Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8. pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Equidacent 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL t

n

25 mg bevacizumabot* tartalmaz milliliterenként. ű

z

E s

gy 4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 100 mg bevacizumabot tartalmaz. g Egy 16 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 400 mg bevacizumabot tartalmaz.e

m

A hígításra és egyéb alkalmazásra vonatkozó ajánlások tekintetében lásd a 6.6. pon tban.

e

*A bevacizumab olyan rekombináns, humanizált, monoklonális antitest, meélyet DNS technológiával, kínai hörcsög petefészek-sejtekben állítanak elő. d

e

I g

smert hatású segédanyag(ok) n Egy 4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 191 mg szo rebitot (E420) tartalmaz. Egy 16 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 764 mg lsizorbitot (E420) tartalmaz.

ta

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. a

z

o

3 h

. GYÓGYSZERFORMA a

b

Koncentrátum oldatos infúzióhoz. m

o

T l

iszta vagy opálos, színtelen vagy ahalvány barna oldat.

g

r

4 fo

. KLINIKAI JELLE MZŐK

r

4 e

.1 Terápiás javazllatok

s

A y

bevacizumabg metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómás felnőtt betegek kezelésére javallott, fluoropirimidóin alapú kemoterápiával kombinálva.

A g

bevac izumab paklitaxellel kombinálva javallott a metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegAek elsővonalbeli kezelésére. A humán epidermiális növekedési faktor receptor 2 (HER2) státuszra vonatkozó további információkért lásd az 5.1. pontot. A bevacizumab kapecitabinnal kombinálva az olyan metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akiknél a más kemoterápiás kezelési lehetőségeket, köztük a taxánokat vagy az antraciklineket nem tartják megfelelőnek. Azok a betegek, akik az elmúlt 12 hónapban adjuváns taxán- és antraciklin-tartalmú kezelést kaptak, nem kezelhetők az Equidacent és kapecitabin kombinációval. A HER2 státuszra vonatkozó további információkért lásd az 5.1. pontot. A bevacizumab platinaalapú kemoterápiához hozzáadva, nem reszekálható, előrehaladott, metasztatikus vagy kiújuló nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott a hisztológiailag túlnyomóan laphámsejtes daganatok kivételével.

A bevacizumab erlotinibbel kombinálva az epidermiális növekedési faktor receptor (EGFR) aktiváló mutációjával együtt járó, nem reszekálható, előrehaladott, metasztatikus vagy kiújuló, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1. pont). A bevacizumab interferon alfa-2a-val kombinálva az előrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes karcinómában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott. A bevacizumab karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva az előrehaladott (International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) IIIB., IIIC. és IV. stádiumú) epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1. pont). t

n

bevacizumab karboplatinnal és gemcitabinnal vagy karboplatinnal és paklitaxellel kombinálzva a platinaérzékeny epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómábasn szenvedő felnőtt betegeknél a betegség első kiújulásának kezelésére javallott, azoknál, akik korábbagn nem

r e

észesültek bevacizumab- vagy egyéb VEGF-inhibitor illetve VEGF-receptort célzó kezelésben.

m

A bevacizumab paklitaxellel és ciszplatinnal kombinálva, illetve azoknak, eakik nem kaphatnak

p ly

latinaterápiát, paklitaxellel és topotekánnal kombinálva perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus

c é

ervixkarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.d1. pont).

e

4.2 Adagolás és alkalmazás g

n

A e

z Equidacentet a daganatellenes szerek alkalmazásában jártalis orvos felügyelete mellett kell alkalmazni. a

t

dagolás z

o

Metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinóma h (mCRC: metastatic carcinoma of the colon ora rectrum)

b

Az Equidacent ajánlott adagja 5 mg/ttkgm vagy 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer, illetve 7,5 mg/ttkg vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravélnoás infúzióban adva. A kezelést ajánlott az alapbetegséga progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig

f g

olytatni. r

M

etasztatikus emlőkarcinróma (mBC: metastatic breast carcinoma)

e

A z

z Equidacent javassolt adagja 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer, illetve 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióyban adva.

g

kezelést yajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatn ig.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC: non-small cell lung cancer) Nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőkarcinóma elsővonalbeli kezelése platinaalapú kemoterápiával kombinálva Az Equidacent platinaalapú kemoterápia kiegészítéseként legfeljebb 6 kezelési cikluson keresztül alkalmazandó, amit a betegség progressziójáig Equidacent-monoterápia követ. Az Equidacent ajánlott adagja 7,5 mg/ttkg vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva.

Az előnyös klinikai hatás mind a 7,5 mg/ttkg mind a 15 mg/ttkg adagolás mellett bizonyított a nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (lásd 5.1. pont). A kezelést ajánlott az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. EGFR aktiváló mutációjával együtt járó, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőkarcinóma elsővonalbeli kezelése erlotinibbel kombinálva A kombinált Equidacent- és erlotinib-kezelés megkezdése előtt EGFR mutációs vizsgálatot kell végezni. Az álnegatív, illetve álpozitív eredmények elkerülése érdekében fontos egy megfelelően validált és megbízható módszer választása.

t

Ha az Equidacentet erlotinib mellett adják, az Equidacent javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egynszer,

i ű

ntravénás infúzióban alkalmazva. z

s

A kombinált Equidacent- és erlotinib-kezelést ajánlott a betegség progressziójáig folytatnig.

e

Az erlotinib adagolására és alkalmazásának módjára vonatkozóan lásd az erlotinib temljes alkalmazási előírását. e

E é

lőrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes karcinóma d

e

Az Equidacent javasolt adagja 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer, intravéngás infúzióban adva.

n

A e

kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfolig adhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. a

t

pithelialis petefészek-, petevezeték- és primer peritonzealis karcinóma

o

Elsővonalbeli kezelés: Az Equidacent karboplati nhnal és paklitaxellel kombinálva alkalmazandó legfeljebb 6 kezelési cikluson keresztül, majd az Equidacentet monoterápiaként kell folytatni a betegség progressziójáig vagy legfeljebb 15bhónapig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, attól függően, hogy melyik következik be hamarabb.

Az Equidacent javasolt adagja 15 mag/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva.

A kiújult platinaérzékeny befteogség kezelése: Az Equidacent karboplatinnal és gemcitabinnel ombinálva 6 cikluson keresztül, de legfeljebb 10 cikluson át, vagy karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva 6 cikluson ekeresztül, de legfeljebb 8 cikluson át alkalmazandó, amelyet Equidacent-

m z

onoterápia követ sa betegség progressziójáig. Az Equidacent ajánlott adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravényás infúzióban adva.

g

C ó

ervixkarcyinóma

g

Az EAquidacent a következő kemoterápiás kezelések egyikével kombinálva alkalmazandó: paklitaxel és ciszplatin vagy paklitaxel és topotekán. Az Equidacent ajánlott adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelés folytatása az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig ajánlott. (lásd 5.1. pont). Különleges betegcsoportok Idősek: Idős betegek esetében nem kell az adagot módosítani.

Vesekárosodás: A hatásosságot és a biztonságosságot vesekárosodott betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2. pont). Májkárosodás: A hatásosságot és a biztonságosságot májkárosodott betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2. pont). Gyermekek és serdülők A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8., 5.1. és 5.2. pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. A bevacizumabnak gyermekek esetén a vastagbél-, végbél-, emlő-, tüdő-, petefészek-, petevezeték-, t peritoneum-, cervix- és vesedaganat kezelésének javallata esetén nincs releváns alkalmazása. n

z

Az alkalmazás módja s

g

A e

z Equidacent intravénás alkalmazásra szolgál. Az első adagot 90 perc alatt kell beadni intravénás infúzióban. Ha az első infúziót a beteg jól tolerálta, a második infúziót már 60 perc amlatt be lehet adni. Ha a 60 perc alatt beadott infúziót a beteg jól tolerálta, az összes többi infúziót 30e perc alatt be lehet

a ly

dni.

I d

ntravénás lökés vagy bolus formájában nem adagolható. e

g

Az adag mellékhatások miatt történő csökkentése nem ajánlott. Amnennyiben indokolt, a kezelést

v e

églegesen be kell fejezni, vagy átmenetileg fel kell függesztelni i a 4.4. pontban leírtak szerint.

a

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazátsa előtt

a

z

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozoó utasításokat lásd a 6.6. pontban. Az Equidacent infúzió nem adható együtt, illetve nem keve rhető glükóz oldattal. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6. pontban felsorolt gyógyszerekkel keverheatő.

b

4.3 Ellenjavallatok m

• A készítmény hatóanyagávala vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

t g

úlérzékenység. r

• A kínai hörcsög ovárifuom (CHO) sejtekben előállított készítmények vagy más rekombináns

h

umán vagy humanrizált antitest iránti túlérzékenység.

• Terhesség (lásd 4e.6. pont).

z

s

4.4 Különlegeys figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

g

biológiayi készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell tüntetni.

Gastrointestinalis (GI) perforatio és fistulák (lásd 4.8. pont) A bevacizumabbal kezelt betegeknél fokozódhat a gastrointestinalis perforatio és az epehólyag perforáció kialakulásának veszélye. Az intraabdominalis gyulladásos folyamat a gastrointestinalis perforatio kockázati tényezője lehet a metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeknél, ezért az ilyen betegek kezelése során óvatosan kell eljárni. A korábbi sugárkezelés a gastrointestinalis perforatio kockázati tényezője az Equidacenttel kezelt perzisztáló-, kiújuló- vagy metasztatikus cervixkarcinómában szenvedő betegeknél, és minden gastrointestinalis perforatioban szenvedő beteg kórtörténetében szerepelt korábbi sugárkezelés. A kezelést véglegesen be kell fejezni, ha a betegben gastrointestinalis perforatio alakul ki.

GI-vaginalis fistulák a GOG-0240 vizsgálatban A bevacizumabbal kezelt perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervixkarcinómában szenvedő betegeknél nő a vagina és a gastrointestinalis tractus közötti fistulák (Gastrointestino-vaginalis fistulák) kialakulásának veszélye. A korábbi sugárkezelés fő kockázati tényezője a GI-vaginalis fistulák kialakulásának, és minden GI-vaginalis fistulában szenvedő beteg kórtörténetében szerepelt korábbi sugárkezelés. A karcinóma kiújulása a korábban besugárzott területen belül egy további fontos kockázati tényezője a GI-vaginalis fistulák kialakulásának. Nem gastrointestinális fistulák (lásd 4.8. pont) A bevacizumabbal kezelt betegeknél nagyobb lehet a fistulák kialakulásának kockázata. Véglegesen meg kell szakítani az Equidacent-kezelést tracheo-oesophagealis (TE) fistula vagy bármilyen t

1. fokozatú fistula [US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Evűents

(NCI- CTCAE v.3)] esetén. Csak kevés információ áll rendelkezésre a bevacizumab folyamatozs alkalmazásáról más fistulákkal bíró betegeknél. Olyan belső fistulák esetében, melyek nem as gastrointestinalis tractusból indultak ki, az Equidacent-kezelés megszakítása megfontolangdó.

e

Sebgyógyulási szövődmények (lásd 4.8. pont) m

e

bevacizumab hátrányosan befolyásolhatja a sebgyógyulási folyamatot. Halálos kimenetelű súlyos

s é

ebgyógyulási szövődményeket is jelentettek, beleértve az anastomosis szdövődményeket is. A terápiát nagy műtét után legalább 28 napig vagy a teljes sebgyógyulásig nem szeabad elkezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a terápia során sebgyógyulási szövődmény alakuglt ki, a kezelést a seb teljes begyógyulásáig fel kell függeszteni. Elektív műtét esetén a kezelésnt fel kell függeszteni.

e

A bevacizumabbal kezelt betegeknél ritkán nekrotizáló fascaiitist jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ez az állapot rendszerint sebgyógtyulási szövődmények, gastrointestinalis

p a

erforatio vagy fistula képződés következménye. Azozknál a betegeknél, akiknél nekrotizáló fasciitis alakul ki az Equidacent-kezelést végleg abba kell haogyni, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.

h

Hypertensio (lásd 4.8. pont) a

b

A bevacizumabbal kezelt betegek esetébmen a hypertensio incidenciájának növekedését észlelték. A klinikai biztonságossági adatok szerinlot a hypertensio incidenciája valószínűleg dózisfüggő. A már meglévő hypertensiot az Equidacenat-kezelés megkezdése előtt megfelelően be kell állítani. A

b g

evacizumab hatásáról nincs adrat olyan betegek vonatkozásában, akiknek kontrollálatlan hypertensiojuk volt a kezeléfso megkezdésekor. A kezelés során általában ajánlott a vérnyomást

e

llenőrizni. r

e

A z

legtöbb esetben as hypertensiot megfelelően beállították az érintett beteg egyéni körülményeihez igazított standardy antihypertensiv kezelés alkalmazásával. Diuretikum alkalmazása nem ajánlott a hypertensio kezgelésére azoknál a betegeknél, akik ciszplatinalapú kemoterápiás kezelésében

r ó

észesülneky. Az Equidacent-kezelést véglegesen abba kell hagyni, ha az orvosilag jelentős hypertensio nem áll ítgható be megfelelően az antihypertensiv terápiával, vagy ha a betegnél hypertensiv krízis vagy hypeArtensiv encephalopathia alakul ki. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) (lásd 4.8. pont) A bevacizumabbal kezelt betegek kapcsán ritkán beszámoltak olyan jelek és tünetek kialakulásáról, amelyek a PRES-re, egy ritka neurológiai megbetegedésre utalnak, ami többek között a következő tünetekkel jelentkezhet: görcsök, fejfájás, megváltozott mentális státus, látászavar vagy corticalis vakság hypertensioval kísérve, vagy anélkül. A PRES diagnózisát agyi képalkotó eljárásokkal, lehetőleg mágneses rezonanciás képalkotó eljárással (MRI) meg kell erősíteni. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES alakul ki, a specifikus tüneteket, ezen belül a magas vérnyomást kezelni kell, az Equidacent-kezelés abbahagyása mellett. A bevacizumab-kezelés ismételt elkezdésének biztonságossága nem ismert olyan betegek esetében, akiknél korábban PRES jelentkezett.

Proteinuria (lásd 4.8. pont) Bevacizumab-kezelés során a proteinuria kialakulásának szempontjából fokozott kockázatnak vannak kitéve azok a betegek, akiknek az anamnézisében hypertensio szerepel. Vannak arra utaló adatok, hogy a proteinuria valamennyi fokozata (US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria fór Adverse Events [NCI-CTCAEv.3] összefüggésben lehet az adag nagyságával. Ajánlott a proteinuria tesztcsíkos módszerrel történő monitorozása a terápia megkezdése előtt és a kezelés folyamán. A bevacizumabbal kezelt betegek 1,4%-ánál fordult elő 4. fokozatú proteinuria (nephrosisszindróma). Azoknál a betegeknél, akiknél nephrosis-szindróma alakul ki (NCI-CTCAE v3), a kezelést véglegesen abba kell hagyni. Artériás thromboembolia (lásd 4.8. pont) t

n

klinikai vizsgálatokban az artériás thromboemboliás reakciók, így a cerebrovascularis esemzények (cerebrovascular accidents, CVA-k), a tranziens ischaemiás attackok (transient ischaemic attsacks, TIA-

1. és a myocardialis infarctusok (Ml-k) incidenciája nagyobb arányú volt a bevacizumabogt és

k e

emoterápiát kombinációban kapó betegek, mint a csak kemoterápiában részesülő betegek esetében.

m

Azoknál a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél, akikneek az anamnézisében

a ly

rtériás thromboembolia, diabetes szerepel, vagy 65 évesnél idősebbek, nagyobb a kockázata annak,

h é

ogy a terápia során artériás thromboemboliás reakciók alakulnak ki. Ezedknél a betegeknél fokozott óvatossággal kell eljárni Equidacent -terápia során. e

g

A kezelést véglegesen be kell fejezni azon betegek esetében, akiknnél artériás thromboemboliás

r e

eakciók alakulnak ki. li

a

Vénás thromboembolia (lásd 4.8. pont) t

a

z

A bevacizumabbal kezelt betegeknél fennállhat a véonás thromboemboliás reakciók kialakulásának kockázata, beleértve a tüdőembóliát is. h

a

A bevacizumab, paklitaxel és ciszplatin kombbinációval kezelt perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervixkarcinómában szenvedő betegeknéml fokozódhat a vénás thromboemboliás reakciók kialakulásának kockázata. lo

a

A g

z Equidacent-kezelést meg kerll szakítani életveszélyes (4. fokozatú) thromboemboliás reakciók, köztük tüdőembólia esetén (fNoCI-CTCAE v.3). Azokat a betegeket, akiknél ≤3-as vagy alacsonyabb

g

rádusú thromboemboliásr reakciók lépnek fel, szoros megfigyelés alatt kell tartani (NCI-CTCAE v.3).

e

V z

érzések s

Bevacizumabbgal kezelt betegeknél fokozott a vérzés, különösen a tumorral összefüggő vérzés

k ó

ockázata.y Az Equidacent-kezelést véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy

1. fokoz agtú vérzés alakul ki bevacizumab-terápia során (NCI-CTCAE v.3) (lásd 4.8. pont).

A kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisos betegeket rutinszerűen kizárták a bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatokból, képalkotó eljárások vagy a panaszok és tünetek alapján. Ezért ilyen betegeknél a központi idegrendszeri vérzés kockázatát prospektíven nem értékelték a randomizált klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8. pont). A központi idegrendszeri vérzések jeleinek és tüneteinek felismerése érdekében a betegek állapotát monitorozni kell és az Equidacent-kezelést abba kell hagyni koponyán belüli vérzések esetén. Nincsenek adatok a bevacizumab biztonságossági profiljával kapcsolatosan veleszületett haemorrhagiás diathesisben, szerzett coagulopathiában szenvedő betegek, illetve olyan betegek esetében, akik teljes dózisú antikoaguláns kezelést kaptak thromboemboliájuk kezelésére a bevacizumab-terápia megkezdése előtt, mert az ilyen betegek ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból.

Ezért az ilyen betegek esetében óvatosságra van szükség a terápia megkezdése előtt. Azoknál a betegeknél viszont, akiknél vénás thrombosis alakult ki a terápia során, úgy tűnt, hogy nem fordult elő nagyobb arányban 3. vagy magasabb fokozatú vérzés, ha teljes dózisú warfarint és bevacizumabot kaptak egyidejűleg (NCI-CTCAE v.3). Tüdővérzés/haemoptysis A bevacizumabbal kezelt, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket veszélyeztetheti a súlyos, és egyes esetekben végzetes kimenetelű tüdővérzés/haemoptysis. Azok a betegek, akiknél a közelmúltban tüdővérzés/haemoptysis alakult ki (>2,5 ml piros vér), nem kaphatnak bevacizumabkezelést. Aneurysma és arteria-dissectio t A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt n

a ű

eurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. Az Equidacent-kezelés megkezzdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegesknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. g

e

Pangásos szívelégtelenség (lásd 4.8. pont) m

e

klinikai vizsgálatok során a pangásos szívelégtelenségnek megfelelő reakciókat jelentettek. Az

é é

szlelt eltérések a balkamrai ejekciós frakció tünetmentes csökkenésétől ad tünetekkel járó, kezelést vagy hospitalizációt igénylő pangásos szívelégtelenségig terjedtek. Óvaetosan kell eljárni klinikailag jelentős cardiovascularis betegségekben, mint például meglévő koszogrúér-betegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek bevacizumab történő kezelénse során.

e

A legtöbb beteg, akinél pangásos szívelégtelenség alaakult ki, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedett, és előzőleg antraciklin-kezelést, a bal mellkasftalat érintő sugárkezelést kapott, vagy más, a

p a

angásos szívelégtelenség kialakulását kiváltó egyéb kzockázati tényezők voltak jelen náluk.

o

Az AVF3694g-vizsgálatban azoknál a betegekné lh, akik antraciklin-kezelést kaptak, de korábban nem részesültek antraciklin-kezelésben, a bármilyean fokozatú pangásos szívelégtelenség előfordulása nem volt gyakoribb az antraciklin+bevacizumab-bcsoportban, mint a csak antraciklinnel kezelt csoportban. A 3-as vagy magasabb grádusú pangásosm szívelégtelenség reakciók kissé gyakrabban voltak észlelhetők a kemoterápiával kombinláolt bevacizumabbal kezelt betegeknél, mint a csak kemoterápiával kezelt betegeknél. Eaz megfelel a metasztatikus emlőkarcinómában végzett egyéb izsgálatokban részt vevő, egyirdejű antraciklin-kezelésben nem részesülő betegeknél megfigyelt eredményeknek is (NCI-CTfCoAE v.3) (lásd 4.8. pont).

r

Neutropenia és fertőzzések (lásd 4.8. pont)

s

Súlyos neutropenyia, lázas neutropenia vagy súlyos neutropeniával társuló (beleértve néhány halálos kimenetelű esegtet is), ill. anélkül fellépő fertőzés megnövekedett arányát észlelték bevacizumab és

e ó

gyes mielyotoxikus kemoterápiás kezelések kombinációjával kezelt betegeknél, azokhoz képest, akiket csak ke mgoterápiával kezeltek. Ezt főleg platina- vagy taxánalapú kezelésekkel kombinált alkalAmazásnál tapasztalták, nem kissejtes tüdőkarcinóma, metasztatikus emlőkarcinóma kezelése során, illetve paklitaxellel és topotekánnal kombinált alkalmazás esetén perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervixkarcinóma kezelése során. Túlérzékenységi reakciók/infúziós reakciók (lásd 4.8. pont) A betegeknél fennállhat az infúziós/túlérzékenységi reakciók kialakulásának kockázata. A betegek szoros megfigyelése javasolt a bevacizumab alkalmazása közben és azt követően, hasonlóan bármely más, terápiás célból adott, humanizált monoklonális antitestet tartalmazó infúzióhoz. Ha ilyen reakció fellép, az infúzió adagolását abba kell hagyni és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Rendszeres premedikáció nem indokolt.

