Epclusa 200 mg/50 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Epclusa 400 mg/100 mg filmtabletta Epclusa 200 mg/50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Epclusa 400 mg/100 mg filmtabletta 400 mg szofoszbuvirt és 100 mg velpataszvirt tartalmaz filmtablettánként. Epclusa 200 mg/50 mg filmtabletta 200 mg szofoszbuvirt és 50 mg velpataszvirt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Epclusa 400 mg/100 mg filmtabletta Rózsaszín, rombusz alakú, 20 mm × 10 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „GSI”, a másik oldalán „7916” felirattal ellátva. Epclusa 200 mg/50 mg filmtabletta Rózsaszín, hosszúkás, 14 mm × 7 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „GSI”, a másik oldalán „S/V” felirattal ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Epclusa legalább 3 éves korú betegek számára javallott hepatitis C vírus (HCV) által okozott krónikus fertőzés kezelésére (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Epclusa-kezelést a HCV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia. Adagolás Az Epclusa ajánlott adagja felnőtteknek egy 400 mg/100 mg tabletta, naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül bevéve (lásd 5.2 pont). Az Epclusa ajánlott adagját legalább 3 éves gyermek és serdülő betegeknél a testtömeg alapján kell kiszámítani, a 3. táblázatban megadottak szerint. Az Epclusa granulátum a krónikus HCV-fertőzés kezelésére rendelkezésre áll olyan legalább 3 éves gyermekek és serdülő betegek számára, akiknek nehézséget okoz a filmtabletta lenyelése. A < 17 kg testtömegű betegekre vonatkozóan kérjük, olvassa el az Epclusa 200 mg/50 mg vagy 150 mg/37,5 mg granulátum alkalmazási előírását.

1. táblázat: Ajánlott kezelés és időtartam felnőtteknek a HCV genotípusától függetlenül

a

Felnőtt betegpopuláció Kezelés és időtartam

Epclusa 12 héten át Cirrhosisban nem szenvedő betegek és A ribavirin alkalmazása megfontolható 3-as genotípussal kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek fertőzött, kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont) Dekompenzált cirrhosisban szenvedő Epclusa + ribavirin 12 héten át betegek

1. Beleértve a humán immundeficiencia vírussal (HIV) egyidejűleg fertőzött betegeket és a májtranszplantáció után kiújult

HCV-fertőzésben szenvedő betegeket is (lásd 4.4 pont). Ribavirinnel kombinációban történő alkalmazásakor a ribavirin-tartalmú gyógyszer alkalmazási előírását is el kell olvasni. Felnőtteknek az alábbi adagolás ajánlott, amelyben a ribavirin napi két adagra van felosztva, és étkezés közben kell bevenni:

2. táblázat: Útmutató a ribavirin adagolásához Epclusa-val történő alkalmazás esetén,

dekompenzált cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél

Felnőtt beteg Ribavirin adagja

Child-Pugh-Turcotte (CPT) B stádiumú Napi 1000 mg a < 75 kg testtömegű betegeknél és 1200 mg a ≥ 75 kg cirrhosisban szenvedő, testtömegű betegeknél májtranszplantációra váró betegek CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedő, A kezdő dózis 600 mg, amely legfeljebb 1000/1200 mg-ra emelhető májtranszplantációra váró betegek (1000 mg a < 75 kg testtömegű betegeknél és 1200 mg a ≥ 75 kg testtömegű betegeknél), ha a beteg jól tolerálja. Ha a beteg nem CPT B vagy C stádiumú tolerálja jól a kezdő dózist, akkor olyan mértékben kell csökkenteni a májtranszplantált betegek dózist, amennyire a hemoglobinszint alapján klinikailag indokolt. 3-as genotípussal fertőzött, kompenzált cirrhosisban szenvedő (májtranszplantációra váró vagy májtranszplantált) felnőtt betegeknél a ribavirin ajánlott napi adagja 1000/1200 mg (1000 mg a < 75 kg testtömegű felnőtt betegeknél és 1200 mg a ≥ 75 kg testtömegű felnőtt betegeknél). A ribavirin adagjának módosításával kapcsolatos információkért olvassa el a ribavirin-tartalmú gyógyszer alkalmazási előírását.

3. táblázat: Az Epclusa tabletta* alkalmazásakor ajánlott kezelés és időtartam 3 éves kortól a

18 évet még be nem töltött korú gyermekeknél és serdülőknél a HCV genotípusától függetlenül

Testtömeg (kg) Epclusa tabletta Szofoszbuvir/Velpataszvir Ajánlott kezelési rend

adagolása napi adag

≥ 30 egy 400 mg/100 mg 400 mg/100 mg naponta tabletta naponta egyszer vagy Epclusa 12 hétig két 200 mg/50 mg tabletta naponta egyszer 17– < 30 egy 200 mg/50 mg tabletta 200 mg/50 mg naponta naponta egyszer

• Az Epclusa granulátum formájában is elérhető a legalább 3 éves, krónikus HCV-fertőzött gyermekek és

serdülő betegek számára. A < 17 kg testtömegű betegekre vonatkozóan kérjük, olvassa el az Epclusa 200 mg/50 mg vagy 150 mg/37,5 mg granulátum alkalmazási előírását.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben az adagolástól számított 3 órán belül hánynak, akkor be kell venniük még egy Epclusa tablettát. Ha az adagolástól számítva több mint 3 óra telik el a hányásig, akkor további adag Epclusa nem szükséges (lásd 5.1 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy amennyiben elmulasztanak bevenni egy adag Epclusa-t, és még nem telt el 18 óra a szokásos időponthoz képest, akkor a lehető leghamarabb vegyék be a tablettát, és ezután a szokásos időben vegyék be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, a betegeknek azt kell mondani, hogy várjanak, és a következő Epclusa adagot a szokásos időpontban vegyék be. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vegyenek be kétszeres adagot az Epclusa tablettából. Felnőttek, akiknél korábban már egy NS5A-t tartalmazó protokoll szerinti kezelés sikertelen volt Megfontolható az Epclusa + ribavirin 24 héten át (lásd 4.4 pont). Idősek Idősek esetében nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az Epclusa adagjának módosítása. 2 Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m), illetve hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegekre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. Az Epclusa dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más kezelési lehetőség (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Az Epclusa adagjának módosítása nem szükséges enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B vagy C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát CPT B stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél igazolták, azonban CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedőknél nem (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A betegeknek el kell mondani, hogy a tablettá(ka)t egészben nyeljék le, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont). Keserű íze miatt a filmtablettá(ka)t nem ajánlott megrágni vagy összetörni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az erős P-glikoprotein- (P-gp) és/vagy erős citokróm-P450-induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Epclusa szofoszbuvirt tartalmazó más gyógyszerekkel nem alkalmazható együtt.

Súlyos bradycardia és szívblokk Életet veszélyeztető, súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiát amiodaronnal együtt alkalmazták. A bradycardia általában órákon–napokon belül kialakult, de a hosszabb idő elteltével jelentkező esetek többségét legfeljebb 2 héttel a HCV-kezelés elkezdése után figyelték meg. Az amiodaron az Epclusa-val kezelt betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak. Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a kardiális funkciók monitorozása fekvőbeteg intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel legalább a kezelés első 2 hetében. Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fent részletezett szívmonitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük az Epclusa-kezelést. Mindegyik, az amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel azelőtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradycardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja. Egyidejű HCV- és HBV- (hepatitis B-vírus) fertőzés Hepatitis B-vírus- (HBV-) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális gyógyszerekkel végzett kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV-reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. Korábban már NS5A-t tartalmazó sikertelen terápiában részesült betegek Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek alátámasztanák, hogy a szofoszbuvir/velpataszvir hatásos olyan betegek kezelésére, akiknél korábban egy másik NS5A-gátlót tartalmazó terápia sikertelen volt. Azonban a jellemzően más NS5A-gátlót tartalmazó terápiával sikertelenül kezelt betegeknél kimutatott NS5A-rezisztenciával társuló variánsok (resistance associated variants, RAV-ok), a velpataszvir in vitro farmakológiája, illetve az ASTRAL vizsgálatokban résztvevő, a vizsgálat megkezdésekor NS5A RAV-okkal rendelkező, NS5A-val korábban nem kezelt betegek szofoszbuvir/velpataszvir kezelésének eredményei alapján a 24 héten át folytatott Epclusa + RBV kezelés szóba jön azoknál a betegeknél, akiknél korábban egy másik NS5A-gátlót tartalmazó terápia sikertelen volt, akiknél a betegség klinikai progressziójának kockázatát magasnak ítélték meg, illetve akiknél nem állnak rendelkezésre kezelési alternatívák. Vesekárosodás Biztonságossági adatok csak korlátozott mértékben állnak rendelkezésre súlyos vesekárosodásban 2 (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m) és hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegeknél. Az Epclusa dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más kezelési lehetőség (lásd 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben az Epclusa-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor figyelembe kell venni a ribavirin alkalmazási előírásának < 50 ml/perc alatti kreatinin clearance-szel rendelkező betegekre vonatkozó részeit is (lásd 5.2 pont). Közepesen erős P-gp- és/vagy közepesen erős CYP-induktorokkal történő alkalmazás A közepesen erős P-gp- és/vagy közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir, illetve a

velpataszvir plazmakoncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Az ilyen gyógyszerek Epclusa-val történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Bizonyos HIV elleni antiretrovirális terápiákkal történő alkalmazás Kimutatták, hogy az Epclusa növeli a tenofovir-expozíciót, különösen amennyiben tenofovir-dizoproxil-fumarátot és egy farmakokinetikai hatásnövelőt (ritonavir vagy kobicisztát) tartalmazó HIV elleni terápiával együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát az Epclusa és egy farmakokinetikai hatásnövelő melletti alkalmazása esetén nem igazolták. Az Epclusa és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta vagy egy felerősített hatású HIV proteázgátlóval (például atazanavir vagy darunavir) együtt adott tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket mérlegelni kell, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a veseműködési zavar kockázata. Azoknál a betegeknél, akik elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és egy felerősített hatású HIV proteázgátlóval egyidejűleg kapják az Epclusa-t, monitorozni kell a tenofovirral járó mellékhatásokat. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarát, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazási előírását. Alkalmazás cukorbetegeknél A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglykaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell – különösen az első három hónapban –, és szükség esetén a cukorbetegségre alkalmazott kezelését módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről. CPT C stádiumú cirrhosis Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Májtranszplantált betegek Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát nem mérték fel májtranszplantáción átesett betegek HCV-fertőzésének kezelésében. Az Epclusa-kezelést az ajánlott adagolásnak megfelelően kell végezni (lásd 4.2 pont) az adott betegnél potenciálisan elérhető előnyök és fennálló kockázatok értékelése alapján. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az Epclusa szofoszbuvirt és velpataszvirt tartalmaz, ezért bármely interakció, amelyet ezekkel a hatóanyagokkal kapcsolatban külön-külön észleltek, előfordulhat az Epclusa alkalmazása kapcsán.

Az Epclusa más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása A velpataszvir a P-gp-gyógyszertranszporter, az emlőrák-rezisztenciaprotein (breast cancer resistance protein, BCRP), az organikus aniontranszporter polipeptid (OATP) 1B1 és az OATP1B3 gátlója. Az Epclusa olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyek e transzporterek szubsztrátjai, megnöveli e gyógyszerek expozícióját. A 4. táblázatban példák láthatók a P-gp (digoxin), a BCRP (rozuvasztatin), illetve OATP (pravasztatin) szenzitív szubsztrátjaival való kölcsönhatásokra. Más gyógyszerek Epclusa-ra gyakorolt potenciális hatása A szofoszbuvir és a velpataszvir szubsztrátja a P-gp és a BCRP gyógyszertranszporternek. A velpataszvir az OATP1B-gyógyszertranszporternek is szubsztrátja. In vitro a velpataszvir CYP2B6, CYP2C8 és CYP3A4 általi lassú metabolikus turnoverét is megfigyelték. Az erős P-glikoprotein- (P-gp) és/vagy erős CYP2B6-, CYP2C8-, illetve CYP3A4-induktorként viselkedő gyógyszerek (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) csökkentheti a szofoszbuvir, illetve velpataszvir plazmakoncentrációját, ami a szofoszbuvir, illetve velpataszvir terápiás hatásának csökkenéséhez vezet. Ilyen gyógyszerek Epclusa-val való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepesen erős P-gp-induktorként és/vagy közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir vagy a velpataszvir plazmakoncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Epclusa-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A P-gp-t, illetve BCRP-t gátló gyógyszerek együttes alkalmazása megnövelheti a szofoszbuvir, illetve velpataszvir plazmakoncentrációját. Az OATP-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, illetve CYP3A4-et gátló gyógyszerek megnövelhetik a velpataszvir plazmakoncentrációját. Az Epclusa alkalmazása mellett nem várhatók P-gp, BCRP, OATP, illetve CYP450 által mediált, klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások, az Epclusa alkalmazható P-gp-, BCRP-, OATP-, illetve CYP-gátlókkal. K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek Mivel az Epclusa kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt. Közvetlenül ható antivirális gyógyszerekkel végzett kezelés (DAA-kezelés) hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre A máj által metabolizált gyógyszerek (például immunszuppresszáns gyógyszerek, mint a kalcineuringátlók) farmakokinetikáját befolyásolhatják a DAA-kezelés során bekövetkező, a HCV vírus clearance-ével összefüggő májfunkció-változások. Az Epclusa és egyéb gyógyszerek közötti interakció A 4. táblázat a bizonyított vagy klinikailag potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciókat mutatja be (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának [geometric least-squares mean – GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidencia-intervallum [CI] az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok között „↔”, felett „↑” vagy alatt „↓” volt). A leírt gyógyszerkölcsönhatások a szofoszbuvir/velpataszvir kombinációval vagy a velpataszvirral és szofoszbuvirral, mint önállóan alkalmazott szerekkel végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy előrejelzett gyógyszer-interakciók, amelyek a szofoszbuvir/velpataszvir alkalmazása mellett előfordulhatnak. A táblázat nem tartalmaz minden információt.

4. táblázat: Az Epclusa és egyéb gyógyszerek közötti interakció

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

SAVCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK

A velpataszvir oldhatósága a pH növekedésével csökken. A gyomor pH-értékét növelő gyógyszerek várhatóan csökkentik a velpataszvir koncentrációját. Antacidumok

Például: alumínium- vagy	Az interakciót nem vizsgálták.	A savcsökkentők és az Epclusa
magnézium-hidroxid;	Várt:	alkalmazása 4 órás különbséggel
kalcium-karbonát	↔ Szofoszbuvir	javasolt.

↓ Velpataszvir (A gyomor pH-értéke nő) H2-receptor antagonisták Famotidin Szofoszbuvir ↔ ↔ H2-receptor antagonisták adhatók az (40 mg-os egyszeri adag)/ Velpataszvir ↓ ↓ Epclusa-val együtt vagy attól szofoszbuvir/velpataszvir 0,80 0,81 időben elcsúsztatva, napi kétszer (400/100 mg-os egyszeri (0,70; (0,71; 40 mg famotidinnek megfelelő c adag) 0,91) 0,91) adagot nem meghaladó adagokban. Famotidin az Epclusa-val d együtt bevéve e Cimetidin e Nizatidin e Ranitidin

(A gyomor pH-értéke nő) Famotidin Szofoszbuvir ↓ ↓

(40 mg-os egyszeri adag)/	0,77	0,80
szofoszbuvir/velpataszvir	(0,68;	(0,73;
(400/100 mg-os egyszeri	0,87)	0,88)

c adag) Velpataszvir ↔ ↔ Famotidin 12 órával az d Epclusa előtt bevéve (A gyomor pH-értéke nő) Protonpumpagátlók Omeprazol Szofoszbuvir ↓ ↓ A protonpumpagátlókkal történő

(20 mg-os egyszeri	0,66	0,71	együttes alkalmazás nem ajánlott.
adag)/szofoszbuvir/	(0,55;	(0,60;	Amennyiben az együttes
velpataszvir	0,78)	0,83)	alkalmazás mégis szükséges, az

(400/100 mg-os egyszeri Velpataszvir ↓ ↓ Epclusa-t étkezés közben, a 20 mg c adag éhgyomorra) 0,63 0,64 omeprazolhoz hasonló (0,50; (0,52; protonpumpagátló dózis bevétele Omeprazol az Epclusa-val 0,78) 0,79) előtt 4 órával kell alkalmazni. d együtt bevéve e Lanzoprazol e Rabeprazol e Pantoprazol e Ezomeprazol (A gyomor pH-értéke nő)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

Omeprazol Szofoszbuvir ↓ ↔

(20 mg-os egyszeri	0,79
adag)/szofoszbuvir/velpatas	(0,68;
zvir (400/100 mg-os	0,92)

c egyszeri adag étkezés után) Velpataszvir ↓ ↓ 0,67 0,74 Omeprazol 4 órával az (0,58; (0,63; d Epclusa után bevéve 0,78) 0,86) (A gyomor pH-értéke nő)

ANTIARRITMIÁS SZEREK

Amiodaron Az amiodaron-, velpataszvir- és Az amiodaron egyidejű alkalmazása szofoszbuvir-koncentrációra gyakorolt hatás szofoszbuvirt tartalmazó terápiával nem ismert. súlyos tünetekkel járó bradycardiát eredményezhet. Csak akkor alkalmazható, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre. Ennek a készítménynek az Epclusaval történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott. Digoxin Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását Az Epclusa és a digoxin egyidejű

vizsgálták.	alkalmazása megnövelheti a
Várt:	digoxin koncentrációját.
↔ Szofoszbuvir	Elővigyázatosság indokolt, és a

Digoxin (0,25 mg-os A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást digoxin terápiás koncentrációjának f monitorozása ajánlott Epclusa-val egyszeri adag)/ nem vizsgálták. velpataszvir (100 mg-os Várt: való egyidejű alkalmazás esetén. egyszeri adag) ↔ Velpataszvir Megfigyelt: (P-gp-gátlás) Digoxin ↑ ↑

1,9	1,3
(1,7;	(1,1;
2,1)	1,6)

ANTIKOAGULÁNSOK

Dabigatrán-etexilát Az interakciót nem vizsgálták. A dabigatrán-etexilát és Epclusa

Várt:	egyidejű alkalmazása esetén a
↑ Dabigatrán	vérzés és anaemia jeleinek keresése
↔ Szofoszbuvir	érdekében klinikai ellenőrzés
↔ Velpataszvir	ajánlott. A véralvadás vizsgálata

(P-gp-gátlás) segíti az emelkedett dabigatrán-expozíció következtében fokozott vérzési kockázatú betegek azonosítását. K-vitamin antagonisták A gyógyszer-kölcsönhatásokat nem Az INR szoros monitorozása vizsgálták. javasolt minden K-vitamin antagonista esetében. Erre az Epclusa kezelés alatt bekövetkező májfunkció változás miatt van szükség.

ANTIKONVULZÁNSOK

Fenitoin Az interakciót nem vizsgálták. Az Epclusa és a fenobarbitál, illetve Fenobarbitál Várt: a fenitoin egyidejű alkalmazása ↓ Szofoszbuvir ellenjavallt (lásd 4.3 pont). (P-gp- és CYP- ↓ Velpataszvir indukció)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

Karbamazepin Az interakciót nem vizsgálták. Az Epclusa és a karbamazepin Várt: egyidejű alkalmazása ellenjavallt ↓ Velpataszvir (lásd 4.3 pont). Megfigyelt: ↓0,52 ↓0,52 (P-gp- és CYP-indukció) Szofoszbuvir (0,43; (0,46; 0,62) 0,59) Oxkarbazepin Az interakciót nem vizsgálták. Az Epclusa és az oxkarbazepin Várt: egyidejű alkalmazása várhatóan ↓ Szofoszbuvir csökkenti a szofoszbuvir és (P-gp- és CYP-indukció) ↓ Velpataszvir velpataszvir koncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont).

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

Ketokonazol Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását Az Epclusa, illetve a ketokonazol vizsgálták. adagjának módosítása nem Várt: szükséges. ↔ Szofoszbuvir Ketokonazol (200 mg napi A ketokonazol-expozícióra gyakorolt hatást kétszer)/velpataszvir nem vizsgálták. d (100 mg egyszeri adag) Várt: ↔ Ketokonazol Megfigyelt: (P-gp- és CYP-gátlás) Velpataszvir ↑ ↑ 1,3 1,7 e Itrakonazol (1,0; (1,4; e Vorikonazol 1,6) 2,2) e Pozakonazol e Izavukonazol

ANTIMIKOBAKTERIALIS SZEREK

Rifampicin (600 mg, A rifampicin-expozícióra gyakorolt hatást Az Epclusa és a rifampicin egyidejű naponta egyszer)/ nem vizsgálták. alkalmazása ellenjavallt (lásd szofoszbuvir (400 mg 4.3 pont). d egyszeri adag) Várt: ↔ Rifampicin Megfigyelt: (P-gp- és CYP-indukció) Szofoszbuvir ↓ ↓

0,23	0,28
(0,19;	(0,24;
0,29)	0,32)

Rifampicin (600 mg, A rifampicin-expozícióra gyakorolt hatást naponta egyszer)/ nem vizsgálták. velpataszvir (100 mg egyszeri adag) Várt: ↔ Rifampicin Megfigyelt: ↓ ↓ (P-gp- és CYP-indukció) Velpataszvir 0,29 0,18 (0,23; (0,15; 0,37) 0,22) Rifabutin Az interakciót nem vizsgálták. Az Epclusa és a rifabutin egyidejű Várt: alkalmazása ellenjavallt (lásd ↓ Velpataszvir 4.3 pont). (P-gp- és CYP-indukció) Megfigyelt: ↓ ↓ Szofoszbuvir 0,64 0,76 (0,53; (0,63; 0,77) 0,91)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

Rifapentin Az interakciót nem vizsgálták. Az Epclusa és a rifapentin egyidejű

Várt:	alkalmazása várhatóan csökkenti a
↓ Szofoszbuvir	szofoszbuvir és a velpataszvir
↓ Velpataszvir	koncentrációját, ami az Epclusa

(P-gp- és CYP-indukció) csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont).

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: REVERZ TRANSZKRIPTÁZ-GÁTLÓK

Tenofovir-dizoproxil- Kimutatták, hogy az Epclusa növeli a tefonovir-expozíciót (P-gp gátlás). fumarát A tefonovir-expozíció növekedése (AUC és Cmax) mintegy 40–80% a különböző HIV elleni terápiák részeként együttesen alkalmazott Epclusa- és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin-kezelés során. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg részesülnek tenofovir-dizoproxil-fumarátés Epclusa-kezelésben, figyelni kell a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal járó mellékhatások előfordulására is. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó készítmény alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Efavirenz/emtricitabin/ Efavirenz ↔ ↔ ↔ Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirtenofovir-dizoproxil- Szofoszbuvir ↑ ↔ dizoproxil-fumarát és az Epclusa

fumarát	1,4	egyidejű alkalmazása várhatóan
(600/200/300 mg, naponta	(1,1;	csökkenti a velpataszvir
egyszer)/szofoszbuvir/	1,7)	koncentrációját. Az Epclusa és

velpataszvir (400/100 mg, Velpataszvir ↓ ↓ ↓ efavirenz-tartalmú kezelések c,d naponta egyszer) 0,53 0,47 0,43 együttes alkalmazása nem ajánlott (0,43; (0,39; (0,36; (lásd 4.4 pont). 0,64) 0,57) 0,52) Emtricitabin/rilpivirin/ Rilpivirin ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, illetve az tenofovir-dizoproxil- Szofoszbuvir ↔ ↔ emtricitabin/rilpivirin/ fumarát Velpataszvir ↔ ↔ ↔ tenofovir-dizoproxil-fumarát (200/25/300 mg, naponta adagjának módosítása nem egyszer)/szofoszbuvir/ szükséges. velpataszvir (400/100 mg, c,d naponta egyszer)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HIV-PROTEÁZ-INHIBITOROK

Ritonavirral felerősített Atazanavir ↔ ↔ ↑ Az Epclusa, a (ritonavirral

atazanavir (100/300 mg,	1,4	felerősített) atazanavir, illetve az
naponta egyszer) +	(1,2;	emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-
emtricitabin/tenofovir-	1,6)	fumarát adagjának módosítása nem

dizoproxil-fumarát Ritonavir ↔ ↑ szükséges.

