1. A GYÓGYSZER NEVE

Esmya 5 mg taAbletta

y

2. MINŐSÉGI ÉS óMENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

g

y

5 s

mg uliprisztál-acetát tablettánkéznt.

e

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 péontban.

s

ít

3. GYÓGYSZERFORMA m

é

Tabletta. y Fehér-törtfehér, 7 mm átmérőjű, kerek, mindkét oldalán domb ofrú tabletta, egyik oldalán „ES5”

m o

élynyomású jelöléssel. r

g

a

4. KLINIKAI JELLEMZŐK m

b

4 a

.1 Terápiás javallatok

o

Az uliprisztál-acetát a közepesen súlyos/súlyos tünetekkel járó méhfibrómák időszakos kezezléasére javallott, olyan menopauzát el nem ért felnőtt nők esetében, akik számára a méhfibróma emboliztáaciója és/vagy a műtéti kezelési lehetőségek nem megfelelőek vagy azok kudarcot vallottak. li

e

4.2 Adagolás és alkalmazás n

g

e

A d

z Esmya-kezelés indítását és felügyeletét méhfibrómák diagnosztizálásában és kezelésében jártas é orvos végezheti. ly

e

A m

dagolás A kezelés során egy 5 mg hatóanyag-tartalmú tablettát kell bevenni naponta egyszer, minden egyes, e

l g

egfeljebb 3 hónapos kezelési periódusban. A tabletta étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is s bevehető. zű A kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha bekövetkezik a menstruáció: n

- t

Az első kezelési periódust a menstruáció első hetében kell elkezdeni.

• Az ismételt kezelési periódusokat leghamarabb az előző kezelési periódus befejezését követő

második menstruáció első hetében lehet elkezdeni. A kezelőorvosnak el kell magyaráznia a betegnek a kezelésmentes időszakok szükségességét. Az ismételt szakaszos kezelést legfeljebb 4 darab kezelési periódusban vizsgálták. Ha a beteg kihagy egy adagot, vegye be az uliprisztál-acetátot azonnal, amikor eszébe jut. Ha több mint 12 óra telt el azóta, hogy az adagot be kellett volna vennie, ne vegye be az elfelejtett adagot, és egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Különleges betegpopulációk Vesekárosodás Enyhe vagy mérsékelt vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Specifikus vizsgálatok hiányában az uliprisztál-acetát használata nem ajánlott súlyos vesekárosodás esetén, kivéve, ha a beteg szoros ellenőrzés alatt áll (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az uliprisztál-acetátnak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. Az uliprisztál-acetát biztonságosságát és hatásosságát csak 18 évesnél idősebb nők esetén igazolták. Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát vízzel kell lenyelni.

4.3 EllenjavAallatok

g

A készítmény hatóanyyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

t ó

úlérzékenység. g Terhesség és szoptatás. y

I s

smeretlen eredetű genitális vérzézs vagy nem méhfibróma miatti alkalmazás.

M e

éh, méhnyak, petefészek vagy emlőr rosszindulatú daganata. Fennálló májbetegség. k

é

s

4 z

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalímtazással kapcsolatos óvintézkedések

m

Az uliprisztál-acetát csak gondos kórmeghatározást köévetően írható fel. A kezelés előtt a terhesség

l n

ehetőségét ki kell zárni. Ha terhesség gyanúja áll fenn az úyj kezelési periódus megkezdése előtt, akkor terhességi tesztet kell végezni. f

o

Fogamzásgátlás a Csak progesztagént tartalmazó tabletták, progesztagént kibocsátó intrautelroin eszközök vagy kombinált orális fogamzásgátló tabletták egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pomnt). Annak ellenére, hogy az uliprisztál-acetát terápiás dózisa a nők többségénél anovulációt okoz, a kbezelés ideje alatt

v a

alamilyen nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt.

o

Endometriális változások za Az uliprisztál-acetátnak specifikus farmakodinámiás hatása van az endometriumra: ta Az uliprisztál-acetáttal kezelt betegeknél az endometrium szövettani változásai figyelhetőek meg. li Ezek az elváltozások a kezelés befejezését követően reverzibilisek. e Ezeket a szövettani elváltozásokat „progeszteron receptor modulátor-asszociált endometriális n

e g

lváltozások” (PAEC) néven jelölik, és nem tévesztendők össze az endometrium hiperpláziával (lásd e 4.8 és 5.1 pont). d

E é

zen kívül előfordulhat az endometrium visszafordítható megvastagodása a kezelés során. ly

e

I

smételt szakaszos kezelés esetén az endometrium időnkénti ellenőrzése javasolt. Ebbe beletartozik, m hogy évente ultrahangvizsgálatot kell végezni a menstruáció kezelésmentes időszakban történő e