Állkapocs osteonecrosis (lásd 4.8. pont) Állkapocs osteonecrosis eseteket jelentettek bevacizumabbal kezelt daganatos betegeknél, akiknek többsége korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelést kapott, amivel összefüggésben az állkapocs osteonecrosis azonosított kockázat. Óvatosan kell eljárni a bevacizumab és intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy egymást követő alkalmazásánál. Az invazív fogászati beavatkozások további kockázati tényezőnek számítanak. Az Equidacent-kezelés elkezdése előtt fogászati vizsgálat és megfelelő megelőző fogászati beavatkozás elvégzése megfontolandó. Azok a betegek, akik korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelést is kaptak/kapnak, lehetőség szerint kerüljék az invazív fogászati beavatkozást. Intravitrealis alkalmazás t

n

z Equidacentet nem intravitreális alkalmazásra tervezték. z

s

Szembetegségek és szemészeti tünetek g

S e

úlyos szemészeti mellékhatások egyedi és csoportos eseteit is jelentették a bevacizumab nem jóváhagyott intravitreális alkalmazását követően, melyet a daganatos betegek intrav émnás kezelésére jóváhagyott injekciós üvegekből készítettek el. Ezen események közé tartozik ay fertőzéses endophthalmitis, intraocularis gyulladás, úgy mint steril endophthalmitis, uveiltis és vitritis,

r é

etinaleválás, a retina pigmenthámjának szakadása, megnövekedett intraodcularis nyomás, intraocularis vérzés, úgy mint üvegtestbevérzés vagy retinális vérzés, kötőhártyavérzeés. Ezek közül egyes reakciók különböző fokú látásvesztést, köztük állandó vakságot eredményeztegk.

n

S e

zisztémás hatások intravitreális alkalmazást követően li

a

Intravitreális anti-VEGF terápiát követően a keringő VEGtF koncentrációjának csökkenését igazolták. VEGF-inhibitorok intrevitreális injekciót követően zszisztémás mellékhatások okát, például nem oculáris haemorrhagiát, artériás thromboemboliás reoakciókat jelentettek.

h

Petefészek elégtelenség/termékenység a

b

A bevacizumab károsíthatja a női termékenységet (lásd 4.6. és 4.8. pont). Ezért a termékenység megőrzésére irányuló módszerek alklaolmazását a fogamzóképes korú nőkkel a bevacizumab-kezelés elkezdése előtt meg kell beszélni. a

Ismert hatású segédanyagokf: o

r

Szorbit e z a gyógyszerkésszítmény szorbitot (E420) tartalmaz. Az örökletes fruktózintoleranciában (HFI) szenvedő betegeky nem alkalmazhatják ezt a gyógyszert.

g

4 ó

.5 Gyóygyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

g

DagaAnatellenes szerek hatása a bevacizumab farmakokinetikájára Egy populáció-farmakokinetikai analízis eredményei alapján kemoterápiával történő együttes alkalmazás során a bevacizumab farmakokinetikájára gyakorolt, klinikailag jelentős interakciót nem figyeltek meg. Nem volt sem statisztikailag szignifikáns, sem klinikailag releváns különbség a bevacizumab clearance-ében olyan betegeknél, akik a bevacizumabot monoterápiában kapták, azokhoz a betegekhez hasonlítva, akik a bevacizumabot interferon alfa-2a-val, erlotinibbel vagy kemoterápiás szerrel (IFL, 5-FU/LV, karboplatin/paklitaxel, kapecitabin, doxorubicin vagy ciszplatin/gemcitabin) kombinálva kapták. A bevacizumab hatása más daganatellenes szerek farmakokinetikájára

Nem figyelték meg a bevacizumab klinikailag jelentős hatását az alábbi egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára: interferon-alfa-2a, erlotinib (és az aktív metabolitja, OSI-420), vagy a kemoterápiák mint az irinotekán (és aktív metabolitja, SN38), kapecitabin, oxaliplatin (a szabad és a teljes platina mérés alapján meghatározva) és ciszplatin. A bevacizumabnak a gemcitabin farmakokinetikájára kifejtett hatására vonatkozóan nem lehet következtetéseket levonni. Bevacizumab és szunitinib-malát kombinációja Két klinikai vizsgálatban, amelyben metasztatikus vesesejtes karcinómában szenvedő betegeket kezeltek bevacizumab (10 mg/ttkg kéthetente) és szunitinib-malát (50 mg naponta) kombinációjával, 19 beteg közül 7 betegnél jelentettek mikroangiopátiás hemolitikus anaemiát (MAHA). A MAHA olyan hemolitikus rendellenesség, ami a vörösvértestek fragmentációjával, anaemiával és t thrombocytopeniával járhat. Ezen kívül hypertensiot (hypertensiv krízist is beleértve), kreatininsűzintemelkedést és neurológiai tüneteket is megfigyeltek néhány betegnél. A bevacizumab és szuniztinibmalát alkalmazásának megszakítása után minden tünet megszűnt (lásd Hypertensio, Proteinsuria, PRES a 4.4. pontban). g

e

Kombináció platina- vagy taxánalapú kezelésekkel (lásd 4.4. és 4.8. pont) m

e

S ly

úlyos neutropenia, lázas neutropenia vagy súlyos neutropeniával társuló (beleértve néhány halálos

k é

imenetelű esetet is), ill. anélkül fellépő fertőzés megnövekedett arányát édszlelték főleg platina- vagy taxánalapú terápiákkal kezelt betegeknél, nem kissejtes tüdőkarcinóma eés metasztatikus emlőkarcinóma kezelése során. g

n

R e

adioterápia li

a

A bevacizumab és a radioterápia együttes alkalmazásánaktbiztonságosságát és hatásosságát nem

á a

llapították meg. z

o

EGFR monoklonális antitestek bevacizumab kem hoterápiás adagolási rendekkel kombinálva

a

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az bEGFR monoklonális antitesteket bevacizumab-tartalmú kemoterápiával nem szabad együtt adni ma metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinóma kezelésére. A metasztatikus vastagbél- vagy végbléolkarcinómában szenvedő betegekkel végzett randomizált III. fázisú vizsgálatok, a PACCE és a CaAIRO-2 eredményei szerint az anti-EGFR monoklonális antitest

p g

anitumumab, illetve cetuximabr együttes alkalmazása bevacizumab plusz kemoterápia kombinációjával rövidebb pfrogressziómentes túléléshez és/vagy teljes túléléshez, és megnövekedett toxicitáshoz vezet a bevacrizumab plusz kemoterápia kombináció önmagában történő alkalmazásához képest. e

z

s

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

g

F ó

ogamzókéypes nők

g

A foAgamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (és még 6 hónapig a kezelést követően). Terhesség A bevacizumab terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálati adatok. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak, köztük fejlődési rendellenességet (lásd 5.3. pont). Ismert, hogy az IgG átjut a placentán, ezért feltételezhető, hogy a bevacizumab gátolja az angiogenesist a magzatban, és így a terhesség alatt alkalmazva vélhetően súlyos születési rendellenességet okoz. A forgalomba hozatal után magzati fejlődési rendellenességek előfordulását figyelték meg bevacizumab monoterápiával vagy bevacizumab és ismert embriotoxikus hatású

kemoterápiás szer kombinációjával kezelt nők esetében (lásd 4.8. pont). Az Equidacent a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3. pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a bevacizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Minthogy az anyai IgG átjut az anyatejbe és a bevacizumab károsan befolyásolhatja a magzat növekedését és fejlődését (lásd 5.3. pont), a szoptatást a terápia alatt abba kell hagyni és az utolsó bevacizumab adag beadása után még legalább hat hónapig nem szabad szoptatni. Termékenység Állatokon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a bevacizumab káros hatásstal lehet a női termékenységre (lásd 5.3. pont). Egy III. fázisú, vastagbélkarcinómás betegek adjuvánsn ezelésére irányuló vizsgálatban, egy menopauza előtti nőkön végzett alvizsgálat azt mutatta, zhogy az újonnan kialakuló petefészek-elégtelenség incidenciája magasabb a bevacizumab-csoportbans, mint a kontrollcsoportban. A bevacizumab-kezelés megszakítása után a petefészek működése a bgetegek

t e

öbbségénél helyreállt. A bevacizumab termékenységre gyakorolt hosszú távú hatásai nem ismertek.

m

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szüekséges képességekre

A é

bevacizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja ad gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor aluszékonyságeot és syncope-t jelentettek a bevacizumab alkalmazása során (lásd 4.8. pont, 1. táblázat). Amennygiben a betegek olyan tüneteket tapasztalnak, melyek befolyásolják a látásukat, a koncentráció- vagny reakciókészségüket, a tünetek

e e

nyhüléséig nem tanácsos gépjárművet vezetniük vagy gépekleit kezelniük.

a

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások t

a

z

A biztonságossági profil összefoglalása o

h

A bevacizumab biztonságossági profilját többa mint 5700 különböző malignus betegségben szenvedő beteg adatai alapján állapították meg, akiketb a klinikai vizsgálatokban elsősorban bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezeltek. m

A legsúlyosabb mellékhatások a köavetkezők voltak:

• Gastrointestinalis pe rfforatio (lásd 4.4. pont).
• Vérzés, beleértve ar tüdővérzést/haemoptysist is, mely gyakrabban fordul elő nem kissejtes

tüdőkarcinómábaen szenvedő betegeknél (lásd 4.4. pont).

• z

Artériás throsmboembolia (lásd 4.4. pont).

Az összes klinigkai vizsgálatot tekintetbe véve a leggyakoribb mellékhatások a bevacizumabbal kezelt etegek eseytében a következők voltak: hypertensio, fáradtság vagy asthenia, hasmenés és hasi fájdalom g.

A klinikai biztonságossági adatok elemzése szerint a hypertensio és a proteinuria előfordulása a bevacizumab-terápia során valószínűleg dózisfüggő. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ebben a részben felsorolt mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő gyakorisági kategóriák szerint történik: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000

• < 1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a

rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az 1. és 2. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel a MedDRA rendszer szerinti szervrendszerenkénti csoportosításban, amelyek összefüggtek a bevacizumab különböző kemoterápiás sémákkal kombinált alkalmazásával, többféle indikációban történt kezelés esetén. Az 1. táblázat minden olyan mellékhatást tartalmaz gyakoriság alapján, amelyről megállapított a bevacizumabbal fennálló ok-okozati összefüggés az alábbiak alapján:

• a klinikai vizsgálatok karai között észlelt összehasonlító esetek (a kontroll karhoz képest

legalább 10%-os különbséggel fordultak elő az NCI-CTCAE 1.-5. fokozatú reakciók, vagy a kontroll karhoz képest legalább 2%-os különbséggel fordultak elő az NCI-CTCAE 3.-

1. fokozatú reakciók),

• törzskönyvezés utáni biztonságossági vizsgálatok,
• spontán jelentések,
• epidemiológiai/beavatkozással nem járó vagy obszervációs vizsgálatok, t
• vagy egyedi mellékhatás-bejelentések értékelése alapján. n

z

A 2. táblázat a súlyos mellékhatásokat tartalmazza gyakoriság alapján. A súlyos reakciók desfiníció alapján azok a nemkívánatos események, amelyek klinikai vizsgálatokban a kontroll karhogz képest

l e

egalább 2%-os különbséget mutatnak az NCI-CTCAE 3.-5. grádusú reakciókban. A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a forgalomba hozatali engedély jogosu lmtja klinikailag jelentősnek vagy súlyosnak minősített. e

A é

forgalomba hozatal után jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat és a 2. dtáblázat is tartalmazza. Részletes információ ezekről a forgalomba hozatalt követően jelentett meellékhatásokról a

1. táblázatban található. g

n

A e

mellékhatások bármely indikációban észlelt legmagasabb inlic idenciának megfelelően kerültek be az alábbi táblázatok megfelelő gyakorisági kategóriáiba. a

t

z egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatázsok csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. o

h

Néhány mellékhatás a kemoterápia során is gyakran észlelhető; azonban a bevacizumab súlyosbíthatja ezeket a reakciókat, amikor kemoterápiával bkombinálják. Ilyenek például a pegilált liposzómás doxorubicin vagy kapecitabin mellett palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, a paklitaxel vagy oxaliplatin mellett perifériás szelnozoros neuropathia, a paklitaxel mellett köröm betegségek vagy hajhullás, és az erlotinib mellett paaronychia kialakulása.

1. táblázat Mellékhatások fgoyakoriság alapján

r

Szervrendszer Nageyon gyakori Gyakori Nem Ritka Nagyon Gyakoriság

z g

s yakori ritka nem ismert

F y

ertőző g Sepsis, Nekrotizáló b,d a betegségekó és Abscessus , fasciitisa parazitafyertőzé Cellulitis,

s g

ek Fertőzés, A Húgyúti fertőzések Vérképzőszerv Lázas Anaemia, i és neutropenia, Lymphopenia nyirokrendszer Leukopenia, b i betegségek és Neutropenia , tünetek Thrombocytope nia Immunrendsze Túlérzékenyri betegségek ség, infúziós a,b,d és tünetek reakciók

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem Ritka Nagyon Gyakoriság

gyakori ritka nem ismert

Anyagcsere- Anorexia, Dehydratio és táplálkozási Hypomagnesaem betegségek és ia Hyponatraemia tünetek Idegrendszeri Perifériás Cerebrovaszkul Posterior Hyperten betegségek és szenzoros áris esemény, reverzibilis sive b tünetek neuropátia , Syncope, encephalop encephal a Dysarthria, Aluszékonyság athias opathia a, Fejfájás, szindróma b,d Dysguesia t Szembetegség Szembetegség, n

e ű

k és Fokozott z szemészeti könnyezés s tünetek g

S e

zívbetegsége Pangásos m k és a szívvel szívelégtelensé b,d e kapcsolatos g , y

t l

ünetek Supraventricula é ris tachycardia d

É b,d e rbetegségek Hypertonia , Thromboembol g Renalis b,d és tünetek Thromboembolia ia (artériás) , n thromboticus b,d b,d (vénás) Vérzés , e microangiopat M i a,b élyvénás l hia trombózis ta Aneurysmák a és z arteria-

o d

h issectio

L

égzőrendszer Dyspnoea, Pulmonalis Pulmonalis a i, mellkasi és Rhinitis, vérzésb/ hypertonia , b,d mediastinalis Epistaxis, Hamemoptysis , Nasalis betegségek és Köhögés lToüdőembolia, septum a tünetek a Hypoxia, perforatio g D a r ysphonia Emésztőrendsz Rectalis vféorzés, Gastrointestinal Gastrointestin b,d a eri betegségek Stomatritis, is perforatio , alis fekély és tünetek Obsteipatio, Intestinalis

Hz

sasmenés, perforatio, yHányinger, Ileus, g Hányás, Intestinalis

ó H

y asi fájdalom elzáródás, g Recto-vaginalis d,e A fistulák , Gastrointestinal is rendellenesség, Proctalgia Máj- és Epehólyag a,b epebetegségek, perforatio illetve tünetek A bőr- és a bőr Sebgyógyulási Tenyér-talp b,d alatti szövet szövődmények , erythrodysesthe Hámló sia szindróma

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem Ritka Nagyon Gyakoriság

gyakori ritka nem ismert

betegségei és dermatitis, Száraz tünetei bőr, Bőr elszíneződés

b,d A csont- és Arthralgia, Fistula , Az állkapocs izomrendszer, Myalgia Izomgyengeség osteonecrosisa a,b valamint a , Hátfájás , kötőszövet Nem állkapcsi a, betegségei és osteonecrosis f tünetei

b,d Vese- és Proteinuria t húgyúti n

b ű

etegségek és z tünetek s

A g

nemi Petefészek- Kismedencei e b,c.d szervekkel és elégtelenség fájdalom m az emlőkkel

k e

apcsolatos y

b l

etegségek és é tünetek d Veleszületett, e Magzati

ö g

rökletes és n fejlődési genetikai e rendellenesség r i a,b endellenesség l ek ek ta Általános Asthenia, Letargia a

t z

ünetek, az Fáradtság, o alkalmazás Pyrexia, h helyén fellépő Fájdalom, a reakciók Nyálkahártya- b gyulladás m

L o

aboratóriumi Csökkent testsúly l és egyéb a izsgálatok r eredményei fo

r

K e

linikai vizsgálatokbzan az események feljegyzésekor az összes súlyossági fokozatú mellékhatás esetében és a 3.-5. fsokozatú mellékhatások esetében a betegeknél megfigyelt legmagasabb gyakoriság került jelentésre. yAz adatok nincsenek a kezelések különböző időtartamára korrigálva.

g

a ó

Továybbi információkért nézze meg a 3. táblázatot „A forgalomba hozatalt követően jelentett m gellékhatások”. b AAz elnevezések az események egy csoportját fejezik ki, amely inkább orvosi terminológia, nem pedig egyedülálló állapot vagy MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - Szabályozó Tevékenységek Orvosi Információs Szótára) által javasolt elnevezés. Az orvosi kifejezések ezen csoportjába tartozhatnak az azonos patofiziológiával rendelkező események (pl. artériás thromboemboliás reakciók, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attackot és más artériás thromboemboliás reakciókat). c Az NSABP C-08 vizsgálat 295 betegénél elvégzett alvizsgálata alapján. d Kiegészítő információk az alábbiakban találhatók a „További információk egyes kiválasztott súlyos mellékhatásokról” részben. e A gastrointestino-vaginalis fistulák csoportján belül a recto-vaginalis fistulák a leggyakoribbak. f Kizárólag gyermekek esetében figyelték meg.

2. táblázat Súlyos mellékhatások gyakoriság alapján

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem Ritka Nagyon Gyakoriság nem

gyakori gyakori ritka ismert

Fertőző Sepsis, Nekrotizáló a betegségek és Cellulitis, fasciitis a,,b parazitafertőzés Abcsessus , ek Fertőzés, Húgyúti fertőzés Vérképzőszervi Lázas Anaemia, és neutropénia, lymphopenia t

n n

yirokrendszeri Leukopenia, ű a betegségek és Neutropenia , z tünetek Trombocitop s

e g

nia e Immunrendszeri mTúlérzékenység, betegségek és Infúziós t e a,b,c ünetek y reakciók

A l

nyagcsere- és Dehidráció, é táplálkozási Hyponatraem d betegségek és ia e tünetek g

I n

degrendszeri Perifériás Cerebrovaszk e Posterior betegségek és szenzoros uláris li reverzibilis a tünetek neuropátia esemény, ta encephalopathia a,b,c Syncope, a szindróma , Aluszékonys z Hyperszenzitív á o c g, Fejfájás h encephalopathia Szívbetegségek Pangásos

é a

s a szívvel szívelégbtelens a,b kapcsolatos ég ,m tünetek Suopraventric ullaris

at

g achycardia

É ra,b rbetegségek és Hypertonoia Thromboemb Renalis tünetek f olia thromboticus

r ( a,b e artériás) , mikroangiopathia a,b b,c z Vérzés , s Thromboemb Aneurysmák és

y o

g lia arteria-dissectio a,b ó (vénás) , y Mélyvénás

g t

hrombosis LéAgzőrendszeri, Tüdővérzés/ Pulmonalis a, c mellkasi és haemoptysis Hypertensio , b, mediastinalis , Nasalis septum c betegségek és Tüdőembólia, perforatio tünetek Epistaxis, Dyspnoea, Hypoxia a,b Emésztőrendsze Hasmenés, Bélperforácio Bélperforáció , ri betegségek és Hányinger, , Ileus, emésztőrendszeri c tünetek Hányás, Bélelzáródás, fekély , Hasi Recto- Rectalis vérzés fájdalom vaginalis

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem Ritka Nagyon Gyakoriság nem

gyakori gyakori ritka ismert

c,d fistulák , Emésztőrend szeri rendellenessé g, Stomatitis, Proctalgia Máj- és Epehólyagb,c epebetegségek, perforáció illetve tünetek A bőr és a bőr Sebgyógyulá alatti szövet si t

b n

etegségei és szövődménye ű a,b tünetei k , Palmaris z plantaris s

e g

rythro- e dyaesthesia m szindróma a,b e A csont- és Fistula , y Az állkapocs l b,c izomrendszer, myalgia, é osteonecrosisa valamint a Arthralgia, d kötőszövet izomgyenges e betegségei és ég, g

t n

ünetei Hátfájás e Vese- és húgyúti Proteinuriaa, l i betegségek és b ta tünetek a A nemi Kismedencei z Petefészeks o a,b zervekkel és az fájdalom h elégtelenség emlőkkel

k a

apcsolatos b betegségek és m tünetek o

V l

eleszületett, a Magzati fejlődési a örökletes és g rendellenességek g r ,c enetikai o rendellenesség f

Á r

ltalános Astehenia, Fájdalom, tünetek, az fázradtság letargia, alkalmazás s nyálkahártya-

h y

elyén fellépgő gyulladás reakciók ó

A g

1. táblázat a súlyos mellékhatásokat ismerteti az előfordulási gyakoriságuk alapján. A súlyos

reakcAiók definíció alapján azok a nemkívánatos események, amelyek klinikai vizsgálatokban a kontroll karhoz képest legalább 2%-os különbséget mutatnak az NCI-CTCAE 3.-5. fokozatú reakciókban. A

1. táblázat azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a forgalomba hozatali engedély

jogosultja klinikailag jelentősnek vagy súlyosnak minősített. Ezeket a klinikailag jelentősnek minősített mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban jelentették, azonban az NCI-CTCAE 3.-5. fokozatú reakciók előfordulása a kontroll karhoz képest nem érte el a legalább 2%-os különbséget. A 2. táblázat tartalmazza a csak forgalomba hozatalt követően tapasztalt klinikailag jelentős mellékhatásokat is, ezért a gyakoriság és az NCI-CTCAE súlyossági fokozat nem ismert. Ezeket a klinikailag jelentős mellékhatásokat a 2. táblázat „Gyakoriság nem ismert” oszlopa tartalmazza. a Az elnevezések az események egy csoportját fejezik ki, amely inkább orvosi terminológia, nem pedig egyedülálló állapot vagy MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities -

