Eurartesim 160 mg/20 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Eurartesim 160 mg/20 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

160 mg piperakin-tetrafoszfátot (tetrahidrát formájában; PQP) és 20 mg artenimolt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Fehér, hosszúkás, bikonvex filmtabletta (mérete 11,5 × 5,5 mm/vastagsága 4,4 mm) törővonallal, és egyik oldalán az „S” és „T” betűkkel jelölve. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Eurartesim felnőttek, serdülők, gyermekek, valamint 6 hónapos vagy idősebb és legalább 5 kg testtömegű csecsemők Plasmodium falciparum okozta szövődménymentes maláriájának kezelésére javallott. Figyelembe kell venni az antimaláriás gyógyszerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatót, valamint az artenimol-/piperakin-rezisztenciának a fertőzés földrajzi régójára vonatkozó prevalenciaadatait (lásd 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az Eurartesim-et három egymást követő napon át kell alkalmazni, minden nap ugyanabban az időben, összesen három dózist kell bevenni. Az adagolást a testtömeg alapján kell meghatározni, amint az alábbi táblázat mutatja.

Testtömeg Napi dózis (mg) A tabletta hatáserőssége és a tabletták

(kg) PQP Artenimol száma dózisonként

5-től <7-ig	80	10	½×160 mg / 20 mg-os tabletta
7-től <13-ig	160	20	1×160 mg / 20 mg-os tabletta
13-tól <24-ig	320	40	1×320 mg / 40 mg-os tabletta
24-től <36-ig	640	80	2×320 mg / 40 mg-os tabletta
36-tól <75-ig	960	120	3×320 mg / 40 mg-os tabletta

>75* 1280 160 4×320 mg / 40 mg-os tabletta

lásd 5.1 pont

Ha a beteg az Eurartesim bevétele után 30 percen belül hány, a teljes dózist újra be kell vennie; ha a beteg 30–60 percen belül hány, akkor a dózis felét kell újra bevennie. Az ismételt Eurartesim-dózis

bevételét egynél többször nem szabad megkísérelni. Ha a második dózist is kihányja a beteg, más antimaláriás kezelést kell kezdeni. Ha kimaradt egy dózis, be kell venni, amint ezt észlelik, és ezután folytatni kell a gyógyszer szedését a javasolt módon, amíg a teljes kúra be nem fejeződik. A gyógyszerből további kúrák alkalmazására vonatkozóan nincs adat. 12 hónapos időszakon belül nem adható kettőnél több Eurartesim-kúra (lásd 4.4 és 5.3 pont). A második Eurartesim-kúra nem adható az első után 2 hónapon belül a piperakin hosszú eliminációs felezési ideje miatt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Az Eurartesim-mel végzett klinikai vizsgálatokba 65 éves és idősebb betegeket nem vontak be, ezért nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. A korral járó máj- és vesefunkció-csökkenés, valamint a szívbetegségek lehetőségét figyelembe véve (lásd 4.3 és 4.4 pont), a készítmény idős betegeknek történő adásakor óvatosság szükséges. Máj- és vesekárosodás Az Eurartesim-et közepesen súlyos vagy súlyos vese- vagy májelégtelenségben nem értékelték. Az Eurartesim ilyen betegeknek történő adásakor ezért elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Gyermekek Az Eurartesim biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők és 5 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Ezekre a gyermekgyógyászati alcsoportokra vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Eurartesim-et szájon át kell bevenni vízzel, az étkezések között. Mindegyik dózist legalább 3 órával az utolsó étkezés után kell bevenni. A dózis bevételét követő 3 órán belül nem szabad enni. Azon betegek számára, akik a tablettát nem tudják lenyelni (például csecsemők és kisgyermekek), az Eurartesim porrá törhető, és vízzel keverhető. Elkészítése után a keveréket azonnal fel kell használni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

ismert túlérzékenység.

A WHO definíciója szerinti súlyos malária.

Hirtelen halál vagy veleszületetten megnyúlt QTc-intervallum a családi anamnézisben.

Ismert veleszületetten megnyúlt QTc-intervallum vagy a QTc-intervallum megnyúlásával járó

bármilyen klinikai állapot.

Tüneteket okozó szívritmuszavarok az anamnézisben vagy klinikailag jelentős bradycardia.

Szívritmuszavarra hajlamosító bármilyen cardialis állapot, például súlyos hypertonia, bal kamra

hypertrophia (beleértve a hypertrophiás cardiomyopathiát) vagy csökkent bal kamrai ejekciós frakcióval járó pangásos szívelégtelenség.

Az elektrolitháztartás zavarai, főként hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia.

Olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-intervallumot. Ezek

közé (nem kizárólagosan) a következő gyógyszerek tartoznak:

antiarritmiás szerek (például amiodaron, dizopiramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid,

kinidin, hidrokinidin, szotalol),

neuroleptikumok (például fenotiazinek, szertindol, szultoprid, klórpromazin, haloperidol,

mezoridazin, pimozid vagy tioridazin), antidepresszív gyógyszerek.

bizonyos antimikrobiális gyógyszerek, köztük a következő gyógyszercsoportokba tartozó

gyógyszerek:

−	makrolidek (például eritromicin és klaritromicin),
−	fluorokinolonok (például moxifloxacin, sparfloxacin),
−	imidazol és triazol antifungális gyógyszerek,
-	valamint a pentamidin és a szakvinavir is.

bizonyos, szedatív hatással nem rendelkező antihisztaminok (például terfenadin,

asztemizol, mizolasztin),

ciszaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levometadil, metadon,

vinka alkaloidák, arzén-trioxid.

A közelmúltban végzett kezelés a QTc-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel,

amelyek az Eurartesim alkalmazásának megkezdésekor még jelen lehetnek a keringésben (például meflokin, halofantrin, lumefantrin, klorokin, kinin és egyéb antimaláriás gyógyszerek), figyelembe véve ezek eliminációs felezési idejét.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Eurartesim nem alkalmazható súlyos falciparum malária kezelésére (lásd 4.3 pont), valamint – a nem kielégítő adatok miatt – Plasmodium vivax, Plasmodium malariae vagy Plasmodium ovale okozta malária kezelésére sem alkalmazható. Amennyiben a kezelés sikertelensége vagy új maláriafertőzés miatt egyéb malária elleni szer indítására kerül sor, figyelembe kell venni a piperakin hosszú felezési idejét (körülbelül 22 nap) (lásd alább, valamint 4.3 és 4.5 pont). A piperakin a CYP3A4 enyhe inhibitora. Fokozott óvatosság szükséges, amennyiben az Eurartesim-et a CYP3A4 gátlásának, indukciójának vagy a CYP3A4-ért történő kompetíciónak különféle mintázatait mutató gyógyszerekkel kombinálják, mert bizonyos gyógyszerek terápiás és/vagy toxikus hatásai megváltozhatnak. A piperakin a CYP3A4-nek is szubsztrátja. A CYP3A4 erős inhibitoraival történő együttadás során a piperakin plazmakoncentrációinak közepes mértékű (<2-szeres) emelkedését figyelték meg, ami a QTc-intervallum megnyúlására gyakorolt hatás potenciális felerősödését eredményezi (lásd 4.5 pont). A piperakin-expozíció a CYP3A4 enyhe vagy közepesen erős inhibitoraival (például oralis fogamzásgátlókkal) együtt történő alkalmazás során is emelkedhet. Ezért óvatosság szükséges, amikor az Eurartesim-et bármilyen CYP3A4-inhibitorral együtt alkalmazzák, és megfontolandó az EKG monitorozása. A piperakin ismételt adagolására vonatkozó farmakokinetikai adatok hiánya miatt az Eurartesim-kezelés megkezdése (vagyis az első dózis) után nem javasolt semmilyen erős CYP3A4-inhibitor alkalmazása (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Az Eurartesim nem alkalmazható a terhesség 1. trimesztere alatt, ha más megfelelő és hatásos malária elleni gyógyszer rendelkezésre áll (lásd 4.6 pont). Karcinogenitási vizsgálati adatok hiányában, valamint az emberen végzett ismételt kezelési kúrákra vonatkozó klinikai tapasztalatok hiánya miatt 12 hónapos időszakon belül kettőnél több Eurartesim-kúra nem adható (lásd 4.2 és 5.3 pontok). A szív repolarizációjára gyakorolt hatások Az Eurartesim-mel végzett klinikai vizsgálatok során korlátozott számú EKG-vizsgálat készült a kezelés alatt. Ezek azt mutatták, hogy a QTc-intervallum megnyúlása gyakrabban és nagyobb mértékben fordult elő Eurartesim-kezelés mellett, mint az összehasonlító gyógyszerek esetében (az összehasonlító gyógyszerekre vonatkozó részleteket illetően lásd az 5.1 pontot). A klinikai vizsgálatok során tapasztalt, szívet érintő nemkívánatos események elemzése azt mutatta, hogy az Eurartesim-mel kezelt betegeknél gyakrabban számoltak be ilyenekről, mint a malária elleni összehasonlító gyógyszerekkel kezelteknél (lásd 4.8 pont). Az Eurartesim harmadik dózisa előtt a két III. fázisú vizsgálat egyikében 767 beteg közül 3 beteg (0,4%) esetében jelentettek 500 ms-nál magasabb QTcF-értéket, ezzel szemben az összehasonlító csoportban egy ilyen eset sem fordult elő. Az Eurartesim-nek a QTc-intervallum megnyúlására gyakorolt hatását egészséges önkéntesek párhuzamos csoportjaiban vizsgálták, akik az egyes dózisokat magas (~1000 kcal) vagy alacsony (~400 kcal) zsír-/kalóriatartalmú étkezésekkel együtt, vagy éhgyomorra vették be. A placebóhoz képest az Eurartesim adását követő maximális átlagos QTcF-intervallumnövekedés az adagolás harmadik napján 45,2, 35,5, illetve 21,0 ms volt a vonatkozó adagolási feltételek mellett. Az éhgyomri állapot mellett megfigyelt QTcF-intervallummegnyúlás az utolsó dózis 3. napon történt bevétele után 4–11 órán át tartott. A QTcF átlagos megnyúlása 24 óra elteltével a placebóhoz képest 11,8 ms-ra, 48 óra elteltével pedig 7,5 ms-ra csökkent. A gyógyszert éhgyomorra bevevő egészséges vizsgálati alanyok közül senki nem mutatott 480 ms-nál hosszabb QTcF-intervallumot, vagy a vizsgálat kezdetéhez képest 60 ms-ot meghaladó növekedést. A 480 ms-ot meghaladó QTcFintervallumértékkel rendelkező vizsgálati alanyok száma 3/64 volt azok között, akik a dózist alacsony zsírtartalmú étkezés után kapták, míg azoknál, akik magas zsírtartalmú étkezés után kapták, 10/64 alany esetében volt a QTcF-intervallum értéke ezen határérték felett. A QTcF-intervallum értéke egyik étrend mellett, egyik alanynál sem volt 500 ms felett. Az Eurartesim-kezelés során a lehető leghamarabb EKG-vizsgálatot kell végezni és rendszeresen ellenőrizni kell az EKG-t azoknál a betegeknél, akiknél a QTc-intervallum megnyúlása mellett nagyobb lehet az arrhythmia kialakulásának kockázata (lásd alább). Amennyiben klinikailag indokolt, megfontolandó EKG-vizsgálat végzése minden betegnél a három napi dózis közül az utolsó bevétele előtt, valamint az utolsó dózist követő körülbelül 4–6 órával, mivel a QTc-intervallum megnyúlásának kockázata ebben az időszakban lehet a legnagyobb (lásd 5.2 pont). Az 500 ms-ot meghaladó QTc-intervallumok a potenciálisan életet veszélyeztető kamrai tachyarrhythmiák kifejezett kockázatával járnak. Ezért a következő 24–48 órában az EKG ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akiknél ilyen mértékű meghosszabbodást tapasztaltak. Ezek a betegek nem kaphatnak újabb dózist az Eurartesim-ből, és esetükben más malária elleni kezelést kell kezdeni. Felnőtt férfiakhoz képest a nő- és az idős betegeknél hosszabb a QTc-intervallum. Ezért ezek a betegek érzékenyebbek lehetnek a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerek, például az Eurartesim hatásaival szemben, tehát esetükben fokozott óvatosság szükséges. Késői haemolyticus anaemia Intravénás arteszunát és oralis artemizinin alapú kombinációs kezelés (artemisinin-based combination treatment, ACT) (ideértve az Eurartesim-et is) alkalmazása után akár egy hónappal is megfigyelték késői haemolyticus anaemia előfordulását, ami néha elég súlyos volt ahhoz, hogy transzfúziót tegyen szükségessé. A kockázati tényezők közé tartozik a fiatal életkor (5 évesnél fiatalabb gyermekek) és az iv. arteszunáttal végzett korábbi kezelés.

