Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Enwylma 120 mg oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
120 mg denoszumabot tartalmaz 1,7 ml oldatban (70 mg/ml) injekciós üvegenként. A denoszumab emlős (kínaihörcsög-ovarium-sejt) sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállított, humán monoklonális IgG2-antitest. Ismert hatású segédanyag 78 mg szorbitot (E420) és 0,17 mg poliszorbát 20-at (E432) tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat, amely nyomokban áttetsző-fehér, fehérjeszerű részecskéket tartalmazhat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Csontrendszert érintő események (patológiás csonttörés, a csontok besugárzása, gerincvelő-kompresszió vagy csontműtét) megelőzése előrehaladott, a csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő felnőtteknél (lásd 5.1 pont). Óriássejtes csontdaganatban szenvedő felnőttek és érett csontrendszerrel rendelkező serdülők kezelése, akiknél a daganat nem távolítható el, vagy akiknél a sebészeti beavatkozás valószínűleg súlyos megbetegedést eredményezne.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Enwylma-t egészségügyi szakember felügyelete alatt kell beadni. Adagolás Minden betegnél szükséges naponta legalább 500 mg kalcium és 400 NE D-vitamin pótlása, kivéve, ha hypercalcaemia áll fenn (lásd 4.4 pont). Az Enwylma-val kezelt betegek részére át kell adni a betegtájékoztatót és a betegemlékeztető kártyát.
Csontrendszert érintő események megelőzése előrehaladott, a csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő felnőtteknél Az ajánlott adag 120 mg, amelyet 4 hetente egyszer, subcutan injekcióban a combba, a hasfalba vagy a felkarba kell beadni. Óriássejtes csontdaganat Az Enwylma ajánlott adagja 120 mg, amelyet 4 hetente egyszer, subcutan injekcióban a combba, a hasfalba vagy a felkarba kell beadni, és amelyet a terápia első hónapja során – a kezelés 8. és
- napján – további 120 mg-os adagokkal kell kiegészíteni.
Az óriássejtes csontdaganat teljes eltávolításán átesett, II. fázisú vizsgálatban részt vevő betegek a sebészeti beavatkozást követően további 6 hónapon át kaptak kezelést a vizsgálat protokollja szerint. Rendszeres időközönként felül kell vizsgálni, hogy az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek számára előnyös-e a denoszumab további alkalmazása. Azoknál a betegeknél, ahol a denoszumabkezelés kontrollálta a betegséget, a kezelés megszakításának vagy felfüggesztésének hatását nem vizsgálták, de korlátozott számú adatok arra utalnak, hogy a denoszumab-kezelés megszakítása nem vezet visszacsapási effektushoz. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása (lásd a 4.4 pontot a kalciumszint monitorozására vonatkozó javaslatokhoz, lásd továbbá: 4.8 és 5.2 pont). Májkárosodás A denoszumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Idősek (65 éves vagy idősebb betegek) Idős betegek esetében nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A denoszumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, kivéve az érett csontrendszerrel rendelkező, óriássejtes csontdaganatban szenvedő 12−17 éves gyermekeket és serdülőket. Az Enwylma alkalmazása (18 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt, kivételt képeznek az érett csontrendszerrel rendelkező, óriássejtes csontdaganatban szenvedő 12−17 éves gyermekek és serdülők (lásd 4.4 pont). Óriássejtes csontdaganatban szenvedő, érett csontrendszerrel rendelkező serdülők kezelése, akiknél a daganat nem távolítható el, vagy akiknél a sebészeti beavatkozás valószínűleg súlyos megbetegedést eredményezne: az adagolás megegyezik a felnőttek esetében javasolt adagolással. A RANK/RANK ligand (RANKL) gátlása az állatkísérletekben a csontok növekedésének gátlásával és a fogak áttörésének hiányával járt együtt. Ezek a változások a RANKL-gátlás felfüggesztésekor részben reverzibilisek voltak (lásd 5.3 pont). Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. Az Enwylma 120 mg/1,7 ml oldat egyszer használatos injekciós üvegben: A 120 mg/1,7 ml-es injekciós üvegből a beadást kizárólag egészségügyi szakember végezheti. Az alkalmazásra, kezelésre és megsemmisítésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos, kezeletlen hypocalcaemia (lásd 4.4 pont). Fogászati vagy szájsebészeti beavatkozásokból eredő, be nem gyógyult sebek.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Kalcium- és D-vitamin-pótlás Minden betegnél szükséges a kalcium- és a D-vitamin-pótlás, kivéve, ha hypercalcaemia áll fenn (lásd 4.2 pont). Hypocalcaemia A korábban fennálló hypocalcaemiát a denoszumab-kezelés elkezdése előtt korrigálni kell. Hypocalcaemia a denoszumab-kezelés alatt bármikor előfordulhat. A kalciumszint ellenőrzése szükséges (i) a denoszumab-kezelés megkezdése előtt, (ii) a kezelés megkezdését követő 2 héten belül, (iii) hypocalcaemiára utaló tünetek megjelenésekor (lásd 4.8 pont). A kezelés során további kalciumszint-ellenőrzés megfontolandó a hypocalcaemia kialakulásának szempontjából kockázatnak kitett betegek esetében, és minden olyan esetben, amikor a beteg klinikai állapota ezt indokolttá teszi. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy hypocalcaemiára utaló tünetek észlelésekor tájékoztassák kezelőorvosukat. Ha a denoszumab alkalmazása során hypocalcaemia alakul ki, kiegészítő kalciumpótlásra és ismételt kalciumszint-ellenőrzésre lehet szükség. A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos, tünetekkel járó hypocalcaemiát (köztük halálos kimenetelű eseteket is) jelentettek (lásd 4.8 pont) – ezek többsége a kezelés megkezdését követő első néhány hétben alakul ki, de jelentkezhet később is. Vesekárosodás A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő betegeknél nagyobb a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. A vesekárosodás mértékének növekedésével nő a hypocalcaemia kialakulásának kockázata és a társuló parathormonszint-emelkedés mértéke. Ezen betegek esetében a kalciumszint rendszeres ellenőrzése különösen fontos. Az állcsont osteonecrosisa (ONJ) Gyakran számoltak be ONJ-ről olyan betegeknél, akik denoszumabot kapnak (lásd 4.8 pont). El kell halasztani a kezelés indítását/az újabb kezelést azoknál a betegeknél, akiknek szájüregében még nem gyógyult, nyílt lágyrész-elváltozás található. A denoszumab-kezelés előtt javasolt a megelőző fogászati kezeléssel egybekötött fogorvosi vizsgálat és az előny/kockázat egyéni értékelése.
Az ONJ kockázatának egyéni meghatározásakor a következő kockázati tényezőket kell figyelembe venni:
- a csontfelszívódást gátló gyógyszer hatékonysága (a hatékonyabb készítményeknél magasabb a
kockázat), az alkalmazás módja (parenteralis alkalmazáskor magasabb a kockázat), és a csontfelszívódást gátló készítmény kumulatív adagja.
- daganatos betegség, kísérőbetegségek (például vérszegénység, coagulopathiák, fertőzés),
dohányzás.
- egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenezis-gátlók, a fej–nyaki régió
sugárkezelése.
