Entyvio 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Entyvio 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

300 mg vedolizumabot tartalmaz injekciós üvegenként. 60 mg vedolizumabot tartalmaz feloldás után milliliterenként. A vedolizumab egy humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-ovarium- (Chinese hamster ovarium – CHO) sejtekben állítanak elő rekombináns DNS-technológiával. Ismert hatású segédanyag 3,31 mg poliszorbát 80-at tartalmaz Entyvio 300 mg-os injekcós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér liofilizált korong vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Colitis ulcerosa Az Entyvio közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél hagyományos terápia vagy egy tumornekrózis-faktor-alfa- (TNFα) gátlóval végzett kezelés mellett nem alakult ki megfelelő terápiás válasz, megszűnt a terápiás válasz vagy intolerancia állt fenn. Crohn-betegség Az Entyvio közepesen súlyos, súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél hagyományos terápia vagy egy tumornekrózis-faktor-alfa- (TNFα) gátlóval végzett kezelés mellett nem alakult ki megfelelő terápiás válasz, megszűnt a terápiás válasz vagy intolerancia állt fenn. Pouchitis Az Entyvio közepesen súlyos, súlyos aktivitású krónikus pouchitisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik átestek proctocolectomián és akiknél ileum-pouch anális anastomosist alakítottak ki colitis ulcerosa miatt, és nem alakult ki megfelelő terápiás válasz vagy megszűnt a terápiás válasz az antibiotikum-kezelésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a colitis ulcerosa, a Crohn-betegség és a pouchitis diagnosztizálásában és kezelésében jártas egészségügyi szakembereknek kell megkezdenie és felügyelnie (lásd 4.4 pont). A betegeknek át kell adni a betegtájékoztatót. Adagolás Colitis ulcerosa Az intravénásan alkalmazott vedolizumab ajánlott adagolási rendje: 300 mg intravénás infúzióban beadva a 0., a 2., valamint a 6. héten, majd ezt követően nyolchetente. Amennyiben colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a 10. hétre sem mutatkozik terápiás előny, a terápiát le kell állítani (lásd 5.1 pont). Néhány olyan betegnél, akiknél csökkenés tapasztalható a terápiás válaszban, előnyös lehet az inravénásan alkalmazott 300 mg vedolizumab adagolási gyakoriságának emelése négyhetenkéntire. A vedolizumab-kezelésre reagáló betegeknél a kortikoszteroidok dózisát csökkenteni lehet és/vagy adagolásukat el lehet hagyni az ellátási standardnak megfelelően. Ismételt kezelés Amennyiben megszakították a kezelést, és az intravénás vedolizumab-kezelés újrakezdésére van szükség, mérlegelhető a négyhetente történő alkalmazás (lásd 5.1 pont). A kezelés felfüggesztésének időtartama legfeljebb 1 évre terjedt ki a klinikai vizsgálatok során. A vedolizumabbal végzett ismételt kezelés során visszatért a hatásosság anélkül, hogy növekedés mutatkozott volna a mellékhatások vagy az infúziós reakciók előfordulásában (lásd 4.8 pont). Crohn-betegség Az intravénásan alkalmazott vedolizumab ajánlott adagolási rendje 300 mg intravénás infúzióban beadva a 0., a 2., valamint a 6. héten, majd ezt követően nyolchetente. Azoknak a Crohn-betegeknek, akiknél nem mutatkozik terápiás válasz, előnyös lehet egy intravénásan alkalmazott vedolizumab dózis a 10. héten (lásd 4.4 pont). A kezelésre reagáló betegeknél a 14.héttől nyolchetente kell folytatni a terápiát. Crohn-betegek esetében le kell állítani a terápiát, ha a 14. hétre sem figyelhető meg terápiás előny (lásd 5.1 pont). Néhány olyan betegnél, akiknél csökkenés tapasztalható a terápiás válaszban, előnyös lehet az intravénásan alkalmazott vedolizumab 300 mg adagolási gyakoriságának emelése négyhetenkéntire. A vedolizumab-kezelésre reagáló betegeknél a kortikoszteroidok dózisát csökkenteni lehet és/vagy adagolásukat el lehet hagyni az ellátási standardnak megfelelően. Ismételt kezelés Amennyiben megszakítják a kezelést, és az intravénás vedolizumab-kezelés újrakezdésére van szükség, mérlegelhető a négyhetente történő alkalmazás (lásd 5.1 pont). A kezelés felfüggesztésének időtartama legfeljebb 1 évre terjedt ki a klinikai vizsgálatok során. A vedolizumabbal végzett ismételt kezelés során visszatért a hatásosság anélkül, hogy növekedés mutatkozott volna a mellékhatások vagy az infúziós reakciók előfordulásában (lásd 4.8 pont). Pouchitis Az intravénásan alkalmazott vedolizumab ajánlott adagolási rendje: 300 mg intravénás infúzióban beadva a 0., a 2., valamint a 6. héten, majd ezt követően nyolchetente.

A vedolizumab-kezelést a betegség kezelésére szolgáló, protokoll szerinti antibiotikummal (pl. négyhetes ciprofloxacin-kezelés) párhuzamosan kell megkezdeni (lásd 5.1 pont). Mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését, ha a vedolizumab-kezelés 14. hetére sem figyelhető meg terápiás előny. Ismételt kezelés Nem állnak rendelkezésre adatok a pouchitis-ben szenvedő betegek ismételt kezelésével kapcsolatosan. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél nincs szükség a dózis módosítására. Populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak életkori hatást (lásd 5.2pont). Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A vedolizumabot ebben a betegpopulációban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Gyermekek és serdülők A vedolizumab biztonságosságát és hatásosságát 0–17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Entyvio 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz kizárólag intravénás alkalmazásra szolgál. Intravénás beadása előtt fel kell oldani, és tovább kell hígítani. Az Entyvio 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítményt intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt kell beadni. A betegeket ellenőrizni kell az infúzió beadása közben és után (lásd 4.4 pont). A gyógyszer a beadás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pont.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos, aktív fertőzések, például tuberculosis (tbc), sepsis, cytomegalovírus-fertőzés, listeriosis, valamint opportunista fertőzések, például progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A vedolizumabot intravénásan az esetlegesen előforduló akut túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxia kezelését lehetővé tevő egészségügyi ellátás keretében kell alkalmazni. A vedolizumab intravénás alkalmazásakor a megfelelő monitorozásnak és a szupportív orvosi beavatkozásoknak azonnal elérhetőnek kell lenniük. Minden beteget folyamatos megfigyelés alatt kell tartani az egyes infúziók beadása során. Az első 2 infúziónál az infúzió beadásának befejezése utáni körülbelül 2 órán át is megfigyelés alatt kell tartani a betegeket az akut túlérzékenységi reakciók okozta jelek és tünetek észlelése érdekében. Az összes további infúziónál az infundálás befejezése után körülbelül 1 órán át kell megfigyelni a betegeket.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Infúziós reakciók és túlérzékenységi reakciók A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni megfigyelések során infúzióval összefüggő reakciókat (infusion-related reactions – IRR) és túlérzékenységi reakciókat jelentettek, melyek többsége súlyosságát tekintve enyhe vagy közepesen súlyos volt (lásd 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciókról számoltak be olyan betegeknél is, akiket subcután alkalmazásról intravénás alkalmazásra állítottak át. Ha súlyos IRR, anaphylaxiás reakció vagy egyéb súlyos reakció lép fel, akkor az Entyvio beadását azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést kell kezdeni (például adrenalin és antihisztaminok) (lásd 4.3 pont). Amennyiben enyhe vagy közepesen súlyos IRR fordul elő, csökkenthető az infúzió sebessége vagy felfüggeszthető az infúzió, és megfelelő kezelést lehet kezdeni. Amint csillapodott az enyhe vagy közepesen súlyos IRR, folytatni kell az infúziót. Azoknál a betegeknél, akik már tapasztaltak vedolizumabra enyhe/közepesen súlyos IRR-t, a következő infúzió előtt a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a premedikáció (például antihisztaminnal, hidrokortizonnal és/vagy paracetamollal) lehetőségét a kockázatok minimalizálása érdekében (lásd 4.8 pont). Fertőzések A vedolizumab egy bélre szelektív integrin-antagonista, aminek nincs kimutatott szisztémás immunszupresszív hatása (lásd 5.1 pont). A kezelőorvosnak tudatában kell lennie, hogy potenciálisan fokozott az opportunista fertőzések, illetve olyan fertőzések kockázata, amelyeknél a bélrendszer a védekező barrier (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél aktív, súlyos fertőzés zajlik, a vedolizumab-kezelést csak a fertőzés megfékezése után szabad megkezdeni, továbbá a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a kezelés felfüggesztését azoknál a betegeknél, akiknél a vedolizumabbal végzett tartós kezelés során súlyos fertőzés fordul elő. Körültekintően kell eljárni, ha olyan betegnél mérlegelik a vedolizumab alkalmazását, aki kontrollált súlyos, krónikus fertőzésben szenved, vagy anamnézisében súlyos, visszatérő fertőzések szerepelnek. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a fertőzések esetleges kialakulását a kezelés előtt, alatt és után. A vedolizumab aktív tuberculosisban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A vedolizumab-kezelés megkezdése előtt a helyi gyakorlatnak megfelelően szűrni kell a betegeknél a tuberculosist. Látens tuberculosis diagnosztizálása esetén a vedolizumab-kezelés megkezdése előtt megfelelő antituberculoticus kezelést kell indítani a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ha folyamatban lévő vedolizumab-kezelés alatt diagnosztizálnak tbc-t a betegnél, akkor a vedolizumab-kezelést a tbc-fertőzés elmúlásáig le kell állítani. Néhány integrin-antagonista és néhány szisztémás immunszuppresszív szer alkalmazását összefüggésbe hozták a progresszív multifocalis leukoencephalopathiával (PML), ami a John Cunningham- (JC) vírus által okozott ritka, és gyakran halálos opportunista fertőzés. A vedolizumab a bélbe irányuló homing jelenséget mutató lymphocytákon expresszált α4β7-integrinhez kötődve immunszuppresszív hatást fejt ki kifejezetten a bélre. Bár egészséges egyéneknél nem észleltek szisztémás immunszuppresszív hatást, a szisztémás immunrendszer működésre gyakorolt hatás gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél nem ismert. Az egészségügyi szakembereknek ellenőrizniük kell a vedolizumab-kezelés alatt álló betegeknél minden újonnan kezdődő vagy rosszabbodó neurológiai jelet és tünetet, és ezek megjelenése esetén mérlegelniük kell a beteg neurológushoz utalását. Amennyiben PML gyanúja merül fel, a

vedolizumab-kezelést fel kell függeszteni, a diagnózis igazolása esetén pedig végleg abba kell hagyni a kezelést. Rosszindulatú daganatok A rosszindulatú daganatok kockázata colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél fokozott. Az immunmoduláns gyógyszerek fokozhatják a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát. Biológiai készítmények korábbi és egyidejű alkalmazása Korábban natalizumabbal vagy rituximabbal kezelt betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatok adatai. Óvatosság szükséges, ha ilyen betegeknél a vedolizumab alkalmazását tervezik. A korábban natalizumabbal kezelt betegeknél általában legalább 12 hetet kell várni a vedolizumab-kezelés megkezdése előtt, kivéve, ha a beteg klinikai állapota másként indokolja. A vedolizumab és biológiai immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Ezért ilyen betegeknél nem ajánlott a vedolizumab alkalmazása. Élő és oralis vakcinák Egy egészséges önkéntesek körében végzett, placebokontrollos vizsgálat során a vedolizumab egyszeri 750 mg-os dózisa nem csökkentette a hepatitis B-vírussal szemben védő immunitás arányát rekombináns hepatitis B felszíni antigén 3 dózisával végzett intramuscularis oltásban részesült vizsgálati alanyoknál. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik vedolizumabot kaptak, alacsonyabb volt a szerokonverziós ráta elölt, oralis kolera vakcina beadását követően. Az egyéb oralis és nasalis vakcinákra gyakorolt hatás nem ismert. A vedolizumab-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden betegnek beadni az érvényben lévő immunizációs irányelvek szerint szükséges oltásokat. A vedolizumab-kezelésben részesülő betegek továbbra is kaphatnak elölt kórokozót tartalmazó vakcinákat. Vedolizumab-kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzés élő vakcinák általi szekunder transzmissziójáról. Az influenza elleni oltást injekcióban kell beadni a rutin klinikai gyakorlatnak megfelelően. Egyéb élő vakcinát csak akkor szabad a vedolizumabbal egyidejűleg beadni, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat. A Crohn-betegség remissziójának indukciója A Crohn-betegség remissziójának indukciója néhány betegnél akár 14 hétig is eltarthat. Ennek oka nem teljesen ismert, és valószínűleg összefüggésben van a hatásmechanizmussal. Ezt főként a kezdetkor súlyos, aktív betegségben szenvedő, TNFα-gátlókkal korábban nem kezelteknél kell figyelembe venni (lásd még 5.1 pont). A Crohn-betegség klinikai vizsgálatainak feltáró alcsoport-analízisei arra utaltak, hogy a vedolizumab esetleg kevésbé lehet hatásos a Crohn-betegség remissziójának indukciójában azon betegeknél, akiknél egyidejű kortikoszteroid-kezelés nélkül alkalmazták, mint azon betegeknél, akik már kaptak egyidejűleg kortikoszteroidokat (az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásától függetlenül; lásd 5.1 pont). Poliszorbát 80-tartalom Ez a gyógyszer 3,31 mg poliszorbát 80-at tartalmaz Entyvio 300 mg-os injekciós üvegenként.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A vedolizumabot vizsgálták olyan colitis ulcerosás és Crohn-beteg felnőtteknél, akik kortikoszteroidokat, immunmodulátorokat (azatioprin, 6-merkaptopurin és metotrexát), valamint aminoszalicilátokat alkalmaztak egyidejűleg. A populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy ezeknek a szereknek az együttadása nem gyakorolt klinikailag számottevő hatást a vedolizumab farmakokinetikájára. Pouchitisben szenvedő felnőtt betegeknél a vedolizumabot antibiotikumokkal együtt alkalmazták (lásd 5.1 pont). A vedolizumab farmakokinetikáját pouchitisben szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). A vedolizumabnak a gyakran egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Védőoltások Élő vakcinák, különösen élő oralis vakcinák vedolizumab-kezeléssel egyidejű alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a terhesség megelőzése érdekében megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az Entyvio-kezelés alatt, valamint az utolsó kezelés után még legalább 18 héten át. Terhesség A vedolizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Egy kisebb prospektív megfigyeléses vizsgálatban a súlyos születési rendellenességek aránya 7,4% volt 99, colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő, vedolizumabbal kezelt nő esetében, illetve 5,6% 76, colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő, egyéb biológiai hatóanyaggal kezelt nő esetében (korrigált relatív kockázat [RR]: 1,07; 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,33; 3,52). Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Megelőző intézkedésként lehetőség szerint kerülni kell a vedolizumab alkalmazását a terhesség alatt, kivéve amennyiben az előnyök egyértelműen felülmúlják az anyára és a magzatra nézve fennálló potenciális kockázatot. Szoptatás A vedolizumabot kimutatták az anyatejben. A vedolizumab szoptatott csecsemőkre kifejtett hatása és a tejtermelésre gyakorolt hatása nem ismert. Egy kizárólag az anyatejet vizsgáló laktációs vizsgálatban, vedolizumabot alkalmazó, aktív colitis ulcerosában vagy Crohn-betegtségben szenvedő, szoptató nők anyatejében vizsgálták a vedolizumab koncentrációját. A vedolizumab koncentrációja az anyatejben az anya szérumkoncentrációjának hozzávetőlegesen 0,4% és 2,2%-a között volt, mely adatok a vedolizumabbal korábban végzett vizsgálatokból származtak. A csecsemő által bevitt vedolizumab becsült átlagos napi dózisa 0,02 mg/ttkg volt, ami az anya testtömegéhez igazított átlagos anyai napi dózis hozzávetőlegesen 21%-ának felel meg.