Fel kell hívni a betegek és gondozóik figyelmét, hogy a kezelést követő haemolysis okozta jelek és tünetek – például sápadság, sárgaság, sötét színű vizelet, láz, fáradékonyság, légszomj, szédülés és zavartság – előfordulására oda kell figyelni. Továbbá, mivel az Eurartesim alkalmazását követően késleltetett haemolyticus anaemiában szenvedő betegek egy alcsoportja autoimmun haemolyticus anaemiára utaló jeleket mutatott, fontolóra kell venni direkt antiglobulin-vizsgálat elvégzését annak meghatározására, hogy szükséges-e kezelés, például kortikoszteroidokkal. Gyermekek és serdülők Fokozott óvatosság ajánlott kisgyermekeknél hányás esetén, mert valószínű az elektrolitzavarok kialakulása. Ezek fokozhatják az Eurartesim-nek a QTc-intervallum megnyúlását okozó hatását (lásd 4.3 pont). Máj- és vesekárosodás A piperakint nem értékelték közepes vagy súlyos fokú vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 pont). Mivel ezeknél a betegeknél a piperakin magasabb plazmakoncentrációt érhet el, fokozott óvatosság szükséges, amennyiben az Eurartesim-et sárgaságban és/vagy közepes vagy súlyos fokú vese-, illetve májkárosodásban szenvedő betegeknek adják, és az EKG, valamint a szérumkáliumszint ellenőrzése javasolt. A gyógyszerrezisztencia földrajzi eltérései A P. falciparum rezisztenciája a földrajzi régiótól függően eltérő lehet. Különösen Délkelet-Ázsiában számoltak be a P. falciparum fokozott artemizinin- és/vagy piperakin-rezisztenciájáról. Amennyiben egy artenimollal/piperakinnel kezelt betegnél a maláriafertőzés bizonyítottan vagy feltehetően kiújul, a beteget más antimaláriás szerrel kell kezelni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A QTc-intervallumra gyakorolt additív hatáshoz vezető farmakodinámiás kölcsönhatások kockázata miatt az Eurartesim ellenjavallt olyan betegeknél, akik már szednek a QTc-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszereket (lásd 4.3 és 4.4 pont). Korlátozott számú gyógyszer-gyógyszer farmakokinetikai interakciós vizsgálatot végeztek az Eurartesim-mel egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. A gyógyszer-gyógyszer interakciók előfordulásának felmérése tehát mind in vivo, mind in vitro vizsgálatokon alapul. Az Eurartesim hatása az együtt adott gyógyszerekre A piperakint a CYP3A4 metabolizálja, és inhibitora a CYP3A4 enzimnek. Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál oralis Eurartesim és 7,5 mg oralis midazolám – egy CYP3A4-tesztszubsztrát – egyidejű alkalmazása a midazolám és metabolitjainak expozíciójában bekövetkezett csekély mértékű (≤2-szeres) emelkedéshez vezetett. Ez a gátló hatás az Eurartesim utolsó alkalmazását követő egy héttel már nem volt észlelhető. Ezért különösen oda kell figyelni, ha szűk terápiás indexszel rendelkező gyógyszereket (például antiretrovirális gyógyszereket és ciklosporint) adnak együtt az Eurartesim-mel. In vitro adatok alapján a piperakin a CYP2C19 általi kismértékű metabolizáción megy keresztül, és inhibitora is ennek az enzimnek. Fennáll a lehetősége, hogy az enzim egyéb szubsztrátjai, például az omeprazol esetében csökken a metabolizmus sebessége, ennek következtében emelkedik plazmakoncentrációjuk, ezáltal fokozódik a toxicitásuk. A piperakin a CYP2E1 szubsztrátjai esetében fokozhatja a metabolizmus sebességét, ezáltal e szubsztrátok, például a paracetamol vagy teofillin és az enflurán, halotán és izoflurán altatógázok plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi. Ennek a gyógyszerkölcsönhatásnak az együtt adott gyógyszerek hatásosságának csökkenése lehet a fő következménye.

Az artenimol adása a CYP1A2 aktivitásának kismértékű csökkenését eredményezheti. Ezért óvatosság javasolt, amennyiben az Eurartesim-et ezen az enzimen keresztül metabolizálódó, szűk terápiás indexszel rendelkező gyógyszerekkel, például teofillinnel adják együtt. Az artenimol utolsó bevétele utáni 24 órán túl már nem valószínű semmilyen hatás fennmaradása. Az együtt adott gyógyszerek hatása az Eurartesim-re A piperakint in vitro a CYP3A4 metabolizálja. Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál oralis klaritromicin (erős CYP3A4-tesztinhibitor) egyszeri dózisának és oralis Eurartesim egyszeri dózisának egyidejű alkalmazása a piperakin-expozíció csekély mértékű (≤2-szeres) emelkedéshez vezetett. Ez a növekedés az antimaláriás szerek expozíciójában a QTc-intervallum megnyúlására gyakorolt hatás fokozódását eredményezheti (lásd 4.4 pont). Ezért különös óvatosság szükséges, ha az Eurartesim-et a CYP3A4 erős inhibitorait (például bizonyos HIV-proteázgátlók [atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, ritonavir] vagy verapamil) már szedő betegeknél alkalmazzák, és a piperakin magasabb plazmakoncentrációjának kockázata miatt az EKG ellenőrzése megfontolandó (lásd 4.4 pont). Az enziminduktor gyógyszerek, például a rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) nagy valószínűséggel vezetnek csökkent piperakin-plazmakoncentrációkhoz. Az artenimol-koncentráció szintén csökkent lehet. Efavirenz egyidejű alkalmazása esetén a piperakin plazmakoncentrációja 43%-kal csökkent. A piperakin és/vagy az artenimol alacsony plazmakoncentrációja a kezelés elégtelenségét okozhatja. Ezért ilyen gyógyszerekkel nem javasolt az egyidejű kezelés. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Gyermekek és serdülők esetében az interakciók mértéke nem ismert. A felnőttekre vonatkozóan fentebb említett interakciókat, valamint a 4.4 pontban szereplő figyelmeztetéseket gyermekek és serdülők esetében is figyelembe kell venni. Oralis fogamzásgátlók Egészséges nőknél oralis fogamzásgátlók és Eurartesim együttadásakor az Eurartesim csak minimális hatást gyakorolt az ösztrogén/progesztin-kombinációt tartalmazó oralis fogamzásgátló kezelésre, körülbelül 28%-kal növelve az etinilösztradiol felszívódási sebességét (a Cmax mértani átlagában kifejezve), de nem idézve elő jelentős változást az etililösztradiol- és levonorgesztrel-expozícióban, valamint nem befolyásolva a fogamzásgátló hatást, amint azt a folliculus stimuláló hormon (FSH), a luteniziáló hormon (LH) és a progeszteron Eurartesim adása nélkül és amellett végzett oralis fogamzásgátló kezelés után mért hasonló plazmakoncentrációi alapján igazolták. Kölcsönhatás ételekkel A piperakin felszívódása fokozódik zsíros étel jelenlétében (lásd 4.4 és 5.2 pont), ami a QTc-intervallumra gyakorolt hatását növelheti. Ezért az Eurartesim-et étkezések között, kizárólag vízzel kell bevenni, a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően. Az Eurartesim-et nem szabad grépfrútlével bevenni, mivel ez nagy valószínűséggel vezet emelkedett piperakin-plazmakoncentrációkhoz.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az artenimol/piperakin terhesség 1. trimesztere alatti alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ (n=3) áll rendelkezésre. Állatokra vonatkozó adatok alapján az Eurartesim feltételezhetően súlyos születési rendellenességeket okoz, ha a terhesség első trimeszterében adják (lásd 4.4 és 5.3 pont). Artemizinin-származékokkal végzett reprodukciós vizsgálatok fokozottabb teratogén kockázatot mutattak a koraterhesség időszakában (lásd 5.3 pont). A piperakin patkányban és nyúlban nem volt teratogén hatású. Ezért az Eurartesim nem alkalmazható a terhesség 1. trimesztere alatt, ha egyéb megfelelő és hatásos malária elleni gyógyszerek rendelkezésre állnak (lásd 4.4 pont). Az artenimol/piperakin terhesség 2. és 3. trimesztere alatti alkalmazásából származó nagy mennyiségű adat (több, mint 3000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt fötotoxikus hatást. Patkányokkal végzett perinatalis és postnatalis vizsgálatokban a piperakin alkalmazása szülési szövődményekkel

