Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg emtricitabint, 25 mg rilpivirint (hidroklorid formájában) és 245 mg tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 277 mg laktóz-monohidrátot és 4 mikrogramm sunset yellow alumínium lakkot (E110) tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Lilás-rózsaszín, kapszula alakú, 19 mm × 8,5 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán a „GSI”, felirat szerepel, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Eviplera 1-es típusú humán immundeficiencia-vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek számára javallott, akiknél nem áll fenn a nem-nukleozid reverz-transzkriptáz inhibitor (NNRTI) gyógyszerosztállyal, a tenofovirral vagy az emtricitabinnel szembeni rezisztenciával járó ismert mutáció, és a vírusterhelésük ≤100 000 HIV-1 RNS kópia/ml (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Az Eviplera alkalmazása a genotípusos rezisztencia tesztelésén és/vagy korábbi rezisztencia adatokon alapszik (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Eviplera terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás Felnőttek Az Eviplera javasolt adagja naponta egyszer egy tabletta per os. Az Eviplera-t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Arra az esetre, ha a terápiát az Eviplera egyik összetevője miatt abba kell hagyni, vagy dózismódosításra van szükség, rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint, rilpivirin-hidrokloridot, illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák. Kérjük, kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását. Ha egy beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül elfelejt bevenni egy Eviplera adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be az Eviplera-t étkezés közben, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el az Eviplera adag kihagyása óta, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha az Eviplera bevételét követő 4 órán belül a beteg hány, vegyen be egy másik Eviplera tablettát étkezés közben. Ha az Eviplera bevétele után több mint 4 órával hány a beteg, nem szükséges egy másik Eviplera adagot bevenni a következő tervezett adagolásig. Dózismódosítás Ha az Eviplera-t rifabutinnal együtt alkalmazzák, akkor a rifabutinnal történő egyidejű alkalmazás ideje alatt további napi egy 25 mg-os rilpivirin tabletta adása javasolt az Eviplera-val egyidejűleg bevéve (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Az Eviplera-t nem vizsgálták 65 éven felüli betegeknél. Az Eviplera elővigyázattal alkalmazható idős betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Az Eviplera-val végzett kezelés kezdetben a szérum átlagos kreatininszintjének kismértékű emelkedéséhez vezetett, amely az idő előrehaladásával stabilizálódott, és klinikai szempontból nem tekinthető relevánsnak (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adatok támasztják alá az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] 50–80 ml/min) az Eviplera napi egyszeri adagolását. Az Eviplera emtricitabin és tenofovir-dizoproxil összetevőinek hosszú távú biztonságosságára vonatkozó adatok azonban enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén még nem kerültek kiértékelésre. Ezért az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az Eviplera csak akkor alkalmazható, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont). A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban (CrCl<50 ml/min) szenvedő betegek esetén az Eviplera alkalmazása nem javasolt. A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil olyan dózisintervallum-módosítását igénylik, amely a kombinált tablettával nem teljesíthető (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A vagy B fokozat) szenvedő betegek esetében az Eviplera alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott információ áll rendelkezésre. Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél az Eviplera elővigyázattal alkalmazható. Az Eviplera-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (CPT C fokozat) szenvedő betegeknél. Ennek értelmében az Eviplera nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazásra (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ha az egyidejű HIV- és hepatitis B vírus- (HBV) fertőzésben szenvedő betegeknél az Eviplerakezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az Eviplera biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Terhesség Terhesség alatt alacsonyabb rilpivirin-expozíciót (az Eviplera egyik összetevője) figyeltek meg, ezért a vírusterhelést szigorúan ellenőrizni kell. Alternatívaként más antiretrovirális kezelési rendre történő áttérés mérlegelhető (lásd 4.4, 4.6, 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja Az Eviplera tablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Az Eviplera-t vízzel, egészben kell lenyelni. A filmtablettát tilos elrágni, összetörni vagy kettétörni, mivel ez befolyásolhatja az Eviplera felszívódását.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az Eviplera nem adható együtt az alábbi gyógyszerekkel, mivel ezek a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatják (a citokróm P450 [CYP]3A enzimindukció vagy a gyomor pH-jának emelkedése miatt), ami az Eviplera terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet:

•	antikonvulzív gyógyszerek: karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin
•	anti-mycobacteriális gyógyszerek: rifampicin, rifapentin
•	protonpumpa inhibitorok: omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol
•	a szisztémás glükokortikoid dexametazon, kivéve, ha egyszeri dózisos kezelésként alkalmazzák
•	közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Virológiai hatástalanság és a rezisztencia kialakulása Az Eviplera-t nem vizsgálták korábbi antiretrovirális terápiára virológiai választ nem adó betegeken. Nincs elegendő adat, amely alátámasztaná az alkalmazást olyan betegek esetében, akik korábbi NNRTI-kezelése során a válasz elmaradt. Az Eviplera használata a genotípusos rezisztencia tesztelésén és/vagy korábbi rezisztencia adatokon alapszik (lásd 5.1 pont). A két III.fázisú klinikai vizsgálat (C209 [ECHO] és C215 [THRIVE]) 96 héten át végzett, összegzett hatásossági elemzése alapján az emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxillal + rilpivirinnel kezelt, a kiinduláskor >100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkező betegek a virológiai válasz elmaradásának (17,6% rilpivirinnel, szemben az 7,6%-kal efivarenz esetén) nagyobb kockázatát mutatták, mint a kiinduláskor ≤100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkezők (5,9% rilpivirinnel, szemben a 2,4%-kal efivarenz esetén). A virológiai hatástalansági arány az emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxillal + rilpivirinnel kezelt betegek esetében a 48. héten 9,5%, a