Szabályozó Tevékenységek Orvosi Információs Szótára) által javasolt elnevezés. Az orvosi kifejezések ezen csoportjába tartozhatnak az azonos patofiziológiával rendelkező események (pl. artériás thromboemboliás reakciók, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attackot és más artériás thromboemboliás reakciókat). b Kiegészítő információk az alábbiakban találhatók a „További információk egyes kiválasztott súlyos mellékhatásokról” részben. c További információk lentebb, a „Kiválasztott súlyos mellékhatások leírása” részben találhatók. ”. d A gastrointestino-vaginalis fistulák csoportján belül a recto-vaginalis fistulák a leggyakoribbak. Kiválasztott súlyos mellékhatások leírása

t

Gastrointestinalis (GI) perforatio és fistulák (lásd 4.4. pont) n

z

Bevacizumab-kezelés esetén súlyos gastrointestinalis perforatiok fordultak elő. s

g

A e

klinikai vizsgálatok során a gastrointestinalis perforatio kisebb mint 1%-os incidenciájáról számoltak be nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőkarcinómában, legfeljebb 1,3%- oms incidenciáról a metasztatikus emlőkarcinómában, legfeljebb 2,0%-os incidenciáról a metasztatikeus vesesejtes

k y

arcinómában vagy petefészek-karcinómában szenvedő betegeknél, valamint legfeljebb 2,7%-os

i é

ncidenciáról (beleértve a gastrointestinalis fistulát és tályogot) metasztatidkus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeknél. Perzisztáló, kiújuló vagy meetasztatikus cervixkarcinómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálat (gGOG-0240 vizsgálat) során a betegek 3,2%-ánál jelentettek gastrointestinalis perforatiokat (össznes súlyossági fokozat). Ezen betegek

m e

indegyike korábban kismedencei sugárkezelésben részesült.l i

a

Ezen események megjelenési formája és súlyossága különtböző volt, a natív hasi röntgenen látható

s a

zabad levegőtől kezdve, amely kezelés nélkül rendezződött, a végzetes kimenetelű, hasi abscessussal társuló intestinalis perforatióig változott. Néhány esoetben alapbetegségként hasüregi gyulladás állt fenn, mely vagy gyomorfekély, tumor nekrózis, dhiverticulitis, vagy kemoterápia által okozott colitis következtében lépett fel. a

b

Végzetes kimenetelű volt a súlyos gastromintestinalis perforatiok közel egyharmada, ami az összes bevacizumabbal kezelt beteg 0,2–1%l-oát jelenti.

a

A g

bevacizumabbal végzett klinirkai vizsgálatokban gastrointestinalis fistulákat (összes súlyossági fokozat) legfeljebb 2%-os infcoidenciával jelentettek metasztatikus vastagbél-, végbélkarcinómában és

p

etefészek karcinómában rszenvedő betegeknél, de kevésbé gyakran, más típusú daganatokkal bíró betegeknél is közöltek. e

z

s

GI-vaginalis fistuylák a GOG-0240 vizsgálatban

g

E ó

gy perzisyztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervixkarcinómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgála tgban a GI-vaginalis fistulák incidenciája 8,3 % volt a bevacizumabbal kezelt betegeknél, és 0,9 % a kAontrollcsoportba tartozó betegek esetében, ezeknek a betegeknek mindegyike korábban kismedencei sugárkezelésben részesült. A bevacizumab + kemoterápiával kezelt csoportban a GIvaginalis fistulák előfordulása gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknél a korábban besugárzott területen belül újult ki a betegsége (16,7%), szemben azokkal a betegekkel, akik nem részesültek korábban sugárterápiában és/vagy a korábban besugárzott területen belül nem újult ki a betegségük (3,6%). A csak kemoterápiában részesülő kontrollcsoportra vonatkozóan ugyanez az előfordulási gyakoriság 1,1% vs. 0,8% volt. Azoknál a betegeknél, akiknél GI-vaginalis fistula alakul ki, bélelzáródás is előfordulhat, és sebészi beavatkozás, valamint sztómán át történő tehermentesítés válhat szükségessé.

Nem gastrointestinális fistulák (lásd 4.4. pont) A bevacizumab alkalmazása súlyos fistulákkal, ezen belül halálos kimenetelű reakciókkal járt. Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervixkarcinómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-240) a nem gastrointestino-vaginalis, vesicalis vagy a női genitalis traktussal kapcsolatos fistulák incidenciája 1,8% volt a bevacizumabbal kezelt betegeknél, és 1,4% a kontrollcsoportba tartozó betegek esetében. Nem gyakori (≥0,1% – <1%) a gastrointestinalis tractuson kívül kialakuló (pl. bronchopleuralis és biliaris) fistulákat ugyancsak megfigyeltek a különböző indikációkban. Fistulákat a forgalomba hozatalt követően is jelentettek.

t

A reakciókat a bevacizumab-kezelés alatt különböző időpontokban jelentették, melyek a bevacizumnabezelés megkezdésétől számított egy héttől 1 évnél hosszabb időn túl is jelentkeztek. A reakcizók nagy része a kezelés első 6 hónapjában fordult elő. s

g

S e

ebgyógyulás (lásd 4.4. pont)

m

Minthogy a bevacizumab hátrányosan befolyásolhatja a sebgyógyulást, azokat a ebetegeket, akiknek 28

n ly

apon belül nagy műtétjük volt, kizárták a III. fázisú klinikai vizsgálatokból.

A d

metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinóma klinikai vizsgálataibean nem fokozódott a posztoperatív vérzés vagy a sebgyógyulási szövődmények kockázatag olyan betegeknél, akik a bevacizumab-kezelés megkezdése előtt 28–60 nappal nagy műtéteknen estek át. A nagy műtéteket

k e

övető 60 napon belül előforduló posztoperatív vérzés és sebgliy ógyulási szövődmények megnövekedett incidenciáját észlelték, ha a beteget a műtéta idején bevacizumabbal kezelték. Az incidencia 10% (4/40) és 20% (3/15) között változott. t

a

z

Súlyos sebgyógyulási szövődményeket jelentettek, obeleértve az anasztomózist érintő szövődményeket is, amelyek közül néhány halálos kimenetelű vol th.

a

Lokálisan recidiváló és metasztatikus emlőkbarcinóma vizsgálatokban 3.-5. fokozatú sebgyógyulási szövődményeket a bevacizumabbal kezemlt betegek legfeljebb 1,1%-ánál figyeltek meg, míg a kontrollkarok esetén ez a betegek legfeljebb 0lo,9%-ánál fordult elő (NCI-CTCAE v.3).

a

P g

etefészek-karcinómában végzertt klinikai vizsgálatokban 3.-5. fokozatú sebgyógyulási szövődményeket a bevacizufmoab-karon levő betegek legfeljebb 1,8%-ánál figyeltek meg, míg a ontroll-karon ez az arányr 0,1% volt (NCI-CTCAE v.3).

e

H z

ypertensio (lásd 4s.4. pont)

A klinikai viózsgálatokban, a JO25567 vizsgálat kivételével, a bevacizumabot tartalmazó karokon a hypertensioy (mindegyik fokozat) teljes incidenciája legfeljebb 42,1%, míg a kontrollcsoportban legfelje bgb 14% volt. Az NCI-CTC 3. és 4. fokozatú hypertensio teljes incidenciája a bevacizumabbal kezeAlt betegek körében 0,4–17,9% között volt. 4. fokozatú hypertensio (hypertensiv krízis) a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegek legfeljebb 1,0%-ánál, míg a csak ugyanazzal a kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 0,2%-ánál fordult elő. A JO25567 vizsgálatban, az EGFR aktiváló mutációjával együtt járó nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek esetében a hypertensio összes fokozatát az első vonalbeli kombinált bevacizumabés erlotinib-kezelésben részesülő betegek 77,3%-ánál, míg a csak erlotinibbel kezelt betegek 14,3%ánál figyelték meg. 3. fokozatú hypertensio a kombinált bevacizumab- és erlotinib-kezelésben részesülő betegek 60,0%-ánál, míg a csak erlotinib kezelésben részesülő betegek 11,7%-ánál fordult elő. 4. és 5. fokozatú hypertensios esemény nem fordult elő.

A hypertensiot orális vérnyomáscsökkentőkkel pl. angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal, diuretikumokkal és kalciumcsatoma blokkolókkal általában megfelelően lehetett beállítani. Emiatt ritkán került sor a bevacizumab-kezelés megszakítására vagy hospitalizációra. Hypertensiv encephalopathia nagyon ritka eseteiről számoltak be, melyek némelyike végzetes volt. A bevacizuman-kezelés miatt fellépő hypertensio veszélye nem állt összefüggésben a beteg terápia kezdetén mért kiindulási értékeivel,az alapbetegséggel vagy az egyidejűleg alkalmazott terápiával. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (lásd 4.4. pont) A bevacizumabbal kezelt betegek esetében ritkán olyan jelek és tünetek kialakulását jelentették, amelyek megegyeznek egy ritka neurológiai betegség, a PRES tüneteivel. Jelentkezhetnek görcsök, t fejfájás, megváltozott mentális állapot, látási zavarok vagy kortikális vakság, társuló magas n érnyomással vagy anélkül. A PRES klinikai megjelenése gyakran nem specifikus, ezért a PRzES diagnózis agyi képalkotó eljárással, elősorban MR vizsgálattal való megerősítést igényel. s

g

A e

zoknál a betegeknél, akiknél PRES fejlődött ki, a tünetek korai felismerése és megfelelő specifikus kezelése pl. a hypertonia kontrollja (amennyiben súlyos nem kontrollált hypertoniá vmal társul), valamint egyidejű bevacizumab terápia megszakítása javasolt. A tünetek rendszerint megsezűnnek vagy javulnak

a y

kezelés megszakítása után néhány napon belül, azonban néhány beteg neurológiai

m é

aradványtüneteket tapasztalt. A bevacizumab-kezelés ismételt elkezdésédnek biztonságossága nem ismert olyan betegek esetében, akiknél korábban PRES jelentkezett. e

g

Klinikai vizsgálatok körében 8 PRES esetet jelentettek. A nyolcbóln kettő esetben nem történt

r e

adiológiai megerősítés MR vizsgálat által. li

a

Proteinuria (lásd 4.4. pont) t

a

z

A klinikai vizsgálatokban proteinuriát a bevacizumaobbal kezelt betegek 0,7–54,7%-ánál jelentettek.

h

A proteinuria súlyossága a klinikailag tünetmeantes, átmeneti, nyomokban észlelhető proteinuriától a nephrosis szindrómáig terjedt, túlnyomó többségük 1. fokozatú proteinuria volt (NCI-CTCAE v.3).

1. fokozatú proteinuriát a kezelt betegekmlegfeljebb 10,9%-ánál jelentettek. 4. fokozatú proteinuria

(nephrosis szindróma) a kezelt betegelko legfeljebb 1,4%-ánál fordult elő. Az Equidacent-kezelés megkezdése előtt javasolt a proteinauria vizsgálata. Ha a vizelet proteinszintje ≥2g/24 óra volt, akkor a

l g

egtöbb klinikai vizsgálatban a rbevacizumab adását mindaddig felfüggesztették, amíg az vissza nem tért a <2g/24 óra szintre. fo

r

Vérzés (lásd 4.4. pont) e

z

s

A klinikai vizsgáylatokban, melyek mindegyik indikációs területre kiterjedtek az NCI-CTCAE v.3-

1. fokozatú vérgzések teljes incidenciája 0,4% és 6,9% közé esett a bevacizumabbal kezelt betegeknél,

m ó

íg a kemoyterápiával kezelt kontrollcsoportban ez az érték legfeljebb 4,5% volt.

g

Egy Aperzisztáló-, kiújuló- vagy metasztatikus cervixkarcinómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban GOG-0240 vizsgálat) 3–5. fokozatú vérzéseket jelentettek a kombinált bevacizumab-, paklitaxel- és topotekán-kezelésben részesülő betegek legfeljebb 8,3%-ánál, míg a paklitaxellel és topotekánnal kezelt betegek legfeljebb 4,6%-ánál. A klinikai vizsgálatokban észlelt vérzéses reakciók elsősorban tumorral kapcsolatos vérzések (lásd alább) és kisfokú mucocutan vérzések (pl. orrvérzés) voltak. Tumorral kapcsolatos vérzés (lásd 4.4. pont) A vizsgálatokban nagyfokú vagy masszív tüdővérzést/haemoptysist elsősorban a nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban figyeltek meg. Kockázati tényezők

lehetnek a laphámsejtes hisztológia, a reumaellenes/gyulladáscsökkentőkkel történő kezelés, az antikoaguláns kezelés, a korábbi sugárkezelés, a bevacizumab-terápia, atherosclerosis az anamnézisben, a tumor centrális lokalizációja és a tumorok kavitációja a terápia előtt vagy alatt. A tényezők közül csak a bevacizumab-terápia és a laphámsejtes hisztológia mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a vérzéssel. Azokat a nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket, akiknél ismert volt, hogy hisztológiájuk laphámsejtes vagy kevert, de túlnyomóan laphámsejtes, kizárták a további III. fázisú vizsgálatokból, míg azok a betegek, akiknél a tumor hisztológiája ismeretlen volt, részt vettek a vizsgálatban. Nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, kizárva a túlnyomóan laphámsejtes hisztológiájú betegeket, a különböző fokozatú reakciók gyakorisága legfeljebb 9,3% volt a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél, a csak kemoterápiával kezelt betegeknél észlelt legfeljebb 5%-kal szemben. 3-5. fokozatú reakciókat a bevacizumab és kemoteráptia kombinációjával kezelt betegek legfeljebb 2,3%-ánál, míg a csak kemoterápiás kezelésben részesünlő

c ű

soportban a betegek kevesebb mint 1%-ánál figyeltek meg (NCI-CTCAE v.3). A nagyfokú vzagy masszív tüdővérzés/haemoptysis hirtelen lép fel és a súlyos tüdővérzések legfeljebb kétharmsada halálos kimenetelű volt. g

e

Emésztőrendszeri vérzéseket, beleértve a végbélvérzést és a melaenát, jelentettek v amstagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeknél, és ezeket a tumorral összefüggő vérzéeseknek tekintették.

T é

umorral kapcsolatos vérzést ritkán más típusú és elhelyezkedésű tumorodk esetén is megfigyeltek, így pl. központi idegrendszerben (CNS) fellépő vérzést a CNS metasztázisoes (lásd 4.4. pont) betegeknél.

g

A központi idegrendszeri vérzés előfordulásának gyakoriságát kezenletlen CNS metasztázisos etegeknél prospektíven nem értékelték randomizált klinikai vlii zsgálatokban. Különböző típusú tumorokban szenvedő betegeken végzett, 13 lezárt, randomaizált vizsgálat adatain alapuló feltáró retrospektív analízis szerint, 91 bevacizumabbal kezelt agyti metasztázisos beteg közül 3 betegnél

( a

3,3%) tapasztaltak CNS vérzést (mind 4. fokozatú), szzemben a 96 bevacizumabbal nem kezelt beteg közül tapasztalt egy (1%) esettel (5. fokozatú). Két otovábbi vizsgálatban, amelyben már kezelt agyi metasztázisos betegeket vizsgáltak (kb. 800 bete gh részvételével), az interim biztonságossági analízis idejéig a 83 bevacizumabbal kezelt beteg közüal 1 esetben (1,2%) jelentettek 2. fokozatú CNS vérzést (NCI-CTCAE v.3). b

m

Az összes klinikai vizsgálatot figyelelmobe véve mucocutan vérzés a bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 50%-ánál fordult elő. Ezaek közül a leggyakrabban előforduló vérzés a NCI-CTCAE v.3

1 g

. fokozatú orrvérzés volt, melyr 5 percnél rövidebb ideg tartott, orvosi beavatkozás nélkül megszűnt és nem volt szükség a bevacizufmoab-kezelés semmiféle változtatására. A klinikai biztonságossági adatok

a

lapján az enyhe mucocutran vérzés (pl. orrvérzés) incidenciája dózisfüggő lehet.

e

lőfordultak kevésbsé gyakori, más helyen fellépő, kisfokú mucocutan vérzéses reakciók is, pl. gingiva vérzés vagy vaginyális vérzés.

g

T ó

hromboemybolia (lásd 4.4. pont)

g

ArtérAiás thromboembolia: Az artériás thromboemboliás reakciók incidenciájának emelkedését észlelték a bevacizumabbal kezelt betegeknél minden indikációban, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attackokat, és egyéb artériás thrombemboliás reakciókat. A klinikai vizsgálatokban az artériás thromboemboliás reakciók teljes incidenciája legfeljebb 3,8% a bevacizumabot tartalmazó karokon, míg legfeljebb 2,1% volt a kemoterápiás kontroll-karokon. Halálos kimenetelű eseteket a bevacizumabbal kezelt betegek 0,8%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek. Cerebrovascularis eseményeket (beleértve a tranziens ischaemiás attackokat) a bevacizumabbal kombinált kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 2,7%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 0,5%-ánál jelentettek. Myocardialis infarctust a

bevacizumabbal kombinált kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 1,4%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 0,7%-ánál jelentettek. Az AVF2192g klinikai vizsgálatba, amelyben a bevacizumab 5-fluor-uracil/folinsavval kombinálva vizsgálták, olyan metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeket vontak be, akiknél irinotekán-kezelés nem volt alkalmazható. Ebben a vizsgálatban artériás thromboemboliás reakciókat figyeltek meg a bevacizumabbal kezelt betegek 11%-ánál (11/100), míg a kemoterápiával kezelt kontrollcsoportban a betegek 5,8%-ánál (6/104). Vénás thromboembolia: A klinikai vizsgálatokban a vénás thromboemboliás reakciók incidenciája a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt csoportban és a csak kemoterápiával kezelt kontrollcsoportban hasonló volt. A vénás thromboemboliás reakciók között mélyvénás thrombosis, tüdőembólia és thrombophlebitis fordult elő. t

n

vénás thromboemboliás reakciók teljes incidenciája 2,8–17,3% között volt a bevacizumabbazl kezelt betegeknél, míg 3,2–15,6% között volt a kontroll-karoknál az összes indikációra kiterjedő klsinikai vizsgálatokban. g

e

3-5. fokozatú (NCI-CTCAE v.3) vénás thromboemboliás reakciókat a kemoterápiá vmal és bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 7,8%-ánál, míg a csak kemoterápiávale kezelt betegek

l ly

egfeljebb 4,9%-ánál jelentettek (az összes indikációban, kivéve a perzisztáló, kiújuló vagy

m é

etasztatikus cervixkarcinómát). d

e

Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervixkarcinómában szengvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240) 3–5. fokozatú vénás thromboemboliát jenlentettek a kombinált bevacizumab-

, e

paklitaxel- és ciszplatin-kezelésben részesülő betegek legfeljlei bb 15,6%-ánál, míg a paklitaxellel és ciszplatinnal kezelt betegek legfeljebb 7,0%-ánál. a

t

zoknál a betegeknél, akiknél vénás thromboemboliázs reakció fordult elő, nagyobb lehet az ismételt kialakulás kockázata, ha bevacizumabbal kombinálto kemoterápiás kezelésben részesülnek, mintha csak kemoterápiát kapnak. h

a

Pangásos szívelégtelenség b

m

A bevacizumabbal végzett klinikai vilzosgálatokban pangásos szívelégtelenséget minden eddig vizsgált tumor esetében megfigyeltek, de elasősorban a metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél

f g

fordult elő. Négy III. ázisú vizsrgálatban (AVF2119g, E2100, BO17708 és AVF3694g) metasztatikus emlőkarcinómában szenvedfőo betegeknél 3. vagy magasabb fokozatú (NCI-CTCAE v.3) pangásos

s

zívelégtelenséget a bevacrizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegek legfeljebb 3,5%-ánál jelentettek, szemben a keontroll-karon észlelt legfeljebb 0,9%-kal. Az AVF3694g-vizsgálatban az

a z

ntraciklinnel és besvacizumabbal kezelt betegeknél a 3. vagy magasabb fokozatú pangásos szívelégtelenség iyncidenciája a megfelelő bevacizumab- és kontroll-karokon hasonló volt a más, metasztatikus egmlőkarcinómában végzett vizsgálatokban észleltekhez: 2,9% az antraciklin + evacizumyab-karon és 0% az antraciklin + placebo-karon. Emellett az AVF3694g-vizsgálatban a bármily egn fokozatú pangásos szívelégtelenség incidenciája hasonló volt az antraciklin + bevacizumabkaronA (6,2%) és az antraciklin + placebo-karon (6,0%). A legtöbb olyan betegnél, akiknél a metasztatikus emlőkarcinóma vizsgálatok során pangásos szívelégtelenség alakult ki, megfelelő orvosi kezelés után a tünetek és/vagy a balkamrai működés javult. A bevacizumabbal végzett legtöbb klinikai vizsgálatban a terápia megkezdésekor NYHA (New York Heart Association) II-IV. stádiumú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek ki voltak zárva a vizsgálatból, ezért a pangásos szívelégtelenség kockázatára vonatkozóan nincs adat ebben a populációban.

A korábbi antraciklin-expozíció és/vagy a mellkasfal előzetes besugárzása, mint lehetséges kockázati tényező szerepelhet a pangásos szívelégtelenség kifejlődése szempontjából. A pangásos szívelégtelenség megnövekedett incidenciáját figyelték meg egy klinikai vizsgálatban, amelyben diffúz, nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegeket kezeltek bevacizumabbal és 2 300 mg/m -nél nagyobb kumulatív dózisú doxorubicinnel. Ebben a III. fázisú klinikai vizsgálatban arituximab/ciklofoszfamid/doxorubicin/vinkrisztin/prednizon (R-CHOP) plusz bevacizumab kezelést hasonlították össze a bevacizumab nélküli R-CHOP kezeléssel. Míg a pangásos szívelégtelenség incidenciája mindkét karon a doxorubicin terápiánál korábban megfigyelt érték felett volt, ez a ráta magasabb volt az R-CHOP plusz bevacizumab-karon. Ezen eredmények alapján a megfelelő kardiális vizsgálómódszerekkel végzett szoros klinikai megfigyelés megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 2 300 mg/m -nél nagyobb kumulatív doxorubicin dózist kaptak bevacizumabbal kombinálva.

t

Túlérzékenységi reakciók/infúziós reakciók (lásd 4.4. pont és A forgalomba hozatalt követő n

t ű

apasztalatok c. részt alább) z

s

Néhány klinikai vizsgálatban anafilaxiás és anafilaktoid-típusú reakciókat gyakrabban jelegntettek

a e

zoknál a betegeknél, akik a bevacizumabot kemoterápiával kombinálva kapták, azokhoz a betegekhez képest, akiknél a kemoterápiát önmagában alkalmazták. Ezen reakciók incidenciája mnéhány bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatban gyakori (maximum 5% a bevacizumeabbal kezelt

b ly

etegeknél).

