Epidyolex 100 mg/ml belsőleges oldat alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Epidyolex 100 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg kannabidiolt tartalmaz milliliterenként a belsőleges oldat. Ismert hatású segédanyagok: 79 mg vízmentes etanolt, 736 mg finomított szezámolajat és 0,0003 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként a belsőleges oldat. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat Átlátszó, színtelentől a sárgáig változó színű oldat

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Epidyolex klobazámmal együtt a Lennox–Gastaut-szindrómában (LGS) és a Dravet-szindrómában (DS) előforduló görcsrohamok kiegészítő kezelésében, 2 éves vagy annál idősebb betegek számára javallott. Az Epidyolex tuberosus sclerosis complex-szel (TSC) összefüggő rohamok kiegészítő kezelésére javallt legalább 2 éves vagy annál idősebb betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Epidyolex-kezelést epilepszia kezelésében tapasztalt szakorvosnak kell megkezdenie és figyelemmel kísérnie. Adagolás LGS és DS esetén A kannabidiol javasolt kezdő dózisa 2,5 mg/ttkg, amit egy héten keresztül naponta kétszer (napi 5 mg/ttkg) kell bevenni. Egy hét elteltével a dózist meg kell növelni naponta kétszer 5 mg/ttkg fenntartó dózisra (napi 10 mg/ttkg). Az egyéni klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően az egyes dózisokat tovább lehet növelni heti 2,5 mg/ttkg emeléssel, naponta kétszer adagolva (5 mg/ttkg/nap), az ajánlott maximális napi kétszeri 10 mg/ttkg (20 mg/ttkg/nap) dózis eléréséig. A napi 10 mg/ttkg dózist meghaladó dózisnöveléseket a napi 20 mg/ttkg javasolt maximális dózisig az adagolási ütemterv betartásának teljeskörű ellenőrzésével, az egyéni előnyöket és kockázatokat figyelembe véve kell mérlegelni (lásd 4.4 pont).

TSC esetén A kannabidiol ajánlott kezdő dózisa 2,5 mg/ttkg, amelyet naponta kétszer (5 mg/ttkg/nap) kell egy hétig szedni. Az egy hét letelte után a dózist naponta kétszer 5 mg/ttkg-ra (10 mg/ttkg/nap) kell növelni, és fel kell mérni a klinikai választ és tolerálhatóságot. Az egyéni klinikai választól és tolerálhatóságtól függően az egyes dózisokat tovább lehet növelni heti 2,5 mg/ttkg emeléssel, naponta kétszer adagolva (5 mg/ttkg/nap), az ajánlott maximális napi kétszeri 12,5 mg/ttkg (25 mg/ttkg/nap) dózis eléréséig. A napi 10 mg/ttkg-ot meghaladó dózisnövelést, a napi 25 mg/ttkg ajánlott maximális dózisig, az egyedi előnyök és kockázatok figyelembevételével, illetve az adagolási ütemterv betartásának teljeskörű ellenőrzésével kell végrehajtani (lásd 4.4 pont). A dózisajánlásokat az LGS, a DS és a TSC esetében a következő táblázat összegzi:

1. táblázat: Dózisajánlások

LGS és DS TSC

Kezdő dózis – első hét 2,5 mg/ttkg naponta kétszer (napi 5 mg/ttkg) Második hét Fenntartó dózis 5 mg/ttkg naponta kétszer 5 mg/ttkg naponta kétszer (napi 10 mg/ttkg) (napi 10 mg/ttkg) További dózisbeállítás hetente 2,5 mg/ttkg-mal növelve, naponta kétszer beadva alkalmazhatóság szerint (napi 5 mg/ttkg) (részletekben) Ajánlott maximális dózis 10 mg/ttkg naponta kétszer 12,5 mg/ttkg naponta kétszer (napi 20 mg/ttkg) (napi 25 mg/ttkg) Mindegyik Epidyolex doboz a következőket tartalmazza:

• Két darab 1 ml-es fecskendő 0,05 ml-es beosztással (minden 0,05 ml-es beosztás 5 mg

kannabidiolnak felel meg)

• Két darab 5 ml-es fecskendő 0,1 ml-es beosztással (minden 0,1 ml-es beosztás 10 mg

kannabidiolnak felel meg) Amennyiben a számított dózis 100 mg (1 ml) vagy annál kevesebb, a kisebb, 1 ml-es szájfecskendőt kell használni. Amennyiben a számított dózis több mint 100 mg (1 ml), a nagyobb, 5 ml-es szájfecskendőt kell használni. A számított dózist fel kell kerekíteni a legközelebb eső beosztásra. A kannabidiollal egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek dózisának módosítása Egyidejűleg antiepileptikummal (antiepileptic drug, AED) kezelt betegek kezelésében gyakorlott szakorvosnak kell értékelnie a kannabidiol, illetve az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek) dózismódosításának szükségességét a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások kezelése érdekében (lásd 4.4 és 4.5 pont). Végleges felfüggesztés Amennyiben a kannabidiol végleges felfüggesztésére van szükség, a dózist fokozatosan kell csökkenteni. A klinikai vizsgálatokban a kannabidiol végleges felfüggesztését a dózis hozzávetőlegesen 10 napon keresztüli naponta 10%-os csökkentésével érték el. Ha az klinikailag indokolt, a gyógyszert felíró szakorvos megítélése alapján a dózis lassabb vagy gyorsabb csökkentésére lehet szükség.

Kihagyott dózisok Egy vagy több kihagyott dózis esetén a kihagyott dózisokat nem kell pótolni. Az adagolást a meglévő adagolási rend szerint kell folytatni. Amennyiben a beteg több mint 7 napnak megfelelő dózist hagyott ki, a terápiás dózist újra be kell állítani. Különleges betegcsoportok Idősek A kannabidiollal végzett klinikai vizsgálatok az LGS, DS és TSC kezelésében nem tartalmaztak elegendő számú 55 év fölötti beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, ugyanúgy reagálnak-e a kezelésre, mint a fiatalabb betegek, vagy sem. Idős betegek esetében a dózist általában óvatosan kell kiválasztani, többnyire a dózistartomány alsó részében kezdve, figyelembe véve a csökkent máj-, vese- és szívműködés nagyobb gyakoriságát, a társbetegségeket és az egyéb egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket is (lásd a 4.4 pontnál a májsejtkárosodást és az 5.2 pontot). Vesekárosodás A kannabidiol dózismódosítás nélkül adható enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 5.2 pont). Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok. Nem ismeretes, hogy a kannabidiol dializálható-e. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh szerinti A stádium) szenvedő betegeknél nincs szükség a kannabidiol dózisának módosítására. Óvatosság szükséges a közepes fokú (Child–Pugh szerinti B stádium), illetve a súlyos májkárosodásban (Child–Pugh szerinti C stádium) szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). A közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb kezdő dózis javasolt. A dózis beállítását az alábbi táblázatban leírtak szerint kell elvégezni.

2. táblázat: Dózismódosítás közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél

Májkárosodás Kezdő dózis Fenntartó Második Javasolt Javasolt

dózis hét maximális dózis maximális dózis

LGS, DS és

TSC esetén LGS és DS TSC esetén LGS és DS TSC esetén

esetén esetén

Közepes 1,25 mg/ttkg 2,5 mg/ttkg 5 mg/ttkg 6,25 mg/ttkg fokú naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer (napi (napi 5 mg/ttkg) (napi (napi 2,5 mg/ttkg) 10 mg/ttkg) 12,5 mg/ttkg) Súlyos fokú 0,5 mg/ttkg 1 mg/ttkg 2 mg/ttkg 2,5 mg/ttkg naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer (napi (napi 2 mg/ttkg) (napi (napi 1 mg/ttkg) 4 mg/ttkg)* 5 mg/ttkg)* *A kannabidiol magasabb dózisban történő adagolása mérlegelhető súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a kezelés várható előnyei felülmúlják a lehetséges kockázatokat. Gyermekek LGS és DS esetén A kannabidiolnak 6 hónapnál fiatalabb gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. A kannabidiol biztonságosságát és hatásosságát 6 hónapos és 2 éves kor közötti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

TSC esetén A kannabidiolnak nincs 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek kezelésére vonatkozó javallata. A kannabidiol biztonságosságát és hatásosságát 1 hónap és 2 év közötti gyermekeknél még nem állapították meg. A jelenleg, 1 és 2 év közötti gyermekekről rendelkezésre álló információkat az 5.1 pont ismerteti, azonban az adagolásra vonatkozóan nem lehet ajánlást tenni. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. Az étel növelheti a kannabidiol-szintet, ezért azt mindig következetesen vagy étellel, vagy étel nélkül kell bevenni, többek között ketogén diéta esetén is. Ha étellel veszik be, azonos összetételű ételt kell választani, amennyiben lehetséges (lásd 5.2 pont). Oralis alkalmazás javasolt, azonban amennyiben szükséges, a nasogastricus szonda vagy a gastrostoma is elfogadható módja lehet az enterális alkalmazásnak. A tápszonda használatára vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azok a betegek, akiknek a transzamináz szintje meghaladja a normál tartomány felső határának (upper limit of normal, ULN) 3-szorosát, bilirubin szintje pedig meghaladja az ULN 2-szeresét (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májsejtkárosodás A kannabidiol a máj-transzaminázok (glutamát-piruvát-transzamináz [GPT] vagy más néven alanin-aminotranszferáz [ALT] és/vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] vagy más néven aszpartát-aminotranszferáz [AST]) dózisfüggő emelkedését okozhatja (lásd 4.8 pont). Az emelkedés jellemzően a kezelés megkezdését követő első két hónapban jelentkezik; azonban előfordultak esetek akár 18 hónappal a kezelés megkezdését követően is, különösen olyan betegeknél, akik egyidejűleg valproát-kezelésben is részesültek. A klinikai vizsgálatokban az GPT-emelkedés többségében az egyidejűleg valproáttal is kezelt betegeknél fordult elő. A klobazám egyidejű alkalmazása szintén növelte a transzaminázszint emelkedésének előfordulását, bár kisebb mértékben, mint a valproát. Amennyiben a transzaminázszint emelkedése következik be, mérlegelni kell a valproát dózismódosítását vagy végleges felfüggesztését, vagy a klobazám dózisainak módosítását. A transzaminázszint az esetek közel kétharmadában visszaállt az eredeti értékre a kannabidiol végleges felfüggesztését, vagy a kannabidiol és/vagy az egyidejűleg alkalmazott valproát dózisának csökkentését követően. Az esetek közel egyharmadában a kannabidiol-kezelés folytatásakor a transzaminázszintek a dózis csökkentése nélkül is visszaálltak az eredeti értékekre. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésekor a transzaminázszintek meghaladták az ULN-t, nagyobb mértékben emelkedtek a transzaminázok a kannabidiol szedése során. Egyes betegeknél, akiknek kiinduláskor magasabb volt a transzamináz szintje, az egyidejű valproát-kezelés szinergikus hatására megnőtt a transzaminázszint emelkedésének kockázata. Egy nem kontrollos, különböző nem epilepsziás indikációkban végzett vizsgálatban, 2 idős korú betegnél fordult elő, hogy a transzaminázszintek emelkedésével az alkálifoszfatáz-szintek a

