EndolucinBeta 40 GBq/ml radioaktív jelzőizotóp oldat alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

EndolucinBeta 40 GBq/ml radioaktív jelzőizotóp, oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

177 Az oldat az aktivitási referencia-időpontban (ART) 40 GBq Lu-lutécium-kloridot tartalmaz 177 milliliterenként, amely 10 mikrogramm Lu-lutéciumnak felel meg (klorid formájában). Az ART 12:00 óra (dél) az izotópjelölés ügyfél által megjelölt, beütemezett napján, és a gyártás napjától számítva 0-7 napon belül lehet. Minden 2 ml-es injekciós üveg 3-80 GBq közötti aktivitást tartalmaz, amely 0,73-19 mikrogramm 177 Lu-lutéciumnak felel meg az ART időpontjában. A térfogata 0,075-2 ml. Minden 10 ml-es injekciós üveg 8-150 GBq közötti aktivitást tartalmaz, amely 1,9-36 mikrogramm 177 Lu-lutéciumnak felel meg az ART időpontjában. A térfogata 0,2-3,75 ml. 177 Az elméleti specifikus aktivitás 4110 GBq/mg lutécium ( Lu). A gyógyszer specifikus aktivitása az ART időpontjában a címkén olvasható, és mindig nagyobb mint 3000 GBq/mg. 177 Hozzáadott hordozót nem tartalmaz (non carrier added – n.c.a.). A Lu-lutécium-kloridot 13 16 −2 −1 10 -10 cm s termikus neutronfluxusú neutronforrásokban található, nagymértékben dúsított 176 (> 99 %) itterbium ( Yb) besugárzásával állítják elő. A besugárzásban a következő nukleáris reakció megy végbe: 176 177 177 Yb(n, γ) Yb → Lu 177 177 Az előállított itterbium ( Yb) 1,9 óra felezési idővel bomlik Lu-lutéciummá. Egy kromatográfiás 177 eljárás során a felhalmozódott Lu-lutéciumot kémiai úton választják szét az eredeti célanyagtól. 177 A lutécium ( Lu) közepes energiájú béta-részecskéket és leképezhető gamma-fotonokat is kibocsát, 177 felezési ideje pedig 6,647 nap. A lutécium ( Lu) primer sugáremisszióit az 1. táblázat tartalmazza. 177

1. táblázat: Lutécium ( Lu) – elsődleges sugáremissziós

adatok

Sugárzás Energia (keV)* Abundancia (%)

− Béta (β ) 47,66 11,61

− Béta (β ) 111,69 9,0

−

Béta (β )	149,35	79,4
Gamma	112,9498	6,17
Gamma	208,3662	10,36

• a béta-részecskék esetén az átlagos energiák kerültek

feltüntetésre 177 177 A lutécium ( Lu) béta-sugárzás kibocsátása mellett stabil Hf-hafniummá bomlik le. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Radioaktív jelzőizotóp, oldat. Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az EndolucinBeta egy radioaktív jelzőizotóp, és közvetlenül nem alkalmazható a betegeknél. A 177 gyógyszer kizárólag a kifejezetten a Lu-lutécium-kloriddal történő izotópjelölés céljára előállított és engedélyezett hordozómolekulák izotópjelölésére alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az EndolucinBeta-t kizárólag az in vitro izotópjelölésben tapasztalt szakemberek alkalmazhatják. Adagolás Az izotópjelöléshez szükséges EndolucinBeta mennyisége, és a későbbiekben beadott, 177 lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszer mennyisége az izotóppal jelölt gyógyszertől és annak tervezett felhasználásától függ. Lásd az adott, izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírását/betegtájékoztatóját. Gyermekek és serdülők 177 A lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerek gyermekgyógyászati alkalmazására vonatkozó további információkat lásd az adott, izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában. Az alkalmazás módja Az EndolucinBeta olyan gyógyszerek in vitro izotópjelölésére szolgál, amelyeket ezt követően a jóváhagyott beadási úton alkalmaznak. Az EndolucinBeta nem adható be közvetlenül a betegnek. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 12 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Megállapított terhesség vagy annak gyanúja, illetve, ha a terhességet nem zárták ki (lásd 4.6 pont). 177 Az EndolucinBeta-val történő izotópjelöléssel elkészített, lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt egyes gyógyszerek ellenjavallatait illetően lásd az adott, izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírását/betegtájékoztatóját.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az előny-kockázat arány egyedi igazolása A várható előnynek minden beteg esetében indokolnia kell a sugárexpozíciót. A beadott aktivitásnak minden esetben – ésszerű megítélés szerint – a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges lehető legalacsonyabbnak kell lennie. Az EndolucinBeta nem adható be a betegnek közvetlenül, hanem hordozómolekulák, például monoklonális antitestek, peptidek, vitaminok vagy egyéb szubsztrátok izotópjelölésére kell használni.

