Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Enhertu 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
100 mg trasztuzumab deruxtekánt tartalmaz injekciós üvegenként, por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz formában. 20 mg/ml trasztuzumab deruxtekánt tartalmaz feloldást követően az 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg (lásd 6.6 pont). A trasztuzumab deruxtekán egy antitest–gyógyszer-konjugátum (antibody-drug conjugate, ADC), ami emlőssejtek (kínaihörcsög-ovarium) által előállított, a trasztuzumabéval megegyező aminosavsorrendű, humanizált anti-HER2 IgG1 monoklonális antitestet (monoclonal antibody, mAb) tartalmaz egy tetrapeptid alapú, hasítható kötőmolekulán keresztül kovalensen a DXd nevű exatekán-származék topoizomeráz I-inhibitorhoz kötve. Mindegyik antitest-molekulához körülbelül 8 deruxtekán-molekula kapcsolódik. Ismert hatású segédanyagok 1,5 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy sárgásfehér liofilizált por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Emlőrák HER2-pozitív emlőrák Az Enhertu monoterápia formájában nem reszekálható vagy metasztatikus, HER2-pozitív emlőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban egy vagy több anti- HER2 alapú protokollal kezeltek. Alacsony HER2- és ultraalacsony HER2-expressziót mutató emlőrák Az Enhertu monoterápia formájában olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem reszekálható vagy metasztatikus
- hormonreceptor- (HR) pozitív, alacsony HER2- vagy ultraalacsony HER2-expressziót mutató
emlőrákban szenvednek, és legalább egy endokrin terápiát kaptak metasztázis miatt, és akiket nem tartanak alkalmasnak endokrin terápiára következő kezelési vonalként (lásd 4.2 és 5.1 pont);
- alacsony HER2-expressziót mutató emlőcarcinomában szenvednek, és korábban metasztázis miatt
kemoterápiában részesültek, vagy akiknél az adjuváns kemoterápia alatt vagy annak befejezése után 6 hónapon belül kiújult a betegség (lásd 4.2 pont). Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) Az Enhertu monoterápia formájában olyan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknek a daganata aktiváló HER2- (ERBB2) mutációval rendelkezik, és akiknek szisztémás kezelésre van szükségük platinaalapú kemoterápiát követően, immunterápiával vagy anélkül. Gyomorrák Az Enhertu monoterápia formájában előrehaladott HER2-pozitív gyomor- vagy gastrooesophagealis junctio- (GEJ) adenocarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket megelőzően trasztuzumab alapú protokollal kezeltek.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Enhertu-t kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos rendelheti, és kizárólag ilyen egészségügyi szakember felügyelete mellett adható be. A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, és megbizonyosodni arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer az Enhertu (trasztuzumab deruxtekán), és nem trasztuzumab vagy trasztuzumab emtanzin. Az Enhertu nem helyettesíthető trasztuzumabbal vagy trasztuzumab emtanzinnal. A betegek kiválasztása HER2-pozitív emlőrák A trasztuzumab deruxtekánnal emlőrák miatt kezelt betegeknél dokumentált HER2-pozitív tumorstátusznak kell fennállnia, ami meghatározás szerint CE-jelöléssel rendelkező in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel végzett immunhisztokémiai vizsgálattal (immunohistochemistry, IHC) kapott 3+ pontszámot vagy in situ hibridizációval (ISH) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) kapott ≥2,0 arányt jelent. Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, a HER2-státuszt más validált teszttel kell meghatározni. Alacsony HER2- és ultraalacsony HER2-expressziót mutató emlőrák A trasztuzumab deruxtekánnal kezelt betegeknél dokumentált alacsony HER2-tumorstátusznak kell fennállnia, ami meghatározás szerint CE-jelöléssel rendelkező IVD eszközzel kapott IHC 1+ vagy IHC 2+/ISH– pontszámot, vagy membránfestéssel meghatározott IHC 0 HER2-ultraalacsony tumorstátuszt (IHC >0<1+) jelent. Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, a HER2-státuszt más validált teszttel kell meghatározni (lásd 5.1 pont). NSCLC Azoknak a betegeknek, akiket előrehaladott NSCLC miatt trasztuzumab deruxtekánnal kezelnek, CEjelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel kimutatott aktiváló HER2 (ERBB2) mutációval kell rendelkezniük. Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, a HER2 mutációs státuszt egy másik validált teszttel kell megállapítani. Gyomorrák A trasztuzumab deruxtekánnal gyomorrák vagy a gastrooesophagealis junctio rákja miatt kezelt betegeknél dokumentált HER2-pozitív tumorstátusznak kell fennállnia, ami meghatározás szerint CEjelöléssel rendelkező in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel végzett immunhisztokémiai vizsgálattal (immunohistochemistry, IHC) kapott 3+ pontszámot vagy in situ hibridizációval (ISH) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) kapott ≥2 arányt jelent.
Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, a HER2-státuszt más validált teszttel kell meghatározni. Adagolás Emlőrák Az Enhertu ajánlott dózisa 5,4 mg testtömeg-kilogrammonként (ttkg), intravénás infúzióban, háromhetente (21 napos ciklusban) adva, amíg betegségprogresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. NSCLC Az Enhertu ajánlott dózisa 5,4 mg/ttkg, intravénás infúzióban, háromhetente (21 napos ciklusban) adva, amíg betegségprogresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. Gyomorrák Az Enhertu ajánlott dózisa 6,4 mg/ttkg, intravénás infúzióban, háromhetente (21 napos ciklusban) adva, amíg betegségprogresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. A kezdő dózist 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. Amennyiben az előző infúziót a beteg jól tolerálta, a további Enhertu-dózisokat 30 perces infúzióban be lehet adni. Ha a betegnél infúziós reakció tünetei jelentkeznek, az Enhertu infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy az infúziót meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). Életveszélyes infúziós reakció esetén az Enhertu alkalmazását végleg le kell állítani. Premedikáció Az Enhertu emetogén hatású (lásd 4.8 pont), amibe a késői hányinger és/vagy hányás is beletartozik. A betegeket a kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzése érdekében az Enhertu valamennyi dózisának beadása előtt premedikációban kell részesíteni két vagy három gyógyszerből álló kombinációval (pl. dexametazon 5-HT3-receptorantagonistával és/vagy egy NK1receptorantagonistával, valamint szükség szerint más gyógyszerek). Dózismódosítások Mellékhatások esetén a kezelés átmeneti felfüggesztése, a dózis csökkentése vagy az Enhertu-kezelés leállítása válhat szükségessé az 1. és 2. táblázatban megadott irányelvek szerint. Dóziscsökkentést követően az Enhertu dózisát nem szabad újra emelni.
1. táblázat: A dóziscsökkentés menete
A dóziscsökkentés menete Emlőrák és NSCLC Gyomorrák
| Ajánlott kezdő dózis | 5,4 mg/ttkg | 6,4 mg/ttkg |
| Első dóziscsökkentés | 4,4 mg/ttkg | 5,4 mg/ttkg |
| Második dóziscsökkentés | 3,2 mg/ttkg | 4,4 mg/ttkg |
További szükséges dóziscsökkentés A kezelés leállítása A kezelés leállítása
2. táblázat Mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások
Mellékhatás Súlyosság A kezelés módosítása
Interstitialis Tünetmentes ILD/pneumonitis Fel kell függeszteni az Enhertu tüdőbetegség (1. fokozat) alkalmazását, amíg 0. fokozatúra nem (interstitial lung rendeződik, majd: disease, • ha a jelentkezésének dátumától ILD)/pneumonitis számított 28 vagy kevesebb napon belül rendeződik, változatlan dózist kell alkalmazni.
- ha a jelentkezésének dátumától
számított 28 napon túl rendeződik, egy szinttel csökkenteni kell a dózist (lásd 1. táblázat).
- amint felmerül az
ILD/pneumonitis gyanúja, megfontolandó a kortikoszteroidkezelés (lásd 4.4 pont). Tünetekkel járó ILD/pneumonitis • Végleg abba kell hagyni az (2. vagy magasabb fokozat) Enhertu alkalmazását.
- Amint felmerül az
ILD/pneumonitis gyanúja, azonnal kortikoszteroid-kezelést kell megkezdeni (lásd 4.4 pont). Neutropenia 3. fokozatú (kevesebb, mint 1,0– • Fel kell függeszteni az Enhertu 9 0,5×10 /l) alkalmazását, amíg 2. vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik, majd változatlan dózist kell alkalmazni.
- fokozatú (kevesebb, mint • Fel kell függeszteni az Enhertu
9 0,5×10 /l) alkalmazását, amíg 2. vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik.
- Csökkenteni kell a dózist egy
szinttel (lásd 1. táblázat). 9 Lázas neutropenia 1,0×10 /l-nél alacsonyabb abszolút • Fel kell függeszteni az Enhertu neutrofilszám, és 38,3 °C-ot alkalmazását, amíg nem meghaladó testhőmérséklet vagy rendeződik. több mint egy órán át tartó 38 °C- • Csökkenteni kell a dózist egy os vagy magasabb testhőmérséklet. szinttel (lásd 1. táblázat). Csökkent bal Az LVEF nagyobb mint 45%, és a • Folytatni kell az Enhertu-kezelést.
| kamrai ejekciós | kiindulási értékhez képest |
| frakció (left | bekövetkezett abszolút csökkenés |
| ventricular ejection | 10–20%. |
fraction, LVEF) Az LVEF és a kiindulási • Folytatni kell az Enhertu-kezelést. 40–45% értékhez képest • Az LVEF mérését 3 héten belül bekövetkezett meg kell ismételni. abszolút csökkenés kevesebb mint 10%.
Mellékhatás Súlyosság A kezelés módosítása
és a kiindulási • Fel kell függeszteni az Enhertu értékhez képest alkalmazását. bekövetkezett • Az LVEF mérését 3 héten belül abszolút csökkenés meg kell ismételni. 10–20%. • Ha az LVEF nem rendeződött a kiindulási értéktől kevesebb, mint 10%-kal eltérő értékre, végleg le kell állítani az Enhertu alkalmazását.
- Ha az LVEF a kiindulási értéktől
kevesebb, mint 10%-kal eltérő értékre rendeződött, folytatni kell az Enhertu-kezelést változatlan dózissal. Az LVEF kevesebb mint 40%, • Fel kell függeszteni az Enhertu vagy a kiindulási értékhez képest alkalmazását. bekövetkezett abszolút csökkenés • Az LVEF mérését 3 héten belül nagyobb mint 20%. meg kell ismételni.