A vedolizumab alkalmazásakor figyelembe kell venni a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A vedolizumab termékenységre gyakorolt hatásairól humán adatok nincsenek. A hím és nőstény termékenységre gyakorolt hatásokat szakmai szabályoknak megfelelő állatkísérletekben nem értékelték (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A vedolizumab kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel kevés betegnél szédülést jelentettek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fertőzések (úgymint a nasopharyngitis, a felsőlégúti fertőzés, a bronchitis, az influenza és az orrmelléküreg-gyulladás), fejfájás, nausea, pyrexia, kimerültség, köhögés és ízületi fájdalom. Az infúzióval kapcsolatos reakciókról (olyan tünetekkel, mint a nehézlégzés, hörgőgörcs, csalánkiütés, bőrpír, kiütés, illetve a vérnyomás és a pulzusszám megemelkedése) szintén beszámoltak vedolizumabbal kezelt betegeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások alábbi felsorolása a klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba kerülést követő tapasztalatokon alapul és szervrendszerek szerint került feltüntetésre. A mellékhatások az egyes szervrendszereken belül a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek feltüntetésre: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és	Nagyon gyakori	Nasopharyngitis
parazitafertőzések	Gyakori	Pneumonia,

Clostridium difficile fertőzés, bronchitis, gastroenteritis, felső légúti fertőzés, influenza, sinusitis, pharyngitis, Herpes zoster Nem gyakori Légúti fertőzés, vulvovaginalis candidiasis, oralis candidiasis Immunrendszeri betegségek és Nagyon ritka Anaphylaxiás reakció, tünetek anaphylaxiás shock Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek Gyakori Paraesthesia

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Szembetegségek és szemészeti Nem gyakori Homályos látás tünetek Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertensio, Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Oropharyngealis fájdalom, mediastinalis betegségek és nasalis pangás, tünetek köhögés Nem ismert Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Analis abscessus, tünetek analis fissura, nausea, dyspepsia, obstipatio, abdominalis distensio, flatulentia, haemorrhoidok, rectalis haemorrhagia*

Máj- és epebetegségek, illetve	Gyakori	Emelkedett májenzimszintek
tünetek	Nagyon ritka	Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet	Gyakori	Kiütés,

betegségei és tünetei viszketés, ekcéma, erythema, éjszakai verejtékezés, acne Nem gyakori Folliculitis A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Arthralgia valamint a kötőszövet betegségei Gyakori Izomgörcsök, és tünetei hátfájás, izomgyengeség, végtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori Pyrexia,kimerültség, helyén fellépő reakciók infusióval összefüggő reakció (asthenia* és mellkasi diszkomfort*), reakció az infusio helyén (köztük: fájdalom az infusio helyén) Nem gyakori Hidegrázás, hidegség érzés *az EARNEST pouchitis-vizsgálatban jelentették Kiválasztott mellékhatások ismertetése Infusióval összefüggő reakciók A GEMINI 1 és 2 kontrollos (colitis ulcerosa és Crohn-betegség) vizsgálatokban az intravénás vedolizumab-kezelésben részesülő betegek 4%-ánál, a placebóval kezelt betegeknek pedig 3%-ánál fordult elő olyan mellékhatás, amelyet a vizsgálóorvos infusióval összefüggő reakcióként (IRR) határozott meg (lásd 4.4 pont). Az IRR-ként jelentett egyes preferált mellékhatás-kifejezések egyike sem fordult elő 1%-nál nagyobb gyakorisággal. Az IRR-ek többsége erősségét tekintve enyhe vagy közepesen erős volt, és kevesebb mint 1%-uk vezetett a vizsgálati kezelés abbahagyásához. A megfigyelt IRR-k az infúzió után általában maguktól vagy minimális beavatkozás hatására elmúltak. A legtöbb infusióval összefüggő reakció az első 2 órán belül alakult ki. Azon betegek közül, akiknél infusióval összefüggő reakció lépett fel, az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal kezeltek körében több infusióval összefüggő reakció jelentkezett az első két órán belül, mint azoknál az infusióval összefüggő reakciót tapasztaló betegeknél, akik placebót kaptak. Az infusióval összefüggő reakciók

többsége nem volt súlyos, és az infúzió beadása során, vagy az infúzió befejeződését követő első órán belül jelentkezett. Egy súlyos IRR-mellékhatást jelentettek egy Crohn-betegségben szenvedő betegnél a második infúzió során (a jelentett tünetek a dyspnoe, bronchospasmus, urticaria, kipirulás, kiütés, valamint emelkedett vérnyomás és szívfrekvencia voltak), amelyet sikeresen kezeltek az infúzió leállításával, illetve antihisztamin- és intravénás hidrokortizon-kezeléssel. A 0. és a 2. héten intravénás vedolizumab-kezelésben részesülő, majd ezt követően placebót kapó betegeknél nem észlelték az IRR gyakoriságának fokozódását, amikor a terápiás válasz megszűnésekor megismételték az intravénás vedolizumab-kezelést. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett EARNEST kontrollos vizsgálatban (pouchitis), túlérzékenységi reakciókról, többek között IRR-ekről számoltak be 51 vizsgálati alanyból 3 alany esetében (5,9%) a vedolizumab-csoportban, és 51 vizsgálati alanyból 2 alanynál (3,9%) a placebocsoportban. Az egyedi preferált kifejezések között szerepelt a szájnyálkahártya kifekélyesedése, a duzzanat, a perifériás ödéma, a mellkasi diszkomfort, az asthenia, az akut vesekárosodás, az obstruktív légúti betegség és a kipirulás. Intenzitását tekintve valamennyi esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, egyik sem minősült súlyosnak és egyik sem vezetett a vizsgálat megszakításához. Fertőzések Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett GEMINI 1 és 2 kontrollos (colitis ulcerosa és Crohn-betegség) vizsgálatok során a fertőzések gyakorisága 0,85/betegév volt a vedolizumabbal kezelt betegeknél, és 0,70/betegév a placebóval kezelt betegeknél. A fertőzések elsősorban nasopharyngitisből, felsőlégúti fertőzésből, sinusitisből, valamint húgyúti fertőzésekből álltak. A fertőzés rendeződése után a legtöbb beteg folytatta a vedolizumab-kezelést. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett GEMINI 1 és 2 kontrollos vizsgálatok során a súlyos fertőzések gyakorisága 0,07/betegév volt a vedolizumabbal kezelt betegeknél, és 0,06/betegév a placebóval kezelt betegeknél. Az idő múlásával a súlyos fertőzések gyakorisága nem emelkedett számottevően. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett EARNEST kontrollos vizsgálatban (pouchitis), a vedolizumab-csoportban az 51 vizsgálati alanyból mindössze 1 alanynál (2,0%) fordult elő súlyos, fertőzéses eredetű gastroenteritis. A vizsgálati alany megfigyelés céljából kórházba került, felgyógyult, és befejezte a vizsgálatot. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal felnőtteknél végzett, kontrollos és nyílt elrendezésű (colitis ulcerosa és Crohn-betegség) vizsgálatok során súlyos fertőzéseket jelentettek, köztük tuberculosist, sepsist (néhány fatális esetet), salmonella sepsist, listeria meningitist, valamint cytomegalovírus okozta colitist. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett (colitis ulcerosa és Crohn-betegség) klinikai 2 vizsgálatokban a fertőzések aránya a vedolizumabbal kezelt 30 kg/m vagy annál nagyobb 2 testtömeg-indexű betegeknél nagyobb volt, mint a 30 kg/m -nél kisebb testtömeg-indexű betegeknél. Az intravénásan alkalmazott vedolizumbbal végzett klinikai vizsgálatokban (colitis ulcerosa és Crohn-betegség) a súlyos fertőzések kismértékben nagyobb előfordulási gyakoriságáról számoltak be azoknál a vedolizumabbal kezelt betegeknél, akik korábban TNFα-gátló kezelésben részesültek, azokhoz a betegekhez képest, akik korábban nem részesültek TNFα-gátló kezelésben. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatok során legfeljebb 10 mg/ttkg-os dózisokat (az ajánlott dózis körülbelül 2,5-szerese) alkalmaztak intravénásan. Klinikai vizsgálatok során nem észleltek dóziskorlátozó toxicitást.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, monoklonális antitestek, ATC-kód: L04AG05. Hatásmechanizmus A vedolizumab a bélre szelektív immunszuppresszív biológiai szer. Humanizált monoklonális antitest, mely specifikusan kötődik az α4β7-integrinhez, ami elsősorban a bélbe irányuló „homing” jelenséget mutató T-helper lymphocytákon expresszálódik. A vedolizumab a bizonyos lymphocytákon található α4β7–hez kötődve gátolja ezen sejtek adhézióját a mucosalis addressin sejtadhéziós molekula-1-hez (MadCAM-1), de nem gátolja a vascularis sejtadhéziós molekula-1-hez (VCAM-1). A MAdCAM-1-et főként a bél epithelialis sejtjei expresszálják, és kritikus szerepet játszik a T-lymphocytáknak a gastrointestinalis tractus szövetei felé irányuló homing mechanizmusában. A vedolizumab nem kötődik az α4β1 és αEβ7 integrinekhez, valamint nem gátolja ezek működését. Az α4β7-integrin a memória T-helper lymphocyták külön alpopulációján expresszálódik, melyek preferenciálisan a gastrointestinalis (GI) tractusba vándorolnak, és előidézik a GI tractus két immunmediált, krónikus gyulladással járó kórképére, a colitis ulcerosára és a Crohn-betegségre jellemző gyulladást. A vedolizumab colitis ulcerosás, Crohn-betegségben és pouchitisben szenvedő betegeknél csökkenti a gastrointestinalis gyulladást. Az α4β7 és a MAdCAM-1 közötti interakció gátlásával a vedolizumab nem emberszabású főemlősöknél gátolja a bél felé irányuló homing jelenséget mutató memória T-helper lymphocyták átvándorlását a vascularis epitheliumon keresztül a parenchymás szövetbe, valamint e sejtek számának reverzibilis megháromszorozódását idézte elő a perifériás vérben. A vedolizumab murin prekurzora enyhítette a gastrointestinalis gyulladást a colitis ulcerosa egyik állatmodelljében, a colitises gyapjasfejű tamarinban. Egészséges egyéneknél, colitis ulcerosás betegeknél, illetve Crohn-betegeknél a vedolizumab nem emeli a neutrophil, basophil és eosinophil granulocyták, a B-helper és a cytotoxicus T-lymphocyták, az össz memória T-helper lymphocyták, a monocyták és a természetes ölősejtek számát, valamint nem okoz leukocytosist a perifériás vérben. A sclerosis multiplex állatmodelljében, nem emberszabású főemlősökben előidézett kísérletes autoimmun encephalomyelitisben a vedolizumab nem befolyásolta a központi idegrendszeri immunsurveillance-t és gyulladást. A vedolizumab nem befolyásolta a bőr és az izom antigénprovokációra adott válaszát (lásd 4.4 pont). Ezzel szemben a vedolizumab egészséges önkénteseknél gátolta a gastrointestinalis antigénprovokációra létrejövő immunválaszt (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Vedolizumab-ellenes antitestek jelenhetnek meg a vedolizumab-kezelés alatt, melyek közül a legtöbb neutralizáló. A vedolizumab-ellenes antitestek termelődését a vedolizumab-clearance emelkedése és kisebb mértékű klinikai remisszió kísérte. A vedolizumab-infúziót követően a vedolizumab-ellenes antitestekkel rendelkező betegeknél az infúzióval összefüggő mellékhatásokról számoltak be.

Farmakodinámiás hatások Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatok során 0,2 és 10 mg/ttkg közötti dózisoknál a bél immunsurveillance mechanizmusában szerepet játszó keringő lymphocyták alpopulációin megtalálható α4β7-receptorok több mint 95%-os telítettségét figyelték meg a betegeknél. + + A vedolizumab nem befolyásolta a CD4 és CD8 lymphocyták vándorlását a központi idegrendszerbe, amit igazolt az, hogy egészséges önkénteseknél a cerebrospinalis folyadékban a + + CD4 /CD8 aránya nem változik vedolizumab beadása előtt és után. Ezek az adatok egybevágnak a nem emberszabású főemlősöknél végzett vizsgálatokkal, amelyek nem mutattak ki a központi idegrendszeri immunsurveillance-ra gyakorolt hatásokat. Klinikai hatásosság és biztonságosság Colitis ulcerosa Az intravénásan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában (6 és 12 közötti Mayo-pontszám ≥ 2-es endoszkópos alpontszámmal) szenvedő, felnőtt betegek kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, melyben a 6. héten és az 52. héten értékelték a hatásossági végpontokat (GEMINI 1). A bevont betegeknél legalább egy hagyományos terápia, köztük kortikoszteroidok, immunmodulátorok és/vagy a TNFα-gátló infliximab alkalmazása sikertelennek bizonyult (a primer non-reszpondereket is beleértve). Oralis aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulátorok egyidejű stabil dózisának alkalmazása megengedett volt. A 6. heti végpontok értékeléséhez 374 beteget randomizáltak kettős vak elrendezésben (3:2) a 0. héten és a 2. héten 300 mg vedolizumabbal vagy placebóval végzendő kezelésre. Az elsődleges végpont a

héten klinikai választ mutató betegek aránya volt (definíciója: ≥ 3-as Mayo-összpontszám és

≥ 30%-os csökkenés a kiinduláshoz képest, amit a rectalis vérzést jelző alpontszám ≥ 1 pontos csökkenése vagy a rectalis vérzés ≤ 1 pontos abszolút pontszáma kísér). A 2. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket.

