeknek lehetőségük volt egy hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszban való részvételre, melynek teljes időtartama legfeljebb két évig terjedt.

Arthritis psoriaticában szenvedő betegek terápiás válaszai

placebokontrollos vizsgálatban

Betegek (%) a Placebo Enbrel Arthritis psoriatica terápiás n=104 n=101 válasz

ACR 20

hónap 15 59

hónap 13 50

ACR 50

hónap 4 38

hónap 4 37

ACR 70

hónap 0 11

hónap 1 9

PsARC

hónap 31 72

hónap 23 70

a: 25mg Enbrel heti 2 alkalommal, sc. b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

Az arthritis psoriatica vizsgálatban a radiológiai változásokat értékelték. A kezek és a csuklók röntgenvizsgálatát a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., 12. és 24.hónapban végezték. A 12.hónap módosított TSS értékeit az alábbi táblázat mutatja. Egy olyan analízis szerint, amelyben a vizsgálatból bármilyen oknál fogva kiesett betegeket úgy tekintették, mint akiknek a betegsége progrediál, az Enbrel-csoportban magasabb volt azon betegek aránya, akik nem mutattak progressziót (TSS változás≤0,5) 12hónap után, összehasonlítva a placebo-csoporttal (73% vs. 47%, p≤0,001). Azoknál a betegeknél, akik a második évben is folytatták a kezelést, az Enbrel radiológiai progresszióra gyakorolt hatása fennmaradt. A periferiális ízületi károsodás lassulását figyelték meg szimmetrikus poliarticularis érintettség esetén.

A vizsgálat megkezdéséhez képest a Total Sharp Score-ban bekövetkezett átlagos (SE) évre vetített

eltérés

Placebo Etanercept Idő (n=104) (n=101) a

hónap 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)

SE=standard hiba a: p=0,0001

Az Enbrel-kezelés javulást eredményezett a fizikai funkciókban a kettős vak periódusban, és ez a pozitív hatás a legfeljebb 2évig tartó hosszabb távú kiterjesztés során is fennmaradt.

A vizsgált betegek alacsony száma miatt az Enbrel hatásosságát illetően spondylitis ankylopoetica-szerű psoriaticus arthropathiák és arthritis psoriatica mutilálóformájában nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték. Nem végeztek vizsgálatokat arthritis psoriaticában szenvedő betegek heti egyszeri 50mg-os dózissal történő kezelésével. Ezen betegpopuláció esetében a heti egyszeri adagolás bizonyított hatásosságát a spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok adataira alapozták.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel hatásosságát spondylitis ankylopoeticában 3randomizált, kettős vak vizsgálat alapján értékelték, melyekben az Enbrel 25mg hetente kétszer történő adagolását placebóval hasonlították össze. Összesen 401beteg került bevonásra, akik közül 203főt kezeltek Enbrel-lel. A legnagyobb vizsgálatba (n=277) olyan 18 és 70éves kor közötti betegek kerültek bevonásra, akiknek aktív spondylitis ankylopoeticájuk volt, és a vizuális analóg skálával (VAS) meghatározott pontszámuk a reggeli ízületi merevség átlagos időtartam és intenzitása szerint 30, valamint 30 VAS pontszám a következő 3paraméter közül legalább még 2esetén: a beteg véleménye általános állapotáról; az éjszakai és a teljes hátfájdalom átlagos VAS értéke; és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index [BASFI]) 10kérdésének átlaga. A DMARD-ot, NSAID-t vagy kortikoszteroidot kapó betegek változatlan adagban tovább szedhették gyógyszereiket. A gerinc egészére kiterjedő ankylosis esetén a beteget nem válogatták be a vizsgálatba. A 138betegnek 6hónapon keresztül hetente kétszer adtak 25mg Enbrel-t (a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekkel végzett dóziskereső vizsgálatok alapján) vagy placebót bőr alá.

A hatásosság elsődleges fokmérője (ASAS20) a 4 Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) paraméter (a betegnek az állapotáról alkotott általános véleménye, hátfájás, BASFI és gyulladás) közül legalább háromban bekövetkezett 20%-os javulás volt, miközben a fennmaradó paraméter nem romolhatott. Az ASAS50 és 70 fokmérők az ugyanezen kritériumokban bekövetkezett 50%-os, illetve 70%-os javulást mutatják.