1. héten pedig 11,5%, míg az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil + efavirenz-karon a 48. héten 4,2%, a
2. héten pedig 5,1% volt. A rilpivirin, illetve az efavirenz-kar között a 48. héttől kezdődően a
3. héten elvégzett elemzés időpontjáig újonnan észlelt virológiai hatástalansági arányban tapasztalt

különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kiinduláskor >100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkező betegeknél, akiknél a virológiai válasz elmaradt, magasabb arányban volt megfigyelhető a kezeléssel összefüggő rezisztencia az NNRTI osztályba tartozó gyógyszerek ellen. A rilpivirin kezelésre virológiai választ nem adó betegek, illetve az efavirenz kezelésre virológiai választ nem adó betegek közül az első csoportban alakult ki gyakrabban lamivudin/emtricitabin rezisztencia (lásd 5.1 pont). Cardiovascularis A rilpivirin szupraterápiás dózisai (75 mg és 300 mg naponta egyszer) az elektrokardiogramm (EKG) QTc intervallumának megnyúlását okozza (lásd 4.5 és 5.1 pont). A javasolt 25 mg-os napi egyszeri dózisnál a rilpivirinnek nincs klinikailag jelentős hatása a QTc intervallumra. Az Eviplera elővigyázattal alkalmazható olyan gyógyszerekkel együtt, melyek Torsade de Pointes jelenséget okoznak.

Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása Az Eviplera-t nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidot vagy egyéb citidin analógot, így lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az Eviplera-t nem szabad együtt adni rilpivirin-hidrokloriddal, kivéve, ha a rifabutin együttes alkalmazása miatti dózismódosításhoz szükséges (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az Eviplera-t nem szabad együtt adni adefovirdipivoxillal (lásd 4.5 pont). Az Eviplera és a didanozin együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás A közepes mértékű és súlyos vesekárosodásban (CrCl<50 ml/min) szenvedő betegek esetén az Eviplera alkalmazása nem javasolt. A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil olyan dózisintervallum-módosítását igénylik, amely a kombinált tablettával nem teljesíthető (lásd 4.2 és 5.2 pont). Kerülendő az Eviplera nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. (lásd 4.5 pont). Ha az Eviplera és a nefrotoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente monitorozni kell (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavarban kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be, nagy dózisú vagy többféle nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az Eviplera-t valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatinin-szintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconiszindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont). Az Eviplera-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a CrCl kiszámítása, valamint a veseműködés (CrCl és szérum foszfátszint) monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, háromhavi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges. Ha bármelyik, Eviplera-val kezelt beteg szérum foszfátszintje <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a CrCl 50 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkcióvizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Mivel az Eviplera egy kombinált készítmény és az egyes összetevők dózisintervalluma nem módosítható, olyan betegeknél, akiknél igazolt módon a CrCl értéke 50 ml/min alá, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, az Eviplera kezelést meg kell szakítani. A Eviplera-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Ha az Eviplera egyik összetevőjével való kezelés megszakítása javallott, vagy ha dózismódosítás szükséges, különálló emtricitabin, rilpivirin-hidroklorid és tenofovir-dizoproxil készítmények használhatók. Csontra gyakorolt hatások Mindkét III. fázisú vizsgálat (C209 és C215) esetében elvégzett, csontsűrűség-mérésen (dual energy X-ray absorptiometry, DXA) alapuló alvizsgálat a rilpivirin hatását vizsgálta a teljes test csontsűrűség (BMD) és a csont ásványianyag-tartalmának (BMC) változására a 48. héten és a 96. héten kontrollal, teljes populációval és háttérkezeléssel összehasonlítva. A DXA alvizsgálatok kimutatták, hogy a 48. és a 96. héten a mind a rilpivirin, mind a kontroll esetében a teljes test BMD és a BMC kismértékű, de statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak. A teljes populációban vagy tenofovir-dizoproxilt tartalmazó háttérkezelést kapó betegeknél nem volt változás a teljes test BMD vagy BMC értékekben a kiinduláshoz viszonyítva a rilpivirin és kontroll esetében.