v g

isszatérése után. s

zű

Az endometriumnak a kezelésmentes időszakban a menstruációs ciklus visszatérése után vagy a n kezelési időszakok végét követően 3 hónapon túl fennálló megvastagodásának észlelése és/vagy t megváltozott menstruációs vérzés (lásd alább „A menstruációs vérzés megváltozása” pontot) észlelése esetén biopsziát is magába foglaló kivizsgálást kell végezni a háttérben rejlő más betegségek, köztük az endometrium malignitások kizárása érdekében. (Nem atipikus) hiperplázia esetén a klinikai gyakorlat szerinti ellenőrzés (pl. utánkövetési kontroll 3 hónappal később) javasolt. Atipikus hiperplázia esetén kivizsgálást és kezelést kell végezni a szokásos klinikai gyakorlat szerint. A kezelési periódusok egyike sem haladhatja meg a 3 hónapot, mert az endometriumra gyakorolt káros hatások kockázata nem ismert hosszabb távú, megszakítás nélküli kezelés esetén. A menstruációs vérzés megváltozása A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az uliprisztál-acetát használata általában a menstruációs vérzés jelentős csökkenéséhez vagy amenorrhoeához vezet a kezelés első 10 napján belül. Amennyiben a túlzott mértékű vérzés továbbra is fennmarad, a betegek értesítsék kezelőorvosukat. A menstruáció az egyes kezelési időszakok befejezésétől számított 4 héten belül rendszerint visszatér. Ha az ismételt szakaszos kezelés során a kezdeti enyhébb vérzés vagy amenorrhoea után tartósan megváltozott vagy váratlanul megváltozott menstruációs vérzés (pl. menstruációk közötti vérzés) következik be, az endometrium biopsziát is magába foglaló kivizsgálására lehet szükség a háttérben rejlő más betegségek, köztük az endometrium malignitások kizárása érdekében.

Az ismételt szakaszos kezelést legfeljebb 4 kezelési periódusban vizsgálták.

Vesekárosodás g A vesekárosodás az uyliprisztál-acetát eliminációját várhatóan nem módosítja jelentős mértékben.

S ó

pecifikus vizsgálatok hiágnyában az uliprisztál-acetát használata nem ajánlott súlyos vesekárosodás esetén, kivéve, ha a beteg szoyros ellenőrzés alatt áll (lásd 4.2 pont).

sz

Májkárosodás r

A k

forgalomba hozatal utáni időszakban méájkárosodás és májelégtelenség eseteit jelentették, amelyek közül néhány májtranszplantációt tett szüksésgzessé (lásd 4.3 pont). Májfunkciós vizsgálatot kell végezni a kezelés eíltkezdése előtt. Nem szabad elkezdeni a kezelést, ha a

t m

ranszaminázok [alanin-transzamináz (ALAT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (ASAT)] szintje

m é

eghaladja a normál érték felső határának (ULN) kétszenresét (önmagában vagy a normál érték felső határának kétszerese fölé emelkedett bilirubinszinttel együtyt).

A f

kezelés ideje alatt havonta májfunkciós vizsgálatot kell végeznoi az első 2 kezelési periódusban. A további kezelési periódusok esetén májfunkciós vizsgálatot kell vérgegzni minden egyes új periódus elkezdése előtt, és amikor klinikailag indokolt. a

H lo

a a kezelés alatt a betegnél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek (fáradtság,

g m

yengeség, hányinger, hányás, jobb oldali hypochondrialis fájdalom, anorexia, sárgaság), a kezelést le

k b

ell állítani, a beteget azonnal ki kell vizsgálni, és májfunkciós vizsgálatot kell végaezni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt a transzaminázszintek (ALAT vagy ASA hT) a normál érték felső határának háromszorosa fölé emelkednek, a kezelést le kell állítani, és állapotuokat

g z

ondosan monitorozni kell. a

E t

zenkívül, májfunkciós vizsgálatot kell végezni a kezelés leállítása után 2-4 héttel is. a

E e

gyidejű kezelések n Közepesen erős (pl. eritromicin, gépfrútlé, verapamil) vagy erős (pl. ketokonazol, ritonavir, g

n e

efazodon, itrakonazol, telitromicin, klaritromicin) CYP3A4 gátlók és uliprisztál-acetát egyidejű d alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). é

ly

e

Az uliprisztál-acetát és erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, m oxkarbazepin, fenitoin, foszfenitoin, fenobarbital, primidon, orbáncfű, efavirenz, nevirapin, a ritonavir e huzamosabb ideig történő alkalmazása) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). g

sz

Asztmás betegek ű

n

Alkalmazása szájon át adott glükokortikoidokkal nem megfelelően kontrollált, súlyos asztmában t szenvedő nőknél nem ajánlott.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Annak lehetősége, hogy más készítmények hatással vannak az uliprisztál-acetátra: Hormonális fogamzásgátlók Az uliprisztál-acetát szteroid szerkezettel rendelkezik, és szelektív progeszteron receptor modulátorként működik, túlnyomóan gátló hatást kifejtve a progeszteron receptorokon. Ezért a hormonális fogamzásgátlók és a progesztagének valószínűleg csökkentik az uliprisztál-acetát hatékonyságát, mivel kompetitív gátlást fejtenek ki a progeszteron receptoron. Ezért nem javasolt a progesztagén tartalmú készítmények egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.6 pont). CYP3A4 gátlók Egészséges női önkéntesek esetén a mérsékelt CYP3A4 gátló eritromicin-propionát alkalmazását követően (500 mg naponta kétszer 9 napon keresztül) az uliprisztál-acetát Cmax értéke 1,2-szeresére, AUC értéke pedig 2,9-szeresére növekedett; az uliprisztál-acetát aktív metabolitjának AUC értéke 1,5-szeresére növekedett, míg az aktív metabolit Cmax értéke csökkent (0,52-szoros változás). Egészséges női önkéntesek esetén az erős CYP3A4-gátló ketokonazol alkalmazását követően (400 mg

naponta egyszer, 7 napon keresztül) az uliprisztál-acetát Cmax értéke kétszeresére, AUC értéke pedig 5,9-szeresére növekedett. Az uliprisztál-acetát aktív metabolitjának AUC értéke pedig 2,4-szeresére növekedett, míAg az aktív metabolit Cmax értéke csökkent (0,53-szoros változás).