normáltartomány felső határának kétszeresét meghaladó mértékben emelkedtek. Az emelkedett értékek a kannabidiol végleges felfüggesztését követően visszaálltak az eredeti értékekre. Monitorozás Általában az ULN 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedések, emelkedett bilirubinszint mellett, más magyarázat hiányában fontos előrejelzői a súlyos májkárosodásnak. Az emelkedett transzaminázszint korai felismerése csökkentheti a súlyos kimenetel kockázatát. Az ULN 3-szorosát meghaladó kiindulási transzaminázszintekkel, illetve az ULN 2-szeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeket, a kannabidiol-kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni. A kannabidiol-kezelés megkezdése előtt meg kell mérni a transzamináz-szérumszinteket (GPT és GOT) és az összbilirubinszintet. Rutin monitorozás A szérumtranszamináz- és az összbilirubinszintet a kannabidiol-kezelés megkezdését követően 1 hónap, 3 hónap és 6 hónap elteltével kell megmérni, majd azt követően rendszeresen, vagy ha az klinikailag indokolt. Amennyiben a kannabidiol dózisa módosul, és meghaladja a napi 10 mg/ttkg értéket, vagy azt ismerten májkárosító gyógyszerekkel kombinálják (dózismódosítás vagy dózishalmozódás), a monitorozási rendet újra kell kezdeni. Fokozott monitorozás Azoknál a betegeknél, akiknél kiinduláskor emelkedett GPT- vagy GOT-szintet állapítottak meg és azoknál a betegeknél, akik valproátot szednek, a kannabidiol-kezelés megkezdését követően 2 hét, 1 hónap, 2 hónap, 3 hónap és 6 hónap elteltével, majd azt követően rendszeresen, vagy ha az klinikailag indokolt, meg kell mérni a szérumtranszamináz- és összbilirubinszintet. Amennyiben a kannabidiol dózisa módosul, és meghaladja a napi 10 mg/ttkg értéket, vagy azt ismerten májkárosító gyógyszerekkel kombinálják (dózismódosítás vagy dózishalmozódás), a monitorozási rendet újra kell kezdeni. Amennyiben a betegnél a májműködés zavarára utaló klinikai jelek vagy tünetek jelennek meg, azonnal meg kell mérni a szérumtranszamináz- és összbilirubinszintet, és adott esetben meg kell szakítani vagy véglegesen fel kell függeszteni a kannabidiol-kezelést. A kannabidiol-kezelést véglegesen fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél a transzaminázok a normál tartomány felső határának háromszorosát meghaladó szintet, illetve a bilirubin a normál tartomány felső határának kétszeresét meghaladó szintet mutatnak. Azoknál a betegeknél, akiknél tartósan a normál tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutat a transzaminázszint, szintén véglegesen fel kell függeszteni a kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél a szérumtranszamináz-szint huzamosan emelkedett, meg kell vizsgálni a lehetséges egyéb kiváltó okokat. Mérlegelni kell az együtt adott és ismerten májkárosító hatású gyógyszerek (pl. valproát és klobazám) dózisának módosítását (lásd 4.5 pont). Álmosság és szedáció A kannabidiol álmosságot és szedációt okozhat, ami gyakrabban fordul elő a kezelés korai szakaszában, és a kezelés folytatásával csökkenhet. Ennek előfordulása azoknál a betegeknél volt gyakoribb, akik egyidejűleg klobazám-kezelésben is részesültek (lásd 4.5 és 4.8 pont). Más, a központi idegrendszer működését gátló szerekkel, beleértve az alkohollal történő együttes alkalmazása növelheti az álmosító és szedatív hatást. Epilepsziás rohamok gyakoriságának fokozódása Ahogy más AED-k esetében is, a rohamok gyakoriságának klinikailag jelentős emelkedése fordulhat elő a kannabidiol-kezelés során, amely a kannabidiol és/vagy az egyidejűleg adott antiepileptikumok dózismódosítását, vagy a kannabidiol-kezelés felfüggesztését teszik szükségessé, amennyiben az előnyök nem haladják meg a kockázatokat. A III. fázisú, az LGS-t, a DS-t és a TSC-t vizsgáló klinikai

vizsgálatokban a status epilepticus megfigyelt gyakorisága hasonló volt a kannabidiol és a placebócsoportok esetében. Öngyilkos viselkedés és öngyilkossági gondolatok Különböző indikációkban AED-kkel kezelt betegeknél öngyilkos viselkedésről és öngyilkossági gondolatokról számoltak be. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált placebókontrollos vizsgálatok metaelemzése az öngyilkos viselkedés és öngyilkossági gondolatok kismértékben emelkedett kockázatára mutatott rá. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a kannabidiolnak tulajdonítható emelkedett kockázat lehetőségét. A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell az öngyilkos viselkedés és az öngyilkossági gondolatok jelei tekintetében, és mérlegelni kell a megfelelő kezelést. A betegek és gondozóik figyelmét fel kell hívni, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben öngyilkos viselkedés és öngyilkossági gondolatok jeleit észlelik. Testtömegcsökkenés A kannabidiol testtömegcsökkenést vagy csökkent testtömeg-gyarapodást okozhat (lásd 4.8 pont). LGS-ben, DS-ben vagy TSC-ben szenvedő betegeknél ez dózisfüggőnek tűnt. Bizonyos esetekben a testtömeg-csökkenésről mellékhatásként számoltak be. Az étvágy és a testtömeg csökkenése a növekedés enyhe visszamaradásához vezethet. A folyamatos testtömegcsökkenést/a testtömeggyarapodás elmaradását rendszeresen ellenőrizni kell annak megítélésére, hogy folytatni kell-e a kannabidiol-kezelést. Ismert hatású segédanyagok Szezámolaj Ez a gyógyszer finomított szezámolajat tartalmaz, amely ritka esetekben súlyos allergiás reakciót válthat ki. Benzil-alkohol Ez a gyógyszer 0,0003 mg/ml benzil-alkoholt tartalmaz, amely 0,0026 mg-nak felel meg maximális Epidyolex-dózisonként (dózisonként 12,5 mg/ttkg Epidyolex [TSC] 70 kg testtömegű felnőtt esetében). A benzil-alkohol allergiás reakciót válthat ki. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis). Etanol Az Epidyolex 79 mg etanolt tartalmaz milliliterenként, ami 10 V/V% vízmentes etanolnak felel meg, azaz legfeljebb 691,3 mg etanolnak maximális egyszeri Epidyolex-dózisonként (12,5 mg/ttkg) egy 70 kg testtömegű felnőtt esetében (9,9 mg etanol/ttkg). Egy 70 kg testtömegű felnőtt esetében ez dózisonként 17 ml sörnek, illetve 7 ml bornak felel meg. Nem vizsgált betegcsoportok A klinikailag jelentős szív- és érrendszeri károsodás nem szerepelt a TSC klinikai fejlesztési programban.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4- vagy CYP2C19-indukálók Az erős CYP3A4/2C19-indukáló rifampicin (naponta egy alkalommal 600 mg-os dózisban beadva) hozzávetőlegesen 30%-kal csökkentette a kannabidiol és 60%-kal a 7-hidroxi-kannabidiol

(7-OH-CBD; a kannabidiol aktív metabolitjának) koncentrációját. Az egyéb erős CYP3A4- és/vagy CYP2C19-indukálók, úgymint a karbamazepin, az enzalutamid, a mitotán, a közönséges orbáncfű, egyidejű alkalmazása a kannabidiollal a kannabidiol és a 7-OH-CBD plazmakoncentrációinak hasonló mértékű csökkenését is okozhatja. Ezek a változások a kannabidiol hatásosságának csökkenését eredményezhetik. Dózismódosításra lehet szükség. UGT-inhibitorok A kannabidiol az UGT1A7, az UGT1A9 és az UGT2B7 szubsztrátja. Nem végeztek hivatalos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatokat a kannabidiol és az UGT-inhibitorok egyidejű alkalmazásával kapcsolatosan, ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amennyiben a kannabidiolt egyidejűleg olyan gyógyszerekkel alkalmazzák, amelyek ezen UGT-k ismert inhibitorai. A kannabidiol és/vagy az inhibitor dóziscsökkentésére lehet szükség egyidejű alkalmazás esetén. Antiepileptikumokkal végzett egyidejű kezelés A kannabidiol farmakokinetikája összetett, és interakciókat okozhat a betegnél egyidejűleg alkalmazott AED-kezelésekkel. A kannabidiol- és/vagy az azzal egyidejűleg alkalmazott AED-kezelést ezért rendszeres orvosi felügyelet mellett kell beállítani, és a beteget az esetlegesen jelentkező mellékhatások miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ezenfelül a plazmakoncentrációk monitorozását is fontolóra kell venni. Az egyidejűleg alkalmazott AED-kkel való gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások lehetőségét egészséges önkénteseknél és epilepsziában szenvedő betegeknél értékelték a klobazám, a valproát, a stiripentol és az everolimusz esetében. Klobazám Amennyiben a kannabidiolt és a klobazámot egyidejűleg alkalmazzák, kétirányú farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások következnek be. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat alapján az N-dezmetil-klobazám (a klobazám aktív metabolitja) szintjének (3-4-szeres) megemelkedése fordulhat elő a kannabidiollal való egyidejű alkalmazás esetén, valószínűleg a CYP2C19-gátlás által, ami a klobazámszintekre nem volt hatással. Ezenkívül a 7-OH-CBD expozíció is megnőtt, amely esetében a plazma görbe alatti területe (AUC) 47%-kal megnövekedett (lásd 5.2 pont). Ezen hatóanyagok szisztémás szintjeinek emelkedése a farmakológiai hatások fokozódásához és a gyógyszer mellékhatások előfordulásának növekedéséhez vezethet. A kannabidiol és a klobazám egyidejű alkalmazása a placebóval összehasonlítva megnöveli a szedáció és az álmosság előfordulását (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben a klobazám és a kannabidiol egyidejű alkalmazása esetén szedáció és álmosság jelentkezik, mérlegelni kell a klobazám dózisának csökkentését. Valproát A kannabidiol és a valproát egyidejű alkalmazása megnöveli a transzamináz-enzimszintek emelkedésének előfordulását (lásd 4.8 pont). Ezen kölcsönhatás hatásmechanizmusa továbbra is ismeretlen. Amennyiben a transzaminázszint klinikailag jelentős mértékben emelkedik meg, a kannabidiol és/vagy az egyidejűleg alkalmazott valproát dózisát csökkenteni kell, vagy fel kell függeszteni a kezelést, amíg az emelkedett transzaminázszintek helyreállását meg nem állapítják. Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az egyéb hepatotoxikus gyógyszerek és a kannabidiol egyidejű adása kockázatának értékeléséhez (lásd 4.4 pont). A kannabidiol és a valproát egyidejű alkalmazása megnöveli a hasmenés és az étvágycsökkenés előfordulását. Ezen kölcsönhatás hatásmechanizmusa ismeretlen. Stiripentol A kannabidiol és a stiripentol egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban való egyidejű alkalmazásakor a stiripentol szintek a maximális mért plazmakoncentráció (Cmax) esetében 28%-kal, az AUC-érték esetében pedig 55%-kal emelkedtek. A betegeknél mindemellett a hatás kisebb volt, a Cmax esetében 17%-kal, az AUC-érték esetében pedig 30%-kal emelkedtek a stiripentol