A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont). A BMD csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxil-kezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően. Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort (PI-t) tartalmazó kezelés részeként tenofovirdizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, osteoporosisos betegeknél, vagy akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása. Amennyiben gyanítható a csontrendellenességek megjelenése vagy azok kimutatásra kerülnek, megfelelő szakemberhez kell fordulni. Egyidejű HIV és hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegek Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások kialakulása szempontjából. A HBV-vel és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése érdekében az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat. Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelést is alkalmaz, kérjük, kövesse az illető gyógyszerek alkalmazási előírásait. Az Eviplera gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát mindeddig nem vizsgálták krónikus HBVfertőzés kezelésével kapcsolatban. Farmakodinámiás vizsgálatokban az emtricitabin és a tenofovir, külön-külön és kombinálva egyaránt, aktívnak mutatkozott a HBV-vel szemben (lásd 5.1 pont). Az Eviplera-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát az Eviplerakezelés befejezése után több hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem javasolt, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója májelégtelenséghez vezethet. Májbetegség Jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek esetében az Eviplera gyógyszerbiztonsági jellemzőivel és hatásosságával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az Eviplera és az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az emtricitabint a májenzimek nem bontják jelentős mértékben, ezért a májkárosodás hatása valószínűleg korlátozott. Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban (A vagy B fokozat, CPT szerint) szenvedő betegek esetében nem szükséges a rilpivirin-hidroklorid dózisának módosítása. A rilpivirin-hidrokloridot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (C fokozat, CPT szerint) szenvedő betegeknél. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél és ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az Eviplera dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az Eviplera elővigyázatosan alkalmazható közepes mértékű májkárosodásban szenvedő (CPT B fokozat) betegeknél, és alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő (CPT C fokozat) betegeknél.

A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Súlyos bőrreakciók Szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciókkal járó eseteket jelentettek az Eviplera forgalomba hozatalát követően, a teljesség igénye nélkül, többek között az alábbiakkal: lázzal kísért kiütések, hólyagok, conjunctivitis, angiooedema, emelkedett májfunkciós értékek és/vagy eosinophilia. Ezek a tünetek az Eviplera abbahagyását követően rendeződtek. Bőr- és/vagy nyálkahártya-reakciók észlelése esetén az Eviplera-t haladéktalanul abba kell hagyni, és megfelelő terápiát kell indítani. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet),

osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy CARTkezelésben részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Idősek Az Eviplera-t 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő vesekárosodás, ezért az idős betegek Eviplera-kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont). Terhesség Alacsonyabb rilpivirin-expozíciót figyeltek meg terhesség során napi egyszeri 25 mg rilpivirin szedése mellett. A 3. fázisú vizsgálatokban (C209 és C215) az alacsonyabb rilpivirin-expozíció, amely a terhesség alatt megfigyelthez hasonló volt, a virológiai elégtelenség magasabb kockázatával járt, ezért a vírusterhelést szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.6, 5.1 és 5.2 pont). Alternatívaként más antiretrovirális kezelési rendre történő áttérés mérlegelhető. Segédanyagok Az Eviplera laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető. Az Eviplera sunset yellow alumínium lakk (E110) nevű színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás reakciót okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az Eviplera emtricitabint, rilpivirin-hidrokloridot és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél a hatóanyagoknál megfigyelt bármilyen interakció az Eviplera mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat ezen hatóanyagokkal csak felnőttek körében végeztek. A rilpivirint elsősorban a CYP3A metabolizálja. A CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek ezáltal befolyásolhatják a rilpivirin clearance-ét (lásd 5.2 pont). Egyidejű alkalmazás ellenjavallt Megfigyelték, hogy az Eviplera és a CYP3A indukcióját okozó gyógyszerek együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet, ami potenciálisan az Eviplera terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet (lásd 4.3 pont). Megfigyelték, hogy az Eviplera és a protonpumpa inhibitorok együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet (a gyomor pH-jának emelkedése miatt), ami potenciálisan az Eviplera terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazás nem javasolt Az Eviplera-t nem szabad együtt adni más gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovirdizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmaznak. Az Eviplera-t nem szabad együtt adni rilpivirinhidrokloriddal, kivéve, ha a rifabutin együttes alkalmazása miatti dózismódosításhoz szükséges (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóság miatt, az Eviplera egyéb citidin analógokkal (mint a lamivudin) való együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az Eviplera-t nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.

Didanozin Az Eviplera és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat). Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, az Eviplera együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja. Kerülendő az Eviplera nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (más néven aldesleukin). Egyéb NNRTI-k Az Eviplera együttes alkalmazása egyéb NNRTI-kkel nem javasolt. Együttes alkalmazás, ahol elővigyázat javasolt Citokróm P450 enzim inhibitorok Megfigyelték, hogy az Eviplera és a CYP3A enzimek aktivitását gátló gyógyszerek együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezet. A QT intervallumot nyújtó gyógyszerek Az Eviplera elővigyázattal alkalmazható olyan gyógyszerrel együtt, amely Torsade de Pointes jelenséget okoz. A rilpivirin és az elektrokardiogramm QTc intervallumát nyújtó gyógyszerek közötti lehetséges farmakodinámiás interakciókról korlátozott információ áll rendelkezésre. Egy egészséges alanyokon végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a rilpivirin szupraterápiás dózisai (75 mg és 300 mg naponta egyszer) az EKG QTc intervallumának megnyúlását okozták (lásd 5.1 pont). P-glikoprotein szubsztrátok A rilpivirin in vitro gátolja a P-glikoproteint (P-gp; IC50: 9,2 μM). Egy klinikai vizsgálatban a rilpivirin nem befolyásolta jelentősen a digoxin farmakokinetikáját. Ugyanakkor nem zárható ki teljesen, hogy a rilpivirin fokozhatja a P-gp által szállított más, olyan gyógyszerek expozícióját, amelyek érzékenyebbek az intestinális P-gp gátlására (pl. dabigatrán-etexilát). A rilpivirin <2,7 nM alatti IC50-értékkel a MATE-2K transzporter in vitro inhibitora. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége jelenleg nem ismert. Egyéb interakciók Az Eviplera vagy annak egyes összetevője/összetevői, illetve a vele együtt alkalmazott gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, és a változatlan állapotot „↔” jelzi).

