Erleada 240 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Eredeti dokumentum (EMA)

1. A GYÓGYSZER NEVE

Erleada 60mgfilmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

60mgapalutamidot tartalmazfilmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Enyhén sárga vagy szürkészöld, hosszúkás alakú, filmbevonatú tabletta (17mmhosszú × 9mm széles), egyik oldalán „AR 60” mélynyomású jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Erleada javallott:  olyan felnőtt férfiak nem metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarákjának(non-metastatic castration-resistant prostate cancer –nmCRPC)kezelésére, akiknél magas a metasztatikus betegség kialakulásának kockázata (lásd 5.1pont).  felnőtt férfiak metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarákjának (metastatic hormone sensitive prostate cancer–mHSPC) kezelésére, androgén-deprivációs kezeléssel (ADT) kombinálva (lásd 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az apalutamiddal való kezelést a prosztatarák gyógyszeres kezelésében gyakorlott szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

A javasolt dózis240mg(négy darab 60mg-os tabletta), napi egyszeri, szájonát adottdózisban.

A nem műtéti úton kasztrált betegeknél a gonadotropin-releasing hormon analóggal (GnRHa) végzett gyógyszeres kasztrációt folytatni kell a kezelés alatt.

Ha egy dóziskimarad, azt a lehető legkorábban, ugyanazon a napon be kell venni, és a következő napon vissza kelltérni a szokásos időpontra. Nem szabad több tablettát bevenni az elfelejtett dózis pótlására.

Ha egy beteg ≥3.fokozatú toxicitástvagy nem tolerálható mellékhatásttapasztal, a kezelés végleges abbahagyása helyett inkább fel kell függeszteni az adagolást, amíg a tünetek ≤1.fokozatúvá vagy az eredeti fokozatúvá nem enyhülnek, majd, ha az indokolt, az adagolást ugyanazzal a dózissal vagy csökkentett dózissal (180mgvagy 120mg) újra el kell kezdeni. A leggyakoribb mellékhatásokat (lásd a 4.8pontban).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.1 és 5.2pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedőbetegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel az apalutamidot ebben a betegpopulációban nem vizsgálták (lásd 5.2pont).Ha a kezelés elkezdődik, a betegeknél a 4.8pontban felsorolt mellékhatásokat monitorozni, és a dózist a 4.2„Adagolás és alkalmazás”pontban foglaltak szerint csökkenteni kell.

Májkárosodás

A kiindulási állapotbanenyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedőbetegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Súlyos májkárosodásban szenvedőbetegeknél (Child–Pugh Cstádium) a javasoltdózis 120mg (két 60mg-os tabletta) szájon át adva, naponta egyszeri alkalommal (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők

Az apalutamidnak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A teljes, előírt dózis bevételének biztosítása érdekében a tablettákat egészben kell lenyelni. A tablettákat nem szabad összetörni vagy ketté törni. A tablettákbevehetők étkezés közbenvagy attól függetlenül.

Az Erleada bevétele szénsavmentes itallal vagy pépes étellel

Azonbetegekszámára, akik nem tudják a tablettát egészben lenyelni, az Erleada diszpergálható szénsavmentes vízben, majd az alábbiak szerintösszekeverhető akövetkező, szénsavmentesitalok vagy pépes ételekvalamelyikével: narancslé, zöld tea, almaszósz, ivójoghurt vagy még több víz: 1. Tegye a teljes, felírt Erleada-adagot egy csészébe. A tablettákat ne törje össze, ne törje ketté! 2. Adjon hozzá 20ml (4teáskanál) szénsavmentesvizet, gondoskodjon arról, hogy a tablettákat teljesen ellepje a víz. 3. Várjon 2percet, amíg a tabletták szétesnekés szétterülnek, ezt követően keverje össze. 4. Adjon hozzá 30ml-t (6teáskanál vagy 2evőkanál) az alábbi, szénsavmentesitalok vagy pépes ételek valamelyikéből: narancslé, zöld tea, almaszósz, ivójoghurt vagymég több víz, majd keverje össze. 5. A keveréketezután rögtön vegye be! 6. Azért, hogy a teljesadag biztosan bevételre kerüljön, öntsön még egy kis vizet a csészébe és azzal kiöblítve azonnal igya meg! 7. Ne tegye félre a gyógyszer/étel keveréket későbbi bevételre!

Beadása nasogastricus tápszondán keresztül

Az Erleada beadható 8 French-es vagy vastagabb nasogastricus tápszondán (NG tubus)keresztül is, az alábbiak szerint: 1. Tegye a teljes, felírt Erleada-adagot egy fecskendő hengerébe (használjon egy legalább 50ml-es fecskendőt), és szívjon fel 20ml, szénsavmentesvizet a fecskendőbe.

2.	Várjon 10percet, majd rázza fel erősen, hogy teljesendiszpergálja a tartalmát.
3.	Azonnal adja be a nasogastricus tápszondán keresztül.
4.	Töltse fel a fecskendőt szénsavmentesvízzel, és adja be. Ezt addig ismételje, amíg már nincs

tablettamaradék a fecskendőben vagy a tápszondában.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Olyan nők, akik terhesek vagy teherbe eshetnek (lásd 4.6pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Görcsroham

Az Erleada nem javasolt olyan betegekesetében, akiknek az anamnézisében görcsrohamok vagy egyéb hajlamosítótényezők szerepelnek, mint például, a teljesség igénye nélkül, a háttérben lévő agykárosodás, nemrégiben lezajlott stroke (egy éven belül), primer agydaganatok vagy agyi metastasisok. Ha az Erleada-kezelés alattgörcsroham alakul ki, a kezelést végleg abba kell hagyni. A görcsroham kockázata magasabb lehet olyan betegek esetében, akik egyidejűleg a görcsküszöböt csökkentő gyógyszereket kapnak.

Két randomizált vizsgálatban (SPARTAN és TITAN) az apalutamidot kapó betegek 0,6%-ánálés a placebóval kezelt betegek 0,2%-ánál fordult elő görcsroham. Ezekből a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében görcsroham vagy a görcsroham hajlamosító tényezői szerepeltek.

Nincs klinikai tapasztalat az Erleada ismételt alkalmazásával olyan betegekesetében, akik görcsrohamot tapasztaltak.

Elesések és csonttörések

Az apalutamidot kapó betegeknél elesések és csonttörések fordultak elő (lásd 4.8pont). Az Erleada alkalmazásának elkezdése előtt a betegeknél értékelni kell a csonttörések és az elesések kockázatát, és folytatni kell a monitorozást, a betegeket pedig az elfogadott terápiás irányelvekszerint kezelni kell, és mérlegelnikell acsontok célzott kezelésére alkalmazott hatóanyagokhasználatát.

Ischaemiás szívbetegségés ischaemiás cerebrovascularis kórképek

Ischaemiás szívbetegségés ischaemiás cerebrovascularis kórképek, köztük halálhoz vezető események fordultak elő az apalutamiddal kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). A betegek többségének voltak cardialis/és ischaemiás cerebrovascularis betegségekre hajlamosító kockázati tényezői. Abetegeket monitorozni kell az ischaemiás szívbetegségés ischaemiás cerebrovascularis kórképekjelei és tünetei tekintetében.A kockázati tényezőkellátásának, mint például a hypertonia, a diabetes vagy a dyslipidaemia, astandard kezelésszerinti optimalizálása szükséges.

Más gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás

Az apalutamid egy potens enziminduktor, és sok, gyakran alkalmazott gyógyszer hatásosságának elvesztéséhez vezethet (lásd 4.5pont). Ezért az apalutamid-kezelés elkezdésekor el kell végezni az egyidejűleg szedett gyógyszerek áttekintését. Az apalutamid egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, melyek sok metabolizáló enzim vagy transzporter szenzitív szubsztrátjai (lásd 4.5pont), rendszerint kerülni kell, ha azok terápiás hatása nagyon fontos a beteg számára, és ha a dózismódosítás nem végezhető el könnyen a hatásosság monitorozása vagy a plazmakoncentrációk alapján.

Az apalutamidwarfarinnal és kumarin típusú antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha az apalutamidot egy CYP2C9 által metabolizált antikoagulánssal együtt adják (mint például warfarin vagy acenokumarol) kiegészítő nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio -INR) monitorozást kell végezni (lásd 4.5pont).

Nemrégiben lezajlott cardiovascularis betegség

Az előző 6hónapban klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben, köztük súlyos/instabil anginában, myocardialis infarctusban, tüneteket okozó pangásos szívelégtelenségben, artériás vagy vénás thromboemboliás eseményekben (például pulmonalis emboliában, cerebrovascularis történésben, beleértve a transiens ischaemiás attack-ot is) szenvedő betegeket vagy a klinikailag jelentős ventricularis arrhythmiában szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az apalutamid biztonságosságát ezeknél a betegeknél nem igazolták. Ha Erleada kerül felírásra, a klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél monitorozni kell a kockázati tényezőket, például a hypercholesterinaemiát, a hypertriglyceridaemiát vagy az egyéb cardio-metabolikus kórképeket (lásd 4.8pont). Amennyiben szükséges, az Erleada elkezdése után a betegeket az ezekreaz állapotokravonatkozóelfogadott terápiás irányelveknekmegfelelően kezelni kell.

Az androgén-deprivációs kezelés megnyújthatja a QT-távolságot

Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében QT-megnyúlás szerepel, vagy akiknél fennállnak annak kockázati tényezői, és azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, melyek megnyújthatják a QT-távolságot (lásd 4.5pont), az orvosoknak az Erleada adásának elkezdése előtt fel kell mérniük a haszon/kockázat arányt, beleértve a torsades de pointes lehetőségét is.

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások(Severe Cutaneous Adverse Reactions–SCARs)

Az Erleada-kezeléssel összefüggésbena forgalombahozatalt követőjelentésekbenSCAR eseteket figyeltek meg, beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót(DRESS) és a Stevens–Johnson-szindrómát/toxicus epidermalis necrolysist(SJS/TEN), melyekéletveszélyesek vagy halálos kimenetelűekis lehetnek(lásd 4.8pont).

A betegeket tájékoztatni kell a DRESS-revagyaSJS/TEN-re utaló jelekről és tünetekről.Ha ilyen tüneteket figyelnek meg, az Erleada alkalmazását azonnal abba kell hagyniés a betegeknek azonnal orvoshoz kell fordulniuk.

Az Erleada nem kezdhető újra azoknál a betegeknél, akiknél az Erleadaszedésealatt bármikorDRESS vagySJS/TEN alakult ki,és alternatív kezelést kell mérlegelni.

Interstitialis tüdőbetegség (Interstitial Lung Disease – ILD)

Apalutamiddalkezelt betegeknél ILDeseteit figyelték meg, köztük halálos kimenetelű eseteket is. A pulmonalis tünetek hirtelenkialakulása és/vagy megmagyarázhatatlan súlyosbodása esetén az apalutamid-kezelést fel kell függeszteni ezeknek a tüneteknek a további vizsgálatáig. Ha ILD-t diagnosztizálnak,az apalutamid-kezelést abba kell hagyni, és szükség esetén megfelelő kezelést kell kezdeni(lásd 4.8pont).

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz 240mg-os dózisonként (4tabletta), azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az apalutamid eliminációját és aktív metabolitjának, az N-dezmetil-apalutamid képződését dinamikus egyensúlyi állapotban a CYP2C8 és a CYP3A4 egyaránt mediálja,hasonló mértékben.A

CYP2C8-vagy CYP3A4-inhibitorokkal vagy induktorokkal való gyógyszerkölcsönhatás eredményeként nem várható klinikailag jelentős változás a teljes expozíciójukban. Az apalutamid egy enzim-és transzporter-induktor, ami sok, gyakran alkalmazott gyógyszer eliminációjának fokozódásához vezethet.

Annak lehetősége, hogy más gyógyszerek befolyásolják az apalutamid-expozíciót

A CYP2C8-at gátló gyógyszerek

A CYP2C8 szerepet játszik az apalutamid eliminációjában, valamint aktív metabolitja képződésében. Egy gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az apalutamid Cmax-a 21%-kal csökkent, miközben az AUC 68%-kal növekedett az egyszeri, 240mg-os dózisú apalutamid gemfibrozillal (erős CYP2C8-inhibitor) történő egyidejű alkalmazását követően. Az aktív összetevőkesetén (az apalutamid ésa potenciálkorrigáltaktív metabolit összessége) a Cmax21%-kal csökkent, míg az AUC 45%-kal növekedett. Kezdetben nem szükséges a dózis módosítása, amikor az Erleada-t egy erős CYP2C8-inhibitorral (például gemfibrozillal, klopidogréllel) adják egyidejűleg, ugyanakkor a tolerabilitás alapján mérlegelni kell azErleada dózisának csökkentését (lásd 4.2pont). A CYP2C8 enyhe vagy közepesen erős inhibitorai várhatóan nem befolyásolják az apalutamid expozícióját.

A CYP3A4-et gátló gyógyszerek

A CYP3A4 szerepet játszik az apalutamid eliminációjában, valamint aktív metabolitjának képződésében. Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban az apalutamid Cmax-a 22%-kal csökkent, miközben az AUC nem változott jelentős mértékbenaz egyszeri, 240mg-os dózisú Erleada itrakonazollal (erős CYP3A4-inhibitor) történő egyidejű alkalmazását követően. Az aktív összetevők esetén (az apalutamid ésa potenciál-korrigáltaktív metabolit összessége) a Cmax22%-kal csökkent, míg az AUC szinténközel változatlanmaradt.Kezdetben nem szükséges a dózis módosítása, amikor az Erleada-t egy erős CYP3A4-inhibitorral (például ketokonazollal, ritonavirrel) adják egyidejűleg, ugyanakkor a tolerabilitás alapján mérlegelni kell az Erleada dózisának csökkentését (lásd 4.2pont). A CYP3A4 enyhe vagy közepesen erős inhibitorai várhatóan nem befolyásolják az apalutamid expozícióját.

A CYP3A4-et vagy CYP2C8-at indukáló gyógyszerek

A CYP3A4-vagy CYP2C8-induktoroknak az apalutamid farmakokinetikájára gyakorolt hatásait nem értékelték invivo. Az erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy erős CYP2C8-inhibitorokkal, CYP3A4-vagy CYP2C8-induktorokkal végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok eredményei alapján az apalutamid és a gyógyszer aktív részeinek farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt, klinikailag jelentős hatások nem várhatók, ezért a dózis módosítása nem szükséges, amikor az Erleada-t CYP3A4-vagy CYP2C8-induktorokkal egyidejűleg alkalmazzák.

