Enoxaparin Ledraxen 2000 NE (20 mg) oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Enoxaparin Ledraxen 2000 NE (20 mg)/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Enoxaparin Ledraxen 4000 NE (40 mg)/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Enoxaparin Ledraxen 6000 NE (60 mg)/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Enoxaparin Ledraxen 8000 NE (80 mg)/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Enoxaparin Ledraxen 10 000 NE (100 mg)/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 000 NE/ml (100 mg/ml) oldatos injekció előretöltött fecskendőben:

Előretöltött fecskendők:

2000 NE (20 mg) /0,2 ml

2000 NE anti‑Xa aktivitású (20 mg‑nak megfelelő) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 0,2 ml vizes oldatban előretöltött fecskendőként.

4000 NE (40 mg) /0,4 ml

4000 NE anti‑Xa aktivitású (40 mg‑nak megfelelő) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 0,4 ml vizes oldatban előretöltött fecskendőként.

6000 NE (60 mg) /0,6 ml

6000 NE anti‑Xa aktivitású (60 mg‑nak megfelelő) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 0,6 ml vizes oldatban előretöltött fecskendőként.

8000 NE (80 mg) /0,8 ml

8000 NE anti‑Xa aktivitású (80 mg‑nak megfelelő) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 0,8 ml vizes oldatban előretöltött fecskendőként.

10 000 NE (100 mg) /1,0 ml

10 000 NE anti‑Xa aktivitású (100 mg‑nak megfelelő) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 1,0 ml vizes oldatban előretöltött fecskendőként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

Az enoxaparin-nátrium biológiai eredetű anyag, sertés bélnyálkahártyából származó heparin-benzil‑észter lúgos depolimerizációjával állítják elő.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

Színtelen vagy halványsárga színű, átlátszó folyadék, az oldat pH‑ja 5,5 és 7,5 között van.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Enoxaparin Ledraxen felnőttek számára javallt:

Vénás thromboembolia megelőzésére közepes és magas kockázattal rendelkező sebészeti betegeknél, különösen azoknál, akik ortopédiai és általános sebészeti műtéten esnek át, beleértve a daganatok műtéti eltávolítását is.

Vénás thromboembolia megelőzésére akut betegségben szenvedő (mint például akut szívelégtelenség, légzési elégtelenség, súlyos fertőzések vagy rheumás betegségek) szenvedő betegeknél, valamint csökkent mozgásképességű, nem sebészeti betegeknél, akiknél fokozott a vénás thromboembolia kockázata.

Mélyvénás thrombosis (deep vein thrombosis – DVT), valamint tüdőembolia (pulmonary embolism – PE) kezelésére, kivéve a valószínűleg thromboliticus kezelést vagy sebészeti beavatkozást igénylő tüdőemboliát.

Mélyvénás thrombosis (DVT), valamint tüdőembólia (PE) tartós kezelésére és kiújulásának megelőzésére aktív tumoros betegségben szenvedő betegeknél.

Haemodialízis során a thrombusképződés megelőzésére az extracorporalis keringésben.

Akut coronária szindróma:

Instabil angina, és ST‑elevációval nem járó akut myocardialis infarctus (non ST‑segment elevation myocardial infarction – NSTEMI) kezelésére, oralis acetilszalicilsavval kombinálva.

ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus (ST‑segment elevation myocardial infarction – STEMI) kezelésére, beleértve a gyógyszeres kezelésre szoruló vagy későbbi percutan coronaria-intervenciót (percutaneous coronary intervention – PCI) igénylő betegeket is.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Vénás thromboembolia megelőzése közepes és magas kockázattal rendelkező sebészeti betegeknél

A betegek egyéni thromboemboliás kockázata validált kockázatbesorolási modell segítségével becsülhető meg.

A thromboembolia szempontjából közepes kockázatú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott dózisa 2000 NE (20 mg) naponta egy alkalommal subcutan (sc.) injekció formájában. A sebészeti beavatkozás előtt (2 órával a műtétet megelőzően) beadott 2000 NE (20 mg) enoxaparin-nátrium hatásosnak és biztonságosnak bizonyult közepes kockázatú műtéti beavatkozás esetén.

A közepes kockázatú betegeknél az enoxaparin-nátrium-kezelés időtartama minimum 7‑10 nap, függetlenült a klinikai állapot (pl. mobilitás) alakulásától. A profilaktikus kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a beteg mobilitása jelentősen korlátozott.

A thromboembolia szempontjából magas kockázatú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott dózisa 4000 NE (40 mg) naponta egy alkalommal subcutan (sc.) injekció formájában, amit lehetőleg a műtét előtt 12 órával kell elkezdeni. Amennyiben a műtét előtt több, mint 12 órával van szükség az enoxaparin-nátrium profilaktikus alkalmazására (pl. halasztott ortopédiai műtétre váró magas kockázatú beteg), az utolsó injekciót a műtét előtt legalább 12 órával kell beadni, és a kezelést a műtét után 12 órával kell folytatni.

Nagyobb ortopédiai műtéten áteső betegeknél kiterjesztett, legalább 5 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt.

Hasi vagy kismedencei daganat műtéti eltávolításán áteső, vénás thromboembolia (VTE) szempontjából nagy kockázatú betegeknek meghosszabbított, legalább 4 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt.

Vénás thromboembolia megelőzése nem sebészeti betegeknél

Az enoxaparin-nátrium ajánlott dózisa 4000 NE (40 mg) naponta egyszer subcutan injekció formájában.

Az enoxaparin-nátrium-kezelést legalább 6‑14 napig kell folytatni a klinikai állapot javulásától (pl. mobilitás) függetlenül. A 14 napnál tovább tartó kezelés előnyét nem igazolták.

Mélyvénás thrombosis (DVT) és tüdőembólia (PE) kezelése

Az enoxaparin-nátrium sc. injekcióban alkalmazható vagy naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) dózisban, vagy naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisban.

Az adagolást az orvosnak minden egyes beteg esetében egyénileg kell megállapítania, beleértve a thromboembolia és a vérzés kockázatának értékelését is. A naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) adagolási sémát szövődménymentes, a VTE kiújulásának szempontjából alacsony kockázatú betegeknél kell alkalmazni. A naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) adagolási sémát kell alkalmazni az összes többi betegnél, mint például a túlsúlyos, a tünetekkel járó tüdőemboliában szenvedő, a tumoros, a visszatérő VTE‑ben vagy proximalis (vena iliaca) thrombosisban szenvedő betegeknél.

Az enoxaparin-nátrium-kezelés időtartama átlagosan 10 nap. Az oralis antikoaguláns kezelést a megfelelő időpontban kell elkezdeni (lásd a “Váltás enoxaparin-nátrium és oralis antikoaguláns között” alcímet a 4.2 pont végén).

A mélyvénás thrombosis (DVT) és tüdőembólia (PE) tartós kezelésében és kiújulásának megelőzésében aktív tumoros betegségben szenvedő betegeknél az orvosnak gondosan mérlegelnie kell a thromboembolia és a vérzés kialakulásának egyéni kockázatát.

Az ajánlott dózis 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) naponta kétszer subcutan injekció formájában 5‑10 napig, amelyet napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) dózis követ subcutan injekció formájában legfeljebb 6 hónapig. A folyamatos antikoaguláns terápia előnyét 6 hónapos kezelés után újra kell értékelni.

Hemodialízis során a thrombusképződés megelőzésére

Az enoxaparin-nátrium javasolt dózisa 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg).

Vérzés szempontjából nagy kockázatú betegeknél a dózist 50 NE/ttkg (0,5 mg/ttkg)‑ra kell csökkenteni kettős vascularis hozzáférés esetén, vagy 75 NE/ttkg (0,75 mg/ttkg)‑ra egyszeres vascularis hozzáférés esetén.

Hemodialízis során az enoxaparin-nátriumot a dializáló kör artériás szárába kell adagolni a dialízis kezdetén. A fenti dózis általában 4 órás kezeléshez elegendő; azonban, ha fibringyűrűk képződnek – például az átlagosnál hosszabb kezelés után – további 50‑100 NE/ttkg (0,5‑1 mg/ttkg) dózist lehet alkalmazni.

Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akiknél az enoxaparin-nátriumot megelőzésre vagy kezelésre, és hemodialízis közben is alkalmazták.

Akut coronaria szindróma: instabil angina és NSTEMI kezelése, valamint akut STEMI kezelése

Instabil angina és NSTEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt dózisa 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) 12 óránként sc. injekció formájában, egyidejű thrombocytaaggregáció-gátló kezeléssel. A kezelést a klinikai állapot stabilizálódásáig, de minimum 2 napig kell folytatni. A kezelés átlagos időtartama 2‑8 nap.

Amennyiben nem ellenjavallt, acetilszalicilsav alkalmazása javasolt valamennyi betegnél, per os adott 150‑300 mg telítő dózissal (acetilszalicilsavval még nem kezelt betegeknél), majd a kezelési stratégiától függetlenül hosszú távon 75‑325 mg/nap fenntartó dózissal.

Akut STEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt dózisa 3000 NE (30 mg) egyszeri intravénás (iv.) bolusban, plusz egy 100 NE/ttkg‑os sc. dózis, amelyet további 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. dózisok követnek 12 óránként (az első két sc. dózis egyenként nem haladhatja meg a 10 000 NE‑t [100 mg‑ot]). Ezzel párhuzamosan megfelelő thrombocytaaggregáció-gátló, pl. per os acetilszalicilsav alkalmazását kell elkezdeni (napi egyszer 75‑325 mg), hacsak nem ellenjavallt. Az enoxaparin‑kezelést 8 napig, vagy (ha az ennél korábban bekövetkezik) a kórházi elbocsátás időpontjáig kell alkalmazni. Amikor trombolitikummal együtt alkalmazzák (fibrinspecifikus vagy nem-fibrinspecifikus), az enoxaparint a fibrinolitikus terápia megkezdése előtti 15. perc és a megkezdése utáni 30. perc közötti intervallumban kell beadni.

75 éves és idősebb betegekre vonatkozó adagolást lásd az „Idősek” bekezdésben.