járt. Mindazonáltal, a neonatalis fejlődést sem az in utero, sem a szoptatás útján történő expozíció nem hátráltatta (lásd 5.3 pont). Következésképpen, amennyiben az Eurartesim megfelelőbb a terhes nő számára, mint az egyéb artemizinin alapú kombinációs terápiák (vagy a szulfadoxin-pirimetamin), amelyek alkalmazásával kapcsolatban több tapasztalat áll rendelkezésre, az Eurartesim alkalmazható a 2. és a 3. trimeszterben. Szoptatás Állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy a piperakin kiválasztódik az anyatejbe, emberre vonatkozó adatok azonban nem állnak rendelkezésre. Eurartesim-et szedő nők nem szoptathatnak a kezelés alatt. Termékenység A piperakin termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nincsenek konkrét adatok, mindazonáltal a klinikai alkalmazás során ezidáig nem jelentettek káros hatást. Továbbá az állatkísérletes adatok azt bizonyítják, hogy az artenimol nem befolyásolja a termékenységet sem a nőstények, sem a hím egyedekben.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Klinikai vizsgálatok során a nemkívánatos eseményekre vonatkozóan gyűjtött adatok alapján az Eurartesim nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ha a beteg már meggyógyult az akut fertőzésből.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az Eurartesim biztonságosságát két nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat során értékelték 1239 gyermekkorú beteg (18 éves korig) és 566 felnőtt (18 év feletti) beteg bevonásával. Egy randomizált vizsgálatban, melynek során 767, P. falciparum okozta szövődménymentes maláriában szenvedő felnőtt és gyermek kapott Eurartesim-et, a vizsgálati alanyok 25%-ánál ítélték úgy, hogy gyógyszermellékhatást tapasztalt. A gyógyszermellékhatások egyetlen típusa sem fordult elő 5%-os vagy magasabb incidenciával. A legalább 1,0%-os incidenciával megfigyelt leggyakoribb gyógyszermellékhatások a következők voltak: fejfájás (3,9%), a QTc-intervallum megnyúlása az elektrokardiogrammon (3,4%), P. falciparum-fertőzés (3,0%), anaemia (2,8%), eosinophilia (1,7%), csökkent haemoglobin (1,7%), sinus tachycardia (1,7%), gyengeség (1,6%), [csökkent] haematocrit (1,6%), láz (1,5%), csökkent vörösvértestszám (1,4%). A vizsgálatban összesen 6 alanynál (0,8%) jelentkezett súlyos gyógyszermellékhatás. Egy második randomizált vizsgálatban 1038, 6 hónap és 5 év közötti korú gyermek kapott Eurartesim-et, és 71%-uknál ítélték úgy, hogy gyógyszermellékhatás lépett fel. A következő gyógyszermellékhatások fordultak elő legalább 5,0%-os incidenciával: köhögés (32%), láz (22,4%), influenza (16,0%), P. falciparum-fertőzés (14,1%), hasmenés (9,4%), hányás (5,5%) és étvágytalanság (5,2%). A vizsgálatban összesen 15 alanynál (1,5%) jelentkezett súlyos gyógyszermellékhatás. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatokban a gyógyszermellékhatások szervrendszeri kategóriánként kerültek felsorolásra, és gyakoriság szerint lettek oszlopokba rendezve. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, az alábbi kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az e pontban szereplő táblázat csak felnőtt betegekre vonatkozik. A gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó hasonló táblázat alább, a vonatkozó pontban található.

A gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága az Eurartesim-mel végzett klinikai vizsgálatokban részt vevő felnőtt betegeknél és a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok alapján:

Szervrendszeri Nagyon

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

kategória gyakori

Fertőző betegségek

falciparum- Légúti fertőzés

és fertőzés Influenza parazitafertőzések Vérképzőszervi és Autoimmun nyirokrendszeri haemolyticus betegségek és Anaemia anaemia, késleltetett tünetek haemolyticus anaemia Anyagcsere- és táplálkozási Étvágytalanság betegségek és tünetek Idegrendszeri Görcsroham betegségek és Fejfájás Szédülés tünetek Szívbetegségek és Ingerületvezetési Megnyúlt a szívvel zavarok a szívben QTc-intervallum kapcsolatos tünetek Sinus arrhythmia Tachycardia Bradycardia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis Köhögés betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányás betegségek és Hasmenés tünetek Hányinger Hasi fájdalom

Máj- és	Hepatitis
epebetegségek,	Hepatocellularis
illetve -tünetek	károsodás

Hepatomegalia Kóros májfunkciós értékek A bőr és a bőr alatti szövet Pruritus betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia kötőszövet Myalgia betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Gyengeség helyén fellépő Láz reakciók

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az Eurartesim-mel kapcsolatban regisztrált gyógyszermellékhatások súlyosságukat tekintve általában enyhék voltak, és többségük nem volt súlyos. A köhögés, láz, fejfájás, P. falciparum-fertőzés, anaemia, gyengeség, étvágytalanság és a vérképben megfigyelt változások megfelelnek az akut maláriában szenvedő betegeknél várt reakcióknak. A QTc-intervallum megnyúlására gyakorolt hatást a 2. napon figyelték meg, és a 7. napra (ez volt a következő EKG-vizsgálat időpontja) elmúlt. Gyermekek és serdülők A gyermekek és serdülők esetében előforduló gyógyszermellékhatások gyakoriságának táblázatos áttekintése az alábbiakban olvasható. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó tapasztalat nagyrészt 6 hónap és 5 év közötti életkorú afrikai gyermekek kezeléséből származik. A gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága az Eurartesimmel végzett klinikai vizsgálatokban részt vevő gyermek- és serdülő korú betegeknél, és a forgalomba hozatalt követő adatok alapján:

Szervrendszeri Nagyon

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

kategória gyakori

Fertőző betegségek és Influenza Légúti fertőzés parazitafertőzések P. falciparum- Fülfertőzés fertőzés Vérképzőszervi és Thrombocytopenia Autoimmun nyirokrendszeri Leukopenia/neutrope haemolyticus Thrombocythaemia betegségek és tünetek nia anaemia, késleltetett Splenomegalia Leukocytosis haemolyticus Lymphadenopathia (máshová nem anaemia Hypochromasia osztályozott) Anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Étvágytalanság és tünetek Idegrendszeri Görcsroham betegségek és tünetek Fejfájás Szembetegségek és Conjunctivitis szemészeti tünetek Szívbetegségek és a Megnyúlt Ingerületvezetési szívvel kapcsolatos QT/QTc-intervallum zavarok a szívben tünetek Szabálytalan Szívzörej szívritmus Légzőrendszeri, mellkasi és Rhinorrhoea Köhögés mediastinalis Epistaxis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányás Stomatitis betegségek és tünetek Hasmenés Hányinger Hasi fájdalom

Szervrendszeri Nagyon

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

kategória gyakori

Máj- és epebetegségek, Hepatitis illetve -tünetek Hepatomegalia Kóros májfunkciós értékek Icterus A bőr és a bőr alatti Dermatitis Acanthosis szövet betegségei és Bőrkiütés Pruritus tünetei A csont- és izomrendszer, valamint Arthralgia a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén Láz Gyengeségérzés fellépő reakciók Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatok során kilenc beteg kapta az Eurartesim javasolt kumulatív dózisának kétszeresét. E betegek biztonságossági profilja nem különbözött azokétól, akik a javasolt dózist kapták, és egy beteg sem számolt be súlyos nemkívánatos eseményről. Túladagolás gyanúja esetén tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni szükség szerint, beleértve az EKG ellenőrzését a QTc-intervallum megnyúlásának lehetősége miatt (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Protozoon elleni szerek, malária elleni szerek, artemizinin és származékai, kombinációk, ATC-kód: P01BF05 Farmakodinámiás hatások Az artenimol nagy koncentrációt tud elérni a parazitákkal fertőzött erythrocytákban. Antimaláriás hatásához vélhetően elengedhetetlen az endoperoxid-hídja, amely a paraziták membránrendszereinek szabadgyökök általi károsítását okozza, beleértve:

•	a falciparum kórokozó szarkoplazmás-endoplazmás retikulumában a kalcium-ATP-áz gátlását,
•	a mitokondriális elektrontranszport megzavarását,
•	a parazita transzportfehérjéinek megzavarását,
•	a parazitában a mitokondriumok működésének akadályozását.

A piperakin pontos hatásmechanizmusa nem ismert, de valószínűleg hasonló a közeli szerkezeti analóg klorokinéhoz. A klorokin a maláriát okozó parazitában (a beteg hemoglobinjából származó) toxikus hemhez kötődik, megakadályozva ezzel a polimerizációs lépés útján történő detoxifikációját. A piperakin egy biszkinolin, és ez a gyógyszercsoport jó antimaláriás aktivitást mutat a klorokinnal szemben rezisztens Plasmodium törzsek ellen in vitro. A terjedelmes biszkinolon szerkezet fontos lehet a klorokin-rezisztens törzsek aktivitásához, és a következő mechanizmusok útján hathat:

a parazita emésztő vakuolumából a klorokint kipumpáló transzporterek gátlása,
a parazita emésztő vakuolumában a hem emésztési útvonalának gátlása.