(200/300 mg, naponta	1,3
egyszer)/szofoszbuvir/	(1,5;
velpataszvir (400/100 mg,	1,4)

c,d naponta egyszer) Szofoszbuvir ↔ ↔ Velpataszvir ↑ ↑ ↑ 1,6 (1,4; 2,4 (2,2, 4,0 1,7) 2,6) (3,6; 4,5) Ritonavirral felerősített Darunavir ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, a (ritonavirral darunavir Ritonavir ↔ ↔ ↔ felerősített) darunavir, illetve az (100 mg/800 mg, naponta Szofoszbuvir ↓ ↓ emtricitabin/tenofovir-dizoproxilegyszer) + emtricitabin/ 0,62 0,72 fumarát adagjának módosítása nem tenofovir-dizoproxil- (0,54; (0,66; szükséges. fumarát (200/300 mg, 0,71) 0,80) naponta egyszer)/ Velpataszvir ↓ ↔ ↔ szofoszbuvir/velpataszvir 0,76 (400/100 mg, naponta (0,65; c,d egyszer) 0,89)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

Ritonavirral felerősített Lopinavir ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, a lopinavir (ritonavirral lopinavir Ritonavir ↔ ↔ ↔ felerősített), illetve az (50 mg/4×200 mg, naponta Szofoszbuvir ↓ ↓ emtricitabin/tenofovir-dizoproxilegyszer) + 0,59 0,7 (0,6; fumarát adagjának módosítása nem emtricitabin/tenofovir- (0,49; 0,8) szükséges. dizoproxil-fumarát 0,71) (200/300 mg, naponta Velpataszvir ↓ ↔ ↑ egyszer)/szofoszbuvir/ 0,70 1,6 velpataszvir (400/100 mg, (0,59; (1,4; c,d naponta egyszer) 0,83) 1,9)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZGÁTLÓK

Raltegravir (400 mg, Raltegravir ↔ ↔ ↓ Az Epclusa, a raltegravir, illetve az g

naponta egyszer) +	0,79	emtricitabin/
emtricitabin/tenofovir-dizop	(0,42;	tenofovir-dizoproxil-fumarát
roxil-fumarát (200/300 mg,	1,5)	adagjának módosítása nem

naponta Szofoszbuvir ↔ ↔ szükséges. egyszer)/szofoszbuvir/ Velpataszvir ↔ ↔ ↔ velpataszvir (400/100 mg, c,d naponta egyszer) Elvitegravir/kobicisztát/ Elvitegravir ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, illetve az elvitegravir/ emtricitabin/tenofovir- Kobicisztát ↔ ↔ ↑ kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-al alafenamid-fumarát 2,0 afenamid-fumarát adagjának (150/150/200 mg/10 mg, (1,7; módosítása nem szükséges. naponta egyszer)/ 2,5) szofoszbuvir/velpataszvir Tenofovir- ↔ ↔ (400/100 mg, naponta alafenamid c,d egyszer) Szofoszbuvir ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,5) Velpataszvir ↑ ↑ ↑ 1,3 (1,2; 1,5 (1,4; 1,6 1,5) 1,7) (1,4; 1,8) Elvitegravir/kobicisztát/ Elvitegravir ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, illetve az elvitegravir/ emtricitabin/tenofovir- Kobicisztát ↔ ↔ ↑ kobicisztát/emtricitabin/

dizoproxil-fumarát	1,7	tenofovir-dizoproxil-fumarát
(150/150/200 mg/300 mg,	(1,5;	adagjának módosítása nem
naponta egyszer)/	1,9)	szükséges.

szofoszbuvir/velpataszvir Szofoszbuvir ↔ ↔ (400/100 mg, naponta Velpataszvir ↔ ↔ ↑ c,d egyszer) 1,4 (1,2; 1,5) Dolutegravir (50 mg, Dolutegravir ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, illetve a dolutegravir naponta egyszer)/ Szofoszbuvir ↔ ↔ adagjának módosítása nem szofoszbuvir/velpataszvir Velpataszvir ↔ ↔ ↔ szükséges. (400/100 mg, naponta egyszer)

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Az interakciót nem vizsgálták. Az Epclusa és a közönséges Várt: orbáncfű egyidejű alkalmazása ↓ Szofoszbuvir ellenjavallt (lásd 4.3 pont). (P-gp- és CYP-indukció) ↓ Velpataszvir

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

HMG-CoA-REDUKTÁZ-INHIBITOROK

Atorvasztatin (40 mg Megfigyelt: ↑ ↑ Az Epclusa, illetve az atorvasztatin egyszeri adag) + Atorvasztatin 1,7 1,5 adagjának módosítása nem szofoszbuvir/velpataszvir (1,5; (1, szükséges. (400/100 mg napi egyszeri 1,9) 5; d adag) 1,6 ) Rozuvasztatin Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását Az Epclusa és a rozuvasztatin

vizsgálták.	egyidejű alkalmazása jelentősen
Várt:	növelheti a rozuvasztatin
↔ Szofoszbuvir	koncentrációját, ami myopathia

Rozuvasztatin (10 mg-os Megfigyelt: fokozott kockázatával jár, a egyszeri adag)/velpataszvir Rozuvasztatin ↑ ↑ rhabdomyolysist is beleértve. d A rozuvasztatin 10 mg-ot meg nem (100 mg-os egyszeri adag) 2,6 2,7 (2,5; haladó adagban alkalmazható (2,3; 2,9) 2,9) Epclusa-val egyidejűleg. A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást (OATP1B- és BCRP-gátlás) nem vizsgálták. Várt: ↔ Velpataszvir Pravasztatin Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását Az Epclusa, illetve a pravasztatin vizsgálták. adagjának módosítása nem Várt: szükséges. ↔ Szofoszbuvir Pravasztatin (40 mg-os Megfigyelt: egyszeri adag)/velpataszvir Pravasztatin ↑ ↑ d (100 mg-os egyszeri adag) 1,3 1,4 (1,1; (1,2; 1,5) 1,5) (OATP1B-gátlás) A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: ↔ Velpataszvir Egyéb sztatinok Várt: Az egyéb ↑ Sztatinok HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal nem zárhatók ki az interakciók. Epclusa-val történő együttes alkalmazás esetén körültekintően figyelni kell a sztatinok alkalmazásával együtt járó mellékhatások jelentkezésére, és szükség esetén szóba jön a sztatinok dózisának csökkentése.

NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK

Metadon R-metadon ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, illetve a metadon (Metadon fenntartó kezelés adagjának módosítása nem [30-130 mg/nap])/ S-metadon ↔ ↔ ↔ szükséges. szofoszbuvir (400 mg, d naponta egyszer) Szofoszbuvir ↔ ↑ 1,3 (1,0; 1,7) Metadon Csak a szofoszbuvirral való kölcsönhatását vizsgálták. Várt: ↔ Velpataszvir

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

Ciklosporin Ciklosporin ↔ ↔ Az együttes alkalmazás (600 mg egyszeri adag)/ elkezdésekor az Epclusa, illetve a szofoszbuvir (400 mg Szofoszbuvir ↑ ↑ ciklosporin adagjának módosítása f egyszeri adag) 2,5 4,5 nem szükséges. Ezt követően szoros (1,9; (3,3; monitorozásra és a ciklosporin 3,5) 6,3) adagjának potenciális módosítására Ciklosporin Ciklosporin ↔ ↓ lehet szükség. (600 mg-os egyszeri 0,88 f adag)/velpataszvir (0,78; d (100 mg-os egyszeri adag) 1,0) Velpataszvir ↑ ↑

1,6	2,0
(1,2;	(1,5;
2,0)	2,7)

Takrolimusz Takrolimusz ↓ ↑ Az együttes alkalmazás f (5 mg-os egyszeri adag)/ 0,73 1,1 elkezdésekor az Epclusa, illetve a szofoszbuvir (400 mg-os (0,59; (0,84; takrolimusz adagjának módosítása d egyszeri adag) 0,90) 1,4) nem szükséges. Ezt követően szoros Szofoszbuvir ↓ ↑ monitorozásra és a takrolimusz 0,97 1,1 adagjának potenciális módosítására (0,65; (0,81; lehet szükség. 1,4) 1,6) Takrolimusz A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: ↔ Velpataszvir

ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Norgesztimát/ Norelgesztromin ↔ ↔ ↔ Az oralis fogamzásgátlók adagjának etinilösztradiol módosítása nem szükséges. (norgesztimát 0,180 mg/ Norgesztrel ↔ ↑ ↑

0,215 mg/0,25 mg/	1,2	1,2
etinilösztradiol 0,025 mg)/	(0,98;	(1,0;
szofoszbuvir (400 mg,	1,5)	1,5)

d naponta egyszer) Etinilösztradiol ↔ ↔ ↔ Norgesztimát/ Norelgesztromin ↔ ↔ ↔ etinilösztradiol (norgesztimát 0,180 mg/ Norgesztrel ↔ ↔ ↔ 0,215 mg/0,25 mg/ etinilösztradiol 0,025 mg)/ Etinilösztradiol ↑ ↔ ↓ velpataszvir (100 mg, 1,4 0,83 d naponta egyszer) (1,2; (0,65; 1,7) 1,1)

1. Az önmagukban vagy kombinációban alkalmazott vizsgálati gyógyszerek mellett egyidejűleg alkalmazott gyógyszer

farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%-os CI). Nincs hatás = 1,00.

1. Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték.
2. Epclusa formájában alkalmazva.
3. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%.
4. Ezek azonos gyógyszercsopotba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló interakciókra lehet számítani.
5. Biológiai egyenértékűség/egyenértékűség határa 80-125%.
6. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 50-200%.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A szofoszbuvir, velpataszvir, illetve Epclusa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre, illetve korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Szofoszbuvir Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Nem lehetett teljes mértékben megbecsülni a szofoszbuvir esetében az ajánlott klinikai adag melletti humán expozícióhoz viszonyított expozíciós tűréshatárt (lásd 5.3 pont). Velpataszvir Az állatkísérletek lehetséges kapcsolatot mutattak a reproduktív toxicitással (lásd 5.3 pont). Az Epclusa alkalmazása elővigyázatosságból nem ajánlott a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szofoszbuvir, a szofoszbuvir metabolitjai, illetve a velpataszvir kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a velpataszvir és a szofoszbuvir metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért az Epclusa alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység Az Epclusa termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták a szofoszbuvir, illetve velpataszvir káros hatását a termékenység tekintetében. Amennyiben a ribavirint Epclusa-val együtt alkalmazzák, a terhességgel, fogamzásgátlással és szoptatással kapcsolatos részletes ajánlásokért olvassa el a ribavirin alkalmazási előírását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Epclusa nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az Epclusa biztonságossági profilját 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött betegek összevont III. fázisú, a forgalomba hozatal utáni klinikai vizsgálatokban határozták meg. Klinikai vizsgálatok során az Epclusa alkalmazásával kapcsolatban nem tapasztaltak mellékhatást. A forgalombahozatal után súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó készítményeket amiodaronnal együtt alkalmazták, és HBV-reaktivációt figyeltek meg HCV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegekben a DAA-val történő kezelést követően (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az Epclusa alkalmazásával összefüggő mellékhatások értékelése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapul. Minden mellékhatás szerepel az 5. táblázatban. A lent felsorolt mellékhatásokat szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint csoportosították. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) vagy nagyon ritka (< 1/10 000).

5. táblázat: Az Epclusa-val társított gyógyszermellékhatások

Gyakoriság Gyógyszermellékhatások

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek a Nagyon gyakori hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: b Gyakori kiütések b Nem gyakori angioödéma

1. 3 és < 6 év közötti gyermek betegeknél megfigyelt mellékhatás
2. A szofoszbuvir/velpataszvir tartalmú készítmények forgalomba hozatalát követő felügyelet (surveillance) során

azonosított mellékhatás Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Szívritmuszavarok Súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás protokollok alkalmazása mellett amiodaront és/vagy más, a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszert is adtak (lásd 4.4 és 4.5 pont). Bőrbetegségek Gyakoriság nem ismert: Stevens–Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők A megfigyelt mellékhatások megegyeztek az Epclusa felnőtteknél végzett klinikai vizsgálataiban megfigyeltekkel. A 3 és < 6 év közötti gyermekeknél a hányást az Epclusa által kiváltott nagyon gyakori mellékhatásként figyelték meg. Az Epclusa biztonságosságának felmérése a legalább 3 éves betegeknél egy II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat (az 1143-as vizsgálat) adatain alapul, amelybe 216 olyan beteget vontak be, akiket szofoszbuvirral/velpataszvirrel kezeltek 12 héten keresztül. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A legnagyobb dokumentált adag a szofoszbuvir esetében egy egyszeri 1200 mg-os adag, a velpataszvir esetében pedig egy egyszeri 500 mg-os adag volt. Ezekben az egészséges felnőtt önkéntesekkel végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen hatást ezeknél a dózisszinteknél. A nagyobb adagok/expozíció hatásai nem ismeretesek. Az Epclusa túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket. Az Epclusa túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Hemodialízissel a szofoszbuvir elsődleges keringő metabolitja, a GS-331007

hatékonyan eltávolítható, az extrakciós arány 53%. Hemodialízis valószínűleg nem eredményezi a velpataszvir jelentős mértékű eltávolítását, mert az nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; Közvetlen hatású antivirális szerek, ATC kód: J05AP55 Hatásmechanizmus A szofoszbuvir a vírus replikációjához elengedhetetlen HCV NS5B RNS-függő RNS-polimeráz pángenotípusos inhibitora. A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug, amely intracelluláris metabolizmuson megy keresztül. Ennek során farmakológiailag aktív uridinanalóg-trifoszfát (GS-461203) képződik, amelyet az NS5B-polimeráz képes a HCV RNS-be beépíteni, és ezután láncterminátorként viselkedik. A GS-461203 (a szofoszbuvir aktív metabolitja) nem gátolja sem a humán DNS- és RNS-polimerázokat, sem a mitokondriális RNS-polimerázokat. A velpataszvir egy HCV-inhibitor, ami az RNS-replikációban és a HCV-virion összeépülésében egyaránt nélkülözhetetlen HCV NS5A-protein ellen irányul. Az in vitro rezisztenciaszelekciós és keresztrezisztencia vizsgálatok azt mutatják, hogy a velpataszvir hatásmechanizmusának támadáspontja az NS5A. Antivirális hatás A laboratóriumi törzsekből származó, NS5B- és NS5A-szekvenciákat kódoló, teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a szofoszbuvir és a velpataszvir 50%-ban hatásos koncentrációértékei (EC50) az 6. táblázatban szerepelnek. A klinikai izolátumok ellen a szofoszbuvir és a velpataszvir EC50-értékei a 7. táblázatban szerepelnek.

6. táblázat: A szofoszbuvir és velpataszvir teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok elleni

hatása

a a

Replikonok genotípusa	Szofoszbuvir EC50, nM	Velpataszvir EC50, nM
1a	40	0,014
1b	110	0,016

c 2a 50 0,005-0,016 b c

2b	15	0,002-0,006
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	NA	0,004

b d 5a 15 0,021-0,054 b 6a 14 0,006-0,009 d 6e NA 0,130 NA = Nincs adat

1. Több, azonos laboratóriumi replikont alkalmazó kísérletből származó átlagérték.
2. 2b-, 5a- vagy 6a-genotípusokból származó, NS5B-géneket hordozó stabil kiméra 1b-replikonokat alkalmaztak a

vizsgálathoz.

1. Különböző teljes hosszúságú NS5A-replikontörzsek, illetve L31 vagy M31-polimorfizmust tartalmazó teljes hosszúságú

NS5A-géneket hordozó kiméra NS5A-replikontörzsek vizsgálatával szerzett adatok.

1. A 9-184. NS5A-aminosavakat hordozó kiméra NS5A-replikon vizsgálatával szerzett adatok.

7. táblázat: A szofoszbuvir és velpataszvir klinikai izolátumokból származó NS5A-t vagy NS5B-t

hordozó tranziens replikonok elleni hatása

Replikonok Klinikai izolátumokból származó NS5B-t Klinikai izolátumokból származó NS5A-t

genotípusa hordozó replikonok hordozó replikonok

Klinikai Átlagos szofoszbuvir Klinikai Átlagos velpataszvir

izolátumok száma EC50, nM izolátumok száma EC50, nM (tartomány)

(tartomány)

1a	67	62 (29-128)	23	0,019 (0,011-0,078)
1b	29	102 (45-170)	34	0,012 (0,005-0,500)
2a	15	29 (14-81)	8	0,011 (0,006-0,364)
2b	NA	NA	16	0,002 (0,0003-0,007)
3a	106	81 (24-181)	38	0,005 (0,002-1,871)
4a	NA	NA	5	0,002 (0,001-0,004)
4d	NA	NA	10	0,007 (0,004-0,011)
4r	NA	NA	7	0,003 (0,002-0,006)
5a	NA	NA	42	0,005 (0,001-0,019)
6a	NA	NA	26	0,007 (0,0005-0,113)
6e	NA	NA	15	0,024 (0,005-0,433)

NA = Nincs adat A 40%-os humán szérum jelenléte nem volt hatással a szofoszbuvir anti-HCV aktivitására, viszont 13-szoros csökkenést okozott a velpataszvir anti-HCV aktivitásában az 1a-genotípusú HCV-replikonokkal szemben. A szofoszbuvir és velpataszvir kombináció értékelése nem mutatott a replikonsejtek HCV RNS-tartalmának csökkenésére gyakorolt antagonista hatást. Rezisztencia Sejtkultúrában A szofoszbuvirral szemben csökkent érzékenységű HCV-replikonok többféle genotípusát szelektálták ki a sejtkultúrában, köztük az 1b-, 2a-, 2b-, 3a-, 4a-, 5a- és 6a-genotípusokat. A szofoszbuvirral szembeni csökkent érzékenység mindegyik vizsgált replikongenotípus esetében az NS5B primer S282T szubsztitúcióval társult. Az S282T-szubsztitúció irányított mutagenezise a 1-6-os genotípusokból származó replikonok esetében a szofoszbuvirral szembeni érzékenység 2-18-szoros csökkenését eredményezte, és 89-99%-kal csökkentette a replikációs víruskapacitást a megfelelő vad típushoz viszonyítva. Biokémiai tesztekben a szofoszbuvir aktív trifosztfátjának (GS-461203) az S282T-szubsztitúciót kifejező 1b-, 2a-, 3a-, illetve 4a-genotípusokból származó rekombináns NS5B-polimeráz gátlására való képessége kisebb mértékű volt, mint a vad típusú rekombináns NS5B-polimeráz gátlására való képessége, amint ezt az 50%-os gátló koncentrációs érték (IC50) 8,5-24-szeres emelkedése jelezte. A velpataszvirral szemben csökkent érzékenységű HCV-replikonok többféle genotípusának, köztük az 1a-, 1b-, 2a-, 3a-, 4a-, 5a- és 6a-genotípusoknak az in vitro szelekcióját végezték el sejtkultúrában. Az 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 32-es, 58-as, 92-es és 93-as NS5A-rezisztenciával társuló pozíciókban lévő variánsokat szelektálták. A legalább két genotípus esetén szelektált rezisztenciával társuló variánsok (resistance-associated variants, RAV-ok) a következők voltak: F28S, L31I/V és Y93H. Az ismert NS5A RAV-ok irányított mutagenezise azt igazolta, hogy a velpataszvirral szembeni érzékenység több mint 100-szoros csökkenését eredményező szubsztitúciók 1a-genotípus esetén az M28G, A92K és Y93H/N/R/W, 1b-genotípus esetén az A92K, 2b-genotípus esetén a C92T és Y93H/N, 3-as genotípus esetén az Y93H, illetve 6-os genotípus esetén az L31V és P32A/L/Q/R. A 2a-, 4a-, illetve 5a-genotípusokban tesztelt egyedi szubsztitúciók egyike sem vezetett a velpataszvirral szembeni érzékenység több mint 100-szoros csökkenéséhez. A fenti variánsok kombinációja gyakran a velpataszvirral szembeni érzékenység nagyobb mértékű csökkenését eredményezte, mint az egyes RAV-ok önmagukban.

Klinikai vizsgálatokban Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok Három, III. fázisú vizsgálatban, 12 héten keresztül Epclusa-kezelésben részesülő, cirrhosisban nem szenvedő és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek összesített adatainak elemzése szerint 12 beteg (2 beteg 1-es genotípusú, 10 beteg pedig 3-as genotípusú) volt alkalmas rezisztenciaelemzésre virológiai válasz hiánya miatt. Egy további beteget, akinél a vizsgálat megkezdésekor 3-as genotípusú HCV-fertőzés állt fenn, és aki a virológiai válasz hiányakor újrafertőződött 1a-genotípusú HCV-vel, őt kizártak a virológiai elemzésből. Egyetlen 2-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg sem mutatta a virológiai válasz hiányát. A virológiai válasz hiányát mutató, két 1-es genotípusú beteg egyikénél Y93N NS5A RAV, a másikánál pedig L31I/V és Y93H NS5A RAV volt kimutatható a virológiai válasz hiányának megállapításakor. Mindkét betegnél a kiinduláskor NS5A RAV-ok voltak jelen a vírusban. A két betegnél a válasz hiányának idején nem volt NS5B-nukleozidgátló (nucleoside inhibitor, NI) RAV kimutatható. A virológiai válasz hiányát mutató, tíz 3-as genotípusú beteg mindegyikénél Y93H volt megfigyelhető a válasz hiányának megállapításakor (6 betegnél az Y93H a kezelés során alakult ki, 4 betegnél pedig a kiinduláskor és a kezelés végén is jelen volt Y93H). A tíz betegnél a válasz hiányának idején nem volt NS5B NI RAV kimutatható. Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok Egy III. fázisú vizsgálatban 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesülő, dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek közül a virológiai válasz hiánya miatt 3 beteg (1 beteg 1-es genotípusú, 2 beteg pedig 3-as genotípusú) volt alkalmas rezisztenciaelemzésre. A 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesülő 2-es vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg egyike sem mutatta a virológiai válasz hiányát. Annál az 1-es genotípusú HCV-fertőzött betegnél, akinél a virológiai válasz hiánya volt kimutatható, nem volt jelen NS5A vagy NS5B RAV a válasz hiányának megállapításakor. A virológiai válasz hiányát mutató, 3-as genotípusú beteg egyikénél volt Y93H NS5A RAV kimutatható a válasz hiányának megállapításakor. Egy másik betegnél a kiinduláskor és a virológiai válasz hiányának megállapításakor a vírus Y93H-t hordozott, és nála a válasz hiányának megállapításakor már kis mennyiségű (< 5%) N142T, illetve E237G NS5B NI RAV is megjelent. Az ettől a betegtől származó farmakokinetikai adatok a kezeléssel szembeni non-adherenciának feleltek meg. Ebben a vizsgálatban két, 12 vagy 24 héten keresztül ribavirinmentes Epclusa-kezelésben részesülő betegnél jelent meg kis mennyiségű (< 5%) NS5B S282T, valamint L159F. A kiindulási rezisztenciával társuló HCV-variánsok hatása a kezelés kimenetelére Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok Három, III. fázisú klinikai vizsgálatban (ASTRAL-1, ASTRAL-2 és ASTRAL-3) elemzéseket végeztek a korábban is meglévő kiindulási NS5A RAV-ok és a kezelés kimenetele közötti összefüggés vizsgálatára cirrhosisban nem szenvedő és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél. A három, III. fázisú klinikai vizsgálat során szofoszbuvir/velpataszvir kezelésben részesülő 1035 beteg közül 1023 betegnél végezték el az NS5A RAV-ok elemzését; 7 beteget kizártak, mivel sem tartós virológiai választ (sustained virologic response – SVR12) nem értek el, sem a virológiai válasz hiányát nem mutatták, 5 további beteget pedig azért zártak ki, mert az BS5A-gén szekvenálása sikertelen volt. A III. fázisú vizsgálatok összesített elemzése során a 1023 beteg közül 380-nál (37%) tartalmazott a vírus kiindulási NS5A RAV-ot. A 2-es, 4-es és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél magasabb volt az NS5A RAV-ok prevalenciája (70%, 63%, illetve 52%, sorrendben), mint

az 1-es genotípusú (23%), 3-as genotípusú (16%), illetve 5-ös genotípusú (18%) HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. A kiindulási RAV-oknak nem volt releváns hatása az 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek SVR12 arányára, amint az a 8. táblázatban látható. Azoknál a 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél a kiinduláskor Y93H NS5A RAV volt kimutatható, alacsonyabb volt az SVR12 aránya, mint azoknál a betegeknél, akiknél a 12 hetes kezelést követően nem volt Y93H detektálható – amint ez a 9. táblázatban látható. Az ASTRAL-3 vizsgálatban a kiinduláskor az Epclusa kezelésben részesülő betegek 9%-ánál mutattak ki Y93H RAV-ot.