1. táblázat: Az Eviplera vagy annak egyes összetevője/összetevői és egyéb gyógyszerek közötti

interakciók

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre Az Eviplera-val történő

felsorolása gyakorolt hatások. együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC, Cmax, és Cmin változás

FERTŐZÉS-ELLENES GYÓGYSZEREK

Antiretrovirális készí tmények

Nukleozid vagy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k/N[t]RTI-k)

Didanozin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Az Eviplera és a didanozin Didanozin (400 mg naponta Didanozin: együttes alkalmazása nem 1 javasolt (lásd 4.4 pont). egyszer)/Rilpivirin AUC: ↑ 12% Cmin: – Cmax: ↔ A szisztémás didanozinexpozíció emelkedése növelheti

Rilpivirin:	a didanozinnal kapcsolatos
AUC: ↔	mellékhatásokat. Ritkán
Cmin: ↔	pancreatitist és tejsavas acidózist
Cmax: ↔	jelentettek, amely néha végzetes

Didanozin/Tenofovir-dizoproxil A tenofovir-dizoproxil és kimenetelű volt. A tenofovir-

didanozin együttes adása a	dizoproxil és napi 400 mg-os
szisztémás didanozin-expozíció	dózisú didanozin együttes adása
40–60%-os emelkedéséhez	a CD4+ sejtszám jelentős
vezet.	csökkenésével társult,

valószínűleg a foszforilált (vagyis aktív) didanozin szintjének emelkedését okozó intracelluláris interakció következtében. Csökkentett dózisú (250 mg) didanozin és a tenofovir-dizoproxil terápia együttes alkalmazása során nagy arányban jelentették a virológiai válasz elmaradását a HIV-1 fertőzés kezelésében alkalmazott számos bevált kombináció esetében

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre Az Eviplera-val történő

felsorolása gyakorolt hatások. együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC, Cmax, és Cmin változás

Proteáz inhibitorok (PI) – megerősített (kis dózisú ritonavir együtt adásával)

Atazanavir/Ritonavir/ Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.	Az Eviplera együttes
Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirin	Az interakciót nem vizsgálták.	alkalmazása ritonavirral
Atazanavir (300 mg naponta	Atazanavir:	megerősített PI-kkel a rilpivirin
egyszer)/Ritonavir (100 mg naponta	AUC: ↓ 25%	plazmakoncentrációjának

egyszer)/Tenofovir-dizoproxil (245 mg Cmax: ↓ 28% emelkedését okozta (a CYP3A naponta egyszer) Cmin: ↓ 26% enzimek gátlása) Tenofovir: Nem szükséges a dózis AUC: ↑ 37% módosítása. Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
Darunavir (800 mg naponta	Darunavir:
egyszer)/Ritonavir (100 mg naponta	AUC: ↔

1 egyszer)/Rilpivirin Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↑ 130% Cmin: ↑ 178% Cmax: ↑ 79%

Darunavir (300 mg naponta	Darunavir:
egyszer)/Ritonavir (100 mg naponta	AUC: ↔
egyszer)/Tenofovir-dizoproxil(245 mg	Cmin: ↔

naponta egyszer) Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
Lopinavir (400 mg naponta	Lopinavir:
kétszer)/Ritonavir (100 mg naponta	AUC: ↔

1 kétszer)/Rilpivirin (lágykapszula) Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Lopinavir (400 mg naponta Lopinavir/Ritonavir: kétszer)/Ritonavir (100 mg naponta AUC: ↔ kétszer)/ Tenofovir-dizoproxil (245 mg Cmax: ↔ naponta egyszer) Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%

CCR5 antagonisták

Maravirok/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Nem várható klinikailag jelentős Maravirok/Rilpivirin Az interakciót nem vizsgálták. gyógyszerkölcsönhatás. Maravirok (300 mg naponta kétszer)/ AUC: ↔ Tenofovir-dizoproxil (245 mg naponta Cmax: ↔ Nem szükséges a dózis egyszer) A tenofovir koncentrációt nem módosítása. mérték, nem várható semmilyen hatás

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre Az Eviplera-val történő

felsorolása gyakorolt hatások. együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC, Cmax, és Cmin változás