- nem megfelelő szájápolás, fogágybetegség, nem megfelelően illeszkedő műfogsor, fogászati
betegség a kórtörténetben, invazív fogászati beavatkozások (például foghúzás). Minden beteg figyelmét fel kell hívni a helyes szájápolás és rendszeres fogászati ellenőrzés fontosságára, illetve arra, hogy kezelőorvosukat haladéktalanul tájékoztassák, amennyiben bármilyen fogászati vagy szájüregi tünetet– úgymint meglazult fog, fájdalom vagy duzzanat, illetve nem gyógyuló sebek vagy váladékozás – észlelnek a denoszumab-kezelés alatt. A kezelés ideje alatt invazív fogászati beavatkozásra csak gondos mérlegelést követően kerülhet sor, és közvetlenül a denoszumab alkalmazása előtt vagy után kerülendő az ilyen beavatkozás. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél ONJ alakul ki, a kezelőorvos és az ONJ kezelésében jártas fogorvos vagy szájsebész szakorvos szoros együttműködésével kell kialakítani. Az állapot rendeződéséig és ahol lehetséges, a rizikófaktorok lecsökkentésének idejéig, meg kell fontolni a denoszumab-kezelés átmeneti felfüggesztését. A külső hallójárat osteonecrosisa A denoszumab alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidok alkalmazása és a kemoterápia és/vagy helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a denoszumabbal kezelt betegeknél, akiknél fültünetek jelentkeznek, beleértve a krónikus fülgyulladást is. A combcsont atípusos törései Denoszumabbal kezelt betegeknél atípusos femurtöréseket jelentettek (lásd 4.8 pont). Az atípusos femurtörés előfordulhat csekély trauma hatására vagy trauma nélkül is a combcsont subtrochanter és diaphysealis régiójában. Ezeket az eseményeket specifikus radiológiai leletek jellemzik. Bizonyos komorbid állapotokban (pl. D-vitamin-hiányban, rheumatoid arthritisben, hypophosphatasiában) szenvedő és bizonyos gyógyszereket (pl. biszfoszfonátokat, glükokortikoidokat, protonpumpagátlókat) alkalmazó betegeknél szintén atípusos femurtöréseket jelentettek. Ezek az események antireszorptív kezelés nélkül is előfordultak. A biszfoszfonátokhoz kapcsolódóan jelentett hasonló törések gyakran bilateralisak, ezért azoknál a denoszumabbal kezelt betegeknél, akiknek femur diaphysis törése van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az atípusos femurtörés gyanúja, a beteg előny/kockázat arányának egyedi értékelése alapján fontolóra kell venni a denoszumab-kezelés abbahagyását. A denoszumab-kezelés alatt a betegeket tájékoztatni kell, hogy az új vagy szokatlan comb-, csípő- vagy lágyékfájdalomról számoljanak be. Az ilyen tünetekkel jelentkező betegeknél vizsgálni kell az inkomplett femurtörést. A kezelés befejezését követő hypercalcaemia óriássejtes csontdaganatos betegeknél és fejlődésben lévő csontrendszerrel rendelkező betegeknél Kórházi kezelést igénylő és akut vesekárosodással együttjáró, klinikailag jelentős hypercalcaemiát jelentettek a denoszumabbal kezelt, óriássejtes csontdaganattal rendelkező betegeknél hetekkel vagy hónapokkal a kezelés befejezését követően.
A kezelés befejezését követően a betegeknél monitorozni kell a hypercalcaemia okozta panaszokat és tüneteket, mérlegelni kell a szérumkalciumszint rendszeres időközönkénti mérését, és ismételten értékelni kell a beteg kalcium- és D-vitamin-pótlásának szükségességét (lásd 4.8 pont). A denoszumab nem javasolt fejlődésben lévő csontrendszerrel rendelkező betegeknél (lásd 4.2 pont). Ebben a betegcsoportban hetekkel, hónapokkal a kezelés befejezését követően klinikailag jelentős hypercalcaemiát is jelentettek. Egyéb A denoszumabbal kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg más, denoszumabot tartalmazó gyógyszerrel kezelni (osteoporosis indikációban). A denoszumabbal kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg biszfoszfonátokkal kezelni. Az óriássejtes csontdaganat rosszindulatú elfajulása vagy áttéte egy ritkán előforduló esemény és egy az óriássejtes csontdaganatos betegek esetében létező ismert kockázat. A betegeknél figyelni kell a malignus elfajulás, új radiolucens elváltozás vagy osteolysis radiológiai jeleit. A rendelkezésre álló klinikai adatok nem utalnak arra, hogy a denoszumabbal kezelt óriássejtes csontdaganatos betegekben növekedne a malignus elfajulás kockázata. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 0,17 mg poliszorbát 20-at (E432) tartalmaz injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. Ebben az összefüggésben figyelembe kell venni az ismert allergiás betegeket. Ez a gyógyszer szorbitot tartalmaz. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit- (vagy fruktóz-) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 120 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban a denoszumabot standard daganatellenes kezeléssel együtt, továbbá korábban biszfoszfonátokat kapott betegeknél alkalmazták. A denoszumab mélyponti szérumkoncentrációjában és farmakodinamikájában (kreatininre korrigált vizelet N-telopeptid, uNTX/Cr) nem okozott klinikai szempontból számottevő változásokat az egyidejű kemoterápia és/vagy hormonkezelés, sem a korábbi intravénás biszfoszfonát-expozíció.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A denoszumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Enwylma alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a denoszumab-kezelés alatt és az azt követő legalább 5 hónap során ne essenek teherbe. A denoszumab magzatra gyakorolt hatása a terhesség második és harmadik harmadában nagyobb lehet, mivel a monoklonális antitestek placentán
történő átjutása a terhesség előrehaladtával fokozódik, a legnagyobb mértékét az utolsó harmadban éri el. Szoptatás Nem ismert, hogy a denoszumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A „génkiütött” egereken elvégzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a RANKL hiánya a vemhesség során akadályozhatja az emlőmirigy érését és az ellést követően a tejelválasztás károsodásához vezethet (lásd 5.3 pont). A denoszumab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nincsenek adatok a denoszumab emberi termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatást a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Enwylma nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összegzése A denoszumab átfogó biztonságossági profilja minden jóváhagyott indikációban egyező. Nagyon gyakran jelentettek hypocalcaemiát a denoszumab alkalmazását követően, leginkább az első 2 hétben. A hypocalcaemia lehet súlyos és szimptomatikus (lásd 4.8 pont – kiválasztott mellékhatások leírása). A szérumkalciumszint csökkenését általában kalcium- és D-vitamin-pótlással megfelelően kezelték. A denoszumabbal kapcsolatban tapasztalt leggyakoribb mellékhatás a csont- és izomrendszeri fájdalom. Az állcsont-osteonecrosis (lásd 4.4 és 4.8 pont – kiválasztott mellékhatások leírása) eseteit gyakran megfigyelték denoszumabot kapó betegeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások osztályozására az alábbi, négy III. fázisú, két II. fázisú klinikai vizsgálatban és a forgalomba hozatalt követően mutatkozó előfordulási gyakoriságon alapuló konvenciót alkalmazták (lásd 1. táblázat): nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon, illetve szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat – Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos, myeloma multiplexes vagy
óriássejtes csontdaganatos betegeknél jelentett mellékhatások
MedDRA szervrendszeri Gyakorisági kategória Mellékhatások
kategória
1 Jó-, rosszindulatú és nem Gyakori Új, primer rosszindulatú daganat meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) 1 Immunrendszeri betegségek és Ritka Gyógyszer-túlérzékenység tünetek 1 Ritka Anaphylaxiás reakció 1, 2 Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori Hypocalcaemia betegségek és tünetek Gyakori Hypophosphataemia