Vesekárosodás és hematológiai betegségek Az előny/kockázat arányt ezeknél a betegeknél körültekintően kell meghatározni, mivel fokozott sugárterhelés fordulhat elő. Javasolt elvégezni olyan specifikus szervek egyéni sugárdozimetriai értékelését, amelyek nem feltétlenül a terápia célszervei. Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia 177 A neuroendocrin tumorok kezelésére alkalmazott Lu-lutécium-peptidreceptoros izotópkezelést követően myelodysplasiás szindróma (MDS) és akut myeloid leukaemia (AML) eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Ezt az előny/kockázat arány értékelésénél figyelembe kell venni, különösen korábbi (pl. alkilálószerekkel végzett) kemoterápia miatt esetleges kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél. Myelosuppressio 177 Lu-lutéciumos izotópkezelés során anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, lymphopenia és – kevésbé gyakran – neutropenia fordulhat elő. Az események többsége enyhe és átmeneti, de egyes esetekben a betegeknek szükségük volt vér- és vérlemezke-transzfúzióra. Egyes betegeknél egynél több sejtvonal is érintett lehet, és a kezelés megszakítását szükségessé tevő pancytopeniát is leírtak. A kezelés elkezdésekor vérképvizsgálatot kell végezni, és a kezelés ideje alatt a klinikai irányelveknek megfelelően azt rendszeresen ellenőrizni kell. A vese sugárkezelése Az izotóppal jelölt szomatosztatin-analógokat a vese választja ki. Neuroendocrin tumorok más izotópokat alkalmazó peptidreceptor-izotópkezelését követően irradiációs nephropathiáról számoltak be. A kezelés elkezdésekor és a kezelés ideje alatt ellenőrizni kell a vesefunkciót, beleértve a glomerulusfiltrációs rátát (GFR), és fontolóra kell venni a vese védelmét biztosító intézkedések megtételét az izotópjelölt gyógyszerekre vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően. Hepatotoxicitás A szakirodalomban és a forgalomba hozatalt követően hepatotoxicitást jelentettek a neuroendocrin 177 tumor kezelésére Lu-lutécium-peptidreceptoros izotópkezelésben részesülő májmetasztázisos betegeknél. A kezelés alatt a májfunkciót rendszeresen ellenőrizni kell. Az érintett betegeknél szükség lehet az adag csökkentésére. Hormonfelszabadulást kísérő tünetegyüttesek 177 Carcinoid krízist és más, a funkcionális neuroendocrin tumorokból Lu-lutécium-peptidreceptoros izotópkezelést követő hormonfelszabadulással együtt járó tünetegyütteseket jelentettek, amelyek összefügghetnek a daganatos sejtek besugárzásával. A jelentett tünetek között hypotensióval együtt járó kipirulás és hasmenés szerepelt. Egyes esetekben a betegek egyéjszakás kórházi megfigyelése megfontolandó (pl. olyan betegeknél, akiknek tünetei gyógyszeresen rosszul kontrollálhatók). Hormonális krízis esetén a kezelés állhat nagy dózisú intravénás sztomatosztatin-analóg, intravénás folyadék, kortikoszteroidok adásából, vagy – hasmenés és/vagy hányás esetén – a beteg elektrolitzavarainak korrigálásából. Tumorlízis-szindróma 177 A Lu-lutécium-radioligand-terápiát követően tumorlízis-szindrómáról számoltak be. Azok a betegek, akiknél a kórelőzményben veseelégtelenség és nagy tumorterhelés szerepel, nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve és fokozott elővigyázatossággal kezelendők. A vesefunkciót és az elektrolit-egyensúlyt a kiinduláskor és a kezelés során mérni kell. Extravasatio 177 A forgalomba hozatalt követően a lutécium-177-tel ( Lu-) jelölt ligandok extravasatiójáról számoltak be. Extravasatio esetén a gyógyszer infúzióját azonnal meg kell szakítani, és haladéktalanul