8. táblázat: Az SVR12 a kiindulási NS5A RAV-val rendelkező, illetve nem rendelkező

betegeknél, HCV-genotípusonként (ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3 vizsgálat)

Epclusa 12 hét

1-es genotípus 3-as genotípus 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6- Összesen

os genotípus

Kiindulási bármilyen NS5A 98% 97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) RAV-ok jelenléte (373/380) Kiindulási NS5A RAV-ok 99% 100% (251/251) 97% (225/231) 100% (161/161) nincsenek (637/643)

9. táblázat: Az SVR12 a kiindulási Y93H-val rendelkező, illetve nem rendelkező betegeknél,

1%-os küszöbérték (rezisztenciaelemzési populáció) ASTRAL-3

Epclusa 12 hét

Minden vizsgálati alany Cirrhosisos Nem cirrhosisos

(n = 274) (n = 80) (n = 197)

Összesített	95,3% (263/274)	91,3% (73/80)	97,9% (190/194)
95%-os CI	92,9% – 98,0%	82,8% – 96,4%	92,8% – 98,6%
SVR Y93H mellett	84,0% (21/25)	50,0% (2/4)	90,5% (19/21)
95%-os CI	63,9% – 95,5%	6,8% – 93,2%	69,6% – 98,8%
SVR Y93H nélkül	96,4% (242/249)	93,4% (71/76)	98,8% (171/173)
95%-os CI	94,3% – 98,9%	85,3% – 97,8%	95,9% – 99,9%

A III. fázisú vizsgálatok során egyetlen betegnél sem mutatták ki a kiindulási NS5B-szekvenciában az NS5B NI RAV S282T jelenlétét. SVR12 igazolódott mind a 77 betegnél, akiknél kiindulási NS5B NI RAV, ezen belül N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I, illetve S282G+V321I igazolódott. Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok (CPT B stádiumú) Egy III. fázisú vizsgálatban (ASTRAL-4) elemzéseket végeztek a korábban is meglévő kiindulási NS5A RAV-ok és a kezelés kimenetele közötti összefüggés vizsgálatára dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél. Az Epclusa + RBV kezelésben részesülő 87 beteg közül 85 betegnél végezték el az NS5A RAV-ok elemzését; 2 beteget kizártak, mivel sem SVR12-t nem értek el, sem a virológiai válasz hiányát nem mutatták. A 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesülő betegek 29%ánál (25/85) tartalmazott a vírus NS5A RAV-ot a kiinduláskor: 1-es, 2-es, 3-as és 4-es genotípusú betegek esetén sorrendben 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13), illetve 50% (1/2). A 10. táblázatban látható a 12 hetes Epclusa + RBV kezelésben részesülő betegek SVR12 aránya kiindulási NS5A RAV-ok mellett, és azok hiányában.

10. táblázat: SVR12 a NS5A RAV-val rendelkező, illetve nem rendelkező betegeknél, HCV-

genotípusonként (ASTRAL-4 vizsgálat)

Epclusa+RBV 12 hét

1-es genotípus 3-as genotípus 2-es vagy 4-es Összesen

genotípus

Kiindulási bármilyen NS5A RAV-ok 100% (19/19) 50% (1/2) 100% (4/4) 96% (24/25) jelenléte Kiindulási NS5A RAV-ok 98% (46/47) 91% (10/11) 100% (2/2) 98% (58/60) nincsenek Annál az egy, 3-as genotípusú betegnél, akinél kiindulási NS5A RAV volt kimutatható, és nem érte el az SVR12-t, a kiinduláskor Y93H NS5A szubsztitúció volt jelen. Az ettől a betegtől származó farmakokinetikai adatok a kezeléssel szembeni non-adherenciának feleltek meg. A 12 hetes Epclusa + RBV kezelésben részesülő csoportból három betegnél volt jelen a kiinduláskor NS5B NI RAV (N142T, illetve L159F), és mindhárom beteg elérte az SVR12-t. Gyermekek és serdülők Az NS5A és az NS5B RAV-ok jelenléte nem befolyásolta a kezelés eredményét; az összes kiindulási NS5A (n=29) vagy NS5B NI (n=6) RAV beteg elérte az SVR-t 12 hetes Epclusa-kezelést követően. Keresztrezisztencia In vitro adatok szerint a ledipaszvir és daklataszvir elleni rezisztenciát előidéző NS5A RAV-ok érzékenyek maradtak a velpataszvirral szemben. A velpataszvir teljes mértékben aktív volt az NS5B-ben kialakult, szofoszbuvir rezisztenciával társuló S282T szubsztitúcióval szemben, míg az NS5A-ban bekövetkezett, velpataszvir rezisztenciával társuló összes szubsztitúció teljes mértékben érzékeny volt szofoszbuvirra. A szofoszbuvir és a velpataszvir egyaránt teljes mértékben aktív volt a más hatásmechanizmussal rendelkező, közvetlen hatású vírusellenes szerekkel, mint például az NS5B nem nukleozid típusú inhibitoraival és NS3 proteázinhibitorokkal szembeni rezisztenciát eredményező szubsztitúciókkal szemben is. Az Epclusa hatásosságát nem mérték fel olyan betegeknél, akiknél korábban más, NS5A-gátlót tartalmazó kezelések sikertelenek voltak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Epclusa hatásosságát három, III. fázisú vizsgálatban értékelték ki 1-6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, cirrhosisban nem szenvedő és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, egy III. fázisú vizsgálatban 1-6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, egy III. fázisú vizsgálatban, HCV/HIV-1 vírusokkal egyidejűleg fertőzött, 1–6-os genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél, valamint egy II. fázisú vizsgálatban, HCV-fertőzött és hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegeknél, amint az a 11. táblázatban látható.

11. táblázat: Az 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzött betegeknél

Epclusa alkalmazásával végzett vizsgálatok

Vizsgálat Populáció Vizsgálati karok

(Kezelt betegek száma)

1-es, 2-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus Epclusa 12 hét (624) ASTRAL-1 TN és TE cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal Placebo 12 hét (116) 2-es genotípus Epclusa 12 hét (134) ASTRAL-2 TN és TE cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal SOF+RBV 12 hét (132)

Vizsgálat Populáció Vizsgálati karok

(Kezelt betegek száma)

3-as genotípus Epclusa 12 hét (277) ASTRAL-3 TN és TE cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal SOF+RBV 24 hét (275) Epclusa 12 hét (90) 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus ASTRAL-4 Epclusa+RBV 12 hét (87) TN és TE CPT B stádiumú dekompenzált cirrhosissal Epclusa 24 hét (90) 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus ASTRAL–5 TN és TE cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal, Epclusa 12 hét (106) HCV/HIV-1 vírusokkal egyidejűleg fertőzött TN és TE cirrhosis nélkül vagy cirrhosissal, hemodialízis- GS-US-342-4062 Epclusa 12 hét (59) kezelést igénylő ESRD-vel. TN = korábban nem kezelt beteg (treatment-naïve); TE = korábban már kezelt beteg (treatment-experienced) (köztük azok is, akiknél korábban sikertelen peginterferon-alfa + ribavirin alapú kezelés történt HCV-proteázgátlóval vagy anélkül) A ribavirin adagja a testtömegtől függött (75 ttkg alatti testtömegű betegeknél napi 1000 mg, a legalább 75 kg testtömegű betegeknél pedig napi 1200 mg, két adagra osztva), és két adagra osztva alkalmazták szofoszbuvirral kombinációban az ASTRAL-2 és ASTRAL-3 vizsgálatokban, illetve Epclusa-val kombinációban az ASTRAL-4 vizsgálatban. A ribavirin dózismódosításait a ribavirin alkalmazási előírásainak megfelelően végezték el. A klinikai vizsgálatok során a szérum HCV RNS-szintjét a COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-teszttel (2.0-ás változat) mérték, a vizsgálat alsó méréshatára (lower limit of quantification, LLOQ) 15 NE/ml volt. A HCV gyógyulási arányának meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont a tartós virológiai válasz (sustained virologic response, SVR) volt, amely a meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelentette, a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva (SVR12). Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőttek – ASTRAL-1 vizsgálat (1138) Az ASTRAL-1 randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely 12 hetes Epclusa-kezelés és placebokezelés összehasonlítását végezte 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az 1-es, 2-es, 4-es, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeket 5:1 arányban randomizálták 12 hetes Epclusa, illetve 12 hetes placebokezelésben részesülő csoportokba. Az 5-ös genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeket az Epclusa-csoportba randomizálták. A randomizációt a HCV-genotípus (1-es, 2-es, 4-es, 6-os és nem meghatározott), valamint a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya szerint rétegezték. Az Epclusa-val kezelt és a placebocsoport demográfiai és kiindulási jellemzői hasonlóak voltak. A 740 kezelt beteg medián életkora 56 év (tartomány: 18-82) volt; a betegek 60%-a volt férfi; 79%-a 2 fehér bőrű; 9%-a fekete bőrű; a kiindulási testtömegindex 21%-uknál volt legalább 30 ttkg/m ; az 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzés aránya sorrendben 53%, 17%, 19%, 5%, illetve 7%,volt; 69%-nál volt jelen non-CC IL28B-allél (CT vagy TT); 74%-nál volt a kiindulási HCV RNS szintje legalább 800 000 NE/ml; 19%-nál állt fenn kompenzált cirrhosis; és 32%-uk részesült már korábban kezelésben. A 12. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-1 vizsgálatban HCV-genotípusonként. A placebocsoportban egyetlen beteg sem ért el SVR12-t.

12. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-1 vizsgálatban HCV-genotípusonként

Epclusa 12 hét

(n = 624)

Összesen GT-1 GT-2 GT-4 GT-5 GT-6

(Minden GT-1a GT-1b Összesen (n = 104) (n = 116) (n = 35) (n = 41)

GT) (n = 210) (n = 118) (n = 328)

(n = 624)

99% 98% 99% 98% 100% 100% 97% 100% SVR12 (618/624) (206/210) (117/118) (323/328) (104/104) (116/116) (34/35) (41/41) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41 válasz hiánya a < 1% < 1% 1% 1% Relapszus 0/104 0/116 0/35 0/41 (2/623) (1/209) (1/118) (2/327) b 1% 1% 1% 3% Egyéb 0/118 0/104 0/116 0/41 (4/624) (3/210) (3/328) (1/35) GT = genotípus

1. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

1. Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait sem. 2-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőttek – ASTRAL-2 vizsgálat (1139) Az ASTRAL-2 randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely az Epclusa-val végzett 12 hetes kezelést értékelte a 12 hetes SOF+RBV kezeléshez képest, 2-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 12 hetes Epclusa, illetve 12 hetes SOF+RBV kezelésben részesülő csoportokba. A randomizációt a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya, valamint a korábbi kezelések („korábban nem kezelt” versus „korábban már kezelt”) szerint rétegezték. A két kezelési csoport demográfiai és kiindulási jellemzői kiegyenlítettek voltak. A 266 kezelt beteg medián életkora 58 év (tartomány: 23-81) volt; a betegek 59%-a volt férfi; 88%-a fehér bőrű; 7%-a 2 fekete bőrű; a kiindulási testtömegindex 33%-uknál volt legalább 30 ttkg/m ; 62%-nál volt jelen non-CC IL28B-allél (CT vagy TT); 80%-nál volt a kiindulási HCV RNS-szintje legalább 800 000 NE/ml; 14%-nál állt fenn kompenzált cirrhosis; és 15%-uk részesült már korábban kezelésben. A 13. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-2 vizsgálatban.

13. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-2 vizsgálatban (2-es HCV genotípus)

Epclusa	SOF+RBV
12 hét	12 hét
(n = 134)	(n = 132)

SVR12 99% (133/134) 94% (124/132) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai válasz 0/134 0/132 hiánya a Relapszus 0/133 5% (6/132) b Egyéb 1% (1/134) 2% (2/132)

1. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

1. Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait sem.

A 12 hetes Epclusa kezelés statisztikai szuperioritást igazolt (p = 0,018) a 12 hetes SOF+RBV kezeléssel szemben (a kezelések közötti különbség 5,2%; 95%-os konfidencia-intervallum: +0,2%

• +10,3%).

3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőttek – ASTRAL-3 vizsgálat (1140) Az ASTRAL-3 randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely az Epclusa-val végzett 12 hetes kezelést értékelte a 24 hetes SOF+RBV kezeléshez képest, 3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 12 hetes Epclusa, illetve 24 hetes SOF+RBV kezelésben részesülő csoportokba. A randomizációt a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya, valamint a korábbi kezelések („korábban nem kezelt” versus „korábban már kezelt”) szerint rétegezték. A két kezelési csoport demográfiai és kiindulási jellemzői kiegyenlítettek voltak. A 552 kezelt beteg medián életkora 52 év (tartomány: 19-76) volt; a betegek 62%-a volt férfi; 89%-a fehér bőrű; 9%-a 2 ázsiai, 1%-a fekete bőrű; a kiindulási testtömegindex 20%-uknál volt legalább 30 ttkg/m ; 61%-nál volt jelen non-CC IL28B-allél (CT vagy TT); 70%-nál volt a kiindulási HCV RNS szintje legalább 800,000 NE/ml; 30%-nál állt fenn kompenzált cirrhosis; és 26%-uk részesült már korábban kezelésben. A 14. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-3 vizsgálatban.

14. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-3 vizsgálatban (3-as HCV-genotípus)

Epclusa	SOF+RBV
12 hét	24 hét
(n = 277)	(n = 275)

SVR12 95% (264/277) 80% (221/275) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai válasz 0/277 < 1% (1/275) hiánya a Relapszus 4% (11/276) 14% (38/272) b Egyéb 1% (2/277) 5% (15/275)

1. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

1. Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai

válasz hiányának kritériumait sem. A 12 hetes Epclusa-kezelés statisztikailag magasabb rendű (p < 0,001), mint a 24 hetes SOF+RBV kezelés (a kezelések közötti különbség +14,8%; 95%-os konfidencia-intervallum: +9,6% – +20,0%). Az egyes kiválasztott alcsoportok SVR12 válaszarányai a 15. táblázatban láthatók.

15. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-3 vizsgálat kiválasztott alcsoportjaiban (3-as

HCV-genotípus)

Epclusa SOF+RBV

a

12 hét 24 hét

SVR12 Korábban nem Korábban már Korábban nem Korábban már kezelt kezelt kezelt kezelt (n = 206) (n = 71) (n = 201) (n = 69) Cirrhosis nélkül 98% (160/163) 91% (31/34) 90% (141/156) 71% (22/31) Cirrhosissal 93% (40/43) 89% (33/37) 73% (33/45) 58% (22/38)

1. A 24 hetes SOF+RBV kombinációval kezelt csoportban öt beteget, akiknél nem volt ismert a cirrhosis-státusz, kizártak

az alcsoport-elemzésből.

Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok – ASTRAL-4 vizsgálat (1137) Az ASTRAL-4 randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzött, CPT B stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták 12 hetes Epclusa, 12 hetes Epclusa + RBV, illetve 24 hetes Epclusa kezelésben részesülő csoportokba. A randomizációt a HCV-genotípusok (1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, 6-os és nem meghatározott) szerint rétegezték. A kezelési csoportok demográfiai és kiindulási jellemzői kiegyenlítettek voltak. A 267 kezelt beteg medián életkora 59 év (tartomány: 40-73) volt; a betegek 70%-a volt férfi; 90%-a fehér bőrű; 6%-a 2 fekete bőrű; a kiindulási testtömegindex 42%-uknál volt legalább 30 ttkg/m . az 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzés aránya sorrendben 78%, 4%, 15%, 3%, illetve < 1% (1 beteg) volt. Nem került bevonásra 5-ös genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg. A betegek 76%-nál volt jelen non-CC IL28B-allél (CT vagy TT); 56%-nál volt a kiindulási HCV RNS szintje legalább 800,000 NE/ml; 55%-uk részesült már korábban kezelésben; a betegek 90%-ánál volt jelen CPT B stádiumú cirrhosis, és 95%-uknál volt a végstádiumú májbetegség modell (Model for End Stage Liver Disease, MELD) pontszáma legfeljebb 15 a kiinduláskor. A 16. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-4 vizsgálatban HCV-genotípusonként.

16. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-4 vizsgálatban HCV-genotípusonként

Epclusa	Epclusa + RBV	Epclusa
12 hét	12 hét	24 hét
(n = 90)	(n = 87)	(n = 90)

Összesített SVR12 83% (75/90) 94% (82/87) 86% (77/90) 1-es genotípus 88% (60/68) 96% (65/68) 92% (65/71) 1a-genotípus 88% (44/50) 94% (51/54) 93% (51/55) 1b-genotípus 89% (16/18) 100% (14/14) 88% (14/16) 3-as genotípus 50% (7/14) 85% (11/13) 50% (6/12) a b c 2-es, 4-es vagy 6-os genotípus 100% (8/8) 100% (6/6) 86% (6/7)

1. n = 4 a 2-es genotípus és n = 4 a 4-es genotípus esetén
2. n = 4 a 2-es genotípus és n = 2 a 4-es genotípus esetén
3. n = 4 a 2-es genotípus, n = 2 a 4-es genotípus és n = 1 a 6-os genotípus esetén

A 17. táblázat mutatja be a virológiai kimenetelt az ASTRAL-4 vizsgálatban 1-es és 3-as HCV-genotípusok esetében. Egyetlen 2-es 4-es vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg sem mutatta a virológiai válasz hiányát.

17. táblázat: Virológiai kimenetel az ASTRAL-4 vizsgálatban 1-es és 3-as HCV-genotípusok

esetében

Epclusa 12 hét Epclusa + RBV 12 hét Epclusa 24 hét

A virológiai válasz hiánya (relapszus vagy a kezelés sikertelensége) a 7% (5/68) 1% (1/68) 4% (3/71)

1-es genotípus

1a-genotípus 6% (3/50) 2% (1/54) 4% (2/55) 1b-genotípus 11% (2/18) 0% (0/14) 6% (1/16) b c 3-as genotípus 43% (6/14) 15% (2 /13) 42% (5/12) d 5% (4/82) 2% (2/81) 5% (4/83)

Egyéb

1. Egyetlen 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg sem mutatta a virológiai válasz hiányát.
2. Egy beteg mutatta a virológiai válasz hiányát a kezelés során; az ettől a betegtől származó farmakokinetikai adatok a

kezeléssel szembeni non-adherenciának feleltek meg.

1. Egy beteg mutatta a virológiai válasz hiányát a kezelés során.
2. Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait sem. A CPT-pontrendszer paramétereinek változásai az SVR12-t elért betegeknél az ASTRAL-4 vizsgálatban (mindhárom kezelés esetében) a 18. táblázatban találhatók.

18. táblázat: A CPT-pontszám paramétereinek a kiindulási értéktől a kezelés utáni 12. és

24. hétig bekövetkezett változásai az SVR12-t elért betegeknél, ASTRAL-4 vizsgálat

Albumin Bilirubin INR Ascites Encephalopathia

Kezelés utáni 12. hét (N = 236), % (n/N)

Csökkent pontszám 17,9% 7,9% 34,5% (79/229) 2,2% (5/229) 5,2% (12/229) (javulás) (41/229) (18/229) 60,3% 76,4% 96,5% 89,1% Nincs változás 91,3% (209/229) (138/229) (175/229) (221/229) (204/229) Emelkedett pontszám 5,2% (12/229) 5,7% (13/229) 1,3% (3/229) 3,1% (7/229) 3,5% (8/229) (rosszabbodás) Nincs értékelés 7 7 7 7 7

Kezelés utáni 24. hét (N = 236), % (n/N)

Csökkent pontszám 16,4% 15,0% 39,4% (84/213) 2,3% (5/213) 9,4% (20/213) (javulás) (35/213) (32/213) 54,0% 80,8% 94,8% 81,2% Nincs változás 88,3% (188/213) (115/213) (172/213) (202/213) (173/213) Emelkedett pontszám 6,6% (14/213) 2,8% (6/213) 2,8% (6/213) 3,8% (8/213) 2,3% (5/213) (rosszabbodás) Nincs értékelés 23 23 23 23 23 Megjegyzés: Az ascites kiindulási gyakorisága: 20% nincs, 77% enyhe/közepes, 3% súlyos. Az encephalopathia kiindulási gyakorisága: 38% nincs, 62% 1–2. fokú. Klinikai vizsgálatok HCV/HIV-1 vírusokkal egyidejűleg fertőzött betegeken – ASTRAL–5 vizsgálat (1202) Az ASTRAL–5 a 12 hetes Epclusa-kezelést értékelte olyan 1-es, 2-es, 3-as vagy 4-es HCV-fertőzött betegeknél, akik egyidejűleg HIV-1 vírussal is fertőzöttek voltak (a HCV 5-ös és 6-os genotípus megengedett volt, azonban ilyen betegeket nem választottak be). A betegek stabil HIV-1 antiretrovirális terápiában részesültek, amely emtricitabint/tenofovir-dizoproxil-fumarátot vagy abakavirt/lamivudint tartalmazott, és amelyet ritonavirral felerősített proteázgátlóval (atazanavir, darunavir vagy lopinavir), rilpivirinnel, raltegravirral vagy emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal/elvitegravirral/kobicisztáttal alkalmaztak. A 106 kezelt beteg medián életkora 57 év (tartomány: 25-72) volt. A betegek 86%-a volt férfi, 51%-a 2 fehér bőrű, 45%-a fekete bőrű, a kiindulási testtömegindex 22%-uknál volt legalább 30 ttkg/m , 19 betegnél (18%) állt fenn kompenzált cirrhosis, és 29%-uk részesült már korábban kezelésben. Az összesített, átlagos CD4+ szám 598 sejt/µl (tartomány: 183–1513 sejt/µl) volt. A 19. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-5 vizsgálatban HCV-genotípusonként.

19. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-5 vizsgálatban, HCV-genotípusonként

Epclusa 12 hét

(n = 106)

Összesen GT-1 GT-2 GT-3 GT-4

(Minden GT) (n = 11) (n = 12) (n = 5)

(n = 106) GT-1a GT-1b Összesen

(n = 66) (n = 12) (n = 78)

95% 95% 92% 95% 100% 92% 100% SVR12 (101/106) (63/66) (11/12) (74/78) (11/11) (11/12) (5/5) Eredmény az SVR nélküli betegeknél Kezelés közbeni 0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 0/5 virológiai válasz hiánya a 2% 3% 3% Relapszus 0/11 0/11 0/11 0/5 (2/103) (2/65) (2/76) b 3% 2% 8% 3% 8% Egyéb 0/11 0/5 (3/106) (1/66) (1/12) (2/78) (1/12) GT = genotípus

1. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

1. Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, és nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait sem. SVR12 választ 19/19 cirrhosisos beteg ért el. Egyetlen betegnél sem fordult elő HIV-1 rebound a vizsgálat során, és a CD4+ sejtszámok stabilak voltak a kezelés alatt. Vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálat – 4062-es számú vizsgálat A 4062-es számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, amely 12 hetes, Epclusával végzett kezelést értékelt 59, HCV-vel fertőzött, hemodalízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegnél. Az 1-es, 2-es, 3-as, 4-es vagy 6-os genotípusú vagy nem meghatározott HCV-fertőzésben szenvedő betegek aránya sorban 42%, 12%, 27%, 7%, 3% és 9% volt. A vizsgálat kezdetekor a betegek 29%ának volt cirrhosisa, 22%-uk részesült már kezelésben, 32%-uk részesült vesetranszplantációban, 92%-uk részesült aktuálisan hemodialízis-kezelésben, 8%-uk pedig peritoneális dialízisben; a dialízis átlagos időtartama 7,3 év volt (0-40 év közötti tartomány). A teljes SVR arány 95% volt (56/59); azon három beteg közül, akik nem érték el az SVR12-t, egy átesett Epclusa kezelésen és relapszált, kettő pedig nem felelt meg a virológiai válasz hiányára vonatkozó kritériumoknak. Gyermekek és serdülők A 12 hetes szofoszbuvir/velpataszvir-kezelés hatásosságát legalább 3 éves gyermek- és serdülőkorú HCV-fertőzött betegeknél egy 214 HCV-fertőzött beteg bevonásával végzett II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban értékelték. 12– < 18 éves betegek: A szofoszbuvir/velpataszvir kombinációt 102, 12– < 18 éves korú 1-es, 2-es, 3-as, 4-es vagy 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött betegnél értékelték ki. Összesen 80 beteg (78%) nem kapott korábban kezelést, 22 beteg (22%) pedig már részesült kezelésben. A medián életkor 15 év volt (tartomány: 12-17); A betegek 51%-a neme szerint nő volt; 73% volt fehér bőrű, 9% volt fekete bőrű és 11% volt 2 2 ázsiai; 14% volt hispán/latin; az átlagos testtömeg-index 22,7 kg/m volt (tartomány: 12,9-48,9 kg/m ); az átlagos testtömeg 61 kg (tartomány 22–147 kg); 58%-nak a kiindulási HCV RNS-szintje legalább 800 000 NE/ml volt; az 1-es, 2-es, 3-as, 4-es vagy 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött alanyok aránya sorban 74%, 6%, 12%, 2% és 6% volt; egyetlen betegnek sem volt ismert cirrhosisa. A betegek nagy része (89%) vertikális átvitel útján fertőződött meg. Az SVR arány összességében 95% (97/102) volt, 93% (71/76) volt az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél, és 100% volt a 2-es (6/6) genotípusú, 3-as genotípusú (12/12), 4-es genotípusú (2/2) és 6-os genotípusú (6/6) HCV-vel fertőzött betegeknél. Egy betegnél, aki korán abbahagyta a kezelést, relapsus következett be; a másik négy olyan beteg, aki nem érte el az SVR12-t, nem teljesítette a virológiai válasz hiánya kritériumát (pl. elvesztek az utánkövetés számára). 6– < 12 éves betegek: A szofoszbuvir/velpataszvir kombinációt 71, 6 éves kortól a 12. évet még be nem töltött korú, 1-es, 2es, 3-as és 4-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegnél értékelték ki. Összesen 67 beteg (94%) nem kapott korábban kezelést, 4 beteg (6%) pedig már részesült kezelésben. A medián életkor 8 év volt (tartomány: 6–11); A betegek 54%-a neme szerint nő volt; 90% volt fehér bőrű, 6% volt fekete bőrű és 2 1% volt ázsiai; 10% volt hispán/latin; az átlagos testtömeg-index 17,4 kg/m volt (tartomány: 2 12,8-30,9 kg/m); az átlagos testtömeg 30 kg (tartomány 18–78 kg); 48%-nak a kiindulási HCV RNSszintje legalább 800 000 NE/ml volt; az 1-es, 2-es, 3-as és 4-es genotípussal fertőzött alanyok aránya sorban 76%, 3%, 15% és 6% volt; egyetlen betegnek sem volt ismert cirrhosisa. A betegek nagy része (94%) vertikális átvitel útján fertőződött meg. Az SVR arány összességében 93% (66/71) volt, 93% (50/54) volt az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél, 91% (10/11) volt a 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött és 100% a 2-es (2/2) és 4es (4/4) genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél. Egy betegnél alakult ki a kezelés során virológiai válaszhiány; a másik négy olyan beteg, aki nem érte el az SVR12-t, nem teljesítette a virológiai válasz hiánya kritériumát (pl. elvesztek az utánkövetés számára).

3 és < 6 év közötti betegek: A szofoszbuvir/velpataszvirt 41, korábban nem kezelt, 1-es, 2-es, 3-as és 4-es genotípusú HCVfertőzésben szenvedő, 3 és < 6 éves kor közötti alanyon értékelték. A medián életkor 4 év volt (tartomány: 3–5 év); az alanyok 59%-a lány volt; 78%-uk fehér és 7%-uk fekete bőrű; 10%-uk hispán/latin származású; az átlagos testtömegindex 17,0 kg/m2 volt (tartomány: 13,9–22,0 kg/m2); az átlagos testtömeg 19 kg volt (tartomány: 13–35 kg); 49%-uknak a kiindulási HCV RNS-szintje ≥ 800 000 NE/ml volt; az 1-es, a 2-es, a 3-as és a 4-es genotípusú HCV-fertőzött alanyok aránya az előbbi sorrendnek megfelelően 78%, 15%, 5% és 2% volt; egyetlen alany sem szenvedett ismert cirrhosisban. Az alanyok többsége (98%) vertikális átvitel útján fertőződött. Az SVR arány összességében 83% (34/41) volt, az 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő alanyoknál 88% (28/32), a 2-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő alanyoknál 50% (3/6), a 3-as genotípusú (2/2) és a 4-es genotípusú (1/1) HCV-fertőzésben szenvedő alanyoknál pedig 100% volt. Egyetlen alanynál sem fordult elő a kezelés során a virológiai válasz elmaradása vagy relapszus. Az a hét alany, aki nem érte el az SVR12-t, nem felelt meg a virológiai válasz elmaradása kritériumainak (pl. elvesztek az utánkövetés számára). Idősek Az Epclusa-t alkalmazó klinikai vizsgálatokban 156 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb (a III. fázisú klinikai vizsgálatokban az összes beteg 12%-a). A 65 éves és annál idősebb betegeknél megfigyelt válaszarány minden kezelési csoport esetén hasonló volt a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyelthez.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A szofoszbuvir, a GS-331007 és a velpataszvir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál, illetve krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél vizsgálták. Az Epclusa per os bevételét követően a szofoszbuvir gyorsan felszívódott, és a medián plazma csúcskoncentrációt az adag bevétele után 1 órával mérték. A GS-331007 medián plazma csúcskoncentrációját az adag bevétele után 3 órával mérték. A velpataszvir medián plazma csúcskoncentrációját az adag bevétele után 3 órával mérték. HCV-fertőzött betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-24-értékek mértani átlaga a szofoszbuvir (n = 982) esetében 1260 ng×h/ml, GS-331007 (n = 1428) esetében 13 970 ng×h/ml, míg velpataszvir (n = 1425) esetében 2970 ng×h/ml volt. A dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax a szofoszbuvir esetében 566 ng/ml, a GS-331007 esetében 868 ng/ml, míg a velpataszvir esetében 259 ng/ml volt. A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC0-24 és Cmax-értékei hasonlóak voltak egészséges felnőtt alanyokban és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az egészséges alanyokhoz képest (n = 331) a velpataszvir AUC0-24 és Cmax-értékei sorrendben 37%-kal, illetve 41%-kal alacsonyabbak voltak a HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Ételek hatása Az éhgyomri állapothoz képest az Epclusa egyszeri adagjának közepes zsírtartalmú (~600 kcal, 30% zsír) vagy magas zsírtartalmú (~800 kcal, 50% zsír) étellel való bevétele 34%-kal, illetve 21%-kal növelte a velpataszvir AUC0-inf-értékeit, és 31%-kal, illetve 5%-kal növelte a velpataszvir Cmax-értékeit. A közepes vagy magas zsírtartalmú étkezés 60%-kal, illetve 78%-kal növelte a szofoszbuvir AUC0-inf-értékeit, de nem befolyásolta jelentősen a szofoszbuvir Cmax-értékeit. A közepes vagy magas zsírtartalmú étkezés nem változtatta meg a GS-331007 AUC0-inf-értékeit, de 25%-kal, illetve 37%-kal növelte annak Cmax-értékeit. A III. fázisú vizsgálatokban hasonló válaszarányok voltak megfigyelhetők az Epclusa-val étkezés közben, illetve étkezés nélkül kezelt HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az Epclusa étkezésektől függetlenül alkalmazható.

Eloszlás A szofoszbuvir körülbelül 61-65%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 1-20 µg/ml-es koncentrációtartományban független a gyógyszer koncentrációjától. A GS-331007 14 fehérjekötődése minimális volt a humán plazmában. Egészséges alanyoknál a [ C]-szofoszbuvir 14 egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazásakor a [ C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,7-nek adódott. A velpataszvir több mint > 99,5%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 0,09-1,8 µg/ml-es koncentrációtartományban független a gyógyszer koncentrációjától. Egészséges 14 14 alanyoknál a [ C]-velpataszvir egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazásakor a [ C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,52 és 0,67 között mozgott. Biotranszformáció A szofoszbuvir nagy mértékben metabolizálódik a májban, amelynek eredményeként a farmakológiailag aktív nukleozidanalóg-trifoszfát GS-461203 képződik. A metabolikus aktivációs útvonal a molekula karboxilészter-csoportját érintő, a humán katepszin A (CatA) vagy karboxilészteráz-1 (CES1) által katalizált szakaszos hidrolízisből, valamint a hisztidin triád nukleotidkötő protein-1 (HINT1) által katalizált foszforamidát hasításból, majd a pirimidin nukleotid-bioszintézisének útvonalán történő foszforilációból áll. A defoszforiláció eredményeképpen a nukleozid metabolit GS-331007 képződik, amely hatékonyan már nem refoszforilálható, és in vitro körülmények között hiányzik az anti-HCV-aktivitása. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem szubsztrátja, és nem is inhibitora az UGT1A1 vagy a CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, 14 CYP2C9, CYP2C19, illetve CYP2D6 enzimeknek. A [ C]-szofoszbuvir 400 mg-os adagjának egyszeri, oralis alkalmazásakor az összesített szisztémás expozíció megközelítőleg > 90%-áért a GS-331007 felelős. 14 A velpataszvir a CYP2B6, CYP2C8, és CYP3A4 lassú turnoverű szubsztrátja. A [ C]-velpataszvir 100 mg-os adagjának egyszeri, oralis alkalmazásakor a plazmában jelentkező radioaktivitás legnagyobb részéért (> 98%) a kiindulási gyógyszervegyület felelős. Emberi plazmában a monohidroxilált és demetilált velpataszvir metabolitokat azonosították. A székletben a változatlan formában lévő velpataszvir a fő entitás. Elimináció 14 14 A [ C]-szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os oralis adagjának alkalmazását követőn a [ C]-radioaktivitás átlagos teljes visszanyerése nagyobb volt 92%-nál, amelyből körülbelül 80% a vizeletben, 14% a székletben, míg 2,5% a kilélegzett levegőben volt megtalálható. A szofoszbuvir vizeletből visszanyert adagjának döntő többsége a GS-331007 (78%) metabolit, míg 3,5%-a volt a szofoszbuvir. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a vesén keresztül történő kiválasztás a GS-331007 fő eliminációs útvonala. Az Epclusa alkalmazását követően a szofoszbuvir terminális felezési idejének mediánja 0,5 óra, míg a GS-331007-é 25 óra. 14 14 A [ C]-velpataszvir egyszeri, 100 mg-os oralis adagjának alkalmazását követőn a [ C]-radioaktivitás átlagos teljes visszanyerése 95% volt, amelyből körülbelül 94% a székletben és 0,4% a vizeletben volt megtalálható. A székletben a változatlan formában lévő velpataszvir a fő entitás, amely az alkalmazott dózis átlag 77%-ának felel meg, ezt követi a monohidroxilált velpataszvir (5,9%) és a demetilált velpataszvir (3,0%). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a kiindulási gyógyszervegyület epével történő kiválasztása az egyik fő eliminációs útvonal a velpataszvir esetében. Az Epclusa alkalmazását követően a velpataszvir terminális felezési idejének mediánja megközelítőleg 15 óra.

Linearitás/nem-linearitás A velpataszvir AUC-értékének emelkedése a 25-150 mg-os dózistartományban a dózissal arányos. A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC-értékei a 200-1200 mg-os dózistartományban közel dózisarányosak. A szofoszbuvir/velpataszvir más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása in vitro A szofoszbuvir és a velpataszvir szubsztrátja a P-gp-gyógyszertranszporternek és a BCRP-nek, míg a GS-331007 nem az. A velpataszvir az OATP1B-nek is szubsztrátja. In vitro a velpataszvir CYP2B6, CYP2C8 és CYP3A4 általi lassú metabolikus turnoverét is megfigyelték. A velpataszvir a P-gp-, a BCRP-, az OATP1B1- és az OATP1B3-gyógyszertranszporterek gátlója, és a fenti transzporterekkel való kölcsönhatását elsősorban a felszívódás folyamata korlátozza. Klinikailag releváns plazmakoncentráció mellett a velpataszvir nem inhibitora az epesó exportpumpa (BSEP), nátrium-taurokolát kotranszporter-fehérje (NTCP), OATP2B1- és OATP1A2-májtranszportereknek, illetve az organikus kationtranszporternek (OCT)-1, az OCT-2, OAT1-, OAT3-vesetranszportereknek, a multidrog-rezisztencia-asszociált protein-2-nek (MRP2), a multidrog- és toxinextrúziós-fehérje (MATE) -1-nek, a CYP-nek és az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) -1A1 enzimeknek. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem inhibitorai a P-gp-, BCRP-, MRP2-, BSEP-, OATP1B1-, OATP1B3-, illetve OCT1-gyógyszertranszportereknek. A GS-331007 nem inhibitora az OAT1-nek, OCT2-nek és a MATE1-nek. Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetében Rassz és nem A szofoszbuvir, a GS-331007 és a velpataszvir tekintetében nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a rasszok, illetve nemek között. Idősek A HCV-fertőzött betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az elemzett (18-82 éves) életkortartományban az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a szofoszbuvir-, GS-331007 vagy a velpataszvir-expozícióra. Vesekárosodás A 20. táblázat összefoglalja a különböző fokú vesekárosodás (RI) azon hatásait, amelyeket az Epclusa komponenseinek expozícióira gyakorol, összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel, ahogy az a szövegben az alábbiakban leírva szerepel.

20. táblázat: A különböző fokú vesekárosodás hatása a szofoszbuvir, a GS-331007 és a

velpataszvir expozíciókra (AUC), összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel

HCV-negatív alanyok HCV-fertőzött alanyok

Enyhe RI Közepesen Súlyos RI Hemodialízist igénylő ESRD Súlyos RI Hemodia- (eGFR ≥ 50 súlyos RI (eGFR Adagolás Adagolás (eGFR< 30 lízist és < 80 ml/ (eGFR ≥ 30 < 30 ml/per 1 órával a 1 órával a ml/perc/1, igénylő 2 2 perc/ és < 50 ml/ c/1,73 m) hemodialízis hemodialízis 73 m ) ESRD 2 1,73 m) perc/1,73 m előtt után 2 ) 1,6-szoros szofoszbuvir 2,1-szeres ↑ 2,7-szeres ↑ 1,3-szoros ↑ 1,6-szoros ↑ ~2-szeres ↑ 1,8-szoros ↑ ↑ 1,6-szoros GS-331007 1,9-szeres ↑ 5,5-szeres ↑ ≥ 10-szeres ↑ ≥ 20-szoros ↑ ~7-szeres ↑ 18-szoros ↑ ↑ 1,5-szörös velpataszvir - - - - - 1,4-szeres ↑ ↑ 2 A szofoszbuvir farmakokinetikáját enyhe (eGFR ≥ 50 és < 80 ml/perc/1,73 m), közepes fokú (eGFR 2 2 ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m), súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m) vesekárosodásban, illetve hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél vizsgálták a szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazását követően, normális 2 vesefunkciójú (eGFR > 80 ml/perc/1,73 m) betegekhez viszonyítva. A GS-331007 hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós együttható körülbelül 53%. A szofoszbuvir 400 mg-os egyszeri adagjának alkalmazását követően 4 órás hemodialízissel az alkalmazott adag körülbelül 18%-át távolították el . Azon súlyos vesekárosodásban szenvedő, HCV-fertőzött betegeknél, akik 200 mg szofoszbuvirt kaptak ribavirinnel kombinációban (n = 10), vagy akik 400 mg szofoszbuvirt kaptak ribavirinnel kombinációban (n = 10) 24 héten át, illetve akik 90/400 mg ledipaszvir/szofoszbuvir kezelésben részesültek (n = 18) 12 héten át, a szofoszbuvir és a GS-331007 farmakokinetikája konzisztens volt a súlyos vesekárosodásos, HCV-negatív felnőtt betegeknél tapasztaltakkal. A velpataszvir farmakokinetikáját súlyos (a Cockroft-Gault-képlet alapján eGFR < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, HCV-negatív betegeknél vizsgálták a velpataszvir egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazását követően. A szofoszbuvir, a GS-331007 és a velpataszvir farmakokinetikáját vizsgálták HCV-vel fertőzött, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő és 12 héten át Epclusa kezelésben részesülő betegeknél (n = 59), és összehasonlították vesekárosodás nélküli betegek bevonásával végzett II.-III. fázisú szofoszbuvir/velpataszvir klinikai vizsgálatokban tapasztaltakkal. Májkárosodás A szofoszbuvir farmakokinetikáját 400 mg szofoszbuvir 7 napig tartó adagolását követően vizsgálták közepes mértékű és súlyos májkárosodásban (CPT B- és C stádiumú) szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél. A normális májfunkciójú betegekhez képest a szofoszbuvir AUC0-24-értéke 126%-kal volt magasabb a közepes mértékű, míg 143%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedőknél, míg a GS-331007 AUC0-24-értéke 18, illetve 9%-kal adódott magasabbnak. A HCV-fertőzött felnőtt betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (és ezen belül a dekompenzált cirrhosisnak) nincsen klinikailag releváns hatása a szofoszbuvir- és GS-331007-expozícióra. A velpataszvir farmakokinetikáját közepes és súlyos májkárosodásban (CPT B és C stádiumú) szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél vizsgálták a velpataszvir egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazását követően. A normális májfunkciójú betegekkel összehasonlítva a velpataszvir teljes plazmaexpozíciója (AUCinf) hasonló volt a közepes mértékű és súlyos májkárosodásban szenvedőknél. A HCV-fertőzött betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (és ezen belül a dekompenzált cirrhosisnak) nincsen klinikailag releváns hatása a velpataszvir-expozícióra (lásd 4.2 pont).

Testtömeg Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testtömegnek felnőtteknél nincs jelentős hatása a szofoszbuvir-, illetve velpataszvir-expozícióra. Gyermekek és serdülők A szofoszbuvir, a GS-331007 és a velpataszvir expozíciók az olyan legalább 3 éves gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik napi egyszeri 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg vagy 150 mg/37,5 mg szofoszbuvir/velpataszvir dózist kaptak szájon át, hasonlók voltak a napi egyszeri 400 mg/100 mg szofoszbuvir/velpataszvir dózissal kezelt felnőttekéihez. A szofoszbuvir, GS-331007 és velpataszvir farmakokinetikáját 3 évesnél fiatalabb gyermek betegeknél még nem állapították meg (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Szofoszbuvir A rágcsálókkal végzett kísérletekben szofoszbuvir-expozíció nem volt kimutatható, ami feltételezhetően a magas észterázaktivitásnak köszönhető, ezért inkább a fő metabolitot, a GS-331007-et használták az expozíciós határok becsléséhez. A szofoszbuvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatsorozatokban, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenicitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is. Patkányoknál és nyulaknál nem figyeltek meg teratogén hatást a szofoszbuvirral végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok során. Patkányoknál végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok során a szofoszbuvir nem gyakorolt nemkívánatos hatást a viselkedésre, szaporodásra, illetve az utódok fejlődésére. Egy kétéves egér és patkány karcinogenitási vizsgálatban a szofoszbuvir nem bizonyult karcinogénnek a humán expozíció 15-szörösének, illetve 9-szeresének megfelelő GS-331007-expozíció mellett. Velpataszvir A velpataszvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatok csoportjában, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is. A rasH2 transzgenikus egereken végzett 6 hónapos és a patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a humán expozíciónál sorrendben legalább 50-szer és 5-ször nagyobb expozíciók esetén a velpataszvir nem volt karcinogén. A velpataszvir nem gyakorolt nemkívánatos hatásokat a párosodásra és a termékenységre. A velpataszvirral egereken és patkányokon végzett fejlődéstoxikológiai vizsgálatok során nem figyeltek meg teratogén hatásokat, az AUC-expozíciók sorrendben 31-szer, illetve 6-szor voltak magasabbak, mint az ajánlott klinikai dózis melletti humán expozíció. Nyulaknál azonban találtak lehetséges teratogén hatást, az ajánlott klinikai dózis melletti humán expozíció legfeljebb 0,7-szeres AUC-expozíciója mellett megfigyelt belső szervi elváltozások összesített számának növekedésében. Az eredmény humán relevanciája nem ismert. Patkányoknál végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok során a velpataszvir nem gyakorolt nemkívánatos hatást a viselkedésre, szaporodásra, illetve az utódok fejlődésére, az AUC-expozíció megközelítőleg 5-ször volt magasabb, mint az ajánlott klinikai dózis melletti humán expozíció.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Kopovidon (E1208) Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) (E1203) Titán-dioxid (E171) Makrogol (E1521) Talkum (E553b) Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén gyermekbiztos zárókupakkal rendelkező, 28 darab filmtablettát és poliészter vatta tartalmazó, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály. Kiszerelés: 1 darab, 28 filmtablettát tartalmazó tartály.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1116/001 EU/1/16/1116/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 06. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. március 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Epclusa 200 mg/50 mg bevont granulátum tasakban Epclusa 150 mg/37,5 mg bevont granulátum tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Epclusa 200 mg/50 mg bevont granulátum tasakban 200 mg szofoszbuvirt és 50 mg velpataszvirt tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyag 304 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) tasakonként. Epclusa 150 mg/37,5 mg bevont granulátum tasakban 150 mg szofoszbuvirt és 37,5 mg velpataszvirt tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyag 228 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) tasakonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Bevont granulátum. Epclusa 200 mg/50 mg orális granulátum, egységadagos tasakban (tasakonként 100 orális granulátumot tartalmaz, 2,0/0,5 mg/granulátum hatóanyaggal) Fehér vagy törtfehér színű, bevont, 2 mm átmérőjű granulátumok tasakban. Epclusa 150 mg/37,5 mg orális granulátum, egységadagos tasakban (tasakonként 75 orális granulátumot tartalmaz, 2,0/0,5 mg/granulátum hatóanyaggal) Fehér vagy törtfehér színű, bevont, 2 mm átmérőjű granulátumok tasakban.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Epclusa legalább 3 éves korú betegek számára javallott hepatitis C vírus (HCV) által okozott krónikus fertőzés kezelésére (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Epclusa-kezelést a HCV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia.