Nem gyakori A kezelés befejezését követő hypercalcaemia óriássejtes 3 csontdaganatos betegeknél Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon gyakori Nehézlégzés mediastinalis betegségek és tünetek
| Emésztőrendszeri betegségek és | Nagyon gyakori | Hasmenés |
| tünetek | Gyakori | Foghúzás |
| A bőr és a bőr alatti szövet | Gyakori | Hyperhidrosis |
betegségei és tünetei 1 Nem gyakori Lichenoid gyógyszerkiütések 1 A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Csont- és izomrendszeri fájdalom valamint a kötőszövet betegségei és tünetei 1 Gyakori Állcsont-osteonecrosis 1 Nem gyakori Atípusos femurtörés Nem ismert A külső hallójárat 3,4 osteonecrosisa 1 Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” című részt 2 Lásd az „Egyéb különleges betegcsoportok” című részt 3 Lásd 4.4 pont 4 Gyógyszercsoportra jellemző mellékhatás Kiválasztott mellékhatások leírása Hypocalcaemia A zoledronsavval összehasonlítva, a denoszumabbal kezelt betegeknél nagyobb arányban figyelték meg a hypocalcaemiát a csontrendszert érintő események (SRE) megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatokban. A hypocalcaemia legnagyobb incidenciáját egy myeloma multiplexben szenvedő betegekkel végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatban figyelték meg. A denoszumabbal kezelt betegek 16,9%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 12,4%-ánál számoltak be hypocalcaemiáról. A szérumkalciumszint 3-as fokozatú csökkenését a denoszumabbal kezelt betegek 1,4%-ánál és a zoledronsavval kezelt betegek 0,6%-ánál észlelték. A szérumkalciumszint 4-es fokozatú csökkenését a denoszumabbal kezelt betegek 0,4%-ánál és a zoledronsavval kezelt betegek 0,1%-ánál észlelték. Három, előrehaladott, csont érintettségű, rosszindulatú daganatos betegekkel végzett, III. fázisú, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban a denoszumabbal kezelt betegek 9,6%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 5,0%-ánál számoltak be hypocalcaemiáról. A szérumkalciumszint 3-as fokozatú csökkenését a denoszumabbal kezelt betegek 2,5%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 1,2%-ánál tapasztalták. A szérumkalciumszint 4-es fokozatú csökkenését a denoszumabbal kezelt betegek 0,6%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 0,2%-ánál észlelték (lásd 4.4 pont). Két, óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegekkel végzett, II. fázisú, egykarú klinikai vizsgálatban a betegek 5,7%-ánál számoltak be hypocalcaemiáról. Egyik mellékhatást sem minősítették súlyosnak. A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos, tünetekkel járó hypocalcaemiát (köztük halálos kimenetelű eseteket is) jelentettek, melyek többsége a kezelés első heteiben jelentkezett. A súlyos, tünetekkel járó hypocalcaemia klinikai megjelenési formái között szerepelt QT-intevallum megnyúlása, tetánia, görcsroham és módosult tudatállapot (köztük kóma) (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban a hypocalcaemia tünetei között paraesthesiák vagy izommerevség, izomrángás, spazmus és izomgörcsök szerepeltek. Állcsont-osteonecrosis (ONJ) A klinikai vizsgálatok során az ONJ gyakorisága hosszabb kezelés alatt magasabb volt; a denoszumabkezelés befejezése után is előfordult ONJ, az esetek többségében az utolsó adag utáni 5 hónapban. A
klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében ONJ vagy az állcsont osteomyelitise szerepelt, akik aktív, szájsebészeti beavatkozást igénylő fog- vagy állcsontmegbetegedésben szenvedtek, akik fogászati/szájsebészeti beavatkozás után még nem épültek fel, vagy akik bármilyen invazív fogászati beavatkozás előtt álltak. A zoledronsavval összehasonlítva, a denoszumabbal kezelt betegeknél nagyobb arányban figyelték meg az ONJ-t a csontrendszert érintő események (SRE) megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatokban. Az ONJ legnagyobb incidenciáját egy myeloma multiplexben szenvedő betegekkel végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatban figyelték meg. Ennek a klinikai vizsgálatnak a kettős vak kezelési szakaszában a denoszumabbal kezelt betegek 5,9%-ánál (medián expozíció 19,4 hónap; tartomány: 1 – 52) és a zoledronsavval kezelt betegek 3,2%-ánál igazolták az ONJ kialakulását. Ebben a klinikai vizsgálatban a kettős vak kezelési szakasz befejezésekor az igazolt ONJ betegévre korrigált incidenciája a denoszumabbal kezelt betegek esetében (medián expozíció 19,4 hónap; tartomány: 1 –
- 2,0/100 betegév volt a kezelés első évében, 5,0/100 betegév a második évben és 4,5/100 betegév
azt követően. Az ONJ megjelenéséig eltelt medián idő 18,7 hónap volt (tartomány: 1− 44). Három előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegekkel végzett, III. fázisú, aktív kontrollos klinikai vizsgálat elsődleges kezelési szakaszában a denoszumabbal kezelt betegek 1,8%ánál (medián expozíció 12,0 hónap; tartomány: 0,1 – 40,5) és a zoledronsavval kezeltek 1,3%-ánál igazolták az ONJ kialakulását. Ezeknek az eseteknek a klinikai jellemzői mindkét terápiás csoportban hasonlóak voltak. Az igazolt ONJ-ben szenvedő betegek többségének (mindkét terápiás csoportban 81%) kórelőzményében foghúzás, elégtelen szájhigiénia, és/vagy fogpótlás használata szerepelt. A betegek többsége aktuálisan vagy korábban kemoterápiában részesült. Az emlő- vagy prostatacarcinomás betegekkel végzett vizsgálatoknak része volt egy denoszumab kiterjesztett kezelési szakasz (medián teljes expozíció 14,9 hónap; tartomány: 0,1 – 67,2). A kiterjesztett kezelési szakaszban az emlő- vagy prostatacarcinomás betegek 6,9%-ánál igazolták az ONJ kialakulását. Az igazolt ONJ betegévre korrigált teljes incidenciája 1,1/100 betegév volt a kezelés első évében, 3,7/100 betegév a második évben és 4,6/100 betegév azt követően. Az ONJ megjelenéséig eltelt medián idő 20,6 hónap volt (tartomány: 4 – 53). Egy Svédországban, Dániában és Norvégiában denoszumabbal vagy zoledronsavval kezelt 2877 daganatos beteggel végzett, nem randomizált, retrospektív, megfigyeléses vizsgálat azt mutatta, hogy az orvosilag igazolt ONJ ötéves incidenciaaránya 5,7% volt (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 4,4, 7,3; 20 hónapos medián utánkövetési idő mellett [tartomány: 0,2 - 60]) egy denoszumabot kapó betegekből álló kohorszban, és 1,4% volt (95%-os CI: 0,8, 2,3; 13 hónapos medián utánkövetési idő mellett [tartomány: 0,1 - 60]) egy ettől különböző, zoledronsavat kapó betegekből álló kohorszban. Az ONJ ötéves incidenciaaránya a zoledronsavról denoszumabra átváltó betegek esetén 6,6% volt (95%-os CI: 4,2, 10,0; 13 hónapos medián utánkövetési idő mellett [tartomány: 0,2- 60]). Egy III. fázisú, nem metasztatizáló prosztatarákos betegek bevonásával végzett vizsgálatban (egy olyan betegpopulációban, melyben a denoszumab nem javallott) a hosszabb ideig, de legfeljebb 7 évig tartó kezelés során az igazolt ONJ betegévre korrigált incidenciája az első évben 1,1/100 betegév, a második évben 3,0/100 betegév, majd azt követően 7,1/100 betegév volt. Egy hosszú távú, II. fázisú, nyílt, óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban (6-os vizsgálat, lásd 5.1 pont) az ONJ-t a betegek 6,8%-ánál erősítették meg, beleértve egy serdülőt is (a kapott dózisok mediánértéke 34, tartomány: 4 – 116). A vizsgálat befejeződésekor a vizsgálat medián ideje a biztonsági utánkövetési fázissal együtt 60,9 hónap volt (tartomány: 0 – 112,6). Az igazolt ONJ betegévre korrigált incidenciája összesen 1,5/100 betegév volt (0,2/100 betegév a kezelés első évében, 1,5/100 betegév a második évben, 1,8/100 betegév a harmadik évben, 2,1/100 betegév a negyedik évben, 1,4/100 betegév az ötödik évben, majd azt követően 2,2/100 betegév). Az ONJ megjelenéséig eltelt medián idő 41 hónap volt (tartomány: 11 – 96).