F d

ertőzések e

g

Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervixkarcinómában sznenvedő betegekkel végzett klinikai

e

vizsgálatban (GOG-0240) 3-5.fokozatú vérzéseket jelentettekli a kombinált bevacizumab-, paklitaxelés topotekán-kezelésben részesülő betegek legfeljebb 24%-aánál, míg a paklitaxellel és topotekánnal kezelt betegek legfeljebb 13%-ánál. t

a

z

Petefészek elégtelenség/termékenység (lásd 4.4. és 4o.6. pont)

h

Az NSABP C-08 III. fázisú vizsgálatban, ahola a bevacizumabot a vastagbélkarcinómában szenvedő betegek adjuváns kezelésére alkalmazták, azb újonnan kialakuló – 3 vagy több hónapig tartó amenorrhoea, ≥30 NE/ml FSH-szint és nmegatív szérum β-HCG terhességi teszt alapján meghatározott

• petefészek elégtelenség incidenciájálot 295 menopausa előtti nőnél értékelték. Újonnan kialakuló

petefészek elégtelenséget az mFOLaFOX-6 csoportban a betegek 2,6%-ánál jelentettek, szemben az

m g

FOLFOX-6 + bevacizumab crsoportban észlelt 39%-kal. A bevacizumab-kezelés megszakítása után az értékelt nők 86,2%-ánál af opetefészek működés helyreállt. A bevacizumab kezelés termékenységre

g

yakorolt hosszútávú határsai nem ismertek.

e

L z

aboratóriumi eltérsések

Az Equidacent-gkezelés csökkent neutrophilszámot, csökkent fehérvérsejtszámot és a vizeletben fehérje

ü ó

rítést okoyzhat.

g

A kliAnikai vizsgálatokat tekintetbe véve a következő 3. és 4. fokozatú (NCI-CTCAE v.3) laboratóriumi eltérések jelentek meg a bevacizumabbal kezelt betegeknél a megfelelő kontrollcsoportokhoz viszonyított legalább 2%-os különbséggel: hyperglykaemia, csökkent hemoglobin, hypokalaemia, hyponatraemia, csökkent fehérvérsejtszám, megnövekedett nemzetközi normalizált arány (INR). A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a szérum-kreatininszint proteinuriával együttjáró, vagy anélkül tapasztalható átmeneti emelkedése (a kiindulási érték 1,5-1,9-szeres tartományában) a bevacizumab alkalmazásához köthető. A bevacizumabbal kezelt betegeknél megfigyelt emelkedett szérum-kreatininszint nem járt együtt a vesekárosodás klinikai manifesztációjának magasabb incidenciájával. Más különleges betegcsoportok

Idősek A randomizált klinikai vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a bevacizumab-kezelésben részesülő 65 év feletti betegeknél nő az artériás thromboemboliás reakciók kialakulásának kockázata, beleértve a cerebrovascularis eseményeket (CVA-k), a tranziens ischaemiás attackokat, (TIA-k) és a myocardialis infarctusokat (MI-k). A 65 évesnél idősebb betegek esetén gyakran előforduló reakciók voltak a 3-

1. fokozatú leukopenia és thrombocytopenia (NCI-CTCAE v.3); és minden fokozatban előforduló

neutropenia, hasmenés, hányinger, fejfájás és fáradtság, a ≤65 évesnél fiatalabb bevacizumabbal kezelt betegekhez képest (lásd 4.4. és 4.8. pont a Thromboembolia címszó alatt). Egy klinikai vizsgálatban a ≥3. fokozatú hypertonia előfordulása kétszer olyan magas volt a 65 éven felüli korosztályban, mint a fiatalabb korcsoportban (<65 év). Egy platinarezisztens kiújult petefészek karcinómában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban alopeciát, nyálkahártya gyulladást, perifériás szenzoros t neuropathiát, proteinuriát és hypertoniát is jelentettek, és a megjelenésük legalább 5%-kal magasabnb olt a KT+BV karon bevacizumabbal kezelt ≥65 éves betegek körében, szemben a bevacizumzabbal kezelt <65 éves betegek csoportjával. s

g

A e

bevacizumabbal kezelt >65 év feletti betegeknél az egyéb reakciók, köztük a gastrointestinalis perforatio, a sebgyógyulási szövődmények, a pangásos szívelégtelenség és a vérzés mincidenciájának növekedését nem észlelték a ≤65 évesekhez vagy ennél fiatalabbakhoz képest. e

G é

yermekek és serdülők d

e

A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabbg gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. n

e

A BO25041 klinikai vizsgálatban a bevacizumabot aújonnan diagnosztizált supratentorialis, infratentorialis, cerebellaris, peduncularis „high-grade” tgliomában szenvedő gyermekek esetében

m a

űtétet követő sugárkezelés és egyidejűleg alkalmazzott temozolomid mellett adva a biztonságossági profil hasonló volt az egyéb daganattípusok esetén boevacizumabbal kezelt felnőtteknél megfigyelthez.

h

A BO20924 klinikai vizsgálatban a bevacaizumab metasztatikus rhabdomyosarcomában és nem rhabdomyosarcoma lágyrész sarcomában bstandard kezeléssel történő együtt alkalmazása során a biztonságossági profil a bevacizumabbaml kezelt gyermekek esetében hasonló volt a bevacizumabbal kezelt felnőtteknél megfigyelthez. lo

a

ég

Az Equidacent alkalmazása 18 rvesnél fiatalabb betegek esetében nem engedélyezett. A szakirodalmi beszámolók alapján nem mafnodibularis osteonecrosis esetek előfordulását figyelték meg 18 évesnél

f

iatalabb, bevacizumabbarl kezelt betegeknél.

e

A z

forgalomba hozastalt követő tapasztalatok

3. táblázat A fgorgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Szerv rgendszer	Mellékhatások (gyakoriság*)
FerAtőző betegségek és	Nekrotizáló fasciitis, rendszerint a sebgyógyulási szövődmények,
parazitafertőzések	gastrointestinalis perforatio vagy fistula képződés (ritka)

következménye (lásd még 4.4. pont). Immunrendszeri betegségek Túlérzékenységi reakciók és infúziós reakciók (a gyakoriság nem és tünetek ismert); a következő lehetséges kísérő tünetekkel: dyspnoe/légzési nehézség, kipirulás/vörösség/kiütés, hypotensio vagy hypertensio, csökkent oxigénszaturáció, mellkasi fájdalom, izommerevség és hányinger/hányás (lásd még a 4.4. pontban és a Túlérzékenységi reakciók/infúziós reakciók részben fent)

Szervrendszer Mellékhatások (gyakoriság*)

Idegrendszeri betegségek és Hypertensiv encephalopathia (nagyon ritka) (lásd még a 4.4. pontban, tünetek valamint Hypertensio a 4.8. pontban) Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) (ritka) (lásd még 4.4. pont) Érbetegségek és tünetek Renális thrombotikus mikroangiopátia, ami klinikailag proteinuriaként nyilvánulhat meg (nem ismert) szunitinibbel történő együttes alkalmazáskor vagy anélkül. További információt a proteinuriáról lásd a 4.4. pontban, és a Proteinuria című részt a 4.8. pontban. Légzőrendszeri, mellkasi és Orrsövény perforáció (nem ismert), mediastinalis betegségek és Pulmonális hypertensio (nem ismert), Dysphonia (gyakori) tünetek t

E n

mésztőrendszeri Emésztőrendszeri fekély (nem ismert) ű betegségek és tünetek z

M s

áj- és epebetegségek, Epehólyag perforáció (nem ismert) g illetve tünetek e

A csont- és izomrendszer,	Állkapocs osteonecrosis (Osteonecrosis of the Jaw – mONJ) eseteket
valamint a kötőszövet	jelentettek bevacizumabbal kezelt betegeknél, melyek többsége
betegségei és tünetei	olyanoknál jelentkezett, akiknél az állkapocs olsyteonecrosis kockázati

tényezői fennálltak, főleg az intravénás, biszéfoszfonát-kezelésre

é d

s/vagy a kórtörténetben invazív fogászeati beavatkozásokat igénylő fogászati betegségekre (lásd még 4.4.g pontban). Nem mandibularis osteonecrosis esnetek előfordulását figyelték meg evacizumabbal kezelt gyermelikeknél (lásd 4.8. pont, Gyermekek) Veleszületett, örökletes és Magzati fejlődési rendellenteasségek előfordulását figyelték meg genetikai rendellenességek bevacizumab monoterápaiával vagy bevacizumab és ismert embriotoxikus hatású kzemoterápiás szer kombinációjával kezelt nőknél (lásd 4.6 pont) o

( h

lásd 4.6 pont)

* a

A megadott gyakoriság klinikai vizsgálatib adatokból származik

m

Feltételezett mellékhatások bejelentésleo

a

A gyógyszer engedélyezését körvgetően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy ao gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi sz afkembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

h r

atóság részére az V. füeggelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

z

4.9 Túladagolyás

g

A legnagyobób humán adag, melyet vizsgáltak (20 mg/ttkg intravénásan 2 hetente) súlyos migrént váltott ki töybb betegnél.

g

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunmoduláns szerek, daganatellenes szerek, egyéb citosztatikumok, monoklonális antitestek, ATC-kód: L01X C07. Az Equidacent egy hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.

Hatásmechanizmus A bevacizumab kötődik a vascularis endothelialis növekedési faktorhoz (VEGF, vascular endothelial growth factor), a vasculogenesis és az angiogenesis egyik kulcsfontosságú eleméhez, és ezáltal gátolja a VEGF kötődését receptoraihoz, az Flt-1-hez (VEGFR-1) és a KDR-hez (VEGFR-2) az endothelialis sejtek felszínén. A VEGF biológiai aktivitásának semlegesítése csökkenti a tumor vascularizatioját, normalizálja a tumor megmaradó érrendszerét és gátolja a tumor új érrendszerének kialakulását, ezáltal gátolja a tumor növekedését. Farmakodinámiás hatások A bevacizumabot vagy ennek eredeti egér-antitestjét adva rák xenotranszplantátum modellekhez meztelen egéren, kiterjedt tumorellenes hatást észleltek a humán tumorokon, beleértve a colon, az t emlő, a pancreas és a prostata tumorokat. A metasztázis progressziója megállt és csökkent a n

m ű

icrovascularis permeabilitás. z

s

Klinikai hatásosság g

e

Metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinóma m

e

z ajánlott adagolás (5 mg/ttkg, 2 hetente) biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus vastagbél

v é

agy végbélkarcinómában vizsgálták, három randomizált, aktív kontrollods klinikai vizsgálatban, fluoropirimidin alapú, elsővonalbeli kemoterápiával kombinálva. A beveacizumabot két különböző kemoterápiás kezeléssel kombinálták: g

n

• e

AVF2107g: ciklusonként hetente irinotekán/bolus 5-fluloi r-uracil/folinsav (IFL) kezelés összesen 4 hétig 6 hetes ciklusokban (Saltz kezelési séma). a

• AVF0780g: ciklusonként kombinációban bolus 5-fltuor-uracil/folinsav (5-FU/FA), melyet

ö a

sszesen 6 hétig adtak 8 hetes ciklusokban (Roszwell Park kezelési séma).

• AVF2192g: viklusonként kombinációban bolous 5-FU/FA összesen 6 hétig 8 hetes ciklusokban

(Roswell Park kezelési séma) olyan beteg ehken, akik nem voltak optimális jelöltek az elsővonalbeli irinotekán-kezelésre. a

b

További három vizsgálatot végeztek bevmacizumabbal a metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegelkokel: elsővonalbeli (NO16966), és másodvonalbeli, előzőleg bevacizumab-kezelésben nem részeasültek (E3200) és másodvonalbeli, korábban beavizumab-

k g

ezelésben részesültek betegségrük első vonalbeli progresszóját követően (ML18147). Ezekben a vizsgálatokban a bevacizumfaob kombinálva FOLFOX-4-gyel (5FU/ leukovorin /oxaliplatin), XELOX-

s

zal (kapecitabin/oxaliplartin) és fluoropirimidinnel/iriotekánnal és fluoropirimidinnel/oxaliplatinnal a következő adagolási sémeákban került beadásra:

z

s

• NO16966: y7,5 mg/ttkg bevacizumab 3 hetente szájon át adott kapecitabinnal és intravénás

oxaliplatginnal (XELOX) kombinálva, vagy 5 mg/ttkg bevacizumab 2 hetente leukovorinnal és oluys 5-fluorouracillal kombinálva, amit intravénás oxaliplatinnal adott 5-fluorouracil infúzió ( FgOLFOX-4) követ.

• AE3200: 10 mg/ttkg bevacizumab 2 hetente leukovorinnal és bolus 5-fluor-uracillal kombinálva,

amit intravénás oxaliplatinnal adott 5-fluor-uracil infúzió (FOLFOX-4) követ bevacizumabbal korábban nem kezelt betegeknél.

• ML18147: 5,0 mg/ttkg bevacizumab 2 hetente vagy 7,5 mg/ttkg bevacizumab 3 hetente

fluoropirimidinnel/iriotekánnal vagy fluoropirimidinnel/oxaliplatinnal kombinálva olyan betegeknél, ahol az elsővonalbeli bevacizumab-kezelést követően a betegség progressziója következett be. Irinotekán- vagy oxaliplatin tartalmú kezelésre váltottak az oxaliplatin vagy az irinotekán elsővonalbeli használatától függően. AVF2107g Ez egy III. fázisú, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos, klinikai vizsgálat volt, melyben a bevacizumab és IFL kombinációját értékelték a metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinóma

elsővonalbeli kezelésében. Nyolcszáztizenhárom beteg kapott random módon vagy IFL + placebokezelést (1. kar) vagy IFL + bevacizumab (5 mg/ttkg 2 hetente, 2. kar) kezelést. Egy harmadik, 110 betegből álló csoport bolus 5-FU/FA + bevacizumab (3. kar) kezelést kapott. A 3. karra való bevonást az előzetes terveknek megfelelően abbahagyták, amikor a bevacizumab + IFL kombinációs kezelés biztonságossága megalapozottnak és elfogadhatónak bizonyult. Az összes kezelést a betegség progressziójáig folytatták. Az összesített átlagos életkor 59,4 év volt, a betegek 56,6%-ának volt 0 az ECOG (European Cooperative Group) teljesítmény státusa, 43%-ának 1 és 0,4%-ának 2. 15,5% kapott előzetesen radioterápiát és 28,4% kemoterápiát. A vizsgálatban az elsődleges hatásossági paraméter a teljes túlélés volt. Az IFL kiegészítése bevacizumabbal statisztikailag szignifikánsan növelte a teljes túlélést a progressziómentes túlélést és a teljes válaszarányt (lásd 4. táblázat). Az előnyös klinikai hatást, melyet a teljes túléléssel értékeltek, megfigyelték mindegyik, előre meghatározott jellemzőkkel rendelkező beteg alcsoportban, beleértvet a kort, nemet, teljesítménystátuszt, a primer tumor helyét, az érintett szervek számát és a metasztatiknus

b ű

etegség időtartamát. z

s

A bevacizumabbal kombinált IFL-kemoterápia hatásosságra vonatkozó eredményeit a 4. tgáblázat

m e

utatja.

m

4. táblázat Az AVF2107g-vizsgálat hatásosságra vonatkozó eredményei e

AVF210d7g

1. kar e 2. kar

I g a

FL + placebo IFL + bevacizumab

B n

etegek száma 411 e 402 Teljes túlélés li Medián idő (hónap) 15,6 ta 20,3 95%-os CI 14,29-16a,99 18,46 – 24,18 R b z elatív hazárd 0,660 o (p-érték = 0,00004)

P h

rogressziómentes túlélés a Medián idő (hónap) b 6,2 10,6 Relatív hazárd m 0,54 lo (p-érték <0,0001) Teljes válaszarány a Arány (%) rg 34,8 44,8 fo (p-érték = 0,0036) a 5 mg/ttkg 2 hetenter intravénásán adva. b A kontroll-karhoez képest.

z

A s

1. karon (5-FUy/FA + bevacizumab) randomizált 110 beteg esetében ennek a karnak a

megszüntetésétg megelőzően a medián teljes túlélés 18,3 hónap és a medián progressziómentes túlélés 8,8 hónap voólt.

A g

VF2192g

E A

z egy II. fázisú, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos klinikai vizsgálat volt, melyben a bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelték 5-FU/FA-val kombinálva, mint elsővonalbeli kezelést, olyan metasztatikus colorectalis daganatos betegek esetében, akik nem voltak optimális jelöltek elsővonalbeli irinotekán-kezelésre. Százöt beteget randomizáltak az 5-FU/FA + placebo-karra és 104 beteget az 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/ttkg 2 hetente) karra. Az összes kezelést a betegség progressziójáig folytatták. Az 5-FU/FA-terápiát bevacizumab (5 mg/ttkg 2 hetente) kiegészítve nőtt az objektív válaszarány, szignifikánsan megnyúlt a progressziómentes túlélési idő és a túlélés hosszabbodásának tendenciája volt megfigyelhető a csak 5-FU/FA kemoterápiához hasonlítva.

AVF0780g Ez egy II. fázisú, randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, melyben a bevacizumab és 5-FU/FA kombinációt vizsgálták, mint a metasztatikus colorectalis karcinóma elsővonalbeli kezelését. A medián életkor 64 év volt. A betegek 19%-a kapott előzetesen kemoterápiát és 14% radioterápiát. Hetvenegy beteget randomizáltan kezeltek vagy bolus 5-FU/FA-val, vagy 5- FU/FA + bevacizumabbal (5 mg/ttkg 2 hetente). Egy harmadik, 33 betegből álló csoport bolus 5- FU/FA + bevacizumab (10 mg/ttkg 2 hetente) kezelést kapott. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték. A vizsgálat elsődleges végpontja az objektív válaszarány és a progressziómentes túlélés volt. A 2 hetente 5 mg/ttkg bevacizumab (hozzáadása az 5-FU/FA-kezeléshez nagyobb objektív válaszarányt, hosszabb progressziómentes túlélést és a túlélés hosszabbodásának tendenciáját eredményezte a csak 5-FU/FA kemoterápiához viszonyítva (lásd 5. táblázat). Ezek a hatásossági adatok összhangban vannak az AVF2107g-vizsgálat eredményeivel.

t

Az AVF0780g- és AVF2192g-vizsgálatokban a bevacizumab és 5-FU/FA kemoterápia n ombinációjának hatásossági eredményeit mutatja az 5. táblázat. z

s

5. táblázat Az AVF0780g- és AVF2192g-vizsgálat hatásossági eredményei g

e

m

AVF0780g AVF2192g

5-FU/FA + 5-FU/FA + 5e-FU/FA + 5-FU/FA +

a y

5 b l

-FU/FA bevacizumab bevacizumabé placebo bevacizumab

Betegek száma 36 35 33 d 105 104 Teljes túlélés e Medián idő (hónap) 13,6 17,7 15g,2 12,9 16,6

9 n

5%-os CI e 10,35 – 16,95 13,63 – 19,32

R c i

elatív hazárd - 0,52 l 1,01 0,79 p-érték 0,073 ta 0,978 0,16 Progressziómentes túlélés a Medián idő (hónap) 5,2 9,0 z 7,2 5,5 9,2

R o

elatív hazárd 0h,44 0,69 0,5

p

-érték - a0,0049 0,217 0,0002 Teljes válaszarány b Arány (százalék) 16,7 m 40,0 24,2 15,2 26 95%-os CI 7,0 – 3l3o,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6 p-érték a 0,029 0,43 0,055 A válasz időtartama rg Medián idő (hónap) fo NR 9,3 5,0 6,8 9,2 25-75 percentilis r 5,5 – NR 6,1 – NR 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01 (hónap) e

a z

5 mg/ttkg 2s hetente. b 10 mg/ttkyg 2 hetente. c g A koóntroll karhoz képest. NR = nem érhető el.

NO169 6g6 Ez egAy III. fázisú, randomizált, kettős-vak (a bevacizumab tekintetében) klinikai vizsgálat volt, ami a 3 hetente alkalmazott, bevacizumab (7,5 mg/ttkg dózisban) és XELOX-kezelés (szájon át adott kapecitabin és intravénás oxaliplatin) kombinációját, illetve a 2 hetente alkalmazott, bevacizumab (5 mg/ttkg dózisban) és FOLFOX-4-kezelés (leukovorin, bolusban adott 5-fluor-uracillal kombinálva, amit infúzióban adott 5-fluor-uracil és intravénás oxaliplatin kombinációja követett) együttes alkalmazását vizsgálta. A vizsgálat két részből állt: egy kezdeti, nem vak, két karos részből (I. rész), melyben a betegeket két különböző kezelési csoportba randomizálták (XELOX- és FOLFOX-4csoport); ezt egy 2 x 2 faktoriális, négy karos rész követte (II. rész), melyben a betegeket négy különböző kezelési csoportba randomizálták (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, illetve FOLFOX-4 + bevacizumab). A II. részben a kezelési séma a bevacizumabra nézve kettős vak volt.

A vizsgálat II. részének mind a 4 vizsgálati karjába kb. 350 beteget randomizáltak.