Beszámoltak a (monoterápiában alkalmazott) piperakinnel szembeni rezisztenciáról. Az Eurartesim hatásosságát és biztonságosságát két nagyszabású, randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során értékelték: A DM040010 számú vizsgálatot P. falciparum okozta szövődménymentes maláriában szenvedő ázsiai felnőtt és gyermek betegek bevonásával végezték. Az Eurartesim-kezelést az arteszunát + meflokin (AS + MQ) kombinációval hasonlították össze. Az elsődleges végpont a 63. napi PCR-korrigált gyógyulási arány volt. A DM040011 számú vizsgálatot P. falciparum okozta szövődménymentes maláriában szenvedő afrikai gyermek betegek bevonásával végezték. Az Eurartesim-kezelést az arteméter+lumifantrin- (A+L) kombinációval hasonlították össze. Az elsődleges végpont a 28. napi PCR-korrigált gyógyulási arány volt. Az elsődleges végpontra vonatkozó eredmények a beválasztás szerinti, módosított (modified intent to treat, m-ITT) populációkban (amelyek az összes randomizált beteget jelentik, akik legalább egy dózist megkaptak a vizsgálati gyógyszerből, azon betegek kivételével, akik ismeretlen okok miatt kiestek a betegkövetésből) a következők voltak:

PCR-korrigált gyógyulási arány (m-ITT)

A kezelések

különbségének 95%-os

Vizsgálat kétoldalú

Eurartesim AS+MQ A+L

konfidenciaintervalluma

(Eurartesim–

komparátor); p-érték

DM040010 (n = 1087) 97,0% 95,3% - (–0,84; 4,19) %; p=0,161 DM040011 (n = 1524) 92,7% - 94,8% (–4,59; 0,45) %; p=0,128 Az eredmények mindkét esetben megerősítették, hogy az Eurartesim nem rosszabb a komparátor gyógyszernél. A sikertelen kezelések valós aránya mindkét vizsgálatban a WHO által felállított 5%-os hatásossági küszöb alatt volt. Az m-ITT populációkban kapott korspecifikus PCR-korrigált gyógyulási arányok az alábbiakban láthatók táblázatos formában az ázsiai, illetve afrikai vizsgálatok esetében:

PCR-korrigált gyógyulási arány (m-ITT)

A kezelések különbségének

95%-os kétoldalú

Vizsgálat

Eurartesim AS+MQ A+L konfidenciaintervalluma

(Eurartesim - komparátor);

p-érték

DM040010 (n = 1087) ≤5 év 100,0% 100,0% - -

>5–≤12 év	98,2%	96,5%	-	(–3,67; 7,09) %; 0,605
>12–≤18 év	97,3%	100,0%	-	(–6,40; 0,99) %; 1,000
>18–≤64 év	96,6%	94,4%	-	(–0,98; 5,30) %; 0,146

Az Európai Gyógyszerbiztonságossági Regiszterben (European Safety Registry) 25, 100 kg vagy nagyobb testtömegű (tartomány: 100–121 kg) beteg szerepel, akiket 3 napon át 4 tabletta 320/40 mg PQP/artenimol-kombinációval kezeltek. E betegek közül huszonkét beteg bizonyult parazitamentesnek a vérminta utolsó mikroszkópos vizsgálatakor; három beteg nem vett részt parazitológiai vérvizsgálaton. Klinikailag az összes beteg meggyógyult.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az artenimol és a piperakin farmakokinetikai profilját állatmodellekben és különböző humán populációkon (egészséges önkéntesek, felnőtt betegek és gyermek betegek) vizsgálták. Felszívódás Az artenimol nagyon gyorsan felszívódik, a Tmax egyszeri és ismételt adagolás után körülbelül 1-2 óra. Betegeknél az artenimol esetében (az Eurartesim első dózisa után megfigyelt) átlagos Cmax (CV%) 752 (47%) ng/ml, az AUCINF pedig 2002 (45%) ng/ml×h volt. Az artenimol biohasznosulása magasabbnak tűnik maláriás betegeknél, mint egészséges önkénteseknél, talán mivel magának a maláriának is van hatása az artenimol diszpozíciójára. Ez a májműködés maláriával járó romlásának eredménye lehet, ami növeli az artenimol biohasznosulását (a first pass hatás csökkenése) anélkül, hogy befolyásolná a látszólagos eliminációs felezési időt, amit korlátoz a felszívódási sebesség. Egészséges férfi önkénteseknél éhgyomri állapotban az artenimol átlagos Cmax-értéke a 180–252 ng/ml, az AUCINF-értéke pedig az 516–684 ng/ml×h tartományban mozgott. Az artenimol szisztémás expozíciója az Eurartesim utolsó dózisa után kissé alacsonyabb volt (akár 15%-kal alacsonyabb mint az első dózis után). Az artenimol farmakokinetikai paramétereit hasonlónak találták ázsiai és fehér egészséges önkénteseknél. Az artenimol szisztémás expozíciója a kezelés utolsó napján magasabb volt nőknél, mint férfiaknál, ez a különbség 30%-on belül volt. Egészséges önkénteseknél az artenimol-expozíció 43%-kal emelkedett, amikor magas zsír-/magas kalóriatartalmú étellel együtt adták. A piperakin, amely erősen lipofil vegyület, lassan szívódik fel. Emberben a piperakin Tmax értéke egyszeri és ismételt adagolást követően körülbelül 5 óra. Betegeknél (az Eurartesim első dózisa után megfigyelt) átlagos (CV%) Cmax 179 (62%) ng/ml, az AUC0–24 pedig 1679 (47%) ng/ml×h volt. Lassú eliminációja miatt a piperakin több dózis beadása után körülbelül 3-as akkumulációs tényező mellett akkumulálódik a plazmában. A piperakin farmakokinetikai paramétereit hasonlónak találták az ázsiai és fehér egészséges önkénteseknél. Másrészről a piperakin maximális plazmakoncentrációja az Eurartesim-kezelés utolsó napján magasabb volt nőknél, mint férfiaknál, ez a különbség a 30–50%-os nagyságrendbe esett. Egészséges önkénteseknél a piperakin-expozíció körülbelül 3-szorosára emelkedik, ha magas zsír- vagy kalóriatartalmú étellel adják be. Ez a farmakokinetikai hatás a QT-intervallum megnyúlására gyakorolt fokozott hatással jár. Ennek megfelelően az Eurartesim-et vízzel kell bevenni az utolsó táplálékfelvételt követően legalább 3 óra elteltével, és az egyes dózisok után 3 órán belül nem szabad ételt fogyasztani (4.2 pont). Eloszlás A piperakin és az artenimol egyaránt erősen kötődik humán plazmafehérjékhez: az in vitro vizsgálatok során megfigyelt fehérjekötődés 44-93% volt az artenimol, és több mint 99% a piperakin esetében. Továbbá állatokból származó in vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy a piperakin és az artenimol akkumulációra hajlamos a vörösvértestekben. Az artenimolról megfigyelték, hogy emberben kicsi az eloszlási térfogata (0,8 l/ttkg; CV: 35,5%). A piperakin esetében emberben megfigyelt farmakokinetikai paraméterek azt jelzik, hogy ennek a hatóanyagnak nagy az eloszlási térfogata (730 l/ttkg; CV: 37,5%).

Biotranszformáció Az artenimol elsősorban α-artenimol-β-glukuroniddá (α-artenimol-G) alakul. Humán májmikroszómákon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az artenimolt az UDP-glukuronil-transzferáz (UGT1A9 és UGT2B7) metabolizálta α-artenimol-G-dá citokróm P405 által mediált metabolizmus nélkül. In vitro gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy az artenimol a CYP1A2 inhibitora, ezért fennáll a lehetősége, hogy az artenimol növeli a CYP1A2 szubsztrátjainak plazmakoncentrációját (lásd: 4.5 pont). In vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatták, hogy a piperakint metabolizálják a humán májsejtek (37 °C-on történt 2 órás inkubálás után a piperakinnek körülbelül 85%-a maradt meg). A piperakint főként a CYP3A4 metabolizálta, valamint kisebb mértékben a CYP2C9 és a CYP2C19. A piperakin (időfüggő módon is) a CYP3A4, valamint kisebb mértékben a CYP2C19 enzim inhibitorának bizonyult, ugyanakkor a CYP2E1 aktivitását serkentette. A piperakint artenimollal együtt inkubálva nem figyeltek meg a piperakin metabolikus profiljára gyakorolt hatást. A piperakin fő metabolitjai egy karboxilsav hasítási termék, valamint egy mono-N-oxidált termék volt. Humán vizsgálatokban a piperakin a CYP3A4 enyhe inhibitorának bizonyult, míg a CYP3A4-aktivitás erős inhibitorai a piperakin metabolizmusának enyhe gátlását idézték elő (lásd 4.5 pont). Elimináció Az artenimol eliminációs felezési ideje körülbelül 1 óra. Az átlagos oralis clearance maláriás felnőtt betegeknél 1,34 l/h/ttkg volt. Az átlagos oralis clearance kissé magasabb volt gyermek betegek esetében, a különbségek nagyságrendjüket tekintve azonban kismértékűek (20% alattiak) voltak. Az artenimol metabolizmus (főként glükuronid-konjugáció) útján eliminálódik. Clearance-e egészséges önkéntesek esetében kissé alacsonyabb volt a nőknél, mint a férfiaknál. Emberben az artenimol kiválasztásáról rendelkezésre álló adatok mennyisége csekély. A szakirodalomban azonban beszámoltak arról, hogy az artemizinin-származékok esetében elhanyagolható a hatóanyag változatlan formában történő ürülése az emberi vizelettel és széklettel. A piperakin eliminációs felezési ideje körülbelül 22 nap felnőtt betegek és körülbelül 20 nap gyermek betegek esetében. Az átlagos oralis clearance maláriás felnőtt betegek esetében 2,09 l/h/ttkg volt, míg gyermek betegeknél 2,43 l/h/ttkg. Hosszú eliminációs felezési ideje miatt a piperakin többszöri adagolás után akkumulálódik. Állatokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a radioaktív anyaggal jelölt piperakin az epével választódik ki, míg a vizelettel történő ürülés elhanyagolható. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő, valamint idős személyek körében nem végeztek specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat. Gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatok során és nagyon korlátozott mintavételezés alapján az artenimol farmakokinetikája tekintetében kis különbségeket figyeltek meg a gyermekgyógyászati és a felnőtt populáció között. Gyermek betegek esetében az átlagos clearance (1,45 l/h/ttkg) kissé gyorsabb ütemű volt, mint felnőtt betegeknél (1,34 l/h/ttkg), ugyanakkor a gyermekgyógyászati populációban az átlagos eloszlási térfogat (0,705 l/ttkg) alacsonyabb volt, mint felnőtteknél (0,801 l/ttkg). A fentiekhez hasonló összehasonlítás azt mutatta, hogy a piperakin felszívódási sebességének együtthatója és terminális felezési ideje gyermekekben túlnyomórészt hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. A látszólagos clearance azonban gyorsabb (1,30 versus 1,14 l/h/ttkg), a látszólagos eloszlási össztérfogat pedig alacsonyabb volt a gyermekgyógyászati populációban (623 versus 730 l/ttkg).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxicitás A piperakin kutyákban és majmokban mutatott krónikus toxicitására vonatkozó szakirodalmi adatok jeleznek bizonyos mértékű hepatotoxicitást, valamint a teljes fehérvérsejtszám és a neutrophil sejtszámok enyhe, reverzibilis csökkenését. Ismételt adagolás után a biztonságossággal kapcsolatos legfontosabb nem klinikai megfigyelések a következők voltak: a macrophagok intracitoplazmatikus szemcsés anyaggal történt beszűrődése, ami foszfolipidózis képét mutatta, valamint a számos szervben és szövetben kialakult degeneratív elváltozások. Ezeket a mellékhatásokat állatkísérletekben a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett figyelték meg, és klinikai jelentőséggel bírhatnak. Nem ismert, hogy ezek a toxikus hatások reverzibilisek-e. Az artenimol és a piperakin in vitro és in vivo vizsgálatok alapján nem volt genotoxikus/klasztogén hatású. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Az artenimol patkányban és nyúlban embrióelhalást okoz, és teratogén hatású. A piperakin patkányoknál és nyulaknál nem idézett elő fejlődési rendellenességeket. 80 mg/ttkg dózissal kezelt nőstény patkányokkal végzett perinatalis és postnatalis fejlődési vizsgálatban (szegmens III) néhány állatnál késett az ellés, ami az újszülöttek mortalitását idézte elő. Azoknál a nőstényeknél, akiknél az ellés problémamentes volt, a túlélő utódok viselkedése és növekedése normális volt az in utero vagy tej közvetítésével történt expozíciót követően. Reproduktív toxicitási vizsgálatokat az artenimol és piperakin kombinációjával nem végeztek. Központi idegrendszeri toxicitás Az artemizinin-származékok emberben és állatokban neurotoxikus hatást fejthetnek ki, ami szoros összefüggést mutat a különböző artenimol prodrugok dózisával, beadási módjával és gyógyszerformájával. Emberben az oralisan alkalmazott artenimol lehetséges neurotoxicitása nagyon valószínűtlennek tekinthető, tekintve az artenimol gyors clearance-ét, valamint a rövid idejű expozíciót (maláriás betegeknek háromnapos kezelés). Patkányban és kutyában még letális dózis mellett sem volt jele az artenimol által a speciális nucleusokban előidézett elváltozásoknak. Szív- és érrendszeri toxicitás A vérnyomásra, valamint a PR- és QRS-intervallumokra gyakorolt hatásokat figyeltek meg nagy piperakin-dózisok mellett. A szívre gyakorolt legfontosabb lehetséges hatás a szív ingerületvezetésével volt kapcsolatos. A hERG-teszt során az IC50 0,15 µmol volt a piperakin és 7,7 µmol az artenimol esetében. Az artenimol és a piperakin együttes adása nem eredményez nagyobb mértékű hERG-gátlást, mint az összetevők külön-külön. Fototoxicitás Az artenimol fototoxicitásával kapcsolatban nincsenek aggodalmak, mivel a 290–700 nm-es tartományban nem abszorbeál. A piperakin abszorpciós maximuma 352 nm-nél van. Mivel a piperakin jelen van a bőrben (körülbelül 9% a nem pigmentált patkányban és csak 3% a pigmentált patkányban), az oralis kezelést követően 24 órával UV-sugárzásnak kitett egereknél enyhe fototoxikus reakciókat (duzzanatot és erythemát) figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Hidegen duzzadó kukoricakeményítő, Dextrin Hipromellóz (E464) Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát (E572) Filmbevonat Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol 400