A 7-es vizsgálatot azzal a céllal végezték, hogy folytassák a 6-os vizsgálatban kezelt, óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek utánkövetését további 5 vagy több éven keresztül. Az 51 érintett beteg közül, ahol az összesen kapott denoszumab-adagok mediánértéke 42 volt, 6 betegnél (11,8%) jelentettek ONJ-t. Ezen ONJ esetek közül három volt orvosilag igazolt. Gyógyszerrel kapcsolatos túlérzékenységi reakciók A forgalomba hozatalt követően túlérzékenység eseteit, azon belül anaphylaxiás reakciók ritka eseteit jelentették denoszumabot kapó betegeknél. A combcsont atípusos törései A teljes klinikai vizsgálati programban a denoszumabbal kezelt betegeknél nem gyakori, atípusos femurtöréseket jelentettek, és a kockázat a hosszabb időtartamú kezeléssel nőtt. Ezek az események a kezelés alatt, és a kezelés abbahagyását követő, legfeljebb 9 hónapban fordultak elő (lásd 4.4 pont). Az óriássejtes csontdaganat klinikai vizsgálati programjában a denoszumabbal kezelt betegeknél gyakori, atípusos femurtöréseket jelentettek. A 6-os vizsgálatban az igazolt AFF esetek előfordulása 0,95% (5/526) volt az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél. A 7-es utánkövetéses vizsgálatban az igazolt AFF esetek incidenciája 3,9% (2/51) volt a denoszumabbal kezelt betegeknél. Csont- és izomrendszeri fájdalom A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a denoszumab-kezelésben részesülő betegek körében csont- és izomrendszeri fájdalom előfordulását, köztük súlyos eseteket jelentettek. A klinikai vizsgálatokban a csont- és izomrendszeri fájdalom előfordulása nagyon gyakori volt, mind a denoszumabbal, mind a zoledronsavval kezelt betegek csoportjában. A csont- és izomrendszeri fájdalom ritkán vezetett a kezelés megszakításához. Új elsődleges rosszindulatú daganat Négy, előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegekkel végzett, III. fázisú, aktív kontrollos klinikai vizsgálat elsődleges, kettős vak kezelési szakaszában denoszumab-kezelés esetében 54/3691 (1,5%) betegnél (medián expozíció 13,8 hónap; tartomány: 1,0 – 51,7), zoledronsav-kezelés esetében 33/3688 (0,9%) betegnél (medián expozíció 12,9 hónap, tartomány: 1,0 - 50,8) jelentettek új, elsődleges rosszindulatú daganatot. A kumulatív incidencia denoszumab esetében 1,1%, zoledronsav esetében 0,6% volt az első évben. Az egyes rosszindulatú daganatoknál vagy daganatcsoportoknál kezeléssel összefüggő mintázat nem volt megfigyelhető. A 6-os vizsgálatban az új malignus elváltozások incidenciája az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél, beleértve a csontot és a csonton kívüli részeket érintő malignus elváltozásokat, 3,8% (20/526) volt. A 7-es utánkövetéses vizsgálatban ennek előfordulása 11,8% (6/51) volt a denoszumabbal kezelt betegeknél. Lichenoid gyógyszerkiütések Lichenoid gyógyszerkiütéseket (pl. lichen planus-szerű reakciókat) jelentettek betegeknél a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során. Gyermekek és serdülők Egy nyílt – 28, érett csontrendszerrel rendelkező, óriássejtes csontdaganatban szenvedő serdülő bevonásával végzett vizsgálatban tanulmányozták a denoszumabot. Ezen korlátozott számú adatok alapján úgy tűnik, hogy gyermekek és serdülők esetében a denoszumab mellékhatásprofilja nem különbözik a felnőtt populáció esetében leírtaktól. A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során gyermekgyógyászati betegeknél a kezelés befejezését követő klinikailag jelentős hypercalcaemiát jelentettek (lásd 4.4 pont).
Egyéb különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy klinikai vizsgálatban, amelyet súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő, előrehaladott daganatos betegségben nem szenvedő betegeknél végeztek, kalciumpótlás hiányában nagyobb volt a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. A denoszumab-kezelés során a vesekárosodás mértékének növekedésével nő a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. Egy előrehaladott daganatos betegségben nem szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálat során a súlyos vesekárosodásban (kreatininclearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek 19%-ánál, a dialíziskezelésben részesülő betegek 63%-ánál a kalciumpótlás ellenére hypocalcaemia alakult ki. A klinikailag szignifikáns hypocalcaemia kialakulásának teljes előfordulási gyakorisága 9% volt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő, denoszumabot kapó betegeknél a parathormon egyidejű emelkedését is megfigyelték. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a kalciumszint rendszeres ellenőrzése és a megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlás különösen fontos (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolásra vonatkozóan nincs a klinikai vizsgálatokból származó tapasztalat. A denoszumabot klinikai vizsgálatok során legfeljebb 180 mg-ig terjedő dózisokban, 4 hetente vagy 3 héten keresztül adott, heti 120 mg dózisban alkalmazták.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei – Mineralisatióra és csontstruktúrára ható egyéb gyógyszerek, ATC-kód: M05BX04 Az Enwylma egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus A RANKL transzmembrán (sejtmembránhoz kötött) vagy szolúbilis protein formában létezik. A RANKL nélkülözhetetlen az osteoclastok – a csontreszorpcióért egyedül felelős sejttípus – képződéséhez, működéséhez és túléléséhez. Áttétes csontbetegségben és myeloma multiplexben a RANKL által stimulált fokozott osteoclastaktivitás a csontdestrukció legfőbb mediátora. A denoszumab humán monoklonális antitest (IgG2), amely nagy affinitással és szelektivitással kötődik a RANKL-hoz, a RANKL/RANK kölcsönhatás kialakulásának megakadályozásával csökkenti az osteoclastok számát és működését, ezáltal mérsékelve a csontreszorpciót és a rákbetegség okozta csontdestrukciót. Az óriássejtes csontdaganatra jellemző, hogy a daganatos strómasejtek RANK-ligandot, az osteoclastszerű óriássejtek RANK-ot expresszálnak. Az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek esetében a denoszumab hozzákötődik a RANK-ligandhoz, ennek hatására jelentősen csökken, vagy megszűnik az
osteoclast-szerű óriássejtek jelenléte. Ennek következtében csökkent az osteolysis, és a proliferatív daganatos állomány helyét nem proliferatív, differenciált, sűrű szövésű új csontszövet veszi át. Farmakodinámiás hatások Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegekkel végzett, II. fázisú klinikai vizsgálatokban a denoszumab 4 hetenkénti vagy 12 hetenkénti, subcutan (sc.) adagolása eredményeként gyorsan csökkentek a csontreszorpciós markerek (uNTX/Cr, szérum CTx). Az uNTX/Cr hányados mediánértékének 1 héten belüli csökkenése kb. 80% volt, tekintet nélkül a korábbi biszfoszfonát-terápiára vagy az uNTX/Cr hányados kezelés előtti értékére. Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegekkel végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban az uNTX/Cr hányados mediánértékének kb. 80%-os csökkenése a denoszumab-kezelés 49 hetén át fennmaradt (120 mg 4 hetenként). Immunogenitás A denoszumab-kezelés során denoszumabbal szembeni antitestek alakulhatnak ki. Nem figyeltek meg nyilvánvaló összefüggést az antitestek képződése és a farmakokinetika, a klinikai válasz vagy a mellékhatások között. Klinikai hatásosság és biztonságosság szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél A 4 hetenként, 120 mg dózisban sc. adott denoszumab, és a 4 hetenként, 4 mg-os (a vesekárosodásnak megfelelően korrigált) dózisban, iv. adott zoledronsav hatásosságát és biztonságosságát 3 randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat hasonlította össze előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú megbetegedésben szenvedő, iv. biszfoszfonátot még nem kapott betegeknél: felnőtt, emlőcarcinomás betegeknél (1. vizsgálat), más szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegeknél (2. vizsgálat) és kasztrációra rezisztens prostatacarcinomás betegeknél (3. vizsgálat). Ezekben az aktív kontrollos vizsgálatokban 5931 betegnél értékelték a biztonságosságot. Ezekbe a vizsgálatokba nem voltak beválaszthatók olyan betegek, akik kórelőzményében ONJ, állcsont-osteomyelitis, szájsebészeti műtétet igénylő aktív fogászati vagy állcsontbetegség szerepelt, akiknél még nem következett be gyógyulás a fogászati/szájsebészeti beavatkozás után, vagy akiknél valamilyen invazív fogászati beavatkozást terveztek. Az elsődleges és másodlagos végpontok egy vagy több, a csontrendszert érintő események (SRE) bekövetkezését értékelték. A denoszumab zoledronsavval szembeni szuperioritását igazoló vizsgálatokban a betegeknek nyílt elrendezésben denoszumab-kezelést ajánlottak fel egy előre meghatározott, 2 éves kiterjesztett kezelési fázisban. Az SRE-t (csontrendszert érintő események) a következők bármelyikeként definiálták: patológiás csonttörés (vertebralis vagy nem vertebralis), a csont sugárkezelése (beleértve az izotópok alkalmazását is), csontműtét vagy gerincvelő-kompresszió. A denoszumab mérsékelte az SRE, továbbá az ismétlődő (első és azt követő) SRE-k kialakulásának kockázatát szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél (lásd 2. táblázat).