Annak lehetősége, hogy az apalutamid befolyásolja más gyógyszerek expozícióját

Az apalutamid egy potens enziminduktor, és sok enzimés transzporter szintézisét fokozza, ezért sok, gyakran alkalmazott, olyan gyógyszerrel várható interakció, melyek enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai. A plazmakoncentrációkban bekövetkező csökkenés jelentős lehet, és a klinikai hatás elvesztéséhez vagy csökkenéséhez vezet. Fennáll az aktív metabolitok fokozott képződésének kockázata is.

Gyógyszer-metabolizáló enzimek

Invitrovizsgálatok azt mutatták, hogy az apalutamid és az N-dezmetil-apalutamid közepesen erős -erős CYP3A4-és CYP2B6-inhibitorok, a CYP2B6 és a CYP2C8 közepesen erős inhibitorai és a CYP2C9-, a CYP2C19-és a CYP3A4 gyenge inhibitorai. Az apalutamid és az N-dezmetil-apalutamid a releváns terápiás koncentrációkban nem befolyásolja a CYP1A2-t és a CYP2D6-ot. Az apalutamid CYP2B6-szubsztrátokra gyakorolt hatását invivonem értékelték, és a nettó hatás jelenleg nem ismert. Amikor CYP2B6-szubsztrátokat (pl. efavirenz) adnak az Erleada-val együtt, a mellékhatások

monitorozását és a szubsztrát hatásosságánakelvesztését kellértékelni, és az optimális plazmakoncentráció fenntartása érdekében a szubsztrát dózisának módosítására lehet szükség.

Embereknél az apalutamidegy erős CYP3A4-és CYP2C19-induktor és egy gyenge CYP2C9-induktor. Egy, a koktél-megközelítést alkalmazó gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban az apalutamid-szenzitív CYP-szubsztrátok egyetlen,szájon át adottdózisával történő egyidejű alkalmazása a midazolám (CYP3A4-szubsztrát) AUC 92%-os csökkenését, az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát) AUC 85%-os csökkenését, és az S-warfarin (CYP2C9-szubsztrát) AUC 46%-os csökkenését eredményezte. Az apalutamidnem okoz klinikailag jelentős változásokat a CYP2C8-szubsztrát expozíciójában. Az Erleadaegyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, melyeket elsősorban a CYP3A4 (például darunavir, felodipin, midazolám, szimvasztatin), a CYP2C19 (például diazepám, omeprazol) vagy a CYP2C9 metabolizál (például warfarin, fenitoin), ezeknek a gyógyszereknek az alacsonyabb expozícióját eredményezheti. Amikor lehetséges, ezeknek a gyógyszereknek a helyettesítése javasolt, vagy, ha a gyógyszer alkalmazását folytatják, vizsgálni kell a hatásosság elvesztését. Ha warfarinnal együtt alkalmazzák, akkor az Erleada-kezelés alatt az INR monitorozása szükséges.

A CYP3A4 apalutamid általi indukciója arra utal, hogy a sejtmagi pregnán X-receptor (PXR) aktivációján keresztül az UDP-glükuronozil-transzferáz (UGT) is indukálódhat. Az Erleada egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, melyek az UGT szubsztrátjai (például levotiroxin, valproinsav) ezeknek a gyógyszereknek az alacsonyabb expozícióját eredményezheti. Amikor UGT-szubsztrátokat adnak az Erleada-val együtt, a szubsztrát hatásvesztésének értékelését el kell végezni, és az optimális plazmakoncentráció fenntartása érdekében a szubsztrát dózisának módosítására lehet szükség.

Gyógyszertranszporterek

Kimutatták, hogy az apalutamid a P-glikoprotein (P-gp), az emlőrák rezisztencia protein (BCRP) és a szervesanion-transzporter polipeptid 1B1 (OATP1B1) klinikailag gyenge induktora. Egy, a koktél-megközelítést alkalmazó gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat azt mutatta, hogy az apalutamid szenzitív transzporter-szubsztrátok egyetlen szájon át adottdózisával történő egyidejű alkalmazása a fexofenadin (P-gp-szubsztrát) AUC 30%-os csökkenését, és a rozuvasztatin (BCRP/OATP1B1-szubsztrát) AUC 41%-os csökkenését eredményezte, de nem volt hatása a Cmax-ra. Az Erleada egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, melyek P-gp-(például kolhicin, dabigatrán-etexilát, digoxin), BCRP-vagy OATP1B1-szubsztrátok (például lapatinib, metotrexát, rozuvasztatin, repaglinid), ezeknek a gyógyszereknek az alacsonyabb expozícióját eredményezheti. Amikor P-gp, BCRP vagy OATP1B1-szubsztrátokat adnak az Erleada-val együtt, a szubsztrát hatásossága elvesztésének értékelését kell végezni, és az optimális plazmakoncentráció fenntartása érdekében a szubsztrát dózisának módosítására lehet szükség.

In vitroadatok alapján a szerveskation-transzporter2 (OCT2), a szervesanion-transzporter3 (OAT3) és a multidrug-és toxin-extrúziós transzporterek (MATE-k) apalutamid és N-dezmetil metabolitja általi gátlása nem zárható ki. A szervesanion-transzporter1 (OAT1) invitrogátlását nem figyelték meg.

GnRH-analóg

A leuprolid-acetátot (egy GnRH-analóg) kapó, mHSPC-ban szenvedő vizsgálati alanyoknálaz apalutamid egyidejű alkalmazásának nem volt nyilvánvaló hatása a leuprolid dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciójára.

A QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek

Mivel az androgén-deprivációs kezelés megnyújthatja a QT-távolságot, gondosan mérlegelni kell az Erleada egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, melyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek torsades de pointes-ot indukálnak, mint például az IAosztályba tartozó (kinidin, dizopiramid) vagy III.osztályba tartozó (például amiodaron, szotalol,

dofetilid, ibutilid) antiarrhythmiás gyógyszerek, a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok (például haloperidol)stb. (lásd 4.4pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Nem ismert, hogy az apalutamid vagy annak metabolitjai jelen vannak-e az ondófolyadékban. Az Erleada káros lehet a fejlődő magzatra. Azoknak abetegeknek, akiknek szexuális kapcsolatuk van reprodukciós potenciállal rendelkező nőpartnerrel, egy másik, nagyon hatásos fogamzásgátló módszer mellett óvszert is alkalmazniuk kell a kezelés alatt és az Erleada utolsó dózisa után még 3hónapig.

Terhesség

Az Erleada alkalmazása terhes nőknél vagy olyan nőknél, akik teherbe eshetnek, ellenjavallt (lásd 4.3pont). Hatásmechanizmusaés egy állatokon végzett reprodukciós vizsgálatalapján az Erleada magzati károsodást és a terhesség elvesztését okozhatja, haegy terhes nőnek adják. Az Erleada terhes nőkesetébentörténő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apalutamid/az apalutamid metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatottcsecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.Az Erleada-t nem szabad alkalmazni szoptatás alatt.

Termékenység

Állatkísérletek alapján az Erleada a reprodukciós potenciállal rendelkező hím állatoknál csökkentheti a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Erleada nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet.Ugyanakkor az Erleada-t szedő betegeknél görcsrohamokról számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell erről, a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére vonatkozó kockázatról.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatás a fáradtság (26%), a bőrkiütés (26% a bármilyen fokozatú, 6% a 3. vagy 4.fokozatú), a hypertonia (22%), a hőhullám (18%), az arthralgia (17%), a hasmenés (16%), az elesés (13%) és a testtömegcsökkenés (13%). További fontos mellékhatások közé tartoznak a csonttörések (11%), a csökkent étvágy (11%)és a hypothyreosis (8%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok alatt és/vagy a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások az alábbiakban, gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1.táblázat: Mellékhatások

Szervrendszerikategóriák	Mellékhatás és gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri	gyakori: neutropenia
betegségek és tünetek	nem ismert: agranulocytosis

Endokrin betegségek és tünetek	gyakori: hypothyreosis
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és	nagyon gyakori: csökkent étvágy
tünetek	gyakori: hypercholesterinaemia,

hypertriglyceridaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori: dysgeusia, ischaemiás cerebrovascularis b kórképek c nem gyakori: görcsroham (lásd 4.4pont), nyugtalan láb szindróma d

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos	gyakori: ischaemiás szívbetegség
tünetek	nem ismert: QT-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5pont).
Érbetegségek és tünetek	nagyon gyakori: hőhullám, hypertonia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis nem ismert: interstitialis tüdőbetegség

betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: hasmenés

A bőr ésa bőr alatti szövet betegségei és nagyon gyakori: bőrkiütés

tünetei gyakori: pruritus, alopecia nem gyakori: lichenoid eruptio nem ismert: eosinophiliával és szisztémás e tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) , Stevens–Johnson-szindróma/toxicus epidermalis e necrolysis(SJS/TEN) g

A csont-és izomrendszer, valamint a	nagyon gyakori: csonttörés , arthralgia
kötőszövet betegségei és tünetei	gyakori: izomspasmus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén	nagyon gyakori: fáradtság

fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok nagyon gyakori: testsúlycsökkenés

eredményei

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással nagyon gyakori: elesés

kapcsolatos szövődmények

a Beleértve: hypothyreosis, emelkedett pajzsmirigystimulálóhormon-vérszint, csökkent thyroxinszint, autoimmun thyreoiditis, csökkent szabad thyroxinszint, csökkent trijód-thyroninszint b Beleértve a tranziens ischaemiás attack-ot, a cerebrovascularis történést, a cerebrovascularis kórképet, az ischaemiás stroke-ot, a carotis arteriosclerosist, az arteria carotis stenosist, a hemiparesist, a lacunaris infarctust, lacunaris stroke-ot, a thromboticus cerebralis infarctust, a vascularis encephalopathiát, a cerebellaris infarctust, a cerebralis infarctust és a cerebralis ischaemiát c Beleértve: nyelvharapás d Beleértve: angina pectoris, instabil angina, myocardialis infarctus, akut myocardialis infarctus, coronaria occlusio, coronaria stenosis, akut coronaria szindróma, coronaria arteriosclerosis, kóros cardialis terheléses vizsgálat, emelkedett troponinszint, myocardialis ischaemia. e Lásd 4.4pont. f Lásd „Bőrkiütés” a „Kiválasztott mellékhatások leírása” részben. g Beleértve: bordatörés, lumbalis csigolyatörés, gerinc kompressziós törés, gerinctörés, lábtörés, csípőtörés, felkarcsonttörés, thoracalis csigolyatörés, felső végtag törés, keresztcsonttörés, kéztörés, szeméremcsonttőrés, acetabulum törés, bokatörés, kompressziós törés, bordaporctörés, arccsonttörés, alsó végtagi törés, osteoporoticus törés, csuklótörés, szakításos törés, szárkapocscsont törés, farokcsonttörés, medencetörés, orsócsont törés, szegycsonttörés, stress fractura, traumás törés, cervicalis csigolyatörés, combnyaktörés, sípcsonttörés.Lásd alább.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés

Az apalutamiddal járó bőrkiütést leggyakrabban macularis vagy maculo-papularis bőrkiütésként írták le. A bőrkiütésbe beletartozik a bőrkiütés, maculo-papularis kiütés, generalizált kiütés, urticaria, viszkető bőrkiütés, macularis bőrkiütés, conjunctivitis, erythema multiforme, papularis bőrkiütés, bőr exfoliatio, genitalis bőrkiütés, erythematosus kiütés, stomatitis, gyógyszer okozta eruptio, a szájüreg kifekélyesedése, pustularis bőrkiütés, vesicula, papulák, pemphigoid, bőr erosio, dermatitisés vesicularis bőrkiütés. Bőrkiütés mellékhatásokat az apalutamiddal kezelt betegek 26%-ánál jelentettek. 3.fokozatú bőrkiütésekről (meghatározása szerint a testfelszín [BSA] >30%-át borító) a betegek 6%-ánál számoltak be apalutamid-kezelés mellett.

A bőrkiütés megjelenéséig eltelt napok számánakmediánja83nap volt. A betegek 78%-ánál múlt el a bőrkiütés, 78napos medián megszűnési idővel. A felhasznált gyógyszerek közé tartoztak a helyileg alkalmazott kortikoszteroidok, a szájon át adott antihisztaminok, és a betegek 19%-a kapott szisztémásan adott kortikoszteroidokat. A bőrkiütésben szenvedő betegek között az adagolás felfüggesztése a betegek 28%-ánál, és a dózis csökkentése a betegek 14%-ánál fordult elő (lásd 4.2pont). A bőrkiütés visszatért azonbetegek 59%-ánál, akiknél felfüggesztették az adagolást. A bőrkiütés a betegeknek a 7%-ánál vezetett az apalutamid-kezelés abbahagyásához.

Elesések és csonttörések

Az ARN-509-003-vizsgálatban az apalutamiddal kezelt betegek 11,7%-ánál, és a placebóval kezelt betegek6,5%-ánál számoltak becsonttörésről. Mindkét kezelési csoportban a betegek felénél észleltek elesést a csonttöréses esemény előtti 7nap során. Az apalutamiddal kezelt betegek 15,6%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 9,0%-ánál számoltak be elesésről (lásd 4.4pont).

Ischaemiás szívbetegségés ischaemiás cerebrovascularis kórképek

Egy randomizált vizsgálatban (SPARTAN) nmCRPC-banszenvedő betegeknél az ischaemiás szívbetegség az apalutamiddal kezelt betegek 4%-ánál és a placebóval kezelt betegek 3%-ánál fordult elő. Egy randomizált vizsgálatban (TITAN) mHSPC-ban szenvedő betegeknél az ischaemiás szívbetegség az apalutamiddal kezelt betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 2%-ánál fordult elő. A SPARTAN és a TITANvizsgálatokban 6apalutamiddal kezelt beteg (0,5%) és 2placebóval kezelt beteg (0,2%) halt meg ischaemiás szívbetegségben (lásd 4.4pont).