g

Gyenge CYP3A4 gátlyók egyidejű alkalmazása esetén nem szükséges az uliprisztál-acetát adagjának

m ó

ódosítása. Mérsékelt vaggy erős CYP3A4 gátlók és uliprisztál-acetát egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). y

sz

C e

YP3A4 induktorok r Az erős CYP3A4 induktor rifampicin (knaponta kétszer 300 mg, 9 napon át) egészséges női önkéntesek

e é

setében jelentősen (≥ 90%-kal) csökkentettse az ulipisztrál-acetát és aktív metabolitjának Cmax és AUC

é z

rtékét, valamint 2,2-szeresére csökkentette az uíltprisztál-acetát felezési idejét, amely az ulprisztálacetát-expozíció körülbelül 10-szeres csökkenésénmek felel meg. Az uliprisztál-acetát és erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, oxékarbazepin, fenitoin, foszfenitoin, fenobarbital,

p n

rimidon, orbáncfű, efavirenz, nevirapin, a ritonavir huzamyosabb ideig történő alkalmazása) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). f

o

A gyomor pH-t befolyásoló gyógyszerek a Az uliprisztál-acetát (10 mg tabletta) és a protonpumpa gátló ezomeprazollo (20 mg naponta 6 napon keresztül) együttes alkalmazása körülbelül 65%-kal alacsonyabb átlagos Cmamx értéket, a tmax késleltetett kialakulását (0,75 órás középértékről 1 órára nőtt) és 13%-kal magasabb AUC érbtéket eredményezett. Ez, a gyomor pH-t növelő készítményekkel összefüggő hatás várhatóan nem klinikai jelentőségű az

u h

liprisztál-acetát tabletta napi alkalmazása során. o

za

Annak lehetősége, hogy az uliprisztál-acetát hatással van más készítményekre: ta

Hormonális fogamzásgátlók e Az uliprisztál-acetát befolyásolhatja a hormonális fogamzásgátló gyógyszerek (csak progesztagén n

g

tartalmú tabletták, progesztagént kibocsátó eszközök vagy kombinált orális fogamzásgátlók) és a más e

o d

kból adott progesztagének hatását. Ezért progesztagén tartalmú készítmények egyidejű alkalmazása é nem javasolt (lásd 4.4 és 4.6 pont). Nem szabad progesztagént tartalmazó készítményt alkalmazni az ly uliprisztál-acetát kezelés befejezését követő 12 napon belül. e

m

P-gp szubsztrátok e

I g

n vitro adatok alapján az uliprisztál-acetát klinikailag releváns koncentrációban P-gp gátlóként s viselkedhet a gyomor-bélrendszer falában a felszívódás során. zű Nem vizsgálták az uliprisztál-acetát és valamilyen P-gp szubsztrát egyidejű alkalmazását, így az n

i t

nterakció nem zárható ki. Az in vivo eredmények azt mutatják, hogy az uliprisztál-acetátnak (egyetlen 10 mg-os tabletta) a P-gp szubsztrát fexofenadin (60 mg) alkalmazása előtt 1,5 órával történő beadása nincs klinikailag releváns hatással a fexofenadin farmakokinetikájára. Ezért javasolt, hogy ha az uliprisztál-acetátot valamilyen P-gp szubsztráttal (pl. dabigatrán-etexilát, digoxin, fexofenadin) együtt alkalmazzák, a két szer beadása között legyen legalább 1,5 óra különbség.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás nők esetében Az uliprisztál-acetát valószínűleg kedvezőtlenül befolyásolja a csak progesztagén tartalmú tabletták, a progesztagént kibocsátó eszközök és a kombinált orális fogamzásgátló tabletták hatását, ezért egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. Annak ellenére, hogy az uliprisztál-acetát terápiás dózisa a nők többségénél anovulációt okoz, a kezelés ideje alatt valamilyen nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt (lásd 4.4 és 4.5 pont). Terhesség Az uliprisztál-acetát ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Az uliprisztál-acetát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Annak ellenére, hogy teratogén hatást nem figyeltek meg, az állatkísérletekből származó adatok nem elégségesek a reprodukciós toxicitás vonatkozásában (lásd 5.3 pont).

Szoptatás A rendelkezésrAe álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok az uliprisztál-acetát kiválasztódását ig agzolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Az uliprisztál-acetát kiválasztódik a humán anyatejbe. Az yújszülöttekre/csecsemőkre kifejtett hatását nem vizsgálták. Az újszülöttekre/csecsemőkóre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Az uliprisztál-acetát alkalmazása

g

ellenjavallt szoptatás alatt (láysd 4.3 és 5.2 pont).

sz

Termékenység e A terápiás dózisban alkalmazott uliprisztáél-acetát a nők többségénél anovulációt okoz, azonban az uliprisztál-acetát többszörös dózisban való aslkalmazása melletti termékenységi szintet nem vizsgálták.