2. táblázat – Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegek kezelésének
hatásossági eredményei
1. vizsgálat: 2. vizsgálat: 3. vizsgálat: Előrehaladott
emlőcarcinoma egyéb szolid prostatacarcinoma daganatos
tumorok** vagy betegségben elért
myeloma multipex eredmények
összegezve
denoszumab zoledron- denoszumab zoledron- denoszumab zoledron- denoszumab zoledronsav sav sav sav N 1026 1020 886 890 950 951 2862 2861
Első SRE
Medián NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4 időtartam (hónap)
1. vizsgálat: 2. vizsgálat: 3. vizsgálat: Előrehaladott
emlőcarcinoma egyéb szolid prostatacarcinoma daganatos
tumorok** vagy betegségben elért
myeloma multipex eredmények
összegezve
denoszumab zoledron- denoszumab zoledron- denoszumab zoledron- denoszumab zoledronsav sav sav sav A medián NA 4,2 3,5 8,2 időtartamok közti különbség (hónap) HR (95%-os 0,82 (0,71; 0,95) / 18 0,84 (0,71; 0,98) / 16 0,82 (0,71; 0,95) / 18 0,83 (0,76; 0,90) / 17 CI) / RRR (%) † † † † † † Noninferioritás < 0,0001 / 0,0101 0,0007 / 0,0619 0,0002 / 0,0085 < 0,0001 / < 0,0001 / szuperioritás p-értékei Betegek aránya 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8 (%)
Első és ezt követő SRE-k*
Betegenkénti 0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57 átlagos szám Relatív 0,77 (0,66; 0,89) / 23 0,90 (0,77; 1,04) / 10 0,82 (0,71; 0,94) / 18 0,82 (0,75; 0,89) / 18 kockázat (95%-os CI) / RRR (%) † † † Szuperioritás p- 0,0012 0,1447 0,0085 < 0,0001 értéke Éves SMR 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81
Első SRE vagy HCM
Medián NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4 időtartam (hónap) HR (95%-os 0,82 (0,70; 0,95) / 18 0,83 (0,71; 0,97) / 17 0,83 (0,72; 0,96) / 17 0,83 (0,76; 0,90) / 17 CI) / RRR (%) Szuperioritás p- 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001 értéke
A csont első sugárkezelése
Medián NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2 időtartam (hónap) HR (95%-os 0,74 (0,59; 0,94) / 26 0,78 (0,63; 0,97) / 22 0,78 (0,66; 0,94) / 22 0,77 (0,69; 0,87) / 23 CI) / RRR (%) Szuperioritás p- 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001 értéke NR = nem érték el; NA = nem áll rendelkezésre; HCM = malignus hypercalcaemia; SMR = skeletalis † morbiditási ráta; HR = relatív hazárd; RRR = relatív kockázat csökkenése A korrigált p-értékek az 1., 2., és 3. vizsgálatra vonatkozóan kerültek feltüntetésre (első SRE, továbbá első és ezt követő SRE végpontok); *Tartalmazza az összes, idővel kialakult csontrendszeri eseményt; csak az előző esemény után 21 nappal vagy később bekövetkezett szövődményeket veszi számításba. ** Beleértve: NSCLC, vesesejtes carcinoma, colorectalis carcinoma, kissejtes tüdőcarcinoma, húgyhólyagrák, fej-nyaki tumor, gastrointestinalis/urogenitalis és egyéb tumorok, kivéve emlő- és prostatacarcinoma.
1. ábra – A vizsgálat ideje alatti első SRE bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan-Meier grafikonjai
A vizsgálat során SRE-t el nem
- vizsgálat* 2. vizsgálat** 3. vizsgálat* szenvedett betegek részaránya
Dmab (N = 1026) Dmab (N = 886) Dmab (N = 950) 1,0 ZA (N = 1020) ZA (N = 890) ZA (N = 951)
0,8 0,6
04 0.2
0 .0 Dmab 1026 697 514 306 99 4 886 387 202 96 28 0 950 582 361 168 70 18 ZA 1020 676 498 296 94 2 890 376 194 86 20 2 951 544 299 140 64 22
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30
Study Month
Vizsgálati hónap Dmab = denoszumab 120 mg, 4 hetenként ZA = zoledronsav 4 mg, 4 hetenként N = randomizált betegek száma
- = statisztikailag szignifikáns szuperioritás; ** = statisztikailag szignifikáns non-inferioritás
A betegség progressziója és a teljes túlélés szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél A betegség progressziója hasonló volt denoszumab és zoledronsav alkalmazásakor, mind a három vizsgálatban és a három vizsgálat összesített, előre meghatározott elemzése szerint is. Az 1., 2. és 3. vizsgálatban hasonló volt a teljes túlélés a denoszumab és a zoledronsav esetében, előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeknél: emlőcarcinomás betegek (relatív hazárd 0,95, 95%-os CI [0,81; 1,11]), prostatacarcinomás betegek (relatív hazárd 1,03, 95%-os CI [0,91; 1,17]) és egyéb szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegek (relatív hazárd 0,95, 95%-os CI [0,83; 1,08]) esetében. A 2. sz. (egyéb szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegekkel végzett) vizsgálat során post hoc elemzéssel a stratifikációhoz használt három tumor típusra (nem kissejtes tüdőcarcinoma, myeloma multiplex, és egyéb) vizsgálták a teljes túlélést. A teljes túlélés hosszabb volt a nem kissejtes tüdőcarcinoma esetében denoszumabbal (relatív hazárd 0,79, [95%-os CI] [0,65; 0,95]; n = 702), valamint myeloma multiplex esetében zoledronsavval (relatív hazárd 2,26, [95%-os CI] [1,13; 4,50]; n = 180), míg a többi tumortípusban mind denoszumab, mind zoledronsav GRH0447 v2 alkalmazásakor hasonló volt (relatív hazárd 1,08, [95%-os CI] [0,90; 1,30]; n = 894). Ez a vizsgálat nem irányult a prognosztikai tényezőkre és a daganatellenes kezelésekre. Az 1., 2., és 3 vizsgálat előre kitűzött, kombinált elemzése szerint a teljes túlélés hasonló volt a denoszumab, illetve a zoledronsav alkalmazásakor (relatív hazárd 0,99, 95% CI-os [0,91; 1,07]). A fájdalomra kifejtett hatás A fájdalom enyhüléséig (vagyis a BPI-SF [Brief Pain Inventory-Short Form] segítségével mért legsúlyosabb fájdalompontszám kezelés előtti értékének ≥2 pontnyi csökkenéséig) eltelt idő a három vizsgálat mindegyikében és az integrált elemzésekben is hasonló volt a denoszumab, illetve a zoledronsav alkalmazásakor. Az egyesített adatok post hoc elemzése szerint a fájdalom súlyosbodásáig (4-nél nagyobb legsúlyosabb fájdalompontszám) – a kezelés előtt fájdalommentes vagy csupán enyhe fájdalmat tapasztaló betegek esetében – eltelt idő mediánértéke nagyobb volt a denoszumab, mint a zoledronsav alkalmazásakor (denoszumab: 198 nap, zoledronsav: 143 nap, p = 0,0002).