6. táblázat Kezelési sémák a NO16966-vizsgálatban (mCRC)

Kezelés Kezdő adag adagadag Séma

2 FOLFOX-4 Oxaliplatin, 85 mg/m iv. 2 óra oxaliplatin az 1. napon, 2 vagy Leukovorin 200 mg/m iv. 2 óra leukovorin az 1. és 2. napon 2 FOLFOX-4 + 5-fluor-uracil 400 mg/m iv. bolus, Leukovorin az 1. és 2. napon 2 bevacizumab 600 mg/m iv. 22 óra 5-fluor-uracil iv. bolus/infúzió, mindegyik az 1. és 2. napon placebo vagy 5 mg/ttkg iv. 30-90 perc 1. nap, FOLFOX-4 adása előtt, bevacizumab 2 hetente X 2 t ELOX Oxaliplatin 130 mg/m iv. 2 óra Oxaliplatin az 1. napon n 2 vagy XELOX + 1000 mg/m szájon át ű bevacizumab Kapecitabin naponta kétszer Kapecitabin szájon át naponzta kétszer s

2 g

héten át (utána 1 héet szünet) Placebo vagy 7,5 mg/ttkg iv. 30-90 perc 1. nap, a XELOXm adása előtt, bevacizumab 3 hetente

5 e

-fluor-uracil: iv. bolus injekció közvetlenül a leukovorin után ly

A vizsgálat elsődleges hatásossági paramétere a progressziómentes túléléds időtartama volt. Ebben a vizsgálatban két elsődleges cél volt: kimutatni, hogy a XELOX nem roseszabb, mint a

F g

OLFOX-4, valamint, hogy a bevacizumab és a FOLFOX-4 vagy nXELOX kombinált kemoterápia jobb, mint az adott kemoterápia önmagában. Mindkét elsődlege se cél teljesült:

• A progressziómentes túlélés és a teljes túlélés tekintteatében a megfelelő protokoll szerinti

betegpopulációra vonatkozó általános összehasonalításban igazolták, hogy a XELOX-tartalmú karok nem voltak rosszabbak, mint a FOLFOX-z4-et tartalmazó karok.

• A progressziómentes túlélés tekintetében a beovacizumab-tartalmú karok eredményei jobbnak

b h

izonyultak, mint a csak kemoterápiával kezelt csoportoké a beválasztás szerinti populációra

( a

ITT) vonatkozó általános összehasonblításban (7. táblázat).

m

A progressziómentes túlélésre vonatkoozó másodlagos elemzések a kezelés alatt adott terápiás válaszok értékelése alapján megerősítették a belvacizumabbal kezelt betegeknél tapasztalt szignifikánsan jobb

k a

linikai eredményeket (az analízgiseket lásd a 7. táblázatban) az összevont elemzésben tapasztalt, statisztikailag szignifikánsan jorbb eredményeknek megfelelően.

r

7. táblázat A legfontoseabb hatásossági eredmények a „jobb mint” analízisben (beválasztás

szerinti populáció, NzO16966-vizsgálat)

s

V y

égpont (hógnapok) FOLFOX-4 vagy FOLFOX-4 vagy p-érték

ó XELOX + XELOX +

y placebo (N = 701) bevacizumab

g (

n = 699)

ElAsődleges végpont Medián progressziómentes 8,0 9,4 0,0023 túlélés (PFS)** Relatív hazárd 0,83 (0,72–0,95) a (97,5% -os CI) Másodlagos végpontok Medián PFS 7,9 10,4 <0,0001 (kezelés alatt)** Relatív hazárd 0,63 (0,52–0,75) (97,5%-os CI)

Végpont (hónapok) FOLFOX-4 vagy FOLFOX-4 vagy p-érték

XELOX + XELOX +

placebo (N = 701) bevacizumab

(n = 699)

Teljes válaszarány (vizsgáló 49,2% 46,5% értékelése)** Medián teljes túlélés* 19,9 21,2 0,0769 Relatív hazárd 0,89 (0,76–1,03) (97,5% -os CI)

• Teljes túlélés elemzése a 2007. január 31-i klinikai zárópontnál.

** Elsődleges elemzése a 2006. január 31-i klinikai zárópontnál. a A kontroll-karhoz képest.

t

A n

FOLFOX-szal kezelt alcsoportban a medián PFS 8,6 hónap volt a placebóval és 9,4 hónap a ű bevacizumabbal kezelt betegek esetében, HR=0,89, 97,5%-os CI = [0,73– 1,08]; p-érték = 0,1z871, míg az ennek megfelelő eredmények a XELOX-szal kezelt alcsoportban 7,4 illetve 9,3 hónap, HsR = 0,77,

9 g

7,5%-os CI = [0,63– 0,94]; p-érték = 0,0026 voltak. e

m

A medián teljes túlélés 20,3 hónap volt a placebóval és 21,2 hónap a bevacizumabb al kezelt betegek

e e

setében a FOLFOX-szal kezelt alcsoportban, HR=0,94, 97,5%-os CI = [0,75–y 1,16]; p-érték =

0 l

,4937, míg az ennek megfelelő eredmények a XELOX-szal kezelt alcsoporétban 19,2 illetve 21,4 hónap, HR = 0,84, 97,5%-os CI = [0,68; 1,04]; p-érték = 0,0698 voltdak.

e

ECOG E3200 g

E n

z egy III. fázisú randomizált, aktív-kontrollos, nyílt elrendezésűe vizsgálat volt, melyben a 2 hetente 10 mg/ttkg dózisban adott bevacizumabot értékelték leukovorliin nal és bolus 5-fluor-uracillal kombinálva, amit 5-fluor-uracil infúzió intravénás oxaliplattainnal (FOLFOX-4) követ, olyan előrehaladott colorectalis daganatos betegségben szenveadő betegeknél, akiket előzőleg már kezeltek (másodvonal). A kemoterápiás karokon a FOLFOX-4z-kezelés a NO16966-vizsgálatra vonatkozó, a

1. táblázatban feltüntetett adagokban és kezelési sémoa szerint történt.

h

A vizsgálat elsődleges hatásossági paraméterea a teljes túlélés volt, a randomizálástól a bármely okból

b b

ekövetkező halálozásig számítva. Összesen 829 beteget randomizáltak (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 és 244 bmevacizumab monoterápia). A FOLFOX-4 kiegészítése

b lo

evacizumabbal statisztikailag sziganifikánsan növelte a túlélést. A progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány tekintetébeng szintén statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak (lásd

1. táblázat). r

8 r

. táblázat Az E3200-veizsgálat hatásossági eredményei

z

s E3200

y a

g FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumab

Betegek szóáma 292 293 Teljes túylélés

gM

edián (hónapok) 10,8 13,0 A 95%-os CI 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03 b Relatív hazárd 0,751 (p-érték = 0,0012) Progressziómentes túlélés Medián (hónapok) 4,5 7,5 Relatív hazárd 0,518 (p-érték <0,0001) Objektív válaszarány Arány 8,6% 22,2% (p-érték <0,0001) a 10 mg/ttkg 2 hetente.

b A kontroll-karhoz képest. A teljes túlélés időtartamában nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a bevacizumab monoterápiás kezelésben és a FOLFOX-4-kezelésben részesülő betegek között. A progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány rosszabb volt a bevacizumab monoterápiával kezelt karon a FOLFOX-4-gyel kezelt karhoz képest. ML18147 Ez egy III. fázisú randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben a 2 hetente 5,0 mg/ttkg vagy 3 hetente 7,5 mg/ttkg dózisban adott bevacizumabot vizsgálták fluoropirimidin alapú kemoterápiával kombinálva az önmagában fluoropirimidin alapú kemoterápiával szemben olyan metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeknél, akiknél az elsővonalbeli bevacizumabot tartalmazó terápia után progresszió következett be. t

n

S ű

zövettanilag igazolt metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeket, zakiknél a betegég progressziója következett be, 3 hónapon belül az elsővonalbeli bevacizumab terápsia megszakítása után, 1:1 arányban randomizáltak, úgy, hogy vagy fluoropirimidin/oxaliplatgin vagy

f e

luoropirimidin/irinotekán alapú kemoterápiát kaptak (a kemoterápia váltás az elsővonalbeli kemoterápiától függően történt) bevacizumabbal vagy anélkül. A kezelést a betegsé gm progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig folytatták. A vizsgálat elsődleges végpontja ae teljes túlélés volt, a

r ly

andomizációtól a bármely okból bekövetkező elhalálozásig eltelt időként definiálva.

Ö d

sszesen 820 beteget randomizáltak. A bevacizumab hozzáadása a fluoeropirimidin alapú kemoterápiához a túlélés statisztikailag szignifikáns növekedését eredgményezte azoknál a metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegneknél, akiknél az elsővonalbeli evacizumabot is tartalmazó terápia után progresszió követkelzie tt be (beválasztás szerinti populáció = 819) (lásd 9. táblázat). a

t

9 a

. táblázat Az ML18147-vizsgálat hatásossági eredzményei (beválasztás szerinti populáció)

o

h ML18147

fluoropirimiadin/irinotekán vagy fluoropirimidin/irinotekán vagy

f b

luoropirimidin/oxaliplatin fluoropirimidin/oxaliplatin

amlapú kemoterápia alapú kemoterápia

lo + a

bevacizumab

B a

etegek száma g 410 409 Teljes túlélés r

M o

edián (hónapok) f 9,8 11,2 Relatív hazárd r 0,81 (0,69– 0,94)

( e

95%-os CI)z (p-érték =0,0062) Progressziómentses túlélés

M y

ediágn (hónapok) 4,1 5,7 (95%ó-os CI) 0,68 (0,59– 0,78) y (p-érték <0,0001)

O g

bjektív válaszarány A Az elemzésben szereplő betegek 406 404 Arány 3,9% 5,4% (p-érték = 0,3113) a 5,0 mg/ttkg 2 hetente vagy 7,5 mg/ttkg 3 hetente A progressziómentes túlélés vonatkozásában is statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak. Az objektív válaszarány mindkét kezelési karon alacsony volt és a különbség nem volt szignifikáns. Az E3200 vizsgálatban heti 5 mg/ttkg-nak megfelelő dózis bevacizumabot alkalmaztak a bevacizumabbal korábban nem kezelt betegeknél, míg az ML18147 vizsgálatban heti 2,5 mg/ttkg-nak

megfelelő bevacizumabot alkalmaztak a bezavizumab-kezelésben már részesült betegeknél. A vizsgálatok hatásossági és biztonságossági adatainak összevetése a vizsgálatok közötti különbségek, elsősorban a betegpopuláció, a korábbi bevacizumab-kezelés és kemoterápiás kezelés miatt korlátozott. Mind a heti 5 mg/ttkg-nak megfelelő mind a heti 2,5 mg/ttkg-nak megfelelő bevacizumab dózisok statisztikailag szignifikáns előny jelentettek a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd az E3200 vizsgálatban: 0,751, az ML18147 vizsgálatban: 0,81) és a progressziómentes túlélés (relatív hazárd az E3200 vizsgálatban: 0,518, az ML18147 vizsgálatban: 0,68). A gyógyszerbiztonságosság vonatkozásában az E3200 vizsgálatban a 3-5. fokozatú nemkívánatos események összességében magasabb incidenciával fordultak elő. Metasztatikus emlőkarcinóma Két nagy III. fázisú vizsgálatot terveztek a bevacizumab terápiás hatásának vizsgálatára, két különböző kemoterápiás szerrel kombinálva, elsődleges végpontként a progressziómentes túlélést (PFS) mérve.t A PFS klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulása volt tapasztalható mindkét n izsgálatban. z

s

Az indikációban foglalt egyes kemoterápiás szerekre vonatkozó PFS eredmények gösszegzése a

k e

övetkező:

m

• E2100-vizsgálat (paklitaxel) e

• ly

Medián PFS növekedés 5,6 hónap, relatív hazárd (HR) 0,421 (p < 0,0001, 95%-os CI

0 é

,343– 0,516) d

• AVF3694g-vizsgálat (kapecitabin) e
• Medián PFS növekedés 2,9 hónap, relatív hazárd (HR) 0g,69 (p = 0,0002, 95%-os CI 0,56–

0,84) n

e

Az egyes vizsgálatokra vonatkozó további részletek és eredamények az alábbiakban találhatók.

t

COG E2100 z Az E2100-vizsgálat egy nyílt, randomizált, aktív-kontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, melyben a bevacizumab és paklitaxel kombináci óh hatását olyan lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beategeknél értékelték, akik előzőleg nem kaptak kemoterápiás kezelést lokálisan recidiváló vbagy metasztatikus betegségükre. A betegeket paklitaxel m 2 m onoterápiával (90 mg/m / iv. 1 óra alatt beadva hetente egyszer 3 héten keresztül egy négy hetes ciklusban), illetve paklitaxel és bevacliozumab (10 mg/ttkg iv. infúzió kéthetente) kombinációjával kezelt csoportokba randomizálták. aA metasztatikus betegség kezelésére előzetesen kapott

h g

ormonterápia megengedett volrt. Adjuváns taxánterápia csak akkor volt megengedett, ha legalább 12 hónappal a jelen vizsgálaftoba történő belépés előtt befejeződött. A vizsgálatban részt vett 722 beteg

t

öbbségének HER2-negatrív betegsége volt (90%), kisszámú beteg ismeretlen (8%) vagy igazolt HER2-pozitív státuszú e(2%) volt, akiket előzőleg vagy kezeltek trasztuzumabbal vagy úgy ítélték meg,

h z

ogy a trasztuzumasb-kezelés náluk nem alkalmazható. Továbbá, a betegek 65%-a kapott előzetesen adjuváns kemoteryápiát, 19% taxánokat és 49% antraciklineket. A központi idegrendszeri metasztázisbang szenvedő betegeket, beleértve az előzőleg kezelt vagy eltávolított agyi léziójú etegeket iys, kizárták a vizsgálatból.

g

Az EA2100-vizsgálatban a betegeket a betegség progresszójáig kezelték. Azokban az esetekben, ahol a kemoterápia idő előtti abbahagyására volt szükség, monoterápiában adott bevacizumabbal a betegség progressziójáig folytatták a kezelést. A betegek jellemző adatai hasonlóak voltak a kezelési csoportokban. E vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt, mely a betegség progressziójának a vizsgálók által történő értékelésén alapult. Ezen kívül az elsődleges végpont független felülvizsgálatát is elvégezték. A vizsgálat eredményeit a 10. táblázat foglalja össze.

10. táblázat Az E2100-vizsgálat hatásossági eredményei

Progressziómentes túlélés A vizsgáló értékelése* IRF-értékelés paklitaxel paklitaxel/ paklitaxel paklitaxel/ bevacizumab bevacizumab (n = 354) (n = 368) (n = 354) (n = 368) Medián PFS (hó) 5,8 11,4 5,8 11,3 Relatív hazárd 0,421 0,483 (95%-os CI) (0,343– 0,516) (0,385– 0,607) p-érték <0,0001 <0,0001 Válaszarányok (mérhető betegséggel bíró betegeknél)

t

Vizsgáló értékelése alapján IRF-értékelés n paklitaxel paklitaxel/ paklitaxel paklitaxel/ ű bevacizumab bevacizumazb

( s

n = 273) (n = 252) (n = 243) (n = g229) Objektív választ 23,4 48,0 22,2 e49,8 mutató betegek %-a m p-érték <0,0001 <0,0e001

• Elsődleges elemzés ly

Teljes túlélés d

e

paklitaxel pgaklitaxel/ bevacizumab (n = 354) n (n = 368) Medián teljes túlélés 24,8 e 26,5

( li

hónapok)

R a

elatív hazárd t 0,869 (95% -os CI) a(0,722– 1,046)

p z

-érték o 0,1374

h

Minden előzetesen meghatározott beteg alcsopaortban (beleértve a betegségmentes időszakot, a metasztatikus helyek számát, az előzetesen bkapott adjuváns kemoterápiát és az ösztrogén-receptor (ER) státuszt) igazolták a bevacizumab-kmezelés előnyös klinikai hatását a progressziómentes túlélés vonatkozásában. lo

a

AVF3694g rg Az AVF3694g-vizsgálat egyf oIII. fázisú, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt, amelynek célja a kemoterrá piával kombinált bevacizumab hatásosságának és biztonságosságának vizsgálata a placebóvale kombinált kemoterápiával összehasonlítva, elsővonalbeli kezelésként, HER-2 negatív metasztatikusz vagy lokálisan kiújuló emlőkarcinómában szenvedő betegeknél.

s

A kemoterápiátg a vizsgáló mérlegelése alapján választották ki a randomizáció előtt úgy, hogy a betegek 2:1 aórányban kemoterápia plusz bevacizumab vagy kemoterápia plusz placebókezelést kaptak.

A y

válas zgtott kemoterápiás kezelések között a kapecitabint, a taxánt (fehérjéhez kötött paklitaxel, doceAtaxel) és az antraciklinalapú szereket (doxorubicin/ ciklofoszfamid, epirubicin/ ciklofoszfamid, 5fluor-uracil/ doxorubicin/ ciklofoszfamid, 5-fluor-uracil/epirubicin/ ciklofoszfamid) adták háromhetente (q3w). A bevacizumabot vagy placebót 15 mg/ttkg dózisban háromhetente adták. Ez a vizsgálat egy vak kezelési fázisból, egy opcionális nyílt, progresszió utáni fázisból és egy túlélés követéses fázisból állt. A vak kezelési fázis alatt a betegek háromhetente kapták a kemoterápiát és a gyógyszerkészítményt (bevacizumabot vagy placebót) a betegség progressziójáig, a kezelést korlátozó mértékű toxicitásig vagy a halálig. A betegség dokumentált progressziójánál az opcionális nyílt fázisba átlépő betegek nyílt elrendezésben bevacizumabot kaphattak többféle másodvonalbeli kemoterápiával kombinálva.

Független statisztikai elemzést végeztek 1) azoknál a betegeknél, akik kapecitabint kaptak bevacizumabbal vagy placebóval kombinálva; 2) azoknál a betegeknél, akik taxán- vagy antraciklinalapú kemoterápiát kaptak bevacizumabbal vagy placebóval kombinálva. Az elsődleges végpont a vizsgáló értékelése alapján a progressziómentes túlélés (PFS) volt. Ezen kívül az elsődleges végpont egy független felülvizsgálatát is elvégezték. Az AVF3694g-vizsgálat végső protokoll által meghatározott, a kapecitabin kohorsz progressziómentes túlélésre és a válaszarányokra vonatkozó független statisztikai értékelésének eredményei a

1. táblázatban láthatóak. A teljes túlélés, egy további 7 hónapos követést (a betegek kb. 46%-a halt

meg) is magában foglaló feltáró elemzésének eredményei szintén feltüntetésre kerültek. Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akik nyílt elrendezésben bevacizumabot kaptak 62,1% volt a kapecitabin + placebokaron és 49,9% a kapecitabin + bevacizumab-karon.

t

1 a n

1. táblázat Az AVF3694g-vizsgálat hatásossági eredményei: – kapecitabin és ű

bevacizumab/placebo (kap + bevacizumab/Pl) z

s

P b g rogressziómentes túlélés e Vizsgáló értékelése alapján IRC-érmtékelés Kap + Pl Kap + bevacizumab Kap + Pl K ap + bevacizumab

( e

n=206) (n=409) (n=206) y (n=409)

M l

edián PFS (hó) 5,7 8,6 6,2 é 9,8 Relatív hazárd vs. 0,69 (0,56 – 0,84) d0,68 (0,54 – 0,86) placebókar e

( g

95%-os CI) n p-érték 0,0002 e 0,0011 Válaszarány (mérhető betegséggel rendelkező betegeknél)bl i Kap + Pl (n=161) ta Kap + bevacizumab (n=325) Objektív választ mutató 23,6 a 35,4

b z

etegek %-a o p-érték h 0,0097 b Teljes túlélés a Relatív hazárd b (95% -os CI) m 0,88 (0,69 – 1,13) p-érték (feltáró) lo 0,33 ah a 2 áromhetente 14 napon keresztgül naponta kétszer per os adott 1000 mg/m bR r étegzett elemzés, amely minden progressziót és halálesetet tartalmazott, kivéve azokat az eseteket, ahol a protokollban megha táfrozottól eltérő kezelést alkalmaztak a dokumentált progresszió előtt; ezen beteg adatait kizárták az urtolsó tumor értékelésnél a protokolltól eltérő kezelés megkezdése előtt.

e

gy nem rétegzett PsFS elemzést (vizsgáló által értékelt) is elvégeztek, amelyből nem zárták ki azokat az eseteket, ahol ya protokollban meghatározottól eltérő kezelést alkalmaztak a betegség progressziója

e g

lőtt. Ezen elóemzések eredményei az elsődleges PFS eredményekhez nagyon hasonlóak voltak.

Nem kis sgejtes tüdőkarcinóma

Nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőkarcinóma elsővonalbeli kezelése platinaalapú kemoterápiával kombinálva A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát platinaalapú kemoterápiával kombinálva a nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésében az E4599és BO17704-vizsgálatokban tanulmányozták. Az E4599-vizsgálat bizonyította a 3-hetente 15 mg/ttkg dózisban adott bevacizumab teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatását. A BO17704-vizsgálat azt bizonyította, hogy mind a 7,5 mg/ttkg-os, mind a 15 mg/ttkg-os dózisban 3-hetente adott bevacizumab növeli a progressziómentes túlélést és a válaszarányt.

E4599 Az E4599 nyílt, randomizált, aktív-kontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálatban, a bevacizumabot elsővonalbeli terápiaként értékelték lokálisan előrehaladott (IIIb. stádium, malignus pleuralis folyadékgyülemmel), metasztatikus vagy kiújuló nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, a túlnyomóan laphámsejtes hisztológiájú eseteket kivéve. 2 A betegeket platinaalapú kemoterápiás kezelésre randomizálták (paklitaxel 200 mg/m és karboplatin AUC=6,0; mindkettő iv. infúzióban adva), vagy karboplatin-paklitaxel kombinációt kaptak a 3 hetes ciklusok 1. napján, összesen 6 cikluson keresztül vagy karboplatint és paklitaxelt bevacizumabbal kombinálva, ahol az bevacizumabot 15 mg/ttkg iv. infúzióban, minden 3 hetes ciklus 1. napján alkalmazták. A bevacizumab és karboplatin-paklitaxel kombinációjával kezelt karban lévő betegek a karboplatin-paklitaxel kemoterápia hat ciklusának befejezése után vagy a kemoterápia idő előtti abbahagyását követően monoterápiában tovább kapták a bevacizumabot, 3 hetente alkalmazva, a t betegség progressziójáig. A két karra 878 beteget randomizáltak. n

z

A vizsgálat során azon betegek közül, akik a vizsgálati kezelésben részesültek 32,2% (422 bseteg közül 136 beteg) kapott 7-12 alkalommal, és 21,1% (422 beteg közül 89 beteg) kapott 13 vagy tgöbb

a e

lkalommal bevacizumabot.

m

Az elsődleges végpont a túlélés időtartama volt. Az eredményeket a 12. táblázat emutatja.