2. táblázat: A GEMINI 1 vizsgálat 6. heti hatásossági eredményei

Placebo iv. alkalmazott vedolizumab Végpont n = 149 n = 225 Klinikai válasz 26% 47%* § † Klinikai remisszió 5% 17% ¶ ‡ Nyálkahártya-gyógyulás 25% 41% *p < 0,0001 † p ≤ 0,001 ‡ p < 0,05 § Klinikai remisszió: a teljes Mayo pontszám ≤ 2 pont és egyik alpontszám sem nagyobb 1-nél ¶ Nyálkahártya-gyógyulás: ≤ 1 pontos Mayo endoszkópos alpontszám A vedolizumab klinikai válaszra, remisszióra és a nyálkahártya gyógyulásra gyakorolt előnyös hatását figyelték meg a TNFα-gátlóval korábban nem kezelt és a TNFα-gátlóval korábban sikertelenül kezelt betegek esetében egyaránt. A GEMINI 1 vizsgálatban a betegek 2 csoportja kapott vedolizumabot a 0. és a 2. héten: az 1. csoport betegeit randomizálták 300 mg vedolizumabbal, vagy placebóval végzett kettős vak elrendezésű kezelésre, a 2. csoport betegeit pedig nyílt elrendezésben kezelték 300 mg vedolizumabbal. A hatásosság 52. heti értékeléséhez az 1. és a 2. csoportból 373 olyan beteget randomizáltak kettős vak módszerrel (1:1:1) a következő, 6. héttől kezdődően végzett kezelések egyikére, akik vedolizumab-kezelésben részesültek, és akiknél klinikai választ értek el a 6. héten: 300 mg vedolizumab nyolchetente, 300 mg vedolizumab négyhetente vagy placebo négyhetente. A 6. héttől kezdődően azoknál a betegeknél, akiknél klinikai választ értek el, és kaptak kortikoszteroidokat, meg kellett kezdeni a kortikoszteroid-kezelés fokozatos leépítését. Az elsődleges végpont az 52. héten

klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt. A 3. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket.

3. táblázat: A GEMINI 1 52. heti hatásossági eredményei

iv. alkalmazott iv. alkalmazott vedolizumab vedolizumab Placebo nyolchetente négyhetente Végpont n = 126* n = 122 n = 125 † † Klinikai remisszió 16% 42% 45% ¶ † † Tartós klinikai válasz 24% 57% 52% † † Nyálkahártya-gyógyulás 20% 52% 56% # § ‡ Tartós klinikai remisszió 9% 20% 24% ♠ § † Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió 14% 31% 45% *A placebocsoportba tartoznak azok az alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten vedolizumabot kaptak, és a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. † p < 0,0001 ‡ p < 0,001 § p < 0,05 ¶ Tartós klinikai válasz: klinikai válasz a 6. és az 52. héten # Tartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a 6. és az 52. héten ♠ Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió: a vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmazó betegek, akik a 6. héttől kezdődően abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A betegek száma n = 72 volt a placebocsoportban, n = 70 a nyolchetenként vedolizumabbal kezelt csoportban és n = 73 a négyhetenként vedolizumabbal kezelt csoportban. A feltáró elemzések további adatokat szolgáltatnak a főbb vizsgált alpopulációkra vonatkozóan. A betegek körülbelül harmadánál volt sikertelen a korábbi TNFα-gátló terápia. E betegek közül a nyolchetente vedolizumabbal kezeltek 37%-ánál, a négyhetente vedolizumabbal kezeltek 35%-ánál és a placebót kapó betegek 5%-ánál értek el klinikai remissziót az 52. hétre. A korábbi TNFα-gátlóval sikertelenül kezelt, és a nyolchetente vedolizumabbal, négyhetente vedolizumabbal vagy placebóval kezelt populációban sorrendben javulást figyeltek meg a tartós klinikai válaszban (47%, 43%, 16%), a nyálkahártya gyógyulásban (42%, 48%, 8%), a tartós klinikai remisszióban (21%, 13%, 3%) és a kortikoszteroid-mentes klinikai remisszióban (23%, 32%, 4%). A 6. héten választ nem mutató betegek a vizsgálatban maradtak és vedolizumabot kaptak négyhetente. A 10. és a 14. héten a részleges Mayo-pontszámok alapján a vedolizumabbal kezelt betegek nagyobb hányadánál (sorrendben 32%, illetve 39%-ánál) értek el klinikai választ, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 15%, illetve 21%-ánál). Az egészségfüggő életminőség (Health-related quality of life – HRQOL) mérése egy betegségspecifikus eszköz, a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – IBDQ) alapján, valamint az SF-36 és az EQ-5D generikus kérdőívek alapján történt. A feltáró elemzés klinikailag számottevő javulást mutatott a vedolizumab-csoportokban; a

héten és az 52. héten kimutatott javulás a placebocsoporthoz képest szignifikánsan nagyobb

mértékű volt az EQ-5D és EQ-5D VAS-pontszámok, a IBDQ valamennyi alskálája (béltünetek, szisztémás funkció, érzelmi funkció és társas funkció), valamint az SF-36 valamennyi alskálája, köztük a fizikális komponens összefoglalása (Physical Component Summary – PCS) és a mentális komponens összefoglalása (Mental Component Summary – MCS) alapján. A vizsgálat kiterjesztése Azon betegeknek, akiknél a nyolchetenkénti vedolizumab-kezelésnél megszűnt a terápiás válasz, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 25%-ánál sikerült klinikai remissziót elérni a 28. hétre és az

hétre.

Azon betegeknek, akiknél terápiás választ értek el miután a vedolizumabot kaptak a 0. héten és a

héten, majd placebóra randomizálták (6–52 héten át), megengedték, hogy belépjenek egy nyílt

elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 45%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre, és 36%-uknál az 52. hétre. Ebben a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban a vedolizumab-kezelésnek a részleges Mayo-pontszám, a klinikai remisszió és a klinikai válasz alapján mért előnyei egészen a 196. hétig megmutatkoztak. Crohn-betegség Az intravénásan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát közepesen súlyos, súlyos aktivitású Crohn-betegségben (a Crohn-betegségaktivitási index [CDAI] 220 és 450 közötti pontszáma) szenvedő felnőttek kezelésében 2 vizsgálatban (GEMINI 2 és 3) értékelték. A bevont betegeknél legalább egy hagyományos terápia, köztük kortikoszteroidok, immunmodulátorok és/vagy TNFα-gátló sikertelen volt (a primer non-reszpondereket is beleértve). Oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és antibiotikumok egyidejű stabil dózisa megengedett volt. A GEMINI 2 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, mely a hatásossági végpontokat értékelte a 6. héten és az 52. héten. A betegeket (n = 368) kettős vak módszerrel randomizálták (3:2) vedolizumab 300 mg 2 dózisának vagy placebónak a 0. és a 2. héten történő alkalmazására. A két elsődleges végpont a 6. héten klinikai remisszióban (definíciója: CDAI-pontszám ≤ 150) lévő betegek aránya, valamint a 6. héten fokozott klinikai választ (definíciója: a CDAI-pontszám ≥ 100 pontos csökkenése a kiinduláshoz képest) mutató betegek aránya volt (lásd

táblázat).

A GEMINI 2 vizsgálatban 2 olyan betegcsoport volt, akik vedolizumabot kaptak a 0. és a 2. héten: az

csoport betegeit randomizálták 300 mg vedolizumabbal, vagy placebóval végzett, kettős vak

elrendezésű kezelésre, a 2. csoport betegeit pedig nyílt elrendezésben kezelték 300 mg vedolizumabbal. A hatásosság 52. heti értékeléséhez az 1. és a 2. csoportból 461 olyan beteget randomizáltak kettős vak módszerrel (1:1:1) a következő, 6. héttől kezdődően végzett kezelések egyikére, akik vedolizumab-kezelésben részesültek, és akiknél a 6. hétre klinikai választ értek el (definíciója: ≥ 70 pontos csökkenés a CDAI-pontszámban a kiindulási értékhez képest): 300 mg vedolizumab nyolchetente, 300 mg vedolizumab négyhetente vagy placebo négyhetente. A 6. héten klinikai választ mutató betegeknél meg kellett kezdeni a kortikoszteroid-kezelés fokozatos leépítését. Az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt (lásd 5. táblázat). A GEMINI 3 vizsgálat egy második randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, mely a hatásosságot értékelte a 6. héten és a 10. héten a betegek azon alcsoportjában, akiknél sikertelen volt legalább 1 hagyományos terápia és sikertelen volt a TNFα-gátló terápia (beleértve a primer non-reszpondereket is), valamint a teljes populációban, melybe azon betegek is beletartoztak, akiknél sikertelen volt legalább 1 hagyományos terápia, és TNFα-gátló terápiában korábban nem részesültek. A betegeket (n = 416), akik között körülbelül 75% volt a TNFα-gátlóval sikertelenül kezeltek aránya, kettős vak módszerrel randomizálták (1:1) a 0., 2. és 6. héten 300 mg vedolizumabbal vagy placebóval végzett kezelésre. Az elsődleges végpont a 6. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt a TNFα-gátlóval sikertelenül kezeltek alpopulációjában. Amint az a 4. táblázatból kiderül – bár az elsődleges végpont nem teljesült – a feltáró elemzések azt mutatják, hogy klinikailag jelentős eredményeket figyeltek meg.

4. táblázat: A GEMINI 2 és a 3 hatásossági eredményei a 6. és a 10. héten

Vizsgálat

Végpont Placebo iv. alkalmazott vedolizumab

GEMINI 2 vizsgálat

Klinikai remisszió, 6. hét Összesítve 7% (n = 148) 15%* (n = 220)

TNFα-gátló(k) sikertelensége 4% (n = 70) 11% (n = 105)

TNFα-gátló(k) kezelésben még nem 9% (n = 76) 17% (n = 109) részesült Fokozott klinikai válasz, 6. hét

† Összesítve 26% (n = 148) 31% (n = 220)

TNFα-gátló(k) sikertelensége 23% (n = 70) 24% (n = 105)

TNFα-gátló(k) kezelésben még nem 30% (n = 76) 42% (n = 109) részesült A szérum-CRP változása a kiindulástól a 6. hétre, medián érték (mikrogramm/ml) ‡ Összesen –0,5 (n = 147) –0,9 (n = 220)

GEMINI 3 vizsgálat

Klinikai remisszió, 6. hét

‡ Összesítve 12% (n = 207) 19% (n = 209)

¶ § TNFα-gátló(k) sikertelensége 12% (n = 157) 15% (n = 158) TNFα-gátló(k) kezelésben nem 12% (n = 50) 31% (n = 51) részesült Klinikai remisszió, 10. hét Összesítve 13% (n = 207) 29% (n = 209) ¶,‡ TNFα-gátló(k) sikertelensége 12% (n = 157) 27% (n = 158) TNFα-gátló(k) kezelésben nem 16% (n = 50) 35% (n = 51) részesült #,¶ Tartós klinikai remisszió Összesítve 8% (n = 207) 15% (n = 209)

¶,‡ TNFα-gátló(k) sikertelensége 8% (n = 157) 12% (n = 158)

TNFα-gátló(k) kezelésben nem 8% (n = 50) 26% (n = 51) részesült Fokozott klinikai válasz a 6. héten Összesítve^ 23% (n = 207) 39%(n = 209)

‡ TNFα-gátló(k) sikertelensége 22% (n = 157) 39% (n = 158)

TNFα-gátló(k) kezelésben nem 24% (n = 50) 39% (n = 51) részesült^ *p < 0,05 † statisztikailag nem szignifikáns ‡ előre meghatározott statisztikai vizsgálati eljárással feltárónak tekintendő másodlagos végpont § statisztikailag nem szignifikáns, ezért a többi végpont statisztikai próbáját nem végezték el ¶ n = 157 a placebo és n = 158 a vedolizumab esetében # Tartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a 6. és a 10. héten ^Feltáró végpont

5. táblázat: A GEMINI 2 52. heti hatásossági eredményei

iv. alkalmazott iv. alkalmazott vedolizumab vedolizumab Placebo nyolchetente négyhetente n = 153* n = 154 n = 154

† ‡ Klinikai remisszió 22% 39% 36%

‡ ‡ Fokozott klinikai válasz 30% 44% 45% Kortikoszteroid-mentes klinikai § ‡ ‡ remisszió 16% 32% 29%

¶ Tartós klinikai remisszió 14% 21% 16% *A placebocsoportba tartoznak azok a vizsgálati alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten vedolizumabot kaptak, majd a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. † p < 0,001 ‡ p < 0,05 § Kortikoszteroid-kezelés nélküli klinikai remisszió: azok a betegek, akik a vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmaztak, majd a 6. héttől kezdődően abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A betegek száma n = 82 volt a placebocsoportban, n = 82 a nyolchetenként vedolizumabbal kezelt csoportban és n = 80 a négyhetenként vedolizumabbal kezelt csoportban. ¶ Tartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a vizsgálati vizitek ≥ 80%-án, beleértve az utolsó vizitet is (52. hét) Feltáró elemzések vizsgálták az egyidejű kortikoszteroidok és immunmodulátorok hatását a vedoluzimabbal végzett remisszió indukcióra. A kombinációs kezelés – leginkább az egyidejű kortikoszteroiddal végzett – hatékonyabbnak bizonyult a Crohn-betegség remissziójának indukciójában, mint az önmagában vagy immunmodulátorokkal egyidejűleg adott vedolizumab, mely kisebb különbséget mutatott a remisszió arányában a placebóhoz viszonyítva. A GEMINI 2-ben a klinikai remissziós arány a 6. héten 10% volt (a placebóhoz viszonyított különbség 2%, 95%-os CI: – 6, 10) kortikoszteroidok nélkül alkalmazva szemben a 20%-kal kortikoszteroidokkal egyidejűleg alkalmazva (a placebóhoz viszonyított különbség 14%, 95%-os CI: –1, 29). A GEMINI 3-ban a releváns klinikai remissziós arány a 6. és 10. héten sorrendben 18% (a placebóhoz viszonyított különbség 3%, 95%-os CI: –7, 13), illetve 22% (a placebóhoz viszonyított különbség 8%, 95%-os CI: –3, 19) volt kortikoszteroidok nélkül alkalmazva szemben a 20%-kal (a placebóhoz viszonyított különbség 11%, 95%-os CI: 2, 20), illetve 35%-kal (a placebóhoz viszonyított különbség 23%, 95%-os CI: 12, 33), amikor kortikoszteroidokkal egyidejűleg alkalmazták. Ezen hatások az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásától függetlenül is észlelhetők voltak. A feltáró elemzések további adatokat szolgáltatnak a főbb vizsgált alpopulációkra vonatkozóan. A GEMINI 2 vizsgálatban a betegek körülbelül felénél történt korábbi sikertelen TNFα-gátló terápia. E betegek közül a nyolchetente vedolizumabbal kezeltek 28%-ánál, a négyhetente vedolizumabbal kezeltek 27%-ánál és a placebót kapó betegek 13%-ánál értek el klinikai remissziót az 52. hétre. Fokozott klinikai választ sorrendben a betegek 29%-ánál, 38%-ánál, illetve 21%-ánál, kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót pedig a betegek 24%-ánál, 16%-ánál, illetve 0%-ánál értek el. A 6. héten a GEMINI 2-ben választ nem mutató betegek bent maradtak a vizsgálatban, és vedolizumabot kaptak négyhetente. A 10. és a 14. héten a vedolizumabbal kezelt betegek nagyobb hányadánál sorrendben, 16%-ánál illetve 22%-ánál értek el fokozott klinikai választ, mint placebóval kezeltek betegeknél, sorrendben 7%-ánál illetve 12%-ánál. Nem volt klinikailag számottevő különbség a két kezelési csoportban tapasztalt klinikai remisszió tekintetében ezekben az időpontokban. A

héten választ nem mutató, de a 10. hétre vagy a 14. hétre terápiás választ elérő betegeknél az
heti klinikai remisszió elemzései azt mutatják, hogy a non-reszponder Crohn-betegek számára

előnyös lehet egy vedolizumab-dózis a 10. héten. A feltáró elemzés szerint a GEMINI 2-ben klinikailag számottevő javulást figyeltek meg a négyhetenként vedolizumabbal kezelt, illetve a nyolchetenként vedolizumabbal kezelt csoportban, és placebóval összehasonlítva szignifikánsan nagyobb javulást észleltek a kiindulástól az 52. hétig az

EQ-5D és az EQ-5D VAS-pontszámokban, az IBDQ-összpontszámban, valamint az IBDQ béltünetek és szisztémás funkció alskáláján. A vizsgálat kiterjesztése Azon betegeknek, akiknél a GEMINI 2-ben a nyolchetente végzett vedolizumab-kezelés mellett megszűnt a terápiás válasz, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kaptak vedolizumabot. Ezeknek a betegeknek 23%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre és 32%-uknál az 52. hétre. Azon betegeknek, akiknél a vedolizumab 0. héten és 2. héten történt alkalmazását követően terápiás választ értek el, majd a randomizáció során a placebóval (6–52 héten át) kezeltek csoportjába kerültek, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 46%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre, és 41%-uknál az

hétre.