- Ha az LVEF kevesebb, mint 40%,
vagy a kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút csökkenés nagyobb, mint 20%, végleg abba kell hagyni az Enhertu alkalmazását. Tünetekkel járó pangásos • Végleg abba kell hagyni az Enhertu szívelégtelenség (congestive heart alkalmazását. failure, CHF) A toxicitási fokozat besorolása az NCI-CTCAE (a National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai) 5.0-ás változata szerint történt. Későn beadott vagy kihagyott dózis Tervezett dózis elhalasztása vagy kihagyása esetén a lehető leghamarabb be kell adni a dózist, anélkül, hogy a következő tervezett ciklust megvárnák. Az adagolás ütemezését úgy kell módosítani, hogy a dózisok közötti 3 hetes intervallum megmaradjon. Az infúziót olyan dózisban és sebességgel kell beadni, amelyet a beteg a legutóbbi infúzió alkalmával tolerált. Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves és idősebb betegek esetében az Enhertu dózisának módosítása nem szükséges. 75 éves és idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Vesekárosodás Enyhe (kreatinin-clearance [CLcr] ≥60 és <90 ml/perc) vagy közepesen súlyos (CLcr ≥30 és <60 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Nem állapítható meg, hogy súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél szükség van-e dózismódosításra, mivel a súlyos vesekárosodás a klinikai vizsgálatokban kizárási kritérium volt. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1. és 2. fokozatú ILD/a terápia megszakításának gyakoribbá válásához vezető pneumonitis magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. A súlyos mellékhatások magasabb incidenciáját figyelték meg a kiinduláskor közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegeknél, a normális veseműködésű betegekhez képest. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket mellékhatások, többek között ILD/pneumonitis szempontjából gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás A normál tartomány felső határának (upper limit of normal, ULN) 1,5-szeresét meg nem haladó összbilirubinszintű betegeknél nincs szükség dózismódosításra, tekintet nélkül a glutamát-oxálacetáttranszamináz- [GOT/ASAT] értékre. Azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubinszint meghaladja az ULN 1,5-szeresét – tekintet nélkül a GOT-értékre – az esetlegesen szükséges dózismódosítás nem határozható meg, mivel nincs elegendő adat, ezért ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Enhertu biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Enhertu-t intravénásan kell alkalmazni. Feloldását és hígítását kizárólag egészségügyi szakember végezheti, és a gyógyszert intravénás infúzióban kell beadni. Az Enhertu-t intravénás lökés vagy bolus formájában tilos beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, és megbizonyosodni arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer az Enhertu (trasztuzumab deruxtekán), és nem trasztuzumab vagy trasztuzumab emtanzin. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis Az Enhertu alkalmazása kapcsán interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) és/vagy pneumonitis eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Végzetes kimenetelű eseteket figyeltek meg. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal számoljanak be arról, ha köhögést, dyspnoét, lázat és/vagy bármilyen új keletű vagy rosszabbodó légzőrendszeri tünetet tapasztalnak. A betegeknél az ILD-re/pneumonitisre jellemző tünetek és panaszok előfordulását ellenőrizni kell. ILD/pneumonitis jelei esetén azonnal kivizsgálást kell kezdeni. ILD/pneumonitis gyanúja esetén a betegnél képalkotó vizsgálatot, lehetőleg komputertomográfiás (CT) vizsgálatot kell végezni. A pulmonológussal történő konzultáció megfontolandó. Tünetmentes (1. fokozatú) ILD/pneumonitis esetén megfontolandó a kortikoszteroid-kezelés (például ≥0,5 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid). Az Enhertu alkalmazását fel kell függeszteni, amíg az ILD/pneumonitis 0. fokozatúra nem rendeződik, majd a 2. táblázatban foglaltak szerint lehet újraindítani (lásd 4.2 pont). Tünetekkel járó ILD/pneumonitis (2. vagy magasabb fokozat) esetén azonnal kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (például ≥1 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid), amelyet legalább 14 napon át kell folytatni, majd fokozatosan, legalább 4 hét alatt kell leépíteni. Az Enhertu alkalmazását végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél tünetekkel járó (2. vagy magasabb fokozatú) ILD-t/pneumonitist diagnosztizálnak (lásd 4.2 pont). Magasabb lehet az ILD/pneumonitis kialakulásának kockázata azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében ILD/pneumonitis
szerepel, vagy akik közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvednek, ezért ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Neutropenia Az Enhertu klinikai vizsgálatai során neutropeniáról, ezen belül halálos kimenetelű lázas neutropeniáról számoltak be. A teljes vérképet ellenőrizni kell az Enhertu-kezelés megkezdése előtt, mindegyik dózis beadása előtt, illetve ha klinikailag indokolt. A neutropenia súlyosságától függően szükség lehet az Enhertu adagolásának felfüggesztésére vagy dózisának csökkentésére (lásd 4.2 pont). Bal kamrai dysfunctio Anti-HER2-terápiák alkalmazásakor a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) csökkenését észlelték. Az LVEF meghatározására szokásos kardiológiai kivizsgálást kell végezni (echokardiográfia vagy szívizom-szcintigráfiás [MUGA, multigated acquisition] vizsgálat) az Enhertu-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt rendszeres időközönként, a klinikai helyzetnek megfelelően. Az LVEF csökkenését a kezelés felfüggesztésével kell kezelni. Ha az LVEF 40% alatti értéke vagy a kiindulási értékhez képest bekövetkezett több mint 20%-os abszolút csökkenése igazolódik, az Enhertu alkalmazását abba kell hagyni. Az Enhertu alkalmazását tünetekkel járó pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végleg le kell állítani (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban). Embriofötális toxicitás Az Enhertu terhes nőknél történő alkalmazása esetén magzatkárosodást okozhat. A forgalomba hozatalt követően a HER2-receptor-antagonista trasztuzumab terhesség alatti alkalmazása kapcsán oligohydramnion eseteiről számoltak be, amely halálos kimenetelű pulmonalis hypoplasiában, skeletalis rendellenességekben és újszülöttkori halálesetek formájában nyilvánult meg. Állatkísérletek eredményei, valamint hatásmechanizmusa alapján az Enhertu topoizomeráz I-gátló összetevője, a DXd is okozhat embriofötális károsodást terhes nőknél alkalmazva (lásd 4.6 pont). Fogamzóképes nőknél az Enhertu alkalmazásának megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét. A beteget tájékoztatni kell a magzatra nézve fennálló lehetséges kockázatokról. A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelés alatt és az Enhertu utolsó dózisának alkalmazása után még legalább 7 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A fogamzóképes nőpartnerrel rendelkező férfibetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Enhertu-kezelés alatt és az Enhertu utolsó dózisának alkalmazása után még legalább 4 hónapig (lásd 4.6 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan pedig nincs adat. Mivel a topoizomeráz I-gátló DXd eliminációjának fő útja a metabolizmus és az epével történő kiválasztódás, az Enhertu közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazandó (lásd 4.2 és 5.2 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az OATP1B-, CYP3A- és P-gp-gátló ritonavirral vagy az erős CYP3A- és P-gp-gátló itrakonazollal történt együttes alkalmazás nem okozta a trasztuzumab deruxtekán vagy a felszabadult topoizomeráz I-gátló DXd expozíciójának klinikailag számottevő emelkedését (körülbelül 10-20%). Nincs szükség dózismódosításra a trasztuzumab deruxtekán olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásakor, amelyek a CYP3A- vagy az OATP1B- vagy a P-gp-transzporterek inhibitorai (lásd 5.2 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes nőknél az Enhertu alkalmazásának megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az Enhertukezelés alatt és az utolsó dózis alkalmazása után még legalább 7 hónapig. A fogamzóképes nőpartnerrel rendelkező férfibetegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Enhertu-kezelés alatt és az utolsó dózis alkalmazása után még legalább 4 hónapig. Terhesség Az Enhertu terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A HER2-receptor-antagonista trasztuzumab azonban terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. A forgalomba hozatalt követően a trasztuzumab terhesség alatti alkalmazása kapcsán oligohydramnion eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű pulmonalis hypoplasiában, skeletalis rendellenességekben és újszülöttkori halálesetek formájában nyilvánult meg. Állatkísérletek eredményei, valamint hatásmechanizmusa alapján az Enhertu topoizomeráz I-gátló összetevője, a DXd terhes nőknél alkalmazva várhatóan embriofötális károsodást okoz (lásd 5.3 pont). Az Enhertu terhes nőknél történő alkalmazása nem javasolt, és a betegeket a teherbe esés előtt tájékoztatni kell a magzatra nézve fennálló kockázatokról. Azoknak a nőknek, akik teherbe esnek, azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat. Ha a nőbeteg az Enhertu-kezelés alatt vagy az Enhertu utolsó dózisától számított 7 hónapon belül teherbe esik, szoros ellenőrzés ajánlott. Szoptatás Nem ismert, hogy a trasztuzumab deruxtekán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG kiválasztódik a humán anyatejbe, és nem ismert, hogy felszívódik-e, és okozhat-e súlyos mellékhatásokat a csecsemőnél. Ezért az Enhertu-kezelés ideje alatt és az utolsó dózis alkalmazását követő 7 hónap során nem szabad szoptatni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, és/vagy az Enhertu-terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A trasztuzumab deruxtekánnal nem végeztek célzott fertilitási vizsgálatokat. Az állatkísérletes toxicitási vizsgálatok eredményei alapján az Enhertu károsan befolyásolhatja a férfiak termékenységét és nemzőképességét. Nem ismert, hogy a trasztuzumab deruxtekán vagy annak metabolitjai megtalálhatók-e az ondóban. A kezelés megkezdése előtt a férfibetegeknek tanácsolni kell, hogy vegyenek részt tanácsadáson a spermakonzerválást illetően. Férfibetegek számára a kezelés teljes időtartama alatt, valamint az Enhertu utolsó dózisától számított legalább 4 hónapon át tilos a spermafagyasztás, valamint a spermaadományozás.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Enhertu kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a gépjárművezetés és a gépek kezelése során legyenek óvatosak, amennyiben az Enhertu-kezelés alatt fáradékonyságot, fejfájást vagy szédülést tapasztalnak (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Enhertu 5,4 mg/ttkg Az összesített biztonságossági betegcsoportot olyan betegeknél értékelték, akik legalább egy dózis, 5,4 mg/ttkg Enhertu-t kaptak (n=2335) klinikai vizsgálatok során, többféle tumortípusban. Ebben az összesítésben a kezelés medián időtartama 9,0 hónap volt (tartomány: 0,7–45,1 hónap). A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hányinger (71,1%), fáradékonyság (55,3%), hányás (37,3%), alopecia (36,1%), anaemia (35,9%), neutropenia (35,1%), obstipatio (31,7%), csökkent étvágy (30,6%), hasmenés (30,1%), emelkedett transzaminázszintek (26,6 %), musculoskeletalis fájdalom (23,6%), thrombocytopenia (23,1 %) és leukopenia (21,5%). Az NCI-CTCAE (a National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai) 5.0-ás változata szerinti 3. vagy 4. fokozatú leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (18,0%), anaemia (10,5%), fáradékonyság (7,8%), leukopenia (6,0%), thrombocytopenia (5,4%), hányinger (4,9%), lymphopenia (3,9%), hypokalaemia (3,8%), emelkedett transzaminázszintek (3,5%), hasmenés (2,5%), hányás (2,4%), csökkent étvágy (1,8%), pneumonia (1,3%) és csökkent ejekciós frakció (1,0%). 5. fokozatú mellékhatás a betegek 1,4%-ánál fordult elő, ideértve az ILD/pneumonitist (1,1%) is. Az Enhertu-val kezelt betegek 32,6%-ánál fordult elő az adagolás mellékhatás miatti felfüggesztése. Az adagolás felfüggesztésével járó leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (12,4%), fáradékonyság (4,7%), anaemia (4,6%), leukopenia (3,2%), felső légúti fertőzés (3,0%) és ILD/pneumonitis (2,6%), thrombocytopenia (2,4%) és pneumonia (2,0%). Az Enhertu-val kezelt betegek 20,3%-ánál fordult elő dóziscsökkentés. A dóziscsökkentést eredményező leggyakoribb mellékhatások a fáradékonyság (5,1%), a hányinger (4,8%), a neutropenia (3,5%) és a thrombocytopenia (2,3%) voltak. Az Enhertu-val kezelt betegek 11,7%-ánál fordult elő a terápia mellékhatás miatti leállítása. Az adagolás végleges leállításával járó leggyakoribb mellékhatás az ILD/pneumonitis (8,4%) volt. Enhertu 6,4 mg/ttkg Az összesített biztonságossági betegcsoportot olyan betegek alkották, akik legalább egy 6,4 mg/ttkg Enhertu-dózist kaptak (n=1133) a klinikai vizsgálatok során, többféle tumortípusban. Ebben az összesítésben a kezelés medián időtartama 5,1 hónap volt (tartomány: 0,4–41,0 hónap). A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hányinger (64,3%), fáradékonyság (57,3%), anaemia (47,9), csökkent étvágy (46,8%), neutropenia (45,9%), hányás (34,7%), hasmenés (33,0%), thrombocytopenia (32,9%), leukopenia (31,2%), alopecia (29,0%), obstipatio (28,2%), és emelkedett transzaminázszintek (26,4%). A National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai szerinti 3. vagy 4. fokozatú leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (28,4%), anaemia (22,8%), leukopenia (12,3%), thrombocytopenia (10,8%), fáradékonyság (8,6%), hypokalaemia (5,8%), pancytopenia (5,6%), hányinger (5,6%), lymphopenia (5,5%), csökkent étvágy (5,3%), emelkedett transzaminázszintek (3,6%), pneumonia (3,0%), lázas neutropenia (2,6%), hányás (2,6%), hasmenés (1,9%), testtömegcsökkenés (1,7%), hasi fájdalom (1,5%), emelkedett alkalikusfoszfatáz-vérszint (1,2%), emelkedett bilirubinszint a vérben (1,2%), interstitialis tüdőbetegség (ILD, 1,1%) és csökkent ejekciós frakció (1,1%). 5. fokozatú mellékhatás a betegek 2,2%-ánál fordult elő, ideértve az ILD-t (1,6%) is. Az Enhertu-val kezelt betegek 40,7%-ánál fordult elő az adagolás mellékhatás miatti felfüggesztése. Az adagolás felfüggesztésével járó leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (14,7%), anaemia (8,5%), fáradékonyság (6,0%), ILD (4,7%), leukopenia (3,9%), pneumonia (3,3%), thrombocytopenia (3,2%), csökkent étvágy (2,7%), felső légúti fertőzés (2,6%). Az Enhertu-val kezelt betegek 29,1%-ánál fordult elő dóziscsökkentés. A dóziscsökkentéssel járó leggyakoribb