tájékoztatni kell a nukleáris medicina szakorvost és a radiofarmakológust. A kezelést a helyi protokolloknak megfelelően kell végezni. Sugárvédelem A pontforrás-megközelítés azt mutatja, hogy a 7,3 GBq EndolucinBeta-val jelölt radiofarmakológiai dózis beadását követően 20 órával (reziduális radioaktivitás 1,5 GBq) a 15 cm hasi sugarú beteg testközéppontjától 1 méter távolságra lévő személyre eső átlagos dózisteljesítmény 3,5 µSv/óra. A betegtől való távolság 2 méterre történő megkétszerezése negyedére, 0,9 µSv/órára csökkenti a dózisteljesítményt. Ugyanez a dózis egy 25 cm hasi sugarú beteg esetében 1 méternél 2,6 µSv/óra dózisteljesítményt jelent. A kezelt beteg kórházból való elbocsátásának általánosan elfogadott küszöbértéke 20 µSv/óra. A legtöbb országban a kórházi személyzet expozíciós határértékét ugyanabban az értékben, 1 mSv/évben határozzák meg, mint az általános populáció esetében. Átlagként a 3,5 µSv/óra dózisteljesítményt véve, ez a kórházi személyzet számára évente körülbelül 300 óra munkát tesz lehetővé az EndolucinBeta-val jelölt radioaktív gyógyszerekkel kezelt betegek szoros közelségében, sugárvédelmi felszerelés viselése nélkül. Természetesen a nukleáris medicina személyzetének standard sugárvédelmi felszerelést kell viselniük. A kezelt beteg szoros közelségében lévő többi személyt tájékoztatni kell a beteg által kibocsátott sugárzás miatti expozíció csökkentésének lehetőségeiről. Különleges figyelmeztetések 177 A Lu-lutéciummal jelölt gyógyszerekre vonatkozó különleges figyelmeztetésekre és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedésekre vonatkozó további információkat lásd még az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában. A hozzátartozókra, gondozókra és kórházi személyzetre vonatkozó további óvintézkedéseket a 6.6 pont tartalmazza.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

177 A Lu-lutécium-klorid és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatásra vonatkozó interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 177 A lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatos kölcsönhatásokra vonatkozó további információkat lásd az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőbetegeknek javasolni kell, hogy alkalmazzanak fogamzásgátlást az EndolucinBetaval jelölt gyógyszerekkel végzett kezelés ideje alatt, valamint az utolsó dózis beadását követően még 7 hónapig. Radioaktív gyógyszer fogamzóképes nőnél tervezett alkalmazása esetén fontos a terhesség kizárása. Minden olyan nőt, akinél egy menstruáció kimaradt, terhesnek kell tekinteni mindaddig, amíg annak ellenkezője be nem bizonyosodik. Ha bizonytalanság áll fenn a potenciális terhességgel kapcsolatban (ha a betegnek kimaradt egy menstruációja vagy nagyon rendszertelen a ciklusa stb.), ionizáló sugárzással nem járó alternatív módszerek (ha van ilyen) alkalmazását kell felajánlani a betegnek. A 177 Lu-izotóppal jelölt gyógyszerek alkalmazása előtt a terhességet megfelelő/validált teszttel ki kell zárni. Nemzőképes férfiak Azoknak a férfi betegeknek, akiknek fogamzóképes nőpartnerük van, javasolni kell, hogy alkalmazzanak barrierelvű fogamzásgátló módszert (pl. gumi óvszert) is egy másik, nagy