4 tm

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

é

A n

z uliprisztál-acetát kismértékben befolyásolhatja a gépjármyűvezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel az uliprisztál-acetát bevételét k öfvetően enyhe szédülést figyeltek meg.

o

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a

A biztonságossági profil összefoglalása m Az uliprisztál-acetát biztonságosságát 1053, 5 mg vagy 10 mg uliprisztál-acetát hbatóanyaggal kezelt,

m a

éhfibrómával rendelkező nőnél vizsgálták III. fázisú vizsgálatok során. A klinikai v izsgálatok során

l h

eggyakrabban (79,2%) amenorrhoea jelentkezett, ami a betegek számára kívánatos eredmoénynek tekinthető (lásd 4.4 pont). za A leggyakoribb mellékhatás a hőhullám volt. A mellékhatások túlnyomó többsége enyhe-mérséktealt fokú volt (95,0%), nem vezetett a készítmény alkalmazásának felfüggesztéséhez (98,0%), és spontánl i

m

egszűnt. e

A n

z 1053 nő esetében a megismételt, szakaszos kezelési periódusok (amelyek egyenként nem g hosszabbak 3 hónapnál) biztonságosságát két III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben e

5 d

51 olyan nőbeteg vett részt, akinek 5 vagy 10 mg-os uliprisztállal kezelt uterus fibromája volt é (beleértve 446 nőt, akik négy szakaszos kezelési perióduson estek át, és akik közül 53-an nyolc, ly szakaszos kezelési perióduson estek át). Az eredmények szerint a biztonságossági jellemzők hasonlóak e

m

voltak az egy kezelési periódus alatt észleltekhez.

e

g

A mellékhatások táblázatos felsorolása s

N z

égy darab III. fázisú vizsgálat egyesített adatai alapján, a méhfibrómával rendelkező betegek ű 3 hónapos kezelése során a következő mellékhatásokról számoltak be. Az alább felsorolt n

m t

ellékhatások gyakoriság és szervrendszer szerint kerültek osztályozásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriság az alábbiak szerint definiált: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Mellékhatások az 1. kezelési periódusban

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Gyakoriság

A nem ismert

Immunrendszeri g Túlérzékenység a betegségek és y gyógyszerrel

t ó

ünetek g szemben*

P y

szichiátriai s Szorongás kórképek ze Érzelmi zavarok Idegrendszeri rkFejfájás* Szédülés betegségek és é

t s

ünetek z A fül és az Vertigo ít

e m

gyensúly-érzékelő é szerv betegségei és n tünetei y

f

Légzőrendszeri, o Orrvérzés

m r

ellkasi és g mediastinalis a betegségek és m tünetek b Emésztőrendszeri Hasi fájdalom Szájszárazság Dyspeapsia

b h

etegségek és Hányinger Székrekedés Flatulencia

t o

ünetek z Máj- és Májealégtelens epebetegségek, ég* l

i i

lletve tünetek e A bőr és a bőr alatti Akne Alopecia** Angiooedema n

s g

zövet betegségei Száraz bőr e és tünetei Túlzott d

v é

erejtékezés ly A csont- és Vázizomrendsz Hátfájás e

i m

zomrendszer, eri fájdalom valamint a e

k g

ötőszövet s betegségei és zű tünetei n

V t

ese- és húgyúti Vizelet betegségek és inkontinencia tünetek A nemi szervekkel Amenorrhoea Hőhullám* Uterinális Petefészek és az emlőkkel Endometrium Kismedencei vérzés* cisztakapcsolatos megvastagodás* fájdalom Metrorrhagia ruptúra* betegségek és Petefészek Genitális váladék Emlőduzza tünetek ciszta* Emlőtáji nat Az emlő kellemetlen érzés érzékenysége/ fájdalma Általános tünetek, Fáradtság Ödéma az alkalmazás Gyengeség helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és Testtömeg- Emelkedett egyéb vizsgálatok gyarapodás koleszterinszint a eredményei vérben Emelkedett trigliceridszint a vérben

• lásd az „Egyes mellékhatások leírása” című részt

** Az enyhe hajhullásra az „alopecia” szakkifejezést használtuk

Az ismételt kezelé sgi periódusok összehasonlításakor a mellékhatások összesített előfordulási aránya kisebb volt a soron köyvetkező kezelési periódusokban, mint az elsőben, és minden egyes mellékhatás

e ó

setében csökkent a gyakogriság, vagy változatlan maradt a gyakorisági kategória (kivéve a dyspepsia esetében, amely nem gyakoriy besorolást kapott a 3. kezelési periódusban, mivel előfordult egy

b s

etegnél). z

e

Egyes mellékhatások leírása é

sz

Májelégtelenség ít

A m

forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során májelégtelenség eseteit jelentették. Néhány ilyen

e é

setben májtranszplantációra volt szükség. A májelégtelennség előfordulásának gyakorisága és a beteg kockázati tényezői nem ismertek. y

f

o

Endometrium megvastagodás rg A betegek 10-15%-ánál endometrium megvastagodást figyeltek meg (>a 16 mm ultrahang vagy MRI

m lo

eghatározással a kezelés végén) az uliprisztál-acetát alkalmazásakor az első 3 hónapos kezelési

p m

eriódus végén. A soron következő kezelési periódusokban kevésbé volt gyakori az endometrium

m b

egvastagodása (a betegek 4,9%-ánál a második, 3,5%-ánál pedig a negyedik kezealési periódus végére). Az endometrium megvastagodás a kezelés befejezése és a menstruációs ciklu sh rendeződése után helyreáll. o

z

T t

ovábbá, az endometrium reverzibilis elváltozásai PAEC-re utalnak, melyek nem tévesztendőek öassze az endometrium hiperpláziával. A hysterectomiás vagy endometrium biopsziás minták szövettani li

v e

izsgálatakor a patológust tájékoztatni kell arról, hogy a beteg uliprisztál-acetát kezelésben részesült n (lásd 4.4 és 5.1 pont). g