A placebóhoz képest az Enbrel-terápia esetén már a kezelés megkezdése után két héttel szignifikánsan javult az ASAS20, az ASAS50 és az ASAS70.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek terápiás

válaszarányai egy placebokontrollos vizsgálatban

Betegek (%) Placebo Enbrel Spondylitis ankylopoetica n=139 n=138 terápiás válasz ASAS 20 a 2 hét 22 46 a 3 hónap 27 60 a 6 hónap 23 58

ASAS 50 a 2 hét 7 24 a 3 hónap 13 45

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek terápiás

válaszarányai egy placebokontrollos vizsgálatban

Betegek (%) a 6 hónap 10 42

ASAS70 b 2 hét 2 12 b 3 hónap 7 29 b 6 hónap 5 28

a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p=0,002, Enbrel vs. placebo

Hasonló eredmények születtek a 2, kisebb betegszámú spondylitis ankylopoetica vizsgálatban is.

Egy negyedik, 356 aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg bevonásával végzett, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban az 50mg Enbrel (két 25mg-os sc. injekció) hetente egyszer történő adagolásának biztonságosságát és hatásosságát értékelték, összehasonlítva a 25mg-os Enbrel hetente kétszer történő adagolásával. A heti egyszer adott 50mg,valamint a heti kétszer adott 25mg biztonságossági és hatásossági profilja hasonló volt.

Nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek

vizsgálat

Az Enbrel hatásosságát a nem radiológiai axiális spondyloarthritisben (non-radiographic axial spondyloarthritis –nr-AxSpa) szenvedő betegek körében értékelték egy randomizált, 12hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. A vizsgálatot 215felnőtt beteggel (18–49évesek) végezték (módosított, beválasztás szerinti populáció), akik aktív nr-AxSpa-ban szenvedtek (definíció: azok a betegek, akik teljesítik az ASAS axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételeit, de nem felelnek meg az AS módosított New York-i feltételeinek). A betegeknek ezenkívül kettő vagy több NSAID-ra nem megfelelő választ kellett adniuk, vagy intoleranciát kellett mutatniuk. A kettős vak szakaszban a betegek hetente 50mg Enbrel-t vagy placebót kaptak 12héten keresztül. Az elsődleges hatásossági végpont (ASAS40) az ASAS négy paramétere közül legalább háromban mutatott 40%-os javulás és a negyedikben a rosszabbodás hiánya volt. A kettős vak szakasz után nyílt elrendezésű szakasz következett, amelyben minden beteg kapott hetente 50mg Enbrel-t további legfeljebb 92hétig. A sacroiliacalis ízületrőlés a gerincről készített MR-felvételeken értékelték a gyulladást a vizsgálat kezdetekor és a 12.,valamint a 104.héten.

Hatásossági válasz a placebokontrollos nr-AxSpa vizsgálatban: a végpontokat elérő betegek

százalékos aránya

*Egyesbetegek nem szolgáltattak teljes körű adatokat mindegyik végpont szempontjából. **ASAS=Assessments in Spondyloarthritis International Society ***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index a: p<0,001, b: p<0,01, c: p<0,05, az Enbrel és aplacebo között

A 12.hétre az Enbrel-lel kezelt betegek körében szignifikánsan javult a sacroiliacalis ízületre (SIJ) vonatkozó, MR-vizsgálattal mért SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pontszám. A kiinduláshoz képest számított korrigált átlagos változás 3,8volt az Enbrel-lel kezelt betegek körében (n=95), míg 0,8 (n=105) a placebóval kezelt betegek csoportjában (p<0,001). A 104.hétre az összes Enbrel-lel kezelt betegnél az MR-vizsgálattal mért sacroiliacalis SPARCC pontszám átlagos változása 4,64 volt (n=153), míg a gerinc SPARCC pontszám átlagos változása 1,40 volt (n=154) a kiindulási értékhez képest.

Az Enbrel-lel kezelt betegek a kiinduláshoz képest a 12.hétre statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak, mint a placebóval kezelt betegek a legtöbb, az egészséggel kapcsolatos életminőséget és a fizikai funkciókat felmérő pontszám, így a BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), az Euro Életminőség Kérdőív 5D Általános Egészség Pontszám (EuroQol 5D Overall Health State Score) és az SF36 fizikai részpontszáma esetében.

Az Enbrel-lel kezelt, nr-AxSpa-ban szenvedő betegek körében az első felülvizsgálat (2.hét) idején észlelhető volt a klinikai válasz, és fennmaradt a kezelés 2éve alatt. Azegészséggel összefüggő életminőség és a fizikális funkciók javulása is fennmaradt a kezelés 2éve alatt. A 2éves adatok nem tártak fel semmilyen új biztonságossági eredményt. A 104.hétre 8betegnél volt progresszió észlelhető, az axialis spondyloarthropathia módosított New York Radiological Grade kritériumok alapján kétoldali Grade2 pontszámot állapítottak meg.

vizsgálat

Ez a multicentrikus, nyílt elrendezésű, IV.fázisú, 3időszakból álló vizsgálat az Enbrel megvonását, majd újbóli alkalmazását értékelte aktív nr-AxSpa-ban szenvedő betegeknél, akik 24hét kezelés után megfelelő választ adtak (az inaktív betegség definíciója: a spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám [Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS] C-reaktív protein [CRP] értéke kisebb mint1,3).