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Eurartesim 3 tablettát tartalmazó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásba van csomagolva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Alfasigma S.p.A Via Ragazzi del ’99, n. 5 40133 Bologna Olaszország Tel: +39 051 6489602 Fax: +39 051 388689 Email: regulatorycorporate@alfasigma.com

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/716/005

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. október 27. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. szeptember 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Eurartesim 320 mg/40 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

320 mg piperakin-tetrafoszfátot (tetrahidrát formájában; PQP) és 40 mg artenimolt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Fehér, hosszúkás, bikonvex filmtabletta (mérete 16×8 mm/vastagsága 5,5 mm) törővonallal, és egyik oldalán két „σ” betűvel jelölve. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

Testtömeg Napi dózis (mg) A tabletta hatáserőssége és a tabletták

(kg) PQP Artenimol száma dózisonként

5-től <7-ig	80	10	½×160 mg / 20 mg-os tabletta
7-től <13-ig	160	20	1×160 mg / 20 mg-os tabletta
13-tól <24-ig	320	40	1× 320 mg / 40 mg-os tabletta
24-től <36-ig	640	80	2×320 mg / 40 mg-os tabletta
36-tól <75-ig	960	120	3×320 mg / 40 mg-os tabletta

>75* 1280 160 4×320 mg / 40 mg-os tabletta

lásd 5.1 pont

bevételét egynél többször nem szabad megkísérelni. Ha a második dózist is kihányja a beteg, más antimaláriás kezelést kell kezdeni. Ha kimaradt egy dózis, be kell venni, amint ezt észlelik, és ezután folytatni kell a gyógyszer szedését a javasolt módon, amíg a teljes kúra be nem fejeződik. A gyógyszerből további kúrák alkalmazására vonatkozóan nincs adat. 12 hónapos időszakon belül nem adható kettőnél több Eurartesim-kúra (lásd 4.4 és 5.3 pont). A második Eurartesim-kúra nem adható az első után 2 hónapon belül a piperakin hosszú eliminációs felezési ideje miatt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Az Eurartesim-mel végzett klinikai vizsgálatokba 65 éves és idősebb betegeket nem vontak be, ezért nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. A korral járó máj- és vesefunkció-csökkenés, valamint a szívbetegségek lehetőségét figyelembe véve (lásd 4.3 és 4.4 pont), a készítmény idős betegeknek történő adásakor óvatosság szükséges. Máj- és vesekárosodás Az Eurartesim-et közepesen súlyos vagy súlyos vese- vagy májkárosodásban nem értékelték. Az Eurartesim ilyen betegeknek történő adásakor ezért elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Gyermekek Az Eurartesim biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők és 5 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Ezekre a gyermekgyógyászati alcsoportokra vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Eurartesim-et szájon át kell bevenni vízzel, az étkezések között. Mindegyik dózist legalább 3 órával az utolsó étkezés után kell bevenni. A dózis bevételét követő 3 órán belül nem szabad enni. Azon betegek számára, akik a tablettát nem tudják lenyelni (például csecsemők és kisgyermekek), az Eurartesim porrá törhető, és vízzel keverhető. Elkészítése után a keveréket azonnal fel kell használni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

ismert túlérzékenység.

A WHO definíciója szerinti súlyos malária.

Hirtelen halál vagy veleszületetten megnyúlt QTc-intervallum a családi anamnézisben.

Ismert veleszületetten megnyúlt QTc-intervallum vagy a QTc-intervallum megnyúlásával járó

bármilyen klinikai állapot.

Tüneteket okozó szívritmuszavarok az anamnézisben vagy klinikailag jelentős bradycardia.

Szívritmuszavarra hajlamosító bármilyen cardialis állapot, például súlyos hypertonia, bal kamra

hypertrophia (beleértve a hypertrophiás cardiomyopathiát) vagy csökkent balkamrai ejekciós frakcióval járó pangásos szívelégtelenség.

Az elektrolitháztartás zavarai, főként hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia.

Olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc- intervallumot. Ezek

közé (nem kizárólagosan) a következő gyógyszerek tartoznak:

antiarritmiás szerek (például amiodaron, dizopiramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid,

kinidin, hidrokinidin, szotalol),

neuroleptikumok (például fenotiazinek, szertindol, szultoprid, klórpromazin, haloperidol,

mezoridazin, pimozid vagy tioridazin), antidepresszív gyógyszerek.

bizonyos antimikrobiális gyógyszerek, köztük a következő gyógyszercsoportokba tartozó

gyógyszerek:

−	makrolidek (például eritromicin és klaritromicin),
−	fluorokinolonok (például moxifloxacin, sparfloxacin),
−	imidazol és triazol antifungális gyógyszerek,
-	valamint a pentamidin és a szakvinavir is.

bizonyos, szedatív hatással nem rendelkező antihisztaminok (például terfenadin,

asztemizol, mizolasztin),

ciszaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levometadil, metadon,

vinka alkaloidák, arzén-trioxid.

A közelmúltban végzett kezelés a QTc- intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel,