mellékhatások a fáradékonyság (8,4%), a neutropenia (6,4%), a hányinger (5,6%), a csökkent étvágy (4,1%) és a thrombocytopenia (3,8%) voltak. Az Enhertu-val kezelt betegek 13,8%-ánál fordult elő a terápia mellékhatás miatti leállítása. Az adagolás végleges leállításával járó leggyakoribb mellékhatás az ILD (10,1%) volt. A gyomorrákban szenvedő és 6,4 mg/ttkg Enhertu-dózissal kezelt betegek (n=546) 19,2%-a kapott vérátömlesztést anaemia vagy thrombocytopenia kialakulása után 28 napon belül. A vérátömlesztések elsődlegesen anaemia kezelésére szolgáltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során az Enhertu legalább egy dózisával kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatásokat a 3. táblázat mutatja be. A mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategória szerint történt. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3. táblázat: 5,4 mg/ttkg és 6,4 mg/ttkg trasztuzumab deruxtekánnal kezelt betegeknél tapasztalt
mellékhatások többféle tumortípusban
Szervrendszer-kategória 5,4 mg/ttkg 6,4 mg/ttkg
Gyakorisági kategória Mellékhatás Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
a a Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés Felső légúti fertőzés
Gyakori Pneumonia Pneumonia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
b c b c Nagyon gyakori Anaemia , neutropenia , Anaemia , neutropenia , d d thrombocytopenia , thrombocytopenia , e e f leukopenia leukopenia, lymphopenia
f Gyakori Lymphopenia, lázas Lázas neutropenia, g g neutropenia, pancytopenia pancytopenia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
h h Nagyon gyakori Hypokalaemia , csökkent Hypokalaemia , csökkent étvágy étvágy
Gyakori Dehidráció Dehidráció
Idegrendszeri betegségek és tünetek
i Nagyon gyakori Fejfájás
i Gyakori Szédülés, dysgeusia Szédülés, fejfájás, dysgeusia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori Szemszárazság, homályos Szemszárazság, homályos j j látás látás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
k k Nagyon gyakori Interstitialis tüdőbetegség , Interstitialis tüdőbetegség , köhögés köhögés
Gyakori Dyspnoe, epistaxis Dyspnoe, epistaxis
Szervrendszer-kategória 5,4 mg/ttkg 6,4 mg/ttkg
Gyakorisági kategória Mellékhatás Mellékhatás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Hányinger, hányás, obstipatio, Hányinger, hányás, hasmenés, l l hasmenés, hasi fájdalom, obstipatio, hasi fájdalom, m m stomatitis , dyspepsia stomatitis
Gyakori Abdominalis distensio, Dyspepsia, abdominalis gastritis, flatulencia distensio, gastritis, flatulencia
Máj- és epebetegségek, illetve -tünetek
Nagyon gyakori Emelkedett Emelkedett n n transzaminázértékek transzaminázértékek
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Alopecia Alopecia
o o Gyakori Bőrkiütés , viszketés, bőr- Bőrkiütés , viszketés, bőrp p hyperpigmentatio hyperpigmentatio
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
q q Nagyon gyakori Musculoskeletalis fájdalom Musculoskeletalis fájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
r r Nagyon gyakori Fáradtságérzés, láz Fáradtságérzés, láz, perifériás oedema
Gyakori Perifériás oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
s s Nagyon gyakori Csökkent ejekciós frakció, Csökkent ejekciós frakció, csökkent testtömeg csökkent testtömeg
Gyakori Emelkedett alkalikusfoszfatáz- Emelkedett alkalikusfoszfatázvérszint, emelkedett vérszint, emelkedett t t bilirubinvérszint, emelkedett bilirubinvérszint, emelkedett kreatininvérszint kreatininvérszint
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Gyakori Infúzióval kapcsolatos u reakciók
Nem gyakori Infúzióval kapcsolatos u reakciók
a Beletartozik az influenza, az influenzaszerű betegség, a nasopharyngitis, a pharyngitis, a sinusitis, a rhinitis, a laryngitis és a felső légúti fertőzés. b 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik az anaemia, a csökkent hemoglobinszint, a csökkent vörösvértestszám és a csökkent haematocrit. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik az anaemia, a csökkent hemoglobinszint, a csökkent hematokrit és a csökkent vörösvértestszám. c Beletartozik a neutropenia és a csökkent neutrofilszám. d Beletartozik a thrombocytopenia és a csökkent trombocitaszám. e Beletartozik a leukopenia és a csökkent fehérvérsejtszám. f Beletartozik a lymphopenia és a csökkent limfocitaszám. g Pancytopenia definíció szerint akkor állt fenn, ha a beteg mindhárom alábbi kritériumnak megfelelt: hemoglobin-szint < 100 g/l és CTCAE 2. vagy annál magasabb fokozat, neutrofilszám < 1,5×10⁹/l és CTCAE
- vagy annál magasabb fokozat, valamint a vérlemezkeszám < 100×10⁹/l és nem hiányzó CTCAE-fokozat,
ami ugyanazon napi laboratóriumi mintavétel alapján került meghatározásra, és/vagy ha a "pancytopenia" preferált kifejezés szerepelt a leletben. h Beletartozik a hypokalaemia és a vér káliumszintjének csökkenése. i 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a fejfájás, az orrmelléküreg eredetű fejfájás és a migrén. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a fejfájás és a migrén. j Beletartozik a homályos látás és a látáskárosodás. k 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan az interstitialis tüdőbetegségbe a következő, ILD-nek minősített események tartoznak bele: akut légzési elégtelenség (n=2), alveolitis (n = 2), bronchiectasis (n=1), betegségprogresszió (n = 1), túlérzékenység okozta pneumonitis (n = 1), idiopathiás interstitialis pneumonia (n = 1), interstitialis tüdőbetegség (n = 109), alsó légúti fertőzés (n=1), tüdőrendellenesség (n=1), tüdőinfiltráció (n=1), a tüdő opacitása (n=4), lymphangitis (n=1), szervülő pneumonia (n = 9), pneumonia (n = 9), bacterialis pneumonia (n = 2), gombás eredetű pneumonia (n = 1), pneumonitis (n = 136), pulmonalis fibrosis (n=2), pulmonalis térfoglaló folyamat (n=1), pulmonalis toxicitás (n=3), irradiatiós pneumonitis (n=4) és légzési elégtelenség (n=5). 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan az interstitialis tüdőbetegségbe a következő, ILD-nek minősített események tartoznak: alveolitis (n=1), interstitialis tüdőbetegség (n=68), a tüdő opacitása (n=2), szervülő pneumonia (n=4), pneumonia (n=1) ), pneumonitis (n = 98), pulmonalis toxicitás (n = 1), irradiatiós pneumonitis (n=1) és légzési elégtelenség (n=5). l Beletartozik a hasi diszkomfortérzés, a gastrointestinalis fájdalom, a hasi fájdalom, az alhasi fájdalom és a felső hasi fájdalom. m 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a stomatitis, az aphtosus fekély, a szájfekély, a szájnyálkahártya erosio és a szájnyálkahártya kiütése. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan a stomatitis, az aphtosus fekély és a szájfekély tartozik bele. n Beletartozik az emelkedett transzaminázszint, az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, az emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, a rendellenes májfunkció, a rendellenes májfunkciós teszteredmények, az emelkedett májfunkciós teszteredmények és a hypertransaminasaemia. o 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a maculopapularis bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, a macularis bőrkiütés és a viszkető bőrkiütés. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a maculopapularis bőrkiütés, a papularis bőrkiütés és a viszkető bőrkiütés. p 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a bőr hyperpigmentatiója, a bőr elszíneződése és a pigmentációs zavar. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a bőr hyperpigmentatiója és a pigmentációs zavar. q Beletartozik a hátfájás, a myalgia, a végtagfájdalom, a musculoskeletalis fájdalom, az izomgörcsök, a csontfájdalom, a nyakfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom és a kellemetlen érzés a végtagokban. r Beletartozik az asthenia, a fáradtságérzés, a rosszullét és a levertség. s 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan a csökkent ejekciós frakcióba beletartoznak az LVEF-csökkenés laboratóriumi paraméterei (n=312) és/vagy a következő preferált kifejezések: csökkent ejekciós frakció (n=99), szívelégtelenség (n=5), akut szívelégtelenség (n=1), krónikus szívelégtelenség (n=1), pangásos szívelégtelenség (n=1) és a bal kamrai diszfunkció (n=3). 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan a csökkent ejekciós frakcióba beletartoznak az LVEF-csökkenés laboratóriumi paraméterei (n=125) és/vagy a következő preferált kifejezések: csökkent ejekciós frakció (n=20), bal kamrai dysfunctio (n = 1), szívelégtelenség (n = 2), akut szívelégtelenség (n = 1) és pangásos szívelégtelenség (n=1). t 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik az emelkedett bilirubinszint a vérben, a hyperbilirubinaemia, az emelkedett konjugált bilirubinszint és a nem konjugált bilirubinszint emelkedése a vérben. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik az emelkedett bilirubinszint a vérben, a hyperbilirubinaemia és az emelkedett konjugált bilirubinszint. u 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan az infúziós reakciók esetei közé tartozik az infúziós reakció (n=23) és a túlérzékenység (n=2). 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan az infúziós reakciók esetei közé tartozik az infúziós reakció (n=6) és a túlérzékenység (n=1). Az infúziós reakciók minden előfordulása 1. és 2. fokozatú volt. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis Klinikai vizsgálatokban többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=2335) 13,3%-ánál jelentett a vizsgálóorvos ILD-t, pneumonitist, szervülő pneumoniát és akut interstitialis pneumonitist. Az ILD-t/pneumonitist a betegek 12,2%-ánál igazolták, ami a betegek 8,4%-ánál a gyógyszer abbahagyásához, 2,6%-ánál pedig az adagolás megszakításához vezetett. Az ILD/pneumonitis legtöbbször 1. fokozatú (2,9%) és 2. fokozatú (7,5%) volt. 3. fokozatú ILD a betegek
0,7%-ánál fordult elő, és egy 4. fokozatú eset fordult elő. 5. fokozatú (halálos kimenetelű) esemény a betegek 1,1%-ánál fordult elő. Az első jelentkezésükig eltelt medián idő 5,5 hónap (tartomány: –0,3– 31,5) volt, beleértve két olyan beteget, akikről úgy ítélték meg, hogy már meglévő ILD-ben szenvedtek. A 280 napos medián utánkövetés mellett nem jelentettek gyógyulást az ILD-nek/pneumonitisnek minősített betegségben szenvedők 30,8%-ánál (lásd 4.2 és 4.4 pont). Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=1133) 16,9%-ánál fordult elő a vizsgáló által jelentett ILD, pneumonitis, szervülő pneumonia és akut interstitialis pneumonitis. Az ILD/pneumonitis diagnózisát a betegek 15,4%-ánál igazolták, ami a betegek 10,1%-ánál a gyógyszer abbahagyásához, 4,7%-ánál pedig a gyógyszeradagolás megszakításához vezetett. Az ILD/pneumonitis legtöbbször 1. fokozatú (4,1%) és 2. fokozatú (8,6%) volt. 3. fokozatú ILD a betegek 1,1%-ánál fordult elő, és egy 4. fokozatú ILD fordult elő. 5. fokozatú (halálos kimenetelű) esemény a betegek 1,6%-ánál fordult elő. Az első jelentkezésükig eltelt medián idő 4,1 hónap (tartomány: –0,5-től 21,0-ig) volt, beleértve két beteget, akiknél korábban már fennálló ILD-t állapítottak meg. Az igazolt ILD-ben/pneumonitisben szenvedő betegek 37,4%-ánál nem számoltak be gyógyulásról a 251 napos medián utánkövetési idő alatt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Neutropenia Klinikai vizsgálatokban többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=2335) 35,1%-ánál neutropeniáról számoltak be, amely 18,0%-uknál 3. vagy 4. súlyossági fokozatú volt. A jelentkezéséig eltelt idő mediánja 42 nap (tartomány: 1 nap–31,9 hónap), az első esemény medián időtartama pedig 21 nap (tartomány: 1 nap–17,1 hónap) volt. Lázas neutropeniát a betegek 1,0%-ánál jelentettek, amelynek <0,1%-a volt 5. fokozatú (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=1133) 45,9%-ánál számoltak be neutropeniáról, és 28,4%-uknál fordult elő 3. vagy 4. fokozatú esemény. A kialakulásig eltelt idő mediánja 16 nap volt (tartomány: 1 naptól 24,8 hónapig), illetve az első esemény medián időtartama 9 nap volt (tartomány: 1 naptól 17,2 hónapig). Lázas neutropeniát a betegek 2,6%-ánál jelentettek, 0,1%-ban 5. fokozatút (lásd 4.2 pont). Bal kamrai dysfunctio Klinikai vizsgálatokban többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=2335) közül 108 betegnél (4,6%) számoltak be az LVEF csökkenéséről, ebből 14 (0,6%) 1. fokozatú, 80 (3,4%) 2. fokozatú, 13 (0,6%) 3. fokozatú és 1 (<0,1%) 4. fokozatú volt. A laboratóriumi paraméterek (echokardiográfia vagy szívizom-szcintigráfia [MUGA-vizsgálat] alapján észlelt csökkent LVEF megfigyelt gyakorisága 296/2075 (14,3%) volt a 2. fokozat, és 15/2075 (0,7%) a
- fokozat esetén. Az Enhertu alkalmazását a kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 50%-os LVEF-
val rendelkező betegek esetében nem tanulmányozták (lásd 4.2 pont). A bal kamrai dysfunctio 27/2335 (1,2%) betegnél vezetett a kezelés megszakításához. A legrosszabb fokozatú LVEF-ig eltelt medián idő 4,8 hónap volt, és a legrosszabb fokozatú LVEF-ből való felépülésig eltelt medián idő (≥90% kiindulási érték) 6,3 hónap volt. Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=1133) közül 23 betegnél (2,0%) számoltak be LVEF-csökkenésről, amelyek közül 1 eset (0,1%) volt
- fokozatú, 16 eset (1,4%) volt 2. fokozatú, és 6 eset (0,5%) volt 3. fokozatú. A csökkent LVEF
laboratóriumi paraméterek (echokardiográfia vagy MUGA-vizsgálat) alapján megfigyelt gyakorisága a
- fokozatú eseteknél 114/953 (12,0%) volt, a 3. fokozatú eseteknél pedig 11/953 (1,2%).