209,aktív nr-AxSpa-ban szenvedő (definíció: a Nemzetközi Társaság a Spondyloarthritis értékelésére [Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS] axiális spondyloarthritisre vonatkozó osztályozási kritériumainak megfelelő, azonban a spondylitis ankylopoetica módosított New York-i kritériumainak nem megfelelő) felnőtt beteg kapott nyílt elrendezésben heti 50mg Enbrel-t, valamint stabil alapkezelésként egy NSAID-ot az optimális, tolerált gyulladáscsökkentő dózisban 24hétig az 1.időszakban. A betegek életkora 18 és 49év között volt, és pozitív MR-leletekkel (az MR-en aktív gyulladás látható, amely erősen a spondylitis ankylopoeticával összefüggő sacroiliitisre utal) és/vagy pozitív hsCRP-vel (nagy érzékenységű C-reaktív protein [hsCRP] >3mg/l), valamint aktív tünetekkel rendelkeztek (definíció: ASDAS CRP legalább 2,1 a szűrőviziten). A betegeknek ezenkívül kettő vagy több NSAID-ra nem megfelelő választ kellett adniuk, vagy intoleranciát kellett mutatniuk.A 24.hétre 119 (57%) beteg érte el az inaktív betegséget és lépett be a 2.időszakba, a 40hetes megvonási szakaszba, ahol a betegek nem szedték tovább az etanerceptet, de fenntartották az alap NSAIDkezelést. A hatásosság elsődleges mérőszáma a fellángolás előfordulása volt az Enbrel abbahagyását követő 40héten belül (definíció: ASDAS vérsejtsüllyedés [erythrocyte sedimentation rate: ESR] legalább2,1). A fellángolást tapasztaló betegeket újra heti 50mg Enbrel-lel kezelték 12héten át (3.időszak).

megfeleltek a 2.vizsgálat megvonási szakaszába lépés előfeltételeinek, és folytatták az Enbrelkezelést.

Az Enbrel megvonását követően a fellángolásig eltelt idő mediánja 16hét volt (95%-os CI: 13– 24hét).Az 1.vizsgálatban a kezelésmegvonásban nem részesülő betegek kevesebb mint 25%-a tapasztalt fellángolást a 2.vizsgálat 2.időszakának megfelelő 40hétben. A fellángolásig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan rövidebb volt azon betegeknél, akik abbahagyták az Enbrel-kezelést (2.vizsgálat), azokhoz képest, akik folyamatos etanercept-kezelést kaptak (1.vizsgálat), p<0,0001.

A 3.időszakba lépett és 12hétig ismét heti 50mg Enbrel-lel kezelt 87beteg 62%-a (87betegből 54) ismét elérte az inaktív betegséget; közülük 50% ezt 5héten belül elérte (95%-os CI: 4–8hét).

Plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek Az Enbrel a 4.1pontban meghatározott betegek számára ajánlott. A „betegek, akik nem reagáltak” azokat jelenti az adott betegcsoportban, akik nem adtak kielégítő terápiás választ (PASI<50 vagy PGA nem elég jó), vagy a kezelés alatt romlott az állapotuk, és akiket a három fő, szisztémás kezelés legalább egyikének megfelelő dózisával elégséges ideig kezeltek ahhoz, hogy megítélhessék a választ.

Az Enbrel hatásosságát más szisztémás terápiákhoz képest, közepes vagy súlyos psoriasisban (akik reagáltak más szisztémás terápiára) még nem értékelték olyan vizsgálatokban, melyek közvetlenül hasonlítanák az Enbrel-t egyéb szisztémás kezelésekhez. Amit vizsgáltak, az Enbrel biztonságossága és hatásossága, négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpont mind a négy vizsgálatban, mindegyik kezelési csoportban azon betegek aránya volt, akik 75-ös PASI értéket értek el (azaz a kiindulási értékhez képest a Psoriasis Area and Severity Index pontokban legalább 75%-os javulást mutattak) a 12.héten.

Az 1.vizsgálat egy II.fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakkos psoriasisos betegeken, akiknél a testfelület legalább 10%-a érintett volt, és elmúltak 18évesek. Száztizenkét(112) beteget randomizáltak a 24héten keresztül kétszer 25mg Enbrel-t (n=57) illetve kétszer placebót (n=55) kapó csoportokba.

