Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Eperzan 30 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz Eperzan 50 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

t

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL n

E z

perzan 30 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz s A feloldást követően injekciós tollanként 30 mg albiglutid 0,5 ml-es adagonként. g

e

Eperzan 50 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz m A feloldást követően injekciós tollanként 50 mg albiglutid 0,5 ml-es adagonként. e

Az albiglutid egy rekombináns fúziós fehérje, amely a módosított humán glukagoénszerű peptid-1 egy 30 aminosavas szekvenciájának két kópiájából áll, amelyet genetikailag sorbakapcdsoltak humán albuminhoz.

e

Az albiglutidot Saccharomyces cerevisiae sejtekben, rekombináns DNS-tegchnológiával állítják elő.

n

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

3. GYÓGYSZERFORMA a

z

Por és oldószer oldatos injekcióhoz. o Por: liofilizált fehér vagy sárga por. h

a

Oldószer: tiszta, színtelen oldat. b

m

4. KLINIKAI JELLEMZŐK a

4.1 Terápiás javallatok o

f

Az Eperzan 2-es típusú dirabetes mellitus kezelésére javallott felnőtteknél, a glikémiás kontroll javítása céljából az alábbiak szzerint:

s

Monoterápia y Amikor a diétga és a mozgás önmagában nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt olyan betegeknél, akiknél a metforminó alkalmazását ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem tekintik megfelelőnek.

y

K g

iegé szítő kombinációs terápia EgAyéb glükózszint-csökkentő gyógyszerekkel (beleértve a bazális inzulint) kombinációban, amikor ezek a diétával és a mozgással együtt nem biztosítanak megfelelő glikémiás kontrollt (a különböző kombinációkról rendelkezésre álló adatokról lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az Eperzan ajánlott adagja hetente egyszer 30 mg, szubkután beadva. Az adag hetente egyszer 50 mg-ra emelhető az egyéni glikémiás válasznak megfelelően.

Ha Eperzan-t adnak a folyamatban lévő metformin-kezeléshez, az aktuális metformin adagot változtatás nélkül tovább lehet adni. A hypoglykaemia kockázatának csökkentése céljából az Eperzan alkalmazásának megkezdésekor szükségessé válhat az egyidejűleg adott inzulin szekretagógok (pl. szulfonilureák) vagy az inzulin adagjának csökkentése (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az Eperzan alkalmazása nem igényli a vércukorszint speciális, a beteg önmaga által végzett monitorozását. Azonban, ha szulfonilureával vagy bazális inzulinnal kombinációban kerül alkalmazásra, a vércukorszint monitorozása válhat szükségessé a szulfonilurea vagy a bazális inzulin adagjának beállításához. Az Eperzan a nap bármely időszakában, étkezéstől függetlenül alkalmazható. t

n

Az Eperzan-t hetente egyszer kell alkalmazni, minden héten, a hét azonos napján. A heti alkalmazás napűját

s z

zükség esetén meg lehet változtatni, feltéve, hogy az utolsó adag beadására 4 vagy több nappal korsábban került sor. g

e

Ha egy adag kimaradt, azt be kell adni olyan hamar, amint csak lehetséges, a kimaradás napmjától számított 3 napon belül. Ezt követően a betegek az alkalmazást a szokásos beadási napjukon folytat hatják. Ha több, mint 3 nap telt el a kimaradt adag óta, a betegnek várnia kell, és a következő héten kell ebeadnia a tervezett

h ly

eti adagot.

Idős betegek (≥ 65 év) d z életkor alapján nincs szükség az adag módosítására. A ≥75 éves betegegknél nagyon korlátozott klinikai tapasztalatok állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont). n

e

Vesekárosodásban szenvedő betegek li 2 Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén (eGFR 60-89t,a 30-59, illetve <30 ml/perc/1,73m a megadott sorrendbe2n) nincs szükség az adag módosítására. aA súlyos vesekárosodásban szenvedő (<30 ml/min/1,73m ), illetve dialízis-kezelésben részesülző betegekkel korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre, ezért az Eperzan ebben a beteg-populácoióban nem ajánlott (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek a Májkárosodás esetén nincs szükség az adag mbódosítására. Májkárosodott betegekkel nem végeztek vizsgálatot (lásd 5.2 pont). m

Gyermekek és serdülők a Az Eperzan biztonságosságát és hgatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Nincsernek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja r Az Eperzan-t arra tervezték, hogy azt a beteg saját magának adja be, szubkután injekcióként a has, a comb vagy a felkar területézn.

s

T y

ilos intravéngásan vagy intramuszkulárisan beadni.

Minden tyoll injektort csak egy személy használhat, és egyszeri alkalmazásra való.

g

AzA injekciós tollban lévő liofilizált port az alkalmazás előtt fel kell oldani. Az Eperzan feloldására és beadására vonatkozó teljes útmutatót lásd a 6.6 pontban, és a használati utasítás a betegtájékoztatóban is megtalálható. Amennyiben az Eperzan-t inzulinnal együtt alkalmazzák, a két gyógyszert külön injekció formájában kell beadni. A két gyógyszert sohasem szabad keverni. Elfogadható az Eperzan és az inzulin azonos testtájba történő beadása, de a beadási helyek nem lehetnek egymás közvetlen közelében.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nincs az Eperzan-nal terápiás tapasztalat 1-es típusú cukorbetegségben, és nem alkalmazható ilyen betegeknél. Az Eperzan nem alkalmazható diabeteses ketoacidosisban. Az akut pancreatitis kockázata A glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonisták alkalmazása akut pancreatitis kialakulásával járt. t Klinikai vizsgálatokban akut pancreatitist jelentettek az Eperzan-nal kapcsolatban (lásd 4.8 pont). n

A z

betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tüneteiről. Pancreatitis gyanúja esetén az sEperzan alkalmazását azonnal be kell fejezni. Ha pancreatitis igazolódott, az Eperzan alkalmazása nem kegzdhető újra. Óvatosság szükséges olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis szerepel. e

m

Hypoglykaemia A hypoglykaemia kockázata fokozott, ha az Eperzan-t inzulin szekretagógokkal (pl. szuelfonilureával) vagy

i ly

nzulinnal kombinációban használják. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a betegek alacsonyabb szulfonilurea vagy inzulin adagot igényelhetnek (lásd 4.2 és 4.8 ponté).

d

S e

úlyos gastrointestinalis betegség g A GLP-1 receptor agonisták alkalmazása összefüggésbe hozható gastronintestinalis mellékhatásokkal. Az Eperzan-t nem vizsgálták súlyos gastrointestinalis betegségben (bele éertve a súlyos gastroparesist) szenvedő betegeken, ezért ezeknél a betegeknél alkalmazása nem ajánlott. li

Vesekárosodás a Eperzan-t kapó, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegzek a hasmenés, az émelygés és a hányás gyakoribb előfordulását tapasztalták, szemben az enyhe vagy közoepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel. A gastrointestinalis események ezen típusai dehidrá chióhoz és a vesefunkció romlásához vezethetnek.

a

Kiszáradás b

m

Kiszáradást jelentettek az albiglutiddall koezelt betegeknél, amely esetenként vesekárosodáshoz és akut veseelégtelenséghez vezet, és gastroaintestinalis mellékhatások nélkül jelentkezett a betegeknél. Az albiglutiddal kezelt betegeket figygelmeztetni kell a kiszáradás előfordulásának lehetséges kockázatáról, és fokozott elővigyázatosság szüksréges a folyadékhiány elkerülése érdekében.