Adagolás Az Epclusa ajánlott adagját legalább 3 éves gyermek és serdülő betegeknél a testtömeg alapján kell kiszámítani (a 3. táblázatban megadottak szerint), és a gyógyszer bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont). Az Epclusa tabletta a krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegek kezelésére rendelkezésre áll. Kérjük, olvassa el az Epclusa 400 mg/100 mg vagy 200 mg/50 mg filmtabletta alkalmazási előírását.

1. táblázat: Ajánlott kezelés és időtartam felnőtteknek a HCV genotípusától függetlenül

a

Felnőtt betegpopuláció Kezelés és időtartam

Epclusa 12 héten át Cirrhosisban nem szenvedő betegek és A ribavirin alkalmazása megfontolható 3-as genotípussal kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek fertőzött, kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont) Dekompenzált cirrhosisban szenvedő Epclusa + ribavirin 12 héten át betegek

1. Beleértve a humán immundeficiencia vírussal (HIV) egyidejűleg fertőzött betegeket és a májtranszplantáció után kiújult

HCV-fertőzésben szenvedő betegeket is (lásd 4.4 pont). Ribavirinnel kombinációban történő alkalmazásakor a ribavirin-tartalmú gyógyszer alkalmazási előírását is el kell olvasni. Felnőtteknek az alábbi adagolás ajánlott, amelyben a ribavirin napi két adagra van felosztva, és étkezés közben kell bevenni:

2. táblázat: Útmutató a ribavirin adagolásához Epclusa-val történő alkalmazás esetén,

dekompenzált cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél

Felnőtt beteg Ribavirin adagja

Child-Pugh-Turcotte (CPT) B stádiumú Napi 1000 mg a < 75 kg testtömegű betegeknél és 1200 mg a cirrhosisban szenvedő, ≥ 75 kg testtömegű betegeknél májtranszplantációra váró betegek CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedő, A kezdő dózis 600 mg, amely legfeljebb 1000/1200 mg-ra emelhető májtranszplantációra váró betegek (1000 mg a < 75 kg testtömegű betegeknél és 1200 mg a ≥ 75 kg testtömegű betegeknél), ha a beteg jól tolerálja. Ha a beteg nem CPT B vagy C stádiumú tolerálja jól a kezdő dózist, akkor olyan mértékben kell csökkenteni májtranszplantált betegek a dózist, amennyire a hemoglobinszint alapján klinikailag indokolt. 3-as genotípussal fertőzött, kompenzált cirrhosisban szenvedő (májtranszplantációra váró vagy májtranszplantált) felnőtt betegeknél a ribavirin ajánlott napi adagja 1000/1200 mg (1000 mg a < 75 kg testtömegű felnőtt betegeknél és 1200 mg a ≥ 75 kg testtömegű felnőtt betegeknél). A ribavirin adagjának módosításával kapcsolatos információkért olvassa el a ribavirin tartalmú gyógyszer alkalmazási előírását.

3. táblázat: Az Epclusa orális granulátum* alkalmazásakor ajánlott kezelés és időtartam

3 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél a HCV genotípusától

függetlenül

Testtömeg (kg) Epclusa granulátum Szofoszbuvir/Velpataszvir Ajánlott kezelési rend

adagolása napi adag

≥ 30 két, 200 mg/50 mg 400 mg/100 mg naponta granulátumot tartalmazó tasak naponta egyszer 17– < 30 egy, 200 mg/50 mg 200 mg/50 mg naponta granulátumot tartalmazó Epclusa 12 hétig tasak naponta egyszer <17 egy, 150 mg/37,5 mg 150 mg/37,5 mg naponta granulátumot tartalmazó tasak naponta egyszer

• Az Epclusa tabletta a krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegek kezelésére rendelkezésre áll.

Kérjük, olvassa el az Epclusa 400 mg/100 mg vagy 200 mg/50 mg tabletta alkalmazási előírását. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben az adagolástól számított 3 órán belül hánynak, akkor be kell venniük még egy Epclusa adagot. Ha az adagolástól számítva több mint 3 óra telik el a hányásig, akkor további adag Epclusa nem szükséges (lásd 5.1 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy amennyiben elmulasztanak bevenni egy adag Epclusa-t, és még nem telt el 18 óra a szokásos időponthoz képest, akkor a lehető leghamarabb vegyenek be egy másik adagot, és ezután a szokásos időben vegyék be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, a betegeknek azt kell mondani, hogy várjanak, és a következő Epclusa adagot a szokásos időpontban vegyék be. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vegyenek be kétszeres adagot az Epclusa tablettából. Felnőttek, akiknél korábban már egy NS5A-t tartalmazó protokoll szerinti kezelés sikertelen volt Megfontolható az Epclusa + ribavirin 24 héten át (lásd 4.4 pont). Idősek Idősek esetében nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az Epclusa adagjának módosítása. 2 Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m), illetve hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegekre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. Az Epclusa dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más kezelési lehetőség (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Az Epclusa adagjának módosítása nem szükséges enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B vagy C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát CPT B stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél igazolták, azonban CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedőknél nem (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az Epclusa bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül. Az Epclusa orális granulátum lenyelésének megkönnyítésére használhat ételt vagy vizet, az alábbiakban részletezett módon. Az Epclusa orális granulátum lenyelhető akár étel vagy víz nélkül is. Az Epclusa orális granulátum étellel történő bevétele a lenyelés megkönnyítése érdekében A granulátum lenyelhetőségét elősegítő étellel történő beadáshoz a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a granulátumot egy vagy több kanál nem savas, legfeljebb szobahőmérsékletű, lágy ételre kell szórniuk. A betegeknek meg kell mondani, hogy az Epclusa orális granulátumot az étellel való óvatos összekeverést követő 15 percen belül be kell vegyék, és a keserű íz elkerülése érdekében a teljes tartalmat rágás nélkül kell lenyelniük. Nem savas ételek közé tartozik például a csokoládészirup és a fagylalt. Az Epclusa orális granulátum vízzel történő bevétele a lenyelés megkönnyítése érdekében A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha a granulátumot vízzel veszik be, akkor a granulátumokat közvetlenül a szájukba vegyék be és vízzel nyeljék le. A betegeknek meg kell mondani, hogy a tasak(ok) teljes tartalmát rágás nélkül nyeljék le. Az Epclusa orális granulátum bevétele étel vagy víz nélkül A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy amennyiben a granulátumot étel vagy víz nélkül veszik be, a granulátumokat közvetlenül a szájukba vegyék be és nyeljék le. A betegeknek meg kell mondani, hogy a tasak(ok) teljes tartalmát rágás nélkül nyeljék le (lásd 5.2. pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az erős P-glikoprotein- (P-gp-) és/vagy erős citokróm-P450-induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Epclusa szofoszbuvirt tartalmazó más gyógyszerekkel nem alkalmazható együtt. Súlyos bradycardia és szívblokk Életet veszélyeztető, súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiát amiodaronnal együtt alkalmazták. A bradycardia általában órákon–napokon belül kialakult, de a hosszabb idő elteltével jelentkező esetek többségét legfeljebb 2 héttel a HCV-kezelés elkezdése után figyelték meg. Az amiodaron az Epclusa-val kezelt betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak. Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a kardiális funkciók monitorozása fekvőbeteg intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel legalább a kezelés első 2 hetében. Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fent részletezett szívmonitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük az Epclusa-kezelést.

Mindegyik, az amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel azelőtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradycardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja. Egyidejű HCV- és HBV- (hepatitis B-vírus) fertőzés Hepatitis B-vírus- (HBV-) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális gyógyszerekkel végzett kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV-reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. Korábban már NS5A-t tartalmazó sikertelen terápiában részesült betegek Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek alátámasztanák, hogy a szofoszbuvir/velpataszvir hatásos olyan betegek kezelésére, akiknél korábban egy másik NS5A-gátlót tartalmazó terápia sikertelen volt. Azonban a jellemzően más NS5A-gátlót tartalmazó terápiával sikertelenül kezelt betegeknél kimutatott NS5A-rezisztenciával társuló variánsok (resistance associated variants, RAV-ok), a velpataszvir in vitro farmakológiája, illetve az ASTRAL vizsgálatokban résztvevő, a vizsgálat megkezdésekor NS5A RAV-okkal rendelkező, NS5A-val korábban nem kezelt betegek szofoszbuvir/velpataszvir kezelésének eredményei alapján a 24 héten át folytatott Epclusa + RBV kezelés szóba jön azoknál a betegeknél, akiknél korábban egy másik NS5A-gátlót tartalmazó terápia sikertelen volt, akiknél a betegség klinikai progressziójának kockázatát magasnak ítélték meg, illetve akiknél nem állnak rendelkezésre kezelési alternatívák. Vesekárosodás Biztonságossági adatok csak korlátozott mértékben állnak rendelkezésre súlyos vesekárosodásban 2 (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m) és hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegeknél. Az Epclusa dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más kezelési lehetőség (lásd 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben az Epclusa-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor figyelembe kell venni a ribavirin alkalmazási előírásának < 50 ml/perc alatti kreatinin clearance-szel rendelkező betegekre vonatkozó részeit is (lásd 5.2 pont). Közepesen erős P-gp- induktorokkal és/vagy közepesen erős CYP-induktorokkal történő alkalmazás A közepesen erős P-gp- és/vagy közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir, illetve a velpataszvir plazmakoncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Az ilyen gyógyszerek Epclusa-val történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Bizonyos HIV elleni antiretrovirális terápiákkal történő alkalmazás Kimutatták, hogy az Epclusa növeli a tenofovir-expozíciót, különösen amennyiben tenofovir-dizoproxil-fumarátot és egy farmakokinetikai hatásnövelőt (ritonavir vagy kobicisztát) tartalmazó HIV elleni terápiával együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát az Epclusa és egy farmakokinetikai hatásnövelő melletti alkalmazása esetén nem igazolták. Az Epclusa és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta vagy egy felerősített hatású HIV proteázgátlóval (például atazanavir vagy darunavir) együtt adott tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket mérlegelni kell, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a veseműködési zavar kockázata. Azoknál a betegeknél, akik elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és egy felerősített hatású HIV proteázgátlóval egyidejűleg kapják az Epclusa-t, monitorozni kell a tenofovirral járó mellékhatásokat. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarát, az

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazási előírását. Alkalmazás cukorbetegeknél A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglykaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell – különösen az első három hónapban –, és szükség esetén a cukorbetegségre alkalmazott kezelését módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről. CPT C stádiumú cirrhosis Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Májtranszplantált betegek Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát nem mérték fel májtranszplantáción átesett betegek HCV-fertőzésének kezelésében. Az Epclusa-kezelést az ajánlott adagolásnak megfelelően kell végezni (lásd 4.2 pont) az adott betegnél potenciálisan elérhető előnyök és fennálló kockázatok értékelése alapján. Segédanyagok A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az Epclusa szofoszbuvirt és velpataszvirt tartalmaz, ezért bármely interakció, amelyet ezekkel a hatóanyagokkal kapcsolatban külön-külön észleltek, előfordulhat az Epclusa alkalmazása kapcsán. Az Epclusa más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása A velpataszvir a P-gp-gyógyszertranszporter, az emlőrák-rezisztenciaprotein (breast cancer resistance protein, BCRP), az organikus aniontranszporter polipeptid (OATP) 1B1 és az OATP1B3 gátlója. Az Epclusa olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyek e transzporterek szubsztrátjai, megnöveli e gyógyszerek expozícióját. A 4. táblázatban példák láthatók a P-gp (digoxin), a BCRP (rozuvasztatin), illetve OATP (pravasztatin) szenzitív szubsztrátjaival való kölcsönhatásokra. Más gyógyszerek Epclusa-ra gyakorolt potenciális hatása A szofoszbuvir és a velpataszvir szubsztrátja a P-gp és a BCRP gyógyszertranszporternek. A velpataszvir az OATP1B-gyógyszertranszporternek is szubsztrátja. In vitro a velpataszvir CYP2B6, CYP2C8 és CYP3A4 általi lassú metabolikus turnoverét is megfigyelték. Az erős P-glikoprotein- (P-gp) és/vagy erős CYP2B6-, CYP2C8-, illetve CYP3A4-induktorként viselkedő gyógyszerek (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) csökkentheti a szofoszbuvir, illetve velpataszvir plazmakoncentrációját, ami a szofoszbuvir, illetve velpataszvir terápiás hatásának csökkenéséhez vezet. Ilyen gyógyszerek Epclusa-val való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepesen erős P-gp-induktorként és/vagy közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir vagy a velpataszvir plazmakoncentrációját, ami az Epclusa csökkent

terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Epclusa-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A P-gp-t, illetve BCRP-t gátló gyógyszerek együttes alkalmazása megnövelheti a szofoszbuvir, illetve velpataszvir plazmakoncentrációját. Az OATP-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, illetve CYP3A4-et gátló gyógyszerek megnövelhetik a velpataszvir plazmakoncentrációját. Az Epclusa alkalmazása mellett nem várhatók P-gp, BCRP, OATP, illetve CYP450 által mediált, klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások, az Epclusa alkalmazható P-gp-, BCRP-, OATP-, illetve CYP-gátlókkal. K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek Mivel az Epclusa kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt. Közvetlenül ható antivirális gyógyszerekkel végzett kezelés (DAA-kezelés) hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre A máj által metabolizált gyógyszerek (például immunszuppresszáns gyógyszerek, mint a kalcineuringátlók) farmakokinetikáját befolyásolhatják a DAA-kezelés során bekövetkező, a HCV vírus clearance-ével összefüggő májfunkció-változások. Az Epclusa és egyéb gyógyszerek közötti interakció A 4. táblázat a bizonyított vagy klinikailag potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciókat mutatja be (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának [geometric least-squares mean – GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidencia-intervallum [CI] az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok között „↔”, felett „↑” vagy alatt „↓” volt). A leírt gyógyszerkölcsönhatások a szofoszbuvir/velpataszvir kombinációval vagy a velpataszvirral és szofoszbuvirral, mint önállóan alkalmazott szerekkel végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy előrejelzett gyógyszer-interakciók, amelyek a szofoszbuvir/velpataszvir alkalmazása mellett előfordulhatnak. A táblázat nem tartalmaz minden információt.

4. táblázat: Az Epclusa és egyéb gyógyszerek közötti interakció

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

SAVCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK

A velpataszvir oldhatósága a pH növekedésével csökken. A gyomor pH-értékét növelő gyógyszerek várhatóan csökkentik a velpataszvir koncentrációját. Antacidumok

Például: alumínium- vagy	Az interakciót nem vizsgálták.	A savcsökkentők és az Epclusa
magnézium-hidroxid;	Várt:	alkalmazása 4 órás különbséggel
kalcium-karbonát	↔ Szofoszbuvir	javasolt.

↓ Velpataszvir (A gyomor pH-értéke nő)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

H2-receptor antagonisták Famotidin Szofoszbuvir ↔ ↔ H2-receptor antagonisták adhatók (40 mg-os egyszeri adag)/ Velpataszvir ↓ ↓ az Epclusa-val együtt vagy attól szofoszbuvir/velpataszvir 0,80 0,81 időben elcsúsztatva, napi kétszer (400/100 mg-os egyszeri (0,70; (0,71; 40 mg famotidinnek megfelelő c adag) 0,91) 0,91) adagot nem meghaladó adagokban. Famotidin az Epclusa-val d együtt bevéve e Cimetidin e Nizatidin e Ranitidin

(A gyomor pH-értéke nő) Famotidin Szofoszbuvir ↓ ↓

(40 mg-os egyszeri adag)/	0,77	0,80
szofoszbuvir/velpataszvir	(0,68;	(0,73;
(400/100 mg-os egyszeri	0,87)	0,88)

c adag) Velpataszvir ↔ ↔ Famotidin 12 órával az d Epclusa előtt bevéve (A gyomor pH-értéke nő) Protonpumpagátlók Omeprazol Szofoszbuvir ↓ ↓ A protonpumpagátlókkal történő

(20 mg-os egyszeri	0,66	0,71	együttes alkalmazás nem ajánlott.
adag)/szofoszbuvir/	(0,55;	(0,60;	Amennyiben az együttes
velpataszvir	0,78)	0,83)	alkalmazás mégis szükséges, az

(400/100 mg-os egyszeri Velpataszvir ↓ ↓ Epclusa-t étkezés közben, a 20 mg c adag éhgyomorra) 0,63 0,64 omeprazolhoz hasonló (0,50; (0,52; protonpumpagátló dózis bevétele Omeprazol az Epclusa-val 0,78) 0,79) előtt 4 órával kell alkalmazni. d együtt bevéve e Lanzoprazol e Rabeprazol e Pantoprazol e Ezomeprazol (A gyomor pH-értéke nő) Omeprazol Szofoszbuvir ↓ ↔

(20 mg-os egyszeri	0,79
adag)/szofoszbuvir/velpatas	(0,68;
zvir (400/100 mg-os	0,92)

c egyszeri adag étkezés után) Velpataszvir ↓ ↓ 0,67 0,74 Omeprazol 4 órával az (0,58; (0,63; d Epclusa után bevéve 0,78) 0,86) (A gyomor pH-értéke nő)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

ANTIARRITMIÁS SZEREK

Amiodaron Az amiodaron-, velpataszvir- és Az amiodaron egyidejű szofoszbuvir-koncentrációra gyakorolt hatás alkalmazása szofoszbuvirt nem ismert. tartalmazó terápiával súlyos tünetekkel járó bradycardiát eredményezhet. Csak akkor alkalmazható, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre. Ennek a készítménynek az Epclusa-val történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott. Digoxin Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását Az Epclusa és a digoxin egyidejű

vizsgálták.	alkalmazása megnövelheti a
Várt:	digoxin koncentrációját.
↔ Szofoszbuvir	Elővigyázatosság indokolt, és a

Digoxin (0,25 mg-os A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást digoxin terápiás f koncentrációjának monitorozása egyszeri adag)/ nem vizsgálták. velpataszvir (100 mg-os Várt: ajánlott Epclusa-val való egyidejű egyszeri adag) ↔ Velpataszvir alkalmazás esetén. Megfigyelt: (P-gp-gátlás) Digoxin ↑ ↑

1,9	1,3
(1,7;	(1,1;
2,1)	1,6)

ANTIKOAGULÁNSOK

Dabigatrán-etexilát Az interakciót nem vizsgálták. A dabigatrán-etexilát és Epclusa

Várt:	egyidejű alkalmazása esetén a
↑ Dabigatrán	vérzés és anaemia jeleinek
↔ Szofoszbuvir	keresése érdekében klinikai
↔ Velpataszvir	ellenőrzés ajánlott. A véralvadás

(P-gp-gátlás) vizsgálata segíti az emelkedett dabigatrán-expozíció következtében fokozott vérzési kockázatú betegek azonosítását. K-vitamin antagonisták A gyógyszer-kölcsönhatásokat nem Az INR szoros monitorozása vizsgálták. javasolt minden K-vitamin antagonista esetében. Erre az Epclusa kezelés alatt bekövetkező májfunkció változás miatt van szükség.

ANTIKONVULZÁNSOK

Fenitoin Az interakciót nem vizsgálták. Az Epclusa és a fenobarbitál, Fenobarbitál Várt: illetve a fenitoin egyidejű ↓ Szofoszbuvir alkalmazása ellenjavallt (lásd (P-gp- és CYP- ↓ Velpataszvir 4.3 pont). indukció) Karbamazepin Az interakciót nem vizsgálták. Az Epclusa és a karbamazepin Várt: egyidejű alkalmazása ellenjavallt ↓ Velpataszvir (lásd 4.3 pont). Megfigyelt: ↓0,52 ↓0,52 (P-gp- és CYP-indukció) Szofoszbuvir (0,43; (0,46; 0,62) 0,59)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

Oxkarbazepin Az interakciót nem vizsgálták. Az Epclusa és az oxkarbazepin Várt: egyidejű alkalmazása várhatóan ↓ Szofoszbuvir csökkenti a szofoszbuvir és (P-gp- és CYP-indukció) ↓ Velpataszvir velpataszvir koncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont).

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

Ketokonazol Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását Az Epclusa, illetve a ketokonazol vizsgálták. adagjának módosítása nem Várt: szükséges. ↔ Szofoszbuvir Ketokonazol (200 mg napi A ketokonazol-expozícióra gyakorolt hatást kétszer)/velpataszvir nem vizsgálták. d (100 mg egyszeri adag) Várt: ↔ Ketokonazol Megfigyelt: (P-gp- és CYP-gátlás) Velpataszvir ↑ ↑ 1,3 1,7 e Itrakonazol (1,0; (1,4; e Vorikonazol 1,6) 2,2) e Pozakonazol e Izavukonazol

ANTIMIKOBAKTERIALIS SZEREK

Rifampicin (600 mg, A rifampicin-expozícióra gyakorolt hatást Az Epclusa és a rifampicin naponta egyszer)/ nem vizsgálták. egyidejű alkalmazása ellenjavallt szofoszbuvir (400 mg (lásd 4.3 pont). d egyszeri adag) Várt: ↔ Rifampicin Megfigyelt: (P-gp- és CYP-indukció) Szofoszbuvir ↓ ↓

0,23	0,28
(0,19;	(0,24;
0,29)	0,32)

Rifampicin (600 mg, A rifampicin-expozícióra gyakorolt hatást naponta egyszer)/ nem vizsgálták. velpataszvir (100 mg egyszeri adag) Várt: ↔ Rifampicin Megfigyelt: ↓ ↓ (P-gp- és CYP-indukció) Velpataszvir 0,29 0,18 (0,23; (0,15; 0,37) 0,22) Rifabutin Az interakciót nem vizsgálták. Az Epclusa és a rifabutin egyidejű Várt: alkalmazása ellenjavallt (lásd ↓ Velpataszvir 4.3 pont). (P-gp- és CYP-indukció) Megfigyelt: ↓ ↓ Szofoszbuvir 0,64 0,76 (0,53; (0,63; 0,77) 0,91)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

Rifapentin Az interakciót nem vizsgálták. Az Epclusa és a rifapentin

Várt:	egyidejű alkalmazása várhatóan
↓ Szofoszbuvir	csökkenti a szofoszbuvir és a
↓ Velpataszvir	velpataszvir koncentrációját, ami

(P-gp- és CYP-indukció) az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont).

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: REVERZ TRANSZKRIPTÁZ-GÁTLÓK

Tenofovir-dizoproxil- Kimutatták, hogy az Epclusa növeli a tefonovir-expozíciót (P-gp gátlás). fumarát A tefonovir-expozíció növekedése (AUC és Cmax) mintegy 40–80% a különböző HIV elleni terápiák részeként együttesen alkalmazott Epclusa- és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin-kezelés során. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg részesülnek tenofovir-dizoproxil-fumarátés Epclusa-kezelésben, figyelni kell a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal járó nemkívánatos reakciók előfordulására is. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó készítmény alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Efavirenz/emtricitabin/ Efavirenz ↔ ↔ ↔ Az tenofovir-dizoproxil- Szofoszbuvir ↑ ↔ efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

fumarát	1,4	dizoproxil-fumarát és az Epclusa
(600/200/300 mg, naponta	(1,1;	egyidejű alkalmazása várhatóan
egyszer)/szofoszbuvir/	1,7)	csökkenti a velpataszvir

velpataszvir (400/100 mg, Velpataszvir ↓ ↓ ↓ koncentrációját. Az Epclusa és c,d naponta egyszer) 0,53 0,47 0,43 efavirenz-tartalmú kezelések (0,43; (0,39; (0,36 együttes alkalmazása nem ajánlott 0,64) 0,57) ; (lásd 4.4 pont). 0,52) Emtricitabin/rilpivirin/ Rilpivirin ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, illetve az tenofovir-dizoproxil- Szofoszbuvir ↔ ↔ emtricitabin/rilpivirin/ fumarát Velpataszvir ↔ ↔ ↔ tenofovir-dizoproxil-fumarát (200/25/300 mg, naponta adagjának módosítása nem egyszer)/szofoszbuvir/ szükséges. velpataszvir (400/100 mg, c,d naponta egyszer)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HIV-PROTEÁZ-INHIBITOROK

Ritonavirral felerősített Atazanavir ↔ ↔ ↑ Az Epclusa, a (ritonavirral

atazanavir (300/100 mg,	1,4	felerősített) atazanavir, illetve az
naponta egyszer) +	(1,2;	emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-
emtricitabin/tenofovir-	1,6)	fumarát adagjának módosítása

dizoproxil-fumarát Ritonavir ↔ ↑ nem szükséges.