hatékonyságú fogamzásgátló módszerrel együtt az EndolucinBeta-val jelölt gyógyszerekkel végzett kezelés ideje alatt, valamint az utolsó dózis beadását követően még 4 hónapig. Terhesség 177 A magzatra gyakorolt ionizáló sugárzás kockázata miatt a lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt megállapított terhesség vagy terhesség gyanúja esetén, illetve, ha a terhességet nem zárták ki (lásd 4.3 pont). Szoptatás Mielőtt szoptató anyánál radioaktív gyógyszerek alkalmazására kerülne sor, fontolóra kell venni a radionuklid alkalmazásának esetleges elhalasztását a szoptatás befejezéséig, valamint azt, hogy melyik radioaktív gyógyszer jelenti a legjobb választást, tekintetbe véve, hogy az aktivitás kiválasztódik az anyatejbe. Ha az alkalmazást szükségesnek ítélik, a szoptatást fel kell függeszteni, és a lefejt tejet ki kell önteni. Termékenység A szakirodalomban közölt jelentések szerint, konzervatív megközelítést alkalmazva (10 GBq maximális betegdózis, átlagos jelölési mennyiség és kiegészítő intézkedések hiánya) úgy tekinthető, 177 hogy a Lu-izotóppal jelölt gyógyszerek nem okoznak reprodukcióra kifejtett toxicitást – sem a spermatogenezis károsodását a férfiak heréiben, sem genetikai károsodást a férfiak heréiben vagy a nők petefészkeiben. 177 A termékenységgel kapcsolatosan a lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerek alkalmazására vonatkozó további információk az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában találhatók.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

177 A lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerekkel végzett kezelést követően a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásra vonatkozó információk az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában találhatók.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása 177 Az EndolucinBeta-val történő izotópjelöléssel készült, lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerek beadását követő mellékhatások az adott, alkalmazott gyógyszertől függnek. Az erre vonatkozó információk az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában találhatók. Az ionizáló sugárzással való expozíciót rákos megbetegedések előidézésével és örökletes károsodások kialakulásának lehetőségével hozzák összefüggésbe. A terápiás expozícióból eredő sugárdózis rákos daganatok és mutációk magasabb előfordulási gyakoriságát eredményezheti. Minden esetben meg kell győződni arról, hogy a sugárzás kockázatai alacsonyabbak, mint magáé a betegségé. A mellékhatások a MedDRA gyakorisági kategóriái szerint kerültek csoportosításra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszer

Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

(MedDRA)

Jó-,	Refrakter	Akut myeloid
rosszindulatú és	cytopenia több	leukaemia (lásd
nem	sejtvonalat érintő	4.4 pont)

meghatározott	dysplasiával
daganatok	(myelodysplasiás
(beleértve a	szindróma) (lásd
cisztákat és	4.4 pont)

polipokat is)

Vérképzőszervi Anaemia Neutropenia Pancytopenia

és

Thrombocyto-

nyirokrendszeri

penia

betegségek és

tünetek Leukopenia

Lymphopenia

Endokrin Carcinoid krízis

betegségek és

tünetek

Anyagcsere- és Tumorlízis-

táplálkozási szindróma

betegségek és

tünetek

Emésztőrend- Hányinger Szájszárazság

szeri betegségek

Hányás

és tünetek

A bőr és a bőr Alopecia

alatti szövet

betegségei és

tünetei

Kiválasztott mellékhatások leírása 177 Áttétes, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő és a PSMA-t célzó, Lu-lutéciummal jelölt ligandokkal kezelt betegek körében átmenetileg szájszárazságot észleltek. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Enyhe és átmeneti alopeciát jelentettek olyan 177 betegeknél, akik a neuroendocrin tumorokra alkalmazott Lu-lutécium-peptidreceptoros izotópkezelést kaptak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

177 A szabad Lu-lutécium-klorid jelenléte a szervezetben az EndolucinBeta véletlen beadását követően megnövekedett csontvelő-toxicitáshoz és a hemopoetikus őssejtek károsodásához vezet. Az

EndolucinBeta véletlen beadása esetében ezért a radionuklid kiürülésének fokozása érdekében a beteget érő sugártoxicitást kelátképző vegyületeket tartalmazó készítmények, például Ca-DTPA vagy Ca-EDTA haladéktalan (azaz 1 órán belüli) alkalmazásával csökkenteni kell. A következő készítményeket kötelező készleten tartani azokban az egészségügyi intézményekben, ahol terápiás célból EndolucinBeta-t alkalmaznak hordozómolekulák izotópos jelölésére:

• Ca-DTPA (trinátrium-kalcium-dietilén-triamin-pentaacetát) vagy
• Ca-EDTA (kalcium-dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát).