Percutan coronaria-intervencióban (PCI) részesülő betegeknél, amennyiben az utolsó enoxaparin-nátrium sc. injekció beadása a ballon felfújását megelőző 8 órán belül történt, nem szükséges újabb dózis alkalmazása. Amennyiben az utolsó subcutan injekciót a ballon felfújását megelőző 8 óránál régebben adták be, egyszeri iv. bolusban 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) enoxaparin-nátriumot kell alkalmazni.

Gyermekek és serdülők

Az enoxaparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Idősek

A STEMI kivételével egyetlen javallat esetében sem szükséges a dózis módosítása az időseknél, kivéve a vesekárosodásban szenvedő betegeket (lásd lejjebb, a „Vesekárosodás” alcím alatt és a 4.4 pontban).

75 éves és idősebb betegeknél az akut STEMI kezelésére tilos kezdeti intravénás bolus injekciót alkalmazni. A kezelést 12 óránként alkalmazott 75 NE/ttkg (0,75 mg/ttkg) sc. dózissal kell kezdeni (az első két sc. dózis egyenként nem haladhatja meg a 7500 NE‑t [75 mg‑ot]). A további sc. injekciók dózisa 75 NE/ttkg (0,75 mg/ttkg). A vesekárosodásban szenvedő idős betegekre vonatkozó adagolást lásd lejjebb a „Vesekárosodás” cím alatt és a 4.4 pontban.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont), ezért ilyen betegek esetében elővigyázatosság ajánlott (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Súlyos vesekárosodás

Az enoxaparin-nátrium alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben (kreatinin‑clearance: < 15 ml/perc) szenvedő betegeknél, mivel erre a betegcsoportra vonatkozóan csak olyan betegektől állnak rendelkezésre adatok, akiknél az enoxaparin-nátriumot hemodialízis során az extracorporalis keringésben thrombusképződés megelőzésére alkalmazzák.

Adagolási táblázat súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek számára (kreatinin-clearance: 15‑30 ml/perc):

A javasolt dózismódosítások nem vonatkoznak a hemodialízis során történő alkalmazásra.

Közepes és enyhe fokú vesekárosodás

Bár a közepes fokú (kreatinin‑clearance: 30‑50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin‑clearance: 50‑80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása, azonban gondos klinikai monitorozás ajánlott.

Az alkalmazás módja

Az Enoxaparin Ledraxen intramuscularisan nem adható.

Műtéti beavatkozást követő vénás thromboembolia profilaxisra, DVT és PE kezelésére, DVT és PE tartós kezelésére aktív tumoros betegségben szenvedő betegeknél, instabil angina és NSTEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium kizárólag sc. injekció formájában adható.

Akut STEMI indikációban a kezelést egyszeri intravénás bolus injekcióval kell kezdeni, amelyet azonnal subcutan injekció követ.

Hemodialízis során az extracorporalis keringésben thrombusképződés megelőzésére a dializáló kör artériás szárába adandó.

Az előretöltött, egyszer használatos fecskendő azonnali felhasználásra kész.

A sc. injekció beadásának módja:

Az injekciót lehetőleg fekvő betegnek kell beadni. Az enoxaparin-nátriumot mély subcutan injekcióként kell alkalmazni.

A hatóanyagvesztés elkerülése érdekében az előretöltött fecskendőből nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a beadás előtt. Ha a beadandó dózist a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a kívánt mennyiség eléréséhez a beosztással ellátott, előretöltött fecskendőket kell használni. A kívánt dózis eléréséhez a fölösleges mennyiséget az injekció beadása előtt el kell távolítani. Kérjük, vegye figyelembe, hogy bizonyos esetekben a dózist az előretöltött fecskendő beosztásával nem lehet pontosan beállítani, ilyenkor a beadandó térfogatot a hozzá közelebb eső beosztáshoz kell igazítani.

Az injekciót felváltva a hasfal bal, illetve jobb anterolateralis vagy posterolateralis régiójába kell adni.

Az injekciós tűt annak teljes hosszában kell beszúrni a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell. A beadás után az injekció helyét nem szabad dörzsölni.

Megjegyzés a biztonsági rendszerrel ellátott fecskendőkhöz: a biztonsági rendszert manuálisan kell aktiválni az injekció beadása után (a használati utasítást lásd a 6.6 pontban).

Ha az injekciót a beteg magának adja be, a betegek figyelmét fel kell hívni, arra, hogy kövesse a gyógyszer dobozában található betegtájékoztatóban leírt utasításokat.

Intravénás (bolus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén):

Akut STEMI esetén a kezelést egyszeri intravénás bolus injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal subcutan injekció követ.

Az intravénás injekcióhoz felhasználható az előretöltött fecskendő.

Az enoxaparin-nátrium injekciót intravénásan kell alkalmazni. Nem szabad egyéb készítményekkel keverni vagy együttadni. Annak érdekében, hogy az enoxaparin-nátrium ne keveredjen egyéb készítményekkel a beadás során, a kiválasztott vénás hozzáférést az enoxaparin-nátrium intravénás bolusának beadása előtt és után megfelelő mennyiségű só- vagy dextrózoldattal át kell mosni, hogy eltávolítsák a portból az egyéb gyógyszereket. Az enoxaparin-nátrium biztonságosan beadható fiziológiás (0,9%) sóoldattal vagy 5%‑os vizes dextrózoldattal.

Kezdő 3000 NE (30 mg) bolus

A kezdő 3000 NE (30 mg) bolus beadásához egy beosztással ellátott enoxaparin-nátrium előretöltött fecskendőt kell alkalmazni oly módon, hogy a felesleges mennyiség eltávolítása után a fecskendőben kizárólag a 3000 NE (30 mg) dózis maradjon. Ezt követően a 3000 NE (30 mg) dózis közvetlenül injektálható a vénás infúziós szerelékbe.

Kiegészítő bolus PCI esetén, amennyiben az utolsó sc. alkalmazás több mint 8 órával a ballon felfújása előtt történt.

Percutan coronaria-intervencióval (PCI) kezelt betegeknél további egyszeri 30 NE/ttkg‑os (0,3 mg/ttkg) dózist kell alkalmazni, ha az utolsó sc. alkalmazás több mint 8 órával a ballon felfújása előtt történt.

A beadandó kis mennyiségű adag pontos kiméréséhez a készítményt javasolt 300 NE/ml (3 mg/ml)‑re hígítani.

A 300 NE/ml (3 mg/ml) oldat elkészítéséhez 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátrium előretöltött fecskendővel 50 ml-es infúziós zsák használata javasolt (azaz vagy fiziológiás sóoldat [0,9% NaCl‑oldat], vagy 5%‑os dextróz oldat) a következők szerint:

Az infúziós zsákból egy fecskendő segítségével távolítsunk el 30 ml folyadékot, és ezt semmisítsük meg. A 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendő teljes tartalmát fecskendezzük be az infúziós zsákban maradt 20 ml folyadékba. Óvatosan rázzuk össze a zsák tartalmát. A hígított oldatból egy fecskendő segítségével szívjuk fel a vénás infúziós szerelékbe alkalmazni kívánt mennyiséget.

A hígított oldatból beadandó mennyiség kiszámításához a következő képletet lehet alkalmazni:

[hígitott oldat mennyisége (ml) = beteg testtömege (kg) × 0,1], vagy az alábbi táblázat szerint kell eljárni. A hígított oldat elkészítése közvetlenül a felhasználás előtt javasolt.

Iv. infúzióban beadandó mennyiség a 300 NE/ml (3 mg/ml) koncentrációra történt hígítást követően.

Artériás hozzáférésbe adagolt injekció:

A dialízis során az enoxaparin-nátrium injekciót a dializáló kör artériás szárába kell adagolni a thrombusképződés megelőzésére az extracorporalis rendszerben.

Váltás enoxaparin-nátrium és oralis antikoaguláns között

Váltás az enoxaparin-nátrium és K‑vitamin-antagonisták (Vitamin K antagonist – VKA) között

Fokozott klinikai monitorozás és laboratóriumi vizsgálatok végzése [a prothrombinidő meghatározása a Nemzetközi Normalizált Ráta (International Normalized Ratio = INR) alapján] szükséges a VKA hatásának követése érdekében.

Mivel a VKA maximális hatását bizonyos idő eltelte után fejti ki, az enoxaparin-nátrium-kezelést változatlan dózisban addig kell folytatni, amíg az INR‑érték az indikációnak megfelelő terápiás tartományban marad két egymást követő vizsgálatban.

A VKA‑kezelésben részesülő betegeknél, a VKA alkalmazását abba kell hagyni, és az enoxaparin-nátrium első dózisát akkor kell beadni, amikor az INR‑érték a terápiás tartomány alá esik.

Váltás enoxaparin-nátrium és direkt hatású oralis antikoaguláns (direct oral anticoagulant – DOAC) között

Az enoxaparin-nátrium-kezelésben részesülő betegeknél le kell állítani az enoxaparin-nátrium adását, és a DOAC alkalmazását 0‑2 órával az enoxaparin-nátrium következő tervezett beadása előtt kell elkezdeni, a DOAC alkalmazási előírásában előírtak szerint.

A DOAC‑kezelésben részesülő betegeknél az enoxaparin-nátrium első dózisát a DOAC soron következő dózisának időpontjában kell beadni.

Epiduralis/spinalis anaesthesia vagy lumbalpunctio során történő alkalmazás

Ha az orvos úgy dönt, hogy epiduralis/spinalis anaesthesia vagy lumbalpunctio mellett alkalmaz antikoaguláns‑kezelést, akkor a neurológiai státusz gondos monitorozása szükséges az esetleges neuraxiális haematomák kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4 pont).

Megelőzésre alkalmazott dózisok esetén

A spinalis tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium megelőzésre alkalmazott dózisának legutóbbi beadása között legalább 12 órának kell eltelnie.

Folyamatos alkalmazás esetén, hasonlóképpen legalább 12 órának kell eltelnie a katéter eltávolítása előtt.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 15‑30 ml/perc, megfontolandó a punctioig/katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig eltelt idő megduplázása, azaz legalább 24 óra kihagyása.