Ebben a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban klinikai remissziót és klinikai választ egészen a 196. hétig figyeltek meg. Pouchitis Az intravénásan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát a krónikus pouchitisben szenvedő felnőttek kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, a hatásosságot a 14. és a 34. héten értékelték (EARNEST). A vizsgálatba bevont betegek proctocolectomián estek át és ileum-pouch anális anastomosist (IPAA) alakítottak ki náluk colitis ulcerosa miatt legalább egy évvel a randomizálás előtt, és aktív krónikus pouchitis alakult ki náluk [meghatározás szerint: antibiotikum-függő (rekurrens) vagy antibiotikum-rezisztens], ahol a kiindulási módosított pouchitis betegség aktivitási index (mPDAI) pontszáma ≥ 5 és az endoszkópos alpontszám ≥ 2 volt. Valamennyi páciens egyidejűleg antibiotikumos kezelésben is részesült, naponta kétszer 500 mg ciprofloxacinnal a kezelés megkezdésétől egészen annak 4. hetéig. A betegek szükség szerint további antibiotikum-kezeléseket kaptak a vizsgálat során, többek között a pouchitis fellángolásai miatt. A betegeket (n = 102) randomizálták (1:1) 300 mg intravénásan alkalmazott vedolizumab-kezelésre vagy az intravénás placebokezelésre a 0., a 2. és a 6. héten, majd azt követően nyolchetente történő alkalmazására egészen a vizsgálat 30. hetéig. Az elsődleges végpont a klinikai remisszió volt (amelyet < 5 mPDAI pontszámban, és a teljes mPDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenésében határoztak meg) a 14. héten. A 6. táblázat az elsődleges és a másodlagos végpontok eredményeit mutatja a 14. héten, a 7. táblázat pedig a másodlagos végpontokat szemlélteti a 34. héten.

6. táblázat Az EARNEST vizsgálat hatásossági eredményei a 14. héten

Kezelési különbségek iv. alkalmazott Placebo vedolizumab vedolizumab–placebo (95%-os CI) Végpont n = 51 n = 51 [százalékpontok]

† Klinikai remisszió* 9,8% 31,4% 21,6 (4,9; 37,5)

‡ PDAI remisszió 9,8% 35,3% 25,5 (8,0; 41,4)

§ Klinikai válasz 33,3% 62,7% 29,4 (8,0; 47,6) *A klinikai remissziót < 5 mPDAI pontszámban, és a teljes mPDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenéseként határozzák meg † p < 0,05 ‡ A PDAI remissziót < 7 mPDAI pontszámban, és a teljes PDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 3 pontos csökkenéseként határozzák meg § A klinikai választ az mPDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenéseként határozzák meg

7. táblázat Az EARNEST vizsgálat hatásossági eredményei a 34. héten

Kezelési különbségek iv. alkalmazott vedolizumab– Placebo vedolizumab placebo (95%-os CI) Végpont n = 51 n = 51 [százalékpontok] Klinikai remisszió* 17,6% 35,3% 17,6 (0,3; 35,1)

‡ PDAI remisszió 17,6% 37,3% 19,6 (1,9; 37,0)

§ Klinikai válasz 29,4% 51,0% 21,6 (1,9; 39,8) *A klinikai remissziót < 5 mPDAI pontszámban, és a teljes mPDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenéseként határozzák meg ‡ A PDAI remissziót < 7 mPDAI pontszámban, és a teljes mPDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 3 pontos csökkenéseként határozzák meg § A klinikai választ az mPDAI pontszám a kiindulási értékhez képest legalább 2 pontos csökkenéseként határozzák meg A betegek hozzávetőlegesen kétharmada kapott ezt megelőzően (colitis ulcerosa vagy pouchitis kezelésére) TNFα-gátló terápiát (a vedolizumab-csoportból 33, a placebocsoportból pedig 31 beteg). Ezen betegek közül a vedolizumab-csoportban 33,3% ért el klinikai remissziót a 14. héten a placebocsoport 9,7%-ához képest. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a vedolizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosában, Crohn-betegségben és pouchitisben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A vedolizumab egyszeri és ismételt dózisainak farmakokinetikáját egészséges egyének és közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegek bevonásával vizsgálták. A vedolizumab farmakokinetikáját pouchitisben szenvedő betegeknél nem vizsgálták, azonban az várhatóan hasonló a közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél leírt farmakokinetikához. Azoknál a betegeknél, akik 300 mg vedolizumabot kaptak 30 perces intravénás infúzióban a 0. és a

héten, a völgy-szérumkoncentráció átlaga 27,9 mikrogramm/ml (SD ± 15,51) volt a 6. héten colitis

ulcerosa, illetve 26,8 mikrogramm/ml (SD ± 17,45) Crohn-betegség esetén. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett vizsgálatokban, a 6. héttől kezdődően a betegek 300 mg vedolizumabot kaptak intravénásan, nyolc- vagy négyhetente. Colitis ulcerosás betegeknél a völgy-szérumkoncentráció átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban, sorrendben 11,2 mikrogramm/ml (SD ± 7,24) illetve 38,3 mikrogramm/ml (SD ± 24.43) volt. Crohn-betegeknél a völgy-szérumkoncentráció átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban, sorrendben 13,0 mikrogramm/ml (SD ± 9,08) illetve 34,8 mikrogramm/ml (SD ± 22,55) volt. Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a vedolizumab eloszlási térfogata körülbelül 5 liter. A vedolizumab plazmafehérjékhez való kötődését nem vizsgálták. A vedolizumab terápiásan alkalmazott monoklonális antitest, ezért várhatóan nem kötődik plazmafehérjékhez. A vedolizumab intravénás alkalmazást követően nem jut át a vér–agy-gáton. Az egészséges vizsgálati alanyoknál, intravénásan alkalmazott 450 mg vedolizumabot nem mutatták ki cerebrospinalis folyadékból.

Elimináció Az intravénás és szubkután alkalmazásból származó adatok alapján a populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a vedolizumab clearance-e körülbelül 0,162 l/nap (lineáris eliminációs útvonalon keresztül), és felezési ideje a szérumban 26 nap. A vedolizumab eliminációjának pontos útja nem ismert. Populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy az alacsony albuminszint, a nagyobb testtömeg és az anti-TNF gyógyszerekkel végzett korábbi kezelés fokozhatja ugyan a vedolizumab clearance-ét, ezek hatásának nagyságrendjét azonban nem tekintik klinikailag relevánsnak. Linearitás A vedolizumab 1 mikrogramm/ml-t meghaladó szérumkoncentrációk mellett lineáris farmakokinetikát mutatott. Különleges betegcsoportok Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor nem befolyásolja a vedolizumab clearance-ét colitis ulcerosás betegeknél és Crohn-betegeknél. Az életkor várhatóan nem befolyásolja a vedolizumab clearance-t pouchitisben szenvedő betegeknél. Nem végeztek a szakmai szabályoknak megfelelő vizsgálatokat a vese- vagy májkárosodás hatásának vizsgálatára a vedolizumab farmakokinetikája tekintetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A karcinogén hatás felmérésére nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a vedolizumabbal, mivel a monoklonális antitestekre farmakológiailag reszponzív modellek nem léteznek. Egy farmakológiailag reszponzív fajban (makákóknál) 13 és 26 hetes toxicitási vizsgálatokban nem volt jele cellularis hyperplasiának vagy szisztémás immunmodulációnak, amely potenciálisan tumorképződéssel járhatna. Továbbá in vitro nem észleltek az α4β7-integrint expresszáló humán tumorsejtvonal proliferációs sebességére vagy citotoxicitására gyakorolt hatást a vedolizumabnál. Speciális termékenységi vizsgálatokat állatokban nem végeztek a vedolizumabbal. A makákóknál végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból nem vonható le végleges következtetés a hím reproduktív szerveket illetően. Tekintve, hogy a vedolizumab majomban és emberben nem kötődik a hím reproduktív szövethez, valamint a β7 integrin-génkiütött hím egereknél ép fertilitás figyelhető meg, ezért a vedolizumab várhatóan nem befolyásolja a hímek termékenységét. Vemhes makákóknak a gesztáció idejének nagyrészében vedolizumabot adva nem eredményezett teratogén hatást vagy az utódok prenatalis és 6 hónapos korig terjedő postnatalis fejlődésére gyakorolt hatást. A kéthetente 100 mg/ttkg vedolizumabbal kezelt 11 makákó közül 3-nál kis koncentrációban (< 300 mikrogramm/l) kimutatták a tejben a vedolizumabot a 28. postpartum napon, de egyetlen 10 mg/ttkg-os dózissal kezelt állatnál sem.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin L-hisztidin-monohidroklorid L-arginin-hidroklorid szacharóz poliszorbát 80 (E 433)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Az oldat elkészítést követő stabilitása injekciós üvegben, 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten 8 órán át igazolt. Az oldat elkészítést követő stabilitását 9 mg/ml-es (0,9 %) nátrium-klorid oldatotos injekcióval hígítva, infúziós zsákban 20–25 °C-on 12 órán át, 2–8 °C-on pedig 24 órán át igazolták. A vedolizumab oldat elkészítést követő kombinált stabilitása injekciós üvegben és 9 mg/ml-es (0,9 %) nátrium-klorid-oldatos injekcióval hígítva, infúziós zsákban 20–25 °C-on összesen 12 óra, 2–8 °C-on pedig 24 óra. Ez a 24 órás tárolási idő legfeljebb 8 órányi, 2–8 °C-on, injekciós üvegben való és 12 órányi, infúziós zsákban, 20–25 °C-on történő tárolást foglalhat magában. Az infúziós zsákot a 24 órás tárolási idő fennmaradó részében hűtőszekrényben kell tárolni (2–8 °C). Ne fagyassza le az elkészített oldatot az injekciós üvegben, illetve a hígított oldatot az infúziós zsákban!

Tárolási feltételek

Hűtőszekrényben 20 °C–25 °C (2 °C–8 °C) 1 Oldat az injekciós üvegben 8 óra Nem tárolható 2,3 2 Hígított oldat, 9 mg/ml-es (0,9%) 24 óra 12 óra nátrium-klorid-oldatos injekció felhasználásával

1 Az oldat elkészítése legfeljebb 30 percet vehet igénybe. 2 A megadott idő azt feltételezi, hogy az elkészített oldatot azonnal felhígítják 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-kloridoldatos injekció felhasználásával, és azt kizárólag az infúziós zsákban tárolják. Amennyiben az elkészített oldatot az injekciós üvegben is tárolják, ezt a tárolási időt le kell vonni az infúziós zsákban megengedett tárolási időből. 3 Ez a tárolási idő legfeljebb 12 órányi, 20–25 °C-os tárolást foglalhat magában.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz műanyag védőkupakkal, gumidugóval és rollnizott alumíniumkupakkal lezárt, 1-es típusú üvegből készült injekciós üvegben (20 ml).

Dobozonként 1 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A feloldásra és az infúzió beadására vonatkozó utasítások 1. Az Entyvio oldat intravénás infúzióhoz történő elkészítése során aszeptikus technikát kell alkalmazni. 2. Távolítsa el az injekciós üvegről a lepattintható kupakot, és törölje le a gumidugót alkoholos törlővel. Egy 21–25 G-s tűvel ellátott fecskendő segítségével oldja fel a vedolizumabot szobahőmérsékleten (20–25 °C) 4,8 ml steril, injekcióhoz való vízzel. 3. A dugót a közepénél átszúrva vezesse be a tűt az injekciós üvegbe, és a túlzott habzás elkerülése érdekében irányítsa a folyadék áramlását az injekciós üveg falára. 4. Óvatosan forgassa az injekciós üveget legalább 15 másodpercig. Ne rázza erősen, és ne fordítsa fejjel lefelé.

20 percig hagyja állni az injekciós üveget szobahőmérsékleten (20–25 °C), hogy az oldódás

végbe mehessen, illetve leülepedhessen a hab; ez alatt az injekciós üveget lehet forgatni és megfigyelni az oldódást. Ha 20 perc után nem oldódott fel teljesen, hagyja további 10 percig állni, hogy feloldódjon. 6. Hígítás előtt vizsgálja meg az elkészített oldatot, hogy van-e benne szemcsés anyag vagy elszíneződés. Az oldatnak átlátszónak vagy opálosnak, színtelennek vagy halvány sárgának, valamint látható részecskéktől mentesnek kell lennie. Ha az elkészített oldat színe nem a megadott vagy szemcséket tartalmaz, tilos beadni. 7. Feloldódás után óvatosan fordítsa fejjel lefelé 3-szor az injekciós üveget. 8. Azonnal szívjon fel 5 ml (300 mg) feloldott Entyvio-t egy 21–25 G-s tűvel ellátott fecskendővel. 9. Az 5 ml (300 mg) feloldott Entyvio-t adja hozzá 250 ml steril, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekcióhoz, és óvatosan keverje össze az infúziós zsák tartalmát (az Entyvio hozzáadása előtt nem kell kiszívni 5 ml 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekciót az infúziós zsákból). Ne adjon semmilyen egyéb gyógyszert az elkészített infúziós oldathoz vagy az intravénás infúziós szerelékhez. Adja be az infúziós oldatot 30 perc alatt (lásd 4.2 pont). Feloldás után az oldatos infúziót a lehető leghamarabb fel kell használni. Az oldat, illetve az oldatos infúzió fel nem használt részét ne tegye el újbóli felhasználásra. Minden egyes injekciós üveg kizárólag egyszeri használatra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánia medinfoEMEA@takeda.com

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/14/923/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. május 22. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. december 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Entyvio 108 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Entyvio 108 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Entyvio 108 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 108 mg vedolizumabot tartalmaz 0,68 ml-es előretöltött fecskendőnként. Entyvio 108 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 108 mg vedolizumabot tartalmaz 0,68 ml-es előretöltött injekciós tollanként. A vedolizumab egy humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-ovarium- (Chinese hamster ovarium – CHO) sejtekben állítanak elő rekombináns DNS-technológiával. Ismert hatású segédanyagok 1,48 mg poliszorbát 80-at tartalmaz Entyvio 108 mg-os előretöltött tollanként vagy előretöltött fecskendőnként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Színtelen vagy sárga oldat 6,5 ± 0,3 pH-értékkel és 315–430 mOsm/kg ozmolalitással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség diagnosztizálásában és kezelésében jártas egészségügyi szakembereknek kell megkezdenie és felügyelnie (lásd 4.4 pont). A betegeknek át kell adni a betegtájékoztatót.