Integráz szál-transzfer inhibitorok

Raltegravir/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Nem várható klinikailag jelentős Raltegravir/Rilpivirin Raltegravir: gyógyszerkölcsönhatás. AUC: ↑ 9% Cmin: ↑ 27% Nem szükséges a dózis Cmax:↑ 10% módosítása. Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax:↔ Raltegravir (400 mg naponta Raltegravir: kétszer)/Tenofovir-dizoproxil AUC: ↑ 49% C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64% (az interakció mechanizmusa ismeretlen) Tenofovir: AUC: ↓ 10% C12h: ↓ 13% Cmax: ↓ 23%

Egyéb antivirális gyógyszerek

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	Dózismódosítás nem javasolt.
(90 mg/400 mg naponta egyszer)/	AUC: ↔	A megnövekedett tenofovir-
Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-	Cmax: ↔	expozíció elősegítheti a
dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg	Cmin: ↔	tenofovir-dizoproxillal

naponta egyszer) összefüggésbe hozható

Szofoszbuvir:	nemkívánatos események,
AUC: ↔	többek közt vesebetegségek
Cmax: ↔	kialakulását. A veseműködést

gondosan monitorozni kell (lásd 4 GS-331007 : 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91%

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre Az Eviplera-val történő

felsorolása gyakorolt hatások. együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC, Cmax, és Cmin változás

Szofoszbuvir/Velpataszvir(400 mg/100 Szofoszbuvir: Dózismódosítás nem javasolt. mg naponta AUC: ↔ A megnövekedett tenofoviregyszer)/Emtricitabin/Rilpivirin/Tenof Cmax: ↔ expozíció elősegítheti a ovir-dizoproxil(200 mg/25 mg/245 mg tenofovir-dizoproxillal 4 naponta egyszer) GS-331007 : összefüggésbe hozható

AUC: ↔	nemkívánatos események,
Cmax: ↔	többek közt vesebetegségek
Cmin: ↔	kialakulását. A veseműködést

gondosan monitorozni kell (lásd Velpataszvir: 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% Szofoszbuvir/Velpataszvir/Voxilaprevi Az interakciót nem vizsgálták Dózismódosítás nem javasolt. r (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg Eviplera-val. A megnövekedett tenofovir- 5 naponta egyszer) / expozíció elősegítheti a Rilpivirin/Emtricitabin (25 mg/200 mg Várható: tenofovir-dizoproxillal 6 napona egyszer) Szofoszbuvir: összefüggésbe hozható AUC: ↔ nemkívánatos események, Cmax: ↔ többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést 4 GS-331007 : gondosan monitorozni kell (lásd AUC: ↔ 4.4 pont). Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre Az Eviplera-val történő

felsorolása gyakorolt hatások. együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC, Cmax, és Cmin változás

Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ Cmax: ↑ Cmin: ↑ Szofoszbuvir/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Nem szükséges a dózis Szofoszbuvir (400 mg naponta Szofoszbuvir: módosítása. egyszer)/Rilpivirin (25 mg naponta AUC: ↔ egyszer) Cmax: ↑ 21% 4 GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Szofoszbuvir/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. Ribavirin/Tenofovir-dizoproxil Ribavirin: Nem szükséges a dózis AUC: ↔ módosítása. Cmax: ↔ Cmin: –

Herpesvirus-ellenes gyógyszerek

Famciklovir/Emtricitabin Famciklovir: Nem szükséges a dózis AUC: ↔ módosítása. Cmax: ↔ Cmin: – Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: –

Gombaellenes gyógyszerek

Ketokonazol/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Az Eviplera és az azol típusú Ketokonazol (400 mg naponta Ketokonazol: gombaellenes gyógyszerek 1 együttes alkalmazása a rilpivirin egyszer)/Rilpivirin AUC: ↓ 24% Cmin: ↓ 66% plazmakoncentrációjának Cmax: ↔ emelkedését okozhatja (a CYP3A enzimek gátlása). 2 Flukonazol Rilpivirin: 2 A rilpivirin 25 mg-os dózisánál Itrakonazol AUC: ↑ 49% 2 nem szükséges a dózis Pozakonazol Cmin: ↑ 76% 2 módosítása. Vorikonazol Cmax: ↑ 30% Ketokonazol/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták.

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre Az Eviplera-val történő

felsorolása gyakorolt hatások. együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC, Cmax, és Cmin változás

Mycobaktériumellenes gyógyszerek

Rifabutin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Az Eviplera nem használható Rifabutin (300 mg naponta Rifabutin: együtt rifabutinnel, mivel az 3 együttes alkalmazás egyszer)/Rilpivirin AUC: ↔ Cmin: ↔ valószínűleg a rilpivirin Cmax: ↔ plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozza (a

25-O-dezacetil-rifabutin:	CYP3A enzimek indukciója).
AUC: ↔	Amikor az Eviplera-t
Cmin: ↔	rifabutinnal együtt alkalmazzák,
Cmax: ↔	akkor a rifabutinnal történő

egyidejű alkalmazás ideje alatt

Rifabutin (300 mg naponta	Rilpivirin:	további napi egy 25 mg-os
egyszer)/Rilpivirin (25 mg naponta	AUC: ↓ 42%	rilpivirin tabletta adása javasolt
egyszer)	Cmin: ↓ 48%	az Eviplera-val egyidejűleg

Cmax: ↓ 31% bevéve.