e

Hőhullám é

A ly

betegek 8,1%-ánál számoltak be hőhullámról, de az arányok a vizsgálatok során változtak. Az aktív e összehasonlító kontrollált vizsgálat során ez az arány 24% (10,5%-ban mérsékelt vagy súlyos) volt az m uliprisztál-acetát csoportban és 60,4% (39,6%-ban mérsékelt vagy súlyos) a leuprorelinnel kezelt e csoportban. A placebo-kontrollos vizsgálat során 1,0%-ban jelentkeztek hőhullámok az uliprisztál- g

a s

cetát és 0%-ban a placebo csoportban. A két hosszú távú III. fázisú vizsgálat első 3 hónapos kezelési z periódusában ez a gyakoriság sorrendben 5,3% és 5,8% volt az uliprisztál-acetát esetében. ű

n

t

A gyógyszerrel szembeni túlérzékenység A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységre utaló tüneteket, például generalizált oedemát, pruritust, kiütést, feldagadt arcot vagy urticariát a betegek 0,4%-ánál jelentettek a 3. fázisú vizsgálatokban. Fejfájás A betegek 5,8%-ánál jelentkezett enyhe vagy közepesen súlyos fejfájás. Petefészek ciszta A betegek 1,0%-ánál figyeltek meg funkcionális petefészek cisztákat a kezelés során és azt követően, amelyek a legtöbb esetben néhány héten belül spontán elmúltak. Méhvérzés A méhfibróma miatt erős menstruációs vérzésnek kitett betegeknél fennáll a rendkívüli, akár sebészi beavatkozást is igénylő vérzés veszélye. Néhány esetről számoltak be az uliprisztál-acetát kezelés során vagy az uliprisztál-acetát kezelés befejezését követő 2-3 hónapon belül. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolá sg

y

A ó

z uliprisztál-acetát túladaggolásával kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Korlátozott számú vizsgálatiy személynél legfeljebb 200 mg-os egyszeri adag vagy 10 egymást követő

n s

apon 50 mg-os adagok szedése szorán nem számoltak be súlyos vagy komoly mellékhatásokról.

e

é

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSsÁGOK

5 tm

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

é

F n

armakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális renydszer modulátorai, progeszteron receptor modulátorai. ATC kód: G03XB02. f

o

Az uliprisztál-acetát orálisan ható szintetikus szelektív progeszteron recaeptor modulátor, szövetspecifikus parciális progeszteron antagonista hatással. lo

m

Hatásmechanizmus b

A a

z uliprisztál-acetát közvetlen hatást fejt ki az endometriumra. h

o

Az uliprisztál-acetát közvetlen hatást gyakorol a fibrómákra, a sejtproliferáció gátlása és apozpatózis indukálása révén csökkenti azok méretét. ta

Farmakodinámiás hatások e

E n

ndometrium g Napi 5 mg-os dózisban, alkalmazását a menstruációs ciklus alatt megkezdve, a legtöbb betegnél (a e

m d

yomával rendelkező betegeket is beleértve) az első menstruáció lezajlik, de a kezelés végéig nem é jelentkezik újabb menstruáció. Az uliprisztál-acetát kezelés befejezését követően a menstruációs ly

c e

iklus általában 4 héten belül rendeződik.

m

A e

z endometriumra gyakorolt közvetlen hatás osztályspecifikus szövettani elváltozást, PAEC-t okoz. g Típusos esetben a szövettani képen inaktív és gyengén proliferáló epitélium látható aszimmetrikus sz strómális és epiteliális növekedéssel, ami cisztikusan tágult kiemelkedő mirigyeket okoz kevert ű

ö n

sztrogén (mitotikus) és progesztin (szekretoros) epiteliális hatásokkal. Ilyen mintázatot az uliprisztál- t acetáttal 3 hónapon keresztül kezelt betegek 60%-ánál figyeltek meg. Ezek az elváltozások a kezelés befejezését követően reverzibilisek. Ezek az elváltozások nem tévesztendők össze az endometrium hiperpláziával. Azon fogamzóképes korú betegek 5%-ánál, akiknél jelentős menstruációs vérzés jelentkezik, az endometrium megvastagodása nagyobb, mint 16 mm. Az uliprisztál-acetáttal kezelt betegek 10-15%ánál az első 3 hónapos kezelési periódus során az endometrium megvastagodhat (> 16 mm). Ismételt kezelési periódusok esetén az endometrium megvastagodásának gyakorisága csökkent (a betegek 4,9%-ánál a második kezelési periódus után, és 3,5%-ánál a negyedik kezelési periódus után). Ez a megvastagodás a kezelés befejezését és a menstruáció jelentkezését követően megszűnik. Amennyiben az endometrium megvastagodása a menstruáció kezelésmentes időszakban történő visszatérését követően, vagy a kezelés befejezését követő 3 hónapon túl is fennmarad, azt a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kivizsgálni a háttérben rejlő más betegségek kizárása érdekében. Hipofízis Az uliprisztál-acetát napi 5 mg-os dózisa a betegek többségénél gátolja az ovulációt, amit a 0,3 ng/ml körül fenntartott progeszteron szint jelez.

Az uliprisztál-acetát napi 5 mg-os adagja részlegesen csökkenti az FSH szintet, de a betegek többségénél a szérum ösztradiol szintet a közép-follikuláris tartományban tartja, ami a placebóval kezelt betegek Aszérumszintjéhez hasonló.

g

Az uliprisztál-acetát nyem befolyásolja a TSH, az ACTH vagy a prolaktin szérumszintjét.

