1. A GYÓGYSZER NEVE
Enspryng 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden előretöltött fecskendő 120 mg szatralizumabot tartalmaz milliliterenként. A szatralizumabot rekombináns DNS-technológiával állítják elő kínaihörcsög-petefészeksejtekben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció). Színtelen vagy enyhén sárgás folyadék. Az oldat pH-értéke megközelítőleg 6,0; ozmolalitása megközelítőleg 310 mOsm/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Enspryng monoterápiában vagy immunszuppresszív terápiával (IST) kombinációban javallt a neuromyelitis optica spektrumbetegség (NMOSD) kezelésére anti-akvaporin-4 IgG- (AQP4-IgG-) szeropozitív felnőtt, valamint 12 évesnél idősebb gyermek és serdülő betegeknél (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a neuromyelitis optica (NMO) vagy az NMOSD kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. Adagolás Az Enspryng monoterápiában vagy orális kortikoszteroiddal (OC), azatioprinnal (AZA) vagy mikofenolát-mofetillel (MMF) kombinálva alkalmazható (lásd 5.1 pont). Az adagolás a 12. életévet betöltött, legalább 40 kg testtömegű gyermek és serdülő betegeknél megegyezik a felnőtt betegeknél alkalmazandó adagolással. Feltöltő dózis Az ajánlott feltöltő dózis három alkalommal 120 mg szubkután injekció kéthetente beadva (az első adag a 0. héten, a második adag a 2. héten és a harmadik adag a 4. héten). Fenntartó dózis Az ajánlott fenntartó dózis 120 mg szubkután injekció négyhetente beadva. A kezelés időtartama Az Enspryng hosszú távú kezelésre szolgál.
Késve beadott vagy kihagyott dózis Ha egy injekció beadása bármilyen, a májenzimszintek emelkedésétől eltérő okból kimaradt, azt az
- táblázatban leírtak szerint kell beadni.
1. táblázat: Dózisajánlás késve beadott vagy kihagyott dózis esetén
| Utolsó beadott adag | A késve beadott vagy kihagyott dózis esetén ajánlott adag |
| Kihagyott feltöltő dózis esetén; | Az ajánlott dózist a lehető leghamarabb adja be, anélkül hogy a |
| vagy ha a fenntartó időszak | következő tervezett dózisig várna. |
alatt kevesebb mint 8 hét telt el Feltöltő időszak Ha a második feltöltő dózis beadása késett vagy kimaradt, ezt a dózist a lehető leghamarabb be kell adni, majd 2 héttel később a harmadik és egyben utolsó feltöltő dózist.
Ha a harmadik feltöltő dózis beadása késett vagy kimaradt, ezt a dózist a lehető leghamarabb be kell adni, majd 4 héttel később az első fenntartó dózist. Fenntartó időszak Miután a megkésett vagy kihagyott dózist beadta, az adagolási rendet állítsa vissza minden 4. hétre.
| Ha legalább 8 hét, de kevesebb | Az ajánlott dózist a 0.* és 2. héten kell beadni, és ezután minden |
| mint 12 hét telt el | 4. héten. |
| Ha 12 hét vagy ennél hosszabb | Az ajánlott dózist a 0.*, 2. és 4. héten kell beadni, és ezután |
| idő telt el | minden 4. héten. |
- A “0. hét” az első alkalmazás időpontját jelöli a kihagyott adag után.
Dózismódosításra vonatkozó ajánlás májenzim-rendellenességek esetén Ha a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT, ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét, és ehhez a bilirubinszint bármilyen mértékű emelkedése társul, a kezelést abba kell hagyni, és nem javasolt újrakezdeni. Ha a GPT vagy a GOT emelkedése több mint ötszörösen meghaladja a normálérték felső határát, és ehhez nem társul a bilirubinszint emelkedése, a kezelést abba kell hagyni. A kezelés újraindítható 120 mg dózisú szubkután injekcióval négyhetente, ha a GPT- és GOT-szint normalizálódott, illetve a kezelési előny/kockázat arány értékelése alapján az adott betegnél. Amennyiben a kezelés újraindítása mellett döntenek, a májparamétereket szorosan monitorozni kell, és ha a GOT (ASAT), a GPT (ALAT) vagy a bilirubin bármilyen további emelkedését észlelik, a kezelést abba kell hagyni, és nem javasolt újrakezdeni (lásd 4.4 és 4.8 pont).
2. táblázat: Dózisajánlás a kezelés újrakezdéséhez a májtranszaminázszintek emelkedését
követően
Utolsó beadott dózis Javasolt adagolás a kezelés újrakezdésekor
Kevesebb mint 12 hét telt el A kezelést az ajánlott dózissal kell újrakezdeni, 4 hetente adva.
12 hét vagy ennél hosszabb A kezelést az ajánlott dózissal kell újrakezdeni a 0.*, 2 és 4. héten, és idő telt el ezután minden 4. héten.
- A “0. hét” az első alkalmazás időpontját jelöli a kezelés újraindítása után.