Klinikai hatásosság myeloma multiplexben szenvedő betegeknél A denoszumab hatásosságát egy nemzetközi, randomizált (1:1), kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták a denoszumabot zoledronsavval összehasonlítva, újonnan diagnosztizált, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (4. vizsgálat). A vizsgálat során SRE-t el nem s zenvedett betegek részaránya Ebben a vizsgálatban 1718, olyan myeloma multiplexes beteget randomizáltak négyhetenkénti 120 mg subcutan denoszumabra vagy négyhetenkénti 4 mg (a vesekárosodásnak megfelelően korrigált) intravénás (iv.) zoledronsavra, akiknek legalább egy csontlaesiójuk volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a noninferioritás kimutatása volt az első csontrendszert érintő eseményig (SRE) eltelt idő tekintetében, a zoledronsavval összehasonlítva. A másodlagos végpontok a szuperioritás kimutatása az első SRE-ig eltelt idő, valamint az első és az ezt követő SRE-ig eltelt idő tekintetében, és a teljes túlélés volt. Az SRE-t a következők bármelyikeként definiálták: patológiás csonttörés (vertebralis vagy nem vertebralis), a csont sugárkezelése (beleértve az izotópok alkalmazását is), csontműtét vagy gerincvelő-kompresszió. Mindkét vizsgálati karon a betegek 54,5%-ánál szándékoztak autológ perifériás vér-őssejt- (PBSC) transzplantációt végezni, a betegek 95,8%-ánál alkalmaztak/terveztek újszerű myelomaellenes gyógyszereket alkalmazni (az újszerű kezelések közé tartozik a bortezomib, a lenalidomid vagy a talidomid) első vonalbeli kezelésként és a betegek 60,7%-ánál volt egy korábbi SRE. A diagnózis felállításakor, mindkét vizsgálati karra vonatkozóan, az ISS I stádiumban lévő betegek aránya 32,4%, a II stádiumban lévő betegek aránya 38,2%, valamint a III stádiumban lévő betegek aránya 29,3% volt. A beadott dózisok mediánértéke 16 volt a denoszumab esetében és 15 a zoledronsav esetében. A
- vizsgálat hatásossági eredményei a 2. ábrán és a 3. táblázatban kerülnek bemutatásra.
2. ábra – A vizsgálat ideje alatti első SRE bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan–Meier-
grafikonja az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél
denoszumab 120 mg 4 hetenként (N = 859) zoledronsav 4 mg 4 hetenként (N = 859) GRH0466v3 1,0 0,8
0,6 0,4
0.2 0,0
denoszumab 120 mg 4 hetenként 859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22
zoledronsav 4 mg 4 hetenként 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18
1 0 3 6 9 12 5 18 21 24 27 30 33 36 39 Vizsgálati hónap
N = randomizált betegek száma
3. táblázat – A denoszumab hatásossága a zoledronsavval összehasonlítva, újonnan
diagnosztizált, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél
Denoszumab Zoledronsav (n = 859) (n = 859)
Első SRE
SRE-ken átesett betegek száma (%) 376 (43,8) 383 (44,6) Az SRE-ig eltelt medián időtartam 22,8 (14,7; NB) 23,98 (16,56; 33,31) (hónap) Kockázati arány (95%-os CI) 0,98 (0,85; 1,14)
Első és ezt követő SRE-k
Az események számának átlaga/beteg 0,66 0,66 Arány (95%-os CI) 1,01 (0,89; 1,15) Éves skeletalis morbiditási ráta 0,61 0,62
Első SRE vagy HCM
Medián időtartam (hónap) 22,14 (14,26, NB) 21,32 (13,86; 29,7) Kockázati arány (95%-os CI) 0,98 (0,85; 1,12)
A csont első sugárkezelése
Kockázati arány (95%-os CI) 0,78 (0,53; 1,14)
Teljes túlélés
Kockázati arány (95%-os CI) 0,90 (0,70; 1,16) NB = nem becsülhető HCM = malignus hypercalcaemia Klinikai hatásosság és biztonságosság óriássejtes csontdaganatban szenvedő felnőtt és érett csontrendszerrel rendelkező serdülő betegek esetében A denoszumab biztonságosságát és hatásosságát két II. fázisú, nyílt, egykarú klinikai vizsgálatban (5ös és 6-os vizsgálat) tanulmányozták, 554 óriássejtes csontdaganatban szenvedő beteg bevonásával, akiknél a daganat nem volt eltávolítható, vagy akiknél a sebészeti beavatkozás súlyos megbetegedéssel járt volna. Valamint egy prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű, IV. fázisú vizsgálatot (7-es vizsgálat) is végeztek, amely hosszú távú biztonságossági utánkövetést biztosított azon betegek számára, akik a 6-os vizsgálatot befejezték. A betegek 120 mg subcutan denoszumabot kaptak 4 hetenként, a 8. és a 15. napon 120 mg-os telítő dózist alkalmazva. A denoszumab alkalmazását abbahagyó betegek legalább 60 hónapig részt vettek a biztonságossági utánkövetési fázisban. A denoszumabbal való ismételt kezelés a biztonságossági utánkövetés során engedélyezett volt azoknál a betegeknél, akik kezdetben reagáltak a denoszumab-kezelésre (például kiújuló betegség esetén). Az 5-ös vizsgálatban 37 felnőtt beteg vett részt, akik szövettani vizsgálattal igazoltan nem eltávolítható, vagy kiújult óriássejtes csontdaganatos megbetegedésben szenvedtek. A vizsgálat fő végpontja a válaszadási arány volt, azaz vagy az óriássejtek legalább 90%-ának eliminációja a kiinduláshoz képest (illetve az óriássejtek teljes eliminációja abban az esetben, ha az óriássejtek a daganatos sejtek kevesebb mint 5%-át tették ki), vagy a target laesio progressziójának hiánya radiológiai vizsgálatokkal igazolva, amennyiben a kórszövettani vizsgálat nem volt elérhető. A hatásosság kiértékelésébe bevont 35 beteg 85,7%-a (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 69,7; 95,2) adott terápiás választ a denoszumab-kezelésre. A szövettani vizsgálattal ellenőrzött 20 beteg mindegyike (100%) megfelelt a terápiás válasz követelményeinek. A radiológiai vizsgálattal ellenőrzött maradék 15 beteg közül pedig 10 (67%) esetében nem volt progresszió a target laesióban. A 6-os vizsgálatban 535 olyan felnőtt vagy érett csontrendszerrel rendelkező serdülő vett részt, akik óriássejtes csontdaganatban szenvedtek. Közülük 28 beteg volt 12−17 éves. A betegeket három