(200/300 mg, naponta	1,3
egyszer)/szofoszbuvir/	(1,5;
velpataszvir (400/100 mg,	1,4)

c,d naponta egyszer) Szofoszbuvir ↔ ↔ Velpataszvir ↑ ↑ ↑ 1,6 (1,4; 2,4 (2,2, 4,0 1,7) 2,6) (3,6; 4,5)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

Ritonavirral felerősített Darunavir ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, a (ritonavirral darunavir (800/ 100 mg, Ritonavir ↔ ↔ ↔ felerősített) darunavir, illetve az naponta egyszer) + Szofoszbuvir ↓ ↓ emtricitabin/tenofovir-dizoproxilemtricitabin/ 0,62 0,72 fumarát adagjának módosítása tenofovir-dizoproxil- (0,54; (0,66; nem szükséges. fumarát (200/300 mg, 0,71) 0,80) naponta egyszer)/ Velpataszvir ↓ ↔ ↔ szofoszbuvir/velpataszvir 0,76 (400/100 mg, naponta (0,65; c,d egyszer) 0,89) Ritonavirral felerősített Lopinavir ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, a lopinavir lopinavir (4x200 mg/ Ritonavir ↔ ↔ ↔ (ritonavirral felerősített), illetve az 50 mg, naponta egyszer) + Szofoszbuvir ↓ ↓ emtricitabin/tenofovir-dizoproxilemtricitabin/tenofovir- 0,59 0,7 (0,6; fumarát adagjának módosítása dizoproxil-fumarát (0,49; 0,8) nem szükséges. (200/300 mg, naponta 0,71) egyszer)/szofoszbuvir/ Velpataszvir ↓ ↔ ↑ velpataszvir (400/100 mg, 0,70 1,6 c,d naponta egyszer) (0,59; (1,4; 0,83) 1,9)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZGÁTLÓK

Raltegravir (400 mg, Raltegravir ↔ ↔ ↓ Az Epclusa, a raltegravir, illetve g

naponta egyszer) +	0,79	az emtricitabin/
emtricitabin/tenofovir-dizop	(0,42;	tenofovir-dizoproxil-fumarát
roxil-fumarát (200/300 mg,	1,5)	adagjának módosítása nem

naponta Szofoszbuvir ↔ ↔ szükséges. egyszer)/szofoszbuvir/ Velpataszvir ↔ ↔ ↔ velpataszvir (400/100 mg, c,d naponta egyszer) Elvitegravir/kobicisztát/ Elvitegravir ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, illetve az elvitegravir/ emtricitabin/tenofovir- Kobicisztát ↔ ↔ ↑ kobicisztát/emtricitabin/tenofoviralafenamid-fumarát 2,0 alafenamid-fumarát adagjának (150/150/200 mg/10 mg, (1,7; módosítása nem szükséges. naponta egyszer)/ 2,5) szofoszbuvir/velpataszvir Tenofovir- ↔ ↔ (400/100 mg, naponta alafenamid c,d egyszer) Szofoszbuvir ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,5) Velpataszvir ↑ ↑ ↑ 1,3 (1,2; 1,5 (1,4; 1,6 1,5) 1,7) (1,4; 1,8) Elvitegravir/kobicisztát/ Elvitegravir ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, illetve az elvitegravir/ emtricitabin/tenofovir- Kobicisztát ↔ ↔ ↑ kobicisztát/emtricitabin/

dizoproxil-fumarát	1,7	tenofovir-dizoproxil-fumarát
(150/150/200/ 300 mg,	(1,5;	adagjának módosítása nem
naponta egyszer)/	1,9)	szükséges.

szofoszbuvir/velpataszvir Szofoszbuvir ↔ ↔ (400/100 mg, naponta Velpataszvir ↔ ↔ ↑ c,d egyszer) 1,4 (1,2; 1,5) Dolutegravir (50 mg, Dolutegravir ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, illetve a dolutegravir naponta egyszer)/ Szofoszbuvir ↔ ↔ adagjának módosítása nem szofoszbuvir/velpataszvir Velpataszvir ↔ ↔ ↔ szükséges. (400/100 mg, naponta egyszer)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Az interakciót nem vizsgálták. Az Epclusa és a közönséges Várt: orbáncfű egyidejű alkalmazása ↓ Szofoszbuvir ellenjavallt (lásd 4.3 pont). (P-gp- és CYP-indukció) ↓ Velpataszvir

HMG-CoA-REDUKTÁZ-INHIBITOROK

Atorvasztatin (40 mg Megfigyelt: ↑ ↑ Az Epclusa, illetve az egyszeri adag) + Atorvasztatin 1,7 1,5 atorvasztatin adagjának szofoszbuvir/velpataszvir (1,5; (1, módosítása nem szükséges. (400/100 mg napi egyszeri 1,9) 5; d adag) 1,6 ) Rozuvasztatin Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását Az Epclusa és a rozuvasztatin

vizsgálták.	egyidejű alkalmazása jelentősen
Várt:	növelheti a rozuvasztatin
↔ Szofoszbuvir	koncentrációját, ami myopathia

Rozuvasztatin (10 mg-os Megfigyelt: fokozott kockázatával jár, a egyszeri adag)/velpataszvir Rozuvasztatin ↑ ↑ rhabdomyolysist is beleértve. d A rozuvasztatin 10 mg-ot meg (100 mg-os egyszeri adag) 2,6 2,7 (2,5; nem haladó adagban alkalmazható (2,3; 2,9) 2,9) Epclusa-val egyidejűleg. A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást (OATP1B- és BCRP-gátlás) nem vizsgálták. Várt: ↔ Velpataszvir Pravasztatin Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását Az Epclusa, illetve a pravasztatin vizsgálták. adagjának módosítása nem Várt: szükséges. ↔ Szofoszbuvir Pravasztatin (40 mg-os Megfigyelt: egyszeri adag)/velpataszvir Pravasztatin ↑ ↑ d (100 mg-os egyszeri adag) 1,3 1,4 (1,1; (1,2; 1,5) 1,5) (OATP1B-gátlás) A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: ↔ Velpataszvir Egyéb sztatinok Várt: Az egyéb ↑ Sztatinok HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokk al nem zárhatók ki az interakciók. Epclusa-val történő együttes alkalmazás esetén körültekintően figyelni kell a sztatinok alkalmazásával együtt járó mellékhatások jelentkezésére, és szükség esetén szóba jön a sztatinok dózisának csökkentése.

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Epclusa-val történő együttes

terület szerint/A Átlagos arány (90%-os konfidencia- alkalmazásra vonatkozó ajánlás

a,b

kölcsönhatás lehetséges intervallum)

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin

NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK

Metadon R-metadon ↔ ↔ ↔ Az Epclusa, illetve a metadon (Metadon fenntartó kezelés adagjának módosítása nem [30-130 mg/nap])/ S-metadon ↔ ↔ ↔ szükséges. szofoszbuvir (400 mg, d naponta egyszer) Szofoszbuvir ↔ ↑ 1,3 (1,0; 1,7) Metadon Csak a szofoszbuvirral való kölcsönhatását vizsgálták. Várt: ↔ Velpataszvir

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

Ciklosporin Ciklosporin ↔ ↔ Az együttes alkalmazás (600 mg egyszeri adag)/ elkezdésekor az Epclusa, illetve a szofoszbuvir (400 mg Szofoszbuvir ↑ ↑ ciklosporin adagjának módosítása f egyszeri adag) 2,5 4,5 nem szükséges. Ezt követően (1,9; (3,3; szoros monitorozásra és a 3,5) 6,3) ciklosporin adagjának potenciális Ciklosporin Ciklosporin ↔ ↓ módosítására lehet szükség. (600 mg-os egyszeri 0,88 f adag)/velpataszvir (0,78; d (100 mg-os egyszeri adag) 1,0) Velpataszvir ↑ ↑

1,6	2,0
(1,2;	(1,5;
2,0)	2,7)

Takrolimusz Takrolimusz ↓ ↑ Az együttes alkalmazás f (5 mg-os egyszeri adag)/ 0,73 1,1 elkezdésekor az Epclusa, illetve a szofoszbuvir (400 mg-os (0,59; (0,84; takrolimusz adagjának módosítása d egyszeri adag) 0,90) 1,4) nem szükséges. Ezt követően Szofoszbuvir ↓ ↑ szoros monitorozásra és a 0,97 1,1 takrolimusz adagjának potenciális (0,65; (0,81; módosítására lehet szükség. 1,4) 1,6) Takrolimusz A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: ↔ Velpataszvir

ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Norgesztimát/ Norelgesztromin ↔ ↔ ↔ Az oralis fogamzásgátlók etinilösztradiol adagjának módosítása nem (norgesztimát 0,180 mg/ Norgesztrel ↔ ↑ ↑ szükséges.

0,215 mg/0,25 mg/	1,2	1,2
etinilösztradiol 0,025 mg)/	(0,98;	(1,0;
szofoszbuvir (400 mg,	1,5)	1,5)

d naponta egyszer) Etinilösztradiol ↔ ↔ ↔ Norgesztimát/ Norelgesztromin ↔ ↔ ↔ etinilösztradiol (norgesztimát 0,180 mg/ Norgesztrel ↔ ↔ ↔ 0,215 mg/0,25 mg/ etinilösztradiol 0,025 mg)/ Etinilösztradiol ↑ ↔ ↓ velpataszvir (100 mg, 1,4 0,83 d naponta egyszer) (1,2; (0,65 1,7) ; 1,1)

1. Az önmagukban vagy kombinációban alkalmazott vizsgálati gyógyszerek mellett egyidejűleg alkalmazott gyógyszer

farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%-os CI). Nincs hatás = 1,00.

1. Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték.
2. Epclusa formájában alkalmazva.
3. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%.
4. Ezek azonos gyógyszercsopotba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló interakciókra lehet számítani.
5. Biológiai egyenértékűség/egyenértékűség határa 80-125%.
6. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 50-200%.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A szofoszbuvir, velpataszvir, illetve Epclusa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre, illetve korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Szofoszbuvir Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Nem lehetett teljes mértékben megbecsülni a szofoszbuvir esetében az ajánlott klinikai adag melletti humán expozícióhoz viszonyított expozíciós tűréshatárt (lásd 5.3 pont). Velpataszvir Az állatkísérletek lehetséges kapcsolatot mutattak a reproduktív toxicitással (lásd 5.3 pont). Az Epclusa alkalmazása elővigyázatosságból nem ajánlott a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szofoszbuvir, a szofoszbuvir metabolitjai, illetve a velpataszvir kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a velpataszvir és a szofoszbuvir metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért az Epclusa alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység Az Epclusa termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták a szofoszbuvir, illetve velpataszvir káros hatását a termékenység tekintetében. Amennyiben a ribavirint Epclusa-val együtt alkalmazzák, a terhességgel, fogamzásgátlással és szoptatással kapcsolatos részletes ajánlásokért olvassa el a ribavirin alkalmazási előírását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Epclusa nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az Epclusa biztonságossági profilját 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCVvel fertőzött betegek összevont III. fázisú, a forgalomba hozatal utáni klinikai vizsgálatokban határozták meg. Klinikai vizsgálatok során az Epclusa alkalmazásával kapcsolatban nem tapasztaltak mellékhatást. A forgalombahozatal után súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó készítményeket amiodaronnal együtt alkalmazták, és HBV-reaktivációt figyeltek meg HCV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegekben a DAA-val történő kezelést követően (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az Epclusa alkalmazásával összefüggő mellékhatások értékelése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapul. Minden mellékhatás szerepel az 5. táblázatban. A lent felsorolt mellékhatásokat szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint csoportosították. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) vagy nagyon ritka (< 1/10 000).

5. táblázat: Az Epclusa-val társított gyógyszermellékhatások

Gyakoriság Gyógyszermellékhatások

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek a Nagyon gyakori hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: b Gyakori kiütések b Nem gyakori angioödéma

1. 3 és < 6 év közötti gyermek betegeknél megfigyelt mellékhatás
2. A szofoszbuvir/velpataszvir tartalmú készítmények forgalomba hozatalát követő felügyelet (surveillance) során

azonosított mellékhatás Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Szívritmuszavarok Súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás protokollok alkalmazása mellett amiodaront és/vagy más, a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszert is adtak (lásd 4.4 és 4.5 pont). Bőrbetegségek Gyakoriság nem ismert: Stevens–Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők A megfigyelt mellékhatások megegyeztek az Epclusa felnőtteknél végzett klinikai vizsgálataiban megfigyeltekkel. A 3 és < 6 év közötti gyermekeknél a hányást az Epclusa által kiváltott nagyon gyakori mellékhatásként figyelték meg. Az Epclusa biztonságosságának felmérése legalább 3 éves betegeknél egy II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat (az 1143-as vizsgálat) adatain alapul, amelybe 216 olyan beteget vontak be, akiket szofoszbuvirral/velpataszvirrel kezeltek 12 héten keresztül. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A legnagyobb dokumentált adag a szofoszbuvir esetében egy egyszeri 1200 mg-os adag, a velpataszvir esetében pedig egy egyszeri 500 mg-os adag volt. Ezekben az egészséges felnőtt önkéntesekkel végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen hatást ezeknél a dózisszinteknél. A nagyobb adagok/expozíció hatásai nem ismeretesek. Az Epclusa túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket. Az Epclusa túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Hemodialízissel a szofoszbuvir elsődleges keringő metabolitja, a GS-331007 hatékonyan eltávolítható, az extrakciós arány 53%. Hemodialízis valószínűleg nem eredményezi a velpataszvir jelentős mértékű eltávolítását, mert az nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; Közvetlen hatású antivirális szerek, ATC kód: J05AP55 Hatásmechanizmus A szofoszbuvir a vírus replikációjához elengedhetetlen HCV NS5B RNS-függő RNS-polimeráz pángenotípusos inhibitora. A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug, amely intracelluláris metabolizmuson megy keresztül. Ennek során farmakológiailag aktív uridinanalóg-trifoszfát (GS-461203) képződik, amelyet az NS5B-polimeráz képes a HCV RNS-be beépíteni, és ezután láncterminátorként viselkedik. A GS-461203 (a szofoszbuvir aktív metabolitja) nem gátolja sem a humán DNS- és RNS-polimerázokat, sem a mitokondriális RNS-polimerázt. A velpataszvir egy HCV-inhibitor, ami az RNS-replikációban és a HCV-virion összeépülésében egyaránt nélkülözhetetlen HCV NS5A-protein ellen irányul. Az in vitro rezisztenciaszelekciós és keresztrezisztencia vizsgálatok azt mutatják, hogy a velpataszvir hatásmechanizmusának támadáspontja az NS5A. Antivirális hatás A laboratóriumi törzsekből származó, NS5B- és NS5A-szekvenciákat kódoló, teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a szofoszbuvir és a velpataszvir 50%-ban hatásos koncentrációértékei (EC50) az 6. táblázatban szerepelnek. A klinikai izolátumok ellen a szofoszbuvir és a velpataszvir EC50-értékei a 7. táblázatban szerepelnek.

6. táblázat: A szofoszbuvir és velpataszvir teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok elleni

hatása

a a

Replikonok genotípusa	Szofoszbuvir EC50, nM	Velpataszvir EC50, nM
1a	40	0,014
1b	110	0,016

c 2a 50 0,005-0,016 b c

2b	15	0,002-0,006
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	NA	0,004

b d 5a 15 0,021-0,054

a a

Replikonok genotípusa Szofoszbuvir EC50, nM Velpataszvir EC50, nM

b 6a 14 0,006-0,009 d 6e NA 0,130 NA = Nincs adat

1. Több, azonos laboratóriumi replikont alkalmazó kísérletből származó átlagérték.
2. 2b-, 5a- vagy 6a-genotípusokból származó, NS5B-géneket hordozó stabil kiméra 1b-replikonokat alkalmaztak a

vizsgálathoz.

1. Különböző teljes hosszúságú NS5A-replikontörzsek, illetve L31 vagy M31-polimorfizmust tartalmazó teljes hosszúságú

NS5A-géneket hordozó kiméra NS5A-replikontörzsek vizsgálatával szerzett adatok.

1. A 9-184. NS5A-aminosavakat hordozó kiméra NS5A-replikon vizsgálatával szerzett adatok.

7. táblázat: A szofoszbuvir és velpataszvir klinikai izolátumokból származó NS5A-t vagy NS5B-t

hordozó tranziens replikonok elleni hatása

Replikonok Klinikai izolátumokból származó NS5B-t Klinikai izolátumokból származó NS5A-t

genotípusa hordozó replikonok hordozó replikonok

Klinikai Átlagos szofoszbuvir Klinikai Átlagos velpataszvir

izolátumok száma EC50, nM izolátumok száma EC50, nM (tartomány)

(tartomány)

1a	67	62 (29-128)	23	0,019 (0,011-0,078)
1b	29	102 (45-170)	34	0,012 (0,005-0,500)
2a	15	29 (14-81)	8	0,011 (0,006-0,364)
2b	NA	NA	16	0,002 (0,0003-0,007)
3a	106	81 (24-181)	38	0,005 (0,002-1,871)
4a	NA	NA	5	0,002 (0,001-0,004)
4d	NA	NA	10	0,007 (0,004-0,011)
4r	NA	NA	7	0,003 (0,002-0,006)
5a	NA	NA	42	0,005 (0,001-0,019)
6a	NA	NA	26	0,007 (0,0005-0,113)
6e	NA	NA	15	0,024 (0,005-0,433)

NA = Nincs adat A 40%-os humán szérum jelenléte nem volt hatással a szofoszbuvir anti-HCV aktivitására, viszont 13-szoros csökkenést okozott a velpataszvir anti-HCV aktivitásában az 1a-genotípusú HCV-replikonokkal szemben. A szofoszbuvir és velpataszvir kombináció értékelése nem mutatott a replikonsejtek HCV RNS-tartalmának csökkenésére gyakorolt antagonista hatást. Rezisztencia Sejtkultúrában A szofoszbuvirral szemben csökkent érzékenységű HCV-replikonok többféle genotípusát szelektálták ki a sejtkultúrában, köztük az 1b-, 2a-, 2b-, 3a-, 4a-, 5a- és 6a-genotípusokat. A szofoszbuvirral szembeni csökkent érzékenység mindegyik vizsgált replikongenotípus esetében az NS5B primer S282T szubsztitúcióval társult. Az S282T-szubsztitúció irányított mutagenezise a 1-6-os genotípusokból származó replikonok esetében a szofoszbuvirral szembeni érzékenység 2-18-szoros csökkenését eredményezte, és 89-99%-kal csökkentette a replikációs víruskapacitást a megfelelő vad típushoz viszonyítva. Biokémiai tesztekben a szofoszbuvir aktív trifosztfátjának (GS-461203) az S282T-szubsztitúciót kifejező 1b-, 2a-, 3a-, illetve 4a-genotípusokból származó rekombináns NS5B-polimeráz gátlására való képessége kisebb mértékű volt, mint a vad típusú rekombináns NS5B-polimeráz gátlására való képessége, amint ezt az 50%-os gátló koncentrációs érték (IC50) 8,5-24-szeres emelkedése jelezte. A velpataszvirral szemben csökkent érzékenységű HCV-replikonok többféle genotípusának, köztük az 1a-, 1b-, 2a-, 2b-, 3a-, 4a-, 5a- és 6a-genotípusoknak az in vitro szelekcióját végezték el sejtkultúrában. Az 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 32-es, 58-as, 92-es és 93-as NS5A-rezisztenciával társuló pozíciókban lévő variánsokat szelektálták. A legalább két genotípus esetén szelektált rezisztenciával társuló variánsok (resistance-associated variants, RAV-ok) a következők voltak: F28S, L31I/V és Y93H. Az ismert NS5A RAV-ok irányított mutagenezise azt igazolta, hogy a velpataszvirral szembeni

érzékenység több mint 100-szoros csökkenését eredményező szubsztitúciók az 1a-genotípus esetén az M28G, A92K és Y93H/N/R/W, az 1b-genotípus esetén az A92K, a 2b-genotípus esetén a C92T és Y93H/N, a 3-as genotípus esetén az Y93H, illetve a 6-os genotípus esetén az L31V és P32A/L/Q/R. A 2a-, 4a-, illetve 5a-genotípusokban tesztelt egyedi szubsztitúciók egyike sem vezetett a velpataszvirral szembeni érzékenység több mint 100-szoros csökkenéséhez. A fenti variánsok kombinációja gyakran a velpataszvirral szembeni érzékenység nagyobb mértékű csökkenését eredményezte, mint az egyes RAV-ok önmagukban. Klinikai vizsgálatokban Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok Három, III. fázisú vizsgálatban, 12 héten keresztül Epclusa-kezelésben részesülő, cirrhosisban nem szenvedő és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek összesített adatainak elemzése szerint 12 beteg (2 beteg 1-es genotípusú, 10 beteg pedig 3-as genotípusú) volt alkalmas rezisztenciaelemzésre virológiai válasz hiánya miatt. Egy további beteget, akinél a vizsgálat megkezdésekor 3-as genotípusú HCV-fertőzés állt fenn, és aki a virológiai válasz hiányakor újrafertőződött 1a-genotípusú HCV-vel, őt kizártak a virológiai elemzésből. Egyetlen 2-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg sem mutatta a virológiai válasz hiányát. A virológiai válasz hiányát mutató, két 1-es genotípusú beteg egyikénél Y93N NS5A RAV, a másikánál pedig L31I/V és Y93H NS5A RAV volt kimutatható a virológiai válasz hiányának megállapításakor. Mindkét betegnél a kiinduláskor NS5A RAV-ok voltak jelen a vírusban. A két betegnél a válasz hiányának idején nem volt NS5B-nukleozidgátló (nucleoside inhibitor, NI) RAV kimutatható. A virológiai válasz hiányát mutató, tíz 3-as genotípusú beteg mindegyikénél Y93H volt megfigyelhető a válasz hiányának megállapításakor (6 betegnél az Y93H a kezelés során alakult ki, 4 betegnél pedig a kiinduláskor és a kezelés végén is jelen volt Y93H). A tíz betegnél a válasz hiányának idején nem volt NS5B NI RAV kimutatható. Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok Egy III. fázisú vizsgálatban 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesülő, dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek közül a virológiai válasz hiánya miatt 3 beteg (1 beteg 1-es genotípusú, 2 beteg pedig 3-as genotípusú) volt alkalmas rezisztenciaelemzésre. A 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesülő 2-es vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg egyike sem mutatta a virológiai válasz hiányát. Annál az 1-es genotípusú HCV-fertőzött betegnél, akinél a virológiai válasz hiánya volt kimutatható, nem volt jelen NS5A vagy NS5B RAV a válasz hiányának megállapításakor. A virológiai válasz hiányát mutató, 3-as genotípusú beteg egyikénél volt Y93H NS5A RAV kimutatható a válasz hiányának megállapításakor. Egy másik betegnél a kiinduláskor és a virológiai válasz hiányának megállapításakor a vírus Y93H-t hordozott, és nála a válasz hiányának megállapításakor már kis mennyiségű (< 5%) N142T, illetve E237G NS5B NI RAV is megjelent. Az ettől a betegtől származó farmakokinetikai adatok a kezeléssel szembeni non-adherenciának feleltek meg. Ebben a vizsgálatban két, 12 vagy 24 héten keresztül ribavirinmentes Epclusa-kezelésben részesülő betegnél jelent meg kis mennyiségű (< 5%) NS5B S282T, valamint L159F. A kiindulási rezisztenciával társuló HCV-variánsok hatása a kezelés kimenetelére Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok Három, III. fázisú klinikai vizsgálatban (ASTRAL-1, ASTRAL-2 és ASTRAL-3) elemzéseket végeztek a korábban is meglévő kiindulási NS5A RAV-ok és a kezelés kimenetele közötti összefüggés vizsgálatára cirrhosisban nem szenvedő és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél. A három,

III. fázisú klinikai vizsgálat során szofoszbuvir/velpataszvir kezelésben részesülő 1035 beteg közül 1023 betegnél végezték el az NS5A RAV-ok elemzését; 7 beteget kizártak, mivel sem tartós virológiai választ (sustained virologic response – SVR12) nem értek el, sem a virológiai válasz hiányát nem mutatták, 5 további beteget pedig azért zártak ki, mert az BS5A-gén szekvenálása sikertelen volt. A III. fázisú vizsgálatok összesített elemzése során a 1023 beteg közül 380-nál (37%) tartalmazott a vírus kiindulási NS5A RAV-ot. A 2-es, 4-es és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél magasabb volt az NS5A RAV-ok prevalenciája (70%, 63%, illetve 52%, sorrendben), mint az 1-es genotípusú (23%), 3-as genotípusú (16%), illetve 5-ös genotípusú (18%) HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. A kiindulási RAV-oknak nem volt releváns hatása az 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek SVR12 arányára, amint az a 8. táblázatban látható. Azoknál a 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél a kiinduláskor Y93H NS5A RAV volt kimutatható, alacsonyabb volt az SVR12 aránya, mint azoknál a betegeknél, akiknél a 12 hetes Epclusa-kezelést követően nem volt Y93H detektálható – amint ez a 9. táblázatban látható. Az ASTRAL-3 vizsgálatban a kiinduláskor az Epclusa kezelésben részesülő betegek 9%-ánál mutattak ki Y93H RAV-ot.