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Eurartesim nem alkalmazható a terhesség 1. trimesztere alatt, ha más megfelelő és hatásos malária elleni gyógyszer rendelkezésre áll (lásd 4.6 pont). Karcinogenitási vizsgálati adatok hiányában, valamint az emberen végzett ismételt kezelési kúrákra vonatkozó klinikai tapasztalatok hiánya miatt 12 hónapos időszakon belül kettőnél több Eurartesim-kúra nem adható (lásd 4.2 és 5.3 pontok). A szív repolarizációjára gyakorolt hatások Az Eurartesim-mel végzett klinikai vizsgálatok során korlátozott számú EKG-vizsgálat készült a kezelés alatt. Ezek azt mutatták, hogy a QTc-intervallum megnyúlása gyakrabban és nagyobb mértékben fordult elő Eurartesim-kezelés mellett, mint az összehasonlító gyógyszerek esetében (az összehasonlító gyógyszerekre vonatkozó részleteket illetően lásd az 5.1 pontot). A klinikai vizsgálatok során tapasztalt, szívet érintő nemkívánatos események elemzése azt mutatta, hogy az Eurartesim-mel kezelt betegeknél gyakrabban számoltak be ilyenekről, mint a malária elleni összehasonlító gyógyszerekkel kezelteknél (lásd 4.8 pont). Az Eurartesim harmadik dózisa előtt a két III. fázisú vizsgálat egyikében 767 beteg közül 3 beteg (0,4%) esetében jelentettek 500 ms-nál magasabb QTcF- intervallumértéket, ezzel szemben az összehasonlító csoportban egy ilyen eset sem fordult elő. Az Eurartesim-nek a QTc-intervallum megnyúlására gyakorolt hatását egészséges önkéntesek párhuzamos csoportjaiban vizsgálták, akik az egyes dózisokat magas (~1000 kcal) vagy alacsony (~400 kcal) zsír-/kalóriatartalmú étkezésekkel együtt, vagy éhgyomorra vették be. A placebóhoz képest az Eurartesim adását követő maximális átlagos QTcF- intervallumnövekedés az adagolás harmadik napján 45,2, 35,5, illetve 21,0 ms volt a vonatkozó adagolási feltételek mellett. Az éhgyomri állapot mellett megfigyelt QTcF-intervallummegnyúlás az utolsó dózis 3. napon történt bevétele után 4–11 órán át tartott. A QTcF-intervallum átlagos megnyúlása 24 óra elteltével a placebóhoz képest 11,8 ms-ra, 48 óra elteltével pedig 7,5 ms-ra csökkent. A gyógyszert éhgyomorra bevevő egészséges vizsgálati alanyok közül senki nem mutatott 480 ms-nál hosszabb QTcF-intervallumot, vagy a vizsgálat kezdetéhez képest 60 ms-ot meghaladó növekedést. A 480 ms-ot meghaladó QTcFintervallumértékkel rendelkező vizsgálati alanyok száma 3/64 volt azok között, akik a dózist alacsony zsírtartalmú étkezés után kapták, míg azoknál, akik magas zsírtartalmú étkezés után kapták, 10/64 alany esetében volt a QTcF-intervallum értéke ezen határérték felett. A QTcF-intervallum értéke egyik étrend mellett, egyik alanynál sem volt 500 ms felett. Az Eurartesim-kezelés során a lehető leghamarabb EKG-vizsgálatot kell végezni és rendszeresen ellenőrizni kell az EKG-t azoknál a betegeknél, akiknél a QTc-intervallum megnyúlása mellett nagyobb lehet az arrhythmia kialakulásának kockázata (lásd alább). Amennyiben klinikailag indokolt, megfontolandó EKG-vizsgálat végzése minden betegnél a három napi dózis közül az utolsó bevétele előtt, valamint az utolsó dózist követő körülbelül 4–6 órával, mivel a QTc-intervallum megnyúlásának kockázata ebben az időszakban lehet a legnagyobb (lásd 5.2 pont). Az 500 ms-ot meghaladó QTc-intervallumok a potenciálisan életet veszélyeztető kamrai tachyarrhythmiák kifejezett kockázatával járnak. Ezért a következő 24–48 órában az EKG ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akiknél ilyen mértékű meghosszabbodást tapasztaltak. Ezek a betegek nem kaphatnak újabb dózist az Eurartesim-ből, és esetükben más malária elleni kezelést kell kezdeni. Felnőtt férfiakhoz képest a nő- és az idős betegeknél hosszabb a QTc-intervallum. Ezért ezek a betegek érzékenyebbek lehetnek a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerek, például az Eurartesim hatásaival szemben, tehát esetükben fokozott óvatosság szükséges. Késői haemolyticus anaemia Intravénás arteszunát és oralis artemizinin alapú kombinációs kezelés (artemisinin-based combination treatment, ACT) (ideértve az Eurartesim-et is) alkalmazása után akár egy hónappal is megfigyelték késői haemolyticus anaemia előfordulását, ami néha elég súlyos volt ahhoz, hogy transzfúziót tegyen szükségessé. A kockázati tényezők közé tartozik a fiatal életkor (5 évesnél fiatalabb gyermekek) és az iv. arteszunáttal végzett korábbi kezelés.

Fel kell hívni a betegek és gondozóik figyelmét, hogy a kezelést követő haemolysis okozta panaszok és tünetek – például sápadság, sárgaság, sötét színű vizelet, láz, fáradékonyság, légszomj, szédülés és zavartság – előfordulására oda kell figyelni. Továbbá, mivel az Eurartesim alkalmazását követően késleltetett haemolyticus anaemiában szenvedő betegek egy alcsoportja autoimmun haemolyticus anaemiára utaló jeleket mutatott, fontolóra kell venni direkt antiglobulin-vizsgálat elvégzését annak meghatározására, hogy szükséges-e kezelés, például kortikoszteroidokkal. Gyermekek Fokozott óvatosság ajánlott kisgyermekeknél hányás esetén, mert valószínű az elektrolitzavarok kialakulása. Ezek fokozhatják az Eurartesim-nek a QTc-intervallum megnyúlását okozó hatását (lásd 4.3 pont). Máj- és vesekárosodás A piperakint nem értékelték közepesen súlyos vagy súlyos vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 pont). Mivel ezeknél a betegeknél a piperakin magasabb plazmakoncentrációt érhet el, fokozott óvatosság szükséges, amennyiben az Eurartesim-et sárgaságban és/vagy közepesen súlyos vagy súlyos vese-, illetve májkárosodásban szenvedő betegeknek adják, és az EKG, valamint a szérum káliumszint ellenőrzése javasolt. A gyógyszerrezisztencia földrajzi eltérései A P. falciparum rezisztenciája a földrajzi régiótól függően eltérő lehet. Különösen Délkelet-Ázsiában számoltak be a P. falciparum fokozott artemizinin- és/vagy piperakin-rezisztenciájáról. Amennyiben egy artenimollal/piperakinnel kezelt betegnél a maláriafertőzés bizonyítottan vagy feltehetően kiújul, a beteget más antimaláriás szerrel kell kezelni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A QTc-intervallumra gyakorolt additív hatáshoz vezető farmakodinámiás kölcsönhatások kockázata miatt az Eurartesim ellenjavallt olyan betegeknél, akik már szednek a QTc-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszereket (lásd 4.3 és 4.4 pont). Korlátozott számú gyógyszer-gyógyszer farmakokinetikai interakciós vizsgálatot végeztek az Eurartesim-mel egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. A gyógyszer-gyógyszer interakciók előfordulásának felmérése tehát mind in vivo, mind in vitro vizsgálatokon alapul. Az Eurartesim hatása az együtt adott gyógyszerekre A piperakint a CYP3A4 metabolizálja, és inhibitora a CYP3A4 enzimnek. Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál oralis Eurartesim és 7,5 mg oralis midazolám – egy CYP3A4-tesztszubsztrát – egyidejű alkalmazása a midazolám és metabolitjainak expozíciójában bekövetkezett csekély mértékű (≤ 2-szeres) emelkedéshez vezetett. Ez a gátló hatás az Eurartesim utolsó alkalmazását követő egy héttel már nem volt észlelhető. Ezért különösen oda kell figyelni, ha szűk terápiás indexszel rendelkező gyógyszereket (például antiretrovirális gyógyszereket és ciklosporint) adnak együtt az Eurartesim-mel. In vitro adatok alapján a piperakin a CYP2C19 általi kismértékű metabolizáción megy keresztül, és inhibitora is ennek az enzimnek. Fennáll a lehetősége, hogy az enzim egyéb szubsztrátjai, például az omeprazol esetében csökken a metabolizmus sebessége, ennek következtében emelkedik plazmakoncentrációjuk, ezáltal fokozódik a toxicitásuk. A piperakin a CYP2E1 szubsztrátjai esetében fokozhatja a metabolizmus sebességét, ezáltal e szubsztrátok, például a paracetamol vagy teofillin és az enflurán, halotán és izoflurán altatógázok plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi. Ennek a gyógyszerkölcsönhatásnak az együtt adott gyógyszerek hatásosságának csökkenése lehet a fő következménye.

Az artenimol adása a CYP1A2 aktivitásának kismértékű csökkenését eredményezheti. Ezért óvatosság javasolt, amennyiben az Eurartesim-et ezen az enzimen keresztül metabolizálódó, szűk terápiás indexszel rendelkező gyógyszerekkel, például teofillinnel adják együtt. Az artenimol utolsó bevétele utáni 24 órán túl már nem valószínű semmilyen hatás fennmaradása. Az együtt adott gyógyszerek hatása az Eurartesim-re A piperakint in vitro a CYP3A4 metabolizálja. Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál oralis klaritromicin (erős CYP3A4-tesztinhibitor) egyszeri dózisának és oralis Eurartesim egyszeri dózisának egyidejű alkalmazása a piperakin-expozíció csekély mértékű (≤ 2-szeres) emelkedéshez vezetett. Ez a növekedés az antimaláriás szerek expozíciójában a QTc-intervallum megnyúlására gyakorolt hatás fokozódását eredményezheti (lásd 4.4 pont). Ezért különös óvatosság szükséges, ha az Eurartesim-et a CYP3A4 erős inhibitorait (például bizonyos HIV–proteáz-gátlók [atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, ritonavir] vagy verapamil) már szedő betegeknél alkalmazzák, és a piperakin magasabb plazmakoncentrációjának kockázata miatt az EKG ellenőrzése megfontolandó (lásd 4.4 pont). Az enziminduktor gyógyszerek, például a rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) nagy valószínűséggel vezetnek csökkent piperakin-plazmakoncentrációkhoz. Az artenimol-koncentráció szintén csökkent lehet. Efavirenz egyidejű alkalmazása esetén a piperakin plazmakoncentrációja 43%-kal csökkent. A piperakin és/vagy az artenimol alacsony plazmakoncentrációja a kezelés elégtelenségét okozhatja. Ezért ilyen gyógyszerekkel nem javasolt az egyidejű kezelés. Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Gyermekek esetében az interakciók mértéke nem ismert. A felnőttekre vonatkozóan fentebb említett interakciókat, valamint a 4.4 pontban szereplő figyelmeztetéseket gyermekek esetében is figyelembe kell venni. Oralis fogamzásgátlók Egészséges nőknél oralis fogamzásgátlók és Eurartesim együttadásakor az Eurartesim csak minimális hatást gyakorolt az ösztrogén/progesztin kombinációt tartalmazó oralis fogamzásgátló kezelésre, körülbelül 28%-kal növelve az etinilösztradiol felszívódási sebességét (a Cmax mértani átlagában kifejezve), de nem idézve elő jelentős változást az etililösztradiol- és levonorgesztrel-expozícióban, valamint nem befolyásolva a fogamzásgátló hatást, amint azt a folliculus stimuláló hormon (FSH), a luteniziáló hormon (LH) és a progeszteron Eurartesim adása nélkül és amellett végzett oralis fogamzásgátló kezelés után mért hasonló plazmakoncentrációi alapján igazolták. Kölcsönhatás ételekkel A piperakin felszívódása fokozódik zsíros étel jelenlétében (lásd 4.4 és 5.2 pont), ami a QTc- intervallumra gyakorolt hatását növelheti. Ezért az Eurartesim-et étkezések között, kizárólag vízzel kell bevenni, a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően. Az Eurartesim-et nem szabad grépfrútlével bevenni, mivel ez nagy valószínűséggel vezet emelkedett piperakin-plazmakoncentrációkhoz.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az artenimol/piperakin terhesség 1. trimesztere alatti alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ (n = 3) áll rendelkezésre. Állatokra vonatkozó adatok alapján az Eurartesim feltételezhetően súlyos születési rendellenességeket okoz, ha a terhesség első trimeszterében adják (lásd 4.4 és 5.3 pont). Artemizinin-származékokkal végzett reprodukciós vizsgálatok fokozottabb teratogén kockázatot mutattak a koraterhesség időszakában (lásd 5.3 pont). A piperakin patkányban és nyúlban nem volt teratogén hatású. Ezért az Eurartesim nem alkalmazható a terhesség 1. trimesztere alatt, ha egyéb megfelelő és hatásos malária elleni gyógyszerek rendelkezésre állnak (lásd 4.4 pont). Az artenimol/piperakin terhesség 2. és 3. trimesztere alatti alkalmazásából származó nagy mennyiségű adat (több mint 3000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt fötotoxikus hatást. Patkányokkal végzett perinatalis és postnatalis vizsgálatokban a piperakin alkalmazása szülési szövődményekkel