kohorszba osztották: az 1-es kohorszba az inoperábilis daganattal rendelkező betegek kerültek (pl. keresztcsonti, gerinc- vagy többszörös laesio, beleértve a tüdőáttéteket); a 2-es kohorszba az operábilis daganattal rendelkező betegek kerültek, akiknél a tervezett sebészeti beavatkozás súlyos megbetegedéssel társult volna (pl. ízület eltávolítása, végtag amputálása vagy hemipelvectomia); a 3as kohorszba pedig azok a betegek, akik korábban részt vettek az 5-ös vizsgálatban és átkerültek ebbe a vizsgálatba. Az elsődleges cél a denoszumab biztonságossági profiljának értékelése volt az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél. A vizsgálat másodlagos végpontja az 1-es kohorszban a betegség progressziójáig eltelt idő (a vizsgálóorvos értékelése alapján), a 2-es kohorszban pedig a nem műtött betegek aránya a 6. hónapban. Az 1-es kohorszban a végső elemzés szerint a 260 kezelt betegből 28-nál (10,8%) volt megfigyelhető a betegség progressziója. A 2-es kohorszban a denoszumabbal kezelt 238 értékelhető betegből 219 (92,0%; 95%-os CI: 87,8%, 95,1%) nem esett át műtéten a 6. hónapig. A 2-es kohorszban lévő 239 beteg közül, akiknél a kiindulási target laesio helye vagy a vizsgálat közben megállapított helye nem a tüdőben vagy a lágyszövetekben volt, összesen 82 beteg (34,3%) kerülte el a vizsgálat közbeni beavatkozást. Az érett csontrendszerrel rendelkező serdülőknél megfigyelt hatásossági eredmények összességében megegyeztek a felnőtteknél megfigyelt eredményekkel. A 7-es vizsgálatba 85 olyan felnőtt beteget vontak be, akik korábban a 6-os vizsgálatban vettek részt és befejezték azt. A betegeknél engedélyezték az óriássejtes csontdaganatra történő denoszumabkezelést és mindegyiküket 5 éven keresztül utánkövették. Az elsődleges cél a denoszumab hosszú távú biztonságossági profiljának értékelése volt az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek esetében. A fájdalomra kifejtett hatás A végső elemzés során az 1-es és 2-es kohorszban a legsúlyosabb fájdalom klinikailag jelentős mértékű csökkenését észlelték (legalább 2 pontnyi csökkenés a kezelés előtti értékhez képest) a fájdalom szempontjából fokozott kockázatnak kitett (akiknek a kezelés előtti legsúlyosabb fájdalompontszáma legalább 2 volt) betegek 30,8%-ánál a kezelés megkezdését követő egy héten belül, és legalább 50%-ánál a kezelés 5. hetére. Ez a javulás a fájdalom tekintetében minden további értékelés során megmaradt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén eltekint a denoszumab csontrendszert érintő események megelőzésére vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a csontáttétekben szenvedő betegek minden korosztályánál, és az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek 12 év alatti korosztályánál (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk). A 6-os vizsgálat egy alcsoportjában a denoszumabot 28 olyan, óriássejtes csontdaganatban szenvedő gyermek és serdülő (13−17 éves) beteg esetében vizsgálták, akik már elérték a csontrendszeri érettséget, amelynek definíciója legalább 1 érett hosszú csont (pl. bezáródott a felkarcsont epiphysealis lemeze) és a legalább 45 kg-os testsúly. Az inoperábilis daganattal rendelkező serdülők (n = 14) közül egynél fordult elő a betegség kiújulása a kezelés kezdeti szakaszában. Az operábilis daganattal rendelkező 14 beteg közül, akiknél a tervezett sebészeti beavatkozás súlyos megbetegedést eredményezett volna, tizenhárom esetében nem került sor a műtétre a 6. hónapig.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Subcutan alkalmazás után 62%-os volt a biohasznosulás.
Biotranszformáció Mivel a denoszumab natív immunglobulin, és kizárólag aminosavakból és szénhidrátokból áll, ezért a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztüli eliminációja nem valószínű. Metabolizmusa és eliminációja várhatóan az immunglobulinok kiürülési útvonalait követi, ami kisméretű peptidekre, majd különálló aminosavakra történő lebomlást eredményez. Elimináció Előrehaladott, rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő betegek esetében, akik többszöri, 120 mg-os dózisokat 4 hetenként kaptak, a denoszumab-szérumszint kb. kétszeres kumulációját figyelték meg. A dinamikus egyensúlyi állapot a 6. hónapra alakult ki, az időtől független farmakokinetikának megfelelően. Myeloma multiplexben szenvedő betegek esetében a 120 mg-os adagokat 4 hetenként alkalmazva a mélyponti szérumszintek mediánja a 6. és 12. hónap között 8%-nál kisebb mértékben változott. Óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek esetében a 120 mg-os adagokat 4 hetenként, a telítő dózist a 8. és a 15. napon alkalmazva a dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés első hónapjában kialakult. A 9. és a 49. hét között a mélyponti szérumszintek mediánja kevesebb, mint 9%-os eltérést mutatott. A 4 hetenként adott 120 mg-os dózis alkalmazását abbahagyó betegeknél a felezési idő átlagosan 28 nap (tartomány: 14-55 nap) volt. Egy populációs-farmakokinetikai elemzés nem mutatott ki a szisztémás, dinamikus egyensúlyi állapotban mért denoszumab-expozíció klinikai szempontjából jelentős, életkor (18-87 év), rassz/etnikai hovatartozás (fekete bőrűek, latinok, ázsiaiak, fehér bőrűek vizsgálata során), nem vagy szolid tumor típus vagy myeloma multiplexben szenvedő betegek szerinti változást. A testtömeggyarapodás a szisztémás expozíció csökkenésével járt, és fordítva. A változásokat nem tekintették klinikai szempontból lényegesnek, mivel a csontanyagcsere-markereken alapuló farmakodinámiás hatások széles testsúlytartományban következetesen érvényesültek. Linearitás/nonlinearitás A denoszumab farmakokinetikai jellemzői széles dózistartományban nemlineárisan változtak a dózis függvényében, azonban 60 mg-os (1 mg/kg) vagy nagyobb dózisok esetén az expozíció növekedése nagyjából arányos volt az adaggal. A nonlinearitás valószínűleg a telíthető, célpont által mediált, alacsony koncentráció esetén jelentőséggel bíró eliminációs útnak tulajdonítható. Vesekárosodás A különböző mértékben megtartott veseműködésű, dialíziskezelésben részesülő betegeket is magában foglaló, előrehaladott daganatos betegségben nem szenvedő betegekkel denoszumabbal (60 mg, n = 55 és 120 mg, n = 32) elvégzett vizsgálatokban a vesekárosodás foka nem befolyásolta a denoszumab farmakokinetikáját; ennek megfelelően vesekárosodás esetén nincs szükség az adagolás módosítására. A denoszumab adagjának beállítása során nincs szükség a veseműködés ellenőrzésére. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek specifikus vizsgálatot. Általánosságban véve a monoklonális antitestek nem a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztül eliminálódnak. A denoszumab farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja a májkárosodás. Idősek Az idős és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg jelentős különbségeket a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében. A denoszumab 65 évesnél idősebb, előrehaladott, a csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatai hasonló hatásosságot és biztonságosságot mutattak az idősebb és a fiatalabb betegeknél. Idős betegek esetében nem szükséges dózismódosítás.