A bal kamrai diszfunkció 6/1133 betegnél (0,5%) vezetett a kezelés megszakításához. A legrosszabb fokú LVEF eléréséig eltelt medián idő 5,5 hónap volt, a legrosszabb fokú LVEF-ből való felépülésig (≥90% a kiindulási értékhez képest) eltelt medián idő pedig 2,8 hónap volt. Infúzióval összefüggő reakciók Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=2335) közül 25 betegnél (1,1%) számoltak be infúzióval összefüggő reakcióról, amelyek többsége 1. vagy
- súlyossági fokozatú volt. Öt esetben (0,2%) az infúzióval összefüggő reakció miatt fel kellett
függeszteni az adagolást, és 1 esemény (<0,1%) miatt abba kellett hagyni a kezelést. Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=1133) közül 7 betegnél (0,6%) számoltak be infúzióval összefüggő reakcióról, amelyek közül mindegyik 1. vagy 2. súlyossági fokozatú volt. Nem számoltak be 3. fokozatú eseményről. Egy esetben (0,1%) az infúzióval összefüggő reakció miatt fel kellett függeszteni az adagolást, de egyik esemény miatt sem kellett abbahagyni a kezelést. Immunogenitás Mint minden terápiás protein esetében, úgy ennél is fennáll az immunogenitás lehetősége. A klinikai vizsgálatokban értékelt 5,4 mg/ttkg és 6,4 mg/ttkg dózist tekintve, az értékelhető betegek 2,2%-ánál (70/3124) alakultak ki trasztuzumab deruxtekán elleni antitestek az Enhertu-kezelést követően. A trasztuzumab deruxtekán elleni kezelésből eredő neutralizáló antitestek incidenciája 0,1% (3/3124) volt. Az antitestek kialakulása nem gyakorolt nyilvánvaló hatást az Enhertu farmakokinetikájára, biztonságosságára és/vagy hatásosságára. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot ebben a betegcsoportban nem igazolták. Idősek Klinikai vizsgálatokban többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt beteg (n=2335) 28,9%a volt 65 éves vagy idősebb, és 6,3%-a volt 75 éves vagy idősebb. A 65 éves vagy idősebb betegeknél magasabb előfordulási gyakorisággal (48,4%) figyeltek meg 3–4. fokozatú mellékhatásokat, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél (43,2%), ezért gyakrabban fordult elő az alkalmazás mellékhatások miatti megszakítása. A halálos kimenetelű mellékhatások előfordulási gyakorisága 2,4% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél, és 1% volt a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt 1133 beteg 39,6%-a volt legalább 65 éves, és 7,9%-a volt legalább 75 éves. A 65 éves és annál idősebb betegeknél megfigyelt 3-4. fokozatú mellékhatások incidenciája 60,8% volt, fiatalabb betegeknél pedig 61,1%. A legalább 75 éves betegeknél megfigyelt 3-4. fokozatú mellékhatások incidenciája magasabb volt (64,4%), mint a 75 év alatti betegeknél észlelt (60,7%). A legalább 75 éves betegeknél a súlyos mellékhatások incidenciája (34,4%) és a halálos kimenetelű események incidenciája (4,4%) magasabb volt, mint a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (21,2% és 1,6%). A biztonságosság megállapításának tekintetében az adatok 75 éves és annál idősebb betegek esetében korlátozottak. Etnikai különbségek Klinikai vizsgálatokban a különböző etnikai csoportokba tartozó betegek között nem figyeltek meg releváns különbségeket az expozícióban vagy a hatásosságban. A 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt ázsiai betegeknél nem ázsiai betegekkel összehasonlítva magasabb (legalább 10%-os különbség) volt a neutropenia (58,3% vs 29,4%), az anaemia (55,2% vs 38,3%), a leukopenia (46,7% vs 10,5%) és a thrombocytopenia (43,1% vs 19,3%)incidenciája. Az ázsiai betegek 3,4%-a tapasztalt vérzéses eseményt a thrombocytopenia fellépése utáni 14 napon belül, szemben a nem ázsiai betegeknél észlelt 0,8%-kal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A trasztuzumab deruxtekán maximális tolerálható dózisát nem határozták meg. Klinikai vizsgálatokban 8,0 mg/ttkg-ot meghaladó egyszeri dózisokat nem vizsgáltak. Túladagolás esetén a betegnél szorosan monitorozni kell a mellékhatásokra utaló panaszok és tünetek előfordulását, valamint megfelelő tüneti kezelést kell megkezdeni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, HER2- (humán epidermalis növekedési faktor receptor 2) inhibitorok, ATC-kód: L01FD04 Hatásmechanizmus A trasztuzumab deruxtekán hatóanyagú Enhertu egy HER2-receptor elleni antitest–gyógyszerkonjugátum. Az antitest egy humanizált anti-HER2 IgG1, ami a topoizomeráz I-gátló deruxtekánhoz (DXd) kapcsolódik egy tetrapeptid alapú hasítható kötőmolekulán keresztül. Az antitest–gyógyszerkonjugátum a plazmában stabil. Az antitestrész feladata, hogy kötődjön a bizonyos tumorsejtek felszínén expresszált HER2-receptorhoz. A kötődés után a trasztuzumab deruxtekán komplex internalizálódik, majd a kötőmolekula – a daganatos sejtekben felszabályozott – lizoszomális enzimek általi hasítása következik be. Felszabadulásakor a membránon átjutó DXd DNS-károsodást és apoptotikus sejthalált okoz. Az exatekán-származék DXd körülbelül tízszer erősebb, mint az irinotekán aktív metabolitja, az SN-38. In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a trasztuzumab deruxtekán antitestrésze – ami a trasztuzumabéval megegyező aminosav-szekvenciával rendelkezik – az FcγRIIIa-hoz és a C1q komplementhez is kötődik. Az antitest mediálja az antitestfüggő celluláris citotoxicitást (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a HER2-t túlexpresszáló humán emlőcarcinoma sejtekben. Az antitest a foszfatidil-inozitol 3-kináz (PI3-K) anyagcsereúton zajló jelátvitelt is gátolja a HER2-t túlexpresszáló humán emlőcarcinoma sejtekben. Klinikai hatásosság HER2-pozitív emlőrák DESTINY-Breast03 (NCT03529110) Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast03 nevű multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, randomizált, kétkarú, III. fázisú vizsgálatban értékelték, amelybe HER2pozitív, nem reszekálható vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeket vontak be, akik korábban trasztuzumab- és taxán-kezelést kaptak a metasztatikus betegségre, vagy akik az adjuváns terápia során vagy annak befejezésétől számított 6 hónapon belül a betegség kiújulását tapasztalták. A HER2 IHC 3+ vagy ISH-pozitivitásként meghatározott HER2-pozitivitás igazolására archivált emlőtumormintákra volt szükség. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében szteroidkezelést szükségessé tevő ILD/pneumonitis szerepelt, vagy akiknél a szűréskor ILD/pneumonitis állt fenn; azokat a betegeket, akiknél kezeletlen és tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn; azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt a kórelőzményében; valamint azokat a betegeket, akiket korábban anti-HER2 antitest–gyógyszerkonjugátummal kezeltek metasztatikus betegségre. A betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy 5,4 mg/ttkg Enhertu (n=261) vagy 3,6 mg/ttkg trasztuzumab emtanzin (n=263) adására, amelyet intravénás infúzióban adtak be háromhetente egyszer. A randomizálást hormonreceptor-státusz, pertuzumabbal végzett korábbi kezelés és a visceralis érintettség előzménye alapján stratifikálták. A kezelést a betegségprogresszióig, a halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig alkalmazták.
Az elsődleges hatásossági kimenetel mutatója a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amit a solid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST]) 1.1 változata alapján értékelt a besorolást nem ismerő, független központi értékelő (blinded independent central review, BICR). A teljes túlélés (overall survival, OS) fő másodlagos hatásossági kimeneteli mutató volt. A vizsgáló értékelésén alapuló PFS, az igazolt objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) másodlagos végpontok voltak. A betegek demográfiai adatai és betegségjellemzői a kiinduláskor kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. Az 524 randomizált beteg kiindulási demográfiai adatai és betegségjellemzői a következők voltak: medián életkor: 54 év (tartomány: 20–83); 65 éves vagy idősebb (20,2%); nőbeteg (99,6%); ázsiai (59,9%), fehérbőrű (27,3%), fekete bőrű vagy afroamerikai (3,6%); ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz: 0 (62,8%) vagy 1 (36,8%); hormonreceptor-státusz (pozitív: 51,9%); visceralis érintettség (73,3%); agyi metasztázisok jelenléte kiinduláskor (15,6%); és a betegek 48,3%-a kapott a metasztatikus betegségére egy korábbi szisztémás terápiát. Azon betegek aránya, akik korábban nem kaptak kezelést a metasztatikus betegségre, 9,5% volt. Azon betegek aránya, akiket korábban pertuzumabbal kezeltek, 61,1% volt. A PFS előre meghatározott időközi elemzése során, ami 245 eseményen (a végleges elemzésre tervezett összes esemény 73%-án) alapult, a vizsgálat a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a BICR szerint az Enhertu-ra randomizált betegek körében, a trasztuzumab emtanzinnal kezeltekkel összehasonlítva. Az elsődleges elemzésből származó, BICRadatok szerinti PFS (az adatbázis lezárási dátuma: 2021. május 21.) és a 2022. július 25-i adatbázislezárásból származó frissített OS-, ORR- és DOR-eredményei a 4. táblázatban találhatóak.
4. táblázat: A DESTINY-Breast03 vizsgálat hatásossági eredményei
Hatásossági paraméter Enhertu trasztuzumab emtanzin
n=261 n=263
a
Progressziómentes túlélés (PFS) a BICR szerint
Események száma (%) 87 (33,3) 158 (60,1) Medián, hónap (95%-os CI) NR (18,5; NE) 6,8 (5,6; 8,2) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,28 (0,22; 0,37) † p-érték p < 0,000001
b
Teljes túlélés (OS)
Események száma (%) 72 (27,6) 97 (36,9) Medián, hónap (95%-os CI) NR (40,5; NE) NR (34,0; NE) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,64 (0,47; 0,87) c p-érték p=0,0037
b
PFS a BICR szerint (frissített)
Események száma (%) 117 (44,8) 171 (65,0) Medián, hónap (95%-os CI) 28,8 (22,4; 37,9) 6,8 (5,6; 8,2) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,33 (0,26; 0,43)
b
Igazolt objektív válaszarány (ORR) a BICR szerint
n (%) 205 (78,5) 92 (35,0) 95%-os CI (73,1; 83,4) (29,2; 41,1) Teljes válasz n (%) 55 (21,1) 25 (9,5) Részleges válasz n (%) 150 (57,5) 67 (25,5)
b
A válasz időtartama a BICR szerint
Medián, hónap (95%-os CI) 36,6 (22,4; NE) 23,8 (12,6; 34,7) CI=konfidenciaintervallum; NE=nem becsülhető meg (not estimable); NR=nem érték el (not reached) † 6 tizedesjegyes pontosságig bemutatva a Az adatbázis lezárási dátuma: 2021. május 21. b Az adatbázis lezárási dátuma az OS előretervezett időközi elemzéséhez: 2022. július 25. c A p-érték rétegzett logaritmikus rangpróbán alapul, és átlépte a 0,013-as hatásossági határt.
1. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (az adatbázis lezárási dátuma: 2022. július 25.)
2. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a BICR szerint (az adatbázis
lezárási dátuma: 2022. július 25.)
Hasonló PFS-eredményeket figyeltek meg a korábbi pertuzumab-terápia, a hormonreceptor-státusz és a visceralis betegség jelenléte alapján előre meghatározott, valamennyi alcsoportban. DESTINY-Breast02 (NCT03523585) Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast02 nevű, III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe olyan HER2pozitív, nem reszekálható vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeket vontak be, akik rezisztensek voltak vagy nem reagáltak a korábban alkalmazott T-DM1 terápiára. A HER2-pozitivitás igazolásához – ami meghatározás szerint a HER2 immunhisztokémiai vizsgálattal kapott 3+ eredményt vagy in situ hibridizációval kapott pozitív eredményt jelentett – megőrzött emlőkarcinómamintákra volt szükség. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél szteroidkezelést igénylő ILD/pneumonitis szerepelt a kórelőzményben vagy ILD/pneumonitis állt fenn a szűréskor, akiknél kezeletlen vagy tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn, valamint azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt a kórelőzményében. A betegeket 2:1 arányban randomizálták vagy intravénás infúzióban, háromhetente egyszer alkalmazott 5,4 mg/ttkg Enhertu adására (n=406) vagy az orvos által választott kezelés (n=202, trasztuzumab plusz kapecitabin vagy
lapatinib plusz kapecitabin) adására. A randomizálást hormonreceptor-státusz, pertuzumabbal végzett korábbi kezelés és a visceralis érintettség előzménye alapján stratifikálták. A kezelést a betegségprogresszióig, halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig alkalmazták. Az elsődleges hatásossági kimenetel mutatója a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amit a RECIST v1.1 szerint értékelt a besorolást nem ismerő, független központi értékelő (blinded independent central review, BICR). A teljes túlélés (overall survival, OS) fő másodlagos hatásossági kimeneteli mutató volt. A vizsgáló értékelésén alapuló PFS, az igazolt objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) másodlagos célkitűzések voltak. A betegek demográfiai adatai és betegségjellemzői a kiinduláskor hasonlóak voltak a kezelési karokban. A 608 randomizált beteg adatai: medián életkor 54 év (tartomány: 22–88) volt; nőbeteg (99,2%); fehérbőrű (63,2%), ázsiai (29,3%), fekete bőrű vagy afroamerikai (2,8%); ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz: 0 (57,4%) vagy 1 (42,4%); hormonreceptor-státusz (pozitív: 58,6%); visceralis érintettség (78,3%); agyi metasztázisok jelenléte kiinduláskor (18,1%); és a betegek 4,9%-a kapott metasztatikus betegségére egy korábbi szisztémás terápiát. A hatásossági eredmények összefoglalása az 5. táblázatban, valamint a 3. és a 4. ábrán található.