A SPARTAN-vizsgálatban az apalutamid 32,9hónapos és a placebo 11,5hónapos medián expozíciója mellett az ischaemiás cerebrovascularis kórképek az apalutamiddal kezelt betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 1%-ánál fordultak elő (lásd fent). A TITAN-vizsgálatban az ischaemiás cerebrovascularis kórképek hasonló arányban fordultak elő az apalutamid-(1,5%) és a placebo-csoportba (1,5%) tartozó betegeknél. A SPARTAN-és a TITAN-vizsgálatokban 2, apalutamiddal kezelt beteg halt meg ischaemiás cerebrovascularis kórképben (0,2%), míg placebóval kezelt beteg nem halt meg ischaemiás cerebrovascularis kórképben (lásd 4.4pont).

Hypothyreosis

A pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) 4havonkénti vizsgálata alapján az apalutamiddal kezelt betegek 8%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 2%-ánál számoltak behypothyreosisról. Nem voltak 3. vagy 4.fokozatú mellékhatások. Hypothyreosis a már pajzsmirigyhormon szubsztitúciós kezelést kapó betegek 30%-ánál fordult elő az apalutamid-karon, és a betegek 3%-ánál a placebokaron. A pajzsmirigyhormon szubsztitúciós kezelést nem kapó betegeknél az apalutamiddal kezelt betegek 7%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 2%-ánál fordult előhypothyreosis. Pajzsmirigyhormon szubsztitúciós kezelést kell kezdeni, amikor az klinikailag indokolt, vagy a dózist kell módosítani (lásd 4.5pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az apalutamid túladagolásnak nincs ismert, specifikus antidotuma. Túladagolás esetén az Erleada adását le kell állítani, és a klinikai toxicitás csökkenéséig vagy megszűnéséig általános szupportív intézkedéseket kell tenni. Túladagolás esetén mellékhatásokat még nem figyeltek meg, és az várható, hogy az ilyen reakciók a 4.8pontban felsorolt mellékhatásokra fognak emlékeztetni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endocrin-terápia, antiandrogének, ATC-kód: L02BB05

Hatásmechanizmus

Az apalutamid egy szájon át alkalmazott, szelektív androgénreceptor-(AR)inhibitor, ami közvetlenül kötődik az AR ligand-kötő doménjéhez. Az apalutamid megakadályozza az AR sejtmagi transzlokációját, gátolja a DNS-kötődést, megakadályozza az AR-mediálta transzkripciót, és megszünteti az androgénreceptor-agonista aktivitást. Az apalutamid-kezelés csökkenti a daganatsejtek proliferációját, és fokozza az apoptosist, ami potens daganatellenes aktivitáshoz vezet. A fő metabolit, az N-dezmetil-apalutamid az apalutamid invitroaktivitásának egyharmadát mutatja.

A prosztataspecifikus antigén (PSA) szintjénekcsökkenése

A napi 240mg apalutamid –ADT-vel kombinálva–azmHSPC-ben szenvedő betegek68%-ánál(a TITAN vizsgálatban) bármilyen időpillanatbanvizsgálva, nem detektálható szintre (<0,2ng/ml) csökkentette a PSAszintjét, míg ugyanez az ADT-t önmagában kapó betegek 32%-ánálfordult elő.Az apalutamidot ADT-vel kombinációban kapó betegeknél a nem detektálhatóPSA-szint kialakulásáig eltelt medián időtartam1,9hónap volt. Az apalutamid –ADT-vel kombinálva–a betegek 90%-ánál eredményezte a PSA-szint≥50%-os csökkenését a kiindulási értékhez viszonyítva(bármilyen időpillanatbanvizsgálva), mígugyanezt az ADT-t önmagában kapó betegek55%-ánál tapasztalták.

A napi 240mg apalutamid –ADT-vel kombinálva –az nmCRPC-ben szenvedő betegek 38%-ánál (a SPARTAN vizsgálatban) bármilyen időpillanatbanvizsgálva, nem detektálható szintre (<0,2ng/ml) csökkentette a PSA szintjét, míg az ADT-t önmagában kapó betegekközött nem volt ilyen eset (0%). Az apalutamidot ADT-vel kombinációban kapó betegeknél a nem detektálhatóPSA-szint kialakulásáig eltelt medián időtartam2,8hónap volt. Az apalutamid –ADT-vel kombinálva –a betegek 90%-ánál eredményezte a PSA-szint ≥50%-os csökkenését a kiindulási értékhez viszonyítva (bármilyen időpillanatbanvizsgálva), mígugyanezt az ADT-t önmagában kapó betegek 2,2%-ánál tapasztalták.

Cardialis elektrofiziológia

A napi egyszeri 240mg apalutamid QTc-távolságra gyakorolt hatását egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, multicentrikus, egykaros, dedikáltan a QT-távolságra irányuló vizsgálatban értékelték 45, kasztrációrezisztens prosztatarákban(CRPC)szenvedő betegnél. Dinamikus egyensúlyi állapotban a QTcF-ben a kiindulási állapothoz viszonyítottmaximális átlagos változás 12,4ms volt (2-oldalas, 90%-os felső határú CI: 16,0ms). Egy expozíció-QT analízis a QTcF koncentráció-dependens növekedésére utal az apalutamid és aktív metabolitja esetén.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az apalutamid hatásosságát és biztonságosságát két III.fázisú,randomizált, placebokontrollos vizsgálatban az ARN-509-003 (nmCRPC)-és az 56021927PCR3002 (mHSPC)-vizsgálatban igazolták.

TITAN: Metasztatikus, hormonszenzitívprosztatarák (mHSPC)

A TITAN egy randomizált, kettősvak, placebokontrollos, multinacionális, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, melyben 1052, mHSPC-ban szenvedő beteget randomizáltak (1:1) vagy szájon át, naponta egyszer adott 240mg apalutamidra (N=525) vagy napi egyszeri placebóra (N=527). 99m Minden betegnél követelmény volt a Technetium csontszkennelésnél legalább egy csont metasztázis. Azok a betegek kizárásra kerültek, akiknél a metasztázis helye a nyirokcsomókra vagy a zsigerekre (pl. máj vagy tüdő) korlátozódott. A TITANvizsgálat összes betege egyidejűleg GnRH-analógot kapott, vagy korábban kétoldali orchidectomiája volt. A betegekmegközelítőleg 11%-a kapott korábban docetaxel-kezelést (maximum 6ciklust, az utolsó dózist ≤2hónappal a randomizáció előtt, és a randomizáció előtt fennmaradt a válaszreakció). A kizárási kritériumok közé tartozott az ismert agyi metastasis, korábbi kezelés egy másik, következő generációs anti-androgénnel (pl. enzalutamid), CYP17-inhibitorokkal (pl. abirateron-acetát), immunterápiával (pl. sipuleucel-T), radiofarmakonnal vagy más, prosztatarák-ellenes kezeléssel, vagy az anamnézisben szereplő görcsroham vagy olyan betegség, ami görcsrohamra hajlamosíthat. A betegeket a diagnózis felállításakormért Gleason-pontszám, a korábbi docetaxel-alkalmazás és a földrajzirégió szerint stratifikálták. Mind a magas, mind az alacsony tumortérfogatú mHSPC-ban szenvedő betegek alkalmasak voltak a vizsgálatban való részvételre.A magas tumortérfogatú betegség definíciója: vagy zsigeri metasztázisok és legalább 1csontléziójelenléte,vagylegalább 4csontlézió jelenléte, melyből legalább1 a gerincoszlopon vagy a medencecsonton kívül található. Az alacsony tumortérfogatú betegségdefiníciója: a csontlézió(k)jelenlétenem felel meg a nagy tumortérfogatú betegség meghatározásának.

A betegek alábbi demográfiai jellemzői és a betegség kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak a terápiás karok között. A medián életkor 68év volt (szélső értékek: 43-94), és a betegek 23%-a volt 75éves vagy idősebb. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 68% kaukázusi, 22% ázsiai és 2% fekete bőrű. A betegek hatvanhárom százalékának (63%)volt magas tumortérfogatú betegsége, és 37%-ának volt alacsony tumortérfogatú betegsége. A betegek tizenhat százaléka (16%)esett át korábbi prosztataműtéten, sugárkezelésen vagy mindkettőn. A betegek többségénél a Gleason-pontszám 7-es vagy magasabb volt (92%). A betegek hatvannyolc százaléka (68%)kapott korábban a nem metasztatikusbetegségére első generációs antiandrogént. Bár a kasztrációrezisztencia kritériumaita kiindulási állapotbannem határozták meg, a betegek 94%-ánál csökkenés mutatkozott a prosztataspecifikus antigén (PSA) tekintetében az androgéndeprivációs terápia (ADT) megkezdésétől az apalutamid vagy placebo első dózisáig. A vizsgálatba történő belépéskor egy kivételével a placebo-csoport összes betegénél0 vagy 1volt az Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) szerinti teljesítménystátusz-pontszám. Azok között a betegek között, akik abbahagyták a vizsgálati kezelést (N=271 a placebo és N=170 az Erleada esetén) a kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka mindkét karon a betegség progressziója volt. A placebóval kezelt betegek nagyobb aránya (73%) kapott ezt követően daganatellenes kezelést, mint az Erleada-val kezelt betegek (54%).

A vizsgálat fő hatásossági végpontjaia teljes túlélés (OS) és a radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) volt. A TITANvizsgálat hatásossági eredményeita 2.táblázat és az 1. és 2.ábra foglalja össze.

2.táblázat: A hatásossági eredmények összefoglalása –beválogatás szerinti mHSPCpopuláció

(TITAN)

Erleada Placebo

Végpont

N=525 N=527

a

Elsődleges teljes túlélés

Halálozás (%) 83 (16%) 117 (22%)

Medián, hónap (95%-os CI) NE (NE;NE) NE (NE;NE) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,671 (0,507;0,890) c p-érték 0,0053

d

Aktualizált teljes túlélés

Halálozás (%) 170 (32%) 235 (45%) Medián,hónapok (95%-os CI) NE (NE;NE) 52 (42;NE) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,651 (0,534;0,793) c,e p-érték < 0,0001

Radiológiai progressziómentes túlélés

A betegség progressziója vagy halál 134 (26%) 231 (44%) Medián, hónap (95%-osCI) NE (NE;NE) 22,08 (18,46;32,92) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,484 (0,391;0,600) c p-érték <0,0001 a Az előre meghatározott időközi analízisen alapul, ahol a medián követési idő 22hónap. b A relatív hazárd rétegzettarányos hazárd modellből származik. Relatív hazárd <1 az aktív kezelésnek kedvez. c A p-érték a log-rank-próbából származik, amit a diagnózis felállításakor mért Gleason-pontszám (≤7 vs. >7), a régió (Észak-Amerika/Európai Unió vs. egyéb országok) és korábbi docetaxel alkalmazás (igen vs. nem) szerint stratifikáltak. d A medián követési idő a vizsgálatban 44hónap. e Ez egy nominális p-érték, a formális statisztikai vizsgálat alkalmazása helyett. NE=nem becsülhető

Az elsődleges elemzésbenateljes túlélés és a radiológiai progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulásaigazolódottaz Erleada-ra randomizált betegeknél, összehasonlítvaa placebóra randomizált betegekkel. A végső vizsgálati analízis időpontjában, amikor 405 halálesetet észleltek, egy aktualizált teljes túlélési analízist végeztek, 44hónapos medián követési időtartam mellett. Az ebből az aktualizált analízisből származó eredmények összhangban voltak az előre meghatározott időközi elemzésből származó eredményekkel. Ateljes túlélés javulását igazoltákannak ellenére, hogy a placebokar betegeinek 39%-a keresztezett elrendezésben Erleada-t kapott, és a keresztezett elrendezésű Erleada-kezelés medián időtartama 15hónap volt.

A radiológiai progressziómentes túlélés konzisztens javulását észlelték a beteg alcsoportokban, beleértve a magas vagy az alacsony tumortérfogatú betegséget, a metastasis stádiumát a diagnózis felállításakor (M0 vagy M1), a korábbi docetaxel alkalmazást (igen vagy nem), az életkort (<65, ≥65 vagy ≥75éves), a mediánérték feletti kiindulási PSA-t (igen vagy nem) és a csontléziók számát (≤10 vagy >10).

A teljes túlélés konzisztens javulását figyelték meg a betegek alcsoportjaiban, beleértve a magas vagy az alacsony tumortérfogatú betegséget, a metastasis stádiumát a diagnózisfelállításakor (M0 vagy M1), valamint a Gleason-pontszámot a diagnózis felállításakor (≤7, illetve >7).

1.ábra: Az aktualizált teljes túlélés (OS) Kaplan-Meier–féle pontdiagramja, beválogatás

szerinti mHSCP populáció (TITAN)

2.ábra: A radiológiai progressziómentes túlélés(rPFS)Kaplan-Meier-félepontdiagramja;

beválogatás szerinti mHSPCpopuláció (TITAN)

Az Erleada-kezelés statisztikailag szignifikáns mértékbenkésleltette a citotoxikus kemoterápia elkezdését (HR=0,391, CI=0,274, 0,558; p<0,0001), ami 61%-os kockázatcsökkenést eredményezett a terápiás karon lévő alanyok esetében a placebokarhoz viszonyítva.

SPARTAN: Nem metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarák (nmCRPC)

Egy multicentrikus, kettősvak klinikai vizsgálatban (ARN-509-003-vizsgálat) összesen 1207, NM- CRPC-benszenvedő alanyt randomizáltak 2:1 arányban, vagy naponta egyszer, 240mg-os dózisban, szájon át adott apalutamidra, androgén-deprivációs kezeléssel (androgen deprivation therapy–ADT) kombinálva (gyógyszeres kasztráció vagy korábbi műtéti kasztráció), vagy ADT mellett adott placebóra. A bevont alanyoknál a prosztataspecifikus antigén (Prostate Specific Antigen–PSA) duplázódási ideje (Prostate Specific Antigen Doubling Time–PSADT) ≤10hónap volt, amit a rövid időn belül bekövetkező metasztatikusbetegség és prosztatarák-specifikus halálozás magas kockázatának tartanak. Minden, nem műtéti úton kasztrált alany folyamatosan ADT-tkapott a vizsgálat teljes ideje alatt. A PSA-eredményeket vakon kezelték, és nem használták fel a kezelés abbahagyására. A bármelyik terápiás karra randomizált alanyok a betegség progressziójáig folytatták a kezelést, amit az alkalmazott kezelést nem ismerő, a képalkotó vizsgálatok központilag végzett értékelésével (blinded central imaging review–BICR), új kezelés elkezdésével, elfogadhatatlan toxicitással vagy a kezelés leállításával definiáltak.