A 2.vizsgálatban 652 krónikus plakkos psoriasisos beteget értékeltek, az 1.vizsgálattal megegyező beválasztási kritériumokkal, de kiegészítve a kiinduláskor legalább10-es PASI (psoriasis area and severity index) értékkel. Az Enbrel-t hetente egyszer 25mg-os, hetente kétszer 25mg-os, illetve hetente kétszer 50mg-os dózisokban alkalmazták, 6egymást követő hónapon át. A kettős vak kezelési időszak első 12hetében a betegek vagy placebo-kezelésben részesültek, vagy a fenti három Enbrel dózis valamelyikét kapták. Tizenkét hetes kezelést követően a placebo-csoport tagjai vak elrendezésben Enbrel-kezelést kaptak (hetente kétszer 25mg-ot). Az aktív kezelésben részesülő betegek 24héten át kapták azt a dózist, amelyre a randomizálás alkalmával sorolták be őket.

A 3.vizsgálatban 583 beteg vett részt, akik a 2.vizsgálattal azonos beválogatási kritériumoknak feleltek meg. Ebben a vizsgálatban a betegek 12héten át, hetente kétszer 25mg vagy 50mg Enbrel-t, illetveplacebo-kezelést kaptak, majd minden beteg nyílt elrendezésben hetente kétszer 25mg Enbrel-kezelésben részesült, további 24hétig.

A 4.vizsgálat 142beteget értékelt, és hasonló beválogatási kritériumai voltak, mint a 2. és 3.vizsgálatnak. Ebben a vizsgálatban a betegek hetente egyszer 50mg Enbrel-t vagy placebót kaptak 12héten keresztül, majd ezt követően minden beteg hetente egyszer 50mg Enbrel-t kapott további 12héten át, nyílt elrendezésben.

Az 1.vizsgálatban az Enbrel-lel kezelt csoportban a PASI75 választ adó betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a 12.héten (30%) a kontroll-csoporthoz (2%) viszonyítva (p<0,0001). A 24.héten az Enbrel-lel kezelt csoportban a betegek 56%-a érte el a PASI75 értéket összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 5%-os arányával. A 2., 3. és 4.vizsgálat fő eredményeit az alábbi táblázat mutatja.

Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4.vizsgálatban

------------------2. vizsgálat ------ ---------------3. vizsgálat ---- ---------------4. vizsgálat ---- -- -- -- ----------Enbrel-------- --------Enbrel----- -------Enbrel------

25 mg 50 mg 25 mg 50 mg 50 mg 50 mg Placeb hetente hetente Placeb hetente hetente Placeb hetente hetente o kétszer kétszer o kétszer kétszer o egyszer egyszer n=166 n= n= n= n= n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90 a

hét 16 16 16 16 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 24. hét

2 2 4 4 Terápiás 12. 24. 12. 24. válasz hét hét hét hét a a (%) PASI 50 14 58 70 74 77 9 64* 77* 9 69* 83

PASI 75 4 34 44 49 59 3 34* 49* 2 38* 71

b DSGA, tiszta vagy csaknem 34 49 tiszta 5 * 39 * 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p0,0001 a placebóval összehasonlításban

A 2. és 4.vizsgálatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóval, mert az eredeti

placebo-csoport hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg Enbrel-t kapott a 13.héttől a 24.hétig.

Dermatologist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általános Értékelés). A „tiszta vagy

csaknem tiszta” definíciója 0 vagy 1 a 0-tól 5-ig terjedő skálán.

Az Enbrel-kezelésben részesült plakkos psoriasisos betegek körében a placebo-kezeléshez képest szignifikáns terápiás válaszok az első felülvizsgálat (2.hét) idején észlelhetőek voltak, és fennmaradtak a kezelés 24hete alatt.

A 2.vizsgálatban gyógyszerterápiás szünet is volt, amelynek során a 24.héten a legalább 50%-os PASI javulást mutató betegek kezelését leállították. A leállított kezelésű betegek körében figyelték a recidiva előfordulását (PASI150% a kiindulási értékhez képest) és a relapsus bekövetkeztének időpontját (definíció: a kiindulási értékről a 24.héten megfigyelt értékben elért javulás legalább felének elvesztése). A gyógyszeres kezelés szüneteltetése idején a psoriasis tünetei fokozatosan kiújultak és a relapsusig eltelt időtartam középértéke 3hónap volt. Nem figyelték meg a betegség rebound fellángolását, és nem jelentettek psoriasissal összefüggő súlyos mellékhatást sem. Voltak megfigyelések, melyek alátámasztották az Enbrel-lel való ismételt kezelés jótékony hatását azokban a betegekben, akik már elsőre is jól reagáltak a kezelésre.