5. táblázat: A DESTINY-Breast02 vizsgálat hatásossági eredményei
Az orvos által választott
Enhertu
Hatásossági paraméter kezelés
n=406
n=202
Progressziómentes túlélés (PFS) a BICR szerint
Események száma (%) 200 (49,3) 125 (61,9)
Medián, hónap (95%-os CI) 17,8 (14,3; 20,8) 6,9 (5,5; 8,4)
Relatív hazárd (95%-os CI) 0,36 (0,28; 0,45)
† p-érték p<0,000001
Teljes túlélés (OS)
Események száma (%) 143 (35,2) 86 (42,6)
Medián, hónap (95%-os CI) 39,2 (32,7; NE) 26,5 (21,0; NE)
Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,50; 0,86)
a p-érték p=0,0021
PFS a vizsgáló szerint
Események száma (%) 206 (50,7) 152 (75,2)
Medián, hónap (95%-os CI) 16,7 (14,3; 19,6) 5,5 (4,4; 7,0)
Relatív hazárd (95%-os CI) 0,28 (0,23; 0,35)
Igazolt objektív válaszarány (ORR) a BICR szerint
n (%) 283 (69,7) 59 (29,2)
95%-os CI (65,0; 74,1) (23,0; 36,0)
Teljes válasz, n (%) 57 (14,0) 10 (5,0)
Részleges válasz, n (%) 226 (55,7) 49 (24,3)
Az orvos által választott
Enhertu
Hatásossági paraméter kezelés
n=406
n=202
A válasz időtartama a BICR szerint
Medián, hónap (95%-os CI) 19,6 (15,9; NE) 8,3 (5,8; 9,5)
CI=konfidenciaintervallum, NE=nem becsülhető meg (not estimable) † 6 tizedesjegyes pontosságig bemutatva a A p-érték rétegzett logaritmikus rangpróbán alapul, és átlépte a 0,004-es hatásossági határt.
3. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a BICR szerint
4. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje
DESTINY-Breast01 (NCT03248492) Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast01 nevű multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, II. fázisú vizsgálatban értékelték, amelybe HER2-pozitív, nem reszekálható és/vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeket vontak be, akik korábban két vagy több anti-HER2 alapú kezelést kaptak, beleértve a trasztuzumab emtanzint (100%), a trasztuzumabot (100%) és a pertuzumabot (65,8%). A HER2-pozitivitás igazolásához – ami meghatározás szerint a
HER2 immunhisztokémiai vizsgálattal kapott 3+ eredményt vagy in situ hibridizációval kapott pozitív eredményt jelentett – megőrzött emlőcarcinoma mintákra volt szükség. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél kezelt ILD szerepelt a kórelőzményben vagy ILD állt fenn a szűréskor, akiknél kezeletlen vagy tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn, valamint azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt a kórelőzményében. A bevont betegeknél legalább 1 mérhető laesio állt fenn a RECIST 1.1 változata alapján. Az Enhertu-t intravénás infúzióban, háromhetente egyszer 5,4 mg/ttkg dózisban alkalmazták a betegségprogresszióig, a beteg haláláig, a beleegyező nyilatkozat visszavonásáig vagy tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig. Az elsődleges hatásossági kimeneteli mutató a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban a RECIST v1.1 szerint, független központi értékelés (independent central review, ICR) alapján meghatározott igazolt objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt. A másodlagos hatásossági kimeneteli mutató a válasz időtartama (duration of response, DOR) volt. A DESTINY-Breast01 vizsgálatba bevont 184 beteg kiindulási demográfiai adatai és betegségjellemzői a következők voltak: medián életkor: 55 év (tartomány: 28–96); 65 éves vagy idősebb (23,9%); nőbeteg (100%); fehérbőrű (54,9%), ázsiai (38,0%), fekete bőrű vagy afroamerikai (2,2%); ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz: 0 (55,4%) vagy 1 (44,0%); hormonreceptor státusz (pozitív: 52,7%); visceralis érintettség (91,8%); korábban kezelt és stabil agyi metasztázisok (13,0%); a metasztatikus betegségre alkalmazott korábbi terápiák medián száma: 5 (tartomány: 2-17); a target laesiók átmérőinek összege (< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%). Egy korábbi elemzés (utánkövetés medián időtartama 11,1 hónap [tartomány: 0,7–19,9 hónap]) 60,9%-os igazolt objektív válaszarányt mutatott (95%-os CI: 53,4; 68,0); 6,0% esetében tapasztaltak teljes választ és 54,9% esetében részleges választ; 36,4%-nál állt fenn stabil betegség, 1,6%-nál progresszív betegség és 1,1% nem volt értékelhető. Ebben az időpontban a terápiás válasz medián időtartama 14,8 hónap volt (95%-os CI: 13,8; 16,9), és a terápiás válasz a választ mutatók 81,3%-ánál tartott 6 hónapig vagy hosszabb ideig (95%-os CI: 71,9; 87,8). A 6. táblázat mutatja be a 20,5 hónapos (tartomány: 0,7–31,4 hónap) medián utánkövetési idővel végzett újabb adatbázis-lezárási dátummal kapott hatásossági eredményeket.
6. táblázat: A DESTINY-Breast01 vizsgálat hatásossági eredményei (kezelésbe bevont [intent-
to-treat] elemzési csoport)
DESTINY-Breast01
n=184
† ‡ Igazolt objektív válaszarány (95%-os CI)* 61,4% (54,0; 68,5)
Teljes válasz (complete response, CR) 6,5%
Részleges válasz (partial response, PR) 54,9% ‡
A válasz időtartama
Medián, hónap (95%-os CI) 20,8 (15,0; NR) A legalább 6 hónap időtartamú választ mutatók%- § 81,5% (72,2; 88,0) os aránya (95%-os CI) ORR 95%-os CI a Clopper–Pearson-módszerrel számítva CI=konfidenciaintervallum 95%-os konfidenciaintervallumok a Brookmeyer–Crowley-módszerrel számítva *Az igazolt válasz (maszkolt adatokkal végzett független központi értékelés alapján) meghatározás szerint CR/PR típusú regisztrált terápiás választ jelentette, amelyet a vizit (a terápiás válasz első megfigyelése) után legalább 4 héttel ismételt képalkotó vizsgálatokkal megerősítettek. † A 184 beteg közül 35,9%-nak volt stabil betegsége, 1,6%-nak volt progresszív betegsége, és 1,1% nem volt értékelhető. ‡ Beletartozik 73, részleges adatokkal rendelkező beteg § Kaplan–Meier-becslés alapján NR=nem érték el (not reached) Következetes tumorellenes hatást figyeltek meg a korábbi pertuzumab-terápia és a hormonreceptorstátusz alapján előre meghatározott alcsoportokban.
Alacsony HER2- és ultraalacsony HER2-expressziót mutató emlőrák DESTINY-Breast06 (NCT04494425) Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast06 nevű, III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amelybe 866 előrehaladott vagy metasztatikus, HR+ emlőcarcinomában szenvedő, a PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5) vizsgálattal központi laboratóriumban meghatározott alacsony HER2- (IHC 1+ vagy IHC 2+/ISH–) vagy ultraalacsony HER2-expressziót mutató felnőtt beteget vontak be. Az ultraalacsony HER2 (IHC 0 membránfestéssel, a vizsgálatban IHC >0<1+) meghatározása: halvány és hiányos membrán-HER2festés, ami 10% vagy annál kevesebb tumorsejtben látható. A betegek akkor voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, ha (a) metasztázis miatt kapott legalább 2 vonalbeli endokrin-terápia mellett progressziót mutattak, vagy (b) metasztázis miatt egy vonalbeli endokrin-terápiában részesültek, és az adjuváns endokrin-terápia megkezdésétől számított 24 hónapon belül, vagy a metasztázis miatt CDK 4/6 inhibitorral kombinált első vonalbeli endokrin-terápia megkezdésétől számított 6 hónapon belül progressziót mutattak. Azok a betegek, akik korábban neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiában részesültek, akkor voltak alkalmasak, ha a betegségmentes időszakuk meghaladta a 12 hónapot. A vizsgálatból kizárták az előrehaladott vagy metasztatikus betegség miatt korábban kemoterápiában részesült betegeket, azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében a szűréskor szteroidkezelést szükségessé tevő ILD/pneumonitis szerepelt, vagy akiknél a szűréskor ILD/pneumonitis állt fenn, illetve azokat, akik nem kontrollált vagy jelentős szívbetegségben szenvedtek. Azokat a betegeket is kizárták a vizsgálatból, akiknél kezeletlen, tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn, vagy ECOG-teljesítménystátuszuk > 1 volt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták intravénás infúzióban háromhetente alkalmazott 5,4 mg/ttkg Enhertu-kezelésre (n=436) vagy a kezelőorvos választása szerinti monokemoterápiára (n=430, kapecitabin 60%, nab-paclitaxel 24% vagy paclitaxel 16%). A randomizációt a korábbi CDK4/6 inhibitor-kezelés (igen vagy nem), a nem metasztázis miatti taxánkezelés (igen vagy nem) és a tumorminták HER2 IHC-státusza (IHC 2+/ISH–, IHC 1+, IHC >0 <1+) alapján stratifikálták. Az Enhertu-kezelést a betegségprogresszióig, a halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont az alacsony HER2-emlőrákban szenvedő betegeknél a RECIST v1.1 kritériumok alapján a BICR által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpontok a teljes populációban (alacsony HER2 és ultraalacsony HER2) a RECIST v1.1 kritériumok alapján a BICR által értékelt PFS, az alacsony HER2-betegeknél észlelt teljes túlélés (OS) és a teljes populációban észlelt teljes túlélés voltak. Az ORR és a DOR másodlagos végpontok voltak. A betegek demográfiai adatai és kiindulási betegségjellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A 866 randomizált beteg körében a medián életkor 57 év volt (tartomány: 28–87), 31% volt legalább 65 éves, 99,9% volt nő, 53% volt fehérbőrű, 35% volt ázsiai és 1% volt fekete bőrű vagy afroamerikai. A betegek ECOG-teljesítménystátusza a kiinduláskor 0 (59%) vagy 1 (39%) volt, 18% volt IHC >0<1+, 55% IHC 1+, 27% IHC 2+/ISH–, 67% szenvedett májmetasztázisban, 32% tüdőmetasztázisban, 8% agyi metasztázisban és 3% csak csontmetasztázisban. Metasztázis miatt a betegek korábban medián 2 endokrin kezelést kaptak (tartomány: 1–5), 17%-uk kapott előzőleg 1 endokrin kezelést, 68%-uk pedig 2 endokrin kezelést. A betegek 89%-a részesült korábban endokrin terápiában CDK4/6i kezeléssel kombinálva metasztázis miatt, míg korábban nem metasztázis miatt 47%-uk antraciklint és 41%-uk taxánt kapott. A hatásossági eredmények összefoglalása a 7. táblázatban, valamint az 5. és a 6. ábrán található.