A kezelés abbahagyása r A kezelés abbahagyásáet követően az Eperzan hatása folytatódhat, mert az albiglutid plazmaszint lassan, kb. 3-4 hét alatt csökken.z Ennek megfelelően kell mérlegelni más gyógyszerek és adagok alkalmazását, mert a

m s

ellékhatások foylytatódhatnak, és a hatásosság, legalábbis részben fennmaradhat az albiglutidszint csökkenéséig.g

Betegpopyulációk, amelyekben nem vizsgálták a gyógyszert Nem ágll rendelkezésre tapasztalat NYHA III-IV stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekkel. AzA Eperzan-t nem tanulmányozták prandiális inzulinnal, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-)-inhibitorral vagy nátrium/glükóz kotranszporter-2 (SGLT2)-inhibitorral. Korlátozott az albiglutiddal szerzett tapasztalat, ha csak tiazolidindionokkal, szulfonilureákkal + tiazolidindionokkal, valamint metforminnal + szulfonilureákkal + tiazolidindionokkal kombinálják. Nátriumtartalom Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 0,5 ml-es adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az albiglutid lassítja a gyomor ürülését, és képes lehet befolyásolni az egyidejűleg per os adott gyógyszerek felszívódását. Az albiglutid a placebóhoz képest lassította mind a szilárd anyagok, mind a folyadékok gyomorból való ürülését, amikor 100 mg-ot adtak egyszeri dózisként egészséges személyeknek (lásd 5.1 pont). Óvatosság szükséges szűk terápiás tartományú vagy olyan gyógyszereket kapó betegeknél, akik gondos klinikai monitorozást igényelnek. Akarbóz Az akarbóz ellenjavallt bélelzáródásban szenvedő betegeknél. Az albiglutiddal való egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges (lásd 4.8 pont). t

n

Szimvasztatin ű

E z

gyszeri (80 mg) szimvasztatint adtak dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) alkalmazott (hseti 50 mg) albiglutiddal. A szimvasztatin AUC értéke 40%-kal csökkent, míg Cmax értéke 18%-kal nőgtt. A szimvasztatinsav AUC értéke 36%-kal emelkedett, míg Cmax értéke kb. 100%-kal nőtt. A szimveasztatin és a szimvasztatinsav felezési idejében kb. 7 óráról 3,5 órára való csökkenést figyeltek meg. Azm albiglutid a klinikai vizsgálatokban nem mutatott a szimvasztatin biztonságosságára gyakorolt hatást.

e

D ly

igoxin Az albiglutid nem befolyásolta érdemben a digoxin egyszeri adagjának (0,5 mg) féarmakokinetikáját, amikor egyidejűleg adták dinamikus egyensúlyi állapotban alkalmazott (heti 50 mg) aldbiglutiddal.

e

W g

arfarin n Nem figyeltek meg klinikailag releváns hatásokat a warfarin R- és S -enantiomerjeinek farmakokinetikájára, amikor racém warfarin egyszeri (25 mg-os) adagját adták egyidejűlileg dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) alkalmazott (heti 50 mg) albiglutiddal. Ezen felütla az albiglutid a nemzetközi normalizált arány mérések alapján nem befolyásolta lényegesen a warfarin faramakodinámiás hatásait.

z

Orális fogamzásgátlók o Az albiglutidnak (heti 50 mg dinamikus egyensúlyi áhllapotban) nem voltak releváns hatásai egy 0,5 mg noretindront és 0,035 mg etinilösztradiolt tartalmaazó kombinált orális fogamzásgátló dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) mért farmakokinetikábjára. Ezen felül nem figyeltek meg a luteinizáló hormonra, a follikulusz-stimuláló hormonra, illetve a pmrogeszteronra gyakorolt, klinikailag releváns hatásokat, amikor az albiglutidot és az orális fogamzásgátlótl oegyidejűleg alkalmazták.

a

4.6 Termékenység, terhesség gés szoptatás

Terhesség fo Az Eperzan terhes nőknélr t örténő alkalmazása tekintetében nem áll, vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Eperzan alkalmazásaz nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem

a s

lkalmaznak hatyékony fogamzásgátlást.

g

Az albiglutiód hosszú kiürülési időtartama miatt az Eperzan alkalmazását legalább 1 hónappal a tervezett teherbeesyés előtt abba kell hagyni.

g

SzAoptatás Nincsenek megfelelő adatok emberben az Eperzan szoptatás alatt történő alkalmazásáról. Nem ismert, hogy az albiglutid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Tekintettel arra, hogy az albiglutid egy albumin alapú, fehérje jellegű terápiás szer, valószínű, hogy bejut az anyatejbe. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. A gesztáció és a szoptatás alatt albiglutiddal kezelt egerekben az utódoknál testtömeg-csökkenést figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Termékenység

Nincs adat az Eperzan humán termékenységre gyakorolt hatásairól. Egerekkel végzett vizsgálatokban csökkent ösztrus ciklusokat mutattak ki az anyaállatra toxikus adagoknál, de nem jeleztek káros hatásokat a fertilitás vonatkozásában (lásd 5.3 pont). A potenciális humán kockázat nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Eperzan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az Eperzan-t inzulin szekretogógokkal (pl. szulfonilureákkal) vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, a betegeket arra kell utasítani, hogy a gépjárművezetés és a gépek kezelésének időtartama alatt tegyenek óvintézkedéseket a hypoglykaemia elkerülésére (lásd 4.4 pont).

t

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások n

A z

biztonságossági profil összefoglalása s Összesen 2300 beteg kapott Eperzan-t 8 placebo-, illetve aktív kontrollos, fázis III vizsgálatban. g

e

A háttérkezelések közé ezekben a vizsgálatokban a diéta és a mozgás, a metformin, a szulfomnilurea, a tiozolidindion, a glargin inzulin, illetve az antidiabetikumok kombinációja tartozott.

e

A ly

vizsgálatok időtartama 32 héttől legfeljebb 3 évig tartott. Az alábbi gyakorisági kategóriák a hetente kétszer 30 mg-os, illetve 50 mg-os Eperzan adag szubkután alkalmazásának kombéinált adataira vonatkoznak.

d

legsúlyosabb mellékhatás klinikai vizsgálatokban az akut pancreatitis voglt (lásd 4.4 pont).

n

A klinikai vizsgálatokban az Eperzan-t kapó betegeknél a leggyakor iebb, ≥5%-os előfordulással megfigyelt mellékhatások közé tartozott a hasmenés, az émelygés és az injekclió beadási helyén jelentkező reakciók, köztük a bőrkiütés, az erythema vagy a viszketés az injekció bteadási helyén.

a

A mellékhatások táblázatos összefoglalása z Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat ismerteti, aomelyek, gyakrabban fordultak elő az Eperzan-nal kezelt betegeknél azokhoz képest, akiket az összes ehgyéb komparátor készítménnyel kezeltek. Hét placeboés aktív-kontrollos, fázis III vizsgálat összesített aanalíziséből a teljes kezelési időszak során jelentett mellékhatások az 1. táblázatban láthatók. b

m

A gyakorisági csoportok definíciója azl aolábbi: nagyon gyakori ≥1/10; gyakori ≥1/100 - <1/10; nem gyakori ≥1/1000 - <1/100; ritka ≥1/10 000 - a<1/1000; nagyon ritka <1/10 000. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súglyosság szerint kerülnek ismertetésre.

1. táblázat: Fázis III vizsgál aftokban a teljes kezelési időszak alatt és a forgalomba kerülést követő

bejelentésekben észlelt merllékhatások

e

Szervrendszer Nzagyon Gyakori Nem Ritka Nem ismert

s s

zerinti y gyakori gyakori

osztályozás g

Fertőző ó Pneumonia betegségeyk és

p g

araz itafertőzések ImAmunrendszeri Túlérzékenységi betegségek és reakció tünetek Anyagcsere- és Hypoglykaemia Hypoglykaemia (ha az Étvágycsökkenés

táplálkozási	(ha az	Eperzan-t
betegségek és	Eperzan-t	monoterápiában vagy
tünetek	inzulinnal vagy	metforminnal, illetve

szulfonilureával pioglitazonnal kombinációban kombinációban alkalmazták) alkalmazták)

Szívbetegségek Pitvarfibrilláció/pitvari és szívvel flattern kapcsolatos tünetek Emésztőrendszeri Hasmenés, Hányás, székrekedés, Pancreatitis, betegségek és émelygés dyspepsia, gastro- bélelzáródás tünetek oesophagealis reflux betegség Általános Az injekció tünetek, az beadási helyén alkalmazás jelentkező t helyén fellépő reakciók n reakciók ű

z

V s

álogatott mellékhatások leírása g

e

Allergiás reakciók m Az albiglutiddal esetleges túlérzékenységi reakciók, köztük angiooedema, erythema, dysp noéval járó,

t e

estszerte jelentkező viszketés és bőrkiütés előfordulását jelentették. y

l

P é

ancreatitis d A (kezeléssel valószínűleg összefüggőnek ítélt) pancreatitis incidencia rátájae a klinikai vizsgálatokban 0,3% volt az Eperzan-t, míg 0% a placebót és 0,1% a komparátor készítményekegt (pl. liraglutidet, pioglitazont, glimepiridet, szitagliptint és glargin inzulint) további antidiabetikus háttnérkezelés (pl. metformin) mellett vagy anélkül alkalmazó betegeknél. e