A betegek alábbi demográfiai jellemzői és a betegség kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak a kezelési karok között. A medián életkor 74évvolt (tartomány: 48-97), és azalanyok 26%-a volt 80éves vagy idősebb. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 66% kaukázusi, 5,6% fekete bőrű, 12% ázsiai és 0,2% egyéb. Mindkét kezelési karon a betegek 77%-ának volt korábban

prosztataműtéte vagy a prosztatára kapott sugárkezelése. A betegek többségénél a Gleason-pontszám 7-es vagy magasabb volt (81%). A vizsgálatba történő belépéskor azalanyok 15%-ánakvoltak 2cm-nél kisebb kismedencei nyirokcsomói. Azalanyok73%-akapott első generációs antiandrogénnel végzett korábbi kezelést. Az alanyok69%-a kapott bikalutamidot, és az alanyok10%-a kapott flutamidot. Minden beválogatott alanynak az alkalmazott kezelést nem ismerő, a képalkotó vizsgálatok központilag végzett értékelése által igazolt, nem metasztatikusbetegsége volt, és a vizsgálatba történő belépéskor az Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) szerinti teljesítménystátusz-pontszámuk 0 vagy 1volt.

A metasztázismentes túlélés(Metastasis-free survival –MFS)voltaz elsődleges végpont, amit a randomizációtól az első, a BIRC által megerősített távoli csont-vagy lágyrészmetastasisra utaló bizonyítékig vagy a bármilyen okból kialakuló halálozásig eltelt idővel definiáltak, amelyik előbb jelent meg. Az Erleada-kezelés szignifikánsan javította az MFS-t. Az Erleada a placebóhoz képest 70%-kal csökkentette a távoli metasztázis vagy a halálozás relatív kockázatát(HR = 0,30; 95%-os CI: 0,24, 0,36; p<0,0001). Az Erleada esetén az MFSmediánja 41hónap, a placebo esetén ez 16hónap volt (lásd 3.ábra. Az MFS konzisztens javulása volt megfigyelhető minden előre meghatározott alcsoport esetében beleértve a kort, rasszt, földrajzi régiót, nyirokcsomó-státuszt, megelőző hormonkezelések számát, kiindulási PSA-t, PSA duplázódásiidőt, kiindulási ECOG-státuszt és a csontmegtartó hatóanyagok használatát.

3.ábra: A metasztázismentes túlélés (MFS) Kaplan–Meier-féle görbéje az

ARN-509-003-vizsgálatban

Az összes adatot figyelembe véve, az Erleada-val és ADT-velkezelt alanyok a következő másodlagos végpontok esetén szignifikáns javulást mutattak azokhoz képest, akiket csak ADT-vel kezeltek: a metasztázis kialakulásáig eltelt idő (relatív hazárd [HR] = 0,28; 95%-os CI: 0,23, 0,34; p<0,0001), progressziómentes túlélés (PFS) (HR=0,30; 95%-os CI: 0,25, 0,36; p<0,0001); a tünetekkel járó progresszióig eltelt idő (HR=0,57; 95%-os CI: 0,44, 0,73; p < 0,0001); és a teljes túlélési (OS) (HR=0,78; 95%-os CI: 0,64, 0,96; p=0,0161); és a citotoxikus kemoterápia elkezdéséig eltelt idő (HR=0,63; 95%-os CI: 0,49, 0,81; p=0,0002).

Meghatározása szerint a tünetekkel járó progresszióig eltelt idő a randomizációtól egy csontrendszerrel összefüggő esemény, egy új, szisztémás daganatellenes kezelés elkezdését igénylő

fájdalom/tünet, vagy irradiációt/műtéti beavatkozást igénylő loko-regionális tumorprogresszió kialakulásig eltelt idő. Míg az össz-események száma alacsony volt,a két kar közötti különbség elég nagy volt a statisztikai szignifikancia eléréséhez.Az Erleada-kezelés a placebóhoz viszonyítva 43%-kal csökkentette a tünetekkel járó progresszió kockázatát (HR=0,567; 95%-os CI: 0,443, 0,725; p<0,0001).A tünetekkel járó progresszióig eltelt medián idő nem került elérésre egyik kezelési csoportban sem.

52,0 hónapos medián követési idő mellett az eredmények azt mutatták, hogy az Erleada-kezelés a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan, 22%-kal csökkentette a halálozás kockázatát (HR=0,784; 95%-os CI: 0,643, 0,956; 2-oldalas p=0,0161). A medián OS73,9hónap volt az Erleada-kar, és 59,9hónap volt a placebokar esetén. Az előre meghatározott alfa határértéket (p≤0,046) keresztezték, és statisztikai szignifikanciát értek el. Ez a javulás annak ellenére igazolódott, hogy a placebokar betegeinek 19%-aErleada-t kapott szubszekvens kezelésként.

4.ábra: A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-féle görbéje az ARN-509-003-vizsgálatban a

végső analízis időpontjában

Az Erleada-kezelés a placebóhoz viszonyítva jelentősen, 37%-kal csökkentette a citotoxikus kemoterápia elkezdésének kockázatát (HR=0,629; 95%-os CI: 0,489, 0,808; p=0,0002), ami statisztikailag szignifikáns javulást igazol az Erleada esetén, a placebóval szemben. A citotoxikus kemoterápia elkezdéséig szükséges medián időtartam egyik kezelésikar esetén sem került elérésre.

A PFS-2, ami meghatározása szerint a halálozásig vagy a betegség PSA, radiológiai vagy tüneti progresszióval igazolt progressziójáigeltelt idő az első rákövetkező kezelés alatt vagy után, hosszabb volt az Erleada-val kezelt alanyoknál, mint a placebóval kezelteknél. Az eredmények a PFS-2 kockázatának 44%-os csökkenését igazolták az Erleada esetében, a placebóval szemben (HR=0,565, 95%-os CI: 0,471, 0,677; p<0,0001).

Az androgén-deprivációs kezelés Erleada-val történő kiegészítése nem gyakorolt kedvezőtlen hatást a teljes egészséggel kapcsolatos életminőségre, és egy kismértékű, de klinikailag nem jelentős, az Erleada-nak kedvező különbség volt a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változásban, amit a prosztatát célzó daganatellenes kezelés funkcionális értékelésének (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate–FACT-P) összpontszámának és alskáláinak analízisekor figyeltek meg.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Erleada vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől előrehaladott prosztatarákban.Lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ismételt,napi egyszeri adagolás után az apalutamid-expozíció (Cmaxés a koncentráció-görbe alatti terület [AUC]) a 30–480mgközötti dózistartományban a dózissal arányos módon növekedett. Naponta egyszer 240mgadása után az apalutamid dinamikus egyensúlyi állapota 4hét múlva került elérésre, és az átlagos akkumulációs arány egy egyszeri dózishoz képest megközelítőleg 5-szörös volt. Dinamikus egyensúlyi állapotban az apalutamid esetén az átlagos (CV%) Cmax-és AUC-értékek sorrendben 6µg/ml (28%) és 100µg·h/ml (32%) voltak. Az apalutamid plazmakoncentráció napi fluktuációja alacsony volt, az átlagos csúcs-és minimális koncentráció aránya pedig 1,63volt. Ismételt adagolás mellett a látszólagos clearance (CL/F) emelkedését figyelték meg, ami valószínűleg az apalutamid saját metabolizmusa indukciójának a következménye.

Dinamikus egyensúlyi állapotban a fő aktív metabolit, az N-dezmetil-apalutamid esetén az átlagos (CV%) Cmax-és AUC-értékeksorrendben 5,9µg/ml (18%) és 124µg·h/ml (19%) voltak. Az N-dezmetil-apalutamidra dinamikus egyensúlyi állapotban egy lapos koncentráció-idő profil jellemző, egy 1,27-os átlagos csúcs-és minimális koncentráció arány mellett. Az N-dezmetil-apalutamid átlagos (CV%) AUC metabolit/anyavegyület aránya ismételt dózisú adagolást követően megközelítőleg 1,3volt (21%). A szisztémás expozíció, a relatív potenciál és a farmakokinetikai tulajdonságok alapján az N-dezmetil-apalutamid valószínűleg hozzájárul az apalutamid klinikai aktivitásához.

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a plazma-csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián időtartam (tmax) 2óra volt (tartomány: 1-5óra). Az átlagos oralis abszolút biohasznosulás megközelítőleg 100%, ami azt mutatja, hogy szájon át történő alkalmazás után az apalutamid teljes mértékben felszívódik.

Az apalutamid egészséges vizsgálati alanyoknak éhomra és magas zsírtartalmú ételt követően történő adása nem eredményezte a Cmaxés az AUC klinikailag jelentős megváltozását. Étkezést követően a tmaxeléréséhez szükséges medián időtartam megközelítőleg 2órát késett (lásd 4.2pont).

Az apalutamid a releváns fiziológiás pH-viszonyok mellett nem ionizálható, ezért a savcsökkentő szerek (például protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor antagonisták, savkötők) várhatóan nem befolyásolják az apalutamid oldhatóságát és biohasznosulását.

Invitroaz apalutamid és az N-dezmetil metabolit P-gp-szubsztrát. Mivel szájon át történő alkalmazás után az apalutamid teljes mértékben felszívódik, a P-gp nem korlátozza az apalutamid abszorpcióját, és ezért a P-gp gátlása vagy indukciója várhatóan nem befolyásolja az apalutamid biohasznosulását.

Eloszlás

Dinamikus egyensúlyi állapotban az apalutamid átlagos látszólagos eloszlási térfogata megközelítőleg 276liter. Az apalutamid eloszlási térfogata nagyobb mint a test teljes víztartalma, ami kiterjedt extravascularis eloszlásra utal.

Az apalutamid plazmaproteinekhez történő kötődése 96%, az N-dezmetil-apalutamidé 95%, és elsősorban a szérum albuminhoz kötődnek, a koncentrációtól függetlenül.

Biotranszformáció

14 C-jelzett 240mgapalutamid egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően az apalutamid, az aktív metabolit az N-dezmetil-apalutamid és az inaktív karboxilsav metabolit felelős a plazmában lévő 14 14 C-radioaktivitásának túlnyomó részéért, ami sorrendben a teljes C-AUC 45%-át, 44%-át és 3%-át teszi ki.

Az apalutamid eliminációjának fő útvonala a metabolizmus. Elsősorban a CYP2C8 és a CYP3A4 által metabolizálódik, és N-dezmetil-apalutamid képződik. Az apalutamid és az N-dezmetil-apalutamid tovább metabolizálódik, és a karboxilészteráz segítségével inaktív karboxilsav metabolit képződik. Egyszeri dózis után a CYP2C8 és a CYP3A4 hozzájárulása az apalutamid metabolizmusához sorrendben 58% és 13%, de ismételt adagolás után, dinamikus egyensúlyi állapotban a hozzájárulás szintje a CYP3A4 apalutamid általi indukciója következtében várhatóan változik.

Elimináció

Az apalutamid, főként metabolitok formájában, elsősorban a vizelettel eliminálódik. Izotóppal jelölt apalutamid egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően a radioaktivitás 89%-a volt visszanyerhető, legfeljebb 70nappal az adagolás után: 65% volt visszanyerhető a vizeletből (a dózis 1,2%-a változatlan apalutamid és 2,7%-a N-dezmetil-apalutamid formájában) és 24% volt visszanyerhető a székletből (a dózis 1,5%-a változatlan apalutamid és 2%-a N-dezmetil-apalutamid formájában).

Az apalutamid látszólagos oralis clearance-e (CL/F) egyszeri adagolás után 1,3l/h, ami napi egyszeri adagolás után kialakult dinamikus egyensúlyi állapotban 2,0l/h-ra növekszik. Dinamikus egyensúlyi állapotban az apalutamid átlagos effektív felezési ideje a betegeknél körülbelül 3nap.

Invitroadatok azt mutatják, hogy az apalutamid és annak N-dezmetil metabolitja nem BCRP-, OATP1B1-vagy OATP1B3-szubsztrátok.

Különleges betegcsoportok

A vesekárosodásnak, májkárosodásnak, életkornak, rassznakés egyéb extrinsic tényezőknekaz apalutamid farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatásai az alábbiakban kerülnek összefoglalásra.

Vesekárosodás

Az apalutamid esetén dedikáltan a vesekárosodásbanszenvedőket célzó vizsgálatot nem végeztek. A kasztrációrezisztens prosztatarákban(CRPC) szenvedő alanyokkal végzett klinikai vizsgálatokból származó és egészséges alanyoktól származó adatok felhasználásával végzett populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek az apalutamidszisztémás expozíciójában mutatkozó jelentős különbséget a már meglévő enyhe -közepes fokú vesekárosodásban szenvedőalanyok 2 (számított glomerulus filtrációs ráta [eGFR] 30–89ml/perc/1,73m ; N=585), és a vizsgálat 2 megkezdésekor egészséges veseműködésű betegek között (eGFR ≥90ml/perc/1,73m; N=372). A 2 súlyos vesekárosodásvagy a végstádiumú vesebetegség (eGFR ≤29ml/perc/1,73m ) potenciális hatását elegendő mennyiségű adat hiányában nem igazolták.

Májkárosodás

Egy dedikáltan a májkárosodásbanszenvedőket célzó vizsgálat az apalutamid és az N-dezmetil-apalutamid szisztémás expozícióját hasonlította össze a kiinduláskorenyhe májkárosodásban(N=8, Child-Pugh Astádium, átlagpontszám=5,3) vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő alanyok(N=8, Child-Pugh Bstádium, átlagpontszám=7,6), valamint

normális májműködésű, egészséges kontrollszemélyekesetében(N=8). Az apalutamid egyetlen, szájon át adott, 240mg-os dózisa után–az apalutamidra vonatkozóan –azAUC mértaniátlag-aránya (geometric mean ratio–GMR) 95%, a Cmaxmértaniátlag-aránya pedig 102% volt az enyhe májkárosodásban szenvedő alanyoknál, míg a közepes fokú májkárosodásbanszenvedő alanyoknál az apalutamidra vonatkozóAUC-GMR 113%, aCmax-GMRpedig 104% volt, az egészséges kontrollalanyokhoz viszonyítva. A súlyos májkárosodásban szenvedő alanyokra(Child-Pugh Cstádium) vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai és farmakokinetikai adatokaz apalutamiddal.