Az enoxaparin-nátrium 2,000 NE (20 mg) adagolás 2 órával a sebészeti beavatkozás előtt történő megkezdése nem kompatibilis a neuraxialis anesztéziával.

Kezelésre alkalmazott dózisok esetén

A spinalis tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium-kezelésre alkalmazott dózisának utolsó beadása között legalább 24 órának kell eltelnie (lásd még 4.3 pont).

Folyamatos alkalmazás esetén, az enoxaparin-nátrium beadása után hasonlóképpen legalább 24 órának kell eltelnie a katéter eltávolításáig.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 15‑30 ml/perc, megfontolandó a punctioig/katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig eltelt idő megduplázása, azaz legalább 48 óra kihagyása.

Azoknál a betegeknél, akik az enoxaparin-nátriumot naponta két részletben kapják (tehát 75 NE/ttkg [0,75 mg/ttkg] naponta 2‑szer, vagy 100 NE/ttkg [1 mg/ttkg] naponta 2‑szer) a második enoxaparin-nátrium dózist ki kell hagyni annak érdekében, hogy a katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig elegendő idő teljen el.

Az anti‑Xa‑szintek ezekben az időpontokban még mindig mérhetők, és a neuraxialis haematoma elkerülése késleltetett behelyezés/eltávolítás esetén sem garantált.

Hasonlóképpen, legalább 4 órának kell eltelnie az enoxaparin-nátrium következő dózisának beadása előtt a spinalis/epiduralis punctiot vagy a katéter eltávolítását követően. A késleltetésnek az előny-kockázat értékelésén kell alapulnia, figyelembe véve mind a thrombosis, mind a vérzés kockázatát, a beavatkozás és a beteg kockázati tényezőivel összefüggésben.

4.3 Ellenjavallatok

Az enoxaparin-nátrium ellenjavallt az alábbi esetekben:

Enoxaparin-nátriummal, heparinnal vagy származékaival – ideértve az egyéb kis molekulatömegű heparinokat (LMWH) – vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

Immunmediált, heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán, vagy keringő antitestek jelenléte (lásd még 4.4 pont);

Aktív, klinikailag jelentős vérzés, és a haemorrhagia magas kockázatával járó állapotok, ideértve a közelmúltban lezajlott haemorrhagias stroke‑ot, a gastrointestinalis fekélyt, a vérzés magas kockázatával járó rosszindulatú daganatok jelenlétét, a közelmúltban végzett agy-, gerinc- vagy szemészeti műtétet, ismert vagy feltételezett nyelőcső‑varixokat, arteriovenosus malformaciókat, ér-aneurysmákat, illetve a nagyobb intraspinalis vagy intracerebralis vascularis deformitásokat;

Spinalis vagy epiduralis anaesthesia, vagy loco-regionális érzéstelenítés, amennyiben az enoxaparin-nátriumot az előző 24 óra folyamán alkalmazták (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megjegyzések

Az enoxaparin-nátrium nem váltható fel (egységre azonos mennyiségben) más, kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH). Ezek a készítmények eltérnek a gyártási folyamatuk, molekulasúlyuk, specifikus anti‑Xa- és anti-IIa‑aktivitásuk, egységeik, adagolásuk, továbbá klinikai hatásosságuk és biztonságosságuk szempontjából. Ez farmakokinetikai és ‑ ezzel összefüggő ‑ biológiai aktivitásbeli különbségeket eredményez (pl. antitrombin‑hatás és thrombocyta‑interakciók). Ezért alkalmazásukkor különös figyelem szükséges és minden egyes készítmény esetében elengedhetetlen a saját alkalmazási előírásuk utasításainak betartása.

HIT az anamnézisben (> 100 nap)

Az enoxaparin-nátrium alkalmazása ellenjavallt az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán szereplő immunmediált HIT, vagy a vérben kimutatható antitestek jelenléte esetén (lásd 4.3 pont). Keringő antitestek még néhány év elteltével is jelen lehetnek.

Különös óvatossággal kell eljárni az enoxaparin-nátrium alkalmazásakor olyan betegek esetén, akiknél a kórtörténetben 100 napon túli HIT szerepel keringő antitestek jelenléte nélkül. Az enoxaparin-nátrium ilyen esetekben történő alkalmazásáról kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése, és egyéb alternatív nem-heparin‑terápiák (pl. danaparoid-nátrium vagy lepirudin) megfontolását követően lehet dönteni.

A thrombocytaszám monitorozása

Azoknál a tumoros betegségben szenvedő betegeknél, akiknél a thrombocytaszám 80 g/l alatt van, az antikoaguláns kezelésről csak eseti alapon lehet dönteni, és gondos monitorozás javasolt.

Az antitestmediált, heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) kockázata szintén fennáll a kis molekulatömegű heparinoknál. Ha thrombocytopenia lép fel, akkor az általában az enoxaparin-nátrium‑kezelés megkezdését követő 5. és 21. nap között jelentkezik.

A HIT kockázata nagyobb a postoperatív betegeknél, különösen szívműtétet követően, illetve daganatos betegeknél.

Ezért szükséges a thrombocytaszám ellenőrzése az enoxaparin‑kezelés elkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés időtartama alatt.

Amennyiben HIT‑re utaló klinikai tünetek jelentkeznek (arteriás és/vagy vénás thromboembolia bármilyen új epizódja, az injekció beadásának helyén fellépő bármilyen fájdalmas bőrlesió, a kezelés során fellépő bármilyen allergiás vagy anafilaktoid reakció), a thrombocytaszámot ellenőrizni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ilyen tünetek előfordulhatnak, és észlelésük esetén értesítsék háziorvosukat.

A gyakorlatban, amennyiben megerősítést nyer a thrombocytaszám jelentős csökkenése (a kezdeti érték 30‑50%‑a), az enoxaparin-nátrium‑kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget egyéb alternatív, nem‑heparin típusú antikoaguláns kezelésre kell átállítani.

Vérzés

A többi véralvadásgátlóhoz hasonlóan, az enoxaparin‑kezelés során is bárhol a szervezetben kialakulhat vérzés. Kialakulásakor fel kell deríteni a vérzés helyét és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Az enoxaparin-nátriumot – mint a többi antikoaguláns kezelést is – óvatosan kell alkalmazni a fokozott vérzési veszéllyel járó állapotokban, mint pl.:

a haemostasis zavara,

pepticus fekély az anamnézisben,

a közelmúltban zajlott ischaemiás stroke,

súlyos artériás hypertonia,

a közelmúltban kialakult retinopathia diabetica,

idegsebészeti vagy szemészeti műtét a közelmúltban,

a haemostasisra ható gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

Laboratóriumi vizsgálatok

A vénás thromboembolia megelőzésére alkalmazott enoxaparin dózisok nem befolyásolják szignifikánsan a vérzési időt és az alvadási paramétereket, és nem hatnak a thrombocyta-aggregációra, illetve a fibrinogén‑trombocita kötődésre sem.

Magasabb dózisok esetén előfordulhat az aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) és az aktivált alvadási idő (aCT) növekedése. Az aPTI és az aCT növekedése nem mutat lineáris összefüggést az enoxaparin antithromboticus hatásának fokozódásával és ezért nem megfelelő és nem megbízható az enoxaparin-nátrium aktivitásának nyomon követésére.

Spinalis/epiduralis anaesthesia vagy lumbalpunctio

Spinalis/epiduralis érzéstelenítés vagy lumbalpunctio nem hajtható végre az enoxaparin-nátrium terápiás dózisainak alkalmazását követő 24 órán belül (lásd még 4.3 pont).

Enoxaparin injekció és spinalis/epiduralis érzéstelenítés vagy lumbalpunctio együttes alkalmazása esetén neuraxiális haematoma eseteit jelentették, amelyek tartós vagy maradandó bénuláshoz vezettek. Ezen esetek ritkák az enoxaparin-nátrium napi egyszeri 4000 NE (40 mg) vagy ennél kisebb dózisának alkalmazásakor. A haematoma kialakulásának nagyobb a kockázata operációt követően bennmaradó epiduralis katéterek, vagy a hemosztázist befolyásoló egyéb gyógyszerek (pl. nem‑szteroid gyulladásgátlók – NSAID‑ok) egyidejű alkalmazásakor, illetve traumás vagy ismételt epiduralis vagy spinalis punkciók esetén, vagy az anamnézisben szereplő gerincműtét, illetve gerincdeformitás esetén.

Az epiduralis vagy spinalis anaesthesia/fájdalomcsillapítás, illetve lumbalpunctio és az enoxaparin‑kezelés együttes alkalmazásából fakadó vérzési kockázat csökkentése érdekében az enoxaparin farmakokinetikai profilját minden esetben figyelembe kell venni (lásd 5.2 pont). A katéter behelyezését vagy eltávolítását, illetve a lumbalpunctiót legjobb akkor elvégezni, amikor az enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatása alacsony. Azonban a pontos időzítés – amikor kialakul az adott betegnél a kellően alacsony antikoaguláns hatás – nem ismert. Külön figyelmet igényelnek azok a betegek, akiknél a kreatinin‑clearance 15–30 ml/perc, mivel az enoxaparin eliminációs ideje ezeknél a betegeknél jóval hosszabb (lásd 4.2 pont).

Ha az orvos úgy dönt, hogy epiduralis/spinalis anaesthesia vagy lumbalpunctio mellett antikoaguláns‑kezelést alkalmaz, akkor a beteg gyakori ellenőrzése szükséges az esetleges neurológiai károsodás bármilyen jelének vagy tüneteinek észlelése érdekében, amilyen például a középvonalbeli hátfájás, a szenzoros és motoros kiesések (zsibbadás vagy gyengeség az alsó végtagokban), bél- és/vagy hólyagműködési zavarok. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a fenti jelek vagy tünetek bármelyikének észlelését azonnal jelezzék. Spinalis haematoma tüneteinek gyanúja esetén sürgősen meg kell állapítani a diagnózist, és a gerincvelői dekompressziót is magában foglaló kezelést kell kezdeni, bár előfordulhat, hogy a kezelés nem előzi meg vagy fordítja vissza a neurológiai következményeket.