Gastrointestinalis események ta Gastrointestinalis események nagyobb gyakorisággal fordulatak elő az Eperzan-nal, mint az összes komparátornál (38% versus 32%). Leggyakrabban hasmeznést (13% versus 9%), émelygést (12% versus 11%), hányást (5% versus 4%) és székrekedést (5% veorsus 4%) jelentettek, és az események többsége az első 6 hónapban fordult elő. h

a

Az Eperzan alkalmazása során gastrointestinablis események2 gyakrabban fordultak elő közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás (eGFR: 15-59m ml/perc/1,73 m ) esetén, mint enyhe vesekárosodásban szenvedő, illetve normális vesefunkciójú betegeklnoél.

a

Reakciók az injekció beadási helygén Az injekció beadási helyén kialarkuló reakciókat (jellemzően bőrkiütést, erythemát vagy viszketést) az

E o

perzan-t kapó betegek 15% f-ánál figyeltek meg, szemben az összes komparátor készítménnyel kezeltek 7%-ával, ami az összes Eprerzan-nal kezelt beteg 2%-a esetében vezetett a kezelés abbahagyásához. Általában az injekció beadási helyén jelentkező reakciók enyhék voltak, és nem igényeltek kezelést.

z

I s

mmunogenitás y A kezelés sorágn albiglutid elleni antitesteket termelő betegek százalékos aránya 4% volt (137/3267). Ezen antitestek eógyikéről sem mutatták ki in vitro, hogy semlegesítené az albiglutid hatását, és az antitestképződés nem mutaytott összefüggést a hatásosság csökkenésével [a HbA , illetve éhomi plazma glükózszint (FPG) g 1c mérés e alapján]. BáAr az injekció beadási helyén reakciókat mutató legtöbb beteg antitest-negatív volt (kb. 85%), gyakrabban jelentettek reakciókat az injekció beadásának helyén antitest-pozitív (41%, N = 116), mint antitest-negatív betegeknél (14%, N = 1927). Ezek az események döntő részben enyhék voltak, és általában a kezelés megszakítása nélkül rendeződtek, és nem vezettek a kezelés abbahagyásához. Máskülönben a mellékhatások jellege általában hasonló volt az antitest-pozitív és -negatív betegeknél. Hypoglykaemia Súlyos, a kezeléséhez egy másik személy segítségét igénylő hypoglykaemia nem gyakran fordult elő: 0,3%-ban az Eperzan-t kapó, míg 0,4%-ban a komparátort kapó betegeknél. A legtöbb súlyos

hypoglykaemiás beteg egyidejűleg szulfonilureát vagy inzulint is kapott, egyikük sem igényelt hospitalizációt, és nem kellett abbahagyni a kezelést. Amikor az Eperzan-t monoterápiában alkalmazták, a tünetekkel járó hypoglykaemia (<3,9 mmol/l) incidenciája a 30 mg Eperzan (2%), az 50 mg Eperzan (1%), illetve a placebo (3%) esetén hasonló volt. A tünetekkel járó hypoglykaemia előfordulási rátája magasabb volt az Eperzan esetében, amikor szulfonilureával (15%-22%) vagy inzulinnal (18%) kombinálva adták, szemben a szulfonilureát, illetve inzulint nem tartalmazó kombinációkkal (1%-4%). Az egyéb komparátorokra randomizált betegeknél a tünetekkel járó hypoglykaemia incidenciája 7%-33% volt e gyógyszerek szulfonilureával, illetve inzulinnal való kombinált alkalmazása esetén, szemben az e gyógyszerek nélküli kombinációknál megfigyelt t 2%-4%-kal. n

Pneumonia z

P s

neumonia az Eperzan-t kapó betegek 2%-ánál fordult elő, szemben az összes komparátort tartalmgazó csoport betegeinek 0,8%-ával. Az Eperzan esetében ezek egyszeri pneumonia epizódok voltak ea 32 héttől legfeljebb 3 évig tartó megfigyelést biztosító vizsgálatokban résztvevő betegeknél. m Pitvarfibrilláció/pitvari flattern e

P ly

itvarfibrilláció/pitvari flattern az Eperzan-t alkalmazó betegek 1%-ánál, míg az összes komparátort tartalmazó csoport betegeinek 0,5%-ánál fordult elő. Mind az Eperzan, mind az öésszes komparátor csoport esetében azok a betegek, akiknél ilyen esemény előfordult, rendszerint férfiak éds idősebbek voltak, vagy

v e

esekárosodásban szenvedtek. g

n

Szívfrekvencia e 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeken végzett fázis IIlI ivizsgálatban a szívfrekvencia enyhe (1-2/perc) növekedését figyelték meg az albiglutid alkalmazástaa alatt. Egészséges személyeken végzett átfogó QT vizsgálatban az 50 mg albiglutid ismételt adagolását kövaetően a szívfrekvencia kiindulási értékekhez viszonyított emelkedését (6-8/perc) figyelték meg. z

o

A kezelés abbahagyása h A legalább 2 éves időtartamú klinikai vizsgálatoakban az Eperzan csoport tagjainak 8%-a hagyta abba az aktív kezelést mellékhatások miatt, szemben abz összes komparátor csoport 6%-ával. Az Eperzan-kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellmékhatások közé az injekció beadási helyén előforduló reakciók és a gastrointestinalis események tartoztak, moindkét esetben <2%-os gyakorisággal.

l

F a

eltételezett mellékhatások bejelegntése A gyógyszer engedélyezését kövretően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyfsozer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembre reket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

1. függelékben találhateó elérhetőségek valamelyikén keresztül.

z

4 s

.9 Túladagoylás

g

A 2-es típusóú diabetes mellitusban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során az Eperzan legnagyoybb alkalmazott adagja négyhetente 100 mg volt, szubkután alkalmazva, 12 hétig. Ez az adag fokozta az ém eglygés, a hányás és a fejfájás gyakoriságát.

Az Eperzan-nak nincs specifikus antidotuma. Gyanított túladagolás esetén megfelelő szupportív klinikai kezelést kell végezni az illető beteg klinikai állapotának megfelelően. A túladagolás előrejelezhető tünetei közé tartozhat a súlyos émelygés, hányás és fejfájás. Hosszabb megfigyelési időszakra és e tünetek kezelésére lehet szükség, figyelembe véve az albiglutid felezési idejét (5 nap).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia. Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek az inzulinok kivételével. Glukagon-szerű peptid-1 (GLP-1) analógok. ATC kód: A10BJ04 Hatásmechanizmus Az albiglutid a GLP-1-receptor agonistája, és fokozza a glükózfüggő inzulinszekréciót. Az albiglutid lassítja a gyomor ürülését is.

t

Farmakodinámiás hatások n

G z

lükózkontroll s Az Eperzan csökkenti az éhomi és a posztprandiális glükózszintet. Az éhomi glükózszint megfigygelt csökkenése többnyire egyszeri adag alkalmazását követően fordul elő, összhangban az albigluteid farmakokinetikai profiljával. m Olyan 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akik 2 adag 32 mg albigluetidet kaptak (1. és

8 ly

. nap), a posztprandiális glükóz AUC(0.5-4.5 óra) placebóhoz viszonyított jelentős csökkenését (24%) figyelték meg egy standardizált reggelit követően, a 9. napon. é

d

z albiglutid 50 mg-os egyszeri adagja nem károsította a glukagon, az adrgenalin, a noradrenalin, a kortizol, illetve a növekedési hormon hypoglykaemiára adott ellenregulációs hornmonválaszt.

e

Gyomormotilitás li Az albiglutid a placebóhoz képest lassította mind a szilárd anytagok, mind a folyadékok gyomorból történő ürülését, amikor 100 mg-ot adtak egyszeri adagként egészséages önkénteseknek. Szilárd anyagok esetében a gyomorürülés t1/2 értéke 1,14 óráról 2,23 órára emelkedettz (p=0,0112). Folyadékok esetében a gyomorürülés t1/2 értéke 0,28 óráról 0,69 órára nőtt (p=0,0018). o