Egy másik,dedikáltan a májkárosodásban szenvedőket célzó vizsgálat az apalutamid és az N-dezmetil-apalutamid szisztémás expozícióját hasonlította össze a kiinduláskor súlyos májkárosodásban szenvedő alanyok(N=10, Child-Pugh Cstádium, átlagpontszám=10,9),valamint a normális májműködésű, egészséges kontrollszemélyekesetében(N=8). Az apalutamid egyetlen, szájon át adott, súlyos májkárosodás esetén 120mg-os, normálmájfunkció esetén pedig240mg-os dózisának alkalmazását követően–a nem kötött apalutamidra vonatkozóan –az AUC dózisra normalizált mértaniátlag-aránya206%, míg a Cmaxdózisra normalizált mértaniátlag-aránya156% volt a súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál (lásd 4.2pont).

Etnikai hovatartozás és rassz

Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem voltak klinikailag jelentős különbségek az apalutamid farmakokinetikai tulajdonságaiban a fehér bőrűek (kaukázusivagyhispán vagy latinó: N=761), fekete bőrűek (afrikai nép vagy afro-amerikai: N=71), ázsiaiak (nem japán: N=58) és japánok (N=58) között.

Életkor

Populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az életkornak (tartomány: 18–94év) nincs klinikailag jelentős hatása az apalutamid farmakokinetikai tulajdonságaira.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Invitroés invivovizsgálatok standard vizsgálatsorozataiban az apalutamid nem bizonyult genotoxikusnak. Az apalutamid nem volt karcinogén egy hím transzgenikus (Tg.rasH2) egéren végzett 6hónapos vizsgálatban, napi 30mg/ttkg-os dózisig, amiaz apalutamid esetében 1,2-szeresés az N-dezmetilapalutamid esetében 0,5-szörös klinikai expozíciót (AUC) jelent az ajánlott 240mg/nap klinikai dózis mellett.

Egy hím Sprague Dawley patkányokon végzett 2éves karcinogenitási vizsgálatban az apalutamidot oralisan, gyomorszondán át, 5, 15 és 50mg/kg/nap dózisban adták (ami sorrendben 0,2, 0,7, illetve 2,5-szereseabetegekAUC-értékének(humán expozíció az ajánlott 240mg-os dózis mellett). Neoplasztikus elváltozásokat figyeltek meg, beleértve az incidencia-növekedést aherék Leydig-sejt adenomájábanés karcinómájában 5mg/kg/nap vagy annál nagyobb dózisnál, az emlő adenokarcinómájábanés fibroadenomájában 15mg/kg/nap vagy 50mg/kg/nap dózisnál, valamint a pajzsmirigy follicularis sejt adenomájában50mg/kg/nap dózisnál. Ezeket az eredményeket patkányspecifikusnak tekintették, és ezért az emberekre nézve korlátozott jelentőséggel bírnak.

Az ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok eredményei alapján az apalutamid-kezelésvalószínűleg károsítja a hím fertilitást, ami összhangbanvan az apalutamid farmakológiai aktivitásával. A hím patkányokkal és kutyákkal végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban atrophiát, aspermiát/hypospermiát, a reproduktív rendszer degeneratióját és/vagy hyperplasiáját vagy hypertrophiáját észlelték az AUC alapján meghatározott humán expozícióval megközelítőleg azonos expozíciót okozó dózisok mellett.

Egy hím patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban az AUC alapján meghatározott humán expozícióval megközelítőleg azonos expozíciót okozó dózis 4hétig tartó adagolása után a spermiumok

koncentrációjának és motilitásának, valamint a párzási és fertilitási arányoknak a csökkenését figyelték meg(nem kezelt nőstényekkel valópároztatáskor), a másodlagos nemi mirigyek és az epididymis tömegének csökkenése mellett. Az apalutamid utolsó alkalmazása után 8héttel a hím patkányokra gyakorolt hatások reverzíbilisek voltak.

Egy patkányokkalvégzett,előzetes embriofoetális fejlődési toxicitási vizsgálatban az apalutamid fejlődési toxicitást okozott, ha az organogenezis teljes időtartama alatt (6-20.gesztációs nap)25, 50 vagy 100mg/ttkg/nap per osdózisban adták.Ezek a dózisok a 240mg/nap humán dózisnál kialakuló szisztémás expozíció körülbelül 2, 4, illetve 6-szorosáteredményezték,AUC alapon.Megfigyeltek nem terhes nőstényeket100mg/ttkg/nap dózisnálvalamint embriofoetális letalitást(reszorpciók) ≥50mg/ttkg/nap vagy annál nagyobb dózisokesetén,csökkent magzati anogenitalistávolságotés torzult agyalapi mirigyet(kerekítettebbforma) ≥25mg/ttkg/napidózisnál.Csontrendszert érintő elváltozásokat (nem csontosodott phalanxok, létszámfeletti, rövid thoracolumbaris borda/bordák és/vagy a hyoid rendellenességei) szintén feljegyeztek≥25mg/ttkg/napidózisoknál, anélkül, hogy ez hatással lett volna az átlagos magzati testtömegre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz-acetát-szukcinát Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Mikrokristályos cellulóz (szilikátos)

Filmbevonat

Fekete vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Makrogol Poli(vinil-alkohol) (részben hidrolizált) Talkum Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fehér, opálos, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, polipropilén (PP) gyermekbiztonsági-zárral. Tartályonként120filmtablettát és összesen 6g szilikagél nedvességmegkötőt tartalmaz.

PVC/PCTFE-fólia buborékcsomagolás, nyomásra átszakadó alumíniumfóliával leforrasztva, egy gyermekbiztonságizárral ellátotttárcacsomagolás belsejében.  28napos kartondobozonként112db filmtablettát tartalmaz–4darab, egyenként 28filmtablettát tartalmazó karton tárcacsomagolásban.  30napos kartondobozonként120db filmtablettát tartalmaz–5darab, egyenként 24filmtablettát tartalmazó karton tárcacsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1342/001 EU/1/18/1342/002 EU/1/18/1342/003

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. január 14. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2023. szeptember 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Erleada 240mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

240mg apalutamidot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Kékesszürke vagy szürke, ovális alakú, filmbevonatú tabletta (21mm hosszú × 10mm széles), egyik oldalán „E240” mélynyomású jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Erleada javallott:  olyan felnőtt férfiak nem metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarákjának (non-metastatic castration-resistant prostate cancer –nmCRPC) kezelésére, akiknél magas a metasztatikus betegség kialakulásának kockázata (lásd 5.1pont).  felnőtt férfiak metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarákjának (metastatic hormone sensitive prostate cancer–mHSPC) kezelésére, androgén-deprivációs kezeléssel (ADT) kombinálva (lásd 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az apalutamiddal való kezelést a prosztatarák gyógyszeres kezelésében gyakorlott szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

A javasolt dózis240mg (egydarab 240mg-os tabletta), napi egyszeri, szájon át adott dózisban.

A nem műtéti úton kasztrált betegeknél a gonadotropin-releasing hormon analóggal (GnRHa) végzett gyógyszeres kasztrációt folytatni kell a kezelés alatt.

Ha egy dóziskimarad, azt a lehető legkorábban, ugyanazon a napon be kell venni, és a következő napon vissza kell térni a szokásos időpontra. Nem szabad több tablettát bevenni az elfelejtett dózis pótlására.

Ha egy beteg ≥3.fokozatú toxicitást vagy nem tolerálható mellékhatást tapasztal, a kezelés végleges abbahagyása helyett inkább fel kell függeszteni az adagolást, amíg a tünetek ≤1.fokozatúvá vagy az eredeti fokozatúvá nem enyhülnek, majd, ha az indokolt, az adagolást ugyanazzal a dózissal vagy csökkentett dózissal (180mg vagy 120mg) újra el kell kezdeni. A leggyakoribb mellékhatásokat (lásd a 4.8pontban).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.1 és 5.2pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel az apalutamidot ebben a betegpopulációban nem vizsgálták (lásd 5.2pont). Ha a kezelés elkezdődik, a betegeknél a 4.8pontban felsorolt mellékhatásokat monitorozni, és a dózist a4.2„Adagolás és alkalmazás” pontban foglaltak szerint csökkenteni kell.

Májkárosodás

A kiindulási állapotban enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A, illetveB stádium) a dózis módosítása nem szükséges.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh Cstádium) a javasoltdózis 120mg (két 60mg-os tabletta) szájon át adva, naponta egyszeri alkalommal (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők

Az apalutamidnak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A teljes, előírt dózis bevételének biztosítása érdekében a tablettát egészben kell lenyelni. A tablettát nem szabad összetörni vagy ketté törni. A tablettabevehető étkezés közbenvagy attól függetlenül.

Az Erleada bevétele szénsavmentesitallal vagy pépes étellel

Azonbetegekszámára, akik nem tudják a tablettát egészben lenyelni, az Erleada diszpergálható szénsavmentesvízben, majd az alábbiak szerint összekeverhető a következő, szénsavmentesitalok vagy pépes ételekvalamelyikével: narancslé, zöld tea, almaszósz, ivójoghurtvagy még többvíz: 1. Tegye az Erleada 240mg tablettát egészben egy csészébe.A tablettát ne törje össze, illetve ne törje ketté. 2. Adjon hozzá körülbelül 10ml (2teáskanál) szénsavmentesvizet, és gondoskodjon arról, hogy a tablettát teljesen ellepjea víz. 3. Várjon 2percet, amíg a tabletta szétesik és szétterül, ezt követően keverje össze. 4. Adjon hozzá 30ml-t (6teáskanál vagy 2evőkanál) a következő, szénsavmentesitalok vagy pépes ételek valamelyikéből: narancslé, zöld tea, almaszósz, ivójoghurtvagy még többvíz, és keverje össze. 5. A keveréket ezután rögtön vegye be! 6. Azért, hogy a teljes adag biztosan bevételre kerüljön, öntsön még egy kis vizet a csészébe és azzal kiöblítve azonnal igya meg! 7. Ne tegye félre a gyógyszer/étel keveréket későbbi bevételre!

Beadása nasogastricus tápszondán keresztül

Az Erleada 240mg tabletta beadható8 French-es vagy vastagabb tápszondán (NG tubus) keresztül is, az alábbiak szerint: 1. Tegyeaz Erleada 240mg tablettát egészben egy fecskendő hengerébe (használjon egy legalább 20ml-es fecskendőt), és szívjon fel 10ml, szénsavmentesvizet a fecskendőbe.

2.	Várjon 10percet, majd rázza fel erősen, hogy teljesen diszpergálja a tartalmát.
3.	Azonnal adja be a nasogastricus tápszondán keresztül.
4.	Töltse fel a fecskendőt szénsavmentesvízzel, és adja be.Ezt addig ismételje, amíg már nincs

tablettamaradék a fecskendőben vagy a tápszondában.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Olyan nők, akik terhesek vagy teherbe eshetnek (lásd 4.6pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Görcsroham

Az Erleada nem javasolt olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében görcsrohamok vagy egyéb hajlamosító tényezők szerepelnek, mint például, a teljesség igénye nélkül, a háttérben lévő agykárosodás, nemrégiben lezajlott stroke (egy éven belül), primer agydaganatok vagy agyi metastasisok. Ha az Erleada-kezelés alatt görcsroham alakul ki, a kezelést végleg abba kell hagyni. A görcsroham kockázata magasabb lehet olyan betegek esetében, akik egyidejűleg a görcsküszöböt csökkentő gyógyszereket kapnak.

Két randomizált vizsgálatban (SPARTAN és TITAN) az apalutamidot kapó betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,2%-ánál fordult elő görcsroham. Ezekből a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében görcsroham vagy a görcsroham hajlamosító tényezői szerepeltek.

Nincs klinikai tapasztalat az Erleada ismételt alkalmazásával olyan betegek esetében, akik görcsrohamot tapasztaltak.

Elesések és csonttörések

Az apalutamidot kapó betegeknél elesések és csonttörések fordultak elő (lásd 4.8pont). Az Erleada alkalmazásának elkezdése előtt a betegeknél értékelni kell a csonttörések és az elesések kockázatát, és folytatni kell a monitorozást, a betegeket pedig az elfogadott terápiás irányelvek szerint kezelni kell, és mérlegelni kell a csontok célzott kezelésére alkalmazott hatóanyagok használatát.

Ischaemiás szívbetegségés ischaemiás cerebrovascularis kórképek

Ischaemiás szívbetegség és ischaemiás cerebrovascularis kórképek, köztük halálhoz vezető események fordultak elő az apalutamiddal kezelt betegeknél (lásd4.8pont). A betegek többségének voltak cardialis/és ischaemiás cerebrovascularis betegségekre hajlamosító kockázati tényezői. A betegeket monitorozni kell az ischaemiás szívbetegség és ischaemiás cerebrovascularis kórképek jelei és tünetei tekintetében. A kockázati tényezők ellátásának, mint például a hypertonia, a diabetes vagy a dyslipidaemia, a standard kezelés szerinti optimalizálása szükséges.

Más gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás

Az apalutamid warfarinnal és kumarin típusú antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha az apalutamidot egy CYP2C9 által metabolizált antikoagulánssal együtt adják (mint például warfarin vagy acenokumarol) kiegészítő nemzetközinormalizált arány (International Normalised Ratio -INR) monitorozást kell végezni (lásd 4.5pont).

Nemrégiben lezajlott cardiovascularis betegség

Az előző 6hónapban klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben, köztük súlyos/instabil anginában, myocardialis infarctusban, tüneteket okozó pangásos szívelégtelenségben, artériás vagy vénás thromboemboliás eseményekben (például pulmonalis emboliában, cerebrovascularis történésben, beleértve a transiens ischaemiás attack-ot is) szenvedő betegeket vagy a klinikailag jelentős ventricularis arrhythmiában szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az apalutamid biztonságosságát ezeknél a betegeknél nem igazolták. Ha Erleada kerül felírásra, a klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél monitorozni kell a kockázati tényezőket, például a hypercholesterinaemiát, a hypertriglyceridaemiát vagy az egyéb cardio-metabolikus kórképeket (lásd 4.8pont). Amennyiben szükséges, az Erleada elkezdése után a betegeket az ezekre azállapotokra vonatkozó elfogadott terápiás irányelveknek megfelelően kezelni kell.