Rifabutin (300 mg naponta	Rilpivirin:
egyszer)/Rilpivirin (50 mg naponta	AUC: ↑ 16%*
egyszer)	Cmin: ↔*

Cmax: ↑ 43%* *a naponta egyszer önmagában adott 25 mg rilpivirinhez képest Rifabutin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. Rifampicin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Az Eviplera nem használható Rifampicin (600 mg naponta Rifampicin: együtt rifampicinnel, mivel az 1 együttes alkalmazás egyszer)/Rilpivirin AUC: ↔ Cmin: – valószínűleg a rilpivirin Cmax: ↔ plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozza (a

25-dezacetil-rifampicin:	CYP3A enzimek indukciója). Ez
AUC: ↓ 9%	az Eviplera terápiás hatásának
Cmin: –	elvesztését eredményezheti (lásd
Cmax: ↔	4.3 pont).

Rilpivirin: AUC: ↓ 80% Cmin: ↓ 89% Cmax: ↓ 69% Rifampicin (600 mg naponta Rifampicin: egyszer)/Tenofovir-dizoproxil (245 mg AUC: ↔ naponta egyszer) Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ 2 Rifapentin Az interakciót nem vizsgálták Az Eviplera nem használható az Eviplera egyetlen együtt rifapentinnel, mivel az összetevőjével sem. együttes alkalmazás valószínűleg a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozza (a CYP3A enzimek indukciója). Ez az Eviplera terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont).

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre Az Eviplera-val történő

felsorolása gyakorolt hatások. együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC, Cmax, és Cmin változás

Makrolid antibiotikumok

Klaritromicin Az interakciót nem vizsgálták Az Eviplera és a makrolid Eritromicin az Eviplera egyetlen antibiotikumok együttes összetevőjével sem. alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja (a CYP3A enzimek gátlása). Ha lehetséges más kezelést, mint pl. az azitromicin, kell alkalmazni.

ANTIKONVULZÍV GYÓGYSZEREK

Karbamazepin	Az interakciót nem vizsgálták	Az Eviplera nem használható
Oxkarbazepin	az Eviplera egyetlen	együtt ezen antikonvulzív
Fenobarbitál	összetevőjével sem.	gyógyszerekkel, mivel az

Fenitoin együttes alkalmazás a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozhatja (a CYP3A enzimek indukciója). Ez az Eviplera terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont).

GLÜKOKORTIKOIDOK

Dexametazon (szisztémás, kivéve az Az interakciót nem vizsgálták Az Eviplera nem használható egyszeri dózisú kezelést) az Eviplera egyetlen együtt szisztémás összetevőjével sem. dexametazonnal (kivéve az egyszeri dózisú kezelést), mivel az együttes alkalmazás a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős, dózisfüggő csökkenését okozhatja (a CYP3A enzimek indukciója). Ez az Eviplera terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). Más gyógyszereket kell alkalmazni, különösen hosszútávú kezelés esetén.

PROTONPUMPA INHIBITOROK

Omeprazol/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Az Eviplera nem használható Omeprazol (20 mg naponta Omeprazol: együtt protonpumpa 1 inhibitorokkal, mivel az együttes egyszer)/Rilpivirin AUC: ↓ 14% 2 C : – alkalmazás valószínűleg a Lanzoprazol min 2 C : ↓ 14% rilpivirin Rabeprazol max 2 plazmakoncentrációjának Pantoprazol 2 Rilpivirin: jelentős csökkenését okozza Ezomeprazol

AUC: ↓ 40%	(csökkent felszívódás, a gyomor
Cmin: ↓ 33%	pH-jának emelkedése). Ez az
Cmax: ↓ 40%	Eviplera terápiás hatásának

Omeprazol/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont).

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre Az Eviplera-val történő

felsorolása gyakorolt hatások. együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC, Cmax, és Cmin változás

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Famotidin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Az Eviplera és a H2-receptor Famotidin (40 mg egyszeri dózis Rilpivirin: antagonisták kombinációja 1 különös elővigyázattal 12 órával a rilpivirin előtt) /Rilpivirin AUC: ↓ 9% Cmin: – alkalmazható, mivel az együttes 2 alkalmazás a rilpivirin Cimetidin Cmax: ↔ 2 plazmakoncentrációjának Nizatidin 2 jelentős csökkenését okozhatja Ranitidin Famotidin (40 mg egyszeri dózis Rilpivirin: (csökkent felszívódás, a gyomor 1 pH-jának emelkedése). Csak a 2 órával a rilpivirin előtt)/Rilpivirin AUC: ↓ 76% Cmin: – naponta egyszer adagolható H2- Cmax: ↓ 85% receptor antagonisták Famotidin (40 mg egyszeri dózis Rilpivirin: használhatók. Szigorú adagolási 1 rendet kell alkalmazni, amelyben 4 órával a rilpivirin után)/Rilpivirin AUC: ↑ 13% Cm : –C : ↑ 21% a H2-receptor antagonista in max Famotidin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. bevétele az Eviplera előtt legalább 12 órával, vagy azt követően legalább 4 órával történik.