Dózismódosításra vonatkozó ajánlás neutropenia esetén 9 Amennyiben a neutrofilszám 1,0 ×10 /l alá csökken, és ezt ismételt vizsgálat is megerősíti, a kezelést 9 le kell állítani mindaddig, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1,0 ×10 /l értéket. Dózismódosításra vonatkozó ajánlás alacsony vérlemezkeszám esetén 9 Ha a vérlemezkeszám alacsonyabb mint 75 ×10 /l, és ezt ismételt vizsgálat is megerősíti, a kezelést le 9 kell állítani mindaddig, amíg a vérlemezkeszám el nem éri legalább a 75 ×10 /l értéket. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az adagolás a 12 éves és annál idősebb, legalább 40 kg testtömegű gyermek és serdülő betegek, illletve a felnőtt betegek esetén megegyezik (lásd 5.1 és 5.2 pont). A szatralizumab biztonságosságát és hatásosságát a 40 kg testtömeg alatti gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg. Nem áll rendelkezésre adat. Idősek A 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A szatralizumab biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegek esetében formálisan nem vizsgálták. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A szatralizumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.2 pont). A szatralizumab-kezelés alatt májenzimszint-emelkedést figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az adagolás módosítását lásd fent: Dózismódosításra vonatkozó ajánlás májenzim-rendellenességek esetén. Az alkalmazás módja A 120 mg szatralizumab-dózist szubkután injekcióban kell beadni, egyadagos előretöltött fecskendő használatával. Az előretöltött fecskendő teljes tartalmát (1 ml) be kell adni. Az injekció beadásának javasolt helye a has és a comb. Az injekció beadásának helyét mindig váltogatni kell, és az injekciót soha nem szabad anyajegybe, hegbe vagy olyan területre beadni, ahol a bőr érzékeny, sérült, vörös, kemény vagy nem ép. A szatralizumab alkalmazására vonatkozó részletes utasításokat lásd a betegtájékoztató végén. A beteg és/vagy a gondozó általi beadás Az első injekciót képzett egészségügyi szakember felügyelete mellett kell beadni. Megfelelő oktatás után – arról, hogy hogyan kell előkészíteni és beadni az injekciót – a további adagokat a felnőtt beteg/gondozó otthon is beadhatja, ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek tartja, és a felnőtt beteg/gondozó képes az injekciózási technika végrehajtására.
A betegnek/gondozónak azonnal a kezelőorvoshoz kell fordulnia, ha a betegnél súlyos allergiás reakció tünetei jelentkeznek, és egyeztetnie kell az egészségügyi szakemberrel, hogy a kezelés folytatható-e vagy sem.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Fertőzések A szatralizumab beadását el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn, amíg a fertőzés meg nem szűnik (lásd 4.2 pont). Fokozott figyelem szükséges a fertőzés időben történő észleléséhez és diagnosztizálásához a szatralizumab-kezelésben részesülő betegeknél. A kezelést el kell halasztani, ha a betegnél bármilyen súlyos vagy opportunista fertőzés lép fel, és a megfelelő kezelést további megfigyelés alatt kell elkezdeni. A betegeket figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelésekor mielőbb forduljanak kezelőorvosukhoz a fertőzések időben történő diagnosztizálásának megkönnyítése érdekében. A betegeknek betegkártyát kell átnyújtani. Védőoltások Élő és élő, attenuált vakcinákat a szatralizumabbal egyidejűleg nem szabad alkalmazni, mivel a klinikai biztonságosságot nem igazolták. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák beadása és a szatralizumab-kezelés megkezdése közötti időintervallumnak meg kell felelnie az immunmoduláns vagy immunszuppresszív szerekre vonatkozó aktuális oltási irányelveknek. Nem állnak rendelkezésre adatok a védőoltások hatásairól szatralizumab-kezelésben részesülő betegek esetén. A szatralizumab-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden beteg immunizálását – az aktuális immunizálási irányelvekkel összhangban – naprakész állapotba hozni. Májenzimek A szatralizumab-kezelés során a májtranszaminázszintek enyhe és közepes mértékű emelkedését figyelték meg, a legtöbb emelkedés a normálérték felső határának ötszöröse alatt volt (lásd 4.8 pont). A GPT (ALAT) és/vagy a GOT (ASAT) szintjét a kezelés első három hónapjában négyhetente kell ellenőrizni, majd ezt követően egy éven át háromhavonta, a továbbiakban pedig amint az klinikailag indokolt. A szatralizumab-kezelést abba kell hagyni, ha a GPT (ALAT ) és/vagy a GOT (ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét (lásd 4.2 pont). Neutrofilszám A neutrofilszám csökkenése fordult elő a szatralizumab-kezelést követően (lásd 4.8 pont). A neutrofilszámot a kezelés elkezdése után 4-8 hétig monitorozni kell, ezt követően pedig amint az klinikailag indokolt. Az adagolás leállítására vonatkozó ajánlást lásd a 4.2 pontban.