ó

g

Klinikai hatásosság és biztonyságosság

sz

P e

reoperatív alkalmazás: r

A k

napi 5 mg és 10 mg fix dózisú uliprisztéál-acetát hatékonyságát két randomizált, kettős vak, 13 hétig tartó III. fázisú vizsgálat során értékelték, mselzybe olyan betegeket vontak be, akiknél méhfibrómához köthető igen erős menstruációs vérzés jelentkezeíttt. Az 1. vizsgálat kettős vak, placebo-kontrollált volt.

E m

bben a vizsgálatban a bevonási kritériumok közé a vizsgálatba lépéskor fennálló anémia

( é

Hb < 10,2 g/dl) tartozott, és a vizsgálati készítmény melnlett az összes beteg orális vaspótlásban

++) y (80 mg Fe részesült. A 2. vizsgálat tartalmazta az aktív összehasonlító, leuprorelin terápiát, havi

3 f

,75 mg dózisban intramuszkuláris injekció formájában adagolvoa. A 2. vizsgálatban kettős placebo módszerrel biztosították a kettős vak vizsgálatot. Mindkét vizsgálart sgorán a menstruációs vérzést felmérő módszert (Pictorial Bleeding Assessment Chart - PBAC) alkalmaazták a menstruációs

v lo

érveszteség meghatározására. A menstruációs vérzés jelentős mennyiségűnek számít, amennyiben a

P m

BAC értéke > 100 a menzesz első 8 napján.

b

a

Az 1. vizsgálat során a menstruációs vérveszteség tekintetében statisztikailag szignifi káhns különbség volt tapasztalható az uliprisztál-acetáttal és a placebóval kezelt betegek között (lásd alábbo az

1 z

. táblázatban); az uliprisztál-acetáttal kezelt betegeknél gyorsabb és hatékonyabb volt az anémaia

k t

orrigálása, mint csak vas monoterápia esetén. Hasonlóképpen, az uliprisztál-acetáttal kezelt a betegeknél az MRI vizsgálat jelentősebb myomaméret csökkenést mutatott ki. li

e

n

A 2. vizsgálatban a menstruációs vérveszteség hasonló volt az uliprisztál-acetáttal és a gonadotropin g

f e

elszabadító hormon agonistával (leuprorelin) kezelt betegeknél. Az uliprisztál-acetáttal kezelt betegek d többségénél abbamaradt a vérzés (amenorrhoea) a kezelés első hete alatt. é

A ly

három legnagyobb myoma méretét ultrahanggal megállapították a kezelés végén (13. hét), és e további 25 héten keresztül azoknál a betegeknél, akiknél nem történt hysterectomia vagy m myomectomia. Az utánkövetési időszak alatt a csökkent myoma méret általában fennmaradt az e eredetileg uliprisztál-acetáttal kezelt betegeknél, viszont újabb növekedés volt megfigyelhető a g

l s

euprorelinnel kezelt betegeknél. z

ű

1 n

. táblázat: Az elsődleges és a kiválasztott másodlagos hatásossági felmérések eredményei a III. fázisú t vizsgálatok során

1. vizsgálat 2. vizsgálat

Placebo Uliprisztál- Uliprisztál- Leuprorelin Uliprisztál Uliprisztál-

Paraméterek acetát acetát 3,75 mg/hó -acetát acetát

5 mg/nap 10 mg/nap N = 93 5 mg/nap 10 mg/nap

N = 48 N = 95 N = 94 N = 93 N = 95

Menstruációs

vérzés

A kezdeti PBAC 376 386 330 297 286 271 középértéke Középérték -59 -329 -326 -274 -268 -268 változása a

1. héten

Amenorrhoeás 3 69 76 74 85

1 2 70 (75,3%) betegek a 13. héten (6,3%) (73,4%) (81,7%) (80,4%) (89,5%)

Betegek, akiknél

9 86 86 82 93

a menstruációs 1 84 (90,3%)

1 (18,8%) (91,5%) (92,5%) (89,1%) (97,9%)

vérzés

1. vizsgálat 2. vizsgálat

Placebo Uliprisztál- Uliprisztál- Leuprorelin Uliprisztál Uliprisztál-

ParaméterAek acetát acetát 3,75 mg/hó -acetát acetát

g

5 mg/nap 10 mg/nap N = 93 5 mg/nap 10 mg/nap

yN

ó = 48 N = 95 N = 94 N = 93 N = 95

normalizálódott g

( y

PBAC <75) a s

1. héten ze

A myoma rk

térfogatára é

s s

zámított kezdeti 3 + z 4 k 3,0% -21,2% í -12,3% -53,5% -35,6% -42,1% özépérték tm változása a é a

1. hétre n

a y Az 1. vizsgálatban MRI vizsgálattal mérték a kezdeti méret v áltozását az összes myoma esetén. A 2. vizsgálatban ultrahanggal mérték a három legnagyobb myomátf. oAz árnyékolt négyzetekben található félkövér értékek jelzik az uliprisztál-acetát és a kontroll közötti szigrngifikáns különbséget. Ezek minden esetben az uliprisztál-acetát esetén voltak kedvezőbbek. a P 1 2 3 4 lo értékek: = <0,001, = 0,037, = <0,002, = <0,006.