7. táblázat: A DESTINY-Breast06 vizsgálat hatásossági eredményei
Alacsony HER2 Teljes populáció
(alacsony HER2 és ultraalacsony
Hatásossági
HER2)
paraméter
Enhertu (n=359) Kemoterápia Enhertu (n=436) Kemoterápia
(n=354) (n=430)
Progressziómentes túlélés (PFS) a BICR szerint
Események száma 225 (62,7) 232 (65,5) 269 (61,7) 271 (63,0) (%) Medián, hónap 13,2 (11,4; 15,2) 8,1 (7,0; 9,0) 13,2 (12,0; 15,2) 8,1 (7,0; 9,0) (95%-os CI) Relatív hazárd 0,62 (0,52; 0,75) 0,64 (0,54; 0,76) (95%-os CI) p-érték <0,0001 <0,0001
Teljes túlélés*
Események száma 136 (37,9) 146 (41,2) 161 (36,9) 174 (40,5) (%) Medián, hónap 28,9 (25,7; 33,7) 27,1 (23,5; 29,9) 28,9 (26,4; 32,7) 27,4 (23,9; 29,9) (95%-os CI) Relatív hazárd 0,83 (0,66; 1,05) 0,81 (0,66; 1,01) (95%-os CI)
Igazolt objektív válaszarány a BICR szerint†
n (%) 203 (56,5) 114 (32,2) 250 (57,3) 134 (31,2) 95%-os CI 51,2; 61,7 27,4; 37,3 52,5; 62,0 26,8; 35,8
A válasz időtartama a BICR szerint†
Medián, hónap 14,1 (11,8; 15,9) 8,6 (6,7; 11,3) 14,3 (12,5; 15,9) 8,6 (6,9; 11,5) (95%-os CI) Adatbázis-zárás: 2024. március 18. CI = konfidenciaintervallum *Első tervezett időközi elemzés †Az eredményeket nem ellenőrizték az 1. típusú hibára, és azokat leíróan kell értelmezni. Számos előre meghatározott alcsoportban konzisztens OS- és PFS-előnyt figyeltek meg; az alcsoportok meghatározási kritériumai magukba foglalták a HER2-expressziót (IHC >0 <1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH–), a korábbi CDK4/6 inhibitor-kezelést (igen vagy nem), a nem metasztázis miatti korábbi taxánkezelést (igen vagy nem) és a metasztázis miatti korábbi endokrin terápiák számát. Az ultraalacsony HER2 alcsoportban (n=152) a medián PFS 13,2 hónap volt (95%-os CI: 9,8; 17,3) az Enhertu-kezelésre randomizált betegeknél (n=76), szemben a kemoterápiára randomizált betegeknél észlelt 8,3 hónappal (95%-os CI: 5,8; 15,2), 0,78 relatív hazárd mellett (95%-os CI: 0,50; 1,21). A medián OS 29,5 hónap volt (95%-os CI: 27,9; nem becsülhető meg) az Enhertu-kezelésre randomizált betegeknél és 27,4 hónap (95%-os CI: 19,4; nem becsülhető meg) a kemoterápiára randomizáltaknál 0,75 relatív hazárd mellett (95%-os CI: 0,43; 1,29). Az igazolt objektív válaszarány sorrendben 61,8% (95%-os CI: 50,0; 72,8) és 26,3% (95%-os CI: 16,9; 37,7) volt az Enhertu-ra és a kemoterápiára randomizált betegeknél. A válasz medián időtartama 14,3 hónap (95%-os CI: 9,2; 20,7) és 14,1 hónap (95%-os CI: 5,9; nem becsülhető meg) volt az Enhertu-ra és a kemoterápiára randomizált betegeknél.
5. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (teljes populáció)
6. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (teljes populáció)
DESTINY-Breast04 (NCT03734029) Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast04 nevű, III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amelybe 557 alacsony HER2-expressziót mutató, nem reszekálható vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vontak be. A vizsgálat két kohorszot tartalmazott: 494 hormonreceptor-pozitív (HR+) beteget és 63
hormonreceptor-negatív (HR–) beteget. Az alacsony HER-expressziót definíció szerint az IHC 1+ (definíció szerint halvány, részleges membránfestődés a tumorsejtek több mint 10%-ánál) vagy az IHC 2+/ISH– jelentette a PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) meghatározás alapján, központi laboratórium által értékelve. Olyan betegeket kellett bevonni, akik korábban metasztázis miatti kemoterápiát kaptak, vagy akik betegsége adjuváns kemoterápia alatt vagy annak befejezése után 6 hónapon belül kiújult. A beválasztási kritériumok szerint a HR+ betegeknek legalább egy endokrin terápiát kellett kapniuk, és a randomizáció időpontjában az újabb endokrin terápiára alkalmatlannak kellett lenniük. A betegeket 2:1 arányban randomizálták intravénás infúzióban háromhetente alkalmazott 5,4 mg/ttkg Enhertu-kezelésre (n=373) vagy a kezelőorvos választása szerinti kemoterápiára (n=184, eribulin 51,1%, capecitabin 20,1%, gemcitabin 10,3%, nab-paclitaxel 10,3% vagy paclitaxel 8,2%). A randomizációt a tumorminták HER2 IHC-státusza (IHC 1+ vagy IHC 2+/ISH–), a korábbi, metasztázis miatt alkalmazott kemoterápiás kezelések száma (1 vagy 2) és a HR-státusz/korábbi CDK4/6i-kezelés (HR+ korábbi CDK4/6-inhibitorkezeléssel, HR+ korábbi CDK4/6-inhibitorkezelés nélkül vagy HR–) alapján stratifikálták. A kezelést a betegségprogresszióig, a halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig alkalmazták. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik kórelőzményében szteroidkezelést szükségessé tevő ILD/pneumonitis szerepelt, vagy akiknél a szűréskor ILD/pneumonitis állt fenn, illetve azokat, akik klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedtek. Azokat a betegeket is kizárták a vizsgálatból, akiknél kezeletlen, tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn vagy ECOG-teljesítménystátuszuk > 1 volt. Az elsődleges hatásossági végpont a HR+ emlőrákban szenvedő betegeknél a RECIST v1.1 kritériumok alapján a BICR által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpontok a teljes populációban (összes randomizált HR+ és HR– beteg) a RECIST v1.1 kritériumok alapján a BICR által értékelt PFS, a HR+ betegeknél észlelt teljes túlélés (OS) és a teljes populációban észlelt teljes túlélés voltak. Az ORR, a DOR és a betegek által jelentett kimenetelek (patient-reported outcomes, PRO) másodlagos végpontok voltak. A betegek demográfiai adatai és betegségjellemzői a kiinduláskor kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. Az 557 randomizált beteg körében a medián életkor 57 év volt (tartomány: 28– 81), 23,5% volt legalább 65 éves, 99,6% volt nő és 0,4% volt férfi, 47,9% volt fehérbőrű, 40% volt ázsiai és 1,8% volt fekete bőrű vagy afroamerikai. A betegek ECOG-teljesítménystátusza a kiinduláskor 0 (54,8%) vagy 1 (45,2%) volt, 57,6% volt IHC 1+, 42,4% IHC 2+/ISH–, 88,7% volt HR+ és 11,3% HR–, 69,8% szenvedett májmetasztázisban, 32,9% tüdőmetasztázisban és 5,7% agyi metasztázisban. A korábban (neo)adjuváns kezelésként antraciklint kapott betegek aránya 46,3% volt, a lokálisan előrehaladott és/vagy metasztázis miatt antraciklinnel kezelt betegek aránya pedig 19,4% volt. Metasztázis miatt a betegek medián 3 szisztémás kezelést kaptak (tartomány: 1–9), 57,6%-uk kapott előzőleg 1 kemoterápiás kezelést, 40,9%-uk pedig 2 kemoterápiás kezelést, 3,9% korai progrediáló volt (neo/adjuváns kezelés melletti progresszió). A HR+ betegeknél a korábbi endokrin kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 0–9), és 70%-uk kapott korábban CDK4/6inhibitorkezelést. A hatásossági eredmények összefoglalása a 8. táblázatban, valamint a 7. és a 8. ábrán található.
8. táblázat: Hatásossági eredmények a DESTINY-Breast04 vizsgálatban
HR+ kohorsz Teljes populáció
Hatásossági (HR+ és HR– kohorsz)
paraméter Enhertu Kemoterápia Enhertu Kemoterápia
(n=331) (n=163) (n=373) (n=184)
Teljes túlélés
Események 126 (38,1) 73 (44,8) 149 (39,9) 90 (48,9) száma (%) Medián, hónap 23,9 (20,8; 24,8) 17,5 (15,2; 22,4) 23,4 (20,0; 24,8) 16,8 (14,5; 20,0) (95%-os CI) Relatív hazárd 0,64 (0,48; 0,86) 0,64 (0,49; 0,84) (95%-os CI) p-érték 0,0028 0,001
Progressziómentes túlélés (PFS) a BICR szerint
Események 211 (63,7) 110 (67,5) 243 (65,1) 127 (69,0) száma (%) Medián, hónap 10,1 (9,5; 11,5) 5,4 (4,4; 7,1) 9,9 (9,0; 11,3) 5,1 (4,2; 6,8) (95%-os CI) Relatív hazárd 0,51 (0,40; 0,64) 0,50 (0,40; 0,63) (95%-os CI) p-érték <0,0001 <0,0001
Igazolt objektív válaszarány (ORR) a BICR szerint*
n (%) 175 (52,6) 27 (16,3) 195 (52,3) 30 (16,3)
95%-os CI 47,0; 58,0 11,0; 22,8 47,1; 57,4 11,3; 22,5
Teljes válasz, 12 (3,6) 1 (0,6) 13 (3,5) 2 (1,1) n (%)
Részleges 164 (49,2) 26 (15,7) 183 (49,1) 28 (15,2) válasz, n (%)
A válasz időtartama a BICR szerint*
Medián, hónap 10,7 (8,5; 13,7) 6,8 (6,5; 9,9) 10,7 (8,5; 13,2) 6,8 (6,0; 9,9) (95%-os CI)
CI=konfidenciaintervallum *Elektronikus esetjelentési nyomtatványból származó adatok alapján, a HR+ kohorsz esetében: n=333 az Enhertu-karon és n=166 a kemoterápiás karon. Az előre meghatározott alcsoportokban konzisztens OS- és PFS-előnyt figyeltek meg, beleértve a HRstátuszt, a korábbi CDK4/6i-kezelést, a korábbi kemoterápiás kezelések számát és az IHC 1+ és IHC 2+/ISH– státuszt. A HR-alcsoportban a medián OS 18,2 hónap volt (95%-os CI: 13,6; nem becsülhető) az Enhertu-kezelésre randomizált betegeknél, szemben a kemoterápiára randomizált betegeknél észlelt 8,3 hónappal (95%-os CI: 5,6; 20,6), 0,48 relatív hazárd mellett (95%-os CI: 0,24; 0,95). A medián PFS 8,5 hónap volt (95%-os CI: 4,3; 11,7) az Enhertu-kezelésre randomizált betegeknél és 2,9 hónap (95%-os CI: 1,4; 5,1) a kemoterápiára randomizáltaknál 0,46 relatív hazárd mellett (95%-os CI: 0,24; 0,89). Egy 32 hónapos medián utánkövetéssel végzett frissített deszkriptív elemzéskor az OS javulása összhangban volt az elsődleges elemzéssel. A teljes populációban a HR 0,69 volt (95%-os CI: 0,55; 0,86), 22,9 hónapos medián OS-sel (95%-os CI: 21,2; 24,5) az Enhertu-karon, szemben a kemoterápiás karon észlelt 16,8 hónappal (95%-os CI: 14,1; 19,5). A frissített OS-elemzés Kaplan– Meier-féle görbéje a 7. ábrán látható.
7. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (teljes populáció) (frissített elemzés)
8. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a BICR szerint (teljes
populáció)
NSCLC DESTINY-Lung02 (NCT04644237) Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Lung02 nevű II. fázisú, randomizált vizsgálatban értékelték, amelyben két dózist vizsgáltak. A kezelési dózisok kiosztása maszkolt volt a betegek és a vizsgálók számára. A vizsgálatba olyan HER2-mutáns, metasztatikus NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegeket vontak be, akiket korábban legalább egy platinaalapú kemoterápiát tartalmazó protokoll szerint kezeltek. Az aktiváló HER2- (ERBB2) mutáció azonosítását a helyi laboratóriumok prospektív módon végezték el a tumorszövetben, validált teszt, például szekvenálás,
polimeráz láncreakció vagy tömegspektrometria segítségével. A betegeket 2:1 arányban randomizálták háromhetente egyszer alkalmazott 5,4 mg/ttkg vagy 6,4 mg/ttkg Enhertu adására. A randomizálást a programozott sejthalál receptor-1 (PD-1) és/vagy programozott sejthalál ligandum 1 (PD-L1) elleni korábbi kezelés (igen vagy nem) alapján rétegezték. A kezelést a betegségprogresszióig, halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig alkalmazták. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél szteroidkezelést igénylő ILD/pneumonitis szerepelt a kórelőzményben vagy ILD/pneumonitis állt fenn a szűréskor, valamint azokat, akiknek klinikailag jelentős szívbetegségük volt. Kizárták továbbá a kezeletlen és tünetet okozó agyi metasztázissal rendelkező, valamint azokat a betegeket, akiknél az ECOG-teljesítménystátusz >1 volt. Az elsődleges hatásossági kimenetel mutatója a RECIST v1.1 kritériumok szerint a BICR által értékelt, igazolt ORR volt. A másodlagos hatásossági mutató a DOR volt. Az 5,4 mg/ttkg dózisú karba bevont 102 beteg demográfiai és kiindulási betegségjellemzői a következők voltak: medián életkor 59,4 év (tartomány: 31–84 év); nő (63,7%); ázsiai (63,7%), fehér (22,5%) vagy egyéb (13,7%); ECOG-teljesítménystátusz: 0 (28,4%) vagy 1 (71. 6%); 97,1%-nak volt mutációja az ERBB2-kinázdoménben, 2,9%-nak az extracelluláris doménben; 96,1%-nak volt HER2mutációja a 19. vagy 20. exonban; 34,3%-nak voltak stabil agyi metasztázisai; 46,1% korábban dohányzott, aktuálisan senki nem dohányzott; 21,6%-nak volt korábban tüdőreszekciója. A metasztázis miatt kezelt betegek 32,4%-ának több mint 2 korábbi szisztémás terápiája volt, 100%-uk platinaalapú kezelést kapott, 73,5%-uk anti-PD-1/PD-L1 terápiában részesült, és 50,0%-uk kapott korábban kombinált platina- és anti-PD-1/PD-L1 kezelést. A hatásossági eredmények összefoglalása a 9. táblázatban található. Az utánkövetés medián időtartama 11,5 hónap volt (az adatbázis lezárási dátuma: 2022. december 23.)