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A populációs farmakokinetikai (PK) elemzések nem mutatták ki, hogy az azatioprin (AZA), az orális kortikoszteroid (OC), vagy a mikofenolát-mofetil (MMF) hatást gyakorolna a szatralizumab clearance-ére. Mind az in vitro, mind az in vivo vizsgálatok azt jelezték, hogy bizonyos CYP450 májenzimek (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4) expresszióját a citokinek, mint pl. az IL-6, szupprimálják. Ezért elővigyázatosan kell eljárni a szatralizumab-kezelés indításakor vagy leállításakor olyan betegeknél, akik a CYP450 3A4, 1A2, 2C9 vagy 2C19 szubsztrátját is kapják, különös tekintettel a szűk terápiás indexű gyógyszerekre (mint pl. warfarin, karbamazepin, fenitoin és teofillin), és az adott gyógyszer dózisát szükség esetén módosítani kell. A szatralizumab hosszabb terminális felezési ideje miatt a szatralizumab hatása a kezelés befejezése után még több hétig fennállhat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A szatralizumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. A majmokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az Enspryng alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szatralizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG ismerten kiválasztódik az anyatejbe a szülést követő néhány nap alatt, majd röviddel ezután alacsony koncentrációra csökken; következésképpen az anyatejjel táplált újszülött vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni ebben a rövid időszakban. Ezt követően az Enspryng alkalmazása a szoptatás alatt csak akkor fontolható meg, ha az alkalmazás klinikailag szükséges. Termékenység Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a szatralizumab humán termékenységre gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek nem mutattak ki a férfi vagy női termékenységre gyakorolt káros hatást. (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Enspryng nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (19,2%), ízületi fájdalom (13,5%), csökkent fehérvérsejtszám (13,5%), hyperlipidaemia (13,5%) és az injekcióval összefüggő reakciók (12,5%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, amelyeket szatralizumab-monoterápia esetén vagy immunszuppresszív terápiával (IST) kombinációban jelentettek a klinikai vizsgálatok során. A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások (3. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint vannak felsorolva. A mellékhatásokat a 100 betegévre vetített nemkívánatos események számával és a gyakoriságra vonatkozó számadatokkal mutatjuk be. Az egyes nemkívánatos hatások gyakorisági kategóriái a gyakoriságra vonatkozó számadatokon és a következő konvención alapulnak: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000
- <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).
3. táblázat: Mellékhatások összefoglalása
Szervrendszeri kategória Gyakoriság
Nagyon gyakori Gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Hypofibrinogenaemia
betegségek és tünetek
Anyagcsere- és táplálkozási Hyperlipidaemia
betegségek és tünetek
Pszichiátriai kórképek Álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Migrén
Szívbetegségek és a szívvel Bradycardia
kapcsolatos tünetek
Érbetegségek és tünetek Hipertenzió
Légzőrendszeri, mellkasi és Allergiás rhinitis
mediastinalis betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri betegségek és Gastritis
tünetek
A bőr és a bőr alatti szövet Bőrkiütés, viszketés
betegségei és tünetei
A csont- és izomrendszer, valamint Izületi fájdalom Csont- és izomrendszeri
a kötőszövet betegségei és tünetei merevség
Általános tünetek, az alkalmazás Injekcióval összefüggő Perifériás oedema
helyén fellépő reakciók reakciók
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Fehérvérsejtszám- Neutrofilszám-
eredményei csökkenés csökkenés, vérlemezkeszámcsökkenés, transzaminázszintemelkedés, bilirubinszintemelkedés a vérben, testtömeg-növekedés A kiválasztott mellékhatások leírása Injekcióval összefüggő reakciók (IRR) A szatralizumabbal kezelt betegeknél a jelentett, injekcióval összefüggő reakciók túlnyomórészt enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és legtöbbször az injekciót követő 24 órán belül jelentkeztek. A leggyakrabban jelentett szisztémás tünet a hasmenés és a fejfájás volt. A leggyakrabban jelentett helyi reakciók az injekció beadásának helyén: kipirulás, erythema, viszketés, bőrkiütés és fájdalom.