177 Ezek a kelátképző szerek a lutécium ( Lu) radiotoxicitásának eliminációját a komplexben lévő 177 kalcium- és a lutécium ( Lu)-ionok kicserélődése révén segítik elő. A kelátképző ligandumok (DTPA, EDTA) vízoldékony komplexek képzésére való képességének köszönhetően a 177 komplexek és a megkötött lutécium ( Lu) gyorsan kiürülnek a vesén keresztül. A kelátképző szer egy grammját lassú intravénás injekció formájában 3–4 perc alatt, vagy infúzióban (1 g 100–250 ml glükóz vagy 9 mg/ml [0,9 %] nátrium-klorid oldatos injekcióban) kell beadni. A kelátképzés azonnal az expozíció után vagy az azt követő első órán belül a leghatékonyabb, amikor a radionuklid még a vérkeringésben található, vagy a szöveti folyadékokban és a plazmában hozzáférhető. Ugyanakkor az expozíciót követő 1 óránál hosszabb időtartam nem zárja ki a kelátképző alkalmazását és effektív hatását, csökkent hatékonysággal. Az intravénás alkalmazással nem szabad 2 óránál tovább késlekedni. A beteg hematológiai paramétereit mindenképpen monitorozni kell, és haladéktalanul meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket, ha radiotoxicitásra utaló bizonyítékok merülnek fel. A kezelés során a szervezetben, a jelölt biomolekulából történő in vivo felszabadulás miatti szabad 177 lutécium ( Lu) toxicitása a kelátképző szerek alkalmazásával, a beadás után csökkenthető.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb terápiás radioaktív gyógyszerek, ATC kód: V10X 177 Az alkalmazást megelőzően EndolucinBeta-val végzett izotópjelöléssel készült, lutécium ( Lu)izotóppal jelölt gyógyszerek farmakodinámiás tulajdonságai az izotóppal jelölni kívánt gyógyszer természetétől függenek. Lásd az adott, izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírását/betegtájékoztatóját. 177 A lutécium ( Lu) közepes maximális energiájú (0,498 MeV) β-részecskéket bocsát ki, amelyek 177 maximális szöveti penetrációja körülbelül 2 mm. A lutécium ( Lu) alacsony energiájú γ-sugárzást is 177 kibocsát, amely ugyanazzal a lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerrel szcintigráfiás, biológiai eloszlási és dozimetriai vizsgálatok elvégzését is lehetővé teszi. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az EndolucinBeta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az alapján, hogy az adott gyógyszer a gyermekek számára nem képvisel lényeges terápiás hasznot a jelenlegi kezelési lehetőségekhez képest. Ez a mentesség azonban nem terjed ki a gyógyszer olyan terápiás célú felhasználására, amikor az egy hordozómolekulához van kötve (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

177 Az alkalmazást megelőzően EndolucinBeta-val végzett, izotópjelöléssel készült, lutécium ( Lu)izotóppal jelölt gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságai az izotóppal jelölni kívánt gyógyszer természetétől függenek. 177 A Lu-lutécium-klorid véletlen intravénás alkalmazását követő eloszlás 177 Hím és nőstény patkányok esetében, intravénás beadást követően a Lu-lutécium-klorid gyorsan eltűnik a vérből: az injekció beadása után 5 perccel a beadott aktivitásnak már csak 1,52%-a (%ID) található a vérben (amely 0,08 %ID/g-nak felel meg), és a dózis beadása után 1 órával háttérszint 177 feletti aktivitás már nem marad. A Lu-lutécium-klorid főként a májban, lépben és a csontokban oszlik el. Egy óra elteltével a májban grammonként a beadott aktivitás 9,56%-a (%ID/g), a lépben pedig 5,26 %ID/g található. A csontokban az 5 perces 0,01 %ID/g-ról 12 óra elteltével 0,23 %ID/g-ra 177 növekszik. A következő 28 napban további lutécium ( Lu)-felvétel figyelhető meg a csontokban, 177 amelyet részben kompenzál a radioaktív bomlás. Figyelembe véve a lutécium ( Lu) 6,647 napos radioaktív felezési idejét, 28 nap múlva a csontokban maradt radioaktivitás csupán 0,06 %ID/g körüli. A széklettel és vizelettel való kiürülés lassú. A kiürülés és a radioaktív bomlás eredményeképpen 28 nap múlva a szervezetben maradó radioaktivitás a beadott dózis körülbelül 1,8%-a.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