szintek. Az eredmények klinikai jelentőségét nem vizsgálták. A beteget szigorúan figyelemmel kell kísérni az esetleges mellékhatások miatt. Everolimusz A kannabidiol egyidejű alkalmazása (naponta kétszer 12,5 mg/ttkg dózisban) a P-gp- és a CYP3A4-szubsztrát everolimusszal (5 mg) egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban az everolimusz-expozíció hozzávetőlegesen 2,5-szeres emelkedéséhez vezetett a Cmax és az AUC esetében is. A gyógyszerinterakció mechanizmusának alapja vélhetően az intestinalis P-gp-kiáramlás gátlása, ami az everolimusz megnövekedett biológiai hozzáférhetőségéhez vezet, mivel a kannabidiol egy másik interakciós vizsgálatban a midazolam-expozíciót nem befolyásolta. Az everolimusz felezési ideje nem módosult, ami azt támasztja alá, hogy a kannabidiol nem fejt ki szisztémás gátló hatást a P-gp és a CYP3A4 aktivitására. Amennyiben a kannabidiol-kezelést olyan betegnél kezdik meg, aki everolimuszt kap, az everolimusz terápiás gyógyszerszintjeit figyelemmel kell kísérni, és a dózist megfelelően be kell állítani. Amennyiben az everolimusz-kezelést olyan betegnél kezdik meg, aki állandó dózisban kapja a kannabidiolt, ajánlott az everolimusz-kezelést alacsonyabb dózissal kezdeni, és terápiás gyógyszerszintjét figyelemmel kísérni. A kannabidiol lehetséges hatása más gyógyszerekre A CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, UGT1A9- és UGT2B7 érzékeny szubsztrátjai Érzékeny CYP1A2-szubsztrátok A kannabidiol dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta kétszer 750 mg) egyszeri dózis koffeinnel (200 mg), amely egy érzékeny CYP1A2-szubsztrát, való együttadása során kapott in vivo adatok a Cmax esetében a koffein-expozíció 15%-os, az AUC esetében pedig 95%-os emelkedését mutatta a koffein önmagában történő beadásához képest. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a kannabidiol a CYP1A2 gyenge inhibitora. Az expozíció hasonlóan mérsékelt emelkedése figyelhető meg érzékeny CYP1A2-szubsztrátok (úgymint a teofillin és a tizanidin) esetében is. Ezen megállapítások klinikai jelentőségét nem vizsgálták. A beteget szigorúan figyelemmel kell kísérni az esetleges mellékhatások miatt. Érzékeny CYP2B6-szubsztrátok A kannabidiol (naponta kétszer 7,5 mg/ttkg) egyidejű alkalmazása a bupropion egyszeri dózisával (150 mg), ami egy érzékeny CYP2B6-szubsztrát, a bupropion expozícióját a Cmax esetében 19%-kal, az AUC esetében pedig 20%-kal csökkentette (az önmagában alkalmazott bupropionhoz képest), ami a megfigyelt variabilitáson belül van, és ezért klinikailag nem jelentős. Nem ismert a CYP2B6-szubsztrátok expozícióinak változása, ha egyidejűleg naponta kétszer 7,5 mg/ttkg-nál nagyobb dózisú kannabidiollal együtt alkalmazzák. Érzékeny CYP2C9-szubsztrátok A kannabidiol (naponta kétszer 7,5 mg/ttkg) egyszeri dózis tolbutamiddal (500 mg) (ami egy mérsékelten érzékeny CYP2C9-szubsztrát) való egyidejű alkalmazása nem eredményezett változást a tolbutamid plazmakoncentrációjában az önmagában alkalmazott tolbutamidhoz képest. A kannabidiol dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta kétszer 12,5 mg/ttkg) egyszeri dózis tolbutamiddal (500 mg) való együttes alkalmazása esetén a tolbutamid Cmax- és AUC-értékei várhatóan hasonlóak lesznek, mint az önmagában alkalmazott tolbutamid esetében. Nincs szükség dózismódosításra azoknál a gyógyszereknél, amelyek a CYP2C9 szubsztrátjai (pl. fenitoin), ha azokat kannabidiollal együtt alkalmazzák. Érzékeny CYP2C19-szubsztrátok Az in vitro adatok bebizonyították, hogy a kannabidiol gátolja a CYP2C19-t, ami megnövelheti az ezen izoenzim által metabolizált gyógyszerek, úgymint a klobazám és az omeprazol plazmakoncentrációit. Meg kell fontolni azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisának csökkentését, amelyek érzékeny CYP2C19-szubsztrátok, illetve amelyeknek szűk a terápiás indexe. Érzékeny CYP2C8-szubsztrátok

Amennyiben a kannabidiollal való egyidejű alkalmazása esetén mellékhatások jelentkeznek, az enzimaktivitás potenciális gátlása miatt, mérlegelni kell a CYP2C8-szubsztrátok dózisának klinikailag megfelelő módon történő csökkentését. Érzékeny UGT1A9-szubsztrátok A kannabidiol (naponta kétszer 7,5 mg/ttkg) egyidejű alkalmazása egyszeri dózis mikofenolátmofetillel (1500 mg), a mikofenolsav (egy érzékeny UGT1A9-szubsztrát) expozícióját a Cmax esetében 16%-kal, az AUC esetében pedig 35%-kal növelte. A mikofenolsav-expozíció 9%-os, illetve 58%-os emelkedése várható a Cmax és az AUC tekintetében, ha a mikofenolát-mofetilt (1500 mg) a kannabidiol dinamikus egyensúlyi állapotú dózisával együtt adják (naponta kétszer 12,5 mg/ttkg). Az UGT1A9-szubsztrátok koncentrációja növekedhet, ha azokat a kannabidiollal együtt alkalmazzák. Mérlegelje az érzékeny UGT1A9-szubsztrátok, például a mikofenolsav dózisának csökkentését, , mert ezeknél még a kisebb koncentrációváltozások is súlyos mellékhatásokhoz vezethetnek. Az adagolást klinikai megítélés alapján állítsa be. Érzékeny UGT2B7-szubsztrátok A kannabidiol (naponta kétszer 7,5 mgtt/kg) egyidejű alkalmazása a zidovudin egyszeri dózisával (300 mg), ami egy érzékeny UGT2B7 szubsztrát, a zidovudin expozícióját a Cmax esetében 7%-kal, az AUC esetében pedig 19%-kal növelte (az önmagában alkalmazott zidovudinhoz képest), ami várhatóan klinikailag nem jelentős. A zidovudin plazmaexpozíciójában nem várható klinikailag jelentős változás, amikor a zidovudint a kannabidiol (napi kétszer 12,5 mg/ttkg) dinamikus egyensúlyi állapotú dózisával együtt alkalmazzák. Nincs szükség dózismódosításra azoknál a gyógyszereknél, amelyek az UGT2B7 szubsztrátjai (pl. lamotrigin), ha azokat együtt alkalmazzák a kannabidiollal. Az UGT-enzimekkel való kölcsönhatás in vitro értékelése A 7-karboxi-kannabidiol (7-COOH-CBD) metabolit az UGT1A1-, az UGT1A4- és az UGT1A6-mediált aktivitás inhibitora, in vitro. A szubsztrátok dóziscsökkentésére lehet szükség, amennyiben a kannabidiolt ezen UGT-enzimek szubsztrátjaival egyidejűleg alkalmazzák. Szájon át adott érzékeny P-gp-szubsztrátok A kannabidiol egyidejű alkalmazása szájon át adott everolimusszal, amely egy P-gp- és CYP3A4-szubsztrát, az everolimusz biológiai hozzáférhetőségének megnövekedéséhez vezet, valószínűsíthetően az intestinalis P-gp-kiáramlás gátlása miatt. Kannabidiollal való egyidejű alkalmazás esetén egyéb orálisan alkalmazott érzékeny P-gp szubsztrátok (pl. szirolimusz, takrolimusz, digoxin) expozíciójának megnövekedése is előfordulhat. Az egyéb P-gp-szubsztrátok szájon át és kannabidiollal történő egyidejű alkalmazása esetén mérlegelni kell a terápiás gyógyszerszintek figyelemmel kísérését és dózisának csökkentését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A kannabidiol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében mindössze korlátozott információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ezért a kannabidiol alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha a kezelés várható előnye az anya számára egyértelműen meghaladja annak lehetséges kockázatát a magzatra nézve. Szoptatás Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok arra vonatkozóan, hogy a kannabidiol vagy annak metabolitjai megjelennek-e az anyatejben, továbbá, hogy az milyen hatással van a szoptatott újszülöttre vagy a tejtermelődésre. A tejelő állatokon végzett kísérletek az anyaállat kannabidiollal való kezelése esetén toxikológiai elváltozásokat jeleztek (lásd 5.3 pont).

Nem állnak rendelkezésre humán vizsgálatok a kannabidiol anyatejbe való kiválasztódására vonatkozóan. Tekintve, hogy a kannabidiol nagymértékben kötődik fehérjékhez, és valószínűleg szabadon átjut a plazmából az anyatejbe, elővigyázatosságból fel kell függeszteni a szoptatást a kezelés ideje alatt. Termékenység A kannabidiol termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek elérhető humán adatok. Legfeljebb napi 150 mg/ttkg orális kannabidiol-dózis esetén nem figyeltek meg a hím és a nőstény patkányok szaporodási képességére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kannabidiol nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mert szedatív lehet és álmosságot okozhat (lásd 4.4 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, amíg nem szereztek elegendő tapasztalatot a gyógyszerrel kapcsolatosan, hogy felmérhessék, hátrányosan befolyásolja-e képességeiket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A kannabidiollal kapcsolatosan a napi 10 és 25 mg/ttkg közötti ajánlott dózistartományban jelentett mellékhatások lentebb láthatók. A leggyakoribb mellékhatások az álmosság (23%), az étvágycsökkenés (21%), a hasmenés (20%), a láz (16%), a hányás (12%) és a fáradtság (10%). A kezelés végleges felfüggesztésének leggyakoribb oka a transzaminázszint emelkedése (2%), az álmosság (2%) és az étvágycsökkenés (1%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kannabidiollal kapcsolatosan a placebókontrollos klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások az alábbi táblázatban a szervrendszerenkénti besorolás és gyakoriság alapján vannak megadva. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosságuk csökkenő mértéke szerint szerepelnek.

3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszerenkénti besorolás Gyakoriság A klinikai vizsgálatok során tapasztalt

mellékhatások

a Fertőző betegségek és Gyakori pneumonia parazitafertőzések húgyúti fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nagyon gyakori csökkent haemoglobinszint betegségek és tünetek csökkent haematokritérték Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori étvágycsökkenés betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Gyakori ingerlékenység agresszió a Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori álmosság Gyakori letargia görcsroham