Testtömeg A kettős vak kezelési periódusban a szatralizumabbal (monoterápiában vagy immunszuppresszív szerekkel kombinációban) kezelt betegek 3,8%-ánál figyeltek meg 15%-os vagy annál nagyobb testtömeg-növekedést, míg a placebóval (vagy placebóval és IST-vel) kezelt betegeknél ez az arány 2,7% volt. Laboratóriumi eltérések Neutrofilek A kettős vak kezelési periódusban a szatralizumabbal (monoterápiában vagy IST-vel kombinációban) kezelt betegek 31,7%-ánál csökkent a neutrofilszám, szemben a placebót (vagy placebót és IST-t) kapó betegek 21,6%-ával. A neutrofilszám többnyire csak átmenetileg vagy intermittálva csökkent. 9 A neutrofilszám a szatralizumabbal kezelt betegek 9,6%-ánál 1 ×10 /l alatt volt, szemben a placebót (vagy placebót és IST-t) kapó betegek 5,4%-ával. Vérlemezkék A kettős vak kezelési periódusban a vérlemezkeszám a szatralizumabbal (monoterápiában vagy IST- 9 vel kombinációban) kezelt betegek 24,0%-ánál csökkent (150 ×10 /l érték alá), szemben a placebót, vagy placebót és IST-t, kapó betegek 9,5%-ával. A csökkent vérlemezkeszám nem állt összefüggésben vérzéses eseményekkel. 9 A vérlemezkeszám csökkenése többnyire átmeneti volt, és a vérlemezkeszám nem csökkent 75 ×10 /l érték alá. Májenzimek A kettős vak kezelési periódusban a szatralizumabbal (monoterápiában vagy IST-vel kombinációban) kezelt betegek 27,9%-ánál fordult elő a GPT (ALAT) és 18,3%-ánál a GOT (ASAT) szintjének emelkedése, szemben a placebót, vagy placebót és IST-t, kapó betegek 12,2%-ával, illetve 13,5%ával. Az emelkedés többnyire a normálérték felső határának háromszorosa alatti és átmeneti jellegű volt, továbbá a szatralizumab adagolásának megszakítása nélkül rendeződött. A GPT (ALAT), illetve a GOT (ASAT) szintjének emelkedése a szatralizumabbal (monoterápiában vagy IST-vel kombinációban) kezelt betegek 2,9%-ánál, illetve 1,9%-ánál haladta meg a normálérték felső határának háromszorosát. Ezen emelkedések nem álltak összefüggésben az összbilirubinszint emelkedésével. A szatralizumabbal és IST-vel kombinációban kezelt egyik betegnél (1%) a GPT-nek (ALAT) a normálérték felső határának ötszöröse fölé emelkedését figyelték meg 4 héttel a kezelés megkezdése után; ez a kezelés abbahagyása után normalizálódott, és a szatralizumab alkalmazását ennél a betegnél nem indították újra (lásd 4.2 és 4.4 pont). Lipidparaméterek A kettős vak kezelési periódusban a szatralizumabbal (monoterápiában vagy IST-vel kombinációban) kezelt betegek 10,6%-ánál emelkedett az összkoleszterin szintje 7,75 mmol/l fölé, szemben a placebót (vagy placebót és IST-t) kapó betegek 1,4%-ával. A szatralizumabbal kezelt betegek 20,2%-ánál emelkedett a trigliceridszint 3,42 mmol/l fölé, szemben a placebót kapó betegek 10,8%-ával. Gyermekek és serdülők A szatralizumab biztonságosságát és hatásosságát 9 gyermek és serdülő esetében vizsgálták, akik 12 évesek vagy annál idősebbek voltak. A 12 éves és idősebb gyermekek és serdülők esetében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan megegyezik a felnőtteknél tapasztalttal.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a beteget szoros felügyelet alatt kell tartani, tüneti kezelést és – szükség szerint – szupportív eljárásokat kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC-kód: L04AC19 Hatásmechanizmus A szatralizumab egy rekombináns, humanizált immunglobulin-G2 (IgG2) monoklonális antitest (mAb), amely kötődik az oldható és membránhoz kötött humán IL-6-receptorhoz (IL-6R), és ezáltal megakadályozza az IL-6 többlépéses jelátvitelét ezen a receptoron keresztül. Az IL-6 szintje megemelkedik a cerebrospinalis folyadékban és a szérumban az NMO-ban, illetve NMOSD-ban szenvedő betegeknél a betegség aktivitásának időszakaiban. Az IL-6 funkcióit – úgymint a B-sejtek aktiválását, a B-sejtek plazmablasztokká történő differenciálódását és a patológiás autoantitestek (pl. az AQP4 vízcsatorna-fehérje ellen, amelyet főként az astrocyták expresszálnak a központi idegrendszerben) előállítását, a Th17-sejtek aktivációját és differenciálódását, a T-reguláló sejtek gátlását és a vér–agy gát permeabilitásának változásait – kapcsolatba hozták az NMO és az NMOSD patogenezisével. Farmakodinámiás hatások A szatralizumab NMO és NMOSD esetén végzett klinikai vizsgálataiban a C-reaktív protein (CRP), a fibrinogén és a komplement (C3, C4 és CH50) csökkenését figyelték meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság A szatralizumab hatásosságát és biztonságosságát két pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték NMOSD-ben szenvedő betegeknél, akiknél AQP4-IgG-szeropozitív vagy -szeronegatív NMO-t (Wingerchuck 2006-kritériumok) vagy AQP4-IgG-szeropozitív NMOSD-t (Wingerchuk 2007kritériumok) diagnosztizáltak. A BN40898 vizsgálatba olyan, 12 és 74 év közötti, NMOSD-ben szenvedő, IST-vel stabil dózisban kezelt felnőtt, valamint gyermek és serdülő betegeket vontak be, akiknek legalább 2 relapszusa volt a szűrést megelőző 2 évben (amiből legalább egy relapszus a szűrés előtti 12 hónapban volt) és a kiterjesztett rokkantsági állapot skála (Expanded Disability Status Scale, EDSS) értékük 0 és 6,5 között volt; míg a BN40900 vizsgálatba olyan, 18 és 74 év közötti, immunszuppresszív háttérterápiában nem részesülő felnőtt betegeket vontak be, akiknek legalább 1 relapszusa volt – vagy akiknél bekövetkezett az első roham – a szűrést megelőző 12 hónapban, és az EDSS értékük 0-6,5 között volt. Mindkét vizsgálatban a betegek kb. 30%-a AQP4-IgG-szeronegatív NMO-beteg volt.