Adagolás Colitis ulcerosa és Crohn-betegség A subcutan alkalmazott vedolizumab ajánlott adagolási rendje fenntartó kezelésként, legalább 2 intravénás infúziót követően, 108 mg, subcutan injekcióban, kéthetente egyszer beadva. Az első subcutan dózist a következő ütemezett intravénás dózis helyett kell beadni, majd azt követően kéthetente. Az intravénás adagolási rendért lásd az Entyvio 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírásának 4.2 pontját. Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat annak megítélésére, hogy azon betegek számára, akiknél a subcutan alkalmazott vedolizumabbal végzett fenntartó kezeléskor hatáscsökkenés következik be, előnyös lenne-e növelni az adagolás gyakoriságát. Nem állnak rendelkezésre adatok a fenntartó kezelése során, a vedolizumab subcutan alkalmazásáról az intravénás alkalmazásra való átállítására vonatkozóan. A vedolizumab-kezelésre reagáló betegeknél a kortikoszteroidok dózisát csökkenteni lehet és/vagy adagolásukat el lehet hagyni az ellátási standardnak megfelelően. Ismételt kezelés és kihagyott dózisok Amennyiben megszakítják a subcutan alkalmazott vedolizumabbal végzett kezelést, illetve a beteg kihagyja a subcutan alkalmazott vedolizumab előírt dózisát/dózisait, fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy a következő subcutan dózist a lehető legrövidebb időn belül injekciózza be, majd azt követően kéthetente alkalmazza. A kezelés felfüggesztésének időtartama legfeljebb 46 hétre terjedt ki a klinikai vizsgálatok során. A hatásosság ismét kimutatható volt anélkül, hogy a subcutan alkalmazott vedolizumabbal végzett kezelés újrakezdése után növekedés mutatkozott volna a mellékhatások vagy a beadás helyén jelentkező reakciók előfordulásában (lásd 4.8 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél nincs szükség a dózis módosítására. Populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak életkori hatást (lásd 5.2pont). Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A vedolizumabot ebben a betegpopulációban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Gyermekek és serdülők A vedolizumab biztonságosságát és hatásosságát 0–̶17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Entyvio oldatos injekció (előretöltött fecskendőben vagy előretöltött injekciós tollban) kizárólag subcutan injekciókénti alkalmazásra szolgál.

A helyes subcutan injekciózási technika megfelelő betanítását követően a beteg, illetve a gondozója is beadhatja a subcutan vedolizumab injekciót, amennyiben ezt a kezelőorvos megfelelőnek ítéli meg. Az előretöltött fecskendő, illetve az előretöltött injekciós toll használatára vonatkozó részletes utasítást a vonatkozó betegtájékoztató tartalmazza. Az előkészítésre vonatkozó további utasításokat és a kezelésre vonatkozó különleges óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenységi reakciók Klinikai vizsgálatok során túlérzékenységi reakciókat jelentettek, melyek többsége súlyosságát tekintve enyhe/közepesen súlyos volt (lásd 4.8 pont). Ha súlyos anaphylaxiás reakció vagy egyéb súlyos reakció lép fel, akkor a vedolizumab beadását azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 pont). Fertőzések A vedolizumab egy bélre szelektív integrin-antagonista, aminek nincs kimutatott szisztémás immunszupresszív hatása (lásd 5.1 pont). A kezelőorvosnak tudatában kell lennie, hogy potenciálisan fokozott az opportunista fertőzések, illetve olyan fertőzések kockázata, amelyeknél a bélrendszer a védekező barrier (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél aktív, súlyos fertőzés áll fenn, a kezelést csak a fertőzés megfékezése után szabad megkezdeni, továbbá a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a kezelés felfüggesztését azoknál a betegeknél, akiknél a vedolizumabbal végzett tartós kezelés közben súlyos fertőzés alakul ki. Körültekintően kell eljárni, ha olyan betegnél mérlegelik a vedolizumab alkalmazását, aki kontrollált, súlyos, krónikus fertőzésben szenved, vagy anamnézisében súlyos, visszatérő fertőzések szerepelnek. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a fertőzések esetleges kialakulását a kezelés előtt, alatt és után. A vedolizumab aktív tuberculosisban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A vedolizumab-kezelés megkezdése előtt a helyi gyakorlatnak megfelelően szűrni kell a betegeknél a tuberculosist. Látens tuberculosis diagnosztizálása esetén a vedolizumab-kezelés megkezdése előtt megfelelő antituberculoticus kezelést kell indítani a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ha folyamatban lévő vedolizumab-kezelés alatt diagnosztizálnak tbc-t a betegnél, akkor a vedolizumab-kezelést a tbc-fertőzés elmúlásáig le kell állítani. Néhány integrin-antagonista és néhány szisztémás immunszuppresszív szer alkalmazását összefüggésbe hozták a progresszív multifocalis leukoencephalopathiával (PML), ami a John Cunningham- (JC) vírus által okozott ritka, és gyakran halálos opportunista fertőzés. A vedolizumab a bélbe irányuló homing jelenséget mutató lymphocytákon expresszált α4β7-integrinhez kötődve

immunszuppresszív hatást fejt ki kifejezetten a bélre. Bár egészséges egyéneknél nem észleltek szisztémás immunszuppresszív hatást, a szisztémás immunrendszer működésre gyakorolt hatás gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél nem ismert. Az egészségügyi szakembereknek ellenőrizniük kell a vedolizumab-kezelés alatt álló betegeknél minden újonnan kezdődő vagy rosszabbodó neurológiai jelet és tünetet, és ezek megjelenése esetén mérlegelniük kell a beteg neurológushoz utalását. Amennyiben PML gyanúja merül fel, a vedolizumab-kezelést fel kell függeszteni, a diagnózis igazolása esetén pedig végleg abba kell hagyni a kezelést. Rosszindulatú daganatok A rosszindulatú daganatok kockázata colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél fokozott. Az immunmoduláns gyógyszerek fokozhatják a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát. Biológiai készítmények korábbi és egyidejű alkalmazása Korábban natalizumabbal vagy rituximabbal kezelt betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatok adatai. Óvatosság szükséges, ha ilyen betegeknél a vedolizumab alkalmazását tervezik. A korábban natalizumabbal kezelt betegeknél általában legalább 12 hetet kell várni a vedolizumab-kezelés megkezdése előtt, kivéve, ha a beteg klinikai állapota másként indokolja. A vedolizumab és biológiai immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Ezért ilyen betegeknél nem ajánlott a vedolizumab alkalmazása. Élő és oralis vakcinák Egy egészséges önkéntesek körében végzett, placebokontrollos vizsgálat során a vedolizumab egyszeri 750 mg-os dózisa nem csökkentette a hepatitis B-vírussal szemben védő immunitás arányát rekombináns hepatitis B felszíni antigén 3 dózisával végzett intramuscularis oltásban részesült vizsgálati alanyoknál. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik vedolizumabot kaptak, alacsonyabb volt a szerokonverziós ráta elölt, oralis kolera vakcina beadását követően. Az egyéb oralis és nasalis vakcinákra gyakorolt hatás nem ismert. A vedolizumab-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden betegnek beadni az érvényben lévő immunizációs irányelvek szerint szükséges oltásokat. A vedolizumab-kezelésben részesülő betegek továbbra is kaphatnak elölt kórokozót tartalmazó vakcinákat. Vedolizumab-kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzés élő vakcinák általi szekunder transzmissziójáról. Az influenza elleni oltást injekcióban kell beadni a rutin klinikai gyakorlatnak megfelelően. Egyéb élő vakcinát csak akkor szabad a vedolizumabbal egyidejűleg beadni, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat. A Crohn-betegség remissziójának indukciója A Crohn-betegség remissziójának indukciója néhány betegnél akár 14 hétig is eltarthat. Ennek oka nem teljesen ismert, és valószínűleg összefüggésben van a hatásmechanizmussal. Ezt főként a kezdetkor súlyos, aktív betegségben szenvedő, TNFα-gátlókkal korábban nem kezelteknél kell figyelembe venni (lásd még 5.1 pont). A Crohn-betegség klinikai vizsgálatainak feltáró alcsoport-analízisei arra utaltak, hogy a vedolizumab esetleg kevésbé lehet hatásos a Crohn-betegség remissziójának indukciójában azon betegeknél, akiknél egyidejű kortikoszteroid-kezelés nélkül alkalmazták, mint azon betegeknél, akik már kaptak egyidejűleg kortikoszteroidokat (az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásától függetlenül; lásd 5.1 pont).

Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Poliszorbát 80-tartalom Ez a gyógyszer 1,48 mg poliszorbát 80-at tartalmaz Entyvio 108 mg-os előretöltött tollanként vagy előretöltött fecskendőnként.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A vedolizumabot vizsgálták olyan colitis ulcerosás és Crohn-beteg felnőtteknél, akik kortikoszteroidokat, immunmodulátorokat (azatioprin, 6-merkaptopurin és metotrexát), valamint aminoszalicilátokat alkalmaztak egyidejűleg. A populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy ezeknek a szereknek az együttadása nem gyakorolt klinikailag számottevő hatást a vedolizumab farmakokinetikájára. A vedolizumab által kifejtett hatást a gyakran együtt adott gyógyszervegyületek farmakokinetikájára nem vizsgálták. Védőoltások Élő vakcinák, különösen élő oralis vakcinák vedolizumab-kezeléssel egyidejű alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a terhesség megelőzése érdekében megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint az utolsó kezelés után még legalább 18 héten át. Terhesség A vedolizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Egy kisebb prospektív megfigyeléses vizsgálatban a súlyos születési rendellenességek aránya 7,4% volt 99, colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő, vedolizumabbal kezelt nő esetében, illetve 5,6% 76, colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő, egyéb biológiai hatóanyaggal kezelt nő esetében (korrigált relatív kockázat [RR]: 1,07; 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,33; 3,52). Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Megelőző intézkedésként lehetőség szerint kerülni kell a vedolizumab alkalmazását a terhesség alatt, kivéve amennyiben az előnyök egyértelműen felülmúlják az anyára és a magzatra nézve fennálló potenciális kockázatot. Szoptatás A vedolizumabot kimutatták az anyatejben. A vedolizumab szoptatott csecsemőkre kifejtett hatása és a tejtermelésre gyakorolt hatása nem ismert. Egy kizárólag az anyatejet vizsgáló laktációs vizsgálatban, vedolizumabot alkalmazó, aktív colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő, szoptató nők anyatejében vizsgálták a vedolizumab koncentrációját. A vedolizumab koncentrációja az anyatejben az

anya szérumkoncentrációjának hozzávetőlegesen 0,4% és 2,2%-a között volt, mely adatok a vedolizumabbal korábban végzett vizsgálatokból származtak. A csecsemő által bevitt vedolizumab becsült átlagos napi dózisa 0,02 mg/ttkg volt, ami az anya testtömegéhez igazított átlagos anyai napi dózis hozzávetőlegesen 21%-ának felel meg. A vedolizumab alkalmazásakor figyelembe kell venni a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A vedolizumab termékenységre gyakorolt hatásairól humán adatok nincsenek. A hím és nőstény termékenységre gyakorolt hatásokat szakmai szabályoknak megfelelő állatkísérletekben nem értékelték (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A vedolizumab kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel kevés betegnél szédülést jelentettek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fertőzések (úgymint a nasopharyngitis, a felsőlégúti fertőzés, a bronchitis, az influenza és az orrmelléküreg-gyulladás), fejfájás, nausea, pyrexia, kimerültség, köhögés és ízületi fájdalom. Az általános biztonságossági profilt és a mellékhatásokat illetően nem voltak megfigyelhetők jelentős különbségek a subcutan alkalmazott vedolizumabot és a klinikai vizsgálatok során intravénásan alkalmazott vedolizumabot kapó betegek között, az injectio helyén jelentkező reakciók kivételével (subcutan beadás esetén). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások alábbi felsorolása a klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba kerülést követő tapasztalatokon alapul és szervrendszerek szerint került feltüntetésre. A mellékhatások az egyes szervrendszereken belül a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek feltüntetésre: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és	Nagyon gyakori	Nasopharyngitis
parazitafertőzések	Gyakori	Pneumonia,

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Immunrendszeri betegségek és Nagyon ritka Anaphylaxiás reakció, tünetek anaphylaxiás shock

Idegrendszeri betegségek és	Nagyon gyakori	Fejfájás
tünetek	Gyakori	Paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti	Nem gyakori	Homályos látás

tünetek Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Oropharyngealis fájdalom, mediastinalis betegségek és nasalis pangás, tünetek köhögés Nem ismert Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Analis abscessus, tünetek analis fissura, nausea, dyspepsia, obstipatio, abdominalis distensio, flatulentia, haemorrhoidok

Máj- és epebetegségek, illetve	Gyakori	Emelkedett májenzimszintek
tünetek	Nagyon ritka	Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet	Gyakori	Kiütés,

betegségei és tünetei viszketés, ekcéma, erythema, éjszakai verejtékezés, acne Nem gyakori Folliculitis A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Arthralgia valamint a kötőszövet betegségei Gyakori Izomgörcsök, és tünetei hátfájás, izomgyengeség, végtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori Pyrexia, helyén fellépő reakciók kimerültség, reakció az injectio helyén Nem gyakori Hidegrázás, hidegség érzés Kiválasztott mellékhatások ismertetése Reakció az injectio helyén Az injectio helyén kialakuló reakcióról (beleértve a fájdalmat, az ödémát, az erythemát és a viszketést) a vedolizumabot subcutan kapó betegek 5,1%-ánál számoltak be (összegyűjtött gyógyszerbiztonsági adatok elemzése). Egy esetben sem szakították meg a vizsgálati kezelést, illetve nem változtatták meg az adagolási rendet. Az injectio helyén jelentkező reakciók többsége 1-4 napon belül elmúlt. Anaphylaxiáról egyetlen esetben sem számoltak be a vedolizumab subcutan beadását követően. Fertőzések Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett GEMINI 1 és 2 kontrollos vizsgálatok során a fertőzések gyakorisága 0,85/betegév volt a vedolizumabbal kezelt betegeknél, és 0,70/betegév a placebóval kezelt betegeknél. A fertőzések elsősorban nasopharyngitisből, felsőlégúti fertőzésből,