A 3.vizsgálatban a heti kétszer 50mg-os csoportba randomizált betegek többsége (77%) 36héten keresztül megtartotta a PASI75 szerint elért javulást, bár 12hét után az Enbrel dózisát heti kétszer 25mg-ra csökkentették. Azok a betegek, akik heti kétszer 25mg Enbrel-t kaptak a vizsgálat során végig, a PASI75 válaszban folyamatos javulást mutattak a 12. és 36.hét között.

A 4.vizsgálatban az Enbrel-lel kezelt csoportban a PASI75 választ adó betegek aránya magasabb volt a 12.héten (38%) a placebo-csoporthoz viszonyítva (2%) (p<0,0001). Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat teljes idejealatt heti egyszer 50mg Enbrel-t kaptak, a válaszadás hatásossága további 71%-os javulást mutatott, elérve ezzel PASI75-öt a 24.héten.

Hosszú távú (34hónapig terjedő időtartamú) nyílt elrendezésű vizsgálatokban, ahol az Enbrel-t megszakítás nélkül adták, a klinikai válaszok megmaradtak, és a biztonságosság összehasonlítható volt a rövidebb távú vizsgálatokéval.

A klinikai vizsgálatok során az etanercept elfogadott dózisával legfeljebb 12hónapig kezelt betegeknél az etanercept elleni antitestek kumulatív aránya a rheumatoid arthritises betegeknélkb.6%, arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél7,5%, spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél2%, psoriasisos betegeknél7%, gyermekkori psoriasisban szenvedő betegeknél 9,7% és juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél4,8% volt.

Ahogy az várható volt, az idővel nő azon betegek aránya, akik etanercept elleni antitesteket termeltek a hosszú távú vizsgálatok során (3,5évig terjedő időtartam). Az átmeneti jellegből fakadóan azonban az egyes vizsgálati időpontokban mért antitest-arány a rheumatoid arthritisben és psoriasisban szenvedő betegeknél általában kevesebb volt mint7%.

Egy hosszú távú psoriasis vizsgálat során, melyben a betegek hetente kétszer 50mg-ot kaptak 96héten át, az antitestképződés előfordulási gyakorisága minden vizsgálati időpontban legfeljebb kb.9%-ig terjedt.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekek és serdülők Az Enbrel-terápia hatásosságát és biztonságosságát két szakaszból álló vizsgálatban értékelték 69, poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek esetén, akiknél a juvenilis idiopathiás arthritis legkülönbözőbb megjelenési formában (polyarthritis, oligoarticularis arthritis, szisztémás megjelenés) jelentkezett. Olyan 4–17éves, mérsékelt vagy nagy aktivitású poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek kerültek beválasztásra, akik a korábbi metotrexát terápiára nem javultak, vagy azt nem tolerálták. A betegek napi nem-szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) és/vagy prednizolon (<0,2mg/ttkg/nap vagy maximum 10mg/nap) dózisát nem változtatták. Az első szakasz során minden beteg 0,4mg/ttkg (maximum 25mg/dózis) Enbrel injekciót kapott heti két alkalommal, bőr alá. A vizsgálatok második részében, a 90.napon klinikai választ mutató betegeket random módon Enbrel-és placebo-csoportra osztották további négy hónapra, és vizsgálták a betegség fellángolását. A javulás mérésére az ACRPedi30 kritériumot alkalmazták. A javulás meghatározása, hogy az alábbi 6JRA paraméterből legalább3 30%-os javulását mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél több nem romlott 30%-ot meghaladó mértékben. A vizsgált változók: a gyulladt ízületek száma, a mozgáskorlátozottság mértéke, az orvos, illetve a beteg/szülő véleménye abeteg általános állapotáról, funkcionális értékelés, a vérsejtsüllyedés mértéke. A betegség fellángolásának meghatározása, hogy a 6JRA változóból3 30%-os romlást mutatott, miközben ezen 6JRA paraméterből egynél nem több mutatott 30%os javulást, és a betegnek legalább két gyulladt ízülete is volt.

A vizsgálat első szakaszában a 69betegből 51(74%) esetében mutatkozott klinikai válasz a kezelésre, ők alkották a vizsgálat második szakaszának beteganyagát. A második szakaszban a 25 Enbrel-lel kezelt betegből 6(24%), a 26 főből álló placebo-csoportból pedig 20 esetben(77%) észlelték a betegség fellángolását (p=0,007). A vizsgálat 2.szakaszának kezdetétől az Enbrel-csoportban a betegség fellángolásáig eltelt medián idő 116nap, míg a placebocsoportban 28nap volt. Azon betegek, akik a 90.napon klinikai választ mutattak és a vizsgálat második szakaszába léptek, egy része az Enbrel-csoportban további javulást mutatott a harmadik és a hetedik hónap között, míg a placebo-csoportban ezt a javulást nem tapasztalták.