Bőrnekrózis/cutan vasculitis

Bőrnekrózist és cutan vasculitist jelentettek LMWH‑k alkalmazásával kapcsolatban, amelyek a kelelés azonnali leállításához vezettek.

Percutan coronaria-revaszkularizáció

Instabil angina, NSTEMI és STEMI kezelése miatt végzett coronaria-intervenció után – a vérzés kockázatának minimalizálása érdekében – az enoxaparin dózisok beadásánál pontosan be kell tartani az adagolási időközöket. A PCI‑t követően fontos a megfelelő vérzéscsillapítás biztosítása a beadás helyén is. Amennyiben záróeszközt alkalmaznak a vezetőkanül azonnal eltávolítható. Amennyiben manuális kompressziós módszert alkalmaznak, a vezetőkanül 6 órával az utolsó iv./sc. enoxaparin-nátrium injekció beadását követően távolítható el. Amennyiben az enoxaparin-nátrium‑kezelést folytatni kell, a soron következő dózist legkorábban a vezetőkanül eltávolítása után 6‑8 órával lehet beadni. Figyelni kell a vérzés vagy haematoma kialakulásának jeleit a beavatkozás helyén.

Akut infektív endocarditis

A heparin alkalmazása általában nem ajánlott akut infektív endocarditisben szenvedő betegek esetében a cerebralis vérzés kockázata miatt. Amennyiben az enoxaparin használata feltétlenül szükséges, arról kizárólag az egyéni előny–kockázat arány gondos mérlegelését követően lehet dönteni.

Mechanikus műbillentyű

Mechanikus műbillentyűvel rendelkező betegeknél nem vizsgálták megfelelően az enoxaparin-nátriummal végzett thromboprofilaxist. A műbillentyű‑thrombosis izolált eseteiről számoltak be azon mechanikus műbillentyűvel élő betegeknél, akik thromboprofilaxis céljából enoxaparin-nátriumot kaptak. Az adatok értékelését számos zavaró tényező (többek között az alapbetegség, illetve a klinikai adatok hiányosságai) korlátozza. Az esetek egy részében terhes anyáról volt szó, akiknél a thrombosis az anya és a magzat halálát okozta.

Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők

Az enoxaparin-nátrium thromboprofilaxisra történő alkalmazását mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél nem vizsgálták még megfelelően. Egy klinikai vizsgálatban, melyben mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél, a thromboembolia kockázatának csökkentésére, enoxaparin-nátriumot alkalmaztak 100 NE/ttkg (1 mg/kg) dózisban naponta kétszer, 8 nő közül 2‑nél alakultak ki vérrögök, ami a szívbillentyű elzáródásához, továbbá az anya és a magzat halálához vezetett. A forgalomba hozatal utáni időszakban szívbillentyű-thrombosis izolált eseteiről számoltak be enoxaparin-nátriumot kapó, mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők esetében. Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél magasabb lehet a thromboembolia kialakulásának kockázata.

Idősek

Profilaktikus dózisok alkalmazása mellett nem figyeltek meg fokozott vérzési hajlamot időseknél. Időseknél (különösen a ≥ 80 éves betegeknél) a terápiás dózistartományban adott heparin mellett növekedhet a vérzéses szövődmények kockázata. A 75 évnél idősebb, STEMI miatt kezelt betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt és megfontolandó a dózis csökkentése (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél növekszik az enoxaparin-nátrium expozíciója, ami fokozza a vérzés kockázatát. Ezeknél a betegeknél fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott, és megfontolandó az anti‑Xa‑aktivitás biológiai monitorozása (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Az enoxaparin-nátrium alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben (kreatinin‑clearance: < 15 ml/perc) szenvedő betegeknél, mivel erre a betegcsoportra vonatkozóan csak olyan betegektől állnak rendelkezésre adatok, akiknél az enoxaparin-nátriumot hemodialízis során, az extracorporalis keringésben történő thrombusképződés megelőzésére alkalmazzák.

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 15‑30 ml/perc) szenvedő betegeknél, az enoxaparin-nátrium jelentősen megnövekvő expozíciója miatt, terápiás és profilaktikus dózisnál egyaránt a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).

Közepes fokú (kreatinin‑clearance: 30‑50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin‑clearance: 50‑80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Májkárosodás

Az enoxaparin-nátriumot óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt. Az anti‑Xa‑szintek monitorozásán alapuló dózismódosítás májcirrhosisban szenvedő betegek esetében megtévesztő, ezért nem javasolt (lásd 5.2 pont).

Alacsony testtömeg

Alacsony testtömegű nőknél (< 45 kg), illetve férfiaknál (< 57 kg) a profilaktikus (nem a testtömeg alapján kiszámolt) dózisok alkalmazásakor fokozott az enoxaparin-nátrium-expozíciót figyeltek meg, ezért fokozott a vérzés kockázata. Ezért az ilyen betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt (lásd 5.2 pont).

Túlsúlyos betegek

Túlsúlyos betegeknél nagyobb a thromboembolia kialakulásának kockázata. A profilaktikus dózisok hatásossága és biztonságossága túlsúlyos betegeknél (BMI > 30 kg/m2) még nincs teljesen meghatározva, így a dózismódosításra vonatkozóan nincs egyetértés.

Ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a thromboembolia jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetében.

Hyperkalaemia

A heparinok elnyomhatják a mellékvese aldoszteron termelését, ami hyperkalaemia kialakulásához vezet (lásd 4.8 pont), különösen cukorbetegség, krónikus veseelégtelenség, már fennálló metabolicus acidózis esetén, illetve olyan gyógyszer szedésekor, amelyek ismerten növelik a káliumszintet (lásd 4.5 pont). A vér káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kockázatnak kitett betegek esetében.

A készítmények nyomonkövethetősége

Az LMWH‑k biológiai gyógyszerek, ezért javasolt, hogy a minél pontosabb nyomonkövethetőség érdekében az egészségügyi szakszemélyzet az alkalmazott LMWH kereskedelmi nevét és gyártási tételszámát jegyezze fel a beteglapra.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Akut generalizált exantémás pusztulózis (AGEP)

Az akut generalizált exantémás pusztulózist (AGEP) ismeretlen gyakorisággal jelentették az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben. A betegeket a gyógyszer felírásakor tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén, az enoxaparint azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell mérlegelni (adott esetben).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Együttes alkalmazása nem javasolt:

Haemostasist befolyásoló gyógyszerek (lásd 4.4 pont)

Egyes szerek alkalmazását, amelyek hatással vannak a haemostasisra – hacsak alkalmazásuk nem nélkülözhetetlen – az enoxaparin-nátrium‑kezelés előtt abba kell hagyni. Ha a kombináció indokolt, az enoxaparin-nátriumot gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett kell alkalmazni. Ilyen gyógyszerek lehetnek:

szisztémásan alkalmazott szalicilátok, gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, továbbá NSAID‑ok, beleértve a ketorolakot is,

egyéb trombolitikumok (pl. altepláz, retepláz, sztreptokináz, tenektepláz, urokináz) és antikoagulánsok (lásd 4.2 pont).

Együttes alkalmazása óvatosságot igényel:

Az alábbi gyógyszerek óvatossággal adhatók együtt az enoxaparin-nátriummal:

Haemostasira ható egyéb gyógyszerek, például:

thrombocyta-aggregáció-gátló szerek, ideértve az acetilszalicilsavat thrombocyta-aggregáció‑gátló dózisban (kardioprotekció), klopidogrel, tiklopidin, és akut coronaria szindróma javallatban alkalmazott glükoprotein IIb/IIIa-antagonisták, a vérzés kockázata miatt,

dextrán 40,

szisztémásan alkalmazott glükokortikoidok.

Káliumszintet növelő gyógyszerek:

Gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett a káliumszintet növelő gyógyszerek alkalmazhatók enoxaparin-nátriummal párhuzamosan (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Embernél nem bizonyított, hogy az enoxaparin átjut-e a placentán a terhesség második és a harmadik trimeszterében. Az első trimeszterre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Az állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak fötotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot (lásd 5.3 pont). Az állatokkal végzett vizsgálatok adatai szerint az enoxaparin csekély mértékben jut át a placentán.

Az enoxaparin-nátrium terhességben kizárólag akkor alkalmazható, ha azt az orvos elengedhetetlenül szükségesnek ítéli. Az enoxaparin-nátrium-kezelésben részesülő terhes nők gondos monitorozása szükséges a vérzés kialakulása vagy a túlzott antikoaguláció tekintetében, és figyelmeztetni kell őket a vérzések kialakulásának kockázatára. Összességében, a rendelkezésre álló adatok nem utalnak a vérzések, thrombocytopenia vagy osteoporosis kialakulásának fokozott kockázatára a nem-terhes nőknél megfigyelt kockázatokhoz képest, kivéve a mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél megfigyelt kockázatot (lásd 4.4 pont).

Tervezett epiduralis anaesthesia esetén a beavatkozást megelőzően az enoxaparin-nátrium-kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az enoxaparin változatlan formában kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Laktáló patkányokban az enoxaparin és metabolitjainak koncentrációja az anyatejben igen alacsony. Az enoxaparin-nátrium per os felszívódása valószínűtlen.

Az Enoxaparin Ledraxen a szoptatás időszakában is alkalmazható.

Termékenység

A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az enoxaparin-nátrium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az enoxaparin-nátriumot több mint 15 000 betegnél értékelték, akik a klinikai vizsgálatok során enoxaparin-nátriumot kaptak. Ezek közül 1776 tromboembóliás szövődmény kockázatának kitett beteget mélyvénás thrombosis profilaxisa céljából kezeltek ortopédiai vagy hasi műtétet követően; 1169 akut nem sebészeti betegségben szenvedő nagymértékben mozgáskorlátozott beteget mélyvénás thrombosis profilaxisa céljából kezeltek; 559 beteget tüdőemboliával kísért vagy nem kísért mélyvénás thrombosis miatt kezeltek; 1578 beteget instabil angina vagy Q‑hullámmal nem járó myocardialis infarctus miatt kezeltek; 10 176 beteget akut STEMI miatt kezeltek.