1 é

2. táblázat Az E4599-vizsgálat hatásossági eredményei d

e

1. kar g 2. kar

n

K e

arboplatin/ paklitaxel li Karboplatin/ paklitaxel +

a bevacizumab

t 15 mg/ttkg 3 hetente

B a

etegek száma 444 z 434 Teljes túlélés o

M h

edián (hónap) 10 ,3 12,3 Relatív hazárd a 0,80 (p = 0,003)

b 9

5%-os CI (0,69 – 0,93)

P m

rogressziómentes túlélés o Medián (hónap) l 4,8 6,4

R a

elatív hazárd g 0,65 (p<0,0001)

r 9

o 5%-os CI (0,56 – 0,76) Teljes válaszarány f

A r

rány (százaléek) 12,9 29,0 (p<0,0001)

z

Egy előzetes elemzsés szerint a bevacizumab előnyös hatásának mértéke a teljes túlélés tekintetében

k y

evésbé volt kigfejezett a betegek azon alcsoportjában, akik hisztológiai típusa nem adenokarcinóma volt. ó

B g

O17704 A BOA17704 egy randomizált, kettős-vak, III. fázisú bevacizumab-vizsgálat volt, melyben a ciszplatin és gemcitabin kombinációhoz hozzáadott bevacizumabot vagy placebót hasonlították össze olyan lokálisan előrehaladott (IIIb. stádium, supraclavicularis nyirokcsomó metasztázissal vagy malignus pleuralis vagy pericardialis folyadékgyülemmel), metasztatikus vagy kiújuló, nem laphámsejtes, nem kis sejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akik előzőleg kemoterápiát még nem kaptak. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt, a vizsgálat másodlagos végpontjai között szerepelt a teljes túlélés. 2 A betegeket platinaalapú kemoterápiás kezelésre randomizálták, egyik csoport ciszplatint 80 mg/m 2 intravénás infúzióban a 3-hetes ciklus 1. napján, illetve gemcitabint 1250 mg/m intravénás infúzióban a 3 hetes ciklus 1. és 8. napján kapott, legfeljebb 6 ciszplatin-gemcitabin cikluson keresztül placebóval kombinálva, a másik csoport ugyanezt a ciszplatin-gemcitabin-kezelést bevacizumabbal kombinálva

kapta, ahol a bevacizumabot 7,5 vagy 15 mg/ttkg iv. infúzióban minden 3 hetes ciklus 1. napján alkalmazták. A bevacizumabot tartalmazó kezelésben részesülő betegek tovább kaphatták a bevacizumabot, monoterápiában, 3 hetente egyszer, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig alkalmazva. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a beválasztott betegek 94%-a (296 beteg közül 277) folytatta a bevacizumab monoterápiát a 7. ciklusban. A betegek nagy része (kb. 62%) kapott a továbbiakban a protokollban meghatározottól eltérő daganatellenes kezelést, ami befolyásolhatta a teljes túlélés analízisét. A hatásossági eredményeket a 13. táblázat mutatja.

13. táblázat Hatásossági eredmények a BO17704-vizsgálatban

Ciszplatin/gemcitabin Ciszplatin/gemcitabin Ciszplatin/gemcitabtin

+ placebo + bevacizumab + bevacizumanb

7 ű

,5 mg/ttkg 3 hetente 15 mg/ttkg 3z hetente

Betegek száma 347 345 35s1

P g

rogressziómentes e túlélés m 6,7 6,5 Medián (hónap) 6,1 (p = 0,0026) e (p = 0,0301) 0,75 é 0,82 Relatív hazárd [0,62 –0,91] d [0,68 – 0,98] Legjobb teljes 20,1% 34,1% e 30,4% v a g álaszarány (p<0,00n01) (p = 0,0023) a A kiinduláskor mérhető nagyságú betegséggel rendelk eező betegek

Teljes túlélés ta 13,1 a 13,6 13,4 Medián (hónap) z (p = 0,4203) (p = 0,7613)

o

h 0,93 1,03 Relatív hazárd [0,78 – 1,11] [0,86 – 1,23]

a

b

EGFR aktiváló mutációjával együtt járóm, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőkarcinóma elsővonalbeli kezelése erlotinibbel kolmobinálva

a

J025567 rg A Japánban lefolytatott JO25o567 nyílt, randomizált, multicentrikus II. fázisú vizsgálatban a bevacizumab és az erlotinib f kombináció hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták EGFR aktiváló

m r

utációval (19-es exone deléció vagy 21-es exon L858R mutáció) együtt járó, olyan nem kissejtes tüdőkarcinómában szzenvedő betegek esetében, akik IIIB-IV. stádiumú vagy kiújuló betegségükre korábban nem kaptsak szisztémás kezelést.

g

Az elsődlegeós végpont a független felülvizsgáló értékelésén alapuló progressziómentes túlélés (PFS) volt. A máysodlagos végpontok között szerepelt a teljes túlélés, a válaszarány, a betegség

m g

egfékezésének aránya, a válaszreakció időtartama és a biztonságosság.

A betegek szűrését megelőzően minden betegnél meghatározták az EGFR mutációs státuszt, majd 154 beteget randomizáltak vagy az erlotinibbel + bevacizumabbal kezelt csoportba (naponta 150 mg erlotinib szájon át alkalmazva + bevacizumab [3 hetente 15 mg/ttkg iv. alkalmazva]) vagy az erlotinib monoterápiával (naponta 150 mg szájon át) kezelt csoportba, a kezelést a betegség progressziójáig (PD) vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. Ha a betegség progressziója nem következett be, a vizsgálati protokollnak megfelelően az erlotinib + bevacizumab karon a kezelés egyik komponensének abbahagyása nem vezetett a kezelés másik komponensének abbahagyásához. A hatásossági eredményeket a 14. táblázat mutatja.

14. táblázat Hatásossági eredmények a JO25567 vizsgálatban

Erlotinib Erlotinib + bevacizumab

# #

N = 77 N = 75

PFS^ (hó) Medián 9,7 16,0 HR 0,54 (0,36 – 0,79) (95%-os CI) p-érték 0,0015 Teljes válaszarány Arány (n) 63,6% (49) 69,3% (52) p-érték 0,4951 t Teljes túlélés* (hónapok) n Medián 47,4 47,0 ű HR 0,81 (0,53 – 1,23) z

( s

95%-os CI) g p-érték 0,3267 e # Összesen 154 beteget (ECOG (European Cooperative Group) teljesítménystá tmusz 0 vagy 1) randomizáltak. Két randomizált beteg azonban még azelőtt befejezte a vizsegálatot, mielőtt bármilyen vizsgálati kezelésben részesült volna. ly ^ Vakon végzett független értékelés (a protokoll által meghatározott elséődleges analízis).

• Feltáró analízis: végső teljes túlélés analízis a 2017. október 31-i kldinikai zárópontnál.

M e

egközelítőleg a betegek 59%-a halt meg. g CI: konfidencia-intervallum; HR: relatív hazárd a nem rétegzett Conx-féle regresszióanalízisből; NR: not reached (nem elérhető). e

Előrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes karcinóma ta

a

A z

bevacizumab és interferon alfa-2a kombináció azo előrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes karcinóma elsővonalbeli kezelésére (BO17705) h

a

Ebben a III. fázisú, randomizált, kettős-vak bvizsgálatban a bevacizumab és az interferon (IFN) alfa-2a kombináció és az önmagában adott intermferon alfa-2a hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze metasztatikus vesesejtes karcinlóoma elsővonalbeli kezeléseként. A 649 randomizált beteg (641 kezelt) Karnofsky-féle teljesítményastátusza (KPS) ≥70% volt, nem volt központi idegrendszeri metasztázisuk és szervfunkcióikr gmegfelelők voltak. A primer vesesejtes karcinómában szenvedő betegeket nephrectomizáltákf.o Kéthetente 10 mg/ttkg bevacizumabot kaptak a betegség progressziójáig. IFN alfa-2a-kezelést 52 hrét ig vagy a betegség progressziójáig, az ajánlott kezdő adagban kapták, 9 millió NE-t hetente háeromszor, és az adagot 2 lépésben hetente háromszor 3 millió NE-re lehetett csökkenteni. A betegezket ország és Motzer-pontszám szerint rétegezték, a kezelési karok a

p s

rognosztikus fakytorokat tekintve jól kiegyensúlyozottak voltak.

g

Az elsődlegeós végpont a teljes túlélés volt, a vizsgálat másodlagos végpontjai között szerepelt a

p y

rogressgziómentes túlélés. A bevacizumabbal kiegészített IFN alfa-2a-kezelés esetén szignifikánsan emelke dett a progressziómentes túlélés és az objektív tumor válaszarány. Ezeket az eredményeket egy függAetlen radiológiai felülvizsgálat során is megerősítették. Az elsődleges végpontban, a teljes túlélésben a 2 hónapos növekedés azonban nem volt szignifikáns (relatív hazárd = 0,91). A betegek nagy része (kb 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN) kapott különböző, nem meghatározott, vizsgálaton túli daganatellenes kezelést, köztük antineoplasztikus szereket, amelyek befolyásolhatták a teljes túlélés elemzését. A hatásossági eredményeket a 15. táblázat mutatja be.

15. táblázat A BO17705-vizsgálat hatásossági eredményei

BO17705

a b a

Placebo + IFN BV + IFN

Betegek száma 322 327 Progressziómentes túlélés Medián (hónap) 5,4 10,2 Relatív hazárd 0,63 95% -os CI 0,52 – 0,75 (p-érték <0,0001) Objektív válaszarány (%) mérhető betegséggel bíró betegeknél

N t

289 306 n

a b a

Placebo + IFN BV + IFNű

Válaszarány 12,8% 31,4%z

s

(p-érték <0,0001) g a e Interferon alfa-2a 9 millió NE 3x/hét. b Bevacizumab 10 mg/ttkg 2 hetente. m

e

Teljes túlélés ly Medián (hónap) 21,3 é 23,3 Relatív hazárd 95% -os CI d0,91

e0

g ,76 – 1,10 n(p-érték 0,3360)

e

E li

gy feltáró, többváltozós, fordított lépésenkénti regresszióta alkalmazó Cox-féle regressziós modell azt mutatta, hogy a következő kiindulási prognosztikai faktorotk szorosan összefüggtek a túléléssel a kezeléstől függetlenül: nem, fehérvérsejtszám, vérlemezakeszám, testtömeg-csökkenés a vizsgálatba

t z

örténő belépést megelőző 6 hónapban, a metasztáziosok száma, a célléziók összesített legnagyobb átmérője, Motzer-pontszám. Ezekhez a kiindulás ih faktorokhoz való igazodás 0,78 (95%-os CI [0,63;0,96], p=0,0219) kezelési relatív hazárdoat eredményezett, a halálozási kockázat 22%-os csökkenését mutatva a bevacizumab és IFNb alfa-2a-karon, az IFN alfa-2a-karhoz hasonlítva.

m

Kilencvenhét (97) beteg az IFN alfa-2loa-csoportban és 131 beteg a bevacizumab-csoportban 9 millió NE-ről hetente háromszor a6 vagy 3 millió NE-re csökkentette az IFN adagját a protokoll előírása szerint. Egy alcsoport erlgemzése szerint a progressziómentes túlélés ideje során tapasztalt eseménymentes időszakok afroányát alapul véve az IFN alfa-2a dózisának csökkentése nem befolyásolta a bevacizumab és IFN alfra- 2a kombináció hatásosságát. A 131 betegnél a bevacizumab + IFN alfa-2acsoportban, akiknek az eIFN alfa-2a adagját 6, vagy 3 millió NE-re csökkentették, majd ezt az adagolást fenntartottázk a vizsgálat folyamán, a progressziómentes túlélés 6., 12. és 18. hónapjában az

e s

seménymentes iydőszakok 73, 52 és 21%-os arányát tapasztalták, szemben az bevacizumab + IFN alfa-2a kombingációval kezelt teljes populáció 61, 43 és 17%-os arányával.

A y

VF293 g8 EbbeAn a randomizált, kettős-vak, II. fázisú klinikai vizsgálatban, 2-hetente adott 10 mg/ttkg bevacizumab hatását és ugyanilyen dózisú bevacizumab és napi 150 mg erlotinib kombinációját vizsgálták metasztatikus világossejtes vesesejtes karcinómás betegeknél. A vizsgálatba összesen 104 beteget randomizáltak, 53 beteg kapott 2 hetente 10 mg/ttkg bevacizumabot és placebót, 51 beteg pedig 2 hetente 10 mg/ttkg bevacizumabot és naponta 150 mg erlotinibet. Az elsődleges végpontelemzés nem mutatott ki különbséget a bevacizumab + placebo és a bevacizumab + erlotinibkar között (a progressziómentes túlélés medián értéke 8,5 hónap, szemben a 9,9 hónappal). Mindkét karon hét beteg mutatott objektív választ. A bevacizumab erlotinibbel történő kiegészítése nem eredményezte a teljes túlélés (HR =1,764; p = 0,1789), az objektív válasz időtartam (6,7 hónap, szemben a 9,1 hónappal) vagy a tünetekkel járó progresszióig eltelt idő (HR = 1,172; p = 0,5076) javulását.

AVF0890 Ez egy randomizált, II. fázisú vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlították a placebóéhoz. Összesen 116 beteg kapott random módon bevacizumabot 3 mg/ttkg adagban, kéthetente (n = 39), 10 mg/ttkg adagban kéthetente (n = 37) vagy placebót (n = 40). Egy köztes elemzés azt mutatta, hogy a betegség progresszójáig eltelt idő szignifikánsan megnőtt a 10 mg/ttkg csoportban a placebócsoporthoz viszonyítva (relatív hazárd = 2,55; p < 0,001). Kis, határérték szignifikanciát mutató különbség volt a betegség progressziójáig eltelt időben a 3 mg/ttkg csoport és a placebócsoport között (relatív hazárd = 1,26; p = 0,053). Négy beteg adott objektív (részleges) választ, ők mind 10 mg/ttkg dózisban bevacizumabot kaptak. Epithelialis petefészek-, petevezeték- és primer peritonealis karcinóma Petefészek karcinóma elsővonalbeli kezelése t

n

bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy pzrimer peritonealis karcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelése során két olyan III. fázisú vizsgálatban (GOG-0218 és BO17707) elemezték, amelyben összehasonlították a bevacizgumabbal

k e

iegészített karboplatin és paklitaxel hatását az önmagában adott kemoterápia hatásával.

m

GOG-0218 e GOG-0218 egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, három karos

v é

izsgálat volt, amelyben a bevacizumab egy jóváhagyott kemoterápiás kedzeléshez (karboplatin és paklitaxel) történő hozzáadásának hatását elemezték előrehaladott (a FIeGO stádium beosztás 1988-as verziója szerinti IIIB., IIIC. és IV. stádium) epithelialis petefészek-, pgetevezeték- és primer peritonealis karcinómában szenvedő betegeknél. n

e

Azokat a betegeket, akik korábban bevacizumab-kezelést vaagy korábban szisztémás tumorelleneskezelést kaptak a petefészek karcinómára (pl. kemoterápiat, monoklonális antitest-terápia, tirozin-kináz

i a

nhibitor-kezelés vagy hormonkezelés) vagy korábbanz hasi- vagy kismedencei sugárkezelést kaptak, kizárták a vizsgálatból. o

h

Összesen 1873 beteget randomizáltak egyenlőa arányban az alábbi három karhoz:

b

• CPP-kar: Öt ciklus placebo (a másmodik ciklustól kezdve) karboplatinnal (AUC 6) és

p 2 o aklitaxellel (175 mg/m ) komlbinálva 6 cikluson keresztül, amit önmagában adott placebo követ, összesen legfeljebb 15a hónapig

• g

CPB15-kar: Öt ciklus bevracizumab (15 mg/ttkg háromhetente a 2. ciklustól kezdve) k o 2 arboplatinnal (AUC f6) és paklitaxellel (175 mg/m ) kombinálva 6 cikluson keresztül, amit önmagában adott prlacebo követ, összesen legfeljebb 15 hónapig

• CPB15+-kar: Öt eciklus bevacizumab (15 mg/ttkg háromhetente a 2. ciklustól kezdve)

z 2

karboplatinnsal (AUC 6) és paklitaxellel (175 mg/m ) kombinálva 6 cikluson keresztül, amit önmagábany bevacizumab monoterápia (15 mg/ttkg háromhetente) követ, összesen legfeljebb 15 hónapgig.

A vizsg áglatba beválasztott betegek többsége fehérbőrű volt (87% mindhárom karon); a medián életkor 60 évA volt a CPP- és CPB15-karokon és 59 év a CPB15+-karon; valamint a betegek 29%-a a CPPvagy CPB15-karokon és 26%-a a CPB15+-karon 65 évesnél idősebb volt. Összesen a betegek körülbelül 50%-ának a vizsgálat megkezdésekor a GOG PS pontszáma 0, 43%-ának a GOG PS pontszáma 1, és 7%-ának a GOG PS pontszáma 2 volt. A betegek többsége epithelialis petefészek karcinómában (82% a CPP- és CPB15-karokon, 85% a CPB15+-karon), kisebb részük primer peritonealis karcinómában (16% a CPP-, 15% a CPB15-karokon, 13% a CPB15+-karon) és petevezeték karcinómában szenvedett (1% a CPP-, 3% a CPB15-, 2% a CPB15+-karon). A betegek többségének szerózus szövettani típusú adenokarcinómája volt (85% a CPP- és CPB15-karokon, 86% a CPB15+-karon). Összesen a betegek körülbelül 34%-a volt FIGO III. stádiumban, optimális tumorméret csökkentő műtétet követően jelentős reziduális betegséggel, 40%-a III. stádiumban szuboptimálisan csökkentett tumormérettel, és 26%-a volt IV. stádiumban.

Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amely a radiológiai vizsgálatok vagy a CA-125-szint által meghatározott betegségprogresszió alapján vagy a protokoll által meghatározott tüneti romlás alapján a vizsgáló értékelésén alapult. Ezen kívül a CA-125 által meghatározott progresszió események cenzorálásával nyert adatok előre meghatározott elemzését, valamint a radiológiai vizsgálatok alapján meghatározott PFS-értékek független elemzését is elvégezték. A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzést, a PFS javulását. Az elsővonalban csak kemoterápiával (karboplatin és paklitaxel) kezelt betegekkel összehasonlítva klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékben javult a PFS azoknál a betegeknél, akik 15 mg/ttkg bevacizumabot kaptak háromhetente kemoterápiával kombinálva, majd folyamatosan kapták a bevacizumabot monoterápiában (CPB15+). Nem észleltek klinikailag jelentős PFS javulást azoknál a betegeknél, akiknél a kemoterápiával t kombinált bevacizumab-kezelést nem követte a bevacizumab monoterápia (CPB15). n

z

A vizsgálat eredményeinek összefoglalása a 16. táblázatban látható. s

g

1 e

6. táblázat A GOG-0218 vizsgálat hatásossági eredményei

m

P 1 e rogressziómentes túlélés y CPP CPB15 l CPB15+ n = 625) (n = 625) d (n = 623) Medián PFS (hó) 10,6 11,6 e 14,7 Relatív hazárd 0,89g 0,70

2 n

(95%-os CI) (0,7e8 – 1,02) (0,61 – 0,81)

p 3,4 -érték li 0,0437 <0,0001 5 Objektív válaszarány ta CPP a CPB15 CPB15+ (n = 396) z (n = 393) (n = 403)

O o

bjektív választ mutató 63,4 h 66,2 66,0 betegek %-a

p a

-érték b 0,2341 0,2041 6 Teljes túlélés m lo CPP CPB15 CPB15+ a (n = 625) (n = 625) (n = 623) Medián teljes túlélés rg 40,6 38,8 43,8 (OS) (hó) o

R f

elatív hazárd r 1,07 0,88 2 (95% -os CI) e (0,91 – 1,25) (0,75 – 1,04) p 3 z -érték s 0,2197 0,0641 1 GOG protoykoll által meghatározott, vizsgáló által értékelt PFS (a CA-125 által meghatározott progressgzió, illetve a progresszió előtt végzett nem protokoll szerinti kezeléseket nem cenzoróálták) 2010. február 25-i adatzárással.

2 y

Kogntroll-karhoz viszonyítva; rétegzett relatív hazárd. 3 AEgyoldalas log-rank p-érték. 4 p-értékhatár 0,0116. 5 A vizsgálat megkezdésekor mérhető nagyságú betegséggel rendelkező betegek. 6 A végső teljes túlélés elemzését akkor végezték, amikor a betegek 46,9%-a elhalálozott. Előre meghatározott PFS elemzéseket végeztek 2009. szeptember 29-i adatzárással. Ezen előre meghatározott elemzések eredményei a következők szerint alakultak:

• A vizsgáló által értékelt PFS protokoll által meghatározott elemzése során (a CA-125 által

meghatározott progresszió vagy a nem protokoll szerinti kezeléseket nem cenzorálták) a CPB15+-és a CPP-kar összehasonlításának rétegzett relatív hazárd értéke 0,71 (95% -os CI:

0,61 – 0,83, egyoldalas log-rank p-érték <0,0001) a CPP-karon a PFS medián értéke 10,4 hónap, míg a CPB15+-karon 14,1 hónap volt.

• A vizsgáló által értékelt PFS elsődleges elemzése során (CA-125 által meghatározott

progresszió és a nem protokoll szerinti kezelések cenzorálásával) a CPB15+- és a CPP-kar összehasonlításának rétegzett relatív hazárd értéke 0,62 (95% -os CI: 0,52 – 0,75, egyoldalas log-rank p-érték <0,0001); a CPP-karon a PFS medián értéke 12,0 hónap, míg a CPB15+-karon 18,2 hónap volt.