Szervrendszerenkénti besorolás Gyakoriság A klinikai vizsgálatok során tapasztalt

mellékhatások

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori köhögés mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori hasmenés tünetek hányás Gyakori hányinger Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori emelkedett GOT-szint tünetek emelkedett GPT-szint emelkedett GGT-szint A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori bőrkiütés betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és Gyakori emelkedett kreatininszint a vérben tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori láz helyén fellépő reakciók fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakori testtömegcsökkenés eredményei a Csoportosított kifejezések: pneumonia: pneumonia, RSV pneumonia, mycoplasma okozta pneumonia, adenovírusos pneumonia, vírusos pneumonia, aspiratiót követő pneumonia; álmosság: álmosság, szedáció. Válogatott mellékhatások leírása Májsejtkárosodás A kannabidiol a GPT és a GOT dózisfüggő emelkedését okozhatja (lásd 4.4 pont). Kontrollos LGS-, DS- (napi 10 vagy 20 mg/ttkg-os dózist kapó) és TSC- (napi 25 mg/ttkg-os dózist kapó) vizsgálatokban a GPT a normál tartomány felső határának háromszorosát meghaladó szintre emelkedése a kannabidiollal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő, a placebóval kezelt betegek < 1%-ával szemben. A GPT- vagy a GOT-szintek a kannabidiollal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál haladták meg a normál tartomány felső határának hússzorosát. A kannabidiolt szedő betegeknél előfordultak olyan esetek, ahol emelkedett transzaminázszintek mellett a betegek kórházi kezelésére volt szükség. A májsejtkárosodás rizikótényezői Egyidejű alkalmazás valproáttal és klobazámmal, a kannabidiol dózisa és az emelkedett transzaminázszintek a vizsgálat kezdetekor Egyidejű alkalmazás valproáttal és klobazámmal A napi 10, 20, illetve 25 mg/ttkg-os dózist kapó, kannabidiollal kezelt betegeknél a normál tartomány felső határának háromszorosát meghaladó GPT-szintemelkedés előfordulása az egyidejűleg valproátot és klobazámot kapó betegeknél 23% volt, az egyidejűleg valproátot kapó betegeknél (klobazám nélkül) 19% volt, az egyidejűleg klobazámot kapó betegeknél (valproát nélkül) 3% volt, azoknál a betegeknél pedig, akiknél egyik gyógyszert sem alkalmazták, 3% volt. Dózis Az ULN 3-szorosánál nagyobb GPT-szintemelkedésről számoltak be a kannabidiolt napi 20 vagy25 mg/ttkg dózisban szedő betegek 15%-ánál, szemben a kannabidiolt napi 10 mg/ttkg dózisban szedő betegek 3%-ával. A GPT-szint megemelkedésének kockázata magasabb volt a napi 25 mg/ttkg-nál magasabb dózisok esetén a kontrollos TSC-vizsgálatokban. Emelkedett transzaminázszintek a vizsgálat kezdetekor Kontrollos vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a kannabidiolt napi 20 vagy 25 mg/ttkg dózisban szedő betegeknél a kezelés során kialakuló, a normál tartomány felső határa háromszorosának megfelelő

GPT-szintemelkedések gyakorisága 29% volt (80%-uk valproátot szedett), amennyiben a GPT-szint a kezelés kezdetekor a normál tartomány felső határa felett volt, míg abban az esetben, ha a GPT-szint kiinduláskor a normál tartományon belül volt, 12% (89%-uk valproátot szedett). A kannabidiolt napi 10 mg/ttkg dózisban szedő betegek (mindegyikük valproátot szedett) összesen 5%-ánál jelentkezett a normál tartomány felső határa háromszorosának megfelelő GPT-szintemelkedés, ha a GPT-szint a kezelés kezdetekor a normál tartomány felső határa felett volt, míg azoknál a betegeknél, akiknél a GPT-szint kiinduláskor a normál tartományon belül volt, ez 3% volt (mindegyikük valproátot szedett). Álmosság és szedáció Álmosságot és szedációt (beleértve a letargiát is) figyeltek meg a kannabidiollal végzett kontrollos vizsgálatokban (lásd 4.4 pont) LGS, DS és TSC esetén, beleértve a kannabidiollal kezelt betegek 29%-át is (a napi 20 vagy 25 mg/ttkg dózissal kezelt betegek 30%-át és a napi 10 mg/ttkg-os dózis kannabidiolt szedő betegek 27%-át). Ezeket a mellékhatásokat nagyobb gyakorisággal figyelték meg napi 25 mg/ttkg-nál nagyobb dózisok esetén a kontrollos TSC vizsgálatban. Az álmosság és a szedáció (beleértve a letargiát is) aránya magasabb volt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klobazámot is kaptak (a kannabidiollal kezelt és klobazámot szedő betegek 43%-a kannabidiollal kezelt klobazámot nem szedő betegek 14%-ához képest). Görcsrohamok A TSC-s betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban a görcsrohamok súlyosbodásával járó mellékhatások gyakoribb előfordulását figyelték meg napi 25 mg/ttkg feletti dózis esetén. Bár nem állapítottak meg egyértelmű szabályszerűséget, a nemkívánatos események a görcsrohamok gyakoriságának vagy intenzitásának fokozódását, vagy új típusú görcsrohamok megjelenését mutatták. A görcsrohamok súlyosbodásával járó mellékhatások gyakorisága 11% volt a napi 25 mg/ttkg kannabidiolt kapó betegeknél, és 18% a napi 25 mg/ttkg-nál nagyobb dózis kannabidiolt szedő betegeknél, a placebót szedő betegek 9%-ához képest. Testtömegcsökkenés A kannabidiol testtömegcsökkenést vagy csökkent testtömeg-gyarapodást (lásd 4.4 pont) idézhet elő. LGS-ben, DS-ben vagy TSC-ben szenvedő betegeknél a testtömegcsökkenés dózisfüggőnek tűnt: a napi 20 vagy 25 mg/ttkg dózisban kannabidiolt kapó betegek 21%-a tapasztalt ≥ 5%-os testtömegcsökkenést, szemben a kannabidiolt napi 10 mg/ttkg dózisban kapó betegek 7%-ával. Bizonyos esetekben a testtömegcsökkenést mellékhatásként jelentették (lásd a fenti 3. táblázatot). Az étvágy és a testtömeg csökkenése a testhossznövekedés enyhe fokú elmaradását eredményezheti. Hasmenés A kannabidiol dózisfüggő hasmenést okozhat. A kontrollos LGS és DS vizsgálatokban a hasmenés gyakorisága 13% volt a kannabidiolt napi 10 mg/ttkg-os dózisban kapó betegeknél, és 21% a kannabidiolt napi 20 mg/ttkg-os dózisban kapó betegeknél, a placebót kapó betegek 10%-ához képest. Egy kontrollos TSC vizsgálatban a hasmenés gyakorisága 31% volt a kannabidiolt napi 25 mg/ttkg-os dózisban kapó betegeknél, és 56% a kannabidiolt napi 25 mg/ttkg-nál nagyobb dózisban kapó betegeknél, a palcebót kapó betegek 25%-ához képest. A klinikai vizsgálatokban a hasmenés először jellemzően a kannabidiol-kezelés első 6 hetében jelentkezett. A hasmenés időtartamának középértéke 8 nap volt. A hasmenés a betegek 10%-ánál a kannabidiol dózis csökkentéséhez, a betegek 1%-ánál az adagolás átmeneti felfüggesztéséhez, illetve a betegek 2%-ánál az adagolás végleges felfüggesztéséhez vezetett. Haematológiai rendellenességek A kannabidiol a haemoglobin- és a haematokritszint csökkenését okozhatja. Az LGS-ben, DS-ben és TSC-ben szenvedő betegeknél, a haemoglobinnak a kiinduló értéktől a kezelés végéig mért átlagos csökkenése −0,36 g/dl volt a kannabidiollal kezelt, napi 10, 20 vagy 25 mg/ttkg-os dózist kapó betegeknél. A haematokrit ezzel összefüggő csökkenését is megfigyelték átlagos −1,3%-os változással a kannabidiollal kezelt betegeknél. A kannabidiollal kezelt, LGS-ben és DS-ben szenvedő betegek huszonhét százalékánál (27%) és a kannabidiollal (napi 25 mg/ttkg) kezelt, TSC-ben szenvedő betegek harmincnyolc százalékánál (38%)

jelentkezett újonnan, laboratóriumban kimutatott anaemia a vizsgálat ideje alatt (melyet kiinduláskor normál haemoglobinkoncentrációként, egy következő időpontban pedig a normálérték alsó határánál alacsonyabb értékként mértek). Kreatininszint-emelkedés A kannabidiol a szérumkreatinin-szint emelkedését okozhatja. A hatásmechanizmust eddig nem állapították meg. Egészséges alanyok, illetve LGS-ben, DS-ben és TSC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatokban a szérumkreatinin-szint körülbelül 10%-os emelkedését figyelték meg a kannabidiol-kezelés megkezdését követő 2 héten belül. Az emelkedés egészséges felnőtteknél reverzibilis volt. Az LGS-ben, DS-ben vagy TSC-ben elvégzett vizsgálatok során a reverzibilitást nem értékelték. Pneumonia Pneumoniát figyeltek meg a kannabidiollal végzett kontrollos vizsgálatokban LGS-ben, DS-ben vagy TSC-ben szenvedő betegeknél, beleértve a kannabidiollal kezelt betegek 6%-át is a placebót kapó betegek 1%-ához képest. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A javasolt terápiás dózisnál magasabb dózisokkal szerzett tapasztalatok korlátozottak. Enyhe hasmenésről és álmosságról számoltak be egyszeri 6 000 mg-os dózist beszedő egészséges felnőtt alanyoknál; ez egy 70 kg testtömegű felnőtt esetében 85 mg/ttkg feletti dózisnak felel meg. Ezek a mellékhatások a vizsgálat befejezését követően megszűntek. A túladagolás kezelése Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni, beleértve az életfunkciók monitorozását is.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok. ATC-kód: N03AX24 Hatásmechanizmus A pontos hatásmechanizmus, amely révén a kannabidiol emberekben kifejti antikonvulzív hatását, ismeretlen. A kannabidiol antikonvulzív hatását nem a kannabinoid receptorokkal való kölcsönhatáson keresztül fejti ki. A kannabidiol csökkenti a neuronális hiperexcitabilitást az intracelluláris kalcium modulálásával, amely a G-fehérjéhez csatolt receptor-55- (GPR55) és a tranziens receptor potenciál vanilloid-1- (TRPV-1) csatornákon keresztül történik, valamint az adenozin által közvetített jeltovábbítás modulálásával, amelyre az adenozin sejtfelvétel ekvilibratív nukleozid-transzporter 1-en (ENT-1) keresztül történő gátlásával kerül sor.

Farmakodinámiás hatások A kannabidiol és a klobazám közötti kétirányú farmakokinetikai interakciók miatt a betegeknél fennáll az additív antikonvulzív hatás lehetősége, ami azok adott aktív metabolitjainak, az 7-OH-CBD (körülbelül 1,5-szeres) és az N-CLB (körülbelül 3-szoros) keringő szintjeinek emelkedéséhez vezet (lásd 4.5, 5.1 és 5.2 pont). Klinikai hatásosság Kiegészítő kezelés Lennox-Gastaut-szindrómában (LGS) szenvedő betegeknél A kannabidiolnak a Lennox–Gastaut-szindrómához (LGS) társuló görcsrohamok kiegészítő kezelésében való hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebókontrollos, párhuzamos csoportokon végzett vizsgálat során (GWPCARE3 és GWPCARE4) értékelték. Mindegyik vizsgálat egy 4 hetes bevezető szakaszból, egy 2 hetes titrálási szakaszból és egy 12 hetes fenntartó szakaszból állt. A vizsgálati populáció átlagos életkora 15 év volt, és 94%-uk szedett egyidejűleg 2 vagy több antiepileptikumot (cAED) a vizsgálat ideje alatt. A leggyakrabban egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumok (a betegek > 25%-ánál) mindkét vizsgálatban a valproát, a klobazám, a lamotrigin, a levetiracetám és a rufinamid voltak. A betegek körülbelül 50%-a szedett egyidejűleg klobazámot. A klobazámot nem szedő betegek közül a többség korábban szedett klobazámot, majd azt követően véglegesen felfüggesztették a klobazám-kezelést. Az elsődleges végpont a kannabidiol-csoportban a kezelési időszak során a 28 nap alatt előforduló eleséses rohamok százalékos változása volt a kiindulási értékhez képest a placebócsoporttal összehasonlítva. Az eleséses rohamokat atónusos, tónusos vagy tónusos-klónusos görcsrohamként határozták meg, amely eleséshez vagy sérüléshez vezetett vagy vezethetett volna. A legfontosabb másodlagos végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akiknél az eleséses rohamok gyakorisága legalább 50%-kal csökkent, a rohamok kezdeti összgyakoriságának százalékos változása, valamint a változásnak az Alany/Szakorvos által az utolsó vizit alkalmával történt globális megítélése. Alcsoporti elemzéseket végeztek több tényező alapján, beleértve a cAED-ket is. Az alcsoporti elemzések eredménye a klobazámmal kezelt betegek esetében, a klobazámmal nem kezelt betegekkel összevetve azt jelezte, hogy a klobazámot nem szedő betegeknél fennáll egy maradvány statisztikai bizonytalanság a kannabidiol hatásosságát illetően a kezelés során. Ebben a populációban a hatásosságot nem állapították meg. A 4. táblázat az eleséses rohamok a kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos csökkenésének elsődleges végpontját, azon betegek arányának legfontosabb másodlagos eredményességi mutatóit, akiknél az eleséses rohamok gyakorisága legalább 50%-kal csökkent, továbbá az alcsoporti elemzések eredményeit összegzi ezekhez az eredményességi mutatókhoz az egyidejűleg klobazámmal kezelt betegeknél.