9. táblázat: Hatásossági eredmények a DESTINY-Lung02 vizsgálatban
DESTINY-Lung02
Hatásossági paraméter 5,4 mg/ttkg
n=102
Igazolt objektív válaszarány (ORR) a BICR szerint
n (%) 50 (49,0)
(95%-os CI)* (39,0; 59,1)
Teljes válasz (CR) n (%) 1 (1,0) Részleges válasz (PR) n (%) 49 (48,0)
A terápiás válasz időtartama
† Medián, hónap (95%-os CI) 16,8 (6,4; NE)
*95%-os CI a Clopper–Pearson-módszerrel számítva CI = konfidenciaintervallum, NE = nem becsülhető meg (not estimable) † 95%-os CI a Brookmeyer–Crowley-módszerrel számítva Gyomorrák DESTINY-Gastric04 (NCT04704934) Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Gastric04 vizsgálatban értékelték, amely egy III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nyílt, aktív kontrollos vizsgálat volt. A vizsgálatban HER2-pozitív, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy áttétes gyomor- vagy GEJadenokarcinómában szenvedő felnőtt betegek vettek részt, akiknél a betegség trasztuzumabot tartalmazó kezelés alatt vagy azt követően progrediált. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy vagy Enhertu-t (n=246), vagy ramucirumabot és paklitaxelt (n=248) kapjanak. A randomizálást a HER2-státusz (IHC 3+ vagy IHC 2+/ISH-pozitív), a földrajzi régió (Ázsia [kontinentális Kína kivételével] vs. Nyugat-Európa vs. kontinentális Kína/a világ többi része) és az elsővonalbeli terápia mellett a progresszióig eltelt idő (<6 hónap vagy ≥6 hónap) alapján rétegezték. A tumormintáknak lokálisan vagy központilag igazolt HER2-pozitivitást kellett mutatniuk, amelyet IHC 3+ vagy IHC 2+/ISH-pozitívként definiáltak. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a
kórtörténetében szteroidkezelést igénylő ILD/pneumonitis szerepelt, akiknél ILD/pneumonitis állt fenn a szűréskor, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt, valamint azokat a betegeket, akiknek aktív agyi áttéteik voltak. A kezelést a betegség progressziójáig, halálig vagy elfogadhatatlan toxicitásig alkalmazták. Az elsődleges hatékonysági kimeneteli végpont a teljes túlélés (OS) volt. A progressziómentes túlélés (PFS), a megerősített objektív válaszarány (ORR) és a válaszadási idő (DOR) másodlagos kimeneteli végpontok voltak. A demográfiai és a kiindulási betegségjellemzők hasonlóak voltak a két kezelési kar között. A DESTINY-Gastric04 vizsgálatba bevont 494 betegnél a medián életkor 63,7 év volt (tartomány: 21,1-87,0); 79,4% férfi; 49,8% fehér, 40,1% ázsiai, 0,4% pedig fekete vagy afroamerikai volt. A betegek ECOG-teljesítménystátusza 0 (37,4%) vagy 1 (61,9%) volt; 61,1%-uknál gyomoradenokarcinómát, 38,9%-uknál pedig GEJ-adenokarcinómát diagnosztizáltak; 84%-uk IHC 3+, míg 16%-uk IHC 2+/ISH-pozitív volt; a betegek 70%-ánál két vagy több áttét, 61,7%-uknál máj-, 6,9%-uknál agyáttét volt; a betegek 15,6%-a korábban immunterápiát kapott. A hatásossági eredményeket a 10. táblázat és a 9. ábra foglalja össze.
10. táblázat: Hatásossági eredmények a DESTINY-Gastric04 vizsgálatban
Ramucirumab plusz
Enhertu
Hatásossági paraméter paklitaxel
n=246
n=248
Teljes túlélés (OS)
Események száma (%) 124 (50,4) 142 (57,3) Medián, hónap (95%-os CI) 14,7 (12,1; 16,6) 11,4 (9,9; 15,5) * Relatív hazárd (95%-os CI) 0,70 (0,55; 0,90)
† p-érték p=0,0044
Progressziómentes túlélés (PFS) a vizsgáló értékelése alapján
Események száma (%) 166 (67,5) 156 (62,9) Medián, hónap (95%-os CI) 6,7 (5,6; 7,1) 5,6 (4,9; 5,8)
* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,74 (0,59; 0,92)
† p-érték p=0,0074 ††
Igazolt objektív válaszadási arány (ORR) a vizsgáló értékelése alapján
n (%) 104 (44,3) 69 (29,1) 95%-os CI (37,8; 50,9) (23,4; 35,3) § p-érték p=0,0006 Teljes válasz n (%) 7 (3,0) 3 (1,3) Részleges válasz n (%) 97 (41,3) 66 (27,8)
A válasz időtartama (DOR) a vizsgáló értékelése szerint
Medián, hónap (95%-os CI) 7,4 (5,7; 10,1) 5,3 (4,1; 5,7) CI= konfidenciaintervallum * Kétoldalú p-érték rétegzett lograng-próbából és rétegzett Cox-féle arányos kockázati modellből, az IRT rétegződési faktoraira korrigálva: HER2-státusz (IHC 3+ vagy IHC 2+/ISH+). † A HER2-státusz (IHC3+ vagy IHC2+/ISH+) szerinti rétegzett lograng-próba alapján. †† Az ORR-re alkalmas alanyok azok, akiket legalább 77 nappal (azaz 2 × 6 hét - 1 hét) a DCO időközi elemzés dátuma előtt randomizáltak. Az igazolt ORR-t az alkalmas alanyok nevezőként való felhasználásával számítják ki: Enhertu = 235, ramucirumab plusz paklitaxel = 237 § Az ORR különbségének p-értékét a Cochran-Mantel-Haenszel-teszttel számítottuk ki, a következő rétegzési faktorra korrigálva: HER2-státusz (IHC 3+ vagy IHC 2+/ISH+).
9. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (teljes populáció)
DESTINY-Gastric02 (NCT04014075) Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros, európai és egyesült államokbeli vizsgálóhelyeken végzett DESTINY-Gastric02 vizsgálatban tanulmányozták. Ebbe a vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, HER2-pozitív gyomor- vagy GEJ-adenocarcinomában szenvedtek, és akik előző trasztuzumab alapú kezelési rend mellett progrediáltak. A betegeknél az IHC 3+ vagy IHC 2+/ISHpozitivásként meghatározott HER2-pozitivitást kötelező volt központilag igazolni. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében szteroidkezelést szükségessé tevő ILD/pneumonitis szerepelt, vagy akiknél a szűréskor ILD/pneumonitis állt fenn, azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt a kórelőzményében, valamint azokat a betegeket, akiknél aktív agyi metasztázis állt fenn. Az Enhertu-kezelést a betegségprogresszióig, a beteg haláláig, a beleegyező nyilatkozat visszavonásáig vagy tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig 6,4 mg/ttkg dózisú intravénás infúzióban háromhetente alkalmazták. Az elsődleges hatásossági kimenetel mutatója a RECIST v1.1 kritériumok szerint az ICR által értékelt, igazolt ORR volt. A DOR és az OS másodlagos végpontok voltak. A DESTINY-Gastric02 vizsgálatba bevont 79 betegnél a demográfiai adatok és kiindulási betegségjellemzők az alábbiak voltak: a medián életkor 61 év volt (tartomány: 20–78), a betegek 72%a volt férfi, 87%-a volt kaukázusi, 5,0%-a volt ázsiai és 1,0% volt fekete bőrű vagy afroamerikai. A betegek ECOG-teljesítménystátusza vagy 0 (37%) vagy 1 (63%) volt, 34%-uk szenvedett gyomoradenocarcinomában és 66%-uk GEJ-adenocarcinomában, 86%-uk volt IHC 3+ és 13%-uk volt IHC 2+/ISH-pozitív, 63%-uknál volt jelen májmetasztázis. Az ORR-t és DOR-t illető hatásossági eredmények összefoglalása a 11. táblázatban található.
11. táblázat: A DESTINY-Gastric02 vizsgálat hatásossági eredményei (teljes populáció*)
DESTINY-Gastric02
Hatásossági paraméter
n=79
Az adatbázis lezárási dátuma 2021. november 8.
†
Igazolt objektív válaszarány
‡ % (95%-os CI) 41,8 (30,8; 53,4)
DESTINY-Gastric02
Hatásossági paraméter
n=79
Az adatbázis lezárási dátuma 2021. november 8.
Teljes válasz, n (%) 4 (5,1)
Részleges válasz, n (%) 29 (36,7)
A válasz időtartama
§ ¶ Medián , hónap (95%-os CI) 8,1 (5,9; NE) NE=nem becsülhető meg (not estimable) *Minden olyan beteg beletartozik, aki legalább egy dózis Enhertu-t kapott. † Független központi értékelő által értékelve ‡ Clopper–Pearson-módszerrel számítva § Kaplan–Meier-becslés alapján ¶ A Brookmeyer és Crowley módszerrel számítva DESTINY-Gastric01 (NCT03329690) Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, japán és dél-koreai vizsgálóhelyeken végzett DESTINY-Gastric01 vizsgálatban tanulmányozták. Ebbe a szupportív vizsgálatba olyan felnőtt betegeket vontak be, akik lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, HER2-pozitív gyomor- vagy GEJ-adenocarcinomában szenvedtek, és akik legalább két előző kezelési rend (beleértve a trasztuzumabot, egy fluoropirimidin hatóanyagot és egy platina hatóanyagot) mellett progrediáltak. A betegeket 2:1 arányban randomizálták vagy Enhertu-terápiára (n=126) vagy a kezelőorvos választása szerinti kemoterápiára: vagy irinotecan- (n=55) vagy paclitaxel- (n=7) terápiára. A tumorminták HER2-pozitivitását központilag kellett igazolni IHC 3+ vagy IHC 2+/ISH-pozitívként. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében szteroidkezelést szükségessé tevő ILD/pneumonitis szerepelt, vagy akiknél a szűréskor ILD/pneumonitis állt fenn, azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt a kórelőzményében, valamint azokat a betegeket, akiknél aktív agyi metasztázis állt fenn. A kezelést a betegségprogresszióig, a beteg haláláig, a beleegyező nyilatkozat visszavonásáig vagy tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig alkalmazták. Az elsődleges hatásossági kimenetel mutatója az ICR által a RECIST v1.1 kritériumok szerint értékelt, nem igazolt ORR volt. A teljes túlélés (overall survival, OS), a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS), a DOR és az igazolt ORR másodlagos kimeneteli mutatók voltak. A betegek demográfiai adatai és betegségjellemzői a kiinduláskor hasonlóak voltak a kezelési karok között. A 188 beteg medián életkora 66 év volt (tartomány: 28–82), 76%-uk volt férfi, és mindannyian ázsiaiak voltak. A betegek ECOG-teljesítménystátusza vagy 0 (49%) vagy 1 (51%) volt, 87%-uk szenvedett gyomor-adenocarcinomában és 13%-uk GEJ-adenocarcinomában, 76%-uk volt IHC 3+ és 23%-uk volt IHC 2+/ISH-pozitív, 54%-uknál volt jelen májmetasztázis, 29%-uknál tüdőmetasztázis, és a target laesiók átmérőinek összege 47%-uknál <5 cm, 30%-uknál ≥5 – <10 cm, és 17%-uknál ≥10 cm volt. A betegek 55%-a kapott kettő, 45%-a három vagy több korábbi kezelést lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre. Az Enhertu (n=126) vs a kezelőorvos választása szerinti kemoterápia (n=62) hatásossági eredményeit (az adatbázis lezárási időpontja: 2020. június 3.) tekintve az igazolt ORR 39,7% (95%-os CI: 31,1; 48,8) vs 11,3% (95%-os CI: 4,7; 21,9) volt. A teljes válaszarány 7,9% vs 0%, a részleges válaszarány pedig 31.7% vs 11,3% volt. Az Enhertu vs a kezelőorvos választása szerinti kemoterápia további hatásossági eredményeit tekintve a medián DOR 12,5 hónap (95%-os CI: 5,6; NE) vs 3,9 hónap (95%os CI: 3,0; 4,9) volt. A medián PFS 5,6 hónap (95%-os CI: 4,3; 6,9) vs 3,5 hónap (95%-os CI: 2,0; 4,3; relatív hazárd=0,47 [95%-os CI: 0,31; 0,71]) volt. Egy 133 halálesetre előre meghatározott OS-analízis túlélési előnyt igazolt Enhertu-kezelés esetén a kezelőorvos által választott csoporttal összehasonlítva (relatív hazárd=0,60). A medián OS 12,5 hónap volt (95%-os CI: 10,3; 15,2) az Enhertu-csoportban és 8,9 hónap (95%-os CI: 6,4; 10,4) a kezelőorvos választása szerinti csoportban.