Gyermekek és serdülők Az óriássejtes csontdaganatban szenvedő, érett csontrendszerrel rendelkező (12−17 éves) gyermekeknél és serdülőknél, akik 120 mg-os adagot kaptak 4 hetenként, a 8. és 15. napon telítő dózist alkalmazva, a denoszumab farmakokinetikája hasonló volt az óriássejtes csontdaganatban szenvedő felnőtteknél megfigyeltekhez.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Mivel a denoszumab állatoknál érvényesülő biológiai aktivitása főemlős állatokra specifikus, farmakodinámiás tulajdonságainak rágcsálómodelleken történő értékelésére genetikailag módosított („génkiütött”) egereken vagy a RANK/RANKL-anyagcsereút más biológiai gátlószereivel (pl. OPG- Fc és RANK-Fc) végeztek vizsgálatokat. Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy -negatív emberi emlőrák, prosztatarák és nem kissejtes tüdőrák csontáttétének murin modelljeiben az OPG-Fc visszaszorította az osteolyticus, az osteoblastos és az osteolyticus/osteoblastos elváltozásokat, késleltette új csontáttétek kialakulását és a csontrendszeri daganatnövekedést. Az OPG-Fc-t hormonkezeléssel (tamoxifén) vagy kemoterápiával (docetaxel) ezekben a modellekben kombinálva a csontrendszeri daganatnövekedés additív gátlását figyelték meg emlőcarcinomában, valamint prosztata- és tüdőcarcinomában. Az emlőtumor-indukció egérmodelljében a RANK-Fc mérsékelte az emlőhám hormonhatásra bekövetkező proliferációját és késleltette a daganatképződést. A denoszumab esetleges genotoxicitását vizsgáló standard teszteket nem végeztek, mivel ezek a tesztek nem relevánsak erre a molekulára vonatkozóan. A denoszumab azonban jellegénél fogva valószínűleg nem rendelkezik genotoxikus potenciállal. A denoszumab esetleges rákkeltő hatását nem értékelték hosszú távú állatkísérletekben. Az egyszeri és az ismételt adagok toxicitását közönséges makákóknál értékelő vizsgálatok során az ajánlott humán dózishoz képest 2,7-15-ször nagyobb szisztémás expozíciót eredményező denoszumabadagok nem befolyásolták a szív és érrendszer élettani működését, a hímek vagy nőstények termékenységét, és célszervspecifikus toxicitást sem idéztek elő. Egy, a vemhesség első trimeszterének megfelelő időszakban denoszumabot kapó közönséges makákókkal végzett vizsgálatban az ajánlott humán dózishoz képest 9-szer nagyobb szisztémás expozíciót eredményező denoszumab-adagok nem idéztek elő anyai toxicitást vagy magzati károsodást az első trimeszternek megfelelő időszakban, bár a magzati nyirokcsomókat nem vizsgálták. Egy másik, a vemhesség teljes időtartama alatt denoszumabot kapó közönséges makákókkal végzett vizsgálatban a humán dózis mellett észleltnél 12-szer nagyobb szisztémás expozíciónál megnövekedett a halvaszületés és a születést követő halálozás; rendellenes csontfejlődés volt tapasztalható, amely a csontok erősségének csökkenésében, csökkent vérképzésben és a fogak rendellenes sorba rendeződésében nyilvánult meg; hiányoztak a perifériás nyirokcsomók; és csökkent az újszülöttkori fejlődés. Az a dózisszint, aminél a reprodukcióra kifejtett mellékhatások nem figyelhetők meg, nem került megállapításra. A születés utáni 6 hónapos időszakot követően a csontot érintő elváltozások megszűntek, és a fogak áttörésére nem volt hatással. Ugyanakkor a nyirokcsomókra gyakorolt hatások és a fogak rendellenes sorba rendeződése továbbra is fennállt, és egy állatnál – több szövetben – minimális vagy közepes fokú mineralizáció volt megfigyelhető (a kezeléssel való összefüggése bizonytalan). Az ellést megelőzően nem volt megfigyelhető anyai károsodás, az ellés alatt az anyát érintő mellékhatások nem gyakran fordultak elő. Az anyai emlőmirigyek fejlődése normális volt. A csontminőséget hosszú távú denoszumab-kezelésben részesülő majmoknál értékelő, preklinikai vizsgálatok során a csontanyagcsere ütemének csökkenése a csontszilárdság javulásával és ép csontszövettani képpel párosult.
Géntechnológiai beavatkozás eredményeként huRANKL-t expresszáló („knock-in”) hím egereknél a corticalis rétegen áthatoló csonttörés előidézése után a denoszumab a kontrollhoz képest késleltette a porc lebontását és a callus átépülését, a biomechanikai szilárdságot azonban nem befolyásolta hátrányosan. A preklinikai vizsgálatok során RANK- vagy RANKL-hiányos, „génkiütött” egereknél az emlőmirigy érésének (a lobuloalveolaris mirigyek vemhesség ideje alatt végbemenő fejlődésének) gátlása következtében a tejelválasztás hiányát észlelték, valamint a nyirokcsomó-képződés zavarát figyelték meg. Az újszülött, RANK/RANKL-hiányos, génkiütött egerek testsúlya kisebb volt, csökkent a csontnövekedésük, csontnövekedési zónáik rendellenesek voltak, és nem következett be a fogak áttörése. Csökkent csontnövekedést, rendellenes növekedési zónákat, és akadályozott fogáttörést RANKL-gátlókkal kezelt újszülött patkányok vizsgálata során is észleltek. Ezek a változások a RANKL-gátló adagolásának abbahagyása után részben reverzibilisek voltak. A klinikai expozíció 2,7szereresének, illetve 15-szörösének megfelelő (10, illetve 50 mg/ttkg) dózisú denoszumabbal kezelt, serdülő főemlősökben rendellenes volt a csontok növekedési zónája. Ennél fogva, gyermekeknél a csontok növekedési zónáinak záródása előtt végzett denoszumab-kezelés károsíthatja a csontok fejlődését, és meggátolhatja a fogak áttörését.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
tömény ecetsav* nátrium-hidroxid (pH beállításához)* szorbit (E420) poliszorbát 20 injekcióhoz való víz
- Ecetsav és nátrium-hidroxid elegyítésekor acetátpuffer keletkezik.
5,0 és 5,5 közötti pH-jú oldat.
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. Ha kivették a hűtőszekrényből, az Enwylma szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) legfeljebb 30 napig tárolható az eredeti csomagolásban. Ezen a 30 napos időszakon belül fel kell használni!
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
1,7 milliliter oldat (fluoropolimer-bevonatú elasztomer) dugóval, (alumínium) zárással és lepattintható műanyag kupakkal ellátott, (I-es típusú (2R), átlátszó üvegből készült) egyszer használatos injekciós üvegben. Egy darab injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
- Alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell az oldatot. Az oldat nyomokban tartalmazhat
áttetsző vagy fehér, fehérjeszerű részecskéket. Az oldatot nem szabad beadni, ha az zavaros vagy elszíneződött.
- Nem szabad felrázni.
- Az injekció beadásának helyén jelentkező tünetek (diszkomfort) elkerülése érdekében meg kell
várni, amíg az injekciós üveg injekciózás előtt eléri a szobahőmérsékletet (legfeljebb 25 °C), és az injekciót lassan kell beadni.
| • | Az injekciós üveg teljes tartalmát be kell adni. |
| • | A denoszumabot 27 G-s injekciós tűvel ajánlott beadni. |
| • | Az injekciós üveg dugóját nem szabad ismételten átszúrni. |
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 Csehország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1944/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.