• A független értékelő bizottság által meghatározott PFS elemzése során (a nem protokoll szerinti

kezelések cenzorálásával) a CPB15+- és a CPP-kar összehasonlításának rétegzett relatív hazárd értéke 0,62 (95%-os CI: 0,50 – 0,77, egyoldalas log-rank p-érték <0,0001); a CPP-karon a PFS mediánértéke 13,1 hónap, míg a CPB15+-karon 19,1 hónap volt. A betegség stádiuma és a tumorméret-csökkentő műtétet követő státusz alapján meghatározott t alcsoport PFS elemzésének összefoglalása a 17. táblázatban található. Ezek az eredmények a n

t ű

áblázatban látható PFS elemzés robusztusságát mutatják. z

s

1 1 g

7. táblázat PFS eredmények a betegség stádiuma és a tumorméret-csökkentő műetétet követő

státusz alapján a GOG-0218 vizsgálatban

m

I e 2,3 II. stádiumú randomizált betegek optimálisan csökkentett tumorméretű beteygséggel CPP CPB15 l CPB15+ n = 219) (n = 204) d (n = 216) Medián PFS (hó) 12,4 14,3 e 17,5 Relatív hazárd 0,81g 0,66

4 n

(95%-os CI) e (l0i, 62 – 1,05) (0,50 – 0,86) 3 III. stádiumú randomizált betegek szuboptimálisan csöktkaentett tumorméretű betegséggel CPP a CPB15 CPB15+ (n = 253) z (n = 256) (n = 242) Medián PFS (hó) 10,1 o 10,9 13,9

R h

elatív hazárd a 0,93 0,78 4 (95% -os CI) b (0,77 – 1,14) (0,63– 0,96) Randomizált betegek IV-es stádiumú mbetegséggel loCPP CPB15 CPB15+ a (n = 153) (n = 165) (n = 165) Medián PFS (hó) rg 9,5 10.4 12,8 Relatív hazárd o 0,90 0,64 ( 4 f 95% -os CI) r (0,70–1,16) (0,49–0,82) 1 GOG protokoll áeltal meghatározott, vizsgáló által értékelt PFS (a CA-125 által meghatározott progresszió, illz. a progresszió előtt végzett nem protokoll szerinti kezeléseket nem cenzorálták)

2 s

010. februyár 25-i adatzárással. 2 Jelentős greziduális betegséggel. 3 ó A teyljes randomizált betegpopuláció 3,7%-ának volt IIIB. stádiumú betegsége. 4 A gkontroll-karhoz képest. BO1A7707 (ICON7) A BO17707 egy III. fázisú, kétkaros, multicentrikus, randomizált, kontrollos, nyílt vizsgálat volt, amelyben a bevacizumabbal kiegészített karboplatin és paklitaxel hatását elemezték FIGO I vagy IIA (3. fokozatú vagy csak világossejtes szövettani kép; n=142) vagy FIGO IIB–IV. stádiumú (minden fokozat és szövettani típus, n=1386) epithelialis petefészek-, petevezeték- és primer peritonealis karcinómában szenvedő, műtéten átesett betegeknél (NCI-CTCAE v.3). Ebben a vizsgálatban a FIGO stádium beosztás 1988-as verzióját használták. Azokat a betegeket, akik korábban bevacizumab-kezelést vagy korábban szisztémás tumorelleneskezelést kaptak a petefészek karcinómára (pl. kemoterápia, monoklonális antitest-terápia, tirozin-kináz inhibitorkezelés vagy hormonkezelés) vagy korábban hasi- vagy kismedencei sugárkezelést kaptak, kizárták a vizsgálatból.

Összesen 1528 beteget randomizáltak egyenlő arányban az alábbi két karra: 2

• CP-kar: CP-kar: karboplatin (AUC 6) és paklitaxel (175 mg/m ) 6 háromhetes cikluson

keresztül 2

• CPB7.5+/kar: karboplatin (AUC 6) és paklitaxel (175 mg/m ) 6 háromhetes cikluson keresztül

bevacizumabbal kiegészítve (7,5 mg/ttkg háromhetente) legfeljebb 12 hónapig (a bevacizumabot a kemoterápia 2. ciklusában adták először, ha a kezelést a műtétet követő 4 héten belül elkezdték vagy a kemoterápia első ciklusában, ha a kezelést több mint 4 héttel a műtét után kezdték el). A vizsgálatba beválasztott betegek többsége fehérbőrű volt (96%); a medián életkor 57 év volt mindkét kezelési karon, valamint a betegek 25%-a mindkét karon 65 éves vagy idősebb volt. A t betegek körülbelül 50%-ának a vizsgálat megkezdésekor az ECOG PS pontszáma 1; 7%-ának az n

E ű

COG PS pontszáma 2 volt mindkét karon. A betegek többsége epithelialis petefészek karcinózmában (87,7%), kisebb részük primer peritonealis karcinómában (6,9%) és petevezeték karcinómábsan (3,7%) vagy mindhárom különböző karcinóma típusban (1,7%) szenvedett. A betegek többsége FgIGO III

s e

tádiumban (68% mindkét karon), kisebb részük FIGO IV stádiumban (13% és 14%), FIGO II stádiumban (10% és 11%) és FIGO I stádiumban (9% és 7%) volt. A betegek többs émgének mindkét karon (74% és 71%) a vizsgálat megkezdésekor rosszul differenciált (3. fokozatúe) primer tumora volt. z epithelialis petefészek karcinóma egyes hisztológiai altípusainak előfordulása hasonló volt a

k é

ezelési karok között; a betegek 69%-ának mindkét karon szerózus hisztodlógiai típusú adenokarcinómája volt. e

g

Az elsődleges végpont a vizsgáló által a RECIST (Response Evalunation Criteria In Solid Tumors)

s e

zerint értékelt PFS volt. li

a

A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzést, a PFS javtulását. Az elsővonalban csak kemoterápiával

( a

karboplatin és paklitaxel) kezelt betegekkel összehasoznlítva statisztikailag szignifikáns mértékben javult a PFS azoknál a betegeknél, akik 7,5 mg/ttkgo bevacizumabot kaptak háromhetente kemoterápiával kombinálva, majd folyamatosan khapták a bevacizumabot monoterápiában 18 cikluson keresztül. a

b

A vizsgálat eredményeinek összefoglalámsa a 18. táblázatban látható.

18. táblázat A BO17707 (ICON7)a vizsgálat hatásossági eredményei

Progressziómentes túlélés fo

C

r P CPB7,5+ e (n = 764) (n = 764)

2 z

Medián PFS (hó)s 16,9 19,3 Relatív hazárd y 0,86 [0,75 – 0,98]

2g

[95%-os CóI] (p-érték = 0,0185) 1 Objektívy válaszarány g CP CPB7,5+ A (n = 277) (n = 272) 54,9% 64,7% Válaszarány (p-érték = 0,0188) 3 Teljes túlélés CP CPB7,5+ (n = 764) (n = 764) Medián (hónapok) 58,0 57,4 Relatív hazárd 0,99 [0,85 – 1,15] [95% -os CI] (p-érték = 0,8910) 1 A vizsgálat megkezdésekor mérhető nagyságú betegséggel rendelkező betegek. 2 Vizsgáló által értékelt PFS elemzés, 2010. november 30-i adatzárással.

3 A végső teljes túlélés elemzése, 2013. március 31-i adatzárással, akkor készült, amikor a betegek kb. 46,7%-a elhalálozott. A vizsgáló által értékelt PFS elsődleges elemzése 2010. február 28-i adatzárással azt mutatta, hogy a nem rétegzett relatív hazárd 0,79 volt (95%-os CI: 0,68 – 0,91, kétoldalas log-rank p-érték 0,0010); a medián PFS a CP-karon 16,0 hónap, míg a CPB7,5+-karon 18,3 hónap volt. A betegség stádiuma és a tumorméret-csökkentő műtétet követő státusz alapján meghatározott alcsoport PFS elemzésének összefoglalása a 19. táblázatban található. Ezek az eredmények a

1. táblázatban látható PFS elemzés robusztusságát mutatják.

1

19. táblázat PFS eredmények a betegség stádiuma és a tumorméret-csökkentő műtétet követő

státusz alapján a BO17707 (ICON7) vizsgálatban t

n

2,3 ű III. stádiumú randomizált betegek optimálisan csökkentett tumorméretű betegséggel z CP CPB7,5+ s

( g

n = 368) (n = 3e83) Medián PFS (hó) 17,7 m19,3 Relatív hazárd 0,89 ( 4 e 95% -os CI) y(0,74, 1,07)

l 3

III. stádiumú randomizált betegek szuboptimálisan csökkentett tumorméréetű betegséggel CP d CPB7,5+ (n = 154) e (n = 140)

M g

edián PFS (hó) 10,1 n 16,9 Relatív hazárd e 0,67 ( 4 i 95%-os CI) l (0,52 – 0,87) Randomizált betegek IV. stádiumú betegséggel ta CP a CPB7,5+ (n = 97z) (n = 104)

M o

edián PFS (hó) 1h0,1 13,5

R

elatív hazárd a 0,74 4 (95% -os CI) b (0,55 – 1,01) 1 Vizsgáló által értékelt PFS elemzéms, 2010. november 30-i adatzárással. 2 Jelentős reziduális betegséggell voagy anélkül. 3 A teljes randomizált betegpoapuláció 5,8%-ának volt IIIB. stádiumú betegsége. 4 A kontroll-karhoz képestr. g

Kiújult petefészek karcinórm a

e

A bevacizumab biztoznságosságát és hatásosságát a kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy

p s

rimer peritonealyis karcinóma kezelésében III. fázisú vizsgálatokban (AVF4095g és GOG-0213) elemezték külögnböző betegpopulációkban, különböző kemoterápiás rezsimek mellett.

• y

Azg AVF4095g vizsgálat a karboplatinnal és gemcitabinnel kombinált bevacizumab hatásosságát é s biztonságosságát értékelte, melyet bevacizumab monoterápia követett, platinaérzékeny, Akiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő betegeknél.

• A GOG-0213 vizsgálat a karboplatinnal és paklitaxellel kombinált bevacizumab hatásosságát és

biztonságosságát értékelte, melyet bevacizumab monoterápia követett, platinaérzékeny, kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő betegeknél. AVF4095g Ez egy III. fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat (AVF4095g) volt, amelyben a bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát vizsgálták kiújult, platinaérzékeny, epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritoneális karcinomában szenvedő betegeknél, akik nem kaptak először kemoterápiát a kiújult fázisban vagy a bevacizumab kezelést megelőzően. A

vizsgálat összehasonlította a karboplatin és gemcitabin kemoterápiához hozzáadott, majd önállóan a monoterápiaként a progresszióig adagolt bevacizumab hatását, valamint az önmagában alkalmazott karboplatin és gemcitabin terápiát. Csak azok a betegek kerültek beválasztásra a vizsgálatba, akik szövettanilag dokumentált petefészek-, petevezeték- vagy primer peritoneális karcinomában szenvedtek és betegségük >6 hónappal a platinaalapú kemoterápia után kiújult és akik nem részesültek kemoterápiában a kiújulást követően és akik a terápiát megelőzően nem kaptak bevacizumabot vagy más VEGF-inhibitort vagy VEGFreceptort célzó szert. Összesen 484 beteget randomizáltak mérhető megbetegedéssel 1:1 egyenlő arányban: 2

• Karboplatin (AUC 4, 1. nap) és gemcitabin (1000 mg/m az 1. és 8. napokon) egyidejűleg

placebóval kombinálva 3 hetente 6 cikluson keresztül legfeljebb 10 cikluson át, amit (3 hetentte) önmagában adott placebo követ, a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitánsig.

2 ű

• Karboplatin (AUC 4, 1. nap) és gemcitabin (1000 mg/m az 1. és 8. napokon) egyidejűlzeg

bevacizumabbal (15 mg/ttkg az 1. napokon) kombinálva 3 hetente 6 cikluson keresztüsl legfeljebb 10 cikluson át, amit önmagában adott bevacizumab (15 mg/ttkg háromhegtente) követ,

a e

betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig.

m

Az elsődleges végpont a vizsgáló által a módosított RECIST 1.0 szerint értyékelt progressziómentes túlélés volt. További végpontok voltak még: objektív válasz, objektív válasz ildőtartam, teljes túlélés és

a é

biztonságosság. Az elsődleges végpontra vonatkozóan független felülvdizsgálatot is végeztek.

e

A vizsgálat eredményeinek összefoglalása a 20. táblázatban találhatóg.

n

2 e

0. táblázat A AVF4095g vizsgálat hatásossági eredményelii

a

Progressziómentes túlélés t

a

Vizsgáló értékelése alapjzán Független felülvizsgálat alapján Placebo + K/G Bevacizumoab + K/G Placebo + K/G Bevacizumab + K/G

( h

n = 242) (n = 242) (n = 242) (n = 242) Nem protokoll a

s b

zerinti kezeléseket nem cenzorálták m

M lo

edián PFS a (hónap) 8,4g 12,4 8,6 12,3 Relatív hazárd r

( fo

95% -os CI) 0,524 [0,425–0,645] 0,480 [0,377 – 0,613] p-érték r <0,0001 <0,0001

N e

em protokoll z szerinti kezelésekset

c y

enzorálták g Mediánó PFS (hónaypok) 8,4 12,4 8,6 12,3

R g

elatív hazárd A(95% -os CI) 0,484 [0,388 –0,605] 0,451 [0,351 – 0,580] p-érték <0,0001 <0,0001 Objektív válaszarány Vizsgáló értékelése alapján Független felülvizsgálat alapján Placebo + K/G Bevacizumab + K/G Placebo + K/G Bevacizumab + K/G (n (n = 242) (n = 242) (n = 242) = 242) Objektív választ mutató betegek 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% %-a p-érték <0,0001 <0,0001 Teljes túlélés

Placebo + K/G Bevacizumab + K/G (n = 242) (n = 242) Medián teljes túlélés () 32,9 33,6 (hónapok) Relatív hazárd (95% -os CI) 0,952 [0,771 – 1,176] p-érték 0,6479 A PFS alcsoport elemzése az utolsó platinaterápia óta történt kiújulás függvényében a 21. táblázatban található összefoglalva.

21. táblázat Progressziómentes túlélés az utolsó platinaterápiától a kiújulásig eltelt idő t

f n

üggvényében ű

z

s

Vizsgáló értékelése alapján g

Az utolsó platinaterápiától Placebo + K/G Bevacizumeab + K/G

a kiújulásig eltelt idő (n = 242) (mn = 242)

6 – 12 hónap (n = 202)

M e

edián 8,0 ly 11,9 Relatív hazárd (95%-os CI ) 0,41 (0,29 – 0é,58) >12 hónap (n = 282) d

M e

edián 9,7 g 12,4 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,55n (0,41 – 0,73)

e

G li

OG-0213 A GOG-0213 III. fázisú, randomizált, kontrollos, nyílt elretnadezésű vizsgálat a bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát vizsgálta platinaérzékeany, kiújult epithelialis petefészek-,

p z

etevezeték- vagy primer peritonealis karcinómábano szenvedő betegek kezelése során, akik a kiújult betegségükre korábban nem kaptak kemoterápiá t.h A korábbi angiogenezis-gátló terápia nem volt kizáró ok. A vizsgálat a karboplatin plusz pakalitaxel mellé adott bevacizumab, majd ezt követően a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlban toxicitás jelentkezéséig monoterápiában folytatott bevacizumab hatásosságát értékelte az ömnmagában alkalmazott karboplatin plusz paklitaxel kezeléshez képest. lo

a

Összesen 673 beteget randomizrágltak egyenlő arányban az alábbi két karra: 2

• CP-kar: Karboplatin (fAoUC 5) és paklitaxel (175 mg/m i.v) 3 hetente, 6, de legfeljebb 8 cikluson

keresztül. r 2

• CPB-kar: Karbopelatin (AUC 5) és paklitaxel (175 mg/m iv.) egyidejűleg bevacizumabbal

(15 mg/ttkg) kozmbinálva 3 hetente 6 cikluson keresztül legfeljebb 8 cikluson át, amit

ö s

nmagábany adott bevacizumab (15 mg/ttkg háromhetente) követ, a betegség progressziójáig vagy az eglfogadhatatlan toxicitásig.

A y

legtöbgb beteg mind a CP-karon (80,4%), mind a CPB-karon (78,9%) fehérbőrű volt. A betegek medián életkora a CP karon 60,0 év, a CPB karon pedig 59,0 év volt. A betegek többsége (CP: 64,6%;

C A

PB: 68,8%) 65 év alatti korcsoportba tartozott. Kiinduláskor mindkét kezelési karon a betegek többségének GOG PS pontszáma 0 (CP: 82,4%; CBP: 80,7%) vagy 1 volt (CP: 16,7%: CPB; 18,1%). A CP-karon a betegek 0,9%-ánál, a CPB-karon a betegek 1,2%-ánál jelentettek a kiinduláskor GOG PS 2-es pontszámot. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt (OS). A fő másodlagos hatásossági végpont a progressziómentes túlélés volt (PFS). Az eredményeket a 22. táblázat mutatja. 1,2

22. táblázat A GOG–0213 vizsgálat hatásossági eredményei

Elsődleges végpont

Teljes túlélés (OS) CP CPB

(n = 336) (n = 337) Medián teljes túlélés (OS) (hó) 37,3 42,6 Relatív hazárd 0,823 [CI: 0,680 – 0,996] a (95% -os CI) (eCRF) p-érték 0,0447 Relatív hazárd 0,838 [CI: 0,693 – 1,014] (95% -os CI) b (regisztrációs nyomtatvány) p-érték 0,0683

Másodlagos végpont

Progressziómentes túlélés (PFS) CP CPB t

(n = 336) (n = 337) n Medián PFS (hó) 10,2 13,8 ű Relatív hazárd (95%-os CI) 0,613 [CI: 0,521 – 0,721] z

p s

-érték <0,0001 g 1 e Végső elemzés 2 A tumorértékeléseket és a válaszértékeléseket a vizsgálók határozták meg a GmOG RECIST kritériumok alapján (Felülvizsgált RECIST iránymutatás (1.1-es verzió) Eeur J Cancer. 2009;45:228Y247). ly

a d A relatív hazárdot a vizsgálatba való beválasztást megelőző, eCRF (elektronikus egyéni

a e

datlap) szerinti platinamentes időintervallum hossza és a mágsodlagos tumorméret-csökkentő műtétet (Interval Debulking Surgery) követő Igen/Nem státnusz (Igen=citoredukcióra randomizált vagy nem citoredukcióra randomizált; Nem =enem alkalmas vagy nem egyezett bele a citoredukcióba) alapján rétegzett Cox-féle aránlyios modellek segítségével becsülték meg. b a kezelésmentes időintervallum hossza és a másodlatgos tumorméret-csökkentő műtétet követő Igen/Nem státusz alapján rétegezve. a

z

A o

vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzést, ah teljes túlélés javulását. A kemoterápiával kombináltan (karboplatin és paklitaxel), 15 mga/ttkg dózisban, 3 hetente, 6, legfeljebb 8 cikluson keresztül alkalmazott bevacizumab-kezelés,b melyet a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig bevacizumab-momnoterápia követett, az eCRF-ből származó adatok alapján klinikailag jelentős és statisztikailag slzoignifikáns javulást eredményezett a teljes túlélés tekintetében a csak karboplatin és paklitaxel kezealéssel összehasonlítva.

Cervixkarcinóma fo

r

GOG-0240 e A kemoterápiával komzbinált (paklitaxel és ciszplatin vagy paklitaxel és topotekán) bevacizumab hatásosságát és biztsonságosságát perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervixkarcinómában a GOG-

0 y

240 randomizgált, négy karos, nyílt, multicentrikus III. fázisú vizsgálat értékelte.