sinusitisből, valamint húgyúti fertőzésekből álltak. A fertőzés rendeződése után a legtöbb beteg folytatta a vedolizumab-kezelést. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett GEMINI 1 és 2 kontrollos vizsgálatok során a súlyos fertőzések gyakorisága 0,07/betegév volt a vedolizumabbal kezelt betegeknél, és 0,06/betegév a placebóval kezelt betegeknél. Az idő múlásával a súlyos fertőzések gyakorisága nem emelkedett számottevően. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal felnőtteken végzett kontrollos és nyílt elrendezésű vizsgálatok során súlyos fertőzéseket jelentettek, köztük tuberculosist, sepsist (néhány fatális), salmonella sepsist, listeria meningitist, valamint cytomegalovírus okozta colitist. A subcutan alkalmazott vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban, a fertőzési arány 0,26/betegév volt a vedolizumabbal kezelt betegeknél. A leggyakoribb fertőzés a nasopharyngitis, a felsőlégúti fertőzés, a bronchitis és az influenza volt. A subcutan alkalmazott vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya 0,02/betegév volt a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt betegeknél. Az intravénás, illetve subcutan alkalmazott vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban, a 2 30 kg/m és annál nagyobb testtömegindexű, vedolizumabbal kezelt betegeknél magasabb volt a 2 fertőzések aránya, mint a 30 kg/m –nél kisebb testtömegindexű betegeknél. Az intravénás, illetve subcutan alkalmazott vedolizumbbal végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések kismértékben nagyobb előfordulási gyakoriságáról számoltak be azoknál a vedolizumabbal kezelt betegeknél, akik korábban TNFα-gátló kezelésben részesültek, azokhoz a betegekhez képest, akik korábban nem részesültek TNFα-gátló kezelésben. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Az α4β7-integrin a memória T-helper lymphocyták külön alpopulációján expresszálódik, melyek preferenciálisan a gastrointestinalis (GI) tractusba vándorolnak, és előidézik a GI tractus két immunmediált, krónikus gyulladással járó kórképére, a colitis ulcerosára és a Crohn-betegségre jellemző gyulladást. A vedolizumab colitis ulcerosás és Crohn-betegeknél csökkenti a gastrointestinalis gyulladást. Az α4β7 és a MAdCAM-1 közötti interakció gátlásával a vedolizumab nem emberszabású főemlősöknél gátolja a bél felé irányuló homing jelenséget mutató memória T-helper lymphocyták átvándorlását a vascularis epitheliumon keresztül a parenchymás szövetbe, valamint e sejtek számának reverzibilis megháromszorozódását idézte elő a perifériás vérben. A vedolizumab murin prekurzora enyhítette a gastrointestinalis gyulladást a colitis ulcerosa egyik állatmodelljében, a colitises gyapjasfejű tamarinban. Egészséges egyéneknél, colitis ulcerosás betegeknél, illetve Crohn-betegeknél a vedolizumab nem emeli a neutrophil, basophil és eosinophil granulocyták, a B-helper és a cytotoxicus T-lymphocyták, az össz memória T-helper lymphocyták, a monocyták és a természetes ölősejtek számát, valamint nem okoz leukocytosist a perifériás vérben. A sclerosis multiplex állatmodelljében, nem emberszabású főemlősökben előidézett kísérletes autoimmun encephalomyelitisben a vedolizumab nem befolyásolta a központi idegrendszeri immunsurveillance-t és gyulladást. A vedolizumab nem befolyásolta a bőr és az izom antigénprovokációra adott válaszát (lásd 4.4 pont). Ezzel szemben a vedolizumab egészséges önkénteseknél gátolta a gastrointestinalis antigénprovokációra létrejövő immunválaszt (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Vedolizumab-ellenes antitestek jelenhetnek meg a vedolizumab-kezelés alatt, melyek közül a legtöbb neutralizáló. A vedolizumab-ellenes antitestek termelődését a vedolizumab-clearance emelkedése és kisebb mértékű klinikai remisszió kísérte. Farmakodinámiás hatások Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatok során 0,2 és 10 mg/ttkg közötti dózisoknál a bél immunsurveillance mechanizmusában szerepet játszó keringő lymphocyták alpopulációin megtalálható α4β7-receptorok több mint 95%-os telítettségét figyelték meg a betegeknél. + + A vedolizumab nem befolyásolta a CD4 és CD8 lymphocyták vándorlását a központi idegrendszerbe, amit igazolt az, hogy egészséges önkénteseknél a cerebrospinalis folyadékban a + + CD4 /CD8 aránya nem változik vedolizumab beadása előtt és után. Ezek az adatok egybevágnak a nem emberszabású főemlősöknél végzett vizsgálatokkal, amelyek nem mutattak ki a központi idegrendszeri immunsurveillance-ra gyakorolt hatásokat. Klinikai hatásosság és biztonságosság Colitis ulcerosa - vedolizumab intravénás alkalmazáskor Az intravénásan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában (6 és 12 közötti Mayo-pontszám ≥ 2-es endoszkópos alpontszámmal) szenvedő, felnőtt betegek kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, melyben a 6. héten és az 52. héten értékelték a hatásossági végpontokat (GEMINI 1). A bevont betegeknél legalább 1 hagyományos terápia, köztük kortikoszteroidok, immunmodulátorok és/vagy a TNFα-gátló infliximab alkalmazása sikertelennek bizonyult (a primer non-reszpondereket is beleértve). Oralis aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulátorok egyidejű stabil dózisának alkalmazása megengedett volt. A 6. heti végpontok értékeléséhez 374 beteget randomizáltak kettős vak elrendezésben (3:2) a 0. héten és a 2. héten 300 mg vedolizumabbal vagy placebóval végzendő kezelésre. Az elsődleges végpont a

héten klinikai választ mutató betegek aránya volt (definíciója: ≥ 3-as Mayo-összpontszám és

2. táblázat: A GEMINI 1 vizsgálat 6. heti hatásossági eredményei

Placebo Vedolizumab Végpont n = 149 n = 225 Klinikai válasz 26% 47%* § † Klinikai remisszió 5% 17% ¶ ‡ Nyálkahártya-gyógyulás 25% 41% *p < 0,0001 † p ≤ 0,001 ‡ p < 0,05 § Klinikai remisszió: a teljes Mayo-pontszám ≤ 2 pont és egyik alpontszám sem nagyobb 1-nél ¶ Nyálkahártya gyógyulás: ≤ 1 pontos Mayo endoszkópos alpontszám A vedolizumab klinikai válaszra, remisszióra és a nyálkahártya gyógyulásra gyakorolt előnyös hatását figyelték meg a TNFα-gátlóval korábban nem kezelt és a TNFα-gátlóval korábban sikertelenül kezelt betegek esetében egyaránt. A GEMINI 1 vizsgálatban a betegek 2 csoportja kapott vedolizumabot a 0. és a 2. héten: az 1. csoport betegeit randomizálták 300 mg vedolizumabbal, vagy placebóval végzett kettős vak elrendezésű kezelésre, a 2. csoport betegeit pedig nyílt elrendezésben kezelték 300 mg vedolizumabbal. A hatásosság 52. heti értékeléséhez az 1. és a 2. csoportból 373 olyan beteget randomizáltak kettős vak módszerrel (1:1:1) a következő, 6. héttől kezdődően végzett kezelések egyikére, akik vedolizumab-kezelésben részesültek, és akiknél klinikai választ értek el a 6. héten: 300 mg vedolizumab nyolchetente, 300 mg vedolizumab négyhetente vagy placebo négyhetente. A 6. héttől kezdődően azoknál a betegeknél, akiknél klinikai választ értek el, és kaptak kortikoszteroidokat, meg kellett kezdeni a kortikoszteroid-kezelés fokozatos leépítését. Az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt. A 3. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket.

3. táblázat: A GEMINI 1 52. heti hatásossági eredményei

a placebót kapó betegek 5%-ánál értek el klinikai remissziót az 52. hétre. A korábbi TNFα-gátlóval sikertelenül kezelt, és a nyolchetente vedolizumabbal, négyhetente vedolizumabbal vagy placebóval kezelt populációban sorrendben javulást figyeltek meg a tartós klinikai válaszban (47%, 43%, 16%), a nyálkahártya gyógyulásban (42%, 48%, 8%), a tartós klinikai remisszióban (21%, 13%, 3%) és a kortikoszteroid-mentes klinikai remisszióban (23%, 32%, 4%). A 6. héten választ nem mutató betegek a vizsgálatban maradtak és vedolizumabot kaptak négyhetente. A 10. és a 14. héten a részleges Mayo-pontszámok alapján a vedolizumabbal kezelt betegek nagyobb hányadánál (sorrendben 32%, illetve 39%-ánál) értek el klinikai választ, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 15%, illetve 21%-ánál). Az egészségfüggő életminőség (Health-related quality of life – HRQOL) mérése egy betegségspecifikus eszköz, a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – IBDQ) alapján, valamint az SF-36 és az EQ-5D generikus kérdőívek alapján történt. A feltáró elemzés klinikailag számottevő javulást mutatott a vedolizumab-csoportokban; a

héten és az 52. héten kimutatott javulás a placebocsoporthoz képest szignifikánsan nagyobb

hétre.

Azon betegeknek, akiknél terápiás választ értek el miután a vedolizumabot kaptak a 0. héten és a

héten, majd placebóra randomizálták (6–52 héten át), megengedték, hogy belépjenek egy nyílt

elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 45%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre, és 36%-uknál az 52. hétre. Ebben a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban a vedolizumab-kezelésnek a részleges Mayo-pontszám, a klinikai remisszió és a klinikai válasz alapján mért előnyei egészen a 196. hétig megmutatkoztak. Colitis ulcerosa – vedolizumab subcutan alkalmazáskor A subcutan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát a közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek (6 és 12 közötti Mayo-pontszám, ≥ 2-es endoszkópos alpontszámmal) kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, melyben az 52. héten értékelték a hatásossági végpontokat (VISIBLE 1). A VISIBLE 1 vizsgálatban, a bevont betegeknél (n = 383) legalább 1 hagyományos terápia, köztük a kortikoszteroidok, immunmodulátorok és/vagy a TNFα-gátlók alkalmazása sikertelennek bizonyult (a primer non reszpondereket is beleértve). Az orálisan alkalmazott aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok egyidejű alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték. A nyílt elrendezésű szakaszban, az intravénás vedolizumab-kezelés 6. hetében klinikai választ elért betegek alkalmasnak minősültek a randomizálásra. Az 52. hét végpontjainak értékeléséhez 216 (56,4%) beteget randomizáltak és kezeltek egy kettős vak elrendezésben (2:1:1) a következő kezelési sémák egyike szerint: 108 mg subcutan alkalmazott vedolizumab kéthetente, 300 mg intravénásan alkalmazott vedolizumab nyolchetente, vagy placebo. A vedolizumab- és a placebocsoport betegeinek kiindulási demográfiai adatai hasonlók voltak. A kiindulási Mayo-pontszám 9 és 12 között (súlyos colitis ulcerosa) volt a teljes vizsgálati populáció kb. 62%-ánál, illetve 6 és 8 között volt (közepesen súlyos colitis ulcerosa) a teljes vizsgálati populáció kb. 38%-ánál.

A vizsgálat elsődleges végpontja a klinikai remisszió volt, amelynek definíciója szerint a Mayo összpontszám ≤ 2, és egyik alpontszám sem lehet nagyobb 1-nél az 52. héten azoknál a betegeknél, akik klinikai választ értek el az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett indukciós kezelés

hetében. A klinikai választ a Mayo összpontszám ≥ 3 ponttal való csökkenéseként és a kiinduláshoz

viszonyított ≥ 30%-os változásaként határozták meg, amit a rectalis vérzést jelző részpontszám ≥ 1 pontos csökkenése vagy a rectalis vérzés ≤ 2 pontos abszolút részpontszáma kísér, illetve egyik részpontszám sem > 1. A 4. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket.

4. táblázat A VISIBLE 1 hatásossági eredményei az 52. héten

Kezelési

sc. alkalmazott iv. alkalmazott különbség

vedolizumab vedolizumab c b pontértékelése a placebo 108 mg 300 mg c Végpont (95%-os CI) P-érték n = 56 kéthetente nyolchetente sc. alkalmazott n = 106 n = 54 vedolizumab vs. placebo

d Klinikai remisszió 14,3% 46,2% 42,6% 32,3 (19,7; 45,0) p < 0,001 Nyálkahártyae 21,4% 56,6% 53,7% 35,7 (22,1; 49,3) p < 0,001 gyógyulás

f Tartós klinikai válasz 28,6% 64,2% 72,2% 36,1 (21,2; 50,9) p < 0,001 Tartós klinikai p = 0,076 g 5,4% 15,1% 16,7% 9,7 (–6,6; 25,7) remisszió (NSZ) Kortikoszteroid- mentes p = 0,067 h 8,3% 28,9% 28,6% 20,6 (–4,5; 43,7) klinikai remisszió (NSZ)

a A végpontok abban a sorrendben vannak feltüntetve, amely sorrendben az állandó sorozatú vizsgálatot végezték az 1. típusú hiba ellenőrzésére 5%-nál b A placebocsoportba tartoznak azok az alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten intravénásan alkalmazott vedolizumabot kaptak, és a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. c A kezelési különbségek és a végpontok p-értékeinek kiszámítása a Cochran-Mantel-Haenszel módszerrel történt. d Klinikai remisszió: A Mayo összpontszám ≤ 2 pont és egyik alpontszám sem nagyobb 1-nél az 52. héten. e Nyálkahártya gyógyulás: ≤ 1 pontos Mayo endoszkópos alpontszám f Tartós klinikai válasz: Klinikai válasz a 6. és 52. héten g Tartós klinikai remisszió: Klinikai remisszió a 6. és 52. héten h Kortikoszteroid mentes klinikai remisszió: A vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmazó betegek, akik abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A kiinduláskor kortikoszteroidot alkalmazó betegek száma n = 24 volt a placebocsoportban, n = 45 a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban és n = 21 az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban NSZ = nem szignifikáns (kétoldali p-érték > 0,05) Az elsődleges és másodlagos végpontokat azon betegek alcsoportjában elemezték, akiknél a TNFα-gátló kezelés (37%; n = 80) korábban sikertelen volt, és azon betegek alcsoportjában, akik korábban nem részesültek TNFα-gátló kezelésben (63%; n = 136). A placebóval, illetve a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt alcsoportok vizsgálati alanyainak eredményeit az 5. táblázat tartalmazza.

5. táblázat A VISIBLE 1 vizsgálat eredményei az 52. héten a korábbi TNFα-gátló kezelésre adott

válasz alapján értékelve

Kezelés kéthetente egyszer Placebo sc. alkalmazott 108 mg vedolizumab

Sikertelenség a korábbi TNFα-gátló kezelés esetén n = 19 n = 39

Klinikai remisszió	5,3%	33,3%
Nyálkahártya-gyógyulás	5,3%	46,2%
Tartós klinikai válasz	15,8%	66,7%
Tartós klinikai remisszió	0%	2,6%

a Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió 8,3% 27,3%

TNFα-gátlóval korábban nem kezelt betegek n = 37 n = 67

Klinikai remisszió	18,9%	53,7%
Nyálkahártya-gyógyulás	29,7%	62,7%
Tartós klinikai válasz	35,1%	62,7%
Tartós klinikai remisszió	8,1%	22,4%

b Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió 8,3% 30,4%

a Azon betegek száma, akiknél korábban sikertelen volt a TNFα-gátló kezelés és kiinduláskor orális kortikoszteroidokat alkalmaztak, n = 12 volt a placebocsoportban és n = 22 volt a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban b Azon betegek száma, akik korábban nem részesültek TNFα-gátló kezelésben és kiinduláskor orális kortikoszteroidokat alkalmaztak, n = 12 volt a placebocsoportban és n = 23 volt a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban Az egészségfüggő életminőség (Health related quality of life – HRQOL) mérése egy betegségspecifikus eszköz, a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – IBDQ) alapján, valamint az EuroQol-5 Dimenzió (EQ-5D, az EQ 5D VAS-t is ideértve), generikus kérdőívek alapján történt. A munkaképességet a Munkaképességre és Tevékenységcsökkenésre vonatkozó kérdőív (WPAI-UC) alapján értékelték. A subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt betegek nagyobb mértékű javulást értek el az IBDQ, EQ-5D és WPAI-UC pontszámokban az 52. héten, mint a placebót kapó betegek. A vizsgálat kiterjesztése Azok a betegek, akik befejezték a VISIBLE 1 vizsgálatot, alkalmasnak minősültek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba való bevonásra a subcutan alkalmazott vedolizumab-kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére colitis ulcerosában, illetve Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban a klinikai remissziót úgy határozták meg, hogy a részleges Mayo-pontszám legfeljebb 2 pont, és nincs olyan individuális alpontszám, amely nagyobb mint 1. Ebben a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban a fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek klinikai remissziója legalább 264 héten keresztül megfigyelhető volt. A VISIBLE 1 vizsgálatot befejező és szubkután vedolizumab fenntartó kezelésben részesülő betegek körében a klinikai remisszió aránya 100 hetes kezelést követően 75,4% volt (52/69). A VISIBLE 1 vizsgálatot befejező és intravénás vedolizumab fenntartó kezelésben részesülő betegek körében a klinikai remisszió aránya 100 hetes (52 hét intravénás kezelést és 48 hét szubkután) kezelést követően 68,6% volt (24/35).