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az Eurartesim biztonságosságát két nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat során értékelték 1239 gyermekkorú beteg (18 éves korig) és 566 felnőtt (18 év feletti) beteg bevonásával. Egy randomizált vizsgálatban, melynek során 767, P. falciparum okozta szövődménymentes maláriában szenvedő felnőtt és gyermek kapott Eurartesim-et, a vizsgálati alanyok 25%-ánál ítélték úgy, hogy gyógyszermellékhatást tapasztalt. A gyógyszermellékhatások egyetlen típusa sem fordult elő 5%-os vagy magasabb incidenciával. A legalább 1,0%-os incidenciával megfigyelt leggyakoribb gyógyszermellékhatások a következők voltak: fejfájás (3,9%), a QTc-intervallum megnyúlása az elektrokardiogrammon (3,4%), P. falciparum-fertőzés (3,0%), anaemia (2,8%), eosinophilia (1,7%), csökkent haemoglobin (1,7%), sinus tachycardia (1,7%), gyengeség (1,6%), [csökkent] haematocrit (1,6%), láz (1,5%), csökkent vörösvértestszám (1,4%). A vizsgálatban összesen 6 alanynál (0,8%) jelentkezett súlyos gyógyszermellékhatás. Egy második randomizált vizsgálatban 1038, 6 hónap és 5 év közötti korú gyermek kapott Eurartesim-et, és 71%-uknál ítélték úgy, hogy gyógyszermellékhatás lépett fel. A következő gyógyszermellékhatások fordultak elő legalább 5,0%-os incidenciával: köhögés (32%), láz (22,4%), influenza (16,0%), P. falciparum-fertőzés (14,1%), hasmenés (9,4%), hányás (5,5%) és étvágytalanság (5,2%). A vizsgálatban összesen 15 alanynál (1,5%) jelentkezett súlyos gyógyszermellékhatás. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatokban a gyógyszermellékhatások szervrendszeri kategóriánkét kerültek felsorolásra, és gyakoriság szerint lettek oszlopokba rendezve. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, az alábbi kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000

<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból

nem állapítható meg). Az e pontban szereplő táblázat csak felnőtt betegekre vonatkozik. A gyermek betegekre vonatkozó hasonló táblázat alább, a vonatkozó pontban található.

Szervrendszeri Nagyon

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

kategória gyakori

Fertőző betegségek

falciparum- Légúti fertőzés

és fertőzés Influenza parazitafertőzések

Vérképzőszervi és	Autoimmun
nyirokrendszeri	haemolyticus
betegségek és	anaemia,

Anaemia tünetek késleltetett haemolyticus anaemia Anyagcsere- és táplálkozási Étvágytalanság betegségek és tünetek Idegrendszeri Görcsroham betegségek és Fejfájás Szédülés tünetek Szívbetegségek és Ingerületvezetési Megnyúlt a szívvel zavarok a szívben QTc-intervallum kapcsolatos tünetek Sinus arrhythmia Tachycardia Bradycardia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis Köhögés betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányás betegségek és Hasmenés tünetek Hányinger Hasi fájdalom

Máj- és	Hepatitis
epebetegségek,	Hepatocellularis
illetve -tünetek	károsodás

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az Eurartesim-mel kapcsolatban regisztrált gyógyszermellékhatások súlyosságukat tekintve általában enyhék voltak, és többségük nem volt súlyos. A köhögés, láz, fejfájás, P. falciparum-fertőzés, anaemia, gyengeség, étvágytalanság és a vérképben megfigyelt változások megfelelnek az akut maláriában szenvedő betegeknél várt reakcióknak. A QTc-intervallum megnyúlására gyakorolt hatást a 2. napon figyelték meg, és a 7. napra (ez volt a következő EKG-vizsgálat időpontja) elmúlt. Gyermekek és serdülők A gyermek és serdülők esetében előforduló gyógyszermellékhatások gyakoriságának táblázatos áttekintése az alábbiakban olvasható. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó tapasztalat nagyrészt 6 hónap és 5 év közötti életkorú afrikai gyermekek kezeléséből származik. A gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága az Eurartesim-mel végzett klinikai vizsgálatokban részt vevő gyermek- és serdülő korú betegeknél, és a forgalomba hozatalt követő adatok alapján:

Szervrendszeri Nagyon

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

kategória gyakori

Fertőző betegségek Influenza Légúti fertőzés és P. falciparum- Fülfertőzés parazitafertőzések fertőzés Vérképzőszervi és Thrombocytopenia Autoimmun nyirokrendszeri Leukopenia/neutrope haemolyticus Thrombocythaemia betegségek és nia anaemia, Splenomegalia tünetek Leukocytosis késleltetett Lymphadenopathia (máshová nem haemolyticus Hypochromasia osztályozott) anaemia Anaemia Anyagcsere- és táplálkozási Étvágytalanság betegségek és tünetek Idegrendszeri Görcsroham betegségek és Fejfájás tünetek Szembetegségek és Conjunctivitis szemészeti tünetek Szívbetegségek és Megnyúlt Ingerületvezetési a szívvel QT/QTc-intervallum zavarok a szívben kapcsolatos tünetek Szabálytalan Szívzörej szívfrekvencia Légzőrendszeri, mellkasi és Rhinorrhoea mediastinalis Köhögés Epistaxis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányás Stomatitis betegségek és Hasmenés Hányinger tünetek Hasi fájdalom

Szervrendszeri Nagyon

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

kategória gyakori

Máj- és	Hepatitis
epebetegségek,	Hepatomegalia
illetve -tünetek	Kóros májfunkciós

értékek Icterus A bőr és a bőr alatti szövet Dermatitis Acanthosis betegségei és Bőrkiütés Pruritus tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Láz Gyengeség helyén fellépő reakciók Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

•	a falciparum kórokozó szarkoplazmás-endoplazmás retikulumában a kalcium-ATP-áz gátlását,
•	a mitokondriális elektrontranszport megzavarását,
•	a parazita transzportfehérjéinek megzavarását,
•	a parazitában a mitokondriumok működésének akadályozását.

A piperakin egy biszkinolin, és ez a gyógyszercsoport jó antimaláriás aktivitást mutat a klorokinnal szemben rezisztens Plasmodium törzsek ellen in vitro. A terjedelmes biszkinolon szerkezet fontos lehet a klorokin-rezisztens törzsek aktivitásához, és a következő mechanizmusok útján hathat:

a parazita emésztő vakuolumából a klorokint kipumpáló transzporterek gátlása,
a parazita emésztő vakuolumában a hem emésztési útvonalának gátlása.

Beszámoltak a (monoterápiában alkalmazott) piperakinnel szembeni rezisztenciáról. Az Eurartesim hatásosságát és biztonságosságát két nagyszabású, randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során értékelték: A DM040010 számú vizsgálatot P. falciparum okozta szövődménymentes maláriában szenvedő ázsiai felnőtt és gyermek betegek bevonásával végezték. Az Eurartesim-kezelést az arteszunát + meflokin- (AS + MQ) kombinációval hasonlították össze. Az elsődleges végpont a 63. napi PCR-korrigált gyógyulási arány volt. A DM040011 számú vizsgálatot P. falciparum okozta szövődménymentes maláriában szenvedő afrikai gyermek betegek bevonásával végezték. Az Eurartesim-kezelést az arteméter+lumifantrin- (A+L) kombinációval hasonlították össze. Az elsődleges végpont a 28. napi PCR-korrigált gyógyulási arány volt. Az elsődleges végpontra vonatkozó eredmények a beválasztás szerinti, módosított (modified intent to treat, m-ITT) populációkban (amelyek az összes randomizált beteget jelentik, akik legalább egy dózist megkaptak a vizsgálati gyógyszerből, azon betegek kivételével, akik ismeretlen okok miatt kiestek a betegkövetésből) a következők voltak:

PCR-korrigált gyógyulási arány (m-ITT)

A kezelések

különbségének 95%-os

Vizsgálat kétoldalú

Eurartesim AS+MQ A+L

konfidenciaintervalluma

(Eurartesim–

komparátor); p-érték

DM040010 (n=1087) 97,0% 95,3% - (–0,84; 4,19) %; p=0,161 DM040011 (n=1524) 92,7% - 94,8% (–4,59; 0,45) %; p=0,128 Az eredmények mindkét esetben megerősítették, hogy az Eurartesim nem rosszabb a komparátor gyógyszernél. A sikertelen kezelések valós aránya mindkét vizsgálatban a WHO által felállított 5%-os hatásossági küszöb alatt volt. Az m-ITT populációkban kapott korspecifikus PCR-korrigált gyógyulási arányok az alábbiakban láthatók táblázatos formában az ázsiai, illetve afrikai vizsgálatok esetében:

PCR-korrigált gyógyulási arány (m-ITT)

A kezelések különbségének

95%-os kétoldalú

Vizsgálat

Eurartesim AS+MQ A+L konfidenciaintervalluma

(Eurartesim - komparátor);

p-érték

DM040010 (n = 1087) ≤5 év 100,0% 100,0% - -

>5–≤12 év	98,2%	96,5%	-	(–3,67; 7,09) %; 0,605
>12–≤18 év	97,3%	100,0%	-	(–6,40; 0,99) %; 1,000
>18–≤64 év	96,6%	94,4%	-	(–0,98; 5,30) %; 0,146

PCR-korrigált gyógyulási arány (m-ITT)