Az androgén-deprivációs kezelés megnyújthatja a QT-távolságot

Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében QT-megnyúlás szerepel, vagy akiknél fennállnak annak kockázatitényezői, és azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, melyek megnyújthatják a QT-távolságot (lásd 4.5pont), az orvosoknak az Erleada adásának elkezdése előtt fel kell mérniük a haszon/kockázat arányt, beleértve a torsades de pointes lehetőségét is.

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások (Severe Cutaneous Adverse Reactions–SCARs)

Az Erleada-kezeléssel összefüggésbena forgalombahozatalt követőjelentésekben SCAR eseteket figyeltek meg, beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót(DRESS) és a Stevens–Johnson-szindrómát/toxicus epidermalis necrolysist (SJS/TEN), melyekéletveszélyesek vagy halálos kimenetelűekis lehetnek (lásd 4.8pont).

A betegeket tájékoztatni kell a DRESS-re vagy a SJS/TEN-re utaló jelekről és tünetekről.Ha ilyen tüneteket figyelnek meg, az Erleada alkalmazását azonnal abba kell hagyni és a betegeknek azonnal orvoshoz kell fordulniuk.

Az Erleada nem kezdhető újra azoknál a betegeknél, akiknél az Erleada szedése alatt bármikor DRESS vagy SJS/TEN alakult ki, és alternatív kezelést kell mérlegelni.

Interstitialis tüdőbetegség (Interstitial Lung Disease – ILD)

Apalutamiddalkezelt betegeknél ILDeseteit figyelték meg, köztük halálos kimenetelű eseteket is. A pulmonalis tünetek hirtelen kialakulása és/vagy megmagyarázhatatlan súlyosbodása esetén az apalutamid-kezelést fel kell függeszteni ezeknek a tüneteknek a további vizsgálatáig. Ha ILD-t diagnosztizálnak, az apalutamid-kezelést abba kell hagyni, és szükség esetén megfelelő kezelést kell kezdeni(lásd 4.8pont).

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz 240mg-os dózisonként (1tabletta), azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az apalutamid eliminációját és aktív metabolitjának, az N-dezmetil-apalutamid képződését dinamikus egyensúlyi állapotban a CYP2C8 és a CYP3A4 egyaránt mediálja, hasonló mértékben. A

Annak lehetősége, hogy más gyógyszerek befolyásolják az apalutamid-expozíciót

A CYP2C8-at gátló gyógyszerek

A CYP2C8 szerepet játszik az apalutamid eliminációjában, valamint aktív metabolitja képződésében. Egy gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az apalutamid Cmax-a 21%-kal csökkent, miközben az AUC 68%-kal növekedett az egyszeri, 240mg-os dózisú apalutamid gemfibrozillal (erős CYP2C8-inhibitor) történő egyidejű alkalmazását követően. Az aktív összetevőkesetén (az apalutamid ésa potenciálkorrigáltaktív metabolit összessége) a Cmax21%-kal csökkent, míg az AUC 45%-kal növekedett. Kezdetben nem szükséges a dózis módosítása, amikor az Erleada-t egy erős CYP2C8-inhibitorral (például gemfibrozillal, klopidogréllel) adják egyidejűleg, ugyanakkor a tolerabilitás alapján mérlegelni kell az Erleada dózisának csökkentését (lásd 4.2pont). A CYP2C8 enyhe vagy közepesen erős inhibitorai várhatóan nem befolyásolják az apalutamid expozícióját.

A CYP3A4-et gátló gyógyszerek

A CYP3A4-et vagy CYP2C8-at indukáló gyógyszerek

Annak lehetősége, hogy az apalutamid befolyásolja más gyógyszerek expozícióját

Az apalutamid egy potens enziminduktor, és sok enzim és transzporter szintézisét fokozza, ezért sok, gyakran alkalmazott, olyan gyógyszerrel várható interakció, melyek enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai. A plazmakoncentrációkban bekövetkező csökkenés jelentős lehet, és a klinikai hatás elvesztéséhez vagy csökkenéséhez vezet. Fennáll az aktívmetabolitok fokozott képződésének kockázata is.

Gyógyszer-metabolizáló enzimek

monitorozását és a szubsztrát hatásosságának elvesztését kell értékelni, és az optimális plazmakoncentráció fenntartása érdekében a szubsztrát dózisának módosítására lehet szükség.

Embereknél az apalutamidegy erős CYP3A4-és CYP2C19-induktor és egy gyenge CYP2C9-induktor. Egy, a koktél-megközelítést alkalmazó gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban az apalutamid-szenzitív CYP-szubsztrátok egyetlen, szájon át adott dózisával történő egyidejű alkalmazása a midazolám (CYP3A4-szubsztrát) AUC 92%-os csökkenését, az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát) AUC 85%-os csökkenését, és az S-warfarin (CYP2C9-szubsztrát) AUC 46%-os csökkenését eredményezte. Az apalutamidnem okoz klinikailag jelentős változásokat a CYP2C8-szubsztrát expozíciójában. Az Erleadaegyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, melyeket elsősorban a CYP3A4 (például darunavir, felodipin, midazolám, szimvasztatin), a CYP2C19 (például diazepám, omeprazol) vagy a CYP2C9 metabolizál (például warfarin, fenitoin), ezeknek a gyógyszereknek az alacsonyabb expozícióját eredményezheti. Amikor lehetséges, ezeknek a gyógyszereknek a helyettesítése javasolt, vagy, ha a gyógyszer alkalmazását folytatják, vizsgálni kell a hatásosság elvesztését. Ha warfarinnal együtt alkalmazzák, akkor az Erleada-kezelés alatt az INR monitorozása szükséges.

Gyógyszertranszporterek

Kimutatták, hogy az apalutamid a P-glikoprotein (P-gp), az emlőrák rezisztencia protein (BCRP) és a szervesanion-transzporter polipeptid 1B1 (OATP1B1) klinikailag gyenge induktora. Egy, a koktél-megközelítést alkalmazó gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat azt mutatta, hogy az apalutamid szenzitív transzporter-szubsztrátok egyetlen szájon át adott dózisával történő egyidejű alkalmazása a fexofenadin (P-gp-szubsztrát) AUC 30%-os csökkenését, és a rozuvasztatin (BCRP/OATP1B1-szubsztrát) AUC 41%-os csökkenését eredményezte, de nem volt hatása a Cmax-ra. Az Erleada egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, melyek P-gp-(például kolhicin, dabigatrán-etexilát, digoxin), BCRP-vagy OATP1B1-szubsztrátok (például lapatinib, metotrexát, rozuvasztatin, repaglinid), ezeknek a gyógyszereknek az alacsonyabb expozícióját eredményezheti. Amikor P-gp, BCRP vagy OATP1B1-szubsztrátokat adnak az Erleada-val együtt, a szubsztrát hatásossága elvesztésének értékelését kell végezni, és az optimális plazmakoncentráció fenntartása érdekében a szubsztrát dózisának módosítására lehet szükség.

GnRH-analóg

A leuprolid-acetátot (egy GnRH-analóg) kapó, mHSPC-ban szenvedő vizsgálati alanyoknál az apalutamid egyidejű alkalmazásának nem volt nyilvánvaló hatása a leuprolid dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciójára.

A QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek

Mivel az androgén-deprivációs kezelés megnyújthatja a QT-távolságot, gondosan mérlegelni kell az Erleada egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, melyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek torsades de pointes-ot indukálnak, mint például az IA osztályba tartozó (kinidin, dizopiramid) vagy III.osztályba tartozó (például amiodaron, szotalol,

dofetilid, ibutilid) antiarrhythmiás gyógyszerek, a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok (például haloperidol) stb. (lásd 4.4pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Nem ismert, hogy az apalutamid vagy annak metabolitjai jelen vannak-e az ondófolyadékban. Az Erleada káros lehet a fejlődő magzatra. Azoknak a betegeknek, akiknek szexuális kapcsolatuk van reprodukciós potenciállal rendelkező nőpartnerrel, egy másik, nagyon hatásos fogamzásgátló módszer mellett óvszert is alkalmazniuk kell a kezelés alatt és az Erleada utolsó dózisa után még 3hónapig.

Terhesség

Az Erleada alkalmazása terhes nőknél vagy olyan nőknél, akik teherbe eshetnek, ellenjavallt (lásd 4.3pont). Hatásmechanizmusaés egy állatokon végzett reprodukciós vizsgálatalapján az Erleada magzati károsodást és a terhesség elvesztését okozhatja, ha egy terhes nőnek adják. Az Erleada terhes nők esetében történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apalutamid/az apalutamid metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Erleada-t nem szabad alkalmazni szoptatás alatt.

Termékenység

Állatkísérletek alapján az Erleada a reprodukciós potenciállal rendelkező hím állatoknál csökkentheti a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Erleada nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet. Ugyanakkor az Erleada-t szedő betegeknél görcsrohamokról számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell erről, a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére vonatkozó kockázatról.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1.táblázat: Mellékhatások

Szervrendszeri kategóriák	Mellékhatás és gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri	gyakori: neutropenia
betegségek és tünetek	nem ismert: agranulocytosis

Endokrin betegségek és tünetek	gyakori: hypothyreosis
Anyagcsere-és táplálkozási	nagyon gyakori: csökkent étvágy
betegségek és tünetek	gyakori: hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia
Idegrendszeri betegségek és	gyakori: dysgeusia, ischaemiás cerebrovascularis

b tünetek kórképek c nem gyakori: görcsroham (lásd 4.4pont), nyugtalan láb szindróma d

Szívbetegségek és a szívvel	gyakori: ischaemiás szívbetegség
kapcsolatos tünetek	nem ismert: QT-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5pont).
Érbetegségek és tünetek	nagyon gyakori: hőhullám, hypertonia

e Légzőrendszeri, mellkasi és nem ismert: intersticiális tüdőbetegség

mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és nagyon gyakori: hasmenés

tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet nagyon gyakori: bőrkiütés

betegségei és tünetei gyakori: pruritus, alopecia nem gyakori: lichenoid eruptio nem ismert: eosinophiliával és szisztémás tünetekkel e járó gyógyszerreakció (DRESS),Stevens–Johnsone szindróma/toxicus epidermalis necrolysis(SJS/TEN) g

A csont-és izomrendszer, valamint	nagyon gyakori: csonttörés , arthralgia
a kötőszövet betegségei és tünetei	gyakori: izomspasmus
Általános tünetek, az alkalmazás	nagyon gyakori: fáradtság

helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok nagyon gyakori: testsúlycsökkenés

eredményei

Sérülés, mérgezés és a nagyon gyakori: elesés

beavatkozással kapcsolatos

szövődmények

Kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés

Az apalutamiddal járó bőrkiütést leggyakrabban macularis vagy maculo-papularis bőrkiütésként írták le. A bőrkiütésbe beletartozik a bőrkiütés, maculo-papularis kiütés, generalizált kiütés, urticaria, viszkető bőrkiütés, macularis bőrkiütés, conjunctivitis, erythema multiforme, papularis bőrkiütés, bőr exfoliatio, genitalis bőrkiütés, erythematosus kiütés, stomatitis, gyógyszer okozta eruptio, a szájüreg kifekélyesedése, pustularis bőrkiütés, vesicula, papulák, pemphigoid, bőr erosio, dermatitis és vesicularis bőrkiütés. Bőrkiütés mellékhatásokat az apalutamiddal kezelt betegek 26%-ánál jelentettek. 3.fokozatú bőrkiütésekről (meghatározása szerint a testfelszín [BSA] >30%-át borító) a betegek 6%-ánál számoltak be apalutamid-kezelés mellett.

A bőrkiütés megjelenéséig eltelt napok számánakmediánja83nap volt. A betegek 78%-ánál múlt el a bőrkiütés, 78napos medián megszűnési idővel. A felhasznált gyógyszerek közé tartoztak a helyileg alkalmazott kortikoszteroidok, a szájon át adott antihisztaminok, és a betegek 19%-a kapott szisztémásan adott kortikoszteroidokat. A bőrkiütésben szenvedő betegek között az adagolás felfüggesztése a betegek 28%-ánál, és a dózis csökkentése a betegek 14%-ánál fordult elő (lásd 4.2pont). A bőrkiütés visszatért azon betegek 59%-ánál, akiknél felfüggesztették az adagolást. A bőrkiütés a betegeknek a 7%-ánál vezetett az apalutamid-kezelés abbahagyásához.

Elesések és csonttörések

Az ARN-509-003-vizsgálatban az apalutamiddal kezelt betegek 11,7%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 6,5%-ánál számoltak be csonttörésről. Mindkét kezelési csoportban a betegek felénél észleltek elesést a csonttöréses esemény előtti 7nap során. Az apalutamiddal kezelt betegek 15,6%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 9,0%-ánál számoltak be elesésről (lásd 4.4pont).

Ischaemiás szívbetegség és ischaemiás cerebrovascularis kórképek

Egy randomizált vizsgálatban (SPARTAN) nmCRPC-ban szenvedő betegeknél az ischaemiás szívbetegség az apalutamiddal kezelt betegek 4%-ánál és a placebóval kezelt betegek 3%-ánál fordult elő. Egy randomizált vizsgálatban (TITAN) mHSPC-ban szenvedő betegeknél az ischaemiás szívbetegség az apalutamiddal kezelt betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 2%-ánál fordult elő. A SPARTAN és a TITAN vizsgálatokban 6apalutamiddal kezelt beteg (0,5%) és 2placebóval kezelt beteg (0,2%) halt meg ischaemiás szívbetegségben (lásd 4.4pont).

A SPARTAN-vizsgálatban az apalutamid 32,9hónapos és a placebo 11,5hónapos medián expozíciója mellett az ischaemiás cerebrovascularis kórképek az apalutamiddal kezelt betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 1%-ánál fordultak elő (lásd fent). A TITAN-vizsgálatban az ischaemiás cerebrovascularis kórképek hasonló arányban fordultak elő az apalutamid-(1,5%) és a placebo-csoportba (1,5%) tartozó betegeknél. A SPARTAN-és a TITAN-vizsgálatokban 2, apalutamiddalkezelt beteg halt meg ischaemiás cerebrovascularis kórképben (0,2%), míg placebóval kezelt beteg nem halt meg ischaemiás cerebrovascularis kórképben (lásd 4.4pont).