Egy nyílt elrendezésű, biztonságossági kiterjesztési szakaszban a fenti vizsgálatban részt vett gyermekgyógyászati betegek közül 58 (a bevonás időpontjában a legalacsonyabb életkor 4év) továbbra is kapott Enbrel-t, maximum 10évig. A hosszútávú expozíció nem növelte a súlyos nemkívánatos események és súlyos infekciók arányát.

Az Enbrel monoterápia (n=103), az Enbrel-metotrexát kombináció (n=294) vagy a metotrexát monoterápia (n=197) hosszú távú biztonságosságát legfeljebb 3évig tanulmányozták egy 594, 2– 18éves juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek és serdülő adatait tartalmazó regiszter alapján. A gyermekek közül 39 2–3éves korú volt. Összességében gyakrabban jelentettek infekciókat etanercepttel kezelt betegeknél, mint a metotrexát monoterápiával kezelteknél (3,8% vs. 2%), és az etanercept alkalmazásával társuló infekciók súlyosabb természetűek voltak.

Egy másik nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (n=127) 60, kiterjedt oligoarthritisben (extended oligoarthritis, EO)szenvedő beteg (15beteg 2–4éves volt, 23beteg 5–11éves volt és 22beteg 12– 17éves volt), 38enthesitis asszociált arthritisben szenvedő beteg (12–17évesek) és 29arthritis psoriaticában szenvedő beteg (12–17évesek) kapott 0,8mg/ttkg Enbrel-t (dózisonként legfeljebb 50mg) hetente egyszer, 12héten keresztül. A JIA minden altípusában a betegek többsége elérte az ACR Pedi30 kritériumokat, és klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok (a nyomásérzékeny ízületek száma és az orvos általános értékelése) tekintetében. A biztonságossági profil megegyezett azzal, mint amit más JIA vizsgálatokban figyeltek meg.

A fővizsgálatba bevont 127betegből 109-en vettek részt a nyílt elrendezésű, kiterjesztési szakaszban, amelyben a betegeket további 8éven keresztül követték, összesen legfeljebb 10évig. A kiterjesztési szakasz végére 109-ből 84beteg (77%) teljesítette a vizsgálatot; 27beteg (25%) közben aktívan kapta az Enbrel-t, 7beteg (6%) felfüggesztette a kezelést enyhe/inaktív betegség miatt; 5beteg (5%) korábbi megvonás után újrakezdte az Enbrel-kezelést; 45beteg (41%) abbahagyta az Enbrel-kezelést (de továbbra is megfigyelés alatt maradt); 109-ből 25beteg (23%) pedig véglegesen kilépett a vizsgálatból. A klinikai állapotban beállt javulás,amelyet a fővizsgálat során elértek, általában fennmaradt minden hatásossági végpont esetén a teljes utánkövetési időszakban. Az Enbrel-t aktívan kapó betegeknek a kiterjesztési szakasz során egy alkalommal opcionálisan lehetőségük volt belépni egy megvonási-újbóli alkalmazási időszakba az alapján, hogy a vizsgálóorvos hogyan ítélte meg a klinikai választ. 30beteg lépett be a megvonási időszakba. 17beteg esetében jelentették a betegség fellángolását (a fellángolás definíciója: a 6 ACR Pedi paraméter közül legalább 3 paraméter ≥30%-os romlása, miközben ≥30%-os javulás a 6paraméter közül legfeljebb 1 esetében fordul elő, és minimum 2 gyulladt ízület); az Enbrel-kezelés megvonása és a betegség fellángolása között eltelt idő mediánja 190nap volt. 13betegnél újból alkalmazták a kezelést, a megvonás és az újrakezdés között eltelt idő mediánját 274napra becsülték. Az adatpontok kis száma miatt ezeket az eredményeket óvatosan kell értelmezni.

A biztonságossági profil összhangban volt a fővizsgálatban megfigyelttel.

Nem történtek vizsgálatok arra vonatkozóan, hogy milyen hatásai lennének a folytatólagos Enbrel-kezelésnek azoknál a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik az Enbrelterápia első 3hónapjában nem reagáltak a kezelésre.Nem végeztek továbbá vizsgálatokat annak tanulmányozására sem, hogy hosszú távú Enbrel-kezelés után a javasolt dózis csökkentése milyen hatásokkal járna a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél.

Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek Az Enbrel hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 211, 4 és 17év közötti korú, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban (a következők szerint meghatározva: sPGA≥3, BSA≥10%, PASI≥12) szenvedő gyermek betegnél vizsgálták. A beválasztott betegek korábban fényterápiát vagy szisztémás kezelést kaptak, vagy lokális kezelésre nem megfelelően reagáltak.

Gyermekkori plakkos psoriasis eredmények a 12.héten

Enbrel

0,8mg/ttkg hetente

egyszer Placebo

(N=106) (N=105)

a PASI 75,n (%) 60 (57%) 12 (11%) a PASI 50, n (%) 79 (75%) 24 (23%)

a sPGA „nincs bőrtünet” vagy „minimális”, n 56 (53%) 14 (13%) (%) Rövidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment.

p<0,0001 placebóval összehasonlítva

A heti egyszer 0,8mg/ttkg (legfeljebb 50mg) dózisban alkalmazott Enbrel hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát a fent részletezett 48hetes vizsgálaton kívül egy 181,plakkos psoriasisos gyermekgyógyászati beteggel, legfeljebb kétéven át folytatott nyílt elrendezésű vizsgálat kiterjesztésében értékelték. Az Enbrel-re vonatkozó hosszú távú tapasztalatok általában hasonlóak voltak, mint az eredeti, 48hetes vizsgálatban, és nem tártak fel semmilyen új biztonságossági adatot.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az etanercept szérumszintet enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay –ELISA) módszerrel határozták meg, mely az eredeti molekulák mellett a bomlástermékeket is kimutatja.

Felszívódás

Az etanercept a bőr alá történő beadás helyéről lassan szívódik fel. Legnagyobb koncentrációját a vérben az egyszeri beadást követő 48óra múlva éri el. A gyógyszer abszolút biohasznosulása 76%-os. Heti kétszeri dózis adásával a steady-state szérumkoncentráció várhatóan kb. kétszerese annak, mint ami 1dózissal érhető el. 25mg Enbrel bőr alá adott injekció egyszeri beadását követően az átlagos maximális szérumkoncentráció egészséges önkéntesek esetében 1,650,66g/ml, a görbe alatti terület 23596,6gh/ml volt.

A kezelt RA-s betegekben a dinamikus egyensúlyi állapotban mért átlagos szérumkoncentráció profilok a heti egyszer adott 50mg Enbrel esetében (n=21)2,4mg/l Cmax-értéket, 1,2mg/l Cminértéket és 297mg•h/l részleges AUC-értéket, a heti kétszer adott 25mg Enbrel esetében (n=16) 2,6mg/l Cmax-értéket, 1,4mg/l Cmin-értéket és 316mg•h/l részleges AUC-értéket mutattak. Egy egészséges önkéntesekkel végzett nyílt elrendezésű, egydózisos, két kezelési sémájú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban az egyszeri 50mg/ml etanercept injekció és a két, egyidejűleg adott 25mg/ml etanercept injekció bioekvivalensnek bizonyult.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek esetében a populációs farmakokinetikai analízissel végzett vizsgálat szerint az etanercept steady-state AUC-értéke a heti egyszer adott 50mg Enbrel (n=154) esetén 466gh/ml, és a heti kétszer adott 25mg esetén (n=148) 474gh/ml volt.

Eloszlás

Elimináció

Az etanercept lassan ürül ki a szervezetből. Felezési ideje hosszú, hozzávetőlegesen 70óra. A clearance értéke körülbelül 0,066l/h rheumatoid arthritises betegek esetében, ami valamivel alacsonyabb, mint az egészséges önkéntesekben mért 0,11l/h. Ezen kívül az Enbrel farmakokinetikája a rheumatoid arthritises, valamint a spondylitis ankylopoeticában és plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében hasonló volt.

Nem találtak farmakokinetikai különbséget a férfiak és a nők között.

Linearitás

Dózisarányosságot formálisan nem vizsgáltak, de a clearance a dózistartomány egészében látszólag nem telítődik.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Bár jelzett etanercept betegeknek és önkénteseknek történő beadását követően a radioaktivitás a vizelettel eliminálódik, akut veseelégtelenség esetén nem figyeltek meg magasabb etanerceptkoncentrációkat. Vesekárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Májkárosodás Akut májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg magasabb etanercept-koncentrációt. Májkárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekek és serdülők 69 poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő 4–17év közötti gyermeket és serdülőt vizsgáltak heti kétszer alkalmazott 0,4mg Enbrel/ttkgdózis mellett 3hónapon keresztül. A szérumkoncentráció profil mindenben nagyon hasonló volt a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttekéhez. A legfiatalabb (4éves) gyermeknél csökkent clearance-t (a testtömegre normalizálva emelkedett clearance-t) észleltek az idősebb gyermekek (12éves), illetve a felnőttek clearance-ével összehasonlítva. A dózisszimuláció azt sugallja, hogy míg az idősebb gyermekek (10–17év) szérumszintjei a felnőttekéhez közelállók lesznek, addig a fiatalabb gyermekeké jelentősen

Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek Gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegek (4–17éves korúak) 48hétig hetente egyszer 0,8mg/ttkg (legfeljebb heti 50mg-os dózis) etanerceptet kaptak. Az átlagos steady state szérum maradékkoncentrációk 1,6 és 2,1μg/ml között voltak a 12., 24. és 48.héten. Ezek a gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél mért átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint amiket a

juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél figyeltek meg (hetente kétszer 0,4mg/ttkg, legfeljebb heti 50mg-os dózisú etanercept-kezelésben részesültek). Ezek az átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint a plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtt betegeknél, akik hetente kétszer 25mg etanercept kezelésben részesültek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereknek és patkányoknak bőr alá adott egyszeri 2000mg/ttkg, illetve intravénásan adott egyszeri 1000mg/ttkg dózis nem bizonyult letálisnak, és nem járt jelentős toxikus tünetekkel. A makákó majmoknak 4 vagy 26egymást követő héten át folyamatosan heti két alkalommal bőr alá adott 15mg/ttkg dózisú –ami az AUC-alapú szérumkoncentráció tekintetében 27-szerese volt annak, ami embernélaz ajánlott 25mg-os dózis utánmérhető –Enbrel-kezelés során nem mutatkozott dóziskorlátozó vagy célszervi toxicitás.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz Nátrium-klorid L-arginin-hidroklorid Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2C–8C) tárolandó. Nem fagyasztható!

Az Enbrel legfeljebb 25°C-os hőmérsékleten egyetlen alkalommal és legfeljebb 4hétig tárolható, ami után nem lehet újra hűteni. Az Enbrel-t meg kell semmisíteni, ha a hűtőszekrényből történő kivétel után 4héten belül nem kerül felhasználásra.

A fénytől való védelem érdekében a dózisadagoló patront tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

25mg oldatos injekció dózisadagoló patronban Dózisadagoló patron beépített 25mg-os előretöltött Enbrel fecskendővel. A dózisadagoló patronban lévő előretöltött fecskendő átlátszó, I.típusú üvegből készült és gyárilag rögzített,rozsdamentes acél, 27G-s tűvel, merev tűvédővel és gumidugóval van ellátva. Az előretöltött fecskendő merev kupakja száraz, természetes gumit (egy latexszármazékot) tartalmaz. Lásd 4.4pont.

A doboz 4db, 8db vagy 24db Enbrel dózisadagoló patront, valamint 8db, 16db vagy 48db alkoholos törlőkendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

50mg oldatos injekció dózisadagoló patronban Dózisadagoló patron beépített 50mg-os előretöltött Enbrel fecskendővel. A dózisadagoló patronban lévő előretöltött fecskendő átlátszó, I.típusú üvegből készült és gyárilag rögzített,rozsdamentes acél, 27G-s tűvel, merev tűvédővel és gumidugóval van ellátva. Az előretöltött fecskendő merev kupakja száraz, természetes gumit (egy latexszármazékot) tartalmaz. Lásd 4.4pont.

A doboz 2db, 4db vagy 12db Enbrel dózisadagoló patront, valamint 4db, 8db vagy 24db alkoholos törlőkendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások

Beadás előtt meg kell várni, amíg az Enbrel dózisadagoló patron szobahőmérsékletre melegszik (körülbelül 15-30perc). A tűvédőt nem szabad eltávolítani mindaddig, míg a dózisadagoló patron el nem éri a szobahőmérsékletet. Az ellenőrző ablakon betekintve az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, és színtelennek vagy halványsárga/halványbarna színűnek kell lennie, és tartalmazhat kis méretű, fehér vagy majdnem átlátszó fehérjerészecskéket.

Az Enbrel dózisadagoló patron előkészítésére és beadására vonatkozó átfogó utasítások a betegtájékoztatóban és a SMARTCLIC eszköz „Használatiútmutató”-jában találhatók.

Ez agyógyszer (dózisadagoló patron) kizárólag egyszeri használatra szolgál a SMARTCLIC eszköz segítségével.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Enbrel 25mg oldatos injekció dózisadagoló patronban EU/1/99/126/027 EU/1/99/126/028 EU/1/99/126/029

Enbrel 50mg oldatos injekció dózisadagoló patronban EU/1/99/126/030 EU/1/99/126/031 EU/1/99/126/032

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. február 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.