b

Ismételt szakaszos alkalmazás: a Az uliprisztál-acetát ismételt kezelési periódusokban alkalmazott napi egyszeri 5 mg- ohs vagy 10 mgos fix dózisainak hatásosságát két III. fázisú vizsgálatban értékelték 4 darab 3 hónapos keozelési

p z

eriódusban olyan betegeknél, akiknek méhfibróma talaján kialakult erőteljes menstruációs véarzésük

v t

olt. A 3. vizsgálat egy nyílt vizsgálat volt, amely az uliprisztál-acetát 10 mg-os dózisát vizsgálta,a és

a li

melyben minden 3 hónapos kezelést egy 10 napos, kettős vak, progesztinnel vagy placebóval végzett

k e

ezelés követett. A 4. vizsgálat egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat volt, amely az 5 mg-os n vagy 10 mg-os dózisban adott uliprisztál-acetátot vizsgálta. g

e

A 3. és 4. vizsgálat kimutatta, hogy a szer 2, illetve 4 periódus után hatásos a méhfibróma tüneteinek é

ly

(pl. uterinális vérzés) kontrollálásában és a fibróma méretének csökkentésében. e A 3. vizsgálatban a terápiás hatásosság > 18 hónapos ismételt szakaszos kezelés (4 periódus, napi m 10 mg-os adag) során volt megfigyelhető; a betegek 89,7%-ánál állt fent amenorrhoea a 4. kezelési e periódus végén. g

A s

1. vizsgálatban a betegek 61,9%-ánál (5 mg-os dózis) és 72,7%-ánál (10 mg-os dózis) állt fenn z

a ű

menorrhoea az 1. és a 2. periódus végén, összesítve (p = 0,032); 48,7%-nál (5 mg-os dózis) és 60,5%- n nál (10 mg-os dózis) állt fent amenorrhoea mind a négy kezelési periódus után, összesítve (p = 0,027). t A 4. kezelési periódus végén 158 betegnél (69,6%) (5 mg-os dózis), valamint 164 betegnél (74,5%) (10 mg-os dózis) állapítottak meg amenorrhoeát (p = 0,290).

1. táblázat: A hosszú távú III. fázisú vizsgálatok elsődleges és a kiválasztott másodlagos hatásossági

felméréseinek eredményei

Paraméter A 2. kezelési periódus után A 4. kezelési periódus után

(kétszer 3 hónapos kezelés) (négyszer 3 hónapos kezelés)

3. 4. vizsgálat 3. 4. vizsgálat

a

vizsgálat vizsgálat

A 2. vagy 10 mg/ 5 mg/ 10 mg/ 10 mg/ 5 mg/ 10 mg/

4. kezelési nap nap nap nap nap nap

periódust kezdő N = 132 N = 213 N = 207 N = 107 N = 178 N = 176 betegek Amenorrhoeás N = 131 N = 205 N = 197 N = 107 N=227 N = 220 b,c betegek 116 152 162 96 158 164 (88,5%) (74,1%) (82,2%) (89,7%) (69,6%) (74,5%) Kontrollált NA N = 199 N = 191 NA N = 202 N = 192 vérzésű 175 168 148 144 b,c, d (87,9%) (88,0%) (73,3%) (75,0%) betegek Medián változás –63,2% –54,1% –58,0% –72,1% –71,8% –72,7%

a myoma

térfogatában a

kiinduláshoz A viszonyítva g

a A y

1. kezelési periódusban véógzett felmérés a 2. kezelési periódus plusz egy menstruációs vérzésnek felel meg.

b A hiányzó értékekkel rendelkegző betegeket kizárták az elemzésből. c y Az N és % értékekbe a kivont betegesk is beletartoznak. d z A kontrollált vérzés definíciója a követkeező volt: nincs erőteljes vérzéssel járó epizód, és legfeljebb 8 napos a vérzés (ebbe nem számítanak bele a pecsételő vérzéssel járró nkapok) egy kezelési periódus utolsó 2 hónapja során.

é

Minden III. fázisú vizsgálatban, beleértve azs izsmételt szakaszos kezelési vizsgálatokat is, a megfelelő biopsziás vizsgálaton átesett 789 beteg közül össíztesen 7 esetben fordult elő hiperplázia (0,89%). A

n m

agy többségnél spontán helyreállt az endometrium a menstruáció visszatértekor a kezelésmentes

i é

dőszakban. A hiperplázia előfordulása nem növekedett an megismételt kezelési periódusokkal annak a 340 nőnek az adatai alapján, aki 5 vagy 10 mg-os uliprisztáyl-acetáttal történő 4 kezelési perióduson

e f

sett át, és annak a korlátozott számban rendelkezésre álló adatnoak az alapján, ami 43 olyan nőtől származik, aki 8, 10 mg-os uliprisztál-acetát kezelésben részesült. Ar gmegfigyelt gyakoriság megfelel a kontrollcsoportnál előforduló gyakoriságnak és az ebben a korcsoportbaan (átlagéletkor: 40 év) a

t lo

ünetekkel járó premenopauzás nők esetében jelentett irodalmi adatoknak. m

b

Gyermekek és serdülők a Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zh Esmya vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől leiomyoma uteri esetén (lásd 4.2 poont,

g z

yermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). a

5 li

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

e

n

Felszívódás g

E e

gyszeri 5 mg-os vagy 10 mg-os adag szájon át történő bevételét követően a uliprisztál-acetát gyorsan d felszívódik, a Cm 23,5 ± 14,2 ng/ml, illetve 50,0 ± 34,4 ng/ml, mely körülbelül a bevételt követő é ax l 1 óra múlva jelentkezik, 61,3 ± 31,7 ng.h/ml, illetve 134,0 ± 83,8 ng.h/ml AUC értékkel. Az y 0-∞ e uliprisztál-acetát gyorsan átalakul a farmakológiailag aktív metabolitjává, melynek Cmax értéke m 9,0 ± 4,4 ng/ml, illetve 20,6 ± 10,9 ng/ml, mely szintén körülbelül 1 órával a bevételt követően e jelentkezik, 26,0 ± 12,0 ng.h/ml, illetve 63,6 ± 30,1 ng.h/ml AUC0-∞ értékkel. g