Azok a VISIBLE 1 vizsgálatba bevont betegek, akik nem értek el klinikai választ a 6. héten, egy harmadik 300 mg-os vedolizumab dózist kaptak intravénás infúzióban a 6. héten. Azok közül a betegek közül, aki 300 mg vedolizumabot kaptak intravénás infúzióban a 6. héten, 79,7% (114/143) ért el klinikai választ a 14. héten. Azok a betegek, akik klinikai választ értek el a 14. héten alkalmasak voltak egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett klinikai vizsgálatba történő beválasztásra, és 108 mg vedolizumabot kaptak subcutan, kéthetente. Ezen betegek körében 62 hetes kezelést (14 hét intravénás és 48 hét subcutan kezelés) követően a klinikai remisszió aránya 35,5% volt (38/107). A VISIBLE 1 vizsgálatban azon betegek, akik a kezelés sikertelensége miatt idő előtt abbahagyták a kezelést, szintén jogosultak voltak a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba való belépésre, és hetente egyszer 108 mg vedolizumabot kaptak subcutan. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban 48 hetes subcutan kezelést követően a klinikai remisszió aránya 16,0% volt (4/25). Crohn-betegség – vedolizumab intravénás alkalmazásakor Az intravénásan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát közepesen súlyos, súlyos aktivitású Crohn-betegségben (a Crohn-betegség aktivitási index [CDAI] 220 és 450 közötti pontszáma) szenvedő felnőttek kezelésében 2 vizsgálat (a GEMINI 2 és 3) során értékelték. A bevont betegeknél legalább egy hagyományos terápia, köztük kortikoszteroidok, immunmodulátorok és/vagy TNFα-gátló, sikertelen volt (a primer non-reszpondereket is beleértve). Oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és antibiotikumok egyidejű stabil dózisa megengedett volt. A GEMINI 2 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, mely a hatásossági végpontokat értékelte a 6. héten és az 52. héten. A betegeket (n = 368) kettős vak módszerrel randomizálták (3:2) vedolizumab 300 mg kétféle dózisának vagy placebónak a 0. és a

héten történő alkalmazására. A két elsődleges végpont a 6. héten klinikai remisszióban (definíciója:

CDAI-pontszám ≤ 150) lévő betegek aránya, valamint a 6. héten fokozott klinikai választ (definíciója: a CDAI-pontszám ≥ 100 pontos csökkenése a kiinduláshoz képest) mutató betegek aránya volt (lásd a

táblázatot).

A GEMINI 2 vizsgálatban 2 olyan betegcsoport volt, akik vedolizumabot kaptak a 0. és a 2. héten: az

csoport betegeit randomizálták 300 mg vedolizumabbal, vagy placebóval végzett kettős vak

kezelésre, a 2. csoport betegeit pedig nyílt elrendezésben kezelték 300 mg vedolizumabbal. A hatásosság 52. heti értékeléséhez az 1. és a 2. csoportból 461 olyan beteget randomizáltak kettős vak módszerrel (1:1:1) a következő, 6. héttől kezdődően végzett kezelések egyikére, akik vedolizumab-kezelésben részesültek, és akiknél a 6. hétre klinikai választ értek el (definíciója: ≥ 70 pontos csökkenés a CDAI-pontszámban a kiindulási értékhez képest): 300 mg vedolizumab nyolchetente, 300 mg vedolizumab négyhetente vagy placebo négyhetente. A 6. héten klinikai választ mutató betegeknél meg kellett kezdeni a kortikoszteroid-kezelés fokozatos leépítését. Az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt (lásd a

táblázatot).

A GEMINI 3 vizsgálat egy második randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, mely a hatásosságot értékelte a 6. héten és a 10. héten a betegek azon alcsoportjában, akiknél sikertelen volt legalább 1 hagyományos terápia és sikertelen volt a TNFα-gátló terápia (beleértve a primer non-reszpondereket is), valamint a teljes populációban, melybe azon betegek is beletartoztak, akiknél sikertelen volt legalább 1 hagyományos terápia, és TNFα-gátló terápiában korábban nem részesültek. A betegeket (n = 416), akik között körülbelül 75% volt a TNFα-gátlóval sikertelenül kezeltek aránya, kettős vak módszerrel randomizálták (1:1) a 0., 2. és 6. héten 300 mg vedolizumabbal vagy placebóval végzett kezelésre. Az elsődleges végpont a 6. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt a TNFα-gátlóval sikertelenül kezeltek alpopulációjában. Amint az a 6. táblázatból kiderül – bár az elsődleges végpont nem teljesült – a feltáró elemzések azt mutatják, hogy klinikailag jelentős eredményeket figyeltek meg.

6. táblázat: A GEMINI 2 és 3 hatásossági eredményei a 6. és a 10. héten

Vizsgálat

végpontja Placebo iv. alkalmazott vedolizumab

GEMINI 2 vizsgálat

Klinikai remisszió, 6. hét Összesítve 7% (n = 148) 15%* (n = 220)

TNFα-gátló(k) sikertelensége 4% (n = 70) 11% (n = 105)

TNFα-gátló(k) kezelésben még nem 9% (n = 76) 17% (n = 109) részesült Fokozott klinikai válasz, 6. hét

† Összesítve 26% (n = 148) 31% (n = 220)

TNFα-gátló(k) sikertelensége 23% (n = 70) 24% (n = 105)

GEMINI 3 vizsgálat

Klinikai remisszió, 6. hét

‡ Összesítve 12% (n = 207) 19% (n = 209)

¶,‡ TNFα-gátló(k) sikertelensége 8% (n = 157) 12% (n = 158)

TNFα-gátló(k) kezelésben nem 8% (n = 50) 26% (n = 51) részesült Fokozott klinikai válasz a 6. héten

Összesítve^	23% (n = 207)	39%(n = 209)
TNFα-gátló(k) sikertelensége‡	22% (n = 157)	39% (n = 158)
TNFα-gátló(k) kezelésben nem	24% (n = 50)	39% (n = 51)

részesült^ *p < 0,05 † statisztikailag nem szignifikáns ‡ előre meghatározott statisztikai vizsgálati eljárással feltárónak tekintendő másodlagos végpont § statisztikailag nem szignifikáns, ezért a többi végpont statisztikai próbáját nem végezték el ¶ n = 157 a placebo és n = 158 a vedolizumab esetében # Tartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a 6. és a 10. héten ^Feltáró végpont

7. táblázat: A GEMINI II 52. heti hatásossági eredményei

iv. alkalmazott iv. alkalmazott vedolizumab vedolizumab Placebo nyolchetente négyhetente n = 153* n = 154 n = 154

† ‡ Klinikai remisszió 22% 39% 36%

‡ ‡ Fokozott klinikai válasz 30% 44% 45% Kortikoszteroid-mentes klinikai § ‡ ‡ remisszió 16% 32% 29%

¶ Tartós klinikai remisszió 14% 21% 16% *A placebocsoportba tartoznak azok a vizsgálati alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten vedolizumabot kaptak, majd a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. † p < 0,001 ‡ p < 0,05 § Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió: azok a betegek, akik a vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmaztak, majd a 6. héttől kezdődően abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A betegek száma n = 82 volt a placebocsoportban, n = 82 a nyolchetenként vedolizumabbal kezelt csoportban és n = 80 a négyhetenként vedolizumabbal kezelt csoportban. ¶ Tartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a vizsgálati vizitek ≥ 80%-án, beleértve az utolsó vizitet is (52. hét) Feltáró elemzések vizsgálták az egyidejű kortikoszteroidok és immunmodulátorok hatását a vedoluzimabbal végzett remisszió indukcióra. A kombinációs kezelés – leginkább az egyidejű kortikoszteroiddal végzett – hatékonyabbnak bizonyult a Crohn-betegség remissziójának indukciójában, mint az önmagában vagy immunmodulátorokkal egyidejűleg adott vedolizumab, mely kisebb különbséget mutatott a remisszió arányában a placebóhoz viszonyítva. A GEMINI 2-ben a klinikai remissziós arány a 6. héten 10% volt (a placebóhoz viszonyított különbség 2%, 95%-os CI: – 6, 10) kortikoszteroidok nélkül alkalmazva szemben a 20%-kal kortikoszteroidokkal egyidejűleg alkalmazva (a placebóhoz viszonyított különbség 14%, 95%-os CI: –1, 29). A GEMINI 3-ban a releváns klinikai remissziós arány a 6. és 10. héten sorrendben 18% (a placebóhoz viszonyított különbség 3%, 95%-os CI: –7, 13) illetve 22% (a placebóhoz viszonyított különbség 8%, 95%-os CI: –3, 19) volt kortikoszteroidok nélkül alkalmazva szemben a 20% kal (a placebóhoz viszonyított különbség 11%, 95%-os CI: 2, 20) illetve 35% kal (a placebóhoz viszonyított különbség 23%, 95%-os CI: 12, 33), amikor kortikoszteroidokkal egyidejűleg alkalmazták. Ezen hatások az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásától függetlenül is észlelhetőek voltak. A feltáró elemzések további adatokat szolgáltatnak a főbb vizsgált alpopulációkra vonatkozóan. A GEMINI 2 vizsgálatban a betegek körülbelül felénél történt korábbi sikertelen TNFα-gátló terápia. E betegek közül a nyolchetente vedolizumabbal kezeltek 28%-ánál, a négyhetente vedolizumabbal kezeltek 27%-ánál és a placebót kapó betegek 13%-ánál értek el klinikai remissziót az 52. hétre. Fokozott klinikai választ sorrendben a betegek 29%-ánál, 38%-ánál, illetve 21%-ánál, kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót pedig a betegek 24%-ánál, 16%-ánál, illetve 0%-ánál értek el. A 6. héten a GEMINI 2-ben választ nem mutató betegek bent maradtak a vizsgálatban, és vedolizumabot kaptak négyhetente. A 10. és a 14. héten a vedolizumabbal kezelt betegek nagyobb hányadánál sorrendben, 16%-ánál illetve 22%-ánál értek el fokozott klinikai választ, mint placebóval kezeltek betegeknél, sorrendben 7%-ánál illetve 12%-ánál. Nem volt klinikailag számottevő különbség a két kezelési csoportban tapasztalt klinikai remisszió tekintetében ezekben az időpontokban. A

héten választ nem mutató, de a 10. hétre vagy a 14. hétre terápiás választ elérő betegeknél az
heti klinikai remisszió elemzései azt mutatják, hogy a non-reszponder Crohn-betegek számára

EQ-5D és az EQ-5D VAS-pontszámokban, az IBDQ-összpontszámban, valamint az IBDQ béltünetek és szisztémás funkció alskáláján. A vizsgálat kiterjesztése Azon betegeknek, akiknél a GEMINI 2-ben a nyolchetente végzett vedolizumab-kezelés mellett megszűnt a terápiás válasz, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kaptak vedolizumabot. Ezeknek a betegeknek 23%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre és 32%-uknál az 52. hétre. Azon betegeknek, akiknél a vedolizumab 0. héten és 2. héten történt alkalmazását követően terápiás választ értek el, majd a randomizáció során a óval (6-52 héten át) kezeltek csoportjába kerültek, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 46%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre, és 41%-uknál az

hétre.

Ebben a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban klinikai remissziót és klinikai választ egészen a 196. hétig figyeltek meg. Crohn-betegség – vedolizumab subcutan alkalmazásakor A subcutan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát a közepesen súlyos, súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek (220 és 450 közötti CDAI-pontszám) kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, melyben az 52. héten értékelték a hatásossági végpontokat (VISIBLE 2). A VISIBLE 2 vizsgálatban, a bevont betegeknél (n = 644) egy hagyományos terápiára nem megfelelő válasz alakult ki, megszűnt a terápiás válasz vagy nem tolerálták az adott terápiát, úgymint a kortikoszteroidokat, immunmodulátorokat és/vagy a TNFα-gátlókat (a primer non-reszpondereket is beleértve). Az orálisan alkalmazott aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok egyidejű alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték. Azok a betegek, akik klinikai választ értek el a nyílt elrendezésű kezelésben az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal a 6. héten, alkalmasnak minősültek a randomizálásra. Az 52. heti végpontok értékeléséhez 409 (64%) beteget randomizáltak és kezeltek kettős vak elrendezésben (2:1) 108 mg subcutan alkalmazott vedolizumabbal (n = 275) vagy subcutan alkalmazott placebóval (n = 134) minden 2. héten. A vedolizumab- és a placebocsoport betegeinek kiindulási demográfiai adatai hasonlók voltak. A kiindulási CDAI > 330 (súlyos Crohn-betegség) volt a teljes vizsgálati populáció kb. 41%-ánál és ≤ 330 (közepesen súlyos Crohn-betegség) a teljes vizsgálati populáció kb. 59%-ánál. A 6. héttől kezdődően azoknak a betegeknek, akik klinikai választ értek el (definíciója: ≥ 70 pontos csökkenés a CDAI-pontszámban a kiindulási értékhez képest) és kortikoszteroidot kaptak, csökkenteniük kellett a kortikoszteroid dózisát. Az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remissziót (CDAI-pontszám ≤ 150) elérő betegek aránya volt. A másodlagos végpont a fokozott klinikai választ mutató betegek aránya volt (a CDAI-pontszám ≥ 100 pontos csökkenése a kiinduláshoz képest) az 52. héten, a kortikoszteroid-mentes remisszióban lévő betegek aránya (a vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmazó betegek, akik abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak) az 52. héten, illetve a korábban TNFα-gátló kezelésben nem részesült betegek aránya, akik klinikai remissziót értek el (CDAI-pontszám ≤ 150) az 52. héten. A 8. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket.

8. táblázat A VISIBLE 2 hatásossági eredményei az 52. héten

‡ Becsült kezelési sc. alkalmazott különbség † 108 mg

Placebo (95%-os CI) sc.