A kezelések különbségének

95%-os kétoldalú

Vizsgálat

Eurartesim AS+MQ A+L konfidenciaintervalluma

(Eurartesim - komparátor);

p-érték

DM040011 (n = 1524) (1) ≤1 év 91,5% - 98,5% (–12,66; –1,32) % ; 0,064 >1–≤2 év 92,6% - 94,6% (–6,76; 2,63) %; 0,413 >2–≤5 év 93,0% - 94,0% (–4,41; 2,47) %; 0,590 (1) Ez a CI aszimptotikus, mivel a pontos CI-t nem lehetett kiszámítani. Az Európai Gyógyszerbiztonságossági Regiszterben (European Safety Registry) 25, 100 kg vagy nagyobb testtömegű (tartomány: 100–121 kg) beteg szerepel, akiket 3 napon át 4 tabletta 320/40 mg PQP/artenimol-kombinációval kezeltek. E betegek közül huszonkét beteg bizonyult parazitamentesnek a vérminta utolsó mikroszkópos vizsgálatakor; három beteg nem vett részt parazitológiai vérvizsgálaton. Klinikailag az összes beteg meggyógyult.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az artenimol és a piperakin farmakokinetikai profilját állatmodellekben és különböző humán populációkon (egészséges önkéntesek, felnőtt betegek és gyermek betegek) vizsgálták. Felszívódás Az artenimol nagyon gyorsan felszívódik, a Tmax egyszeri és ismételt adagolás után körülbelül 1-2 óra. Betegeknél az artenimol esetében (az Eurartesim első dózisa után megfigyelt) átlagos Cmax (CV%) 752 (47%) ng/ml, az AUCINF pedig 2002 (45%) ng/ml×h volt. Az artenimol biohasznosulása magasabbnak tűnik maláriás betegeknél, mint egészséges önkénteseknél, talán mivel magának a maláriának is van hatása az artenimol diszpozíciójára. Ez a májműködés maláriával járó romlásának eredménye lehet, ami növeli az artenimol biohasznosulását (a first pass hatás csökkenése) anélkül, hogy befolyásolná a látszólagos eliminációs felezési időt, amit korlátoz a felszívódási sebesség. Egészséges férfi önkénteseknél éhgyomri állapotban az artenimol átlagos Cmax-értéke a 180–252 ng/ml, az AUCINF-értéke pedig az 516–684 ng/ml×h tartományban mozgott. Az artenimol szisztémás expozíciója az Eurartesim utolsó dózisa után kissé alacsonyabb volt (akár 15%-kal alacsonyabb mint az első dózis után). Az artenimol farmakokinetikai paramétereit hasonlónak találták ázsiai és fehér egészséges önkénteseknél. Az artenimol szisztémás expozíciója a kezelés utolsó napján magasabb volt nőknél, mint férfiaknál, ez a különbség 30%-on belül volt. Egészséges önkénteseknél az artenimol-expozíció 43%-kal emelkedett, amikor magas zsír-/magas kalóriatartalmú étellel együtt adták. A piperakin, amely erősen lipofil vegyület, lassan szívódik fel. Emberben a piperakin Tmax értéke egyszeri és ismételt adagolást követően körülbelül 5 óra. Betegeknél (az Eurartesim első dózisa után megfigyelt) átlagos (CV%) Cmax 179 (62%) ng/ml, az AUC0–24 pedig 1679 (47%) ng/ml×h volt. Lassú eliminációja miatt a piperakin több dózis beadása után körülbelül 3-as akkumulációs tényező mellett akkumulálódik a plazmában. A piperakin farmakokinetikai paramétereit hasonlónak találták az ázsiai és fehér egészséges önkénteseknél. Másrészről a piperakin maximális plazmakoncentrációja az Eurartesim-kezelés utolsó napján magasabb volt nőknél, mint férfiaknál, ez a különbség a 30-50%-os nagyságrendbe esett. Egészséges önkénteseknél a piperakin-expozíció körülbelül 3-szorosára emelkedik, ha magas zsír- vagy kalóriatartalmú étellel adják be. Ez a farmakokinetikai hatás a QT-intervallum megnyúlására gyakorolt fokozott hatással jár. Ennek megfelelően az Eurartesim-et vízzel kell bevenni

az utolsó táplálékfelvételt követően legalább 3 óra elteltével, és az egyes dózisok után 3 órán belül nem szabad ételt fogyasztani (4.2 pont). Eloszlás A piperakin és az artenimol egyaránt erősen kötődik humán plazmafehérjékhez: az in vitro vizsgálatok során megfigyelt fehérjekötődés 44-93% volt az artenimol, és több mint 99% a piperakin esetében. Továbbá állatokból származó in vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy a piperakin és az artenimol akkumulációra hajlamos a vörösvértestekben. Az artenimolról megfigyelték, hogy emberben kicsi az eloszlási térfogata (0,8 l/ttkg; CV: 35,5%). A piperakin esetében emberben megfigyelt farmakokinetikai paraméterek azt jelzik, hogy ennek a hatóanyagnak nagy az eloszlási térfogata (730 l/ttkg; CV: 37,5%). Biotranszformáció Az artenimol elsősorban α-artenimol-β-glukuroniddá (α-artenimol-G) alakul. Humán májmikroszómákon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az artenimolt az UDP-glukuronil-transzferáz (UGT1A9 és UGT2B7) metabolizálta α-artenimol-G-dá citokróm P405 által mediált metabolizmus nélkül. In vitro gyógyszer–gyógyszer interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy az artenimol a CYP1A2 inhibitora, ezért fennáll a lehetősége, hogy az artenimol növeli a CYP1A2 szubsztrátjainak plazmakoncentrációját (lásd: 4.5 pont). In vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatták, hogy a piperakint metabolizálják a humán májsejtek (37 °C-on történt 2 órás inkubálás után a piperakinnek körülbelül 85%-a maradt meg). A piperakint főként a CYP3A4 metabolizálta, valamint kisebb mértékben a CYP2C9 és a CYP2C19. A piperakin (időfüggő módon is) a CYP3A4, valamint kisebb mértékben a CYP2C19 enzim inhibitorának bizonyult, ugyanakkor a CYP2E1 aktivitását serkentette. A piperakint artenimollal együtt inkubálva nem figyeltek meg a piperakin metabolikus profiljára gyakorolt hatást. A piperakin fő metabolitjai egy karboxilsav hasítási termék, valamint egy mono-N-oxidált termék volt. Humán vizsgálatokban a piperakin a CYP3A4 enyhe inhibitorának bizonyult, míg a CYP3A4-aktivitás erős inhibitorai a piperakin metabolizmusának enyhe gátlását idézték elő (lásd 4.5 pont). Elimináció Az artenimol eliminációs felezési ideje körülbelül 1 óra. Az átlagos oralis clearance maláriás felnőtt betegeknél 1,34 l/h/ttkg volt. Az átlagos oralis clearance kissé magasabb volt gyermek betegek esetében, a különbségek nagyságrendjüket tekintve azonban kismértékűek (20% alattiak) voltak. Az artenimol metabolizmus (főként glükuronid-konjugáció) útján eliminálódik. Clearance-e egészséges önkéntesek esetében kissé alacsonyabb volt a nőknél, mint a férfiaknál. Emberben az artenimol kiválasztásáról rendelkezésre álló adatok mennyisége csekély. A szakirodalomban azonban beszámoltak arról, hogy az artemizinin-származékok esetében elhanyagolható a hatóanyag változatlan formában történő ürülése az emberi vizelettel és széklettel. A piperakin eliminációs felezési ideje körülbelül 22 nap felnőtt betegek és körülbelül 20 nap gyermek betegek esetében. Az átlagos oralis clearance maláriás felnőtt betegek esetében 2,09 l/h/ttkg volt, míg gyermek betegeknél 2,43 l/h/ttkg. Hosszú eliminációs felezési ideje miatt a piperakin többszöri adagolás után akkumulálódik. Állatokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a radioaktív anyaggal jelölt piperakin az epével választódik ki, míg a vizelettel történő ürülés elhanyagolható. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő, valamint idős személyek körében nem végeztek specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat.

Gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatok során és nagyon korlátozott mintavételezés alapján az artenimol farmakokinetikája tekintetében kis különbségeket figyeltek meg a gyermekgyógyászati és a felnőtt populáció között. Gyermek betegek esetében az átlagos clearance (1,45 l/h/ttkg) kissé gyorsabb ütemű volt, mint felnőtt betegeknél (1,34 l/h/ttkg), ugyanakkor a gyermekgyógyászati populációban az átlagos eloszlási térfogat (0,705 l/ttkg) alacsonyabb volt, mint felnőtteknél (0,801 l/ttkg). A fentiekhez hasonló összehasonlítás azt mutatta, hogy a piperakin felszívódási sebességének együtthatója és terminális felezési ideje gyermekekben túlnyomórészt hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. A látszólagos clearance azonban gyorsabb (1,30 versus 1,14 l/h/ttkg), a látszólagos eloszlási össztérfogat pedig alacsonyabb volt a gyermekgyógyászati populációban (623 versus 730 l/ttkg).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hERG-teszt során az IC50 0,15 µmol volt a piperakin és 7,7 µmol az artenimol esetében. Az artenimol és a piperakin együttes adása nem eredményez nagyobb mértékű hERG-gátlást, mint az összetevők külön-külön. Fototoxicitás Az artenimol fototoxicitásával kapcsolatban nincsenek aggodalmak, mivel a 290–700 nm-es tartományban nem abszorbeál. A piperakin abszorpciós maximuma 352 nm-nél van. Mivel a piperakin jelen van a bőrben (körülbelül 9% a nem pigmentált patkányban és csak 3% a pigmentált patkányban), az oralis kezelést követően 24 órával UV-sugárzásnak kitett egereknél enyhe fototoxikus reakciókat (duzzanatot és erythemát) figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Hidegen duzzadó kukoricakeményítő, Dextrin Hipromellóz (E464) Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát (E572) Filmbevonat Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol 400

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Eurartesim 3, 6, 9, 12, 270 vagy 300 tablettát tartalmazó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásba van csomagolva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Alfasigma S.p.A Via Ragazzi del ’99, n. 5 40133 Bologna Olaszország Tel: +39 051 6489602 Fax: +39 051 388689 Email: regulatorycorporate@alfasigma.com

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/716/001 EU/1/11/716/002 EU/1/11/716/003 EU/1/11/716/004 EU/1/11/716/006 EU/1/11/716/007

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. október 27. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. szeptember 9,

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.