Klinikai hatásosság és biztonságosság a Összesen 2365, 2-es típusú diabetes mellitusbban szenvedő beteget kezeltek Eperzan-nal és 2530 beteg kapott más vizsgálati gyógyszert 8 aktív- és placembo-kontrollos, fázis III klinikai vizsgálatban. A vizsgálatok a hetente egyszer adott 30 mg és 50 mg Eloperzan alkalmazását vizsgálták, 5-ből 8 vizsgálatban lehetővé téve az Eperzan opcionális titrálását hetentea egyszer 30 mg-ról 50 mg-ra. A 8 klinikai vizsgálatban, az összes kezelési csoportba tartozó betegekget beleértve összesen a betegek 19%-a (N=937)2 volt 65 éves vagy idősebb, 2%-a (N=112) 75 éves vagy idősrebb, 52% volt a férfiak aránya, átlagban 33 kg/m testtömegindex-szel (BMI-vel). A betegek 67%-af voolt fehér bőrű, 15% afroamerikai/afrikai, 11% ázsiai és 26% hispán/latino származású volt. r

e

A demográfiai alcsopzortok (életkor, nem, rassz/etnikum, diabetes mellitus fennállásának időtartama) között

n s

em figyeltek myeg általános különbségeket a glikémiás hatásosságban, illetve a testtömegben.

g

Monoterápióa Az Eperzyan hatásosságát egy folyamatban lévő 3 éves randomizált, kettősvak, placebo-kontrollos, multi cegntrumos vizsgálatban (N=296) értékelték olyan betegeknél, akiket diétával és mozgással nem lehet meAgfelelően kezelni. A betegeket randomizálták (1:1:1) hetente egyszer 30 mg Eperzan-t, hetente egyszer 30 mg, majd a 12. héten hetente egyszer 50 mg-ra feltitrált Eperzan-t, illetve placebót kapó csoportokba. Az elsődleges végpont a HbA1c kiindulási értékhez viszonyított változása volt az 52. héten. A placebóhoz képest a hetente szubkután alkalmazott 30 mg és 50 mg Eperzan kezelés a kiindulási értékhez viszonyítva az

1. héten statisztikailag szignifikánsan csökkentette a HbA1c értéket. A HbA1c kiindulási értékének változása

a 6. hónapos időpontnál szintén statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott mind a heti 30 mg (0,9%), mind az 50 mg (1,1%) Eperzan adagok esetében (lásd 2. táblázat).

1. táblázat: A két Eperzan adaggal (hetente 30 mg vs. 50 mg sc.) monoterápiában végzett placebo-kontrollos

vizsgálat eredményei az 52. héten

Eperzan Eperzan

hetente 30 mg hetente 50 mg Placebo

a

ITT (N) N = 100 N = 97 N = 99

HbA1c (%)

Kiindulási érték (átlag) 8,05 8,21 8,02 b Változás az 52. héten -0,70 -0,9 +0,2 b c c Különbség a placebóhoz képest (95% -0,8 (-1,1, -0,6) -1,0 (-1,3, -0,8) CI) t

B n

etegek (%), akik elérték a HbA1c <7%- 49 40 21 ű ot z

Testtömeg (kg) s

Kiindulási érték (átlag) 96 97 96 g

b e

Változás az 52. héten -0,4 -0,9 -0,7 K b m ülönbség a placebóhoz képest (95% 0,3 (-0,9, 1,5) -0,2 (-1,4, 1,0) a CI) e B y b eválasztás szerinti populáció – utolsó megfigyelési adat továbbvitele l c Korrigált átlag é P<0,05 a terápiás különbség esetén d

e

K g

ombinációs terápia n

e

A metformin-kezeléshez való hozzáadás li Az Eperzan hatásosságát egy 3 éves, randomizált, kettősvak, maulticentrumos vizsgálatban (N=999) értékelték. A napi ≥1500 mg háttérkezelésen felül hetente 30 mtg szubkután Eperzan (opcionális feltitrálással hetente 50 mg-ra, legalább 4 hetet követően) alkalmazásázt hasonlították össze napi 100 mg szitagliptinével, napi 2 mg glimeperidével (opcionálisan napi 4 mg-ig foeltitrálva) vagy a placebóéval. Az elsődleges végpont a HbA1c változása volt a kiindulási értékhez viszon yhítva a 2. évig, a placebóhoz képest. A 104. héten mért eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. Az Eperazan csökkentette a vércukorszintet és a placebóhoz, a szitaglipinhez, illetve a glimeperidinhez képesbt a kiindulási értékhez viszonyítva statisztikailag nagyobb mértékben csökkentette a HbA1c-t (lásd 3. táblázat).

m

a

e

z

s

y

g

y

g

1. táblázat: Egy olyan placebo-kontrollos vizsgálat 104. heti eredményi, amelyben a napi ≥1500 mg

metforminnal nem megfelelően kontrollált betegeknél a kiegészítő terápiaként szubkután adott heti 30 mg (opcionális feltitrálással heti 50 mg-ig) Eperzan-t hasonlították össze a kiegészítő terápiaként adott napi 100 mg szitagliptinnel és a napi 2-4 mg glimeperiddel

Eperzan Szitagliptin Glimepirid

hetente Placebo naponta naponta 2-

30 mg/50 mg + + 100 mg + 4 mg +

metformin metformin metformin metformin

naponta naponta naponta naponta

≥1500 mg ≥1500 mg ≥1500 mg ≥1500 mg t

I a n

TT (N) 297 100 300 302

H ű

bA1c (%) z

Kiindulási érték (átlagb) 8,1 8,1 8,1 s8,1 Változás a 104. héten -0,6 c +0,3 -0,3 g -0,4

• e

Különbség a placebóhoz + 0,9 (-1,2, -0,7) b metforminhoz képest, (95% CI) c m Különbség a szitaglipbtinhez + -0,4 (-0,5, -0,2) e metforminhoz képest , (95% CI) c ly Különbség a glimepirbidhez + -0,3 (-0,5, -0,1) é metforminhoz képest , (95% CI) d A HbA1c <7%-ot elérők aránya 39 16 e 32 31

Testtömeg (kg) g

K n

iindulási érték (átlagb) 90 e92 90 92 Változás a 104. héten -1,2 li -1,0 -0,9 +1,2 Különbség a pblacebóhoz + -0,2 (-1,1, 0,7) a metforminhoz képest, (95% CI) t

a

Különbség a szitaglipbtinhez + -0,4 (-1,0, z0,3) metforminhoz képest , (95% CI) o c Különbség a glimepirbidhez + -2,4 ( -h3,0, -1,7) metforminhoz képest , (95% CI) a a Beválasztás szerinti populáció – utolsbó megfigyelési adat továbbvitele b Korrigált átlag m c P<0,05 a terápiás különbség eseotén

l

A a

pioglitazon-kezeléshez való hozgzáadás Az Eperzan hatásosságát egy 3 érves, randomizált, kettősvak, multicentrumos vizsgálatban (N = 299) értékelték. A szubkután adotft oheti 30 mg Eperzan-t hasonlítják össze placebóval olyan betegeknél, akik nem kezelhetők megfelelően nrap i ≥30 mg pioglitazonnal (napi ≥1500 mg metforminnal vagy anélkül). A placebóhoz képest aze Eperzan-kezelés az 52. héten a HbA1c kiindulási értékének (Eperzan: -0,8% versus placebo: -0,1%, p<0,z05) és az FPG kiindulási értékének (Eperzan: -1,3 mmol/l versus placebo: +0,4 mmol/l, p<0,05) statisztikaislag szignifikáns csökkenéséhez vezetett. A kiindulási értékhez képest a testtömegben

m y

egfigyelt vágltozás nem különbözött szignifikánsan a kezelési csoportok között (lásd 4. táblázat).

y

g

1. táblázat: Egy olyan placebo-kontrollos vizsgálat 52. heti eredményei, amelyben a napi ≥30 mg

pioglitazonnal ± napi ≥1500 mg metforminnal nem megfelelően kontrollált betegeknél kiegészítő terápiaként szubkután adott heti 30 mg Eperzan-t hasonlították össze a placebóval

Eperzan 30 mg

hetente + Placebo +

pioglitazon pioglitazon

naponta ≥30 mg naponta ≥30 mg

(+/- metformin (+/- metformin

naponta ≥1500 mg) naponta ≥1500 mg)

I a t

TT (N) N = 150 N = 149

Kiindulási érték (átlagb) 8,1 8,1 z Változás az 52. héten -0,8 -0.05 s K c g ülönbség a placebóhoz + pioglitazonhoz -0,8 (-1,0, -0,6) k b e épest (95% CI) A HbA1c <7%-ot elérők aránya 44 15 m