‡ Végpont vedolizumab P-érték n = 134 alkalmazott kéthetente vedolizumab és n = 275 placebo

§ Klinikai remisszió 34,3% 48,0% 13,7 (3,8; 23,7) p = 0,008 # p = 0,167 Fokozott klinikai válasz 44,8% 52,0% 7,3 (–3,0; 17,5) (NSZ) Kortikoszteroid-mentes ‡ ‡ ** 18,2% 45,3% 27,1 (11,9; 42,3) p = 0,002 klinikai remisszió Klinikai remisszió korábban ‡‡ TNFα-gátlóval nem kezelt 42,9% 48,6% 4,3 (–11,6; 20,3) p = 0,591 †† betegeknél

* A végpontok abban a sorrendben vannak feltüntetve, amely sorrendben az állandó sorozatú vizsgálatot végezték az 1. típusú hiba ellenőrzésére 5%-nál † A placebocsoportba tartoznak azok az alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten intravénás vedolizumabot kaptak, és a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. ‡ A kezelési különbségek és a végpontok p-értékeinek kiszámítása a Cochran-Mantel-Haenszel-módszerrel történt. § Klinikai remisszió: CDAI-pontszám ≤ 150 az 52. héten # Fokozott klinikai válasz: A CDAI-pontszám a kiindulástól számított ≥ 100 pontos csökkenése (0. hét), 52. hét **Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió: A vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmazó betegek, akik abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A kiinduláskor kortikoszteroidot alkalmazó betegek száma n = 44 volt a placebocsoportban és n = 95 a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban. ††Klinikai remisszió (CDAI-pontszám ≤ 150 az 52. héten) a korábban TNFα-gátlóval nem kezelt betegeknél (n = 63 placebo; n = 107 subcutan vedolizumab ‡‡ névleges p-érték NSZ = nem szignifikáns (kétoldali p-érték > 0,05) Az elsődleges és másodlagos végpontokat olyan betegek alcsoportjában értékelték, akik korábban nem részesültek TNFα-gátló kezelésben (42%; n = 170), akiknél korábban a TNFα-gátló kezelés sikertelennek bizonyult (51%; n = 210), illetve olyan betegeknél, akik korábban kaptak TNFα-gátló kezelést, és nem tapasztalták a kezelés sikertelenségét (7%; n = 29). A placebóval, illetve a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt alcsoportok vizsgálati alanyainak eredményeit a 9. és 10. táblázat tartalmazza.

9. táblázat Hatásossági eredmények az 52. héten a TNFα-gátlókkal korábban nem kezelt

betegeknél a VISIBLE 2 vizsgálatban

sc. alkalmazott 108 mg Kezelési különbségek vedolizumab (95%-os CI) Placebo kéthetente sc. alkalmazott Végpont n = 63 n = 107 vedolizumab és placebo Klinikai remisszió 42,9% 48,6% 4,3 (–11,6; 20,3) Fokozott klinikai válasz 47,6% 54,2% 4,4 (–11,6; 20,3) Kortikoszteroid-mentes 22,8 (–3,2; 46,8) ** 18,2% 41,0% klinikai remisszió

** Azon betegek száma, akik korábban nem részesültek TNFα-gátló kezelésben és kiinduláskor orális kortikoszteroidokat alkalmaztak, n = 22 volt a placebocsoportban, és n = 39 volt a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban

10. táblázat Hatásossági eredmények az 52. héten a TNFα-gátlókkal korábban sikertelenül

kezelt betegeknél a VISIBLE 2 vizsgálatban

sc. alkalmazott 108 mg Kezelési különbségek vedolizumab (95%-os CI) Placebo kéthetente sc. alkalmazott Végpont n = 59 n = 151 vedolizumab és placebo Klinikai remisszió 28,8% 46,4% 17,6 (3,8; 31,4) Fokozott klinikai válasz 45,8% 49,0% 3,2 (–11,8; 18,2) Kortikoszteroid-mentes 31,2 (5,2; 54,5)

15,0% 46,2%

* klinikai remisszió

** Azon betegek száma, akiknél korábban sikertelen volt a TNFα-gátló kezelés és kiinduláskor orális kortikoszteroidokat alkalmaztak, n = 20 volt a placebocsoportban, és n = 52 volt a subcutan alkalmazott vedolizumabot kapó csoportban A HRQOL értékelése az IBDQ betegségspecifikus kérdőív és az EQ-5D (beleértve az EQ-5D VAS-t) generikus kérdőív alapján történt. A munkaképességet a WPAI-CD alapján értékelték. A subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt betegek az IBDQ, EQ-5D és WPAI-CD pontszámok nagyobb mértékű javulását érták el az 52. héten, mint a placebót kapó betegek. A vizsgálat kiterjesztése Azok a betegek, akik befejezték a VISIBLE 2 vizsgálatot, alkalmasnak minősültek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba való bevonásra a subcutan vedolizumab-kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére colitis ulcerosában, illetve Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban a klinikai remissziót a Harvey–Bradshaw-index (HBI) 4 pont alatti értékével definiálták. Ebben a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a klinikai remissziót legfeljebb 264 héten keresztül figyelték. A VISIBLE 2 vizsgálatot befejező és subcutan vedolizumab fenntartó kezelésben részesülő betegek körében a klinikai remisszió aránya 100 hetes kezelést követően (intravénás indukciós kezelést követően alkalmazott subcutan fenntartó kezelés) a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban 58,2% volt (92/158). A VISIBLE 2 vizsgálatban azon betegek, akik a 6. héten nem értek el klinikai választ, a 6. héten egy harmadik 300 mg-os vedolizumab-dózist kaptak intravénás infúzióban . A 6. héten harmadik 300 mgos intravénás vedolizumab-dózist kapó betegek 65,1%-a (125/192) ért el a 14. héten klinikai választ. A

héten klinikai választ elérő betegek voltak bevonhatók a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba,

és kéthetente egyszer subcutan 108 mg vedolizumab-kezelésben részesültek. Ezen betegek körében 62 hetes (14 hét intravénás és 48 hét subcutan) kezelést követően a klinikai remisszió aránya 49,2% volt (58/118). A VISIBLE 2 vizsgálatban azon betegek, akik a kezelés sikertelensége miatt idő előtt abbahagyták a kezelést, szintén jogosultak voltak a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba való belépésre, és hetente egyszer 108 mg vedolizumabot kaptak subcutan. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban 48 hetes subcutan kezelést követően a klinikai remisszió aránya 17,6% volt (12/68). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a vedolizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosában és Crohn-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A vedolizumab egyszeri és ismételt dózisainak farmakokinetikáját egészséges egyének és közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegek bevonásával vizsgálták. Felszívódás Azoknál a betegeknél, akik 300 mg vedolizumabot kaptak intravénásan, 30 perces intravénás infúzióban a 0. és a 2. héten, a völgy-szérumkoncentráció átlaga 27,9 mikrogramm/ml (SD ± 15,51) volt a 6. héten colitis ulcerosa, illetve 26,8 mikrogramm/ml (SD ± 17,45) Crohn-betegség esetén. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett vizsgálatokban, a 6. héttől kezdődően a betegek 300 mg vedolizumabot kaptak intravénásan, nyolc- vagy négyhetente. Colitis ulcerosás betegeknél a völgy-szérumkoncentráció átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban, sorrendben 11,2 mikrogramm/ml (SD ± 7,24) illetve 38,3 mikrogramm/ml (SD ± 24.43) volt. Crohn-betegeknél a völgy-szérumkoncentráció átlaga egyensúlyi állapotban, sorrendben 13,0 mikrogramm/ml (SD ± 9,08) illetve 34,8 mikrogramm/ml (SD ± 22,55) volt. A colitis ulcerosában, illetve Crohn-betegségben szenvedő, subcutan vedolizumabot a 6. héttől kapó betegekkel végzett vizsgálatokban, a betegek kéthetente 108 mg vedolizumabot kaptak subcutan. Az átlagos steady state szérum völgykoncentráció 35,8 mikrogramm/ml (SD ± 15,2) volt a colitis ulcerosában, illetve 31,4 mikrogramm/ml (SD ± 14,7) volt a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A vedolizumab biohasznosulása egyetlen 108 mg-os dózis subcutan beadását követően az egyetlen dózis intravénás beadásához képest hozzávetőlegesen 75% volt. A maximális szérumkoncentráció elérésének medián ideje (tmax) 7 nap volt (3 és 14 nap között), az átlagos maximális szérumkoncentráció (Cmax) pedig 15,4 mikrogramm/ml volt (SD ± 3,2). Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a vedolizumab eloszlási térfogata körülbelül 5 liter. A vedolizumab plazmafehérjékhez való kötődését nem vizsgálták. A vedolizumab terápiásan alkalmazott monoklonális antitest, ezért várhatóan nem kötődik plazmafehérjékhez. A vedolizumab intravénás alkalmazást követően nem jut át a vér-agy-gáton. Az egészséges vizsgálati alanyoknál, intravénásan alkalmazott 450 mg vedolizumabot nem mutatták ki cerebrospinalis folyadékból. Elimináció Az intravénás és szubkután alkalmazásból származó adatok alapján a populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a vedolizumab clearance-e körülbelül 0,162 l/nap (lineáris eliminációs útvonalon keresztül), és felezési ideje a szérumban 26 nap. A vedolizumab eliminációjának pontos útja nem ismert. Populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy az alacsony albuminszint, a nagyobb testtömeg és az anti-TNF gyógyszerekkel végzett korábbi kezelés fokozhatja ugyan a vedolizumab clearance-ét, ezek hatásának nagyságrendjét azonban nem tekintik klinikailag relevánsnak. Linearitás A vedolizumab 1 mikrogramm/ml-t meghaladó szérumkoncentrációk mellett lineáris farmakokinetikát mutatott. Különleges betegcsoportok Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor nem befolyásolja a vedolizumab clearance-ét colitis ulcerosás betegeknél és Crohn-betegeknél. Nem végeztek a szakmai szabályoknak

megfelelő vizsgálatokat a vese- vagy májkárosodás hatásának vizsgálatára a vedolizumab farmakokinetikája tekintetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A karcinogén hatás felmérésére nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a vedolizumabbal, mivel a monoklonális antitestekre farmakológiailag reszponzív modellek nem léteznek. Egy farmakológiailag reszponzív fajban (makákóknál) 13 és 26 hetes toxicitási vizsgálatokban nem volt jele cellularis hyperplasiának vagy szisztémás immunmodulációnak, amely potenciálisan tumorképződéssel járhatna. Továbbá in vitro nem észleltek az α4β7 integrint expresszáló humán tumorsejtvonal proliferációs sebességére vagy citotoxicitására gyakorolt hatást a vedolizumabnál. Speciális termékenységi vizsgálatokat állatokban nem végeztek a vedolizumabbal. A makákóknál végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból nem vonható le végleges következtetés a hím reproduktív szerveket illetően. Tekintve, hogy a vedolizumab majomban és emberben nem kötődik a hím reproduktív szövethez, valamint a β7 integrin-génkiütött hím egereknél ép fertilitás figyelhető meg, ezért a vedolizumab várhatóan nem befolyásolja a hímek termékenységét. Vemhes makákóknak a gesztáció idejének nagyrészében vedolizumabot adva nem eredményezett teratogén hatást vagy az utódok prenatalis és 6 hónapos korig terjedő postnatalis fejlődésére gyakorolt hatást. A kéthetente 100 mg/ttkg vedolizumabbal kezelt 11 makákó közül 3-nál kis koncentrációban (< 300 mikrogramm/l) kimutatták a tejben a vedolizumabot a 28. postpartum napon, de egyetlen 10 mg/ttkg-os dózissal kezelt állatnál sem.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

citromsav-monohidrát (E 330) nátrium-citrát-dihidrát (E 331) L-hisztidin L-hisztidin-monohidroklorid L-arginin-hidroklorid poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőket, illetve az előretöltött injekciós tollakat tartsa a dobozukban. Nem fagyasztható!

Amennyiben szükséges, egyetlen előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll fénytől védve a hűtőszekrényen kívül is tartható szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) legfeljebb 7 napig. Ne használja az előretöltött fecskendőt, illetve az előretöltött injekciós tollat, ha több mint 7 napig elfelejtette betenni azt a hűtőszekrénybe.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Entyvio 108 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Oldatos injekció I. típusú üveg 1 ml-es fecskendőben fix 27 G-s falvastagságú, 1,27 cm hosszú tűvel. A fecskendő egy műanyag héjba ágyazott gumi tűvédő kupakkal és egy gumidugattyúval van ellátva. A subcutan alkalmazásra szolgáló, vedolizumabot tartalmazó előretöltött fecskendő egy egydózisú, egyszerhasználatos gyógyszeradagoló rendszer kézi befecskendezéssel. Minden előretöltött fecskendő el van látva egy biztonsági szerkezettel, amely egy tűvédőt húz a tűre és rögzít azon az injekció beadása után. Egyszeres csomagolás: 1 db vagy 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomag. Többszörös csomagolás: 6 db (6 db egyszeres csomag) előretöltött fecskendőt tartalmazó többszörös csomagolás. Entyvio 108 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban I. típusú üveg 1 ml-es fecskendőben fix 27 G-s falvastagságú, 1,27 cm hosszú tűvel. A fecskendő egy műanyag héjba ágyazott gumi tűvédő kupakkal és egy gumidugattyúval van ellátva. A subcutan alkalmazásra szolgáló, vedolizumabot tartalmazó előretöltött injekciós toll egy egydózisú, egyszerhasználatos gyógyszeradagoló rendszer mechanikus befecskendezéssel. Mindegyik előretöltött injekciós toll egy automatikus tűvédővel van ellátva, amely a tűre tolódik és rögzül, amint az injekciós tollat eltávolítja a beadás helyéről. Egyszeres csomagolás: 1 db, 2 db vagy 6 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomag. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A beadásra vonatkozó utasítások Ha kivette az előretöltött fecskendőt, illetve az előretöltött injekciós tollat a hűtőszekrényből, az injekció beadása előtt várjon 30 percet, hogy az oldat szobahőmérsékletűre melegedjen. Az előretöltött fecskendőt, illetve előretöltött injekciós tollat ne hagyja közvetlen napsugárzásnak kitéve. Nem fagyasztható! Ne alkalmazza, ha le volt fagyasztva. Beadás előtt vizsgálja meg az oldatot, hogy nem láthatók-e benne részecskék, és nem színeződött-e el. Az oldat színtelen vagy sárga színű kell legyen. Ne használja az előretöltött fecskendőt, illetve az előretöltött injekciós tollat, ha abban részecskék láthatók vagy elszíneződött. Az előretöltött fecskendők, illetve előretöltött injekciós tollak kizárólag egyszeri használatra szolgálnak.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánia medinfoEMEA@takeda.com

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Entyvio 108 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/14/923/002: 1 db előretöltött fecskendő EU/1/14/923/003: 2 db előretöltött fecskendő EU/1/14/923/004 többszörös csomagolás: 6 db (6db egyszeres csomag) előretöltött fecskendő Entyvio 108 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/14/923/005: 1 db előretöltött injekciós toll EU/1/14/923/006: 2 db előretöltött injekciós toll EU/1/14/923/007: 6 db előretöltött injekciós toll

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. május 22. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. december 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.