Hypothyreosis

A pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) 4havonkénti vizsgálata alapján az apalutamiddal kezelt betegek 8%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 2%-ánál számoltak be hypothyreosisról. Nem voltak 3. vagy 4.fokozatú mellékhatások. Hypothyreosis a már pajzsmirigyhormon szubsztitúciós kezelést kapó betegek 30%-ánál fordult elő az apalutamid-karon, és a betegek 3%-ánál a placebokaron. A pajzsmirigyhormon szubsztitúciós kezelést nem kapó betegeknél az apalutamiddal kezelt betegek 7%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 2%-ánál fordult elő hypothyreosis. Pajzsmirigyhormon szubsztitúciós kezelést kell kezdeni, amikor az klinikailag indokolt, vagy a dózist kell módosítani (lásd 4.5pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endocrin-terápia, antiandrogének, ATC-kód: L02BB05

Hatásmechanizmus

Az apalutamid egy szájon át alkalmazott, szelektív androgénreceptor–(AR)inhibitor, ami közvetlenül kötődik az AR ligand-kötő doménjéhez. Az apalutamid megakadályozza az AR sejtmagi transzlokációját, gátolja a DNS-kötődést, megakadályozza az AR-mediálta transzkripciót, és megszünteti az androgénreceptor-agonista aktivitást. Az apalutamid-kezelés csökkenti a daganatsejtek proliferációját, és fokozza az apoptosist, ami potens daganatellenes aktivitáshoz vezet. A fő metabolit, az N-dezmetil-apalutamid az apalutamid invitroaktivitásának egyharmadát mutatja.

A prosztataspecifikus antigén (PSA) szintjénekcsökkenése

A napi 240mg apalutamid –ADT-vel kombinálva –az mHSPC-ben szenvedő betegek 68%-ánál (a TITAN vizsgálatban) bármilyen időpillanatban vizsgálva, nem detektálható szintre (<0,2ng/ml) csökkentette a PSA szintjét, míg ugyanez az ADT-t önmagában kapó betegek32%-ánálfordult elő. Az apalutamidot ADT-vel kombinációban kapó betegeknél a nem detektálható PSA-szint kialakulásáig eltelt medián időtartam1,9hónap volt. Az apalutamid –ADT-vel kombinálva –a betegek 90%-ánál eredményezte a PSA-szint ≥50%-os csökkenését a kiindulási értékhez viszonyítva(bármilyen időpillanatbanvizsgálva), mígugyanezt az ADT-t önmagában kapó betegek 55%-ánál tapasztalták.

A napi 240mg apalutamid –ADT-vel kombinálva –az nmCRPC-ben szenvedő betegek 38%-ánál (a SPARTAN vizsgálatban) bármilyen időpillanatban vizsgálva, nem detektálható szintre (<0,2ng/ml) csökkentette a PSA szintjét, míg az ADT-t önmagában kapó betegek között nem volt ilyen eset (0%). Az apalutamidot ADT-vel kombinációban kapó betegeknél a nem detektálhatóPSA-szint kialakulásáig eltelt medián időtartam2,8hónap volt. Az apalutamid –ADT-vel kombinálva –a betegek 90%-ánál eredményezte a PSA-szint ≥50%-os csökkenését a kiindulási értékhez viszonyítva (bármilyen időpillanatbanvizsgálva), mígugyanezt az ADT-t önmagában kapó betegek 2,2%-ánál tapasztalták.

Cardialis elektrofiziológia

A napi egyszeri 240mg apalutamid QTc-távolságra gyakorolt hatását egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, multicentrikus, egykaros, dedikáltan a QT-távolságra irányuló vizsgálatban értékelték 45, kasztrációrezisztens prosztatarákban (CRPC) szenvedő betegnél. Dinamikus egyensúlyi állapotban a QTcF-ben a kiindulási állapothoz viszonyított maximális átlagos változás 12,4ms volt (2-oldalas, 90%-os felső határú CI: 16,0ms). Egy expozíció-QT analízis a QTcF koncentráció-dependens növekedésére utal az apalutamid és aktív metabolitja esetén.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az apalutamid hatásosságát és biztonságosságát két III.fázisú, randomizált, placebo kontrollos vizsgálatban azARN-509-003 (nmCRPC)-és az 56021927PCR3002 (mHSPC)-vizsgálatban igazolták.

TITAN: Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarák (mHSPC)

A TITAN egy randomizált, kettős vak, placebo kontrollos, multinacionális, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, melyben 1052, mHSPC-ban szenvedő beteget randomizáltak (1:1) vagy szájon át, naponta egyszer adott 240mg apalutamidra (N=525) vagy napi egyszeri placebóra (N=527). 99m Minden betegnél követelmény volt a Technetium csontszkennelésnél legalább egy csont metasztázis. Azok a betegek kizárásra kerültek, akiknél a metasztázis helye a nyirokcsomókra vagy a zsigerekre (pl. máj vagy tüdő) korlátozódott. A TITAN vizsgálat összes betege egyidejűleg GnRH-analógot kapott, vagy korábban kétoldali orchidectomiája volt. A betegek megközelítőleg 11%-a kapott korábban docetaxel-kezelést (maximum 6ciklust, az utolsó dózist ≤2hónappal a randomizáció előtt, és a randomizáció előtt fennmaradt a válaszreakció). A kizárási kritériumok közé tartozott az ismert agyi metastasis, korábbi kezelés egy másik, következő generációs anti-androgénnel (pl. enzalutamid), CYP17-inhibitorokkal (pl. abirateron-acetát), immunterápiával (pl. sipuleucel-T), radiofarmakonnal vagy más, prosztatarák-ellenes kezeléssel, vagy az anamnézisben szereplő görcsroham vagy olyan betegség, ami görcsrohamra hajlamosíthat. A betegeket a diagnózis felállításakor mért Gleason-pontszám, a korábbi docetaxel-alkalmazás és a földrajzi régió szerint stratifikálták. Mind a magas, mind az alacsony tumortérfogatú mHSPC-ban szenvedő betegek alkalmasak voltak a vizsgálatban való részvételre. A magas tumortérfogatú betegség definíciója: vagy zsigeri metasztázisok és legalább 1csontlézió jelenléte, vagy legalább 4csontlézió jelenléte, melyből legalább1 a gerincoszlopon vagy amedencecsonton kívül található. Az alacsony tumortérfogatú betegség definíciója: a csontlézió(k) jelenléte nem felel meg a nagy tumortérfogatú betegség meghatározásának.

A betegek alábbi demográfiai jellemzői és a betegség kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak a terápiás karok között. A medián életkor 68év volt (szélső értékek: 43-94), és a betegek 23%-a volt 75éves vagy idősebb. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 68% kaukázusi, 22% ázsiai és 2% fekete bőrű. A betegek hatvanhárom százalékának (63%) volt magas tumortérfogatú betegsége, és 37%-ának volt alacsony tumortérfogatú betegsége. A betegek tizenhat százaléka (16%) esett át korábbi prosztataműtéten, sugárkezelésen vagy mindkettőn. A betegek többségénél a Gleason-pontszám 7-es vagy magasabb volt (92%). A betegek hatvannyolc százaléka (68%) kapott korábban a nem metasztatikusbetegségére első generációs antiandrogént. Bár a kasztrációrezisztencia kritériumait a kiindulási állapotban nem határozták meg, a betegek 94%-ánál csökkenés mutatkozott a prosztataspecifikus antigén (PSA) tekintetében az androgéndeprivációs terápia (ADT) megkezdésétől az apalutamid vagy placebo első dózisáig. A vizsgálatba történő belépéskor egy kivételével a placebo-csoport összes betegénél 0 vagy 1volt az EasternCooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) szerinti teljesítménystátusz-pontszám. Azok között a betegek között, akik abbahagyták a vizsgálati kezelést (N=271 a placebo és N=170 az Erleada esetén) a kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka mindkét karon a betegség progressziója volt. A placebóval kezelt betegek nagyobb aránya (73%) kapott ezt követően daganatellenes kezelést, mint az Erleada-val kezelt betegek (54%).

A vizsgálat fő hatásossági végpontjai a teljes túlélés (OS) és a radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) volt. A TITAN vizsgálat hatásossági eredményeit a 2.táblázat és az 1. és 2.ábra foglalja össze.

2.táblázat: A hatásossági eredmények összefoglalása –beválogatás szerinti mHSPC populáció

(TITAN)

Erleada placebo

Végpont

N=525 N=527

a

Elsődleges teljes túlélés

Halálozás (%) 83 (16%) 117 (22%)

Medián, hónap (95%-os CI) NE (NE;NE) NE (NE;NE) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,671 (0,507;0,890) c p-érték 0,0053

d

Aktualizált teljes túlélés

Halálozás (%) 170(32%) 235 (45%) Medián,hónapok (95%-os CI) NE (NE;NE) 52 (42;NE) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,651 (0,534;0,793) c,e p-érték < 0,0001

Radiológiai progressziómentes túlélés

A betegség progressziója vagy halál 134 (26%) 231 (44%) Medián, hónap (95%-os CI) NE (NE;NE) 22,08 (18,46;32,92) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,484 (0,391;0,600) c p-érték <0,0001 a Az előre meghatározott időközi analízisen alapul, ahol a medián követési idő 22hónap. b A relatív hazárd rétegzettarányos hazárd modellből származik. Relatív hazárd <1 az aktív kezelésnek kedvez. c A p-érték a log-rank-próbából származik, amit a diagnózis felállításakor mért Gleason-pontszám (≤7 vs. >7), a régió (Észak-Amerika/Európai Unió vs. egyéb országok) és korábbi docetaxelalkalmazás (igen vs. nem) szerint stratifikáltak. d A medián követési idő a vizsgálatban 44hónap. e Ez egy nominális p-érték, a formális statisztikai vizsgálat alkalmazása helyett. NE=nem becsülhető

Az elsődleges elemzésbenateljes túlélés és a radiológiai progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulása igazolódott az Erleada-ra randomizált betegeknél, összehasonlítva a placebóra randomizált betegekkel. A végső vizsgálati analízis időpontjában, amikor 405 halálesetet észleltek, egy aktualizált teljes túlélési analízist végeztek, 44hónapos medián követési időtartam mellett. Az ebből az aktualizált analízisből származó eredmények összhangban voltak az előre meghatározott időközi elemzésből származó eredményekkel. A teljes túlélés javulását igazoltákannak ellenére, hogy a placebokar betegeinek 39%-a keresztezett elrendezésben Erleada-t kapott, és a keresztezett elrendezésű Erleada-kezelés medián időtartama 15hónap volt.

A teljes túlélés konzisztens javulását figyelték meg a betegek alcsoportjaiban, beleértve a magas vagy az alacsony tumortérfogatú betegséget, ametastasis stádiumát a diagnózis felállításakor (M0 vagy M1), valamint a Gleason-pontszámot a diagnózis felállításakor (≤7, illetve >7).

1.ábra: Az aktualizált teljes túlélés (OS) Kaplan-Meier–féle pontdiagramja, beválogatás

szerinti mHSCP populáció (TITAN)

2.ábra: A radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) Kaplan-Meier-félepontdiagramja;

beválogatás szerinti mHSPC populáció (TITAN)

Az Erleada-kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben késleltette a citotoxikus kemoterápia elkezdését (HR=0,391, CI=0,274, 0,558; p<0,0001), ami 61%-os kockázatcsökkenést eredményezett a terápiás karon lévő alanyok esetében a placebokarhoz viszonyítva.

SPARTAN: Nem metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarák (nmCRPC)

Egy multicentrikus, kettősvak klinikai vizsgálatban (ARN-509-003-vizsgálat) összesen 1207, NM- CRPC-ben szenvedő alanyt randomizáltak 2:1 arányban, vagy naponta egyszer, 240mg-os dózisban, szájon át adott apalutamidra, androgén-deprivációs kezeléssel (androgen deprivation therapy–ADT) kombinálva (gyógyszeres kasztráció vagy korábbi műtéti kasztráció), vagy ADT mellett adott placebóra. A bevont alanyoknál a prosztataspecifikus antigén (Prostate Specific Antigen–PSA) duplázódási ideje (Prostate Specific Antigen Doubling Time–PSADT) ≤10hónap volt, amit a rövid időn belül bekövetkező metasztatikusbetegség és prosztatarák-specifikus halálozás magas kockázatának tartanak. Minden, nem műtéti úton kasztrált alany folyamatosan ADT-t kapott a vizsgálat teljes ideje alatt. A PSA-eredményeket vakon kezelték, és nem használták fel a kezelés abbahagyására. A bármelyik terápiás karra randomizált alanyok a betegség progressziójáig folytatták a kezelést, amit az alkalmazott kezelést nem ismerő, a képalkotó vizsgálatok központilag végzett értékelésével (blinded central imaging review–BICR), új kezelés elkezdésével, elfogadhatatlan toxicitással vagy a kezelés leállításával definiáltak.

A betegek alábbi demográfiai jellemzői és a betegség kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak a kezelési karok között. A medián életkor 74év volt (tartomány: 48-97), és az alanyok 26%-a volt 80éves vagy idősebb. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 66% kaukázusi, 5,6% fekete bőrű, 12% ázsiai és 0,2% egyéb. Mindkét kezelési karon a betegek 77%-ának volt korábban

prosztataműtéte vagy a prosztatára kapott sugárkezelése. A betegek többségénél a Gleason-pontszám 7-es vagy magasabb volt (81%). A vizsgálatba történő belépéskor az alanyok 15%-ának voltak 2cm-nél kisebb kismedencei nyirokcsomói. Az alanyok 73%-a kapott első generációs antiandrogénnel végzett korábbi kezelést. Az alanyok 69%-a kapott bikalutamidot, és az alanyok 10%-a kapott flutamidot. Minden beválogatott alanynak az alkalmazott kezelést nem ismerő, a képalkotó vizsgálatok központilag végzettértékelése által igazolt, nem metasztatikusbetegsége volt, és a vizsgálatba történő belépéskor az Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) szerinti teljesítménystátusz-pontszámuk 0 vagy 1volt.

A metasztázismentes túlélés (Metastasis-free survival –MFS) volt az elsődleges végpont, amit a randomizációtól az első, a BIRC által megerősített távoli csont-vagy lágyrészmetastasisra utaló bizonyítékig vagy a bármilyen okból kialakuló halálozásig eltelt idővel definiáltak, amelyik előbb jelent meg. Az Erleada-kezelés szignifikánsan javította az MFS-t. Az Erleada a placebóhoz képest 70%-kal csökkentette a távoli metasztázis vagy a halálozás relatív kockázatát (HR = 0,30; 95%-os CI: 0,24, 0,36; p<0,0001). Az Erleada esetén az MFSmediánja41hónap, a placebo esetén ez 16hónap volt (lásd 3.ábra. Az MFS konzisztens javulása volt megfigyelhető minden előre meghatározott alcsoport esetében beleértve a kort, rasszt, földrajzi régiót, nyirokcsomó-státuszt, megelőző hormonkezelések számát, kiindulási PSA-t, PSA duplázódási időt, kiindulási ECOG-státuszt és a csontmegtartó hatóanyagok használatát.