4. táblázat: Az LGS-vizsgálatok elsődleges és a kezelésre ≥ 50%-ban reagáló betegek

legfontosabb másodlagos eredményességi mutatói, továbbá annak alcsoporti elemzései

Klobazámot

Összesen N kapó N

alcsoport

ELESÉSES ROHAMOK SZÁMA 28 NAPONKÉNT

a

Kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenés

GWPCARE3 Placebó 17,2% 76 22,7% 37 10 mg/ttkg/nap 37,2% 73 45,6% 37 20 mg/ttkg/nap 41,9% 76 64,3% 36 GWPCARE4 Placebó 21,8% 85 30,7% 42 20 mg/ttkg/nap 43,9% 86 62,4% 42

b

Különbség, illetve százalékos csökkenés a placebóhoz képest (95%-os CI), p-érték

GWPCARE3 10 mg/ttkg/nap 19,2 29,6% (7,7; 31,2) (2,4%; 49,2%)

c p = 0,0016 p=0,0355 20 mg/ttkg/nap 21,6 53,8% (6,7; 34,8) (35,7%; 66,8%)

c p = 0,0047 p < 0,0001 GWPCARE4 20 mg/ttkg/nap 17,2 45,7% (4,1; 30,3) (27,0%; 59,6%)

c p = 0,0135 p < 0,0001

ELESÉSES ROHAMOK SZÁMÁNAK ≥ 50%-OS CSÖKKENÉSE (REAGÁLÓ

BETEGEKRE VONATKOZÓ ELEMZÉS)

d

≥ 50%-ban reagáló betegek százalékos aránya, p-érték

GWPCARE3 Placebó 14,5% 76 21,6% 37 10 mg/ttkg/nap 35,6% 73 40,5% 37

c p = 0,0030 p = 0,0584 20 mg/ttkg/nap 39,5% 76 55,6% 36

c p = 0,0006 p = 0,0021 GWPCARE4 Placebó 23,5% 85 28,6% 42 20 mg/ttkg/nap 44,2% 86 54,8% 42

c p = 0,0043 p = 0,0140 CI = 95%-os konfidenciaintervallum a. Az összpopulációra vonatkozó adatok a kiindulási értékhez képesti medián százalékos csökkenésként vannak feltüntetve. Az egyidejűleg klobazámmal is kezelt alcsoport adatai a kiindulási értékhez képesti medián százalékos csökkenésként vannak feltüntetve és egy negatív binomiális regressziós elemzés alapján lettek megbecsülve. b Az összpopulációra vonatkozó adatok egy Wilcoxon-féle előjeles rangpróba alapján becsült mediánként és p-értékként vannak megadva. Az egyidejűleg klobazámmal is kezelt alcsoport adatai negatív binomiális regressziós elemzés alapján lettek megbecsülve. c Névleges p-érték. d Az átlagos p-érték egy Cochran–Mantel–Haenszel-próba alapján került kiszámításra; a névleges p-értékek a klobazámmal kezelt betegek alcsoportjára vonatkozóan logisztikus regressziós analízissel lettek kiszámítva. További másodlagos eredményességi mutatók az egyidejűleg klobazámmal kezelt betegek alcsoportjában A kannabidiolt összefüggésbe hozták azon vizsgálati alanyok számának növekedésével, akik az eleséses rohamok gyakoriságának 75%-os vagy annál nagyobb csökkenését tapasztalták az egyes vizsgálatok kezelési időszakaiban (11% a napi 10 mg/ttkg kannabidiol, 31-36% a napi 20 mg/ttkg kannabidiol, 3–7% a placebó esetében). A kannabidiolt kapó betegek a vizsgálatok mindegyikében a rohamok összes számában nagyobb medián százalékos csökkenést tapasztalt a placebóhoz képest (53% napi 10 mg/ttkg, 64-66% napi 20 mg/ttkg dózis, 25% mindegyik placebócsoport esetében; p = 0,0025 mindegyik napi 10 mg/ttkg és p < 0,0001 a napi 20 mg/ttkg dózist kapó csoport esetében a placebóval összevetve). Az általános állapot nagyobb mértékű javulásáról, amelyet a legutolsó vizit alkalmával a Global Impression of Change, azaz a változás globális klinikai megítélésének pontszámai alapján értékeltek, számoltak be a gondozást végző orvosok és a betegek a kannabidiol mindkét dózisa esetében (76% a napi 10 mg/ttkg, 80% mindegyik napi 20 mg/ttkg dózist kapó csoport, 31–46% a placebó esetében; p = 0,0005 a napi 10 mg/ttkg és p < 0,0001, illetve 0,0003 a napi 20 mg/ttkg esetében a placebóval összevetve). A placebóval összehasonlítva a kannabidiolt a kezelési időszakban mindegyik vizsgálatban összefüggésbe hozták az eleséses rohamoktól mentes napok számának növekedésével; ami 28 naponként 3,3 napnak (10 mg/ttkg/nap) és 5,5–7,6 napnak (20 mg/ttkg/nap) felelt meg.

Kiegészítő terápia Dravet-szindrómában szenvedő betegeknél A kannabidiol a Dravet-szindrómához (DS) társuló rohamok kiegészítő kezelésében való hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebókontrollos, párhuzamos csoportokon végzett vizsgálat során (GWPCARE2 és GWPCARE1) értékelték ki. Mindegyik vizsgálat egy 4 hetes bevezető szakaszból, egy 2 hetes titrálási szakaszból és egy 12 hetes fenntartó szakaszból állt. A vizsgálati populáció átlagos életkora 9 év volt, és 94%-uk szedett egyidejűleg 2 vagy több cAED-t a vizsgálat ideje alatt. A leggyakrabban egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumok (a betegek > 25%-ánál) a két vizsgálatban a valproát, a klobazám, a stiripentol és a levetiracetám voltak. A betegek hozzávetőlegesen 65%-a szedett egyidejűleg klobazámot. A klobazámot nem szedő betegek többsége korábban szedett klobazámot, majd azt követően véglegesen felfüggesztette a klobazám-kezelést. Az elsődleges végpont a görcsrohamok gyakoriságának a kiinduló értékhez viszonyított, a kezelés időtartama alatti megváltozása (az 1. naptól az értékelhető időszak végéig) (GWPCARE2), illetve a kannabidiol-csoportokban a kezelési időszak során a 28 nap (GWPCARE1) alatt előforduló görcsrohamok százalékos változása volt a kiindulási értékhez képest a placebócsoporttal összehasonlítva. A görcsrohamokat atónusos, tónusos, klónusos és tónusos-klónusos görcsként határozták meg. A GWPCARE2 vizsgálatban a legfontosabb másodlagos végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akiknél a görcsrohamok gyakorisága legalább 50%-kal csökkent, a görcsök összgyakoriságának változása, valamint a változásnak a szakorvos által az utolsó vizit alkalmával történt globális megítélése. A GWPCARE1 legfontosabb másodlagos végpontja a görcsrohamok gyakoriságában legalább 50%-os csökkenést mutató betegek aránya volt. Alcsoporti elemzéseket végeztek több tényező alapján, beleértve a cAED-ket is. Az alcsoporti elemzések eredménye a klobazámmal kezelt betegek esetében a klobazámmal nem kezelt betegekkel összevetve, azt jelezte, hogy a klobazámot nem szedő betegeknél fennáll egy maradvány statisztikai bizonytalanság a kannabidiol-kezelés hatásosságát illetően. Ebben a populációban a hatásosságot nem állapították meg. Az 5. táblázat a görcsrohamok a kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos csökkenésének elsődleges végpontját összegzi, és azon betegek arányának legfontosabb másodlagos eredményességi mutatóit, akiknél az eleséses rohamok gyakorisága legalább 50%-kal csökkent, továbbá az alcsoporti elemzések eredményeit összegzi, ezekhez az eredményességi mutatókhoz, az egyidejűleg klobazámmal kezelt betegeknél.

5. táblázat: Elsődleges és a kezelésre ≥ 50%-ban reagáló betegek legfontosabb másodlagos

eredményességi mutatói, valamint az alcsoporti elemzések a DS-vizsgálatokban

Klobazámot

Összesen N kapó N

alcsoport

28 NAPONKÉNTI GÖRCSROHAMOK SZÁMA

a

Kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenés

GWPCARE2 Placebó 26,9% 65 37,6% 41 10 mg/ttkg/nap 48,7% 66 60,9% 45 20 mg/ttkg/nap 45,7% 67 56,8% 40 GWPCARE1 Placebó 13,3% 59 18,9% 38 20 mg/ttkg/nap 38,9% 61 53,6% 40

b

Különbség, illetve százalékos csökkenés a placebóhoz képest (95%-os CI), p-érték

GWPCARE2 10 mg/ttkg/nap 29,8% 37,4% (8,4%, 46,2%) (13,9%, 54,5%) c p = 0,0095 p = 0,0042 20 mg/ttkg/nap 25,7% 30,8% (2,9%, 43,2%) (3,6%, 50,4%) c p = 0,0299 p = 0,0297 GWPCARE1 20 mg/ttkg/nap 22,8 42,8% (5,4, 41,1) (17,4%, 60,4%) c p = 0,0123 p = 0,0032