Az enoxaparin-nátrium adagolási sémája az indikációktól függően változó volt ezekben a klinikai vizsgálatokban. Az enoxaparin-nátrium dózisa a mélyvénás thrombosis (DVT) megelőzésére műtétet követően, illetve az akut nem sebészeti betegségben szenvedő, nagymértékben immobilizált betegek esetében 4000 NE (40 mg) volt naponta egyszer, sc. injekció formájában alkalmazva. Pulmonális embóliával (PE) vagy anélkül jelentkező DVT kezelésére a betegek 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisú, vagy napi egyszeri alkalommal 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) dózisú enoxaparin-nátriumot kaptak sc. injekció formájában. A klinikai vizsgálatokban instabil angina és Q‑hullámmal nem járó myocardialis infarctus kezelésére az alkalmazott dózis 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt sc. injekció formájában, továbbá akut STEMI kezelésére irányuló klinikai vizsgálatban az enoxaparin-nátrium dózisa a 3000 NE (30 mg) iv. bolust követően 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt sc. alkalmazva.

A klinikai vizsgálatok során vérzések, thrombocytopenia, és thrombocytosis volt a leggyakrabban jelentett reakció (lásd 4.4 pont és alább “A kiválasztott mellékhatások leírása” részt).

Az enoxaparin biztonságossági profilja DVT és PE tartós kezelésében aktív tumoros betegeknél hasonló a DVT és PE kezelésében tapasztalt biztonságossági profiljához.

Az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben akut generalizált exanthemas pustulosis (AGEP) jelentkezéséről számoltak be (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A klinikai vizsgálatok során észlelt, illetve a forgalomba hozatal utáni időszakban jelentett mellékhatásokat (a forgalomba hozatal után jelentetteket csillag [*] jelzi) az alábbiakban kerülnek részletezésre.

A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (> 1/10); gyakori (> 1/100 – < 1/10); nem gyakori (> 1/1000 – < 1/100); ritka (> 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek megadásra.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek

Gyakori: vérzés, vérzés okozta anémia*, thrombocytopenia, trombocitózis.

Ritka: eosinophilia*, thrombosissal járó immuno-allergiás thrombocytopenia, néhány esetben a thrombosis szövődményeként szervi infarctus vagy végtagi ischaemia jelentkezett (lásd 4.4 pont).

Immunrendszeri betegségek

Gyakori: allergiás reakció.

Ritka: anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, beleértve a sokkot is*.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: fejfájás*.

Érbetegségek és tünetek

Ritka: spinalis haematoma* (vagy neuraxialis haematoma). Ezek az események változó mértékű neurológiai károsodást eredményeztek, beleértve a tartós vagy maradandó bénulást (lásd 4.4 pont).

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori: májenzimszint‑emelkedés (főleg transzaminázok, a normálértékek felső határának > 3‑szorosa).

Nem gyakori: hepatocelluláris májkárosodás*.

Ritka: cholestaticus májkárosodás*.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori: urticaria, pruritus, erythema.

Nem gyakori: bullosus dermatitis.

Ritka: alopecia*, cutan vasculitis*, bőrnecrosis* általában az injekció beadásának helyén fordul elő (ezeket a bőrjelenségeket általában purpura vagy beszűrődőtt és fájdalmas erythematosus plakkok megjelenése előzi meg).

Csomók az injekció beadásának helyén* (gyulladásos csomók, melyek nem enoxaparin‑tartalmú cisztikus képződmények). Ezek néhány nap alatt felszívódnak és nem teszik szükségessé a kezelés felfüggesztését.

Nem ismert: akut generalizált exanthemas pustulosis (AGEP).

A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: osteoporosis* hosszú távú (3 hónapnál tovább tartó) kezelést követően.

Általános tünetek, és az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: az injekció beadásának helyén jelentkező haematoma, fájdalom és egyéb reakciók (például oedéma, vérzés, hypersensitivitás, gyulladás, csomó, fájdalom vagy reakció).

Nem gyakori: localis irritáció; bőrnecrosis az injekció beadásának helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Ritka: hyperkalaemia* (lásd 4.4 és 4.5 pont)

A kiválasztott mellékhatások leírása

Vérzések

Ezek közé tartoztak a súlyos vérzések, amelyeket a betegek mintegy 4,2%‑ánál (sebészeti beavatkozáson átesett betegek) jelentettek. Ezek közül némelyik halálos kimenetelű volt. A sebészeti beavatkozáson átesett betegeknél a vérzéses szövődményeket akkor sorolták a súlyos kategóriába: (1) ha a vérzés jelentős klinikai következménnyel járt, vagy ha (2) > 2 g/dl haemoglobinszint‑csökkenés következett be, illetve kettő vagy több egység vérkészítmény transzfúziója vált szükségessé. A retroperitonealis és intracranialis vérzéseket mindig a súlyos kategóriába sorolták.

A többi antikoaguláns szerhez hasonlóan, bizonyos kockázati tényezők egyidejű fennállása esetén vérzés jelentkezhet. Ezek közé sorolhatók: vérzésre hajlamosító organikus léziók, invazív beavatkozások vagy egyéb haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd a 4.4 és 4.5 pont).

a például haematoma, nem a beadás helyén jelentkező véraláfutás, sebhaematoma, haematuria, orrvérzés és emésztőrendszeri vérzés.

b 3526 beteg adatait tartalmazó nyilvántartást feldolgozó retrospektív vizsgálat alapján megállapított gyakoriság (lásd 5.1 pont)

Thrombocytopenia és thrombocytosis (lásd 4.4 pont: A thrombocytaszám monitorozása)

c emelkedett vérlemezkeszám: > 400 G/l

Gyermekek és serdülők

Az enoxaparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták (lásd 4.2 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek

Az enoxaparin-nátrium esetleges túladagolása intravénás, extracorporalis vagy subcutan alkalmazást követően vérzéses szövődményekhez vezethet. Per os alkalmazva még nagy dózis esetén sem valószínű, hogy az enoxaparin-nátrium felszívódik.

Kezelés

Az antikoaguláns hatás nagymértékben közömbösíthető intravénásan alkalmazott, lassú protamin injekcióval. A protamin dózisa a beadott enoxaparin-nátrium mennyiségétől függ: 1 mg protamin 100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatását közömbösíti, amennyiben az enoxaparin alkalmazása 8 órán belül történt. Amennyiben több mint 8 óra telt el az enoxaparin alkalmazása óta, vagy ha úgy határoznak, hogy egy második dózis protamin adása szükséges, akkor infúzió formájában 0,5 mg protamin adható minden 100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium közömbösítésére. 12 órával az enoxaparin-nátrium injekciót követően nem szükséges a protamint alkalmazni. Azonban még nagy dózisú protaminnal sem közömbösíthető teljesen az enoxaparin anti‑Xa aktivitása (legfeljebb 60%‑ban) (lásd a protamin sók alkalmazási előírását).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus gyógyszerek, heparin csoport, ATC-kód: B01AB05

Az Enoxaparin Ledraxen egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ honlapján (www.ogyei.gov.hu) érhető el.

Farmakodinámiás hatások

Az enoxaparin alacsony, hozzávetőlegesen 4500 dalton molekulatömegű heparin, amelyben szétválik a standard heparin antitrombotikus és antikoaguláns hatása. A hatóanyag egy nátriumsó.

In vitro tisztított rendszerben az enoxaparin-nátriumnak erős anti‑Xa aktivitása (körülbelül 100 NE/mg) és gyenge anti‑IIa vagy antitrombin aktivitása (körülbelül 28 NE/mg) van; ezek aránya 3,6. Ezek az antikoaguláns hatások antitrombin‑III (ATIII) által mediáltak és emberben antitrombotikus aktivitást eredményeznek.

Az anti‑Xa/IIa-aktivitáson túl az enoxaparin-nátrium további antitrombotikus és gyulladásgátló tulajdonságait azonosították egészséges vizsgálati alanyokban és betegekben, valamint nem-klinikai modellekben. Ezek közé a tulajdonságok közé sorolható egyéb véralvadási faktorok, mint pl. a VIIa‑faktor ATIII‑függő gátlása, az endogén szöveti faktor útvonal inhibitor (TFPI) felszabadulásának serkentése, valamint a von Willebrand‑faktor (vWF) vascularis endothelből a vérkeringésbe történő felszabadulásának csökkentése. Ezek a faktorok ismerten hozzájárulnak az enoxaparin-nátrium teljes antitrombotikus hatásához.

Profilaktikus kezelésként alkalmazva, az enoxaparin-nátrium nem módosítja szignifikáns mértékben az aPTI‑t. Kuratív terápiaként alkalmazva, a maximális hatás elérésekor az aPTI a kontroll idő 1,5‑2,2‑szeresére növekedhet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Műtéthez kapcsolódó vénás thromboemboliás esemény (VTE) megelőzése

A VTE kiterjesztett profilaxisa ortopédiai műtétet követően

VTE kiterjesztett profilaxisában végzett kettős vak vizsgálatban, amelyben 179, VTE‑vel előzőleg nem kezelt, csípőprotézis-műtéten átesett beteg vett részt, és a kórházi tartózkodás során kezdeti kezelésként 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriumot alkalmaztak, a betegeket úgy randomizálták, hogy a kórházból való elbocsátást követően 3 hétig vagy napi egyszer 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriumot (n = 90), vagy placebót (n = 89) kaptak. A mélyvénás thrombosis (DVT) incidenciája a kiterjesztett profilaxis során szignifikánsan alacsonyabb volt az enoxaparin-nátrium esetében a placebóhoz képest. Nem számoltak be tüdőembolia előfordulásáról, és nem jelentkezett jelentős vérzés.