A s

z uliprisztál-acetát (30 mg tabletta) nagy zsírtartalmú reggelivel történő bevétele körülbelül 45%-kal z alacsonyabb átlagos C értéket, a t késleltetett kialakulását (0,75 órás középértékről 3 órára nőtt) ű max max n és 25%-kal magasabb átlagos AUC0-∞ értéket eredményezett az éhgyomorra történő bevételhez képest. t Az aktív mono-N-demetilált metabolitra vonatkozóan hasonló eredmények születtek. Ez a táplálkozással összefüggő kinetikai hatás várhatóan nem bír klinikai jelentőséggel az uliprisztál-acetát tabletták napi alkalmazása során. Eloszlás Az uliprisztál-acetát nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (>98%), beleértve az albumint, az alfa-1-savas glikoproteint, a magas denzitású lipoproteint és az alacsony denzitású lipoproteint. Az uliprisztál-acetát és az aktív mono-N-demetilált metabolitja kiválasztódik az anyatejbe, és az uliprisztál-acetát AUCt értékének átlagos tej/plazma aránya 0,74 ± 0,32. Biotranszformáció/Elimináció Az uliprisztál-acetát azonnal átalakul mono-N-demetilált, majd di-N-demetilált metabolitjára. In vitro adatok alapján ez a folyamat elsősorban a citokróm P450 enzim 3A4 izoformája által (CYP3A4) mediált. A készítmény főleg a széklettel, kevesebb mint 10%-a a vizelettel eliminálódik. Az uliprisztál-acetát terminális felezési ideje a plazmában, egyszeri 5 mg-os vagy 10 mg-os adag bevételét követően a becslések szerint körülbelül 38 óra, átlagos orális clearance-e (CL/F) körülbelül 100 l/óra. In vitro adatok alapján az uliprisztál-acetát és aktív metabolitja klinikailag releváns koncentrációk mellett nem gátolja a CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeket vagy indukálja a

CYP1A2 izoenzimet. Ezért az uliprisztál-acetát alkalmazása valószínűleg nem változtatja meg azon készítmények clearence-ét, melyek ezeken az enzimeken metabolizálódnak.

In vitro adatok ala pgján az uliprisztál-acetát és aktív metabolitja nem szubsztrátjai a P-gp-nek (ABCB1). y

ó

g

Különleges betegpopulációky

K s

árosodott vese- vagy májfunkcizójú nőknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az

u e

liprisztál-acetáttal.A CYP-mediált mretabolizmus következtében, a májkárosodás megváltoztatja az

u k

liprisztál-acetát eliminációját, fokozott eéxpozíciót okozva. Az Esmya ellenjavallt májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). sz

ít

5 m

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

é

n

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt yadagolású dózistoxicitási és genotoxicitási,

k

arcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitásif–o vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásragkor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. a

A m

z általános toxicitási vizsgálatok legtöbb megállapítása a progeszteron-receptorokon (és magasabb koncentrációknál a glükokortikoid-receptorokon) tapasztalható hatáshoz kapcsolbódott, és a terápiás

a

szintekhez hasonló expozíció mellett antiprogeszteron aktivitást figyeltek meg. Egy c yhnomolgus majmokon végzett 39 hetes vizsgálat során alacsony dózis mellet PAEC-hez hasonló szövoettani elváltozásokat figyeltek meg. za

Az uliprisztál-acetát a hatásmechanizmusa miatt patkányoknál, nyulaknál (1 mg/kg feletti ismételt li adagokban), tengerimalacoknál és majmoknál embrioletális hatást fejt ki. A humán embrióval e

k n

apcsolatos biztonságossága nem ismert. A vizsgált állatfajoknál a vemhesség fennmaradásához g elegendően alacsony adagok mellett nem figyeltek meg teratogén potenciált. e

é

A l

reprodukciós vizsgálatokat patkányokon végezték a humán dózisnak megfelelő adagolással, és az y

u e

liprisztál-acetáttal összefüggésben nem mutattak ki csökkent fertilitást a kezelt állatokban vagy a

k m

ezelt nőstények utódaiban.

e

g

A patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatok szerint az uliprisztál-acetát nem sz karcinogén. ű

n

t

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz Mannit Kroszkarmellóz-nátrium Talkum Magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében a buborékcsomagolás az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 CsomagAolás típusa és kiszerelése

g

28, 30 és 84 db tabletyta Al/PVC/PE/PVDC vagy 28 és 84 db tabletta Al/PVC/PVDC

b ó

uborékcsomagolásban ésg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kyiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

sz

6 e

.6 A megsemmisítésre vonatkozró különleges óvintézkedések

k

é

Nincsenek különleges előírások. s

tm

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYé JOGOSULTJA

n

y

Richter Gedeon Nyrt. f

H o

-1103 Budapest r

G g

yömrői út 19-21. a Magyarország lo

m

b

8 a

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

o

EU/1/12/750/001 za EU/1/12/750/002 t

E a

U/1/12/750/003 li EU/1/12/750/004 e EU/1/12/750/005 n

g

e

9 é

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ ly

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA e

m

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. február 23. e A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. november 14. g

sz

ű

n

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA t

ÉÉÉÉ.HH.NN. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.