ELESÉSES ROHAMOK SZÁMÁNAK ≥ 50%-OS CSÖKKENÉSE (REAGÁLÓ

BETEGEKRE VONATKOZÓ ELEMZÉS)

d

≥ 50%-ban reagáló betegek százalékos aránya, p-érték

GWPCARE2 Placebó 26,2% 65 36,6% 41 10 mg/ttkg/nap 43,9% 66 55,6% 45 c p = 0,0332 p = 0,0623 20 mg/ttkg/nap 49,3% 67 62,5% 40 c p = 0,0069 p = 0,0130 GWPCARE1 Placebó 27,1% 59 23,7% 38 20 mg/ttkg/nap 42,6% 61 47,5% 40 c p = 0,0784 p = 0,0382 CI = 95%-os konfidenciaintervallum a A GWPCARE1vizsgálat esetében az összpopulációra vonatkozó adatok a kiindulási értékhez képesti medián százalékos csökkenésként vannak feltüntetve. A GWPCARE2 vizsgálat egyidejűleg klobazámmal is kezelt alcsoportjainak adatai a kiindulási értékhez képesti medián százalékos csökkenésként vannak feltüntetve és egy negatív binomiális regressziós elemzés alapján lettek megbecsülve. b A GWPCARE1 vizsgálat esetében az összpopulációra vonatkozó adatok egy Wilcoxon-féle előjeles rangpróba alapján becsült mediánként és p-értékként vannak megadva. A GWPCARE2 vizsgálat egyidejűleg klobazámmal is kezelt alcsoportjainak adatai negatív binomiális regressziós elemzés alapján lettek megbecsülve. c Névleges p-érték. d Az átlagos p-érték egy Cochran–Mantel–Haenszel-próba alapján került kiszámításra; a névleges p-értékek a klobazámmal kezelt betegekhez logisztikus regressziós analízissel lettek kiszámítva. További másodlagos eredményességi mutatók az egyidejűleg klobazámmal kezelt betegek alcsoportjában A kannabidiolt összefüggésbe hozták azon vizsgálati alanyok számának növekedésével, akik a görcsrohamok gyakoriságának 75%-os vagy annál nagyobb csökkenését tapasztalták az egyes vizsgálatok kezelési időszakaiban (36% a napi 10 mg/ttkg kannabidiol-dózist kapó csoport, 25% mindegyik napi 20 mg/ttkg kannabidiolt kapó csoport, 10-13% a placebó esetében). A kannabidiolt kapó betegek a vizsgálatok mindegyikében a rohamok összes számában nagyobb medián százalékos csökkenést tapasztaltak a placebóhoz képest (66% napi 10 mg/ttkg, 54-58% napi 20 mg/ttkg, 27–41% a placebó esetében; p = 0,0003 napi 10 mg/ttkg és p = 0,0341, illetve 0,0211 a napi 20 mg/ttkg esetében a placebóhoz képest). Az általános állapot nagyobb mértékű javulásáról, amelyet a legutolsó vizit alkalmával a Global Impression of Change, azaz a változás globális klinikai megítélése pontszámai alapján értékeltek, számoltak be a gondozást végző orvosok és a betegek a kannabidiol mindkét dózisa esetében (73% a napi 10 mg/ttkg, 62–77% a napi 20 mg/ttkg, 30–41% a placebó esetében; p = 0,0009 a napi 10 mg/ttkg és p = 0,0018, illetve 0,0136 a napi 20 mg/ttkg esetében a placebóval összevetve). A placebóval összehasonlítva a kannabidiolt a kezelés ideje alatt mindegyik vizsgálatban összefüggésbe hozták a görcsrohammentes napok számának megemelkedésével; ami 28 naponként 2,7 napnak (10 mg/ttkg/nap), illetve 28 naponként 1,3–2,2 napnak (20 mg/ttkg/nap) felelt meg. Felnőttek A DS-populáció a GWPCARE2 és a GWPCARE1 vizsgálatokban többnyire gyermekekből és serdülőkből állt, mindössze 5 felnőtt beteggel, akik 18 évesek voltak (1,6%), ezért a felnőtt DS-populációból származó hatásossági és biztonságossági adatok korlátozottak. Dózis–-válasz-összefüggés Mivel a 10 mg/ttkg napi dózis és a 20 mg/ttkg napi dózisok között nem volt egységes dózis– válasz-összefüggés az LGS- és a DS-vizsgálatokban, a kannabidiolt először a napi 10 mg/ttkg ajánlott fenntartó dózisra kell titrálni (lásd 4.2 pont). Az egyes betegeknél a titráláskor az előny-kockázat viszony alapján meg kell fontolni a 20 mg/ttkg maximális napi dózist (lásd 4.2 pont).

Nyílt elrendezésű vizsgálatokban kapott adatok Mindkét randomizált LGS-vizsgálatból a vizsgálatot befejező betegek 99,5%-át (n = 366) bevonták a hosszú távú, nyíltelrendezésű, kiterjesztett (OLE) vizsgálatba (GWPCARE5). A 37–48 hétig egyidejűleg klobazámmal is kezelt LGS-betegek alcsoportjában (n = 168) az eleséses rohamok gyakoriságának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése 71% volt az 1–12. héten (n = 168), ami a 37-48. héten is ezen a szinten volt az eleséses rohamok gyakoriságának a kiindulási értékhez viszonyított 62 százalékos csökkenésével. Mindkét randomizált DS-vizsgálatból a vizsgálatot befejező betegek 97,7%-át (n = 315) bevonták a GWPCARE5-vizsgálatba. A 37–48 hétig egyidejűleg klobazámmal is kezelt DS-betegek alcsoportjában (n = 148) a görcsrohamok gyakoriságának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése 64% volt az 1–12. héten (n = 148), ami a 37–48. héten is ezen a szinten volt a görcsrohamok gyakoriságának a kiindulási értékhez viszonyított 58 százalékos csökkenésével. Kiegészítő terápia tuberosus sclerosis complexben (TSC) szenvedő betegeknél A TSC-vel összefüggő görcsrohamok kiegészítő terápiájaként alkalmazott kannabidiol (25 és 50 mg/ttkg/nap) hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebókontrollos, párhuzamos csoportokon végzett (GWPCARE6) vizsgálat során értékelték. A vizsgálat egy 4 hetes bevezető periódusból, egy 4 hetes titrálási periódusból és egy 12 hetes fenntartó periódusból állt (16 hetes kezelési és elsődleges értékelési periódus). A vizsgálati populáció átlagéletkora 14 év volt, egy beteg kivételével mindegyik beteg egyidejűleg egy vagy több AED-t (cAED-t) is szedett a vizsgálat során. Az egyidejűleg leggyakrabban alkalmazott cAED (a betegek több, mint 25%-ánál) a valproát (45%), a vigabatrin (33%), a levetiracetám (29%) és a klobazám (27%) volt. Az elsődleges végpont a TSC-vel összefüggő görcsrohamok számának megváltozása volt a kezelési periódusban (fenntartó és titrálási periódus) a kannabidiol-csoport bevezető periódusához és a placebóhoz képest. A TSC-vel összefüggő görcsrohamokat tudatvesztés vagy tudatzavar nélküli fokális motoros görcsrohamként; tudatvesztéssel vagy tudatzavarral járó fokális görcsrohamként; bilaterális generalizált görcsrohammá és generalizált görcsrohammá (tónusos–klónusos, tónusos, klónusos vagy atónusos görcsrohamokká) progrediáló fokális görcsrohamként határozták meg. A legfontosabb másodlagos végpont a következő volt: a TSC-vel összefüggő rohamok gyakoriságának legalább 50%-os csökkenését mutató betegek aránya, változás a vizsgálati alany/vizsgáló orvos általi globális klinikai megítélésben az utolsó vizsgálatkor, és a görcsrohamok összgyakoriságának százalékos arányában bekövetkezett változás a bevezető periódushoz képest. A kannabidiol napi 50 mg/ttkg-os dózisáról bebizonyosodott, hogy ugyanolyan mértékben csökkenti a görcsrohamok gyakoriságát, mint a napi 25 mg/ttkg. Azonban ez a dózis a mellékhatások gyakoriságának megemelkedésével járt együtt a napi 25 mg/ttkg-os dózishoz képest, ezért a javasolt maximális dózis a napi 25 mg/ttkg. A 6. táblázat a TSC-vel összefüggő görcsrohamok a bevezető periódushoz képest – elsődleges végpontként – bekövetkezett százalékos csökkenését, és a TSC-vel összefüggő görcsrohamok gyakoriságának – legfontosabb másodlagos eredményességi mutatóként szolgáló – legalább 50%-os csökkenését mutató betegek arányát összegzi a napi 25 mg/ttkg-os javasolt maximális dózis esetén.

6. táblázat: Elsődleges végpontok és a legalább 50%-os reszponderek másodlagos

eredményességi mutatói a TSC-vizsgálatban (teljes betegpopuláció)

GWPCARE6 vizsgálat

Kannabidiol Placebó

25 mg/ttkg/nap (n = 76)

(n = 75)

Elsődleges végpont –A TSC-vel összefüggő görcsrohamok gyakoriságának százalékos

a

csökkenése

TSC-vel összefüggő

görcsrohamok

%-os csökkenés a kiindulási 48,6% 26,5%

értékhez képest

Százalékos csökkenés a

placebóhoz képest

30,1% 95%-os CI 13,9%; 43,3% P-érték 0,0009

Legfontosabb másodlagos végpont - ≥ 50%-os CSÖKKENÉS a TSC-vel összefüggő

görcsrohamokban (KEZELÉSRE REAGÁLÓ BETEGEKRE VONATKOZÓ ELEMZÉS)

≥ 50%-os csökkenést mutató 36% 22,4% betegek százalékos aránya

b

P-érték 0,0692 CI = 95%-os konfidenciaintervallum. a A GWPCARE6 vizsgálat eredményeit a kiindulási értéktől való százalékos csökkenésként mutatjuk be, egy negatív binomiális regresszióanalízis alapján megbecsülve. b Az átlagos p-érték a Cochran–Mantel–Haenszel-teszt alapján lett kiszámítva. Alcsoport-elemzések klobazám-kezeléssel vagy klobazám-kezelés nélkül A GWPCARE6 vizsgálatban a TSC-ben szenvedő betegek 22,7%-a a napi 25 mg/ttkg-ot kapó csoportban, és 32,9% a placebócsoportban egyidejűleg klobazámot is szedett. A klobazám használat szerinti alcsoport-elemzés eredménye a klobazám jelenlétében a kannabidiol antikonvulzáns hatásának összeadódását mutatta. Az egyidejűleg klobazámmal kezelt betegek alcsoportjában, akik napi 25 mg/ttkg dózisban kapták a kannabidiolt, egy negatív binomiális regresszióanalízis alapján a kiinduláshoz képest 61,1%-os csökkenést észleltek a TSC-vel összefüggő görcsrohamok gyakoriságában, a placebócsoportban tapasztalt 27,1%-os csökkenéshez képest. A placebóhoz képest a kannabidiol a TSC-vel összefüggő görcsrohamok (95%-os CI: 20,0%; 64,4%) 46,6%-os (névleges p = 0,0025) csökkenésével járt. Az egyidejűleg klobazámmal nem kezelt betegek alcsoportjában, a napi 25 mg/ttkg kannabidiolt kapó betegek a kiinduláshoz képest 44,4%-os csökkenést tapasztaltak a TSC-vel összefüggő görcsrohamok gyakoriságában a placebócsoport 26,2%-os csökkenésével szemben egy negatív binomiális regresszióanalízis alapján. A placebóval összehasonlítva a kannabidiol a TSC-vel összefüggő görcsrohamok (95%-os CI: 3,7%; 41,1%) 24,7%-os (névleges p = 0,0242) csökkenésével járt. További másodlagos eredményességi mutatók 25 mg/ttkg napi kannabidiol-dózis esetén (teljes betegpopuláció) A kannabidiol a kezelés időtartama alatt a TSC-vel összefüggő görcsrohamok gyakoriságának 75%-os vagy annál nagyobb mértékű csökkenését tapasztaló betegek százalékos arányának (16,0%) növekedésével járt a placebócsoporthoz képest (0%).