A hatásosságot mindkét vizsgálatban az első relapszusig eltelt idő alapján értékelték, egy független klinikai végpont bizottság (Clinical Endpoint Committee, CEC) megítélése alapján: a relapszust az EDSS és a funkcionális rendszer pontszám (functional system score, FSS) előre meghatározott romlásával definiálták, és 7 nappal azután értékelték, miután a beteg tüneteket jelentett (igazolt relapszus). BN40898 vizsgálat (más néven SA-307JG vagy SAkuraSky) A BN40898 vizsgálat egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amely a stabil dózisú IST-vel (OC: naponta legfeljebb 15 mg [prednizolon-ekvivalens], AZA: legfeljebb 3 mg/ttkg/nap vagy MMF: napi 3000 mg/nap dózisban; a gyermekek és serdülők AZA és OC vagy MMF és OC kombinációt kaptak) kombinációban alkalmazott szatralizumab hatását vizsgálta. A vizsgálat kettős vak szakaszába 83, AQP4-IgG-szeropozitív és -szeronegatív beteget (76 felnőtt és 7 serdülő) vontak be. A betegek a szatralizumab első három, 120 mg-os egyszeri adagját vagy a megfelelő placebót az abdominalis vagy a femoralis régióba beadott szubkután injekció formájában kapták meg, az első 4 hét során 2 hetente egyszer, majd ezt követően 4 hetente egyszer. A vizsgálati elrendezést és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit a 4. táblázat mutatja be.
4. táblázat: A BN40898 vizsgálat elrendezése és a kiindulási jellemzők az AQP4-IgG-
szeropozitív betegeknél
BN40898 vizsgálat (AQP4-IgG-szeropozitív: N = 55;
Vizsgálat elnevezése ITT*: N = 83)
Vizsgálati elrendezés
Vizsgálati populáció NMO-ban vagy NMOSD-ban szenvedő, stabil dózisú ISTvel kezelt gyermek és serdülő, valamint felnőtt betegek 12–74 éves kor, ≥2 relapszus a szűrést megelőző 2 évben (legalább egy relapszus a szűrést megelőző 12 hónapban), EDSS: 0–6,5 Vizsgálati időtartam a hatásosság Eseményvezérelt** (26 igazolt relapszus) értékeléséhez Utánkövetés medián időtartama: szatralizumab 139,4 hét, placebo 40,2 hét (az ITT-ben: 115,1 hét és 42,5 hét) Kezelési csoportok, 1:1 arányú A csoport: szatralizumab, 120 mg szubkután randomizálás B csoport: placebo
Az AQP4-IgG-szeropozitív Szatralizumab + IST Placebo + IST
betegek kiindulási jellemzői (n = 27) (n = 28)
Diagnózis, n (%) NMO 19 (70,4) 14 (50,0) NMOSD 8 (29,6) 14 (50,0) Átlagéletkor (év) (SD) 44,4 (15,7) 43,4 (12,9) (Min-Max) (13–73) (14–65) Idősek (≥65 év), n (%) 3 (11,1) 1 (3,6)
Gyermekek és serdülők (≥12 és 1 (3,7) 2 (7,1) <18 év között), n (%) Nemek szerinti megoszlás, n (%) férfi / n (%) nő 0 / 27 (100) 0 / 28 (100) Immunszuppresszív terápia (IST), n (%): Orális kortikoszteroid (OC) 14 (51,9) 13 (46,4) Azatioprin (AZA) 11 (40,7) 11 (39,3) Mikofenolát-mofetil (MMF) 1 ( 3,7) 3 (10,7) AZA + OC*** 0 0 MMF + OC*** 1 ( 3,7) 1 (3,6)
- Beválasztás szerinti (Intention-To-Treat, ITT)
** A mentő kezelést kapó, de igazolt relapszust nem mutató betegek beléphettek a vizsgálat nyílt elrendezésű,
kiterjesztett (open-label extension, OLE) fázisába, és cenzorálták őket az elsődleges hatásossági elemzésből.
*** Gyermek és serdülő betegeknél megengedett kombináció BN40900 vizsgálat (más néven SA-309JG vagy SAkuraStar) A BN40900 vizsgálat egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amely a szatralizumab-monoterápia hatását a placebóhoz hasonlítva vizsgálta. A vizsgálatban 95, AQP4-IgG-szeropozitív és -szeronegatív felnőtt beteg vett részt. A betegek a szatralizumab első három, 120 mg-os egyszeri adagját vagy a megfelelő placebót az abdominalis vagy a femoralis régióba beadott szubkután injekció formájában kapták meg, az első 4 hét során 2 hetente egyszer, majd ezt követően 4 hetente egyszer.
A vizsgálati elrendezést és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit az 5. táblázat mutatja be.