Kiindulási érték (átlag) 98 l1y00 b Változás az 52. héten 0,3 é+0,5 Különbség a placebóhoz + pioglitazonhoz -0,2 (-1,2, 0,8) d k b e épest (95% CI) g a Beválasztás szerinti populáció – utolsó megfigyelési adat továbnbvitele b c

a

A metformin + szulfonilurea-kezeléshez való hozzáadás t

A a

z Eperzan hatásosságát egy folyamatban lévő 3 éves, razndomizált, multicentrumos vizsgálatban (N=657) értékelték. A napi ≥1500 mg metforminból és napi 4 mog glimepiridből álló háttérkezeléshez szubkután alkalmazott heti 30 mg Eperzan-t adtak (opcionális fheltitrálással hetente 50 mg-ra legalább 4 hetet követően) és ezt placebóval vagy napi 30 mg pioglitazonnaal (amely opcionálisan feltitrálható napi 45 mg-ig) hasonlították össze. Elsődleges végpontként a bHbA1c érték kiindulási értékhez viszonyított változása szolgált az 52. héten, placebóval összehasonlítva. Amz 52. héten az Eperzan-kezelés a placebóhoz képest a kiindulási HbA1c érték statisztikailag szignifikáns ocsökkenését eredményezte. Az Eperzan-kezelés a HbA1c vonatkozásában nem érte el az előre mleghatározott non-inferioritási határértéket (0,3%) a pioglitazonnal szemben. A testtömeg kiindulási értéakhez képest megfigyelt változása az Eperzan csoportban nem

k g

ülönbözött szignifikánsan a plarcebóétól, de szignifikánsan alacsonyabb volt a pioglitazonhoz képest (lásd

1. táblázat). fo

e

z

s

y

g

y

g

1. táblázat: Egy olyan placebo-kontrollos vizsgálat 52. heti eredményei, amelyben a metforminnal +

szulfonilureával (napi 4 mg glimepiriddel) nem megfelelően kontrollált betegeknél a kiegészítő terápiaként szubkután adott heti 30 mg (opcionális feltitrálással heti 50 mg-ig) Eperzan-t hasonlították össze a kiegészítő terápiaként adott napi 30 mg (opcionális feltitrálással napi 45 mg) pioglitazonnal

Eperzan Pioglitazon +

30 mg/50 mg hetente Placebo + metformin

+ metformin metformin ≥1500 mg

≥1500 mg naponta + ≥1500 mg naponta naponta +

glimepirid 4 mg + glimepirid 4 mg glimepirid

a naponta naponta 4 mg naponta t

ITT (N) 269 115 273 n

HbA (%) ű

1c z

Kiindulási érték (átlabg) 8,2 8,3 8,3 s Változás az 52 héten -0.6 c +0,33 -0,8g0 Különbség a placebóhoz + -0,9 (-1,1, -0,7) e metforbminhoz + glimepiridhez m képest (95% CI)

e

Különbség a pioglitazonhoz 0,3 (0,1, 0,4) y metforminhoz + glimepiridhez l

b é

képest (95% CI) d A HbA1c <7%-ot elérők aránya 30 9 e 35

Testtömeg (kg) g

Kiindulási érték (átlag) 91 n90 91 b -0,4 e -0,4 +4,4 Változás az 52 héten i Különbség a placebóhoz + -0,03 (-0,9, 0,8) l metforminhoz + glimepiridhez ta b képest (95% CI) c a Különbség a pioglitazonhoz 4,9 (-5,5, -4,2)z metforminhoz + glimepiridhez o

b h

képest (95% CI) a B a eválasztás szerinti populáció – utolsó megfigyelési adat továbbvitele b b Korrigált átlag c P<0,05 a terápiás különbség esetémn

A glargin inzulin kezeléshez való hoazzáadás Az Eperzan hatásosságát egy 52r hgetes, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrumos, non-inferioritási vizsgálatban (N = 563) értékeolték. A glargin inzulin háttérkezeléshez (amelyet 10 egységgel kezdtek és napi ≥20 egységig titráltak fel) h eftente egyszer szubkután beadott 30 mg Eperzan-t adtak (50 mg-ig feltitrálva, ha a beteg kezelése nem megrfelelő a 8. hét után), amelyet prandiális lizpro inzulinnal hasonlítottak össze

( e

naponta étkezési időzpontban beadva, a szokásos módon kezdve és hatásosságig titrálva). Az elsődleges végpont a HbH1c ksiindulási értéktől számított változása volt a 26. héten. A 26. héten a glargin inzulin átlagos napi adagja 53 NyE volt az Eperzan és 51 NE a lizpro esetében. A lizpro inzulin átlagos napi adagja a

1. héten 31 NgE volt, az 52. héten pedig az Eperzan-t kapó betegek 69%-a heti 50 mg-ot kapott. A 26. héten

a kezelésekó közötti HbA különbség az Eperzan és a lizpro inzulin esetében 0,2% volt, és belül maradt az y 1c előre mgeghatározott non-inferioritási határértéken (0,4%). Az Eperzan kezelés átlagban 0,7 kg-os testtö megvesztést eredményezett, szemben a lizpro inzulin esetében tapasztalt átlagban 0,8 kg-os tesAttömeg-gyarapodással, és a kezelési csoportok közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (lásd

1. táblázat).

1. táblázat: Egy olyan vizsgálat 26. heti eredményei, amelyben a kiegészítő kezelésként szubkután adott heti

30 mg (opcionális feltitrálással heti 50 mg-ig) Eperzan-t hasonlították össze a kiegészítő kezelésként adott prandiális lizpro inzulinnal olyan betegeknél, akiket a monoterápiában adott glargin inzulinnal nem lehetett megfelelően kezelni

Eperzan Lizpro inzulin

+ +

glargin inzulin glargin inzulin

(≥ 20 egység naponta) (≥ 20 egység naponta)

a

ITT (N) N = 282 N = 281

HbA1 (%) t

c n

Kiindulási érték (átlabg) 8,47 8,43 ű Változás az 26 héten -0,8 -0,6 z Különbség a lizpro inzulinhoz b -0,2(-0,3, 0,0) s képest (95% CI) g P-érték (non-inferioritás) <0,0001 e A HbA1c <7%-ot elérők aránya 30% 25% m

Kiindulási érték (átlabg) 93 ly 92 Változás az 26 héten -0,7 é +0,8 Különbség a lizpro inzulinhoz c d -1,5 (-2,1, -1,0) k b e épest (95% CI)

a B g eválasztás szerinti populáció – utolsó megfigyelési adat továbnbvitele b c

a

Azoknál a betegeknél, akik befejezték a vizsgálatot (52 hét), at kiindulási HbA1 korrigált átlagos változása az

a c

Eperzan esetében (N=121) -1,0%, míg a lizpro inzulin (Nz=141) esetében -0,9% volt. A kiindulási testtömeg korrigált átlagos változása az Eperzan esetében (N=122o) -1,0 kg, míg a lizpro inzulin esetében (N=141) +1,7 kg volt. Ezek az adatok kizárják azoknak az an thidiabetikus terápiáknak az alkalmazását, amelyeket a hatásossági értékelés után akkor engedélyeztek, aha a beteg túllépte a glikémiás küszöbértéket.

b

Aktív-kontrollos vizsgálat versus a metformin±szulfonilurea mellé kiegészítő kezeléseként alkalmazott glargin inzulin m

A lo

z Eperzan hatásosságát egy folyamatban lévő 3 éves, randomizált (2:1), nyílt elrendezésű, glargin inzulinnal kontrollált non-inferioritáasi vizsgálatban értékelték (N = 735). A napi ≥1500 mg metformin

( g

szulfonilureával vagy anélküli) rháttérkezeléshez hetente szubkután beadott 30 mg Eperzan-t (opcionális feltitrálással hetente 50 mg-ifgo) glargin inzulinnal (amelyet 10 egységgel kezdtek és hetente titrálnak az alkalmazási előírás szerinrt) hasonlították össze. Az elsődleges végpont a HbA1c értékének változása a kiindulási időponttól aze 52. hétig. A glargin inzulin napi kezdő összadagja 2-40 egység között volt (a napi adag medián értéke 1z0 egység), majd 3-230 egységre (a napi adag medián értéke 30 egység) emelkedett az

1. héten. A hipergslikémiás sürgősségi (rescue) kezelést megelőzően használt glargin inzulin napi adagjának

m y

edián nagysgága 10 egység volt (tartomány: 2-40 egység) a vizsgálat kezdetén, és 30 egység (tartomány: 3-320 egyséóg) az 52. héten. A 156. héten az Eperzan-nal kezelt betegek 77%-át szubkután adott heti 50 mg adagra tityrálták fel. Az 52. héten a kezelések közötti HbA1c különbség a kiindulási értéktől számítva az Eperz agn és a glargin inzulin esetében 0,1% volt (-0,04, 0,27), ami belül maradt az előre meghatározott noAn-inferioritási határértéken (0,3%). Az Eperzan esetében statisztikailag szignifikáns testtömeg-csökkenést figyeltek meg, szemben a glargin inzulin melletti testtömeg-gyarapodással, és a testtömeg-változások különbsége statisztikailag szignifikáns volt (lásd 7. táblázat).