A kannabidiolt kapó betegek az összes görcsroham nagyobb mértékű százalékos csökkenését (48,1%) tapasztalták a placebóhoz (26,9%) képest. A gondozást végző orvosok és a betegek az utolsó vizsgálatkor közölték a Global Impression of Change, azaz a változás globális klinikai megítélésének pontszámait. A kannabidiol-csoportban a betegek 68,6%-a, míg a placebócsoportban a betegek 39,5%-a tapasztalt javulást. A placebóval összevetve, a kannabidiolt összefüggésbe hozták a TSC-vel kapcsolatos görcsrohamoktól mentes napok számának megemelkedésével a kezelési periódusban, ami 28 naponta 2,82 nap volt. A TSC-vel összefüggő csecsemőkori/epilepsziás görcsök esetében a kannabidiol hatásosságáról nem végeztek teljes körű értékelést. Nyílt elrendezésű vizsgálatokban kapott adatok A 201 betegből, akik befejezték a GWPCARE6 vizsgálatot, a betegek 99,0%-át (199 beteget) vontak be az OLE vizsgálatba. A medián modális dózis napi 25 mg/ttkg volt, a medián kezelési időszak pedig 90 hét (tartomány: 2,6–209 hét). Az OLE vizsgálatban a TSC-vel összefüggő görcsrohamok gyakorisága a kiinduláshoz viszonyítva átlagosan 54%-kal csökkent az 1–12. (n = 199) héten, amely a 85–96. héten is megmaradt (n = 98), a TSC-vel összefüggő görcsrohamok gyakoriságának a kiinduláshoz viszonyított átlagos 75%-os csökkenésével. Abúzus Egy humán abúzuspotenciál vizsgálatban a kannabidiol akut adása nem függő felnőtt rekreációs kábítószer-használóknál terápiás és szupraterápiás dózisban csekély pozitív szubjektív válaszreakciókat, illetve mutatókat eredményezett, mint a Gyógyszer iránti kötődés és a Gyógyszer újbóli használata. A dronabinollal (szintetikus THC) és az alprazolámmal összehasonlítva a kannabidiol abúzuspotenciálja alacsony. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén eltekint az egy vagy több alcsoport vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől, ami az LGS-hez, a DS-hez és a TSC-hez társuló rohamok kannabidiollal történő kezelését illeti (lásd a 4.2 pontban leírt gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat). A TSC-ben szenvedő betegeknél elvégzett GWPCARE6 vizsgálatba 8, 1 és 2 év közötti gyermeket vontak be mindegyik kezelési csoportba. Bár a rendelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott, a kezelés megfigyelt hatása és tolerálhatósága hasonló volt a 2 éves vagy annál idősebb betegeknél megfigyeltekkel, azonban a hatásosságot, a biztonságosságot és a farmakokinetikát 2 év alatti gyermekeknél nem állapították meg (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A kannabidiol gyorsan megjelenik a plazmában, egyensúlyi állapotban a maximális plazmakoncentrációt 2,5–5 óra alatt ér el. Az egyensúlyi plazmakoncentrációkat a gyógyszert naponta kétszer beadva 2-4 nap alatt érték el az adagolás előtti (Ctrough) koncentrációk alapján. Az egyensúly gyors elérése a gyógyszer többfázisú eliminációs profiljával függ össze, amelyben a terminális elimináció mindössze a gyógyszer-clearance töredékét teszi ki.

Az egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatokban a kannabidiol (750 vagy 1500 mg) egyidejű alkalmazása magas zsír- vagy kalóriatartalmú ételekkel megemelte a felszívódás arányát és mértékét (a Cmax-érték 5-szörösére, az AUC-érték 4-szeresére emelkedett), és az egészséges önkéntesek éhgyomri állapotával összehasonlítva csökkentette az expozíció teljes variabilitását. Bár a hatás enyhén kisebb az alacsony zsír- vagy kalóriatartalmú ételek esetében, az expozíció emelkedése továbbra is szembetűnő (a Cmax-érték esetében 4-szeres, az AUC-érték esetében 3-szoros). Ezenkívül a kannabidiol tehéntejjel való bevétele a Cmax-érték esetében hozzávetőlegesen 3-szorosára, az AUC-érték esetében pedig a 2,5-szeresére növelte az expozíciót. A kannabidiol alkohollal együtt való bevétele szintén növelte a kannabidiol-expozíciót, ami az AUC-érték esetében 63%-os emelkedést jelentett. A randomizált kontrollos vizsgálatokban a kannabidiol dózisának időzítését nem korlátozták az étkezésekre. A betegeknél a magas zsírtartalmú ételek (háromszorosára) növelték a kannabidiol biohasznosulását. Ez az emelkedés mérsékelt volt, ahol a pandriális állapotot nem ismerték teljes mértékben, pl. a relatív biohasznosulás 2,2-szerese. A kannabidiol biohasznosulási variabilitásának csökkentése érdekében az egyes betegeknél a kannabidiol étkezéshez viszonyított bevételén nem szabad változtatni, a ketogén diétát is ideértve (magas zsírtartalmú étel), azaz az Epidyolex-et következetesen vagy étkezéskor, vagy étkezéstől függetlenül kell bevenni. Ha étellel veszik be, amennyiben lehetséges, hasonló összetételű ételt kell választani. Eloszlás In vitro a kannabidiol és annak I. fázisú metabolitjainak > 94%-a kötődött plazmafehérjéhez, inkább a humán szérum albuminhoz kötődve. Orális beadást követően a látszólagos eloszlási térfogat egészséges önkénteseknél 20 963 l és 42 849 l között volt, és meghaladta a test teljes víztartalmát, ami a kannabidiol nagymértékű eloszlására utal. Biotranszformáció és elimináció A kannabidiol felezési ideje plazmában 56–61 óra volt napi két dózis, 7 napon keresztül, egészséges önkénteseknek történt beadását követően. Metabolizáció A kannabidiolt a CYP450-enzimek és az UGT-enzimek által a máj jelentős mértékben metabolizálja. A kannabidiol I. fázisú metabolizációs folyamatáért felelős legfontosabb CYP450-izoenzimek a CYP2C19 és a CYP3A4. A kannabidiol II. fázisú konjugációs folyamatáért felelős legfontosabb UGT izoenzimek az UGT1A7, az UGT1A9 és az UGT2B7. Az egészséges alanyokon végzett vizsgálatok bebizonyították, hogy a gyors metabolizálókkal összehasonlítva nincs lényeges különbség a kannabidiol-plazmaexpozícióban a CYP2C19-intermedier és az ultragyors metabolizáló között. A standard in vitro vizsgálatokban azonosított I. fázisú metabolitok a 7-COOH-CBD, a 7-OH-CBD és a 6-OH-CBD (egy minor keringő metabolit) voltak. A kannabidiol többszöri beadása után az AUC-érték alapján a 7-OH-CBD (a roham egy preklinikai modelljében aktív) metabolit a humán plazmában alacsonyabb koncentrációban kering, mint a kannabidiol anyavegyület (a CBD-expozíció ~ 40%-a). Kiválasztás A kannabidiol plazma-clearance egy egyszeri 1500 mg-os kannabidiol dózist követően hozzávetőlegesen 1111 l/óra. A kannabidiol elsősorban a májban és a bélben zajló metabolizmus útján ürül ki, majd a széklettel választódik ki, ezzel szemben az anyavegyület a vese útján történő kiürülése kevésbé jelentős.

A kannabidiol nem lép kölcsönhatásba a legfőbb vese- és májtranszporterekkel oly módon, hogy az lényeges gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat okozna. Linearitás A kannabidiol Cmax- és AUC-értékei közel dózisarányosak a (10–25 mg/ttkg/nap) terápiás dózistartományban. Egyszeri dózisok beadását követően az expozíció a 750–6000 mg-os tartományban a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt, jelezvén, hogy a kannabidiol felszívódása telítődhet. TSC-ben szenvedő betegeknek többszörös dózisban beadva megállapítható volt, hogy 25 mg/ttkg/napnál nagyobb dózisok esetén felszívódása telíthető. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Az életkor, testtömeg, nem és rassz hatása A populációs farmakokinetikai elemzések bebizonyították, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a rassz klinikailag nem befolyásolja lényegesen a kannabidiol-expozíciót. Idősek A kannabidiol farmakokinetikáját > 74 éves vizsgálati alanyoknál nem vizsgálták. Gyermekek A kannabidiol farmakokinetikáját < 2 éves gyermekeknél nem vizsgálták. Kis létszámú, < 2 éves, kezelésre nem reagáló epilepsziában (beleértve a TSC-t, LGS-t és DS-t) szenvedő beteg kapott kannabidiolt klinikai vizsgálatokban és egy kiterjesztett gyógyszerhozzáférést segítő programban. Vesekárosodás Nem figyeltek meg a kannabidiol Cmax-, illetve AUC-értékére gyakorolt hatást egyszeri, 200 mg-os kannabidiol dózist követően enyhe (kreatinin-clearance [CLcr] 50–80 ml/perc), közepes (CLcr 30 – < 50 ml/perc), illetve súlyos fokú (CLcr < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál, a normál vesefunkciójú (CLcr > 80 ml/perc) betegekkel szemben. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Májkárosodás Nem volt megfigyelhető a kannabidiol- vagy metabolitexpozíciók hatása egyszeri, 200 mg-os kannabidiol dózis beadását követően enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. A közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál magasabb kannabidiol-plazmakoncentráció volt megfigyelhető (hozzávetőlegesen 2,5–5,2-szer magasabb AUC-érték a normál májfunkciójú egészséges vizsgálati alanyokhoz képest). A kannabidiol fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsony kezdő dózis javasolt. A dózis beállítását a 4.2 pontban leírtak szerint kell elvégezni. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) LGS-ben LGS-ben szenvedő betegeknél, a populációs farmakokinetikai farmakodinámiás (PK/DK) modellezés expozíciós hatás összefüggést jelzett az eleséses rohamok gyakoriságának ≥ 50%-os csökkenése elérési valószínűségét illetően a vizsgált kannabidiol dózistartományban (0 [placebó], napi 10 és 20 mg/ttkg). Jelentős pozitív korreláció volt megfigyelhető a kannabidiol származtatott AUC-értéke és a ≥ 50%-os terápiás válasz lehetősége között. A terápiás válaszarány elemzése a kannabidiol (7-OH-CBD) aktív metabolitja expozíció-válasz viszonyában is korrelációt jelzett. A PK/DK-elemzés arra is rámutatott, hogy a szisztémás kannabidiol-expozíció összefüggésbe hozható volt egyes mellékhatásokkal, nevezetesen a GPT-szint emelkedésével, a GOT-szint emelkedésével, a