5. táblázat: A BN40900 vizsgálat elrendezése és a kiindulási jellemzők AQP4-IgG-
szeropozitív betegeknél
BN40900 vizsgálat
Vizsgálat elnevezése (AQP4-IgG-szeropozitív: N = 64; ITT*: N = 95)
Vizsgálati elrendezés
Vizsgálati populáció NMO-ban vagy NMOSD-ban szenvedő felnőtt betegek 18–74 éves kor, ≥1 relapszus vagy az első roham a szűrést megelőző 12 hónapban, EDSS: 0–6,5. A betegek korábban a relapszus megelőzésére NMSOD-kezelésben részesültek, vagy semmilyen kezelést nem kaptak. Vizsgálati időtartam a Eseményvezérelt (44 igazolt relapszus, vagy az utolsó bevont beteg hatásosság értékeléséhez randomizálása után eltelt 1,5 év – attól függően, hogy melyik következik be előbb) Utánkövetés medián időtartama: szatralizumab 96,7 hét, placebo 60,1 hét (az ITT-ben: 95,4 hét és 60,5 hét) Kezelési csoportok, 2:1 Monoterápia: arányú randomizálás A csoport: szatralizumab, 120 mg szubkután B csoport: placebo AQP4-IgG-szeropozitív Szatralizumab (n = 41) Placebo (n = 23)
betegek kiindulási
jellemzői
Diagnózis, n (%): NMO 26 (63,4) 15 (65,2) NMOSD 15 (36,6) 8 (34,8) Átlagos életkor (év) (SD) 46,0 (12,0) 40,1 (11,5) (Min-Max) (22–70) (20–56) Idősek (≥65 év), n (%) 1 (2,4) 0 Nemek szerinti megoszlás, n (%) férfi / n (%) nő 10 (24,4) / 31 (75,6) 1 (4,3) / 22 (95,7)
- Beválasztás szerinti (Intention-To-Treat, ITT)
Elsődleges hatásosság Az AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél az igazolt relapszus relatív kockázata a BN40898 vizsgálatban 79%-kal (Relatív hazárd, HR [95%-os CI]: 0,21 [0,06–0,75]), a BN40900 vizsgálatban 74%-kal (HR [95%-os CI]: 0,26 [0,11–0,63]) csökkent (lásd 1. és 2. ábra). A BN40898 és a BN40900 vizsgálat összevont adatai alapján a szatralizumab-kezelés – immunszuppresszív terápiával (IST) kombinációban vagy anélkül – az AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél a teljes kockázat 75%-os csökkenését eredményezte (HR [95%-os CI]; 0,25 (0,12–0,50]). A 48. héten a szatralizumabbal kezelt, AQP4-IgG-szeropozitív betegek 85,7%-a volt igazoltan relapszusmentes, ha a készítményt immunszuppresszív terápiával (IST) kombinációban, illetve monoterápiában alkalmazták – összehasonlítva a placebocsoport 58,7%-os értékével. A 96. héten a szatralizumabbal kezelt, AQP4- IgG-szeropozitív betegek 81,4%-a volt igazoltan relapszusmentes, ha a készítményt immunszuppresszív terápiával (IST) kombinációban , illetve monoterápiában alkalmazták – összehasonlítva a placebocsoport 47,2%-os értékével. A hatásosság nem volt szignifikáns az AQP4- IgG-szeronegatív betegeknél.
1. ábra: BN40898 vizsgálat - Az első igazolt relapszus bekövetkeztéig eltelt idő a kettős vak
periódusban, AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél
2. ábra: BN40900 vizsgálat - Az első igazolt relapszus bekövetkeztéig eltelt idő a kettős vak
periódusban, AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél
A szatralizumab-kezelés AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél 88%-kal csökkentette az igazolt relapszusok évesített arányát (ARR) (arányszám hányados [rate ratio, RR] = 0,122; 95%-os CI: 0,027– 0,546; p = 0,0039) a BN40898 vizsgálatban; és 90%-kal (RR = 0,096; 95%-os CI: 0,020–0,473; p = 0,0086) a BN40900 vizsgálatban – a placebokezeléshez képest. A kiegészítő kezelések (pl. kortikoszteroid, intrvénás immunoglobulin és/vagy aferézis [beleértve a plazmaferézist vagy plazmacserét]) szükségessége a szatralizumabbal kezelt, AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest, 61%-kal csökkent (esélyhányados [odds ratio,
OR] = 0,3930; 95%-os CI: 0,1343–1,1502; p = 0,0883) a BN40898 vizsgálatban; és 74%-kal (OR = 0,2617; 95%-os CI: 0,0862–0,7943; p = 0,0180) a BN40900 vizsgálatban. Az AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél végzett szatralizumab-kezelés a BN41898 vizsgálatban a placebokezeléshez képest 85%-kal (súlyos, igazolt relapszus bekövetkeztéig eltelt idő a kettős vak periódusban; HR = 0,15; 95%-os CI: 0,02–1,25; p = 0,0441), a BN40900 vizsgálatban pedig 79%-kal (HR = 0,21; 95%-os CI: 0,05–0,91; p = 0,0231) csökkentette a súlyos relapszus előfordulásának kockázatát, amelyet a korábbi EDSS-eredményhez viszonyított ≥2 pontos EDSS-növekedéssel definiáltak. Főbb másodlagos végpontok A kiindulástól a 24. hétig mérve a változást, a fájdalom vagy fáradtság végpont nem teljesült a BN40898 és BN40900 vizsgálatokban. Nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakasz A hosszabb távú adatok analízise, beleértve a nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakaszt (amelynek alapja a mentő kezeléssel kezelt relapszus volt) is, azt muttata, hogy 120 héttel a kezelés után a szatralizumabbal kezelt, AQP4-IgG-szeropozitív betegek 58%-a maradt relapszusmentes, ha a szatralizumabot kiegészítő (add-on) kezelésként, illetve 73%-uk maradt relapszusmentes, ha a szatralizumabot monoterápiaként