3.ábra: A metasztázismentes túlélés (MFS) Kaplan–Meier-féle görbéje az

ARN-509-003-vizsgálatban

Az összes adatot figyelembe véve, az Erleada-val és ADT-vel kezelt alanyok a következő másodlagos végpontok esetén szignifikáns javulást mutattak azokhoz képest, akiket csak ADT-vel kezeltek: a metasztázis kialakulásáig eltelt idő (relatív hazárd [HR] = 0,28; 95%-os CI: 0,23, 0,34; p<0,0001), progressziómentes túlélés (PFS) (HR=0,30; 95%-os CI: 0,25, 0,36; p<0,0001); a tünetekkel járó progresszióig eltelt idő (HR=0,57; 95%-os CI: 0,44, 0,73; p < 0,0001); és a teljes túlélési (OS) (HR=0,78; 95%-os CI: 0,64, 0,96; p=0,0161); és a citotoxikus kemoterápia elkezdéséig eltelt idő (HR=0,63; 95%-os CI: 0,49, 0,81; p=0,0002).

fájdalom/tünet, vagy irradiációt/műtéti beavatkozást igénylő loko-regionális tumorprogresszió kialakulásig eltelt idő. Míg az össz-események száma alacsony volt, a két kar közötti különbség elég nagy volt a statisztikai szignifikancia eléréséhez.Az Erleada-kezelés a placebóhoz viszonyítva 43%-kal csökkentette a tünetekkel járó progresszió kockázatát (HR=0,567; 95%-os CI: 0,443, 0,725; p<0,0001). A tünetekkel járó progresszióig eltelt medián idő nem került elérésre egyik kezelési csoportban sem.

52,0 hónapos medián követési idő mellett az eredmények azt mutatták, hogy az Erleada-kezelés a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan, 22%-kal csökkentette a halálozás kockázatát (HR=0,784; 95%-os CI: 0,643, 0,956; 2-oldalas p=0,0161). A medián OS 73,9hónap volt az Erleada-kar, és 59,9hónap volt a placebokar esetén. Az előre meghatározott alfa határértéket (p≤0,046) keresztezték, és statisztikai szignifikanciát értek el. Ez a javulás annak ellenére igazolódott, hogy a placebokar betegeinek 19%-a Erleada-t kapott szubszekvens kezelésként.

4.ábra: A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-féle görbéje az ARN-509-003-vizsgálatban a

végső analízis időpontjában

A PFS-2, ami meghatározása szerint a halálozásig vagy a betegség PSA, radiológiai vagy tüneti progresszióval igazolt progressziójáig eltelt idő az első rákövetkező kezelés alatt vagy után, hosszabb volt az Erleada-val kezelt alanyoknál, mint a placebóval kezelteknél. Az eredmények a PFS-2 kockázatának 44%-os csökkenését igazolták az Erleada esetében, a placebóval szemben (HR=0,565, 95%-os CI: 0,471, 0,677; p<0,0001).

Gyermekek és serdülők

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ismételt,napi egyszeri adagolás után az apalutamid-expozíció (Cmaxés a koncentráció-görbe alatti terület [AUC]) a 30–480mg közötti dózistartományban a dózissal arányos módon növekedett. Naponta egyszer 240mg adása után az apalutamid dinamikus egyensúlyi állapota 4hét múlva került elérésre, és az átlagos akkumulációs arány egy egyszeri dózishoz képest megközelítőleg 5-szörös volt. Dinamikus egyensúlyi állapotban az apalutamid esetén az átlagos (CV%) Cmax-és AUC-értékek sorrendben 6µg/ml (28%) és 100µg·h/ml (32%) voltak. Az apalutamid plazmakoncentráció napi fluktuációja alacsony volt, az átlagos csúcs-és minimális koncentráció aránya pedig 1,63volt. Ismételt adagolás mellett a látszólagos clearance (CL/F) emelkedését figyelték meg, ami valószínűleg az apalutamid saját metabolizmusa indukciójának a következménye.

Dinamikus egyensúlyi állapotban a fő aktív metabolit, az N-dezmetil-apalutamid esetén az átlagos (CV%) Cmax-és AUC-értékek sorrendben 5,9µg/ml (18%) és 124µg·h/ml (19%) voltak. Az N-dezmetil-apalutamidra dinamikus egyensúlyi állapotban egy lapos koncentráció-idő profil jellemző, egy 1,27-os átlagos csúcs-és minimális koncentráció arány mellett. Az N-dezmetil-apalutamid átlagos (CV%) AUC metabolit/anyavegyület aránya ismételt dózisú adagolást követően megközelítőleg 1,3volt (21%). A szisztémás expozíció, a relatív potenciál és a farmakokinetikai tulajdonságok alapján az N-dezmetil-apalutamid valószínűleg hozzájárul az apalutamid klinikai aktivitásához.

Felszívódás

Eloszlás

Az apalutamid plazmaproteinekhez történő kötődése 96%, az N-dezmetil-apalutamidé 95%, és elsősorban a szérum albuminhoz kötődnek, a koncentrációtól függetlenül.

Biotranszformáció

14 C-jelzett 240mg apalutamid egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően az apalutamid, az aktív metabolit az N-dezmetil-apalutamid és az inaktív karboxilsav metabolit felelős a plazmában lévő 14 14 C-radioaktivitásának túlnyomó részéért, ami sorrendben a teljes C-AUC 45%-át, 44%-át és 3%-át teszi ki.

Elimináció

Invitroadatok azt mutatják, hogy az apalutamid és annak N-dezmetil metabolitja nem BCRP-, OATP1B1-vagy OATP1B3-szubsztrátok.

Különleges betegcsoportok

A vesekárosodásnak, májkárosodásnak, életkornak, rassznak és egyéb extrinsic tényezőknek az apalutamid farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatásai az alábbiakban kerülnek összefoglalásra.

Vesekárosodás

Az apalutamid esetén dedikáltan a vesekárosodásban szenvedőket célzó vizsgálatot nem végeztek. A kasztrációrezisztens prosztatarákban (CRPC) szenvedő alanyokkal végzett klinikai vizsgálatokból származó és egészséges alanyoktól származó adatok felhasználásával végzett populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek az apalutamid szisztémás expozíciójában mutatkozó jelentős különbséget a már meglévő enyhe -közepes fokú vesekárosodásban szenvedő alanyok 2 (számított glomerulus filtrációs ráta [eGFR] 30–89ml/perc/1,73m ; N=585), és a vizsgálat 2 megkezdésekor egészséges veseműködésű betegek között (eGFR ≥90ml/perc/1,73m; N=372). A 2 súlyos vesekárosodás vagy a végstádiumú vesebetegség (eGFR ≤29ml/perc/1,73m ) potenciális hatását elegendő mennyiségű adat hiányában nem igazolták.

Májkárosodás

Egy dedikáltan a májkárosodásban szenvedőket célzó vizsgálat az apalutamid és az N-dezmetil-apalutamid szisztémás expozícióját hasonlította össze a kiinduláskor enyhe májkárosodásban (N=8, Child-Pugh Astádium, átlagpontszám=5,3) vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő alanyok(N=8, Child-Pugh Bstádium, átlagpontszám=7,6), valamint

normális májműködésű, egészséges kontrollszemélyekesetében(N=8). Az apalutamid egyetlen, szájon át adott, 240mg-os dózisa után–az apalutamidra vonatkozóan –azAUC mértaniátlag-aránya (geometric mean ratio–GMR) 95%, a Cmaxmértaniátlag-aránya pedig 102% volt az enyhe májkárosodásban szenvedő alanyoknál, míg a közepesen fokú májkárosodásban szenvedő alanyoknál az apalutamidra vonatkozóAUC-GMR 113%, aCmax-GMRpedig 104% volt, az egészséges kontrollalanyokhoz viszonyítva. A súlyos májkárosodásban szenvedő alanyokra (Child-Pugh Cstádium) vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai és farmakokinetikai adatok az apalutamiddal.

Egy másik,dedikáltan a májkárosodásban szenvedőket célzó vizsgálat az apalutamid és az N-dezmetil-apalutamid szisztémás expozícióját hasonlította össze a kiinduláskor súlyos májkárosodásban szenvedő alanyok (N=10, Child-Pugh Cstádium, átlagpontszám=10,9),valamint a normális májműködésű, egészséges kontrollszemélyekesetében(N=8). Az apalutamid egyetlen, szájon át adott, súlyos májkárosodás esetén 120mg-os, normál májfunkció esetén pedig240mg-os dózisának alkalmazását követően–a nem kötött apalutamidra vonatkozóan –az AUC dózisra normalizált mértaniátlag-aránya 206%, míg a Cmaxdózisra normalizált mértaniátlag-aránya156% volt a súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál (lásd 4.2pont).

Etnikai hovatartozás és rassz

Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem voltak klinikailag jelentős különbségek az apalutamid farmakokinetikai tulajdonságaiban a fehér bőrűek (kaukázusi vagyhispán vagy latinó: N=761), fekete bőrűek (afrikai nép vagy afro-amerikai: N=71), ázsiaiak (nem japán: N=58) és japánok (N=58) között.

Életkor

Populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az életkornak (tartomány: 18–94év) nincs klinikailag jelentős hatása az apalutamid farmakokinetikai tulajdonságaira.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Invitroés invivovizsgálatok standard vizsgálatsorozataiban az apalutamid nem bizonyult genotoxikusnak. Az apalutamid nem volt karcinogén egy hím transzgenikus (Tg.rasH2) egéren végzett 6hónapos vizsgálatban,napi 30mg/ttkg-os dózisig, ami az apalutamid esetében 1,2-szeres és az N-dezmetilapalutamid esetében 0,5-szörös klinikai expozíciót (AUC) jelent az ajánlott 240mg/nap klinikai dózis mellett.

Egy hím Sprague Dawley patkányokon végzett 2éves karcinogenitási vizsgálatban az apalutamidot oralisan, gyomorszondán át, 5, 15 és 50mg/kg/nap dózisban adták (ami sorrendben 0,2, 0,7, illetve 2,5-szereseabetegekAUC-értékének(humán expozíció az ajánlott 240mg-os dózis mellett). Neoplasztikus elváltozásokat figyeltek meg, beleértve az incidencia-növekedést aherék Leydig-sejt adenomájábanés karcinómájában 5mg/kg/nap vagy annál nagyobb dózisnál, az emlő adenokarcinómájában és fibroadenomájában 15mg/kg/nap vagy 50mg/kg/nap dózisnál, valamint a pajzsmirigy follicularis sejt adenomájában50mg/kg/nap dózisnál. Ezeket az eredményeket patkányspecifikusnak tekintették, és ezért az emberekre nézve korlátozott jelentőséggel bírnak.

Az ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok eredményei alapján az apalutamid-kezelés valószínűleg károsítja a hím fertilitást, ami összhangban van az apalutamid farmakológiai aktivitásával. A hím patkányokkal és kutyákkal végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban atrophiát, aspermiát/hypospermiát, a reproduktív rendszer degeneratióját és/vagy hyperplasiáját vagy hypertrophiáját észlelték az AUC alapján meghatározott humán expozícióval megközelítőleg azonos expozíciót okozó dózisok mellett.

koncentrációjának és motilitásának, valamint a párzási és fertilitási arányoknak a csökkenését figyelték meg (nem kezelt nőstényekkel való pároztatáskor), a másodlagos nemi mirigyek és az epididymis tömegének csökkenése mellett. Az apalutamid utolsó alkalmazása után 8héttel a hím patkányokra gyakorolt hatások reverzíbilisek voltak.

Egy patkányokkalvégzett,előzetes embriofoetális fejlődési toxicitási vizsgálatban az apalutamid fejlődési toxicitást okozott, ha az organogenezis teljes időtartama alatt (6-20.gesztációs nap)25, 50 vagy 100mg/ttkg/nap perosdózisban adták.Ezek a dózisok a 240mg/nap humán dózisnál kialakuló szisztémás expozíció körülbelül 2, 4, illetve 6-szorosáteredményezték,AUC alapon.Megfigyeltek nem terhes nőstényeket100mg/ttkg/nap dózisnál,valamint embriofoetális letalitást(reszorpciók) ≥50mg/ttkg/nap vagy annál nagyobb dózisokesetén,csökkent magzati anogenitalistávolságotés torzult agyalapi mirigyet(kerekítettebbforma) ≥25mg/ttkg/napidózisnál.Csontrendszert érintő elváltozásokat (nem csontosodott phalanxok, létszám feletti, rövid thoracolumbaris borda/bordák és/vagy a hyoid rendellenességei) szintén feljegyeztek≥25mg/ttkg/napidózisoknál, anélkül, hogy ez hatással lett volna az átlagos magzati testtömegre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz-acetát-szukcinát Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz (szilikátos)

Filmbevonat

Glicerin-monokaprilokaprát Fekete vas-oxid (E172) Poli(vinil-alkohol) Talkum Titán-dioxid (E171) Makrogol-poli(vinil-alkohol) ojtott kopolimer

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, polipropilén (PP) gyermekbiztonságizárral. Tartályonként30db filmtablettát és összesen 2g szilikagél nedvességmegkötőt tartalmaz.

Átlátszó PVC/PCTFE-filmbuborékcsomagolás, nyomásra átszakadó alumíniumfóliával leforrasztva, egy gyermekbiztonságizárral ellátotttárcacsomagolás belsejében.  28napos kartondobozonként28db filmtablettát tartalmaz, 2darab, egyenként 14filmtablettát tartalmazó karton tárcacsomagolásban.  30napos kartondobozonként30db filmtablettát tartalmaz, 3darab, egyenként 10filmtablettát tartalmazó karton tárcacsomagolásban.  84napos kartondobozonként(3×28nap) 84db filmtablettát tartalmaz, 6darab, egyenként 14filmtablettát tartalmazó karton tárcacsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1342/004 EU/1/18/1342/005 EU/1/18/1342/006 EU/1/18/1342/007

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. január 14. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2023. szeptember 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.