hasmenéssel, a fáradtsággal, a GGT-szint emelkedésével, az étvágytalansággal, a kiütéssel és az álmossággal (lásd 4.8 pont). A klobazám (egy külön elemzésben) a legfontosabb kovariáns volt, amely a GGT-szint emelkedéséhez, az étvágytalanság csökkenéséhez és az álmosság gyakoribbá válásához vezetett. TSC-ben TSC-ben szenvedő betegeknél a hatásossági végpontok alapján nincs kitettség-reakció viszony, mivel az értékelt dózisok a kitettség-reakció viszony csúcsán vannak. Ennek ellenére kitettség-reakció viszonyt állapítottak meg az 7-OH-CBD metabolit esetében az GOT-szint megemelkedésével kapcsolatban. Egyéb PK/PD összefüggést a biztonságossági végpontokkal kapcsolatban nem azonosítottak a CBD vagy annak metabolitjai esetében. Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok Gyógyszerkölcsönhatások in vitro értékelése A kannabidiol a CYP3A4, a CYP2C19, az UGT1A7, az UGT1A9 és az UGT2B7 szubsztrátja. A kannabidiol gátolhatja a CYP2B6-ot, CYP2C8-at, CYP2C19-et, és indukálhatja a CYP2B6-ot klinikailag releváns koncentrációkban. A 7-COOH-CBD metabolit in vitro és klinikailag releváns koncentrációban az UGT1A1-, az UGT1A4- és az UGT1A6-mediált aktivitás inhibitora (lásd 4.5 pont). A kannabidiol és a 7-OH-CBD metabolit nem lép kölcsönhatásba a fő vese és máj uptake transzporterekkel, és ezért valószínűleg nem eredményez lényeges gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat: OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 és OATP1B3. A kannabidiol nem szubsztrátja és nem inhibitora az OATP1A2 és az OATP2B1 agyi uptake transzportereknek. In vitro a kannabidiol és a 7-OH-CBD nem szubsztrátjai a P-gp/MDR1, BCRP, illetve BSEP efflux transzporterek inhibitorainak. Az everolimusz in vivo adatai azt mutatják, hogy a kannabidiol képes befolyásolni a P-gp szubsztrát P-gp-mediált kiáramlását a vékonybélben (lásd 4.5 pont), azonban a kannabidiol nem gátolta vagy indukálta a CYP3A4-t egy in vivo midazolam-vizsgálat alapján. A 7-COOH-CBD metabolit egy P-gp/MDR1-szubsztrát, és BCRP-, OATP1B3-, illetve OAT3-gátló hatása van. Gyógyszerkölcsönhatások in vivo értékelése Antiepileptikumokkal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok A kannabidiol (750 mg naponta kétszer egészséges önkénteseknél, illetve napi 20 mg/ttkg betegeknél) és más antiepileptikumok lehetséges kölcsönhatását vizsgálták gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatokban egészséges önkéntesek és betegek bevonásával, valamint a plazma gyógyszerkoncentrációk placebókontrollos vizsgálatának populációs farmakokinetikai analízisében LGS-ben szenvedő betegek kezelése során. A kannabidiol klobazámmal kombinálva a klobazámszinteket nem befolyásolva megnövelte az N-dezmetil-klobazám aktív metabolit expozíciót. Bár a kannabidiol-expozíciót észrevehetően nem befolyásolta a klobazám alkalmazása, egy aktív metabolit, a 7-OH-CBD szintjét ez a kombináció megemelte. Ezért a kannabidiol vagy a klobazám dózismódosítása szükséges lehet. A kannabidiol együttadása everolimusszal az everolimusz-expozíció fokozódásához vezetett. Ezért az everolimusz dózisának módosítására és terápiás gyógyszerszintjének ellenőrzésére lehet szükség, ha az everolimuszt és a kannabidiolt egyidejűleg alkalmazzák. A klobazám, az everolimusz és egyéb együtt adott AED-k in vivo kölcsönhatásait az alábbi táblázat összegzi.

7. táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások a kannabidiol és az egyidejűleg alkalmazott

antiepileptikumok között

Egyidejűleg Antiepileptikum hatása az kannabidiol hatása az

alkalmazott kannabidiolra antiepileptikumra

antiepileptikumok

Klobazám A kannabidiol-szinteket nem A klobazám-szinteket nem

befolyásolta.	befolyásolta.
A kölcsönhatás az aktív metabolit,	A kölcsönhatás az
a 7-OH-CBD-expozíció	N-dezmetil-klobazám
megemelkedését okozta az	metabolitexpozíciót körülbelül

b egészséges önkéntesek 3-szorosára növelte. bevonásával végzett a vizsgálatokban. Valproát A CBD-t és annak metabolitjait A valproinsav-expozíciót és a nem befolyásolta. 2-propil-4-penténsav (4-én-VPA) expozícióját, mely utóbbi egy feltételezett hepatotoxikus metabolit, nem befolyásolta. Stiripentol A kannabidiol-szinteket nem A kölcsönhatás a Cmax-érték körülbelül

befolyásolta.	28%-os és az AUC-érték körülbelül
A kölcsönhatás az aktív metabolit,	55%-os emelkedését eredményezte egy
a 7-OH-CBD Cmax- és AUC-	egészséges önkéntesek bevonásával
értékeinek (körülbelül 30%-os)	végzett vizsgálatban, amelyben a
csökkenéséhez vezetett azokban a	betegeknél a Cmax-érték 17%-os és az
vizsgálatokban, amelyeket	AUC-érték 30%-os emelkedése volt
egészséges önkéntesek és	megfigyelhető.

epilepsziában szenvedő betegek bevonásával végeztek. Everolimusz Az everolimusz kannabidiolra A kannabidiol (naponta kétszer kifejtett hatását nem értékelték. 12,5 mg/ttkg) együttadása az everolimusszal (5 mg) hozzávetőlegesen 2,5-szeresére növelte az everolimusz-expozíciót a Cmax és az AUC esetében is egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban. a átlagosan 47%-os AUC- és 73%-os Cmax-emelkedés b a Cmax és az AUC alapján

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mutagenitás és karcinogenitás Egy egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban az Epidyolex (0 [víz], 0 [vehiculum], napi 30, 100, illetve 300 mg/ttkg) 2 éven keresztüli orális adása valamennyi vizsgált dózisban megnövelte a jóindulatú hepatocelluláris adenomák előfordulását a hím egereknél, illetve a legmagasabb vizsgált dózisban a nőstény egereknél. A legnagyobb értékelt dózisban a plazmaexpozíciók (AUC) egereknél hozzávetőlegesen 7-szer nagyobbak voltak, mint a várható humán plazmaexpozíció 25 mg/ttkg napi dózis esetén. A kannabidiol karcinogén tulajdonságait patkányoknál nem vizsgálták. A genotoxicitási vizsgálatok nem mutattak ki mutagén vagy klasztogén aktivitást.

Reprodukciós toxicitás Patkányoknál legfeljebb 250 mg/ttkg napi dózisban (ami a maximálisan javasolt humán dózis [napi 25 mg/ttkg] hozzávetőlegesen 34-szeresének felel meg) nem figyeltek meg a hímek, illetve a nőstények termékenységére gyakorolt ártalmas hatásokat. A nyulakon végzett embrionális/magzati fejlődési (embryo-foetal development, EFD) vizsgálatban a napi 50, 80 és 125 mg/ttkg dózisokat értékelték. A napi 125 mg/ttkg dózisszint az anyai toxicitással összefüggő csökkent magzati testtömeget és nagyobb mértékű strukturális elváltozásokat eredményezett a magzatoknál. Az anyai plazma kannabidiol-expozíciók a megfigyelhető káros hatást nem okozó szinten (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) az embrionális/magzati fejlődési toxicitást illetően nyulaknál kevesebbszer fordultak elő, mint embereknél napi 25 mg/ttkg dózis beadása esetén. Patkányoknál az EFD-vizsgálatban a 75, 150, illetve 250 mg/ttkg-os dózisokat értékelték. Magas dózisnál embrionális/magzati mortalitást figyeltek meg, az alacsony és közepes dózisnak viszont nem volt a kezeléshez társítható, beágyazódás utáni veszteséget okozó hatása. A NOAEL szintet az embernél alkalmazott napi 25 mg/ttkg-os dózissal való feltételezett expozíciónál körülbelül 9-szer nagyobb anyai plazmaexpozíciókkal (AUC) hozták összefüggésbe. Pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatokat végeztek patkányoknál napi 75, 150, illetve 250 mg/ttkg-os dózisban. Növekedéslassulást, a nemi érés elmaradását, viselkedésbeli változásokat (csökkent aktivitást), valamint a hím szaporító szervek fejlődésére (kisméretű herék a felnőtt utódokban) és a fertilitásra gyakorolt káros hatásokat figyeltek meg az ivadékokban napi ≥ 150 mg/ttkg dózisoknál. A NOAEL-szintet az embernél alkalmazott napi 25 mg/ttkg -os dózissal való expozíciónál körülbelül 5-ször nagyobb anyai plazmaexpozíciókkal hozták összefüggésbe. Juvenilis toxicitás Fiatal patkányoknál a kannabidiol 10 héten keresztül való adása (a 0 vagy 15 mg/ttkg-os szubkután dózisoknak a 4–6. posztnatális napokon történő beadását 0, 100, 150 vagy 250 mg/ttkg-os dózis beadása követte a 7–77. posztnatális napokon) testtömeg-növekedést, hímeknél a szexuális érés elmaradását, neurológiai magatartászavarokat, a csont ásványanyag-sűrűségének emelkedését és a májban hepatocita vakuolizációt okozott. Hatásmentes dózist nem állapítottak meg. A legalacsonyabb, fiatal patkányoknál fejlődési toxicitást okozó dózist (15 mg/ttkg szubkután vagy 100 mg/ttkg orális) a napi 25 mg/ttkg humán dózis körülbelül 8-szorosának megfelelő kannabidiol expozícióval (AUC) hozták összefüggésbe. Egy másik vizsgálatban a kannabidiolt fiatal patkányoknak a 4-21. posztnatális napokon (szubkután injekció formájában) és a 22–50. posztnatális napokon adták (intravénás injekció formájában). Napi 15 mg/ttkg NOAEL-t állapítottak meg. Abúzus Az állatokon végzett abúzusvizsgálatok szerint a kannabidiol nem produkál kannabinoidra jellemző, viselkedéssel kapcsolatos terápiás válaszokat, ideértve egy gyógyszer-megkülönböztetési vizsgálatban a delta-9-tetrahidro-kannabinolra (THC) való generalizálást is. A kannabidiol nem váltott ki az állatoknál önadagolást sem, ami arra utal, hogy nem vált ki jutalmazó hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

finomított szezámolaj vízmentes etanol szukralóz (E955)

eper aroma (beleértve a benzil-alkoholt is)

6.2 Inkompatibilitások

Nem releváns.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Az üveg első felbontását követő 12 héten belül felhasználandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Borostyánsárga üveg (III. típus) gyermekbiztos zárással és garanciazáras csavaros (polipropilén) kupakkal. Az Epidyolex 100 mg/ml belsőleges oldat a következő kiszerelésekben kapható: 100 ml (1 × 100 ml-es üveg) két darab 5 ml-es és két darab 1 ml-es kalibrált adagoló szájfecskendővel (HDPE dugattyú és polipropilén fecskendőhenger), valamint két darab üvegcsatlakozó feltéttel (LDPE). 300 ml (3 × 100 ml-es üveg) két darab 5 ml-es és két darab 1 ml-es kalibrált adagoló szájfecskendővel (HDPE dugattyú és polipropilén fecskendőhenger), valamint három üvegcsatlakozó feltéttel (LDPE). Az 5 ml-es fecskendők 0,1 ml-es, az 1 ml-es fecskendők 0,05 ml-es beosztással vannak ellátva. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Szilikonból készült minimum 50 cm és maximum 125 cm hosszú, minimum 5 FR és maximum 12 FR átmérőjű nasogastricus szondák használhatók. A szilikonból készült, legfeljebb 50 cm hosszúságú, legfeljebb 5 FR átmérőjű nasogastricus szondák használata kerülendő. 0,8 és 4 cm közötti hosszal és 12 FR és 24 FR közötti átmérővel rendelkező szilikon gyomorszondák használhatók. Polivinilkloridból vagy poliuretánból készült szondák nem használhatók. Alkalmazás után az enterális szondát legalább egyszer át kell öblíteni szobahőmérsékletű vízzel. Amennyiben egynél több gyógyszer beadására kerül sor, a szondát az egyes gyógyszerek beadása előtt át kell öblíteni. A javasolt öblítési térfogat a cső feltöltési térfogatának legalább ötszöröse (minimum 3 ml a legrövidebb/legvékonyabb szondák és maximum 20 ml a leghosszabb/legnagyobb szondák esetében). Az öblítési térfogat módosítására lehet szükség azon pácienseknél, akiknél korlátozni kell a folyadékbevitelt. ® Az ENFit csatlakozóval rendelkező enterális szondákhoz az ENFit rendszerrel kompatibilis fecskendők és csatlakozó feltétek használandók. A maximális adagolási pontosság biztosítása érdekében 1 ml térfogatú fecskendőket kell használni a legfeljebb 1 ml-es dózisok esetén. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4 D04 E5W7 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1389/001 EU/1/19/1389/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. július 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.