8. táblázat: Az SVR12 a kiindulási NS5A RAV-val rendelkező, illetve nem rendelkező

betegeknél, HCV-genotípusonként (ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3 vizsgálat)

Epclusa 12 hét

1-es 3-as 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os Összesen

genotípus genotípus genotípus

Kiindulási bármilyen NS5A 98% 97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) RAV-ok jelenléte (373/380) Kiindulási NS5A RAV-ok 100% 97% 99% 100% (161/161) nincsenek (251/251) (225/231) (637/643)

9. táblázat: Az SVR12 a kiindulási Y93H-val rendelkező, illetve nem rendelkező betegeknél,

1%-os küszöbérték (rezisztenciaelemzési populáció) ASTRAL-3

Epclusa 12 hét

Minden vizsgálati alany Cirrhosisos Nem cirrhosisos

(n = 274) (n = 80) (n = 197)

Összesített	95,3% (263/274)	91,3% (73/80)	97,9% (190/194)
95%-os CI	92,9% – 98,0%	82,8% – 96,4%	92,8% – 98,6%
SVR Y93H mellett	84,0% (21/25)	50,0% (2/4)	90,5% (19/21)
95%-os CI	63,9% – 95,5%	6,8% – 93,2%	69,6% – 98,8%
SVR Y93H nélkül	96,4% (242/249)	93,4% (71/76)	98,8% (171/173)
95%-os CI	94,3% – 98,9%	85,3% – 97,8%	95,9% – 99,9%

A III. fázisú vizsgálatok során egyetlen betegnél sem mutatták ki a kiindulási NS5B-szekvenciában az NS5B NI RAV S282T jelenlétét. SVR12 igazolódott mind a 77 betegnél, akiknél kiindulási NS5B NI RAV, ezen belül N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I, illetve S282G+V321I igazolódott. Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok (CPT B stádiumú) Egy III. fázisú vizsgálatban (ASTRAL-4) elemzéseket végeztek a korábban is meglévő kiindulási NS5A RAV-ok és a kezelés kimenetele közötti összefüggés vizsgálatára dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél. Az Epclusa + RBV kezelésben részesülő 87 beteg közül 85 betegnél végezték el az NS5A RAV-ok elemzését; 2 beteget kizártak, mivel sem SVR12-t nem értek el, sem a virológiai válasz hiányát nem mutatták. A 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesülő betegek 29%ánál (25/85) tartalmazott a vírus NS5A RAV-ot a kiinduláskor: 1-es, 2-es, 3-as és 4-es genotípusú betegek esetén sorrendben 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13), illetve 50% (1/2). A 10. táblázatban látható a 12 hetes Epclusa + RBV kezelésben részesülő betegek SVR12 aránya kiindulási NS5A RAV-ok mellett, és azok hiányában.

10. táblázat: SVR12 a NS5A RAV-val rendelkező, illetve nem rendelkező betegeknél, HCV-

genotípusonként (ASTRAL-4 vizsgálat)

Epclusa+RBV 12 hét

1-es 3-as 2-es vagy 4-es Összesen

genotípus genotípus genotípus

Kiindulási bármilyen NS5A RAV-ok 96% 100% (19/19) 50% (1/2) 100% (4/4) jelenléte (24/25) 98% Kiindulási NS5A RAV-ok nincsenek 98% (46/47) 91% (10/11) 100% (2/2) (58/60) Annál az egy, 3-as genotípusú betegnél, akinél kiindulási NS5A RAV volt kimutatható, és nem érte el az SVR12-t, a kiinduláskor Y93H NS5A szubsztitúció volt jelen. Az ettől a betegtől származó farmakokinetikai adatok a kezeléssel szembeni non-adherenciának feleltek meg. A 12 hetes Epclusa + RBV kezelésben részesülő csoportból három betegnél volt jelen a kiinduláskor NS5B NI RAV (N142T, illetve L159F), és mindhárom beteg elérte az SVR12-t. Gyermekek és serdülők Az NS5A és az NS5B RAV-ok jelenléte nem befolyásolta a kezelés eredményét; az összes kiindulási NS5A (n=29) vagy NS5B NI (n=6) RAV beteg elérte az SVR-t 12 hetes Epclusa-kezelést követően. Keresztrezisztencia In vitro adatok szerint a ledipaszvir és daklataszvir elleni rezisztenciát előidéző NS5A RAV-ok érzékenyek maradtak a velpataszvirral szemben. A velpataszvir teljes mértékben aktív volt az NS5B-ben kialakult, szofoszbuvir rezisztenciával társuló S282T szubsztitúcióval szemben, míg az NS5A-ban bekövetkezett, velpataszvir rezisztenciával társuló összes szubsztitúció teljes mértékben érzékeny volt szofoszbuvirra. A szofoszbuvir és a velpataszvir egyaránt teljes mértékben aktív volt a más hatásmechanizmussal rendelkező, közvetlen hatású vírusellenes szerekkel, mint például az NS5B nem nukleozid típusú inhibitoraival és NS3 proteázinhibitorokkal szembeni rezisztenciát eredményező szubsztitúciókkal szemben is. Az Epclusa hatásosságát nem mérték fel olyan betegeknél, akiknél korábban más, NS5A-gátlót tartalmazó kezelések sikertelenek voltak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Epclusa hatásosságát három, III. fázisú vizsgálatban értékelték ki 1-6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, cirrhosisban nem szenvedő és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, egy III. fázisú vizsgálatban 1-6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, egy III. fázisú vizsgálatban, HCV/HIV-1 vírusokkal egyidejűleg fertőzött, 1–6-os genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél, valamint egy II. fázisú vizsgálatban, HCV-fertőzött és hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegeknél, amint az a 11. táblázatban látható.

11. táblázat: Az 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzött betegeknél

Epclusa alkalmazásával végzett vizsgálatok

Vizsgálat Populáció Vizsgálati karok

(Kezelt betegek száma)

1-es, 2-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus Epclusa 12 hét (624) ASTRAL-1 TN és TE cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal Placebo 12 hét (116) 2-es genotípus Epclusa 12 hét (134) ASTRAL-2 TN és TE cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal SOF+RBV 12 hét (132) 3-as genotípus Epclusa 12 hét (277) ASTRAL-3 TN és TE cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal SOF+RBV 24 hét (275) Epclusa 12 hét (90) 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus ASTRAL-4 Epclusa+RBV 12 hét (87) TN és TE CPT B stádiumú dekompenzált cirrhosissal Epclusa 24 hét (90) 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus ASTRAL–5 TN és TE cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal, Epclusa 12 hét (106) HCV/HIV-1 vírusokkal egyidejűleg fertőzött TN és TE cirrhosis nélkül vagy cirrhosissal, hemodialízis- GS-US-342-4062 Epclusa 12 hét (59) kezelést igénylő ESRD-vel TN = korábban nem kezelt beteg (treatment-naïve); TE = korábban már kezelt beteg (treatment-experienced) (köztük azok is, akiknél korábban sikertelen peginterferon-alfa + ribavirin alapú kezelés történt HCV-proteázgátlóval vagy anélkül) A ribavirin adagja a testtömegtől függött (75 ttkg alatti testtömegű betegeknél napi 1000 mg, a legalább 75 kg testtömegű betegeknél pedig napi 1200 mg, két adagra osztva), és két adagra osztva alkalmazták szofoszbuvirral kombinációban az ASTRAL-2 és ASTRAL-3 vizsgálatokban, illetve Epclusa-val kombinációban az ASTRAL-4 vizsgálatban. A ribavirin dózismódosításait a ribavirin alkalmazási előírásainak megfelelően végezték el. A klinikai vizsgálatok során a szérum HCV RNS-szintjét a COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-teszttel (2.0-ás változat) mérték, a vizsgálat alsó méréshatára (lower limit of quantification, LLOQ) 15 NE/ml volt. A HCV gyógyulási arányának meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont a tartós virológiai válasz (sustained virologic response, SVR) volt, amely a meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelentette, a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva (SVR12). Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőttek – ASTRAL-1 vizsgálat (1138) Az ASTRAL-1 randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely 12 hetes Epclusa-kezelés és placebokezelés összehasonlítását végezte 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az 1-es, 2-es, 4-es, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeket 5:1 arányban randomizálták 12 hetes Epclusa, illetve 12 hetes placebokezelésben részesülő csoportokba. Az 5-ös genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeket az Epclusa-csoportba randomizálták. A randomizációt a HCV-genotípus (1-es, 2-es, 4-es, 6-os és nem meghatározott), valamint a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya szerint rétegezték. Az Epclusa-val kezelt és a placebocsoport demográfiai és kiindulási jellemzői hasonlóak voltak. A 740 kezelt beteg medián életkora 56 év (tartomány: 18-82) volt; a betegek 60%-a volt férfi; 79%-a 2 fehér bőrű; 9%-a fekete bőrű; a kiindulási testtömegindex 21%-uknál volt legalább 30 ttkg/m ; az 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzés aránya sorrendben 53%, 17%, 19%, 5%, illetve 7%,volt; 69%-nál volt jelen non-CC IL28B-allél (CT vagy TT); 74%-nál volt a kiindulási HCV RNS szintje legalább 800 000 NE/ml; 19%-nál állt fenn kompenzált cirrhosis; és 32%-uk részesült már korábban kezelésben. A 12. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-1 vizsgálatban HCV-genotípusonként. A placebocsoportban egyetlen beteg sem ért el SVR12-t.

12. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-1 vizsgálatban HCV-genotípusonként

Epclusa 12 hét

(n = 624)

Összesen GT-1 GT-2 GT-4 GT-5 GT-6

(Minden GT-1a GT-1b Összesen (n = 104) (n = 116) (n = 35 (n = 41

GT) (n = 210) (n = 118) (n = 328) ) )

(n = 624)

99% 98% 99% 98% 100% 100% 97% 100% SVR12 (618/624 (206/210 (117/118 (323/328 (104/104 (116/116 (34/35) (41/41) ) ) ) ) ) ) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41 eredménytelensé g a < 1% < 1% 1% 1% Relapszus 0/104 0/116 0/35 0/41 (2/623) (1/209) (1/118) (2/327) b 1% 1% 1% 3% Egyéb 0/118 0/104 0/116 0/41 (4/624) (3/210) (3/328) (1/35) GT = genotípus

1. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

1. Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait sem. 2-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőttek – ASTRAL-2 vizsgálat (1139) Az ASTRAL-2 randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely az Epclusa-val végzett 12 hetes kezelést értékelte a 12 hetes SOF+RBV kezeléshez képest, 2-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 12 hetes Epclusa, illetve 12 hetes SOF+RBV kezelésben részesülő csoportokba. A randomizációt a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya, valamint a korábbi kezelések („korábban nem kezelt” versus „korábban már kezelt”) szerint rétegezték. A két kezelési csoport demográfiai és kiindulási jellemzői kiegyenlítettek voltak. A 266 kezelt beteg medián életkora 58 év (tartomány: 23-81) volt; a betegek 59%-a volt férfi; 88%-a fehér bőrű; 7%-a 2 fekete bőrű; a kiindulási testtömegindex 33%-uknál volt legalább 30 ttkg/m ; 62%-nál volt jelen non-CC IL28B-allél (CT vagy TT); 80%-nál volt a kiindulási HCV RNS-szintje legalább 800 000 NE/ml; 14%-nál állt fenn kompenzált cirrhosis; és 15%-uk részesült már korábban kezelésben. A 13. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-2 vizsgálatban.

13. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-2 vizsgálatban (2-es HCV genotípus)

Epclusa	SOF+RBV
12 hét	12 hét
(n = 134)	(n = 132)

SVR12 99% (133/134) 94% (124/132) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai válasz hiánya 0/134 0/132 a Relapszus 0/133 5% (6/132) b Egyéb 1% (1/134) 2% (2/132)

1. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

1. Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait sem.

A 12 hetes Epclusa kezelés statisztikai szuperioritást igazolt (p = 0,018) a 12 hetes SOF+RBV kezeléssel szemben (a kezelések közötti különbség +5,2%; 95%-os konfidencia-intervallum: +0,2%

• +10,3%).

3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőttek – ASTRAL-3 vizsgálat (1140) Az ASTRAL-3 randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely az Epclusa-val végzett 12 hetes kezelést értékelte a 24 hetes SOF+RBV kezeléshez képest, 3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 12 hetes Epclusa, illetve 24 hetes SOF+RBV kezelésben részesülő csoportokba. A randomizációt a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya, valamint a korábbi kezelések („korábban nem kezelt” versus „korábban már kezelt”) szerint rétegezték. A két kezelési csoport demográfiai és kiindulási jellemzői kiegyenlítettek voltak. A 552 kezelt beteg medián életkora 52 év (tartomány: 19-76) volt; a betegek 62%-a volt férfi; 89%-a fehér bőrű; 9%-a 2 ázsiai, 1%-a fekete bőrű; a kiindulási testtömegindex 20%-uknál volt legalább 30 ttkg/m ; 61%-nál volt jelen non-CC IL28B-allél (CT vagy TT); 70%-nál volt a kiindulási HCV RNS szintje legalább 800,000 NE/ml; 30%-nál állt fenn kompenzált cirrhosis; és 26%-uk részesült már korábban kezelésben. A 14. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-3 vizsgálatban.

14. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-3 vizsgálatban (3-as HCV-genotípus)

Epclusa	SOF+RBV
12 hét	24 hét
(n = 277)	(n = 275)

SVR12 95% (264/277) 80% (221/275) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai válasz hiánya 0/277 < 1% (1/275) a Relapszus 4% (11/276) 14% (38/272) b Egyéb 1% (2/277) 5% (15/275)

1. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

1. Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai

válasz hiányának kritériumait sem. A 12 hetes Epclusa-kezelés statisztikailag magasabb rendű (p < 0,001), mint a 24 hetes SOF+RBV kezelés (a kezelések közötti különbség +14,8%; 95%-os konfidencia-intervallum: +9,6% – +20,0%). Az egyes kiválasztott alcsoportok SVR12 válaszarányai a 15. táblázatban láthatók.

15. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-3 vizsgálat kiválasztott alcsoportjaiban (3-as

HCV-genotípus)

Epclusa SOF+RBV

a

12 hét 24 hét

SVR12 Korábban nem Korábban már Korábban nem Korábban már kezelt kezelt kezelt kezelt (n = 206) (n = 71) (n = 201) (n = 69) Cirrhosis 98% (160/163) 91% (31/34) 90% (141/156) 71% (22/31) nélkül Cirrhosissal 93% (40/43) 89% (33/37) 73% (33/45) 58% (22/38)

1. A 24 hetes SOF+RBV kombinációval kezelt csoportban öt beteget, akiknél nem volt ismert a cirrhosis-státusz, kizártak

az alcsoport-elemzésből. Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok – ASTRAL-4 vizsgálat (1137) Az ASTRAL-4 randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzött, CPT B stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél. A betegeket 1:1:1

arányban randomizálták 12 hetes Epclusa, 12 hetes Epclusa + RBV, illetve 24 hetes Epclusa kezelésben részesülő csoportokba. A randomizációt a HCV-genotípusok (1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, 6-os és nem meghatározott) szerint rétegezték. A kezelési csoportok demográfiai és kiindulási jellemzői kiegyenlítettek voltak. A 267 kezelt beteg medián életkora 59 év (tartomány: 40-73) volt; a betegek 70%-a volt férfi; 90%-a fehér bőrű; 6%-a 2 fekete bőrű; a kiindulási testtömegindex 42%-uknál volt legalább 30 ttkg/m . az 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzés aránya sorrendben 78%, 4%, 15%, 3%, illetve < 1% (1 beteg) volt. Nem került bevonásra 5-ös genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg. A betegek 76%-nál volt jelen non-CC IL28B-allél (CT vagy TT); 56%-nál volt a kiindulási HCV RNS szintje legalább 800,000 NE/ml; 55%-uk részesült már korábban kezelésben; a betegek 90%-ánál volt jelen CPT B stádiumú cirrhosis, és 95%-uknál volt a végstádiumú májbetegség modell (Model for End Stage Liver Disease, MELD) pontszáma legfeljebb 15 a kiinduláskor. A 16. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-4 vizsgálatban HCV-genotípusonként.

16. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-4 vizsgálatban HCV-genotípusonként

Epclusa	Epclusa + RBV	Epclusa
12 hét	12 hét	24 hét
(n = 90)	(n = 87)	(n = 90)

Összesített SVR12 83% (75/90) 94% (82/87) 86% (77/90) 1-es genotípus 88% (60/68) 96% (65/68) 92% (65/71) 1a-genotípus 88% (44/50) 94% (51/54) 93% (51/55) 1b-genotípus 89% (16/18) 100% (14/14) 88% (14/16) 3-as genotípus 50% (7/14) 85% (11/13) 50% (6/12) a b c 2-es, 4-es vagy 6-os genotípus 100% (8/8) 100% (6/6) 86% (6/7)

1. n = 4 a 2-es genotípus és n = 4 a 4-es genotípus esetén
2. n = 4 a 2-es genotípus és n = 2 a 4-es genotípus esetén
3. n = 4 a 2-es genotípus, n = 2 a 4-es genotípus és n = 1 a 6-os genotípus esetén

A 17. táblázat mutatja be a virológiai kimenetelt az ASTRAL-4 vizsgálatban 1-es és 3-as HCV-genotípusok esetében. Egyetlen 2-es 4-es vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg sem mutatta a virológiai válasz hiányát.

17. táblázat: Virológiai kimenetel az ASTRAL-4 vizsgálatban 1-es és 3-as HCV-genotípusok

esetében

Epclusa 12 hét Epclusa + RBV 12 hét Epclusa 24 hét

A virológiai válasz hiánya (relapszus vagy sikertelenség kezelés a 7% (5/68) 1% (1/68) 4% (3/71)

1-es genotípus

1a-genotípus 6% (3/50) 2% (1/54) 4% (2/55) 1b-genotípus 11% (2/18) 0% (0/14) 6% (1/16) b c 3-as genotípus 43% (6/14) 15% (2 /13) 42% (5/12) d 5% (4/82) 2% (2/81) 5% (4/83)

Egyéb

1. Egyetlen 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg sem mutatta a virológiai válasz hiányát.
2. Egy beteg mutatta a virológiai válasz hiányát a kezelés során; az ettől a betegtől származó farmakokinetikai adatok a

kezeléssel szembeni non-adherenciának feleltek meg.

1. Egy beteg mutatta a virológiai válasz hiányát a kezelés során.
2. Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait sem. A CPT-pontrendszer paramétereinek változásai az SVR12-t elért betegeknél az ASTRAL-4 vizsgálatban (mindhárom kezelés esetében) a 18. táblázatban találhatók.

18. táblázat: A CPT-pontszám paramétereinek a kiindulási értéktől a kezelés utáni 12. és

24. hétig bekövetkezett változásai az SVR12-t elért betegeknél, ASTRAL-4 vizsgálat

Albumin Bilirubin INR Ascites Encephalopathia

Kezelés utáni 12. hét (N = 236), % (n/N)

34,5% 17,9% Csökkent pontszám (javulás) 2,2% (5/229) 7,9% (18/229) 5,2% (12/229) (79/229) (41/229) 60,3% 76,4% 96,5% 89,1% Nincs változás 91,3% (209/229) (138/229) (175/229) (221/229) (204/229) Emelkedett pontszám 5,2% (12/229) 5,7% (13/229) 1,3% (3/229) 3,1% (7/229) 3,5% (8/229) (rosszabbodás) Nincs értékelés 7 7 7 7 7

Kezelés utáni 24. hét (N = 236), % (n/N)

39,4% 16,4% 15,0% Csökkent pontszám (javulás) 2,3% (5/213) 9,4% (20/213) (84/213) (35/213) (32/213) 54,0% 80,8% 94,8% 81,2% Nincs változás 88,3% (188/213) (115/213) (172/213) (202/213) (173/213) Emelkedett pontszám 6,6% (14/213) 2,8% (6/213) 2,8% (6/213) 3,8% (8/213) 2,3% (5/213) (rosszabbodás) Nincs értékelés 23 23 23 23 23 Megjegyzés: Az ascites kiindulási gyakorisága: 20% nincs, 77% enyhe/közepes, 3% súlyos. Az encephalopathia kiindulási gyakorisága: 38% nincs, 62% 1–2. fokú. Klinikai vizsgálatok HCV/HIV-1 vírusokkal egyidejűleg fertőzött betegeken – ASTRAL-5 vizsgálat (1202) Az ASTRAL-5 a 12 hetes Epclusa-kezelést értékelte olyan 1-es, 2-es, 3-as vagy 4-es HCV-fertőzött betegeknél, akik egyidejűleg HIV-1 vírussal is fertőzöttek voltak (a HCV 5-ös és 6-os genotípus megengedett volt, azonban ilyen betegeket nem választottak be). A betegek stabil HIV-1 antiretrovirális terápiában részesültek, amely emtricitabint/tenofovir-dizoproxil-fumarátot vagy abakavirt/lamivudint tartalmazott, és amelyet ritonavirral felerősített proteázgátlóval (atazanavir, darunavir vagy lopinavir), rilpivirinnel, raltegravirral vagy emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal/elvitegravirral/kobicisztáttal alkalmaztak. A 106 kezelt beteg medián életkora 57 év (tartomány: 25-72) volt. A betegek 86%-a volt férfi, 51%-a 2 fehér bőrű, 45%-a fekete bőrű, a kiindulási testtömegindex 22%-uknál volt legalább 30 ttkg/m , 19 betegnél (18%) állt fenn kompenzált cirrhosis, és 29%-uk részesült már korábban kezelésben. Az összesített, átlagos CD4+ szám 598 sejt/µl (tartomány: 183–1513 sejt/µl) volt. A 19. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-5 vizsgálatban HCV-genotípusonként.

19. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-5 vizsgálatban, HCV-genotípusonként

Epclusa 12 hét

(n = 106)

Összesen GT-1 GT-2 GT-3 GT-4

(Minden GT) (n = 11) (n = 12) (n = 5)

(n = 106) GT-1a GT-1b Összesen

(n = 66) (n = 12) (n = 78)

95% 95% 92% 95% 100% 92% 100% SVR12 (101/106) (63/66) (11/12) (74/78) (11/11) (11/12) (5/5) Eredmény az SVR nélküli betegeknél Kezelés közbeni 0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 0/5 virológiai válasz hiánya a 2% 3% 3% Relapszus 0/11 0/11 0/11 0/5 (2/103) (2/65) (2/76) b 3% 2% 8% 3% 8% Egyéb 0/11 0/5 (3/106) (1/66) (1/12) (2/78) (1/12) GT = genotípus

1. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

1. Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, és nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait sem. SVR12 választ 19/19 cirrhosisos beteg ért el. Egyetlen betegnél sem fordult elő HIV-1 rebound a vizsgálat során, és a CD4+ sejtszámok stabilak voltak a kezelés alatt. Vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálat – 4062-es számú vizsgálat A 4062-es számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, amely 12 hetes, Epclusával végzett kezelést értékelt 59, HCV-vel fertőzött, hemodalízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegnél. Az 1-es, 2-es, 3-as, 4-es vagy 6-os genotípusú vagy nem meghatározott HCV-fertőzésben szenvedő betegek aránya sorban 42%, 12%, 27%, 7%, 3% és 9% volt. A vizsgálat kezdetekor a betegek 29%ának volt cirrhosisa, 22%-uk részesült már kezelésben, 32%-uk részesült vesetranszplantációban, 92%-uk részesült aktuálisan hemodialízis-kezelésben, 8%-uk pedig peritoneális dialízisben; a dialízis átlagos időtartama 7,3 év volt (0-40 év közötti tartomány). A teljes SVR arány 95% volt (56/59); azon három beteg közül, akik nem érték el az SVR12-t, egy átesett Epclusa kezelésen és relapszált, kettő pedig nem felelt meg a virológiai válasz hiányára vonatkozó kritériumoknak. Gyermekek és serdülők A 12 hetes szofoszbuvir/velpataszvir-kezelés hatásosságát legalább 3 éves gyermek- és serdülőkorú HCV-fertőzött betegeknél egy 214 HCV-fertőzött beteg bevonásával végzett II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban értékelték. 12– < 18 éves betegek: A szofoszbuvir/velpataszvir kombinációt 102, 12– < 18 éves korú 1-es, 2-es, 3-as, 4-es vagy 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött betegnél értékelték ki. Összesen 80 beteg (78%) nem kapott korábban kezelést, 22 beteg (22%) pedig már részesült kezelésben. A medián életkor 15 év volt (tartomány: 12– 17); A betegek 51%-a neme szerint nő volt; 73% volt fehér bőrű, 9% volt fekete bőrű és 11% volt 2 ázsiai; 14% volt hispán/latin; az átlagos testtömeg-index 22,7 kg/m volt (tartomány: 12,9–48,9 2 kg/m); az átlagos tömeg 61 kg (tartomány 22–147 kg); 58%-nak a kiindulási HCV RNS-szintje legalább 800 000 NE/ml volt; az 1-es, 2-es, 3-as, 4-es vagy 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött alanyok aránya sorban 74%, 6%, 12%, 2% és 6% volt; egyetlen betegnek sem volt ismert cirrhosisa. A betegek nagy része (89%) vertikális átvitel útján fertőződött meg. Az SVR arány összességében 95% (97/102) volt, 93% (71/76) volt az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél, és 100% volt a 2-es (6/6) genotípusú, 3-as genotípusú (12/12), 4-es genotípusú (2/2) és 6-os genotípusú (6/6) HCV-vel fertőzött betegeknél. Egy betegnél, aki korán abbahagyta a kezelést, relapsus következett be; a másik négy olyan beteg, aki nem érte el az SVR12-t, nem teljesítette a virológiai válasz hiánya kritériumát (pl. elvesztek az utánkövetés számára). 6– < 12 éves betegek: A szofoszbuvir/velpataszvir kombinációt 71, 6 éves kortól a 12. évet még be nem töltött korú, 1-es, 2es, 3-as és 4-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegnél értékelték ki. Összesen 67 beteg (94%) nem kapott korábban kezelést, 4 beteg (6%) pedig már részesült kezelésben. A medián életkor 8 év volt (tartomány: 6–11); A betegek 54%-a neme szerint nő volt; 90% volt fehér bőrű, 6% volt fekete bőrű és 2 1% volt ázsiai; 10% volt hispán/latin; az átlagos testtömeg-index 17,4 kg/m volt (tartomány: 12,8– 2 30,9 kg/m); az átlagos tömeg 30 kg (tartomány 18–78 kg); 48%-nak a kiindulási HCV RNS-szintje legalább 800 000 NE/ml volt; az 1-es, 2-es, 3-as és 4-es genotípussal fertőzött alanyok aránya sorban 76%, 3%, 15% és 6% volt; egyetlen betegnek sem volt ismert cirrhosisa. A betegek nagy része (94%) vertikális átvitel útján fertőződött meg. Az SVR arány összességében 93% (66/71) volt, 93% (50/54) volt az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél, 91% (10/11) volt a 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött és 100% a 2-es (2/2) és 4es (4/4) genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél. Egy betegnél alakult ki a kezelés során virológiai válaszhiány; a másik négy olyan beteg, aki nem érte el az SVR12-t, nem teljesítette a virológiai válasz hiánya kritériumát (pl. elvesztek az utánkövetés számára).

3 és < 6 év közötti betegek: A szofoszbuvir/velpataszvirt 41, korábban nem kezelt, 1-es, 2-es, 3-as és 4-es genotípusú HCVfertőzésben szenvedő, 3 és < 6 éves kor közötti értékelték. A medián életkor 4 év volt (tartomány: 3-5 év); az alanyok 59%-a lány volt; 78%-uk fehér és 7%-uk fekete bőrű; 10%-uk hispán/latin származású; az átlagos testtömegindex 17,0 kg/m2 volt (tartomány: 13,9–22,0 kg/m2); az átlagos testtömeg 19 kg volt (tartomány: 13-35 kg); 49%-uknak a kiindulási HCV RNS-szintje ≥ 800 000 NE/ml volt; az 1-es, a 2-es, a 3-as és a 4-es genotípusú HCV-fertőzótt alanyok aránya az előbbi sorrendnek megfelően 78%, 15%, 5% és 2% volt; egyetlen alany sem szenvedett ismert cirrózisban. Az alanyok többsége (98%) vertikális átvitel útján fertőződött. Az SVR arány összességében 83% (34/41) volt, az 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő alanyoknál 88% (28/32), a 2-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő alanyoknál 50% (3/6), a 3-as genotípusú (2/2) és a 4-es genotípusú (1/1) HCV-fertőzésben szenvedő alanyoknál pedig 100% volt. Egyetlen alanynál sem fordult elő a kezelés során virológiai válasz hiánya vagy visszaesés. Az a hét alany, aki nem érte el az SVR12-t, nem felelt meg a virológiai válasz elmaradása kritériumainak (pl. elvesztek az utánkövetés számára). Idősek Az Epclusa-t alkalmazó klinikai vizsgálatokban 156 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb (a III. fázisú klinikai vizsgálatokban az összes beteg 12%-a). A 65 éves és annál idősebb betegeknél megfigyelt válaszarány minden kezelési csoport esetén hasonló volt a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyelthez.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A szofoszbuvir, a GS-331007 és a velpataszvir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál, illetve krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél vizsgálták. Az Epclusa per os bevételét követően a szofoszbuvir gyorsan felszívódott, és a medián plazma csúcskoncentrációt az adag bevétele után 1 órával mérték. A GS-331007 medián plazma csúcskoncentrációját az adag bevétele után 3 órával mérték. A velpataszvir medián plazma csúcskoncentrációját az adag bevétele után 3 órával mérték. HCV-fertőzött betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-24-értékek mértani átlaga a szofoszbuvir (n = 982) esetében 1 260 ng×h/ml, GS-331007 (n = 1 428) esetében 13 970 ng×h/ml, míg velpataszvir (n = 1425) esetében 2970 ng×h/ml volt. A dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax a szofoszbuvir esetében 566 ng/ml, a GS-331007 esetében 868 ng/ml, míg a velpataszvir esetében 259 ng/ml volt. A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC0-24 és Cmax-értékei hasonlóak voltak egészséges felnőtt alanyokban és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az egészséges alanyokhoz képest (n = 331) a velpataszvir AUC0-24 és Cmax-értékei sorrendben 37%-kal, illetve 41%-kal alacsonyabbak voltak a HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Ételek hatása Az éhgyomri állapothoz képest az Epclusa egyszeri adagjának közepes zsírtartalmú (~600 kcal, 30% zsír) vagy magas zsírtartalmú (~800 kcal, 50% zsír) étellel való bevétele 34%-kal, illetve 21%-kal növelte a velpataszvir AUC0-inf-értékeit, és 31%-kal, illetve 5%-kal növelte a velpataszvir Cmax-értékeit. A közepes vagy magas zsírtartalmú étkezés 60%-kal, illetve 78%-kal növelte a szofoszbuvir AUC0-inf-értékeit, de nem befolyásolta jelentősen a szofoszbuvir Cmax-értékeit. A közepes vagy magas zsírtartalmú étkezés nem változtatta meg a GS-331007 AUC0-inf-értékeit, de 25%-kal, illetve 37%-kal növelte annak Cmax-értékeit. A III. fázisú vizsgálatokban hasonló válaszarányok voltak megfigyelhetők az Epclusa-val étkezés közben, illetve étkezés nélkül kezelt HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az Epclusa étkezésektől függetlenül alkalmazható.

Eloszlás A szofoszbuvir körülbelül 61-65%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 1-20 µg/ml-es koncentrációtartományban független a gyógyszer koncentrációjától. A GS-331007 14 fehérjekötődése minimális volt a humán plazmában. Egészséges alanyoknál a [ C]-szofoszbuvir 14 egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazásakor a [ C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,7-nek adódott. A velpataszvir több mint > 99,5%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 0,09-1,8 µg/ml-es koncentrációtartományban független a gyógyszer koncentrációjától. Egészséges 14 14 alanyoknál a [ C]-velpataszvir egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazásakor a [ C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,52 és 0,67 között mozgott. Biotranszformáció A szofoszbuvir nagy mértékben metabolizálódik a májban, amelynek eredményeként a farmakológiailag aktív nukleozidanalóg-trifoszfát GS-461203 képződik. A metabolikus aktivációs útvonal a molekula karboxilészter-csoportját érintő, a humán katepszin A (CatA) vagy karboxilészteráz-1 (CES1) által katalizált szakaszos hidrolízisből, valamint a hisztidin triád nukleotidkötő protein-1 (HINT1) által katalizált foszforamidát hasításból, majd a pirimidin nukleotid-bioszintézisének útvonalán történő foszforilációból áll. A defoszforiláció eredményeképpen a nukleozid metabolit GS-331007 képződik, amely hatékonyan már nem refoszforilálható, és in vitro körülmények között hiányzik az anti-HCV-aktivitása. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem szubsztrátja, és nem is inhibitora az UGT1A1 vagy a CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, 14 CYP2C9, CYP2C19, illetve CYP2D6 enzimeknek. A [ C]-szofoszbuvir 400 mg-os adagjának egyszeri, oralis alkalmazásakor az összesített szisztémás expozíció megközelítőleg > 90%-áért a GS-331007 felelős. 14 A velpataszvir a CYP2B6, CYP2C8, és CYP3A4 lassú turnoverű szubsztrátja. A [ C]-velpataszvir 100 mg-os adagjának egyszeri, oralis alkalmazásakor a plazmában jelentkező radioaktivitás legnagyobb részéért (> 98%) a kiindulási gyógyszervegyület felelős. Emberi plazmában a monohidroxilált és demetilált velpataszvir metabolitokat azonosították. A székletben a változatlan formában lévő velpataszvir a fő entitás. Elimináció 14 14 A [ C]-szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os oralis adagjának alkalmazását követőn a [ C]-radioaktivitás átlagos teljes visszanyerése nagyobb volt 92%-nál, amelyből körülbelül 80% a vizeletben, 14% a székletben, míg 2,5% a kilélegzett levegőben volt megtalálható. A szofoszbuvir vizeletből visszanyert adagjának döntő többsége a GS-331007 (78%) metabolit, míg 3,5%-a volt a szofoszbuvir. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a vesén keresztül történő kiválasztás a GS-331007 fő eliminációs útvonala. Az Epclusa alkalmazását követően a szofoszbuvir terminális felezési idejének mediánja 0,5 óra, míg a GS-331007-é 25 óra. 14 14 A [ C]-velpataszvir egyszeri, 100 mg-os oralis adagjának alkalmazását követőn a [ C]-radioaktivitás átlagos teljes visszanyerése 95% volt, amelyből körülbelül 94% a székletben és 0,4% a vizeletben volt megtalálható. A székletben a változatlan formában lévő velpataszvir a fő entitás, amely az alkalmazott dózis átlag 77%-ának felel meg, ezt követi a monohidroxilált velpataszvir (5,9%) és a demetilált velpataszvir (3,0%). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a kiindulási gyógyszervegyület epével történő kiválasztása az egyik fő eliminációs útvonal a velpataszvir esetében. Az Epclusa alkalmazását követően a velpataszvir terminális felezési idejének mediánja megközelítőleg 15 óra.

Linearitás/nem-linearitás A velpataszvir AUC-értékének emelkedése a 25-150 mg-os dózistartományban a dózissal arányos. A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC-értékei a 200-1200 mg-os dózistartományban közel dózisarányosak. A szofoszbuvir/velpataszvir más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása in vitro A szofoszbuvir és a velpataszvir szubsztrátja a P-gp-gyógyszertranszporternek és a BCRP-nek, míg a GS-331007 nem az. A velpataszvir az OATP1B-nek is szubsztrátja. In vitro a velpataszvir CYP2B6, CYP2C8 és CYP3A4 általi lassú metabolikus turnoverét is megfigyelték. A velpataszvir a P-gp-, a BCRP-, az OATP1B1- és az OATP1B3-gyógyszertranszporterek gátlója, és a fenti transzporterekkel való kölcsönhatását elsősorban a felszívódás folyamata korlátozza. Klinikailag releváns plazmakoncentráció mellett a velpataszvir nem inhibitora az epesó exportpumpa (BSEP), nátrium-taurokolát kotranszporter-fehérje (NTCP), OATP2B1 és OATP1A2 májtranszportereknek, illetve az organikus kationtranszporternek (OCT)-1, az OCT-2, OAT1, OAT3 vesetranszportereknek, a multidrog-rezisztencia-asszociált protein-2-nek (MRP2), a multidrog- és toxinextrúziós-fehérje (MATE)-1-nek, a CYP-nek és az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT)-1A1 enzimeknek. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem inhibitorai a P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, illetve OCT1 gyógyszertranszportereknek. A GS-331007 nem inhibitora az OAT1-nek, OCT2-nek és a MATE1-nek. Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetében Rassz és nem A szofoszbuvir, a GS-331007 és a velpataszvir tekintetében nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a rasszok, illetve nemek között. Idősek A HCV-fertőzött betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az elemzett (18-82 éves) életkortartományban az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a szofoszbuvir-, GS-331007 vagy a velpataszvir-expozícióra. Vesekárosodás A 20. táblázat összefoglalja a különböző fokú vesekárosodás (RI) azon hatásait, amelyeket az Epclusa komponenseinek expozícióira gyakorol, összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel, ahogy az a szövegben az alábbiakban leírva szerepel.

20. táblázat: A különböző fokú vesekárosodás hatása a szofoszbuvir, a GS-331007 és a

velpataszvir expozíciókra (AUC), összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel

HCV-negatív alanyok HCV-fertőzött alanyok

Enyhe RI Közepesen Súlyos RI Hemodialízist igénylő ESRD Súlyos RI Hemodia- (eGFR ≥ 50 súlyos RI (eGFR Adagolás Adagolás (eGFR< 30 lízist igénylő és < 80 ml/ (eGFR ≥ 30 < 30 ml/per 1 órával a 1 órával a ml/perc/1, ESRD 2 2 perc/ és < 50 ml/ c/1,73 m) hemodialízis hemodialízis 73 m ) 2 1,73 m) perc/1,73 m előtt után 2 ) 1,6-szoros Szofoszbuvir 2,1-szeres ↑ 2,7-szeres ↑ 1,3-szoros ↑ 1,6-szoros ↑ ~2-szeres ↑ 1,8-szoros ↑ ↑ 1,6-szoros GS-331007 1,9-szeres ↑ 5,5-szeres ↑ ≥ 10-szeres ↑ ≥ 20-szoros ↑ ~7-szeres ↑ 18-szoros ↑ ↑ Velpataszvir - - 1,5-szörös ↑ - - - 1,4-szeres ↑ 2 A szofoszbuvir farmakokinetikáját enyhe (eGFR ≥ 50 és < 80 ml/perc/1,73 m), közepes fokú (eGFR 2 2 ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m), súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m) vesekárosodásban, illetve hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél vizsgálták a szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazását követően, normális 2 vesefunkciójú (eGFR > 80 ml/perc/1,73 m) betegekhez viszonyítva. A GS-331007 hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós együttható körülbelül 53%. A szofoszbuvir 400 mg-os egyszeri adagjának alkalmazását követően 4 órás hemodialízissel az alkalmazott adag körülbelül 18%-át távolították el . Azon súlyos vesekárosodásban szenvedő, HCV-fertőzött betegeknél, akik 200 mg szofoszbuvirt kaptak ribavirinnel kombinációban (n = 10), vagy akik 400 mg szofoszbuvirt kaptak ribavirinnel kombinációban (n = 10) 24 héten át, illetve akik 90/400 mg ledipaszvir/szofoszbuvir kezelésben részesültek (n = 18) 12 héten át, a szofoszbuvir és a GS-331007 farmakokinetikája konzisztens volt a súlyos vesekárosodásos, HCV-negatív felnőtt betegeknél tapasztaltakkal. A velpataszvir farmakokinetikáját súlyos (a Cockroft-Gault-képlet alapján eGFR < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, HCV-negatív betegeknél vizsgálták a velpataszvir egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazását követően. A szofoszbuvir, a GS-331007 és a velpataszvir farmakokinetikáját vizsgálták HCV-vel fertőzött, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő és 12 héten át Epclusa kezelésben részesülő betegeknél (n = 59), és összehasonlították vesekárosodás nélküli betegek bevonásával végzett II.-III. fázisú szofoszbuvir/velpataszvir klinikai vizsgálatokban tapasztaltakkal. Májkárosodás A szofoszbuvir farmakokinetikáját 400 mg szofoszbuvir 7 napig tartó adagolását követően vizsgálták közepes mértékű és súlyos májkárosodásban (CPT B- és C stádiumú) szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél. A normális májfunkciójú betegekhez képest a szofoszbuvir AUC0-24-értéke 126%-kal volt magasabb a közepes mértékű, míg 143%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedőknél, míg a GS-331007 AUC0-24-értéke 18%-kal, illetve 9%-kal adódott magasabbnak. A HCV-fertőzött felnőtt betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (és ezen belül a dekompenzált cirrhosisnak) nincsen klinikailag releváns hatása a szofoszbuvir- és GS-331007-expozícióra. A velpataszvir farmakokinetikáját közepes és súlyos májkárosodásban (CPT B és C stádiumú) szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél vizsgálták a velpataszvir egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazását követően. A normális májfunkciójú betegekkel összehasonlítva a velpataszvir teljes plazmaexpozíciója (AUCinf) hasonló volt a közepes mértékű és súlyos májkárosodásban szenvedőknél. A HCV-fertőzött betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (és ezen belül a dekompenzált cirrhosisnak) nincsen klinikailag releváns hatása a velpataszvir-expozícióra (lásd 4.2 pont).

Testtömeg Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testtömegnek felnőtteknél nincs jelentős hatása a szofoszbuvir-, illetve velpataszvir-expozícióra. Gyermekek és serdülők A szofoszbuvir, a GS-331007 és a velpataszvir expozíciók az olyan legalább 3 éves gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik napi egyszeri 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg vagy 150 mg/37,5 mg szofoszbuvir/velpataszvir dózist kaptak szájon át, hasonlók voltak a napi egyszeri 400 mg/100 mg szofoszbuvir/velpataszvir dózissal kezelt felnőttekéihez. A szofoszbuvir, GS-331007 és velpataszvir farmakokinetikáját 3 évesnél fiatalabb gyermek- és serdülőkorú betegeknél még nem állapították meg (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Szofoszbuvir A rágcsálókkal végzett kísérletekben szofoszbuvir-expozíció nem volt kimutatható, ami feltételezhetően a magas észterázaktivitásnak köszönhető, ezért inkább a fő metabolitot, a GS-331007-et használták az expozíciós határok becsléséhez. A szofoszbuvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatsorozatokban, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenicitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is. Patkányoknál és nyulaknál nem figyeltek meg teratogén hatást a szofoszbuvirral végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok során. Patkányoknál végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok során a szofoszbuvir nem gyakorolt nemkívánatos hatást a viselkedésre, szaporodásra, illetve az utódok fejlődésére. Egy kétéves egér és patkány karcinogenitási vizsgálatban a szofoszbuvir nem bizonyult karcinogénnek a humán expozíció 15-szörösének, illetve 9-szeresének megfelelő GS-331007-expozíció mellett. Velpataszvir A velpataszvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatok csoportjában, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is. A rasH2 transzgenikus egereken végzett 6 hónapos és a patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a humán expozíciónál sorrendben legalább 50-szer és 5-ször nagyobb expozíciók esetén a velpataszvir nem volt karcinogén. A velpataszvir nem gyakorolt nemkívánatos hatásokat a párosodásra és a termékenységre. A velpataszvirral egereken és patkányokon végzett fejlődéstoxikológiai vizsgálatok során nem figyeltek meg teratogén hatásokat, az AUC-expozíciók sorrendben 31-szer, illetve 6-szor voltak magasabbak, mint az ajánlott klinikai dózis melletti humán expozíció. Nyulaknál azonban találtak lehetséges teratogén hatást, az ajánlott klinikai dózis melletti humán expozíció legfeljebb 0,7-szeres AUC-expozíciója mellett megfigyelt belső szervi elváltozások összesített számának növekedésében. Az eredmény humán relevanciája nem ismert. Patkányoknál végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok során a szofoszbuvir nem gyakorolt nemkívánatos hatást a viselkedésre, szaporodásra, illetve az utódok fejlődésére, az AUC-expozíció megközelítőleg 5-ször volt magasabb, mint az ajánlott klinikai dózis melletti humán expozíció.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Granulátummag Kopovidon (E1208) Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Kolloid vízmentes szilícium-dioxid (E551) Magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol (E1521) Bázikus butilált metakrilát kopolimer (E1205) Talkum (E553b) Sztearinsav (E570) Kolloid vízmentes szilícium-dioxid (E551) L-borkősav (E334)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Poliészter/alumínium/polietilén bevonatú tasakok dobozban. Egy doboz 28 tasakot tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1116/004

EU/1/16/1116/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 06. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. március 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.