177 Az alkalmazást megelőzően EndolucinBeta-val végzett izotópjelöléssel készült, lutécium ( Lu)izotóppal jelölt gyógyszerek toxikológiai tulajdonságai az izotóppal jelölni kívánt gyógyszer természetétől függenek. A nem radioaktív lutécium-klorid toxicitását különböző emlősöknél és különböző alkalmazási módok használatával vizsgálták. Egereknél az intraperitonealis LD50 körülbelül 315 mg/ttkg volt. Macskáknál 10 mg/ttkg kumulatív intravénás dózisig nem figyeltek meg a légzésre és a cardiovascularis funkcióra 177 kifejtett farmakológiai hatást. Egy nagy, 10 GBq Lu-lutécium-klorid-dózis 2,4 µg lutéciumot tartalmaz, amely 0,034 µg/ttkg humán dózisnak felel meg. Ez a dózis körülbelül 7 nagyságrenddel alacsonyabb, mint az intraperitonealis LD50 egereknél, és több mint 5 nagyságrenddel alacsonyabb, mint a macskáknál megfigyelt, mellékhatást még nem okozó szint (NOEL). Ezért az EndolucinBetaizotóppal jelölt gyógyszerek lutéciumfémion-toxicitása kizárható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hígított sósav.

6.2 Inkompatibilitások

A gyógyszerek, például monoklonális antitestek, peptidek, vitaminok vagy más szubsztrátok 177 Lu-lutécium-kloriddal történő izotópjelölése nagyon érzékeny a nyomokban jelen lévő fémszennyeződésekre. Az izotóppal jelölt gyógyszerek elkészítéséhez használt minden üvegeszközt, fecskendőhöz való tűt, stb. fontos alaposan megtisztítani annak érdekében, hogy ne tartalmazzanak nyomokban jelen lévő fémszennyeződéseket. Csak a hígított savnak bizonyítottan ellenálló fecskendőhöz való tűk (például nem fémből készült tűk) használhatók a nyomokban jelen lévő fémszennyeződések szintjének minimálisra csökkentése érdekében. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve az izotóppal jelölni kívánt gyógyszereket.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A gyártás napjától számítva legfeljebb 9 napig. Mikrobiológiai szempontból, hacsak az injekciós üvegből történő kinyerés módszere, illetve az injekciós üvegbe történő bejuttatás nem zárja ki eleve a mikrobiológiai kontamináció kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti, felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