ANTACIDUMOK

Antacidumok (pl. alumínium- vagy	Az interakciót nem vizsgálták	Az Eviplera és az antacidumok
magnézium-hidroxid, kalcium-	az Eviplera egyetlen	kombinációja elővigyázattal
karbonát)	összetevőjével sem.	alkalmazható, mivel az együttes

alkalmazás a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozhatja (csökkent felszívódás, a gyomor pH-jának emelkedése). Az antacidumok bevétele az Eviplera előtt legalább 2 órával, vagy azt követően legalább 4 órával kell történjen.

NARKOTIKUS ANELGETIKUMOK

Metadon/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.	A metadon és az Eviplera
Metadon (60–100 mg naponta egyszer,	R(-) metadon:	együttes alkalmazásának
személyre szabott dózis)/Rilpivirin	AUC: ↓ 16%	elkezdésekor nem szükséges

Cmin: ↓ 22% dózismódosítás. A klinikai Cmax: ↓ 14% monitorozás azonban ajánlott, mivel egyes betegeknél szükség Rilpivirin: lehet a metadon fenntartó AUC: ↔* kezelésének beállítására. Cmin: ↔* Cmax: ↔* *korábbi kontrollok alapján Metadon/Tenofovir-dizoproxil Metadon: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre Az Eviplera-val történő

felsorolása gyakorolt hatások. együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC, Cmax, és Cmin változás

ANALGETIKUMOK

Paracetamol/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Nem szükséges a dózis Paracetamol (500 mg egyszeri Paracetamol: módosítása. 1 dózis)/Rilpivirin AUC: ↔ Cmin: – Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↑ 26% Cmax: ↔ Paracetamol/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták.

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinil- Az interakciót nem vizsgálták. Nem szükséges a dózis ösztradiol/Noretindron/Emtricitabin módosítása. Etinil-ösztradiol (0,035 mg naponta Etinil-ösztradiol: egyszer)/Rilpivirin AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↑ 17% Noretindron (1 mg naponta Noretindron: egyszer)/Rilpivirin AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔*

• korábbi kontrollok alapján

Etinil-	Etinil-ösztradiol:
ösztradiol/Noretindron/Tenofovir-	AUC: ↔
dizoproxil	Cmax: ↔

Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Norgesztimát/Etinil- Norgesztimát: Nem szükséges a dózis ösztradiol/Tenofovir-dizoproxil AUC: ↔ módosítása. Cmax: ↔ Cmin: N/A Etinil-ösztradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

ANTIARITMIÁS GYÓGYSZEREK

Digoxin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Nem szükséges a dózis Digoxin/Rilpivirin Digoxin: módosítása. AUC: ↔ Cmin: – Cmax: ↔ Digoxin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták.

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre Az Eviplera-val történő

felsorolása gyakorolt hatások. együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC, Cmax, és Cmin változás

ANTIKOAGULÁNSOK

Dabigatrán-etexilát Az interakciót nem vizsgálták A dabigatrán az Eviplera egyetlen plazmakoncentráció összetevőjével sem. emelkedésének kockázata nem zárható ki (az intestinális P-gp gátlása). Az Eviplera és a dabigatránetexilát kombinációja elővigyázattal alkalmazandó.

IMMUNSZUPRESSZÁNSOK

Takrolimusz/Tenofovir- Takrolimusz: Nem szükséges a dózis dizoproxil/Emtricitabin AUC: ↔ módosítása. Cmax: ↔ Cmin: – Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: – Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: –

ANTIDIABETIKUMOK

Metformin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Nem szükséges a dózis Metformin (850 mg egyszeri Metformin: módosítása. dózis)/Rilpivirin AUC: ↔ Cmin: – Cmax: ↔ Metformin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták.

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

közönséges orbáncfű Az interakciót nem vizsgálták Az Eviplera nem használható (Hypericum perforatum) az Eviplera egyetlen együtt orbáncfüvet tartalmazó összetevőjével sem. termékekkel, mivel az együttes alkalmazás a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozhatja. Ez az Eviplera terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont).

HMG-CO-A-REDUKTÁZ INHIBITOROK

Atorvasztatin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Nem szükséges a dózis Atorvasztatin (40 mg naponta Atorvasztatin: módosítása. 1 egyszer)/Rilpivirin AUC: ↔ Cmin: ↓ 15% Cmax: ↑ 35% Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↓ 9% Atorvasztatin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták.

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre Az Eviplera-val történő

felsorolása gyakorolt hatások. együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC, Cmax, és Cmin változás

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ (PDE-5) INHIBITOROK

Szildenafil/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Nem szükséges a dózis Szildenafil (50 mg egyszeri Szildenafil: módosítása. 1 dózis)/Rilpivirin AUC: ↔ 2 C : – Vardenafil min 2 C : ↔ Tadalafil max Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Szildenafil/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták.