1. táblázat: Egy olyan aktív-kontrollos vizsgálat 56. heti eredményei, amelyben a kiegészítő kezelésként

szubkután adott heti 30 mg (opcionális feltitrálással heti 50 mg-ig) Eperzan-t hasonlították össze a kiegészítő kezelésként adott glargin inzulinnal (hetente titrálva az alkalmazási előírás szerint), olyan betegeknél, akiket metforminnal ± szulfonilureával nem lehetett megfelelően kezelni

Eperzan

30 mg/50 mg hetente Glargin inzulin

± metformin ± metformin

(szulfonilureával vagy (szulfonilureával

anélkül) vagy anélkül)

I a t TT (N) 496 239

Kiindulási érték (átlagb) 8,28 8,36 z Változás az 52. héten b -0,7 -0,8 s Különbség a glargin inzulinhoz képest (95% g 0,1(-0,04, 0,3) CI) <0,0086 e P-érték (non-inferioritás) m A HbA1c <7%-ot elérők aránya 32 e 33

Testtömeg (kg) ly

Kiindulási érték (átlagb) 95 é 92 Változás az 52. héten b -1,1 d 1,6 Különbség a glargin inzulinhoz képest (95% c e -2,6 (-3,2, -2,0)g CI) n a Beválasztás szerinti populáció – utolsó megfigyelési adat toveábbvitele b Korrigált átlag li c P<0,05 a terápiás különbség esetén a

t

O a

lyan betegeknél, akiket legalább 104 hete kezeltek, a kizindulási HbA1c korrigált átlagos változása az Eperzan esetében (N = 182) -0,97%, míg a glargin inzuolin (N = 102) esetében -1,04% volt. A kiindulási testtömeg 104. hétig bekövetkezett korrigált átlago s hváltozása az Eperzan esetében (N = 184) -2,6 kg, míg a glargin inzulin esetében (N = 104) +1,4 kg volt. aEzek az adatok kizárják az antidiabetikus terápiák alkalmazását, amelyeket akkor engedélyeztek ba hatásossági értékelés után, ha a glikémiás küszöbértéket a beteg túllépte. m

o

Aktív-kontrollos vizsgálat versus liragllutid metforminnal, tiazolidindionnal vagy szulfonilureával kombinálva (monoterápiában vagy kettős terápiáaban)

A g

z Eperzan hatásosságát egy 32r hetes randomizált, nyílt elrendezésű, liraglutid-kontrollos non-inferioritási vizsgálatban (N = 805) értékfeolték. A szubkután adott heti 30 mg Eperzan-t (a 6. héten heti 50 mg-ra feltitrálva) hasonlították örss ze napi 1,8 mg liraglutiddal (az 1. héten 0,6 mg-ról 1,2 mg-ra, majd a 2. héten onnan feltitrálva) orálise antidiabetikum monoterápiával vagy kombinációs terápiával (metformin, tiazolidindion, illetvez szulfonilurea) nem megfelelően kezelhető betegeknél. Az elsődleges végpont a HbA1c-ben a kiinduslási időponttól a 32. hétig bekövetkező változás volt.

A y

z Eperzan kegzelés a HbA1c vonatkozásában nem érte el az előre meghatározott non-inferioritási határértéket (0,3%) a liróaglutiddal szemben (lásd 8. táblázat).

y

g

1. táblázat: Egy olyan aktív-kontrollos vizsgálat 32. heti eredményei, amelyben szubkután adott heti 30 mg

a Eperzan-t (heti 50 mg-ra feltitrálva) hasonlítottak össze napi 1,8 mg liraglutiddal

Eperzan Liraglutid

heti 30 mg/50 mg napi 1,8 mg

Beválasztás szerinti populáció (N) 402 403

HbA1c (%)

Kiindulási érték (átlag) 8,2 8,2-1,0 b Változás a 32. héten -0,8 Különbség az inzulin-liraglutidhoz 0,2 (0,1, 0,3) b t képest (95% CI) p = 0,0846 n P-érték (non-inferioritás) ű A HbA1c <7%-ot elérők aránya 42% 52% z

Testtömeg (kg) s

Kiindulási érték (átlag) 92 93 g

b e

Változás az 52 héten -0,6 -2,2

K b c m ülönbség a glargin inzulinhoz képest 1,55 (1,05, 2,06) (95% CI) e a B y eválasztás szerinti populáció – utolsó megfigyelési adat továbbvitele l b Korrigált átlag é c P<0,05 a terápiás különbség esetén d

e

Aktív-kontrollos vizsgálat versus szitagliptin 2-es típusú diabetes mellitusbgan és különböző fokú

v n

esekárosodásban szenvedő betegeken e Az Eperzan hatásosságát egy olyan randomizált, kettősvak, aktív klio ntrollos, 52 hetes vizsgálatban értékelték, amelyben 486 olyan, enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekáarosodásban szenvedő beteg vett részt, akik a diétát, mozgást és egyéb antidiabetikus terápiát tartalmazó terátpiás rezsimükkel nem részesültek megfelelő kezelésben. A szubkután adott heti 30 mg Eperzan-t (szükséag esetén heti 50 mg-ig feltitrálva) hasonlították

ö z

ssze szitagliptinnel. A szitagliptint a Cockcroft-Gault oképlettel becsült kreatinin-clearance-nek megfelelőn adagolták (naponta 100 mg enyhe vesekárosodásbanh, napi 50 mg közepesen súlyos vesekárosodásban és napi 25 mg súlyos vesekárosodásban). Az elsődleges vé gpont a HbA -ben a kiindulási időponttól a 26. hétig a 1c bekövetkező változás volt. b Az Eperzan-kezelés a kiindulási értéktől a 26. hétig a HbA1c-szint szitaglipidhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. Am HbA1 -szint a kiindulási értéktől mért, modell-korrigált átlagos c c o 2 sökkenése az Eperzan esetében enyhel vesekárosodásban (eGFR 620-89 ml/perc/1,73 m ) -0,80 (N = 125), közepesen súlyos vesekárosodásbana (eGFR 30-59 ml/perc/1,73 m) -0,83 (N = 98), míg súlyos v g 2 esekárosodásban (eGFR <30 mrl/perc/1,73 m ) -1,08 (N = 19) volt (lásd 9. táblázat).

e

z

s

y

g

y

g

1. táblázat: Egy olyan vizsgálat 26. heti eredményei, amelyben szubkután adott heti 30 mg Eperzan-t (heti

50 mg-ra feltitrálva, ha szükséges) hasonlítottak össze (a vesefunkció szerint adagolt) szitagliptinnel a különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél

Eperzan Szitagliptin

heti 30 mg/50 mg

Beválasztás szerinti populáció 246 240

(N) (125 enyhe, 98 közepesen (122 enyhe, 99 közepesen súlyos, 19 súlyos súlyos, 15 súlyos vesekárosodásban vesekárosodásban s a a t zenvedő beteg) szenvedő beteg)

Kiindulási érték (átlabg) 8,1 8,2 z Változás a 26. héten -0,8 c -0,5 s Különbség a szitagliptinhez -0,3 (-0,5, -0,2) g k b e épest (95% CI) A HbA1c <7%-ot elérők aránya 43% 31% m

Kiindulási érték (átlag) 84 8l3y b Változás a 26. héten -0,8 c é-0,19 Különbség a szitagliptinhez -0,6 (-1,1, -0,1) d k b e épest (95% CI) g a Beválasztás szerinti populáció – utolsó megfigyelési adat továbnbvitele b c

a

A glikémiás kontroll időtartama t

A a

glikémiás kontroll Eperzan-nal elért időtartamát a 2-es ztípusú diabetes mellitus kezelésére szolgáló egyéb antidiabetikumokkal összehasonlításban az 1. ábra mutoatja.