A felesleges sugárexpozíció elkerülése érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A radioaktív gyógyszereket a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti előírásoknak megfelelően kell tárolni. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen, I. típusú , 2 ml-es vagy 10 ml-es injekciós üveg, V-alakú, illetve lapos alsó résszel, brómbutil dugóval, alumínium zárólemezzel lezárva. Az injekciós üvegek védőárnyékolás céljából egy ólomtartályban vannak elhelyezve, valamint egy fémdobozba és egy külső kartondobozba vannak becsomagolva. Kiszerelés: 1 db injekciós üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az EndolucinBeta betegeken közvetlenül nem alkalmazható. Általános figyelmeztetés A radioaktív gyógyszereket kizárólag arra felhatalmazott személyek vehetik át, használhatják és alkalmazhatják, kizárólag az e célra kijelölt klinikai környezetben. Átvételüket, tárolásukat, alkalmazásukat, szállításukat és megsemmisítésüket az illetékes hivatalos szervezetek előírásai szerint és/vagy megfelelő engedélyeik birtokában kell végezni. A radioaktív gyógyszereket oly módon kell elkészíteni, hogy az egyaránt megfeleljen a sugárbiztonsági és a gyógyszerészeti minőségi követelményeknek. Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell foganatosítani. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. Ha a tartály az elkészítés során bármikor megsérül, a gyógyszert nem szabad felhasználni. Az alkalmazási folyamat során ügyelni kell arra, hogy a gyógyszer szennyeződésének és a kezelőket érő sugárzásnak a kockázata minimális legyen. Kötelező a megfelelő sugárvédelmi árnyékolás. A felületi dózisteljesítmény és a felhalmozódott dózis számos tényező függvénye. A helyszíni és a munka közben végzett mérések döntő fontosságúak, és elengedhetetlenek a személyzet összes sugárdózisának pontosabb és informatívabb meghatározásához. Az egészségügyi személyzetnek 177 tanácsos korlátoznia a közeli érintkezés időtartamát az olyan beteggel, akinek lutécium ( Lu)izotóppal jelölt radioaktív gyógyszert adtak be. Javasolt televíziós figyelőrendszereket használni a

177 betegek megfigyelésére. Tekintettel a lutécium ( Lu) hosszú felezési idejére, a belső kontaminációt kifejezetten ajánlott elkerülni. Emiatt a radioaktív gyógyszerrel (injekciós üveggel/fecskendővel) és a beteggel való közvetlen érintkezés során kötelező jó minőségű (latex/nitril) védőkesztyűt használni. Nincsenek speciális ajánlások az ismételt expozícióból eredő sugárexpozíció minimalizálására azon túl, hogy a fenti szabályokat ajánlott szigorúan betartani. A radioaktív gyógyszerek alkalmazása a külső sugárzásból, illetve vizelet, hányadék, stb. kifröccsenése miatti szennyeződésből eredően kockázatokat jelent más személyek számára. Ezért a nemzeti szabályozásnak megfelelő sugárvédelmi óvintézkedések betartása kötelező. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ITM Medical Isotopes GmbH Lichtenbergstrasse 1 D-85748 Garching/Munich Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

2 ml-es injekciós üveg: EU/1/16/1105/001 10 ml-es injekciós üveg: EU/1/16/1105/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. február 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap}

11. VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS

177 A különböző szerveket ért sugárdózis a lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszer intravénás beadását követően az adott, izotóppal jelölt molekulától függ. Az egyes gyógyszerek esetében az izotóppal jelölt készítmény beadását követő sugárdozimetriás adatok az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában találhatók. 177 Az alábbi dozimetriás táblázat célja annak bemutatása, hogy a nem konjugált lutécium ( Lu) milyen 177 mértékben járul hozzá a lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszer beadását követő, illetve az EndolucinBeta véletlen intravénás befecskendezéséből eredő sugárdózishoz. A becsült dozimetriás értékek egy patkányokkal végzett biológiai eloszlási vizsgálaton alapulnak, amelyet a 16. számú MIRD-brosúra szerint végeztek, és a számításokat az OLINDA 1.1 szoftvercsomag segítségével hajtották végre. A mérések időpontjai: 5 perc, 1 óra, 12 óra, 2 nap, 7 nap és 28 nap.

2. táblázat: A szervek által elnyelt becsült sugárdózisok és effektív dózisok (mSv/MBq) a

177

LuCl3 véletlen intravénás beadását követően, különböző emberi korcsoportok

esetében, patkányokkal végzett vizsgálatokból gyűjtött adatok alapján (n = 24)

Elnyelt dózis beadott radioaktivitás-egységenként (mSv/MBq)

Felnőtt 15 éves 10 éves 5 éves 1 éves

Szerv (73,7 kg) (56,8 kg) (33,2 kg) (19,8 kg) (9,7 kg)