• = nem értelmezhető

1 Ez a gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat a rilpivirin-hidroklorid ajánlott dózisánál nagyobb dózissal történt, az együtt alkalmazott gyógyszerre kifejtett maximális hatás felmérése érdekében. Az adagolási javaslat a rilpivirin napi egyszeri 25 mg-os javasolt dózisára vonatkozik. 2 Azonos osztályba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló gyógyszerkölcsönhatások valószínűsíthetőek. 3 Ez a gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat a rilpivirin-hidroklorid ajánlott dózisánál nagyobb dózissal történt, az együtt alkalmazott gyógyszerre kifejtett maximális hatás felmérése érdekében. 4 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben. 5 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy hepatitis C vírussal fertőzött (HCV-fertőzött) betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el. 6 A vizsgálatot emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid fix dózisú kombinációját tartalmazó tablettával végezték.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Az Eviplera használata során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni. Terhesség Az Eviplera, illetve annak összetevőinek terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem történt megfelelő, jól kontrollált vizsgálat. A terhes nőknél rendelkezésre álló közepes mennyiségű információ (300 és 1000 közötti terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolta a rilpivirinnal összefüggő malformatiókat vagy fötális/neonatális toxicitást (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Terhesség alatt alacsonyabb rilpivirin-expozíciót figyeltek meg, ezért a vírusterhelést szigorúan ellenőrizni kell. Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több, mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt, hogy az emtricitabinnak és a tenofovirdizoproxilnak sem malformatív, vagy föto/neonatális toxikus. Az Eviplera összetevőivel végzett állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az Eviplera alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt. Szoptatás Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismeretes, hogy a rilpivirin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rilpivirin kiválasztódik a patkány anyatejébe. Az Eviplera újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az Eviplera kezelésben részesülő nőket fel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőnél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt ne szoptassanak.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Az Eviplera termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin, rilpivirin-hidroklorid vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Eviplera nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az Eviplera összetevőivel végzett kezelés során fáradtság, szédülés és álmosság léphet fel (lásd 4.8 pont). Ezt figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek felmérése során.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az emtricitabin, rilpivirin és tenofovir-dizoproxil kombinációját az egyes összetevőket önállóan tartalmazó készítmények alkalmazásával vizsgálták korábban nem kezelt betegeknél (C209 és C215 III. fázisú vizsgálatok). Az egyetlen tablettából álló kezelést (single-tablet regimen – STR), az Eviplera-t, virológiailag szupprimált betegeknél vizsgálták, akik egy ritonavirrel megerősített PI-t tartalmazó kezelésről (GS-US-264-0106 III.fázisú vizsgálat) vagy efavirenz/emtiricitabin/tenofovirdizoproxilról (GS-US-264-0111 IIb fázisú vizsgálatok vizsgálat) tértek át az Eviplera-ra. Korábban nem kezelt betegek esetében a leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók a rilpivirin-hidrokloriddal és emtricitabinnal/tenofovirdizoproxillal, a hányinger (9%), a szédülés (8%), a különös álmok (8%), a fejfájás (6%), a hasmenés (5%) és az álmatlanság (5%) voltak (a C209 és a C215 III. fázisú vizsgálatok összesített adatai, lásd 5.1 pont). Az Eviplera-ra áttérő, virológiailag szupprimált betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az Eviplera-val a fáradtság (3%), a hasmenés (3%), a hányinger (2%) és az álmatlanság (2%) voltak (a GS-US-264- 0106 III. fázisú vizsgálat 48 hetes adatai alapján). Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ezekben a vizsgálatokban megfelelt az ezen hatóanyagok más antiretrovirális hatóanyagokkal történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak. Tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél vesekárosodás, veseelégtelenség ritka eseteiről és néha csontrendellenességhez (ritkán csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) nem gyakori eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik Eviplera-t kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Az Eviplera-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az Eviplera komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származnak és az alábbi, 2. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) vagy ritka (≥1/10 000 – <1/1000).

2. táblázat: Az Eviplera-val összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása az

Eviplera-val és annak egyedi összetevőivel végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba

hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

Gyakoriság Nemkívánatos hatás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

1 2 2 neutropenia , csökkent fehérvérsejtszám , csökkent hemoglobinszint , csökkent Gyakori: 2 trombocitaszám

1, 4 Nem gyakori: anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek

1 Gyakori: allergiás reakció Nem gyakori: immunreaktivációs szindróma Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

2 emelkedett össz-koleszterinszint (éhgyomorra) emelkedett LDL koleszterinszint Nagyon gyakori: 2 3,5 (éhgyomorra) , hypophosphataemia

1, 2 1 2 Gyakori: hypertriglyceridaemia , hyperglykaemia , étvágycsökkenés

3, 5 Nem gyakori: hypokalaemia

3 Ritka: tejsavas acidózis Pszichiátriai kórképek

1, 2 Nagyon gyakori: insomnia

2 2 2 1, 2 Gyakori: depresszió , depressziós hangulat , alvászavarok , különös álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek

1, 2, 3 1, 2, 3 Nagyon gyakori: fejfájás , szédülés

2 Gyakori: aluszékonyság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

2 1,2,3 1,3 1, 2, 3 Nagyon gyakori: emelkedett pancreas-amilázszint , hányás , hasmenés , hányinger

1 1, 2 emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