A hatásosságra vonatkozó adatokat az alábbi táblázat tartalmazza:

Egy másik kettős vak vizsgálatban, 262, VTE‑vel nem érintett, csípőprotézis műtéten átesett beteget, akiket a kórházi tartózkodás során kezdeti kezelésként 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriummal kezeltek, úgy randomizálták, hogy a kórházból való elbocsátást követően 3 hétig vagy napi egyszer 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriumot (n = 131), vagy placebót (n = 131) kaptak. A VTE indidenciája az első vizsgálathoz hasonlóan szignifikánsan alacsonyabb volt a kiterjesztett profilaxis során az enoxaparin-nátrium-csoportban, mint a placebocsoportban mind az összesített VTE (enoxaparin-nátrium: 21 [16%], illetve placebo: 45 [34,4%]; p = 0,001), mind a proximális DVT (enoxaparin-nátrium: 8 [6,1%], illetve placebo: 28 [21,4%]; p = < 0,001) tekintetében. A jelentős vérzések tekintetében nem mutatkozott eltérés az enoxaparin-nátriumot és a placebót kapó csoport között.

A mélyvénás thrombosis (DVT) kiterjesztett profilaxisa onkológiai műtétet követően

Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálatban az enoxaparin-nátrium négy hétig, illetve egy hétig alkalmazott profilaktikus dózisának hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 332 olyan betegnél, akiknél hasi vagy medenceűri daganat eltávolítására elektív műtétet hajtottak végre. A betegek 6–10 napig naponta kaptak enoxaparin-nátriumot (4000 NE (40 mg) sc.), majd véletlen besorolás alapján újabb 21 napig kaptak enoxaparin-nátriumot, vagy placebót. Kétoldali venographiát végeztek a 25. és a 31. nap között, illetve korábban, ha a vénás thromboembolia tüneteit észlelték. A betegeket három hónapig követték. A hasi vagy medencei daganat miatti sebészeti beavatkozást követően a négyhetes enoxaparin-nátrium-profilaxis szignifikánsan csökkentette a venográfiával kimutatott thrombosis incidenciáját az egyhetes enoxaparin-nátrium-profilaxishoz képest. A kettős vak fázis végén a vénás thromboembolia előfordulási aránya 12,0% (n = 20) volt a placebocsoportban, illetve 4,8% (n = 8) az enoxaparin-nátrium-csoportban; p = 0,02. Ez a különbség három hónap elteltével is fennállt (13,8% szemben az 5,5%‑kal [n = 23 versus 9], p = 0,01). A vérzés vagy egyéb szövődmények tekintetében nem jelentkeztek különbségek sem a kettős vak, sem a követéses fázisban.

Vénás thromboembolia megelőzése akut betegség miatt várhatóan csökkent mobilitású, nem sebészeti betegeknél

Egy kettős vak, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban naponta egyszer, sc. alkalmazott enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) és 4000 NE (40 mg) dózisát hasonlították össze a placebóval, DVT megelőzésében akut betegségben szenvedő, korlátozott mobilitású (definíció: a megtett távolság < 10 méter ≤ 3 nap alatt) nem sebészeti betegeknél. A vizsgálatba szívelégtelenségben (NYHA III. vagy IV. stádium); akut légzési elégtelenségben, szövődményekkel járó krónikus légzési elégtelenségben, valamint akut fertőzésben vagy akut reumás betegségben szenvedő betegeket vontak be, ha a VTE‑nek legalább egy kockázati tényezője is fennállt (≥ 75 éves életkor, daganat, korábbi VTE, túlsúly, visszértágulat, hormonkezelés, valamint krónikus szív- vagy légzési elégtelenség).

Összesen 1102 beteget vontak be a vizsgálatba, és 1073 beteg részesült 6‑14 napig tartó kezelésben (az átlagos időtartam 7 nap volt). Az enoxaparin-nátrium naponta egyszer 4000 NE (40 mg) sc. dózisa szignifikánsan csökkentette a VTE incidenciáját a placebóhoz képest.

A hatásossági adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

A beválasztást követően körülbelül 3 hónappal a VTE incidenciája szignifikánsan alacsonyabb maradt a 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban.

Az összes vérzés előfordulása 8,6%, a jelentős vérzéseké 1,1% volt a placebocsoportban, 11,7% és 0,3% az enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) dózisával, valamint 12,6% és 1,7% az enoxaparin-nátrium 4000 NE (40 mg) dózisával.

Tüdőembóliával kísért vagy anélküli mélyvénás thrombosis kezelése

Egy multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban 900, tüdőembóliával (PE) kísért vagy a nélküli, akut alsó végtagi mélyvénás thrombosissal érintett beteget randomizáltak kórházi kezelésre a következők szerint: (i) naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) sc. enoxaparin-nátrium, (ii) 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. enoxaparin-nátrium vagy (iii) iv. bolus heparin (5000 NE), amelyet folyamatos infúzió követett (a cél az 55‑85 másodperces aPTI elérése volt). Összesen 900 beteget randomizáltak, és valamennyi beteg kapott kezelést. Minden beteg kapott warfarin-nátriumot is (a dózist a protrombinidő alapján módosították úgy, hogy az INR értéke 2,0‑3,0 közötti legyen), amelyet az enoxaparin-nátrium- vagy a hagyományos heparin‑kezelés megkezdése után 72 órán belül kezdtek meg és 90 napig folytattak.

Enoxaparin-nátrium- vagy hagyományos heparin‑kezelést alkalmaztak legalább 5 napig, illetve mindaddig, amíg a megcélzott warfarin-nátrium INR‑értéket elérték. Mindkét enoxaparin-nátrium kezelési protokoll egyenértékű volt a hagyományos heparin‑kezeléssel a kiújuló vénás tromboembolizáció (DVT és/vagy PE) kockázatának csökkentésében. A hatásossági adatokat az alábbi táblázat tartalmazza:

Jelentős vérzés 1,7%‑ban jelentkezett a napi egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) enoxaparin-nátriumot, 1,3%‑ban a napi kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) enoxaparin-nátriumot, valamint 2,1%‑ban a heparint alkalmazó csoportban.

Mélyvénás thrombosis (DVT) és tüdőembólia (PE) tartós kezelése és kiújulásának megelőzése aktív tumoros betegségben szenvedő betegeknél

Korlátozott számú beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a kiújuló VTE aránya a 3‑6 hónapon át napi egyszer vagy kétszer enoxaparinnal kezelt betegeknél hasonló a warfarinnal kezelt betegekéhez.

A nem klinikai vizsgálatokban mutatott hatásosságot a VTE és más thromboemboliás állapotokban szenvedő betegek nyilvántartására létrehozott nemzetközi regiszter, a RIETE (Registro Informatizado de Enfermedad TromboEmbólica) segítségével, 4451 VTE‑s és aktív tumoros beteg adatait összesítő kohorszvizsgálatban értékelték.

3526 beteg sc. enoxaparint kapott legfeljebb 6 hónapig, és 925 beteg kapott sc. tinzaparint vagy dalteparint. Az enoxaparin‑kezelésben részesülő 3526 beteg közül 891 beteg kapott naponta egyszer 1,5 mg/ttkg dózist mind a bevezető, mind a tartós kezelésben legfeljebb 6 hónapig (csak naponta egyszer), 1854 beteg kapott naponta kétszer 1,0 mg/kg dózist mind bevezető, mind tartós kezelésként legfeljebb 6 hónapig (csak naponta kétszer), és 687 beteg kapott naponta kétszer 1,0 mg/ttkg dózist kezdeti terápiaként, majd naponta egyszer 1,5 mg/ttkg dózist a tartós kezelésben (naponta kétszer – naponta egyszer) legfeljebb 6 hónapig. A kezelés átlagos időtartama a dózistartomány módosításáig 17 nap volt, középértéke 8 nap. A VTE kiújulási arányában nem volt szignifikáns különbség a két kezelési csoport között (lásd a lenti táblázatot), mivel az enoxaparin megfelelt az előre meghatározott 1,5‑es “nem rosszabb mint” (non inferiority) kritériumnak (a releváns változóhoz igazított relatív kockázat: 0,817, 95%‑os CI: 0,499‑1,336). A két kezelési csoport a súlyos (halálos vagy nem halálos) vérzések és az összes (bármilyen okú) halálozás relatív kockázata szempontjából azonos volt (lásd az alábbi táblázatot).

Táblázat: A hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó eredmények a RIETECAT vizsgálatban

Az alábbi táblázat összefoglalja a RIETECAT vizsgálatban alkalmazott kezelési sémák szerinti eredményeket azokra a betegekre vonatkozóan, akiknél a 6 hónapos kezelés lezárult:

Táblázat: A 6 hónapos kezelés eredményei kezelési sémák szerint a hathónapos kezelést befejező betegeknél

*Összes adatnál 95%‑os CI

Instabil angina és nem ST‑elevációval járó myocardialis infarctus kezelése

Egy nagy volumenű, multicentrikus vizsgálatba 3171 instabil angina vagy non‑Q myocardialis infarctus akut fázisában lévő beteget választottak be. A betegeket randomizálás után a napi egyszer 100‑325 mg acetilszalicilsav alkalmazása mellett vagy 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. enoxaparin-nátriumot, vagy nem frakcionált iv. heparint kaptak az aPTI‑hez igazítva. A betegeket minimum 2 napig, maximum 8 napig kellett kórházi kezelésben részesíteni, amíg vagy az állapotuk klinikailag stabilizálódott, vagy revascularizációs beavatkozás történt, vagy elbocsátották őket. A betegeket 30 napig követték. A heparinhoz képest az enoxaparin-nátrium szignifikánsan csökkentette az angina pectoris, a myocardialis infarctus és a halál kombinált incidenciáját, amely a 14. napra 19,8%‑ról 16,6%‑ra csökkent (a relatív kockázat csökkenése 16,2%). A kombinált incidencia csökkenése 30 nap után is fennmaradt (23,3%‑ról 19,8%‑ra; a relatív kockázat 15%‑os csökkenése).

Nem volt szignifikáns különbség a jelentős vérzések tekintetében, noha gyakrabban alakult ki vérzés a sc. injekció beadási helyén.