A y

vizsgáglatba összesen 452 beteget randomizáltak, akik az alábbi kezelések valamelyikében részesü ltek:

2 2

• Paklitaxel 135 mg/m 24 órás iv. infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m iv. a 2. napon,

3 hetente, vagy 2 2 Paklitaxel 175 mg/m 3 órás iv. infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m iv. a 2. napon, 3 hetente; vagy 2 2 Paklitaxel 175 mg/m 3 órás iv. infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m iv. az 1. napon, 3 hetente. 2 2

• Paklitaxel 135 mg/m 24 órás iv. infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m iv. a 2. napon,

valamint bevacizumab 15 mg/ttkg iv. a 2. napon, 3 hetente; vagy 2 2 Paklitaxel 175 mg/m 3 órás iv. infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m iv. a 2. napon, valamint bevacizumab 15 mg/ttkg iv. a 2. napon, 3 hetente;

2 2 Paklitaxel 175 mg/m 3 órás iv. infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m iv. az 1. napon, valamint bevacizumab 15 mg/ttkg iv. az 1. napon, 3 hetente. 2 2

• Paklitaxel 175 mg/m 3 órás iv. infúzióban az 1. napon és topotekán 0,75 mg/m 30 perces iv.

infúzióban az 1-3. napokon, 3 hetente. 2 2

• Paklitaxel 175 mg/m 3 órás iv. infúzióban az 1. napon és topotekán 0,75 mg/m 30 perces iv.

infúzióban az 1-3. napokon, valamint bevacizumab 15 mg/ttkg iv. az 1. napon, 3 hetente. A vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknek perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus squamosus sejtes-, adenosquamosus cervixkarcinómájuk vagy cervix-adenokarcinómájuk kuratív sebészi beavatkozásra és/vagy sugárterápiára nem volt alkalmas, és akik korábban nem kaptak bevacizumabot vagy más VEGF-inhibitort vagy VEGF-receptort célzó gyógyszert.

t

A betegek medián életkora 46,0 (tartomány: 20–83) év volt a csak kemoterápiában részesülő n

c ű

soportban és 48,0 (tartomány: 22–85) év a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülőz csoportban. A betegek 9,3%-a volt 65 évesnél idősebb a csak kemoterápiában részesülő csopsortban, és 7,5%-a a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban. g

e

A kezdetben beválasztott 452 beteg nagy része fehérbőrű volt (80,0% a csak kemot emrápiában részesülő csoportban, és 75,3% a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoporetban), squamosus

s ly

ejtes karcinómával (67,1% a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 69,6% a a kemoterápia +

b é

evacizumab-kezelésben részesülő csoportban), perzisztáló/kiújuló betegdséggel (83,6% a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 82.8% a kemoterápia + bevaciezumab-kezelésben részesülő csoportban), 1-2 metasztázissal (72,0% a csak kemoterápiában részesgülő csoportban és 76,2% a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban), nyinrokcsomó-érintettséggel (50,2% a

c e

sak kemoterápiában részesülő csoportban és 56,4% a kemotelriá pia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban), és ≥6 hónapos platinamentes időszakakal (72,5% a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 64,4% a kemoterápia + bevacizumtab-kezelésben részesülő csoportban).

a

z

Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés és az objek tíhv válaszarány. Az elsődleges elemzésből és az utánkövető elemzésből származó eredményekaet a bevacizumab-kezelés és a vizsgálati kezelések szerint a 23. illetve a 24. táblázat mutatja. b

m

23. táblázat A GOG-0240 vizsgálat lhoatásossági eredményei a bevacizumab-kezelés szerint

a

g

r Kemoterápia Kemoterápia +

fo (n = 225) bevacizumab

(

r n = 227)

e Elsődleges végpont

z 6

Teljes túlélés - Eslsődleges elemzés M y 1 edián g(hónapok) 12,9 16,8 Relatíóv hazárd [95%-os CI] 0,74 [0,58 – 0,94] 5 y (p-value = 0,0132) T g 7 elje s túlélés – Kontrollvizsgálati elemzés AMedián (hónapok)1 13,3 16,8 Relatív hazárd 0,76 [0,62 – 0,94] 5,8 [95% -os CI] (p-value = 0,0126)

Másodlagos végpontok

6 Progressziómentes túlélés - Elsődleges elemzés Medián PFS (hó)1 6,0 8,3 Relatív hazárd [95%-os CI] 0,66 [0,54– 0,81] 5 (p-érték <0,0001) 6 Legjobb teljes válaszarány - Elsődleges elemzés 2 Reagálók (válaszarány ) 76 (33,8%) 103 (45,4%) 3 A válaszarányok 95%-os CI-a [27,6% – 40,4%] [38,8% – 52,1%]

Válaszarányok különbsége 11,60% A válaszarányok különbségének 4 95%-os CI-a [2,4% – 20,8%] p-érték (Chi-négyzetes teszt) 0,0117 1 Kaplan-Meier-féle módszerrel becsült érték 2 Megerősített CR-t és PR-t mint legjobb teljes választ mutató betegek és a betegek százalékos aránya; a kiinduláskor mérhető betegséggel rendelkező betegek százalékos aránya. 3 K95% Cl egymintás binomiális Pearson-Clopper módszerrel meghatározott próba 4 A két arány közti különbségre Hauck-Anderson módszerrel meghatározott közelítő 95% Kl. 5 Log rank teszt (rétegzett). 6 Az elsődleges elemzést 2012. december 12-i adatzárással végezték, és ezt tekintették a végső elemzésnek. 7 t A kontrollvizsgálati elemzést 2014. március 7-i adatzárással végezték. n 8 A p-érték kizárólag leíró célzattal került feltüntetésre ű

z

24. táblázat A GOG-0240 vizsgálat teljes túlélési eredményei a vizsgálati kezelések szersint

g

e

Kezelés Teljes túlélés - Elsődleges Teljesm túlélés –

ö 1 2

sszehasonlítás Egyéb elemzés Kontrollevizsgálati elemzés

a tényező Relatív hazárd (95%-os CI) Relatílvy hazárd (95%-os CI)

Bevacizumab ciszplatin + 0,72 (0,51 – 1,02) é0,75 (0,55 – 1,01) vs. bevacizumab paklitaxel (17,5 vs. 14,3 hó; p = 0,0609) (17d,5 vs.15,0 hónap;

n e

élkül g p = 0,0584) topotekán + 0,76 (0,55 – 1,06) n 0,79 (0,59 – 1,07) paklitaxel (14,9 vs. 11,9 hónap; p =e (16,2 vs. 12,0 hónap; p =

0 li

,1061) a 0,1342)

t t

opotekán + bevacizumab 1,15 (0,82– a1,61) 1,15 (0,85– 1,56) paklitaxel vs. (14,9 vs. 1z7,5 hó; (16,2 vs. 17,5 hó; ciszplatin + p = 0o,4146) p = 0,3769)

p h

aklitaxel Nincs 1,13 (0,81 – 1,57) 1,08 (0,80 – 1,45)

b a

evacizumab (1b1,94,3 vs 1 hónap; (12,0 vs. 15,0 hónap; m p = 0,4825) p = 0,6267)

1 Az elsődleges elemzést 2012. dleocember 12-i adatzárással végezték, és ezt tekintették a végső elemzésnek. a 2 A kontrollvizsgálati elemrzgést 2014. március 7-i adatzárással végezték, az összes p-érték kizárólag leíró célzattfaol került feltüntetésre.

r

Gyermekek és serdülőke

z

Az Európai Gyógysszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a

v y

izsgálati eredmgények benyújtási kötelezettségétől emlőkarcinómában, a vastagbél- és végbéladenokarcinómájában, tüdőkarcinómában (kissejtes és nem kissejtes karcinóma), vese- és

v y

esemedgence-karcinómában (kivéve nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesobl asticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora), petefészekkarciAnómában (kivéve rhabdomyosarcoma és csírasejt tumorok), petevezeték-karcinómában (kivéve rhabdomyosarcoma és csírasejt tumorok), peritonealis karcinómában (kivéve blastomák és sarcomák), cervixkarcinómában és méhtestkarcinómában. „High-grade” glioma Nem figyeltek meg tumorellenes aktivitást abban a két korábbi vizsgálatban, melyben összesen 30, 3 évesnél idősebb, relapszált vagy progresszív „high-grade” gliomában szenvedő gyermeket kezeltek bevacizumabbal és irinotekánnal (CPT-11). Nincs elegendő információ a bevacizumab biztonságosságának és hatásosságának meghatározásához újonnan diagnosztizált „high-grade” gliomában szenvedő gyermekeknél.

• Egy egykaros vizsgálatban (PBTC-022), 18 kiújuló vagy progresszív, nem a hídban

elhelyezkedő (non-pontine) „high-grade” gliomában (köztük 8 glioblastomában [WHO IV. fokozat], 9 anaplasztikus astrocytomában [III. fokozat] és 1 anaplasztikus oligodendrogliomában [III. fokozat]) szenvedő gyermeket kezeltek bevacizumabbal 2 (10 mg/ttkg) két hét különbséggel majd bevacizumab és CPT-11 (125-350 mg/m ) kombinációjával kéthetente egyszer a progresszióig. Objektív radiológiai választ (részleges vagy teljes) nem tapasztaltak (MacDonald kritériumok). A toxicitás és a mellékhatások között artériás hypertensio és fáradtság, valamint központi idegrendszeri ischaemia akut neurológiai deficittel fordult elő.

• Egy retrospektív, egy intézmény betegeit magában foglaló sorozatban (2005-től 2008-ig) 12

relapszált vagy progresszív „high-grade” gliomában szenvedő (köztük 3 WHO IV. fokozat, 9 2 III. fokozat) gyermeket kezeltek bevacizumabbal (10 mg/ttkg) és irinotekánnal (125 mg/m ) t kéthetente. Teljes válasz nem volt, 2 esetben részleges választ figyeltek meg (MacDonald n ritériumok). z

s

Egy randomizált, II. fázisú, összesen 121, 3 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabgb életkorú,

ú e

jonnan diagnosztizált, supratentorialis vagy infratentorialis cerebellaris vagy peduncularis „highgrade” gliomában (HGG) szenvedő betegen végzett vizsgálatban (BO25041) a bete gmeket műtétet követően sugárterápiával (RT) és adjuváns temozolomiddal (T) kezelték bevacizeumab adása mellett

v ly

agy anélkül: 10 mg/ttkg 2 hetente intravénásan adagolva.

A d

vizsgálat elsődleges végpontjában, az eseménymentes túlélésben (EFeS) nem mutatkozott szignifikáns javulás (a Központi Radiológiai Értékelő Bizottság (CRRgC) értékelése alapján) a bevacizumab sugárkezelés és temozolomid (RT/T) mellé történő andásakor, az önmagában alkalmazott

R e

T/T terápiához képest (HR = 1,44; 95%-os Cl: 0,90 – 2,30).l Ei zek az eredmények összhangban voltak a különféle érzékenységi elemzésekből, továbbá a klinikailaag releváns alcsoportokból származó adatokkal. Az eredmények egyetlen másodlagos végpont ttekintetében (vizsgáló által megállapított FS, ORR és OS) sem mutattak javulást a bevacizumazb és RT/T kezelési kar esetében, a csak RT/T terápiás karhoz képest. o

h

A bevacizumab hozzáadása az RT/T terápiáhoaz nem mutatott klinikai előnyöket a BO25041 vizsgálat során a 60 értékelhető, újonnan diagnosztizáblt supratentorialis vagy infratentorialis cerebellaris vagy peduncularis „high-grade” gliomában (HmGG) szenvedő beteg gyermek esetében (lásd 4.2. pont, a gyermekgyógyászati felhasználásra vlonatkozó információk).

a

L g

ágyrész sarcoma r

E

gy randomizált, II. fázisrú, összesen 154, 6 hónapos vagy annál idősebb, és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti, újonnane diagnosztizált, rhabdomyosarcomában vagy nem rhabdomyosarcoma lágyrész

s z

arcomában szenvesdő betegeken végzett vizsgálatban (BO20924) a gyermekeket standard terápiával (IVADO/IVA indyukciós kezelés +/- lokális kezelés, melyet vinorelbin és ciklofoszfamid fenntartó kezelés követ) gkezelték bevacizumabbal vagy anélkül (2,5 mg/ttkg hetente), a kezelés teljes időtartama

m ó

egközelítyőleg 18 hónap volt. A végleges elsődleges analízisnél az elsődleges végpontban, az esemén ygmentes túlélésben (EFS) a független központi értékelés alapján nem mutatkozott szignifikáns eltéréAs a két kezelési csoport között, 0,93 relatív veszélyhányados értékkel (95%-os Cl: 0,61– 1,41; p-érték = 0,72). A független központi értékelés alapján a teljes válaszarányban (ORR) mutatkozó eltérés 18% volt (CI: 0,6% – 35,3%) a két kezelési csoport között annál a néhány betegeknél, akik a vizsgálat megkezdésekor értékelhető tumorral rendelkeztek, és bármilyen helyi kezelést megelőzően bizonyított választ mutattak: 75 betegből 27 beteg a kemoterápiás karon (36,0%, 95%-os CI: 25,2%,– 47,9%) és 63 betegből 34 beteg a bevacizumab + kemoterápiás karon (54,0% 95% -os CI: 40,9% – 66,6%). Ebben a betegpopulációban a bevacizumab hozzáadása a kemoterápiához a teljes túlélés (OS) végső elemzésekor nem mutatott szignifikáns klinikai előnyt. A BO20924 vizsgálat során a bevacizumab hozzáadása a standard terápiához nem mutatott klinikai előnyöket a 71 értékelhető, metasztatikus rhabdomyosarcomában vagy nem rhabdomyosarcoma lágyrész sarcomában szenvedő beteg gyermekek és serdülők (6 hónapos vagy annál idősebb, és

18 évesnél fiatalabb életkor közötti) esetében (lásd 4.2. pont a gyermekek és serdülők körében való felhasználásra vonatkozó információk). A nemkívánatos események előfordulásának gyakorisága, beleértve a 3. vagy annál magasabb fokozatú nemkívánatos eseményeket és a súlyos nemkívánatos eseményeket, hasonló volt a két kezelési csoport esetében. Egyik kezelési csoportban sem fordult elő halálos kimenetelű nemkívánatos esemény, a halálozás minden esetben a betegség progressziójával volt összefüggésbe hozható. Úgy tűnt, hogy a bevacizumab hozzáadása a standard kombinációs kezeléshez tolerálható volt a gyermekek és serdülők számára.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A bevacizumabra vonatkozó farmakokinetikai adatok tíz klinikai vizsgálatból származnak, melyekett szolid tumoros betegek körében végeztek. Mindegyik klinikai vizsgálatban a bevacizumabot iv. n

i ű

nfúzióban adták. Az első infúzió időtartama 90 perc volt, de az infúzió sebességét a tolerálhatzóságtól tették függővé. A bevacizumab farmakokinetikája lineáris volt az 1-10 mg/ttkg dózistartomásnyban.

g

E e

loszlás

m

A centrális térfogat (Vc) jellemző értéke 2,73 l és 3,28 l volt nők ill. férfiak esetéeben, amely az IgG

m ly

olekula és más monoklonális antitestek esetében leírt tartományon belül van. A perifériás térfogat Vp) jellemző értéke 1,69 l és 2,35 l volt nők ill. férfiak esetében, amikor da bevacizumabot daganatellenes gyógyszerekkel együtt adták. Testtömeg szerint korrigáleva a férfiak Vc-értéke nagyobb volt (+20%), mint a nőké. g

n

B e

iotranszformáció li

a

A bevacizumab metabolizmusának értékelése nyulakon aztt mutatta, hogy egyszeri iv. adag 125I-

b a

evacizumab után a metabolikus profil hasonló a natívz, VEGF-hez nem kötődő IgG molekula esetében várhatóhoz. A bevacizumab metabolizmusa és elimoinációja hasonló az endogén IgG molekuláéhoz, vagyis elsődlegesen proteolitikus khatabolizmus a szervezet egészében, beleértve az endotheliális sejteket is, és nem korlátozódik ealsődlegesen a vesén és a májon át történő eliminációra. Az IgG-nek az FcRn-receptorhoz való kötődbése eredményezi egyrészt a molekula védelmét a sejtszintű metabolizmussal szemben, mámsrészt az IgG hosszú terminális felezési idejét.

Elimináció a

A clearance értéke átlagosanf o0,188 és 0,220 l/nap nők ill. férfiak esetében. Testtömeg szerint orrigálva a férfi betegek rbevacizumab clearance értéke nagyobb volt (+ 17%), mint a nőké. A kétkompartment modelel szerint az eliminációs felezési idő 18 nap egy átlagos nőbetegnél és 20 nap

e z

gy átlagos férfibetseg esetében.

Az alacsony albguminszint és magas tumortömeg általában jellemzik a betegség súlyosságát. A evacizumyab clearance-e körülbelül 30%-kal nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek alacsony volt a s zgérum albuminszintjük és 7%-kal magasabb azoknál, akiknek nagyobb volt a tumortömegük, összeAhasonlítva egy jellemző beteggel, aki medián albuminszinttel és tumortömeggel rendelkezik. Farmakokinetika különleges populációk esetén A populációs farmakokinetikai tulajdonságokat felnőtteknél és gyermekeknél vizsgálták, hogy értékeljék a demográfiai jellemzők hatását. Felnőtteknél az eredmények nem mutattak jelentős, a bevacizumab farmakokinetikájában mutatkozó, életkortól függő különbségeket. Vesekárosodás A bevacizumab farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgálták, mivel a vesének nincs lényeges szerepe a bevacizumab metabolizmusában és kiválasztásában.

Májkárosodás A bevacizumab farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgálták, mivel a májnak nincs lényeges szerepe a bevacizumab metabolizmusában és kiválasztásában. Gyermekek és serdülők A bevacizumab farmakokinetikáját 152 gyermeknél, serdülőnél és fiatal felnőttnél (7 hónapostól 21 éves korig, 5,9 kg-tól 125 kg-ig), 4 klinikai vizsgálatban értékelték egy populációs farmakokinetikai modell alkalmazásával. A farmakokinetikai eredmények azt mutatják, hogy a bevacizumab testsúlyra normalizált (kisebb testtömegnél alacsonyabb expozíció) clearance-e és eloszlási térfogata hasonló volt a gyermekek és a fiatal felnőttek esetében. A testsúly figyelembe vétetle mellett az életkor nem befolyásolta a bevacizumab farmakokinetikáját. n

z

A bevacizumab farmakokinetikáját jól jellemezte az alkalmazott gyermekgyógyászati s farmakokinetikai modell 70 betegnél (1,4–17,6 év közötti, 11,6–77,5 kg közötti) a BO209g24

v e

izsgálatban és 59 betegnél (1–17 év közötti; 11,2–82,3 kg közötti) a BO25041 vizsgálatban. Azonos dózis mellett a bevacizumab-expozíció a BO20924 vizsgálatban általánosságban al amcsonyabb volt, mint egy tipikus felnőtt beteg esetében. A BO25041 vizsgálatban a bevacizumabe-expozíció hasonló

v ly

olt egy tipikus felnőtt beteg esetében azonos dózis mellett tapasztalható expozícióhoz. A

b é

evacizumab-expozíció mindkét vizsgálat esetében csökkenő tendenciát mdutatott a testtömeg csökkenésével. e

g

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei n

e

Cynomolgus (jávai makákó) majmokon végzett, maximum a26 hetes időtartamú vizsgálatokban physealis dysplasiát figyeltek meg nyílt növekedési lemeztzel rendelkező fiatal állatokon, a várt átlagos

h a

umán terápiás szérum koncentrációnál alacsonyabb bzevacizumab szérumszinteknél. Nyulaknál a bevacizumab gátolta a sebgyógyulást az ajánlott klionikai adagoknál kisebb adagok esetén. A sebgyógyulásra gyakorolt hatás teljes mértékben hreverzibilisnek bizonyult.

a

Nem végeztek vizsgálatokat a bevacizumabb mutagén, vagy karcinogén hatására vonatkozóan.

m

Nem végeztek specifikus vizsgálatoklaot állatokon a fertilitásra gyakorolt hatásra vonatkozóan. A női fertilitásra gyakorolt káros hatás azaonban várható, mert az ismételt adagokkal végzett toxicitási izsgálatokban az ovarialis follirculusok érésének gátlását, a sárgatest csökkenését/hiányát és az ovarium és uterus egyidejű sfúolycsökkenését figyelték meg, valamint csökkent a menstruációs ciklusok

s

záma is. r

e

A z

bevacizumab emsbriotoxikus és teratogén hatású volt nyulaknál. A megfigyelt hatások a következők voltak: anyai és myagzati súlycsökkenés, nagyobb számú felszívódott magzat és a specifikus makroszkópos gés csontrendszeri magzati elváltozások nagyobb gyakorisága. Kóros magzati

e ó

lváltozásoykat észleltek minden vizsgált adaggal, ezek közül a legkisebb adag kb. 3-szor magasabb átlagos sgzérumkoncentrációt eredményezett, mint emberen a 2 hetente adott 5 mg/ttkg adag. A forgaAlomba hozatal után megfigyelt magzati fejlődési rendellenességekre vonatkozó információk a 4.6. és 4.8. pontban találhatóak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-L-glutamát Szorbit (E420) Poliszorbát 80 Sósav (a pH-beállításhoz)

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6. pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A bevacizumab bomlási profilja koncentrációfüggő volt, ha glükózoldattal (5%) hígították.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év t

n

H ű

ígított gyógyszer z

s

Felbontást követően, 9 mg/ml (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldatban a készítgmény

k e

émiai és fizikai stabilitása 2 ̊C – 8 ̊C között 32 napig, valamint 2 ̊C – 30 ̊C között további 48 órán keresztül megmaradt. Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell hasz nmálni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a tárolás időtartama és körülményei a felhasználóy felelőssége, ami 2-8°C-on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, amikor a hígítálst kontrollált és validált

a é

szeptikus körülmények között végezték. d

e

6.4 Különleges tárolási előírások g

n

H e

űtőszekrényben (2–8°C) tárolandó. li Nem fagyasztható! a A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tarttsa a dobozában.

a

z

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előíroásokat lásd a 6.3 pontban.

h

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése a

b

4 ml oldat dugóval (butilgumi) lezárt (I. mtípusú) injekciós üvegben, mely 100 mg bevacizumabot tartalmaz. lo 16 ml oldat dugóval (butilgumi) lezaárt (I. típusú) injekciós üvegben, mely 400 mg bevacizumabot

t g

artalmaz. r

C

somagolási egységenkénrt 1 db injekciós üveget tartalmaz.

e

6 z

.6 A megsemmsisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezeléséveyl kapcsolatos információk

g

z Equidaycent higítását egészségügyi szakembernek, az elkészített oldat sterilitásának biztosítása érdekéb egn aszeptikus technikát alkalmazva kell elkészítenie. Steril tűt és fecskendőt kell használni az EquiAdacent elkészítéséhez. A szükséges mennyiségű bevacizumabot fel kell szívni és hígítani a szükséges beadási térfogat eléréséig, injekcióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-kloridoldattal. A végleges, beadásra kerülő bevacizumaboldat koncentrációját 1,4–16,5 mg/ml-es tartományon belül kell tartani. Az esetek többségében a szükséges mennyiségű Equidacent, injekcióhoz való 0,9%-os nátrium-kloridoldattal 100 ml össztérfogatra hígítható. A parenterálisan alkalmazott gyógyszerkészítményeket a beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e szabad szemmel látható szilárd részecskéket, illetve, hogy az oldat nem színeződött-e el.

Nem figyeltek meg inkompatibilitást az Equidacent és a poli(vinil)-kloridból vagy poliolefinből készült infúziós zsákok vagy szerelékek között. Az Equidacent egyszer használatos gyógyszer, mivel a készítmény nem tartalmaz tartósítószert. Bármilyen fel nem használt gyógyszerkészítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Centus Biotherapeutics Europe Limited South Bank House, Barrow Street Dublin 4 t Írország n

z

s

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) g

e

EU/1/20/1472/001 m EU/1/20/1472/002 e

9 d

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ e

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA g

n

A e

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 202l0i. szeptember 24.

a

t

1 a

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMzA

o

A gyógyszerről részletes információ az Európai Ghyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. a

b

m

a

r

e

z

s

g

g