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinomában, NSCLC-ben és gyomorrákban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A trasztuzumab deruxtekánt intravénásan kell beadni. Más alkalmazási módokkal nem végeztek vizsgálatokat. Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a trasztuzumab deruxtekán centrális kompartmentjének becsült eloszlási térfogata (Vc) 2,68 l, a DXd topoizomeráz I-gátlóé pedig 28,0 l. In vitro a DXd átlagos humán plazmafehérje-kötődése körülbelül 97% volt. In vitro a DXd vérkoncentráció–plazmakoncentráció aránya körülbelül 0,6 volt. Biotranszformáció A trasztuzumab deruxtekánt intracellulárisan lizoszomális enzimek hasítják, DXd-t felszabadítva. A humanizált HER2 IgG1 monoklonális antitest várhatóan az endogén IgG-vel megegyező módon kisméretű peptidekké és aminosavakká bomlik le a katabolikus anyagcsereutakon. Humán májmikroszómákon végzett in vitro metabolizmusvizsgálatok azt jelzik, hogy a DXd főként a CYP3A4 által, oxidatív anyagcsereutakon metabolizálódik. Elimináció A trasztuzumab deruxtekán intravénás alkalmazását követően metasztatikus HER2-pozitív, alacsony HER2-expressziót mutató emlőcarcinomában vagy HER2-mutáns NSCLC-ben a populációs farmakokinetikai elemzés alapján számított clearance 0,4 l/nap volt, és a DXd clearance-e 18,4 l/óra volt. Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus gyomor- vagy GEJ-adenocarcinomában szenvedő betegeknél a trasztuzumab deruxtekán clearance-e körülbelül 20%-kal magasabb volt, mint metasztatikus, HER2-pozitív emlőcarcinomában szenvedő betegeknél. A 3. ciklusban a trasztuzumab deruxtekán és a felszabadult DXd látszólagos eliminációs felezési ideje (t1/2) körülbelül 7 nap volt. A trasztuzumab deruxtekán közepes mértékű akkumulációját (körülbelül 35% a 3. ciklusban az
- ciklushoz képest) figyelték meg.
A DXd patkányoknak történt intravénás beadása után a kiválasztás fő útja az epeutakon keresztül, a széklettel történő ürülés volt. A DXd legnagyobb mennyiségben a vizeletben, a székletben és az epében volt jelen. Majmoknál a trasztuzumab deruxtekán egyszeri dózisának (6,4 mg/ttkg) intravénás beadását követően a változatlan formájú felszabadult DXd volt jelen legnagyobb mennyiségben a vizeletben és a székletben. A DXd kiválasztódását embereknél nem vizsgálták.
In vitro interakciók Az Enhertu hatásai más gyógyszerek farmakokinetikájára In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a DXd nem gátolja a főbb CYP450-enzimeket, köztük a CYP1A2t, 2B6-t, 2C8-t, 2C9-t, 2C19-t, 2D6-t és 3A-t. In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a DXd nem gátolja az OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K-, P-gp-, BCRPvagy BSEP-transzportereket. Más gyógyszerek hatásai az Enhertu farmakokinetikájára A DXd in vitro a P-gp, az OATP1B1, az OATP1B3, az MATE2-K, az MRP1, és a BCRP szubsztrátjaként viselkedett. Nem várható klinikailag számottevő gyógyszerkölcsönhatás olyan gyógyszerekkel, amelyek az MATE2-K-, az MRP1-, a P-gp-, az OATP1B- vagy a BCRP-transzporterek inhibitorai (lásd 4.5 pont). Linearitás/nonlinearitás Az intravénásan alkalmazott trasztuzumab deruxtekán és a felszabadult DXd expozíciója a 3,2– 8,0 mg/ttkg-os dózistartományban (az ajánlott dózis körülbelül 0,6–1,5-szerese) dózisarányosan növekedett, kismértékű-közepes egyénen belüli variabilitást mutatva. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az egyének közötti variabilitás az eliminációs clearance tekintetében körülbelül 24% volt a trasztuzumab deruxtekán és 28% a DXd esetében, a centrális eloszlási térfogat tekintetében pedig 16% a trasztuzumab deruxtekán és 55% a DXd esetében. Az AUC (szérumkoncentráció-idő görbe alatti terület) értékekben az egyének közötti variabilitás körülbelül 8% volt a trasztuzumab deruxtekán, és körülbelül 14% a DXd esetében. Különleges betegcsoportok Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (20–96 év), a rassz, az etnikai hovatartozás, a nem, valamint a testtömeg nem gyakorol klinikailag számottevő hatást a trasztuzumab deruxtekán, illetve a felszabadult DXd expozíciójára. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor (tartomány: 20–96 év) nem befolyásolja a trasztuzumab deruxtekán farmakokinetikáját. Vesekárosodás A vesekárosodás hatását értékelő célzott vizsgálatot nem végeztek. Enyhe (kreatinin-clearance [CLcr] ≥60 és <90 ml/perc) vagy közepesen súlyos (CLcr ≥30 és <60 ml/perc) vesekárosodásban (a Cockcroft–Gault-képlet alapján meghatározva) szenvedő betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a felszabadult DXd farmakokinetikáját nem befolyásolta az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás a normál veseműködésűekhez (CLcr ≥90 ml/perc) képest. Májkárosodás A májkárosodás hatását értékelő célzott vizsgálatot nem végeztek. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az ULN 1,5-szeresét meg nem haladó összbilirubinszinttel rendelkező betegeknél a trasztuzumab deruxtekán farmakokinetikájában bekövetkező változások hatása – tekintet nélkül a GOT-értékre – klinikailag nem számottevő. Az ULN 1,5–3-szorosa közötti összbilirubinszinttel rendelkező betegeknél – tekintet nélkül a GOT-értékre – nincs elegendő adat ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni, az ULN 3-szorosát meghaladó összbilirubinszinttel rendelkező betegeknél – tekintet nélkül a GOT-értékre – pedig nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek vizsgálatokat a trasztuzumab deruxtekán farmakokinetikájának meghatározására.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Állatoknál toxicitást figyeltek meg a nyirokszervekben és a vérképzőszervekben, a belekben, a vesékben, a tüdőkben, a herékben és a bőrön, miután a trasztuzumab deruxtekánt a topoizomeráz Igátló (DXd) klinikai plazmaexpozíciója alatti expozíciós szinteken alkalmazták. Ezeknél az állatoknál az antitest–gyógyszer-konjugátum (antibody-drug conjugate, ADC) expozíciós szintje a klinikai plazmaexpozícióhoz hasonló vagy a feletti volt. A DXd klasztogén hatású volt egy in vivo patkány csontvelő mikronukleusz tesztben, valamint egy in vitro kínai hörcsög tüdő kromoszóma-aberrációs tesztben egyaránt, és nem volt mutagén hatású egy in vitro bakteriális reverz mutációs tesztben. A trasztuzumab deruxtekánnal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A trasztuzumab deruxtekánnal nem végeztek célzott fertilitási vizsgálatokat. Az általános állatkísérletes toxicitási vizsgálatok eredményei alapján a trasztuzumab deruxtekán károsan befolyásolhatja a férfiak szaporodási funkcióját és nemzőképességét. A trasztuzumab deruxtekánnal reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat állatoknál nem végeztek. Az általános állatkísérletes toxicitási vizsgálatok eredményei alapján a trasztuzumab deruxtekán és a DXd toxikus hatást fejtett ki a gyorsan osztódó sejtekre (lymphaticus/haematopoieticus szervek, bél, here), a DXd pedig genotoxikus volt, ami potenciális embriotoxikus és teratogén hatásra utal.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát Szacharóz Poliszorbát 80 (E433)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Nátriumklorid-oldatos infúziót tilos használni a feloldáshoz és a hígításhoz, mivel részecskeképződést idézhet elő.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg 4 év. Elkészített oldat Az elkészített oldat 2 ºC–8 ºC-on tárolva 48 órán keresztül őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását. Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási időért és körülményekért a felhasználó felelős, és ez 2 ºC–8 °Con általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt.
Hígított oldat A hígított oldatot javasolt azonnal felhasználni. Ha nem használják fel azonnal, az elkészített, és 5% glükózt tartalmazó infúziós zsákban hígított oldat szobahőmérsékleten (≤30 ºC) legfeljebb 4 órán át (az elkészítést és az infúziót is beleszámítva), vagy 2 °C–8 °C-on legfeljebb 24 órán át tárolható, fénytől védve.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Az Enhertu 10 ml-es, 1-es típusú, borostyánszínű boroszilikát üvegből készült, fluorgyanta bevonattal ellátott butil dugóval, rollnizott alumíniumkupakkal és sárga, lepattintható polipropilén védőlappal lezárt injekciós üvegben kerül forgalomba. 1 db injekciós üveget tartalmaz dobozonként.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, és megbizonyosodni arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer az Enhertu (trasztuzumab deruxtekán), és nem trasztuzumab vagy trasztuzumab emtanzin. A kemoterápiás gyógyszerek elkészítésére vonatkozó megfelelő eljárásokat kell alkalmazni. A következő feloldási és hígítási eljáráshoz megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni. Feloldás
- A feloldást közvetlenül a hígítás előtt kell végezni.
- A teljes dózis biztosításához több injekciós üvegre is szükség lehet. Számítsa ki a dózist (mg),
az elkészített Enhertu oldatból szükséges össztérfogatot, valamint a szükséges Enhertu injekciós üvegek számát (lásd 4.2 pont).
- Oldja fel mindegyik 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveg tartalmát steril fecskendő
segítségével oly módon, hogy lassan 5 ml injekcióhoz való vizet fecskendez mindegyik injekciós üvegbe, hogy a végleges koncentráció 20 mg/ml legyen.
- Óvatosan forgassa az injekciós üvegeket, amíg a tartalmuk teljesen fel nem oldódik. Ne rázza!
- Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják
fel azonnal, felhasználás előtt a fizikai és kémiai stabilitás 2 °C–8 °C-on legfeljebb 48 óráig igazolt. Feloldást követően az Enhertu injekciós üvegei hűtőszekrényben 2 °C–8 °C-on fénytől védve tárolhatók. Nem fagyasztható!
- A feloldott készítmény nem tartalmaz tartósítószert, és kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.
Hígítás
- Egy steril fecskendő segítségével szívja fel az injekciós üveg(ek)ből a kiszámított mennyiséget.
Vegye szemügyre az elkészített oldatot, és ellenőrizze, hogy láthatók-e benne részecskék vagy elszíneződés. Az oldatnak tisztának és színtelennek vagy halványsárgának kell lennie. Ne használja fel, ha látható részecskék figyelhetők meg, vagy ha az oldat zavaros vagy elszíneződött.
- Hígítsa a feloldott Enhertu kiszámított térfogatát 100 ml 5%-os glükóz-oldatos infúziót
tartalmazó infúziós zsákban. Ne használjon nátriumklorid-oldatot (lásd 6.2 pont). Poli(vinilklorid)-ból vagy poliolefinből (etilén és polipropilén kopolimerje) készült infúziós zsák használata javasolt.
| • | Óvatosan forgassa át az infúziós zsákot, hogy az oldat alaposan összekeveredjen. Ne rázza! |
| • | A fénytől való védelem érdekében fedje le az infúziós zsákot. |
| • | Ha nem használják fel azonnal, szobahőmérsékleten (≤ 30 ºC) legfeljebb 4 órán át (az |
elkészítést és az infúziót is beleszámítva) vagy hűtőszekrényben 2 °C–8 °C-on legfeljebb 24 órán át tárolható, fénytől védve. Nem fagyasztható!
- Az injekciós üvegben maradt, fel nem használt mennyiséget meg kell semmisíteni.
Beadás
- Ha az elkészített oldatos infúziót hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolták, beadás előtt javasolt
megvárni, amíg szobahőmérsékletűre melegszik, ez alatt fénytől védve tárolandó.
- Az Enhertu-t intravénás infúzióként, kizárólag 0,20 vagy 0,22 mikron pórusméretű in-line
poliéter-szulfon (PES) vagy poliszulfon (PS) szűrő használatával szabad beadni.
- A kezdő dózist 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. Amennyiben az előző infúziót a
beteg jól tolerálta, a további Enhertu-dózisokat 30 perces infúzióban be lehet adni. Nem szabad intravénás injekció vagy bolus formájában beadni (lásd 4.2 pont).
- A fénytől való védelem érdekében takarja le az infúziós zsákot.
- Az Enhertu más gyógyszerekkel nem keverhető, és nem adható be más gyógyszer az Enhertu
infúziós szerelékén keresztül. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Munich Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/20/1508/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. január 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. október 28.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
{ÉÉÉÉ. hónap NN.} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.