ST‑elevációval járó akut myocardialis infarctus kezelése (STEMI)

Egy nagy multicentrikus vizsgálatban 20 479 fibrinolitikus terápiára alkalmas STEMI‑s beteget randomizáltak vagy enoxaparin-nátrium‑kezelésre egyszeri 3000 NE (30 mg) iv. bolusban és azzal egyidőben további 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. injekció formájában, amelyet 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. dózisok követtek 12 óránként; vagy intravénásan alkalmazott, az aPTI‑hez igazított nem-frakcionált heparin-kezelésre 48 órán át. Valamennyi beteg legalább 30 napon keresztül acetilszalicilsav-kezelésben is részesült. Az enoxaparin-nátrium adagolási stratégiáját a súlyos vesekárosodásban szenvedő és a 75 éves vagy idősebb betegek esetén módosították. Az sc. enoxaparin-nátrium injekciókat a kórházi elbocsátás idejéig, vagy maximum 8 napig (amelyik előbb bekövetkezett) alkalmazták.

4716 percutan coronaria-intervencióval kezelt beteg kapott vak elrendezés szerinti adjuváns, antitrombotikus vizsgálati készítményt. Ebből következően az enoxaparin-nátrium‑kezelésben részesülő beteg esetén a PCI enoxaparin-nátrium‑kezelés mellett zajlott (átállás nélkül) a korábbi klinikai vizsgálatokban meghatározott adagolás szerint, pl. nem adtak újabb dózist abban az esetben, ha az utolsó sc. dózist a ballon felfújását megelőző 8 órán belül adták be, illetve 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) enoxaparin-nátrium iv. bolust alkalmaztak, amennyiben az utolsó sc. dózist a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be.

Az enoxaparin-nátrium a nem-frakcionált heparinhoz képest 17%‑os relatív rizikócsökkenéssel, szignifikánsan csökkentette (p < 0,001) az elsődleges végpont, a bármely okból bekövetkezett halál vagy az ismételt myocardialis infarctus (összesített végpont) incidenciáját a randomizálást követő első 30 napon belül (9,9% az enoxaparin-nátrium-csoportban; 12,0% a nemfrakcionált heparincsoportban).

Az enoxaparin-nátrium‑kezelés előnyei, melyek számos hatásossági végpontban megnyilvánultak, a 48. órában jelentkeztek, amikor az ismételt myocardialis infarctus relatív kockázatának 35%‑os csökkenését észlelték a nem-frakcionált heparint alkalmazó csoporthoz képest (p < 0,001).

Az enoxaparin-nátrium hatása az elsődleges végpontra egybehangzóan kedvező volt valamennyi kulcsfontosságú alcsoportban, így az életkor, a nem, az infarctus lokalizációja, az anamnézisben szereplő cukorbetegség, az anamnézisben szereplő myocardialis infarctus, az alkalmazott fibrinolitikum típusa és a vizsgálati készítmény alkalmazásáig eltelt idő vonatkozásában.

Az enoxaparin-nátrium‑kezelés hatása szignifikánsan kedvezőbb volt a nem-frakcionált heparinhoz viszonyítva a randomizációt követő 30 napon belül a PCI‑vel kezelt (23%‑os relatív rizikócsökkenés), vagy a csak gyógyszeres kezelésben részesült betegek esetén (15%‑os relatív rizikócsökkenés, p = 0,27 az interakcióra).

Az összetett végpont (halál, újabb myocardialis infarctus vagy koponyaűri vérzés a 30. napig) aránya (a nettó klinikai előny mérőszáma) szignifikánsan alacsonyabb volt (p < 0,0001) az enoxaparin-nátrium-csoportban (10,1%), mint a heparin-csoportban (12,2%), ami 17%‑os relatív kockázatcsökkenést jelent az enoxaparin-nátrium‑kezelés javára.

A jelentős vérzés incidenciája a 30 napon szignifikánsan magasabb volt (p < 0,0001) az enoxaparin-nátrium-csoportban (2,1%), mint a heparin-csoportban (1,4%). A gyomor-bélrendszeri vérzés incidenciája magasabb volt az enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban (0,5%), mint a heparin-csoportban (0,1%), míg a koponyaűri vérzés incidenciája hasonló volt mindkét csoportban (enoxaparin-nátriummal 0,8%, heparinnal 0,7%).

Az enoxaparin-nátrium-kezelés első 30 napja során megfigyelt elsődleges végpontra gyakorolt kedvező hatása fennmaradt a 12 hónapos követési periódus alatt.

Májkárosodás

Irodalmi adatok alapján a májcirrhosisban szenvedő betegeknél (Child‑Pugh B‑C stádium) az enoxaparin-nátrium 4000 NE (40 mg) dózisban alkalmazva biztonságosnak és hatásosnak tűnik a véna portae thrombosisának megelőzésében, azonban figyelembe kell venni, hogy a szakirodalomban közölt vizsgálatoknak lehetnek korlátai. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében óvatosan kell eljárni a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.4 pont). Májcirrhosisban szenvedő betegek esetében (Child‑Pugh A, B vagy C stádium) nem végeztek formális dóziskereső klinikai vizsgálatokat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános jellemzők

Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikai paramétereit elsősorban a plazma anti‑Xa, valamint anti‑IIa aktivitásának időbeli változása alapján tanulmányozták a javasolt adagolási tartományokban, egyszeri és ismételt sc. alkalmazást, illetve az egyszeri iv. beadást követően. Az anti‑Xa és az anti‑IIa farmakokinetikai aktivitások mennyiségi meghatározását validált amidolítikus módszerekkel végezték.

Felszívódás

Az enoxaparin-nátrium abszolút biohasznosulása sc. injekció után az anti‑Xa‑aktivitás alapján közel 100%.

Különféle dózisokat, gyógyszerformákat és adagolási rendeket lehet alkalmazni.

Az átlagos maximális plazma anti‑Xa‑aktivitás a sc. injekció után 3‑5 órával figyelhető meg és 2000 NE, 4000 NE, 100 NE/ttkg és 150 NE/ttkg (20 mg, 40 mg, 1 mg/ttkg és 1,5 mg/ttkg) dózisban történő egyszeri sc. adagolás után körülbelül 0,2, 0,4, 1,0 illetve 1,3 anti‑Xa NE/ml aktivitást ér el.

Egy azonnali 3000 NE (30 mg) iv. bolus amit 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. adagolás követett 1,16 NE/ml kezdeti maximális anti‑Xa‑szintet (n = 16) és az egyensúlyi állapotbeli szintek 88%‑ának az átlagos expozíciót ért el. A dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés második napján áll be.

Egészséges önkénteseknél napi egyszeri 4000 NE (40 mg) és napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt sc. adagolását követően a 2. napon érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot, az egyszeri dózis beadásához képest körülbelül 15%‑kal magasabb átlagos expozíciós arány mellett. Napi kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. ismételt adagolását követően a 3‑4. napon érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot az egyszeri dózis beadásához képest körülbelül 15%‑kal magasabb átlagos expozíciós arány mellett és az anti‑Xa aktivitás átlagos maximális és minimális szintje körülbelül 2 illetve 0,52 NE/ml volt.

Egészséges önkénteseknél az injekció térfogata és dóziskoncentrációja 100‑200 mg/ml tartományban nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket.

Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája lineárisnak tűnik az ajánlott dózistartományokban.

A betegeken belüli és a betegek közötti variabilitás kismértékű. Ismételt sc. alkalmazást követően nem akkumulálódik.

A plazma anti‑IIa aktivitása sc. alkalmazást követően hozzávetőlegesen tízszer alacsonyabb, mint az anti‑Xa‑aktivitás. Az anti‑IIa aktivitási szint átlagának maximuma hozzávetőlegesen 3‑4 órával az sc. injekciót követően figyeltek meg, ami naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) és naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt alkalmazása után 0,13 NE/ml illetve 0,19 NE/ml értékeket ér el.

Eloszlás

Az enoxaparin-nátrium anti‑Xa‑aktivitásának tényleges megoszlási térfogata körülbelül 4,3 liter, és megközelíti a vértérfogatot.

Biotranszformáció

Az enoxaparin-nátrium elsősorban a májban metabolizálódik deszulfatációval és/vagy depolimerizációval, kisebb molekulasúlyú részekre, és ezzel együtt a biológiai hatásosság nagyban csökken.

Elimináció

Az enoxaparin-nátrium clearance‑e alacsony, 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) 6 órás iv. infúziót követően, az átlagos anti‑Xa plazma-clearance 0,74 l/óra.

Az elimináció monofázisosnak tűnik, a felezési idő körülbelül az egyszeri sc. dózis utáni 5 órától az ismételt adagolást követő 7 óráig terjed.

Az aktív fragmentumok vese-clearance‑e a beadott dózis hozzávetőlegesen 10%‑ának felel meg, az aktív és nem-aktív fragmentumok vesén keresztüli teljes kiürülése pedig a dózis 40%‑át teszi ki.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Egy populációs farmakokinetikai elemzés eredménye alapján az enoxaparin-nátrium kinetikai profilja időseknél normál vesefunkció esetén nem tér el a fiatalabbakétól. Mivel a vesefunkció az életkor előrehaladtával beszűkül, idős betegeknél csökkenhet az enoxaparin-nátrium eliminációja (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Egy vizsgálatban, amelyben előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeket kezeltek napi egyszeri 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal, a maximális anti‑Xa‑aktivitás csökkenése a májkárosodás súlyosságának mértékével függött össze (Child‑Pugh stádiumok szerint), amit elsősorban annak tulajdonítottak, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél az ATIII‑szint a csökkent ATIII‑szintézis következtében alacsonyabb.