a

b

m

a

e

z

s

y

g

y

g

Az esemény bekövetkezési

1. ábra: A glikémiás kontroll időtartamának Kaplan-Meier görbéje (a sürgősségi kezelésig eltelt

valószínűsége

időtartammal mérve) Eperzan esetében két aktív-kontroll gyógyszerhez (szitagliptin és glimepirid) és a placebóhoz képest

z

				Page	1 of	1
1,0				Placebo
				Szitaglipti
				Glimepiri
0,9				n
				Albigluti
				d
0,8				d
0
,7
0,6
0
,5
0,4 0 ,3 0,2 0 ,1 0 ,0				d e g	é	ly	e
	0 4 12 26	52 H etek (sürgősségi szer	nélkülli)	n 104 e

a

x-tengely: Hetek (sürgősségi szer nélkül), y-tengely: az esemétny bekövetkezési valószínűsége

a

É z

homi plazma glükózszint o Az Eperzan-kezelés önmagában vagy egy, illetve kéht orális antidiabetikummal kombinációban a kezelés megkezdésétől az éhomi plazma glükózszint placeb óhoz viszonyított 1,3-2,4 mmol/l-es csökkenéséhez vezetett. E csökkenés legnagyobb részét a kezeléas első két hetében figyelték meg.

b

Kardiovaszkuláris értékelés: 9 klinikai vizmsgálat (8 nagy hatásossági vizsgálat és 1 fázis II dóziskereső vizsgálat) interim meta-analízisét végelzoték el legfeljebb 3 éves időtartamra az Eperzan (N=2524) kardiovaszkuláris biztonságosságának értékelése céljából az összes komparátor készítményhez képest (N=2583) ezekben a vizsgálatokrbgan. A MACE+ (major adverse cardiac events plus – jelentős szív eredetű mellékhatások plusz) nevű vféogpontban a MACE végpontokon (akut szívinfarktus, stroke és kardiovaszkuláris eredetűr h alálozás) felül az instabil angina miatti hospitalizáció is szerepelt. Az Eperzan versus komparátor relateív hazárd a MACE+ esetében 1,0 (95% CI 0,68, 1,49) volt. Az első MACE+ esetében megfigyelt incidenciaz ráta az Eperzan esetében 1,2/100 betegév, míg az összes komparátorra 1,1/100 betegév volt. s

y

Gyermekek ésg serdülők

A ó

z Európyai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Eperz agn vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Egyszeri 30 mg-os adag szubkután beadása után 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, a maximális koncentrációk az adagolást követő 3.-5. napon alakultak ki 1,74 µg/ml albiglutid átlag csúcskoncentrációval (Cmax) és 465 µg•h/ml átlag görbe alatti területtel (AUC). 30 mg, illetve 50 mg albiglutid szubkután beadását követően a heti dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) koncentráció átlagértéke a fázis III vizsgálatokból származó populáció farmakokinetikai adatok alapján a megadott sorrendben 2,6 µg/ml, illetve 4,4 µg/ml volt. Dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) expozíciókat 3-5

hetes heti egyszeri alkalmazások után értek el. A 30 mg-os, illetve 50 mg-os dózisszinteknél mért expozíciók konzisztensek voltak a dózisarányos emelkedéssel. Azonban 50 mg egészséges önkénteseknek történő beadását követően a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) koncentráció a 36. napon 7,39 µg/ml volt, vagyis magasabb, mint amit a fázis III vizsgálatokból végzett populáció farmakokinetikai elemzések mutattak. Hasonló volt az expozíció, ha az albiglutidot hasba, combba vagy felkarba adták. Eloszlás Az albiglutid látszólagos megoszlási térfogatának becsült átlagértéke 11 liter. Mivel az albiglutid egy albumin fúziós molekula, a plazmafehérje kötődést nem értékelték. Biotranszformáció t Az albiglutid egy fehérje, amelynél a várt metabolikus út a kis peptidekké és individuális aminosavakká n történő lebomlás ubikviter proteolitikus enzimek közreműködésével. ű

z

E s

limináció g A fázis III vizsgálatokból végzett populációs farmakokinetikai elemzésekből és a mért értékekbeől származó becslések alapján az albiglutid látszólagos clearance átlagértéke 67 ml/h, kb. 5 napos eliminmációs felezési idővel.

e

S ly

peciális populációk

Vesekárosodásban szenvedő betegek d

E e

gy enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegegkkel végzett fázis III vizsgálatot magában foglaló populációs farmakokinetikai elemzésben az expozíción kb. 30-40%-kal volt magasabb súlyos vesekárosodásban, szemben azzal, amit normális vesefunkció jeú 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél megfigyeltek. Ezen felül egy klinikai farmakológiai vilzisgálat hasonlóan emelkedett expozíciót mutatott közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szteanvedő, továbbá hemodialízissel kezelt betegeknél a vesekárosodásban nem szenvedőkhöz képest. Eazeket a különbségeket nem tekintették klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 pont). z

o

Májkárosodásban szenvedő betegek h Nem végeztek klinikai vizsgálatot a májkárosodáas Eperzan farmakokinetikájára gyakorolt hatásainak tanulmányozására. A terápiás fehérjéket, mintb amilyen az albiglutid, széles körben elterjedt proteolitikus enzimek katabolizálják, amelyek előfordulmása nem korlátozódik a májszövetre; ezáltal nem valószínű, hogy a májfunkció változásainak bármilyen haltoása lenne az Eperzan eliminációjára (lásd 4.2 pont).

a

Nem g A populációs farmakokinetikai erlemzések eredményei alapján a nemnek nincs klinikailag releváns hatása a clearance-re. fo

Rassz és etnikai hovataertozás A fehér bőrű, afroamzerikai/afrikai, ázsiai és latino/nem latino betegeket magukban foglaló populációs

f s

armakokinetikayi elemzések eredményei alapján a rassznak és az etnikai hovatartozásnak nem volt klinikailag jelgentős hatása az Eperzan clearance farmakokinetikájára. A japán betóegeknél kb. 30-40%-kal magasabb expozíciót észleltek, mint a fehér bőrűeknél, valószínűleg az alacsonyaybb testtömeg miatt. Ezt a hatást nem tekintették klinikailag jelentősnek.

g

IdőAs (≥65 éves) betegek Az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása az albiglutid farmakokinetikájára 24-83 éves betegek populációs farmakokinetikai elemzése alapján (lásd 4.2 pont). Testtömeg A testtömegnek 44-158 kg közötti tartományban nem volt klinikailag jelentős hatása az albiglutid AUC értékére. A testtömeg 20%-os emelkedése a clearance érték kb. 18,5%-os emelkedését eredményezte. Gyermekek Gyermekeknél nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A farmakológiai biztonságossági, illetve ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az albiglutid egy rekombináns fehérje, genotoxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Egy 52 hetes, majmokon végzett vizsgálatban 50 mg/kg/hét adagnál (az AUC alapján a klinikai expozíció 75-szöröse) a hasnyálmirigy szövetének kismértékű gyarapodását figyelték meg, amely acinus sejt hipertrófiával társult. A szigetsejtek számának csekély emelkedését is megfigyelték. A hasnyálmirigy t változásai nem jártak hisztomorfológiai rendellenességekkel, illetve nem tekintették a fokozott proliferációnra utaló bizonyítéknak. ű

z

A s

z albiglutiddal a rágcsálókban kialakuló immunogenitás miatt nem végeztek karcinogenitási vizgsgálatokat. Más GLP-1 receptor agonistákkal rágcsálókon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatokban Ce-sejtes pajzsmirigy tumorokat figyeltek meg. Az ezekkel az egyéb szerekkel rágcsálókon végzett vmizsgálatokban észlelt C-sejtes pajzsmirigy hiperpláziával és tumorok emelkedett szérum kalcitoninszinte kkel társultak. Az albiglutid is kiváltotta a kalcitoninszint dózisfüggő emelkedését egy egereken végzett 2e1 napos vizsgálatban,

a ly

mely arra utal, hogy a rágcsálók pajzsmirigy tumorainak kialakulásában elméletileg az albiglutidnak is lehet szerepe. Legfeljebb 50 mg/kg/hét adagok legfeljebb 52 héten át történő adása melélett (az AUC alapján a klinikai expozíció 75-szöröse) majmok pajzsmirigyében nem észleltek az albigdlutiddal összefüggő

e e

ltéréseket. A rágcsálókban megfigyelt C-sejtes pajzsmirigy tumorok klinigkai jelentősége nem ismert.