adták. Immunogenitás A III. fázisú BN40898 vizsgálatban (IST-vel kombinációban) és a III. fázisú BN40900 vizsgálatban (monoterápiában) szatralizumabot kapó betegek 41%-ánál, illetve 71%-ánál figyeltek meg gyógyszerellenes antitesteket (anti-drug-antibody, ADA) a kettős vak periódusban. Nem ismert, hogy az ADA-k milyen képességgel rendelkeznek a szatralizumab kötődésének semlegesítésére. Az expozíció alacsonyabb volt az ADA-pozitív betegeknél, azonban az ADA-k nem befolyásolták a biztonságosságot, és nem volt olyan egyértelmű hatásuk sem a hatásosságra, sem a farmakodinámiás markerekre, amely valamilyen célhoz való kötődést jelezne. A szatralizumab-kezelés hasonló mértékű csökkenést eredményezett az igazolt relapszus kockázatában a III. fázisú vizsgálatokban részt vevő betegeknél, annak ellenére, hogy az ADA-k aránya a vizsgálatok között eltérő volt. Gyermekek és serdülők A BN40898 vizsgálat kettős vak periódusába 7 gyermek és serdülő beteget vontak be. Az átlagéletkoruk 15,4 év volt, az átlagos testtömegük pedig 79,6 kg. A női nem volt többségben (n = 6). Négy beteg fehér bőrű volt, 2 fekete bőrű / afroamerikai és 1 ázsiai. Három serdülő beteg (42,9%) AQP4-IgG-szeropozitív volt a szűrés során (2 a placebocsoportban és 1 a szatralizumab-csoportban). A kettős vak periódusban a placebocsoport 3 serdülő betege közül 1-nél, a szatralizumab-csoport 4 serdülő betege közül szintén 1-nél jelentkezett igazolt relapszus. A kis mintaméret miatt ebben az alcsoportban nem számították ki az elsődleges végpontra, az első igazolt relapszus bekövetkezéséig eltelt időre vonatkozó relatív hazárdot. Két további serdülő beteget vontak be a vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszába. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Enspryng vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően NMOSD indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A szatralizumab farmakokinetikáját japán és kaukázusi egészséges önkéntesek, valamint NMO-ben, illetve NMOSD-ben szenvedő betegek esetén is jellemezték. Az ajánlott adagot alkalmazó NMO- és NMOSD-betegeknél a farmakokinetikát a populációs farmakokinetikai elemzés módszereivel jellemezték egy 154 beteg adatait tartalmazó adatbázis alapján. A szatralizumab koncentráció–idő folyamatát NMO-ban vagy NMOSD-ben szenvedő betegeknél egy kétkompartmentes populációs farmakokinetikai modellel pontosan leírták: párhuzamos lineáris és célmediált (Michaelis–Menten-féle) elimináció és elsőrendű szubkután abszorpció jellemzi. A szatralizumab clearance- és térfogat-paramétereit a testtömeggel allometrikusan skálázták (hatványfunkció segítségével, 0,75-ös rögzített hatványfunkcióval a clearance-, illetve 1-es hatványfunkcióval a térfogat-paramétereknél). Kimutatták, hogy a testtömeg szignifikáns kovariáns, és a 123 kg tömegű betegek clearance-e és Vc-értéke (a tömegeloszlás 97,5-ödik percentilise) 71,3%-kal, illetve 105%-kal nőtt, egy 60 kg-os betegéhez képest. Az egyensúlyi állapotú farmakokinetikát a feltöltő időszak (8 hét) után a Cmin, Cmax és AUC esetében az alábbiak szerint – átlag (±SD) – érték el: Cmin: 19,7 (12,2) mcg/ml, Cmax: 31,5 (14,9) mcg/ml és AUC: 737 (386) mcg×ml/nap. Felszívódás A szatralizumab abszorpciós sebességi állandója 0,0104/óra volt, amely megegyezik a javasolt dózis körülbelül 3 napos (66 órás) abszorpciós felezési idejével (lásd 4.2 pont). A biohasznosulás magas volt (85,4%). Eloszlás A szatralizumab kétfázisú eloszláson megy keresztül. A centrális eloszlási térfogat 3,46 l, a perifériás eloszlási térfogat 2,07 l volt. A kompartmentek közötti clearance 14 ml/óra volt. Biotranszformáció A szatralizumab metabolizmusát közvetlenül nem vizsgálták, mivel a monoklonális antitesteket a szervezet elsősorban katabolizmus útján távolítja el. Elimináció A szatralizumab teljes clearance-e koncentrációfüggő. A lineáris clearance (a teljes clearance körülbelül felét teszi ki dinamikus egyensúlyi állapotban NMO- és NMOSD-betegeknél, az ajánlott adag alkalmazása esetén) becsült értéke 2,50 ml/óra. A III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján az ezzel összefüggő terminális t1/2 körülbelül 30 nap (tartomány: 22–37 nap). Különleges betegcsoportok Az NMO-ban vagy NMOSD-ben szenvedő felnőtt betegek populációs farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolta jelentősen a szatralizumab farmakokinetikáját. Bár a testtömeg befolyásolta a szatralizumab farmakokinetikáját, egyik felsorolt demográfiai jellemző esetén sem javasolt az adag módosítása. Gyermekek és serdülők A felnőtt dózissal kezelt 8 gyermek és serdülő (13–17 éves) beteg adatai azt mutatják, hogy a szatralizumab populációs farmakokinetikai paraméterei gyermek és serdülő betegeknél nem különböznek szignifikánsan a felnőtt populációban megfigyeltektől. Ezért dózismódosításra nincs szükség.