Vesekárosodás

Dinamikus egyensúlyi állapotban az anti‑Xa plazma-clearance és a kreatinin-clearance között lineáris kapcsolat figyelhető meg, ami arra utal, hogy csökkent vesefunkciójú betegeknél csökken az enoxaparin-nátrium clearance‑e. Az AUC-ban kifejezett anti‑Xa‑expozíció, dinamikus egyensúlyi állapotban kismértékben növekszik közepes (kreatinin-clearance 30‑50 ml/perc), illetve enyhe vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 50‑80 ml/perc) szenvedő betegeknél napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt sc. adagolásakor. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt sc. adagolása mellett az AUC szignifikánsan, átlagosan 65%‑kal megnő dinamikus egyensúlyi állapotban (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Hemodialízis

Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája hasonlónak tűnt a kontrollcsoportban tapasztalthoz egyszeri 25 NE, 50 NE, vagy 100 NE/ttkg (0,25, 0,50 vagy 1,0 mg/ttkg) iv. dózis alkalmazását követően, ugyanakkor a kontrollcsoporthoz képest kétszer magasabb AUC‑értéket mértek.

Testtömeg

Napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt sc. adását követően az anti‑Xa‑aktivitás átlagos AUC értéke alig volt magasabb dinamikus egyensúlyi állapotban a túlsúlyos egészséges önkénteseknél (BMI 30‑48 kg/m2), mint a nem-túlsúlyos kontrollok körében, míg a maximális plazma anti‑Xa‑aktivitás nem emelkedett. A túlsúlyos, sc. adagolásban részesülő betegeknél a testtömeghez viszonyított clearance alacsonyabb volt.

Amikor az adagolást nem igazították testtömeghez, egyszeri 4000 NE (40 mg) sc. dózist követően az anti‑Xa‑expozíció 52%‑kal volt magasabb a kis testtömegű (< 45 kg‑os) nőknél és 27%‑kal volt magasabb a kis testtömegű (< 57 kg‑os) férfiaknál, mint a normál testtömegű alanyoknál (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai interakciók

Nem észleltek farmakokinetikai interakciót az enoxaparin és az azzal egyidejűleg alkalmazott trombolitikumok között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxicitási vizsgálatokban az enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatásán kívül nem tapasztaltak nemkívánatos hatásokat a patkányoknál és kutyáknál sc. adott 15 mg/ttkg/nap dózissal 13 héten át, illetve a patkányoknál és majmoknál sc. és iv. adott 10 mg/ttkg/nap dózissal 26 héten át.

Az enoxaparin nem bizonyult mutagénnek in vitro vizsgálatokban, beleértve az Ames‑tesztet, egér limfóma‑mutációs tesztet, humán limfocita‑aberráció vizsgálatot, és in vitro patkány csontvelőkromoszóma-aberrációs tesztet.

Vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatokban a sc. alkalmazott enoxaparin-nátrium 30 mg/ttkg/nap dózisig nem mutatott semmilyen teratogén vagy fötotoxikus hatást. Az enoxaparin nem befolyásolta a fertilitást és a reproduktív képességet a hím és nőstény patkányoknál, subcutan alkalmazott 20 mg/ttkg/nap dózisokig.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Sc. injekció

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Iv. (bolus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén):

Az enoxaparin-nátrium biztonságosan alkalmazható 9%‑os nátrium-klorid oldattal, vagy 5%‑os glükóz oldattal (lásd 4.2 pont).

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

A hígított oldatot azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó. Nem fagyasztható!

Ez a készítmény kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

Csomagolás típusa és kiszerelése

2000 NE (20 mg)/0,2 ml oldatos injekció:

0,2 ml oldat egy rögzített tűvel és tűvédő kupakkal ellátott, átlátszó, színtelen, I‑es típusú üvegfecskendőben, amelyet klórbutil gumidugó és lila propilén tolórúd zár le (biztonsági rendszerrel vagy anélkül).

Kiszerelés: 1, 2, 6, 10, 20 vagy 50 előretöltött fecskendő.

4000 NE (40 mg)/0,4 ml oldatos injekció:

0,4 ml oldat egy rögzített tűvel és tűvédő kupakkal ellátott, átlátszó, színtelen, I‑es típusú üvegfecskendőben, amelyet klórbutil gumidugó és sárga propilén tolórúd zár le (biztonsági rendszerrel vagy anélkül).

Kiszerelés: 1, 2, 6, 10, 20, 30 vagy 50 előretöltött fecskendő.

6000 NE (60 mg)/0,6 ml oldatos injekció:

0,6 ml oldat egy rögzített tűvel, tűvédő kupakkal és beosztással ellátott, átlátszó, színtelen, I‑es típusú üvegfecskendőben, amelyet klórbutil gumidugó és narancssárga propilén tolórúd zár le (biztonsági rendszerrel vagy anélkül).

Kiszerelés: 1, 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 vagy 50 előretöltött fecskendő.

8000 NE (80 mg)/0,8 ml oldatos injekció:

0,8 ml oldat egy rögzített tűvel, tűvédő kupakkal és beosztással ellátott, átlátszó, színtelen, I‑es típusú üvegfecskendőben, amelyet klórbutil gumidugó és barna propilén tolórúd zár le (biztonsági rendszerrel vagy anélkül).

Kiszerelés: 1, 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 vagy 50 előretöltött fecskendő.

10 000 NE (100 mg)/1 ml oldatos injekció:

1,0 ml oldat egy rögzített tűvel, tűvédő kupakkal és beosztással ellátott, átlátszó, színtelen, I‑es típusú üvegfecskendőben, amelyet klórbutil gumidugó és szürke propilén tolórúd zár le (biztonsági rendszerrel vagy anélkül).

Kiszerelés: 1, 2, 6, 10, 12, 20, 24 vagy 30 előretöltött fecskendő.

A 0,2 ml‑es és a 0,4 ml‑es fecskendők nincsenek beosztással ellátva. A 0,6 ml‑es, 0,8 ml‑es és 1 ml‑es fecskendők beosztással vannak ellátva.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ

A fecskendők helyes használata elengedhetetlen az injekció beadási helyén jelentkező fájdalom és a zúzódások kockázatának a csökkentése érdekében. Gondosan kövesse az utasításokat.

Útmutató a biztonsági rendszer nélküli fecskendőkhöz

Az injekció beadási helyének előkészítése:

Az injekció beadása előtt mossa meg és szárítsa meg a kezét. Vattapamaccsal tisztítsa meg (dörzsölés nélkül) az injekció beadására kiválasztott területet.

Minden egyes injekció beadásához válasszon másik területet a hasfalon.

Távolítsa el a védőkupakot a tűről.

Előfordulhat, hogy a tű végén egy csepp jelenik meg. Ebben az esetben az injekció beadása előtt távolítsa el a cseppet a fecskendő testének megkocogtatásával (a tűvel lefelé mutatva).

Adja be az injekciót:

Az előretöltött fecskendő kész az azonnali használatra. Válasszon ki egy területet a hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm‑re kell lennie a köldökétől az oldala felé. Tartsa a fecskendőt úgy, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º‑os szögben), a hüvelyk- és mutatóujja közé szorított bőrredő legvastagabb részébe. A redőt az egész injekció beadása alatt meg kell tartani.

Azonnal dobja ki a fecskendőt a megfelelő tartályba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Útmutató a biztonsági rendszerrel ellátott fecskendőkhöz

Az injekció beadási helyének előkészítése:

Az injekció beadása előtt mossa meg és szárítsa meg a kezét. Vattapamaccsal tisztítsa meg (dörzsölés nélkül) az injekció beadására kiválasztott területet.

Minden egyes injekció beadásához válasszon másik területet a hasfalon.

Először hajtsa oldalra körülbelül 90 fokban a tűbefogót. Fontos: a tűbefogó félrehajtása előtt ne távolítsa el a kupakot.

Távolítsa el a védőkupakot a tűről.

Előfordulhat, hogy a tű végén egy csepp jelenik meg. Ebben az esetben az injekció beadása előtt távolítsa el a cseppet a fecskendő testének megkocogtatásával (a tűvel lefelé mutatva).

Adja be az injekciót:

Az előretöltött fecskendő kész az azonnali használatra. Válasszon ki egy területet a hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm‑re kell lennie a köldökétől az oldala felé. Tartsa a fecskendőt úgy, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º‑os szögben), a hüvelyk- és mutatóujja közé szorított bőrredő legvastagabb részébe. A redőt az egész injekció beadása alatt meg kell tartani.

Rögzítse a tűbefogót

Helyezze a tűbefogót egy kemény, stabil felületre, egy kézzel fogva. Fontos: Ne használja az ujját a tűbefogó rögzítéséhez. Ezután nyomja lefelé a tűbefogót. Hajlítsa be a tűbefogót, amíg a tű hallhatóan be nem kattan a műanyag részbe.

Azonnal dobja ki a fecskendőt a megfelelő tartályba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Venipharm

4, Bureaux de la Colline 92210

Saint-Cloud

Franciaország

+33 1 47 11 04 47

venipharm@venipharm.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Enoxaparin Ledraxen 2000 NE (20 mg)/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24568/01 1×0,2 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/02 2×0,2 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/03 6×0,2 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/04 10×0,2 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/05 20×0,2 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/06 50×0,2 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

Enoxaparin Ledraxen 4000 NE (40 mg)/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24568/07 1×0,4 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/08 2×0,4 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/09 6×0,4 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/10 10×0,4 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/11 20×0,4 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/12 30×0,4 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/13 50×0,4 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

Enoxaparin Ledraxen 6000 NE (60 mg)/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24568/14 1×0,6 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/15 2×0,6 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/16 6×0,6 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/17 10×0,6 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/18 12×0,6 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/19 20×0,6 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/20 24×0,6 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/21 30×0,6 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/22 50×0,6 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

Enoxaparin Ledraxen 8000 NE (80 mg)/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24568/23 1×0,8 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/24 2×0,8 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/25 6×0,8 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/26 10×0,8 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/27 12×0,8 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/28 20×0,8 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/29 24×0,8 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/30 30×0,8 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/31 50×0,8 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

Enoxaparin Ledraxen 10 000 NE (100 mg)/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24568/32 1×1,0ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/33 2×1,0 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/34 6×1,0 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/35 10×1,0 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/36 12×1,0 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/37 20×1,0 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/38 24×1,0 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

OGYI-T-24568/39 30×1,0 ml klórbutil gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen, I-es típusú előretöltött üvegfecskendőben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. május 09.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 09.