n

Az albiglutid legfeljebb 50 mg/kg/napos adagjaival (a klinikai expo zíeció kisszámú többszörösével) egereken végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatokban nem észleltek a lpiárzásra, illetve a termékenységre gyakorolt hatást. Az ösztrusz ciklusok csökkenését figyelték mteag 50 mg/kg/nap adagnál, amely már maternális toxicitást okozott (testtömeg-csökkenést és csökkaent táplálékfogyasztást). Az embryo-foetalis fejlődésre gyakorolt hatásokat (embryo-foetalis mortalitázst és csontváz-variációkat) figyeltek meg 50 mg/kg/nap adagnál. Olyan egereknél, amelyeknek 5o0 mg/kg/nap adagot adtak az organogenezis során, az utódok csökkent testtömegét figyelték meg az elvál ahsztás előtt (amely rendeződött az elválasztást követően), továbbá dehidrációt, hideg bőrfelszínt és késői baalanopreputialis szeparációt tapasztaltak. Nem észleltek hatásokat 5 mg/kg/nap adagnál (a klinikaihoz bhasonló expozíciónál).

m

Pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatokboan, a vemhességük vagy a szoptatás alatt albiglutiddal kezelt egereknél az F1 nemzedéknél csökkentl elválasztás előtti testtömeget figyeltek meg ≥1 mg/kg/nap dózisnál (a

k a

linikai expozíció alatti expozíciógnál). Az F1 nemzedéknél megfigyelt testtömeg-csökkenés rendeződött az elválasztás után, kivéve az olyanr anyaállattól származó F1 nőstényeket, amelyeket a perinatális időszakban (a gesztáció végén az ellést kföovető 10 napig) ≥5 mg/kg/nap adaggal kezeltek. Más fejlődésre gyakorolt hatást nem észleltek. Az utódok rp lazmájában nyomokban albiglutidot azonosítottak. Nem ismert, hogy az utódok csökkent testtömegét köezvetlenül az albiglutid okozta-e, vagy ez az anyaállatra gyakorolt másodlagos hatás eredménye. z

s

M y

inden adagngál (≥ 1 mg/kg/nap) emelkedett mortalitást és morbiditást észleltek szoptató nőstény egereknél a pre- és poszótnatalis vizsgálatokban. Korábbi toxikológiai vizsgálatokban nem szoptató, nem vemhes, illetve vemhes eygereknél mortalitást nem figyeltek meg. Ezek az eredmények összhangban állnak a laktációs ileus szind rógmával, amelyet korábban egereknél jelentettek. Mivel a szoptatáshoz felhasznált energia okozta relAatív stressz sokkal kisebb emberben mint az egereknél, és az embernek nagyobb energiatartalékai vannak, a szoptató egereknél megfigyelt mortalitás nem tekintik relevánsnak az emberre nézve.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por oldatos injekcióhoz: Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát

Vízmentes dinátrium-foszfát Trehalóz-dihidrát Mannit (E421) Poliszorbát 80 Oldószer: Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. t

n

6.3 Felhasználhatósági időtartam ű

z

3 s

év. g

e

Feloldást követően az injekciós tollat 8 órán belül fel kell használni. Azonnal használja fel maz injekciós tollat, miután hozzáillesztette a tűt, különben az oldat beleszáradhat a tűbe, és elzárhatja azt.

e

6.4 Különleges tárolási előírások é

d

H e

űtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! g

n

A betegek a felhasználást megelőzően az injekciós tollakat legfeljeb be 4 héten át tárolhatják 30°C-ot meg nem haladó szobahőmérsékleten. Ennyi idő után az injekciós tollakat vlaigy fel kell használni, vagy ki kell dobni.

A feloldott készítmény felhasználhatósági időtartamát lásd aa 6.3 pontban.

z

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése o

A két kamrás patron (dual chamber cartridge, DCaC) egy 1.-es típusú üveghengerből áll, amelyet brómbutil gumidugók, valamint egy lepattintható poliprobpilén kupakba ágyazott brómbutil gumi zárólemez zár le. Az egyes patronok össze vannak szerelve egym eldobható, egyszer használatos műanyag toll injektorral (injekciós tollal). lo

a

Minden injekciós toll egyszeri 30 gmg vagy 50 mg Eperzan adagot bocsát ki 0,5 ml térfogatban.

Kiszerelés: fo 4 egyadagos injekciós tollra t és 4 injekciós tollhoz való tűt tartalmazó doboz. 12 egyadagos injekcióse tollat és 12 injekciós tollhoz való tűt tartalmazó többszörös csomagolás (3 darab, 4 injekciós tollat és 4 tűzt tartalmazó csomagolás).

s

N y

em feltétlenügl mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A myegsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

g

MeAgsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Használati utasítás A lefagyasztott Eperzan-t nem szabad felhasználni. Vizsgálja meg az injekciós tollat, hogy az 1-es szám látszik-e a számkijelző ablakban. Ne használja fel az injekciós tollat, ha az 1-es szám nem látható.

A beteg által végzett feloldás és beadás

A feloldásra és a beadásra vonatkozó, beteg által alkalmazandó részletes útmutató a Betegtájékoztató „Használati utasítás” fejezetében található. Tájékoztassa a beteget, hogy a kezelés elkezdése előtt olvassa el a teljes „Használati utasítás”-t, beleértve a „Kérdések és válaszok” szakaszt is, és minden adag beadása során a „Használati utasítás”-ban leírtak alapján járjon el.

A feloldás alternatív módja (kizárólag egészségügyi szakembereknek):

A Betegtájékoztatóban található „Használati utasítás” útbaigazítást ad a beteg számára arra vonatkozóan, t hogy a feloldódás biztosítása érdekében várjon 15 percet a 30 mg-os injekciós toll, illetve 30 percet az n 50 mg-os injekciós toll esetében azt követően, hogy összekeverte a liofilizált port és az oldószert. Az ű

e z

gészségügyi szakemberek az alábbi alternatív feloldási módszert is használhatják a gyorsabb feloldsás érdekében. Mivel ez a módszer a helyes felkavaráson és az oldat vizuális vizsgálatán alapul, kizárgólag egészségügyi szakemberek számára ajánlott. e

m

Nézze meg az injekciós tollat, hogy az 1-es szám látszik-e a számkijelző ablakban, valami nt ellenőrizze a lejárati időt. Kövesse az útmutatásokat: csavarja a patront mindaddig, amíg a 2-es száme meg nem jelenik a

s ly

zámkijelző ablakban, és egy kattanás nem hallatszik. Ez összekeveri a patron hátsó kamrájában lévő oldószert az elülső kamrában lévő liofilizált porral. Az átlátszó patronnal felfelé, féinoman mozgassa körbe az injekciós tollat egy percig. Kerülje a rázogatást, mert ez habképződéshez vezethdet. Nézze meg az oldatot, és

f e

olytassa az injekciós toll körbemozgatását mindaddig, amíg a por fel nemg oldódik. A 30 mg-os injekciós toll esetében a teljes feloldódás rendszerint 2 percen belül megtörténik, de 5n percet is igénybe vehet, amint azt a részecskéktől mentes, tiszta folyadék elérésére irányuló vizuális elle neőrzés is megerősíti. Az 50 mg-os injekciós toll esetében a teljes feloldódás rendszerint 7 percen belülil végbemegy, de 10 percet is igénybe vehet. A feloldás végén az oldat tetején megjelenő kis mennyitsaégű hab természetes jelenség. A feloldást követően kövesse a Használati utasításban megadott lépésekaet a tű csatlakoztatásához, a toll injektor megtöltéséhez és az injekció beadásához. z

o

Az Eperzan-t csak akkor alkalmazza, ha az tiszta, s áhrga folyadék, és nem tartalmaz szilárd részecskéket.

a

b

7. A FORGALOMBA HOZATALI mENGEDÉLY JOGOSULTJA

GlaxoSmithKline Trading Services Laimited, Currabinny, g Carrigaline, r County Cork, fo Írország r

e

z

8 s

. A FORGAyLOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

g

EU/1/13/90ó8/001 EU/1/13/y908/002 EU/1 /1g3/908/003 EUA/1/13/908/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014.03.21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

t

n

z

s

g

e

m

e

d

e

g

n

e

a

z

o

a

b

m

a

e

z

s

y

g

y

g