Idősek A szatralizumab farmakokinetikájának vizsgálatára 65 éves vagy idősebb betegeknél nem végeztek külön vizsgálatokat, azonban a BN40898 és a BN40900 klinikai vizsgálatba 65–74 éves NMO- vagy NMOSD-betegeket is bevontak. Vesekárosodás A vesekárosodásnak a szatralizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatban nem végeztek formális vizsgálatokat. A III. fázisú klinikai vizsgálatokba azonban bevontak enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeket (kreatinin-clearance ≥50 ml/perc és <80 ml/perc). A populációs farmakokinetikai analízis alapján a vesekárosodásnak nincs hatása a szatralizumab farmakokinetikájára, amely megfelel a szatralizumab-clearence ismert mechanizmusának, ezért dózismódosításra nincs szükség. Májkárosodás A májkárosodásnak a szatralizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatban nem végeztek formális vizsgálatokat (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitás A szatralizumab karcinogén hatásának megállapítására rágcsálókkal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatot. A makákókkal végzett 6 hónapos krónikus toxicitási vizsgálatban proliferációs elváltozásokat nem figyeltek meg. Genotoxicitás A szatralizumab mutagén hatásának megállapítására nem végeztek vizsgálatot. Az antitestek várhatóan nem gyakorolnak hatást a DNS-re. Reprodukciós toxicitás A vemhes majmok és utódaik esetén a prenatalis szatralizumab-kezelés és a postnatalis expozíció sem váltott ki semmilyen káros hatást az anyaállatokra, a magzat fejlődésére, a vemhesség kimenetelére vagy az újszülött majmok túlélésére és fejlődésére, ideértve a tanulási képességeket is. Az anyaállatok tejében a szatralizumab koncentrációja nagyon alacsony volt (a megfelelő anyai plazmaszint <0,9%-a). Termékenység A majmok krónikus szatralizumab-kezelése során nem észleltek semmilyen hatást a hím vagy a nőstény állatok szaporítószerveire. Citokinfelszabadulási szindróma Humán vérrel végzett in vitro vizsgálatok alapján, szatralizumab-kezelés esetén a gyulladásos citokinek felszabadulásának kockázata – a citokinek megjelenése és mennyiségük növekedése tekintetében – alacsonynak tekinthető.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
hisztidin aszparaginsav arginin poloxamer 188 Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Ne használja a fecskendőt, ha az megfagyott! A fecskendőt mindig tartsa szárazon. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. A bontatlan és dobozában tárolt fecskendő a hűtőszekrényből kivehető, és egy egyszeri alkalommal, 30 °C alatti hőmérsékleten, legfeljebb 8 napon át hűtőszekrényen kívül tárolható. A szobahőmérsékleten tárolás után a gyógyszert nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe, hanem fel kell használni vagy meg kell semmisíteni.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
1 ml oldat előretöltött fecskendőben (polimer), rögzített rozsdamentes acél tűvel, klórbutilgumi– polipropilén merev tűvédővel ellátva, és klórbutil gumidugóval lezárva. Az előretöltött fecskendő címkével van ellátva és automata tűvédővel, dugattyúrúddal és hosszabbított ujjtámasszal (extended finger flanges, EFF) van felszerelve. 1 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés vagy 3 darab (3 × 1 darab) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A hűtőszekrényből kivéve a lezárt dobozt ki kell nyitni, majd az előretöltött fecskendőt a fecskendőhengernél fogva óvatosan kell kiemelni a dobozból. Fontos, hogy a beadási folyamat megkezdése előtt 30 percig várni kell, hogy az előretöltött fecskendő szobahőmérsékletre melegedjen. A gyógyszer nem használható fel, ha a folyadék zavaros, elszíneződött, látható részecskék vannak benne, vagy ha az előretöltött fecskendő bármely része sérültnek tűnik. A gyógyszer beszáradásának és a tű eldugulásának megakadályozása érdekében meg kell kezdeni az injekció beadását a kupak eltávolítása után azonnal és nem több mint 5 percen belül. Ha az előretöltött fecskendőt nem használják fel a kupak eltávolításától számított 5 percen belül, akkor szúrásbiztos hulladékgyűjtő tartályba kell dobni, és új előretöltött fecskendőt kell használni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1559/001 EU/1/21/1559/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. június 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.