Mellékvesék	0,2130	0,3070	0,4450	6,0400	0,9120
Agy	0,0056	0,0068	0,0089	1,3500	0,0197
Emlők	0,0107	0,0134	0,0239	0,0377	0,0697
Epehólyagfal	0,1090	0,1240	0,1610	0,2530	0,4500
Aboralis	0,0104	0,0097	0,0167	0,0292	0,0522

vastagbélszakasz fala

Vékonybél	0,1090	0,0244	0,0434	0,0731	0,1260
Gyomorfal	0,0556	0,0381	0,0648	0,1040	0,1860
Oralis	0,0297	0,0334	0,0609	0,1050	0,1830

vastagbélszakasz fala

Szívfal	0,0415	0,0535	0,0805	0,1190	0,2090
Vesék	0,3720	0,4490	0,6460	0,956	1,7200
Máj	5,5600	7,5600	11,900	17,900	35,700
Tüdők	0,0574	0,0808	0,1140	0,1720	0,3230
Izom	0,0143	0,0180	0,0260	0,0386	0,0697
Petefészkek	0,0106	0,0129	0,0224	0,0379	0,0709
Hasnyálmirigy	0,0663	0,0818	0,1250	0,1900	0,3050
Vörös csontvelő	0,5910	0,6670	1,2300	2,6200	6,6000
Csontképző sejtek	2,1500	2,8100	4,5900	7,8000	18,800
Bőr	0,0073	0,0091	0,0140	0,0217	0,0412
Lép	5,7300	8,5000	13,500	21,600	40,700
Herék	0,0022	0,0029	0,0049	0,0088	0,0188
Csecsemőmirigy	0,0102	0,0128	0,0179	0,0276	0,0469
Pajzsmirigy	0,0058	0,0075	0,0113	0,0206	0,0377
Húgyhólyagfal	0,0043	0,0056	0,0116	0,0247	0,0435
Méh	0,0085	0,0102	0,0184	0,0331	0,0635
A test többi része	0,2330	0,2990	0,5060	0,8380	1,6900

Effektív dózis

(mSv/MBq) 0,534 0,721 1,160 1,88 3,88

Egy 73,7 kg testsúlyú felnőtt esetében a véletlenül beadott, 1 GBq intravénás aktivitásból eredő effektív dózis 534 mSv lenne.

12. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK

Felhasználás előtt ellenőrizni kell a csomagolást és a radioaktivitást. Az aktivitást ionizációs kamrával lehet megmérni. 177 A lutécium ( Lu) béta(-)/gamma-kibocsátó izotóp. Az ionizációs kamrával végzett aktivitásmérés nagyon érzékeny a geometriai tényezőkre, ezért az ilyen eljárást csak megfelelőképpen hitelesített geometriai feltételek mellett szabad végrehajtani. A sterilitással és a radioaktivitással kapcsolatos szokásos óvintézkedéseket be kell tartani.

A kicsomagolásnak aszeptikus körülmények között kell történnie. Az injekciós üvegek kibontása előtt a dugót fertőtleníteni kell, majd az oldatot a dugón keresztül a megfelelő védőárnyékolással ellátott, egy dózis befogadására alkalmas fecskendő és egy egyszer használatos steril tű vagy jóváhagyott automata adagolórendszer segítségével lehet kiszívni. Ha az injekciós üveg megsérül, a gyógyszert nem szabad felhasználni. 177 A komplexképző szert és más reagenseket hozzá kell adni a Lu-lutécium-kloridot tartalmazó 177 injekciós üveghez. A szabad lutécium ( Lu)-izotópot a csontok veszik fel, és ott halmozódik fel. Ez 177 potenciálisan osteosarcomát eredményezhet. A lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt konjugátumok 177 intravénás alkalmazása előtt kötőszer, például DTPA hozzáadása javasolt a szabad Lu-lutéciummal 177 (ha jelen van) történő komplexképzés érdekében, ami a lutécium ( Lu) gyors kiválasztódásához vezet a veséken keresztül. Biztosítani kell az EndolucinBeta-val történő izotópjelölést követően kinyert, felhasználásra kész radioaktív gyógyszer radiokémiai tisztaságának megfelelő minőségellenőrzését. A radiokémiai 177 szennyezőanyagok vonatkozásában határokat kell meghatározni, felismerve a lutécium ( Lu) 177 radiotoxikológiai képességét. A szabad, nem kötött lutécium ( Lu) mennyiségét ennek megfelelően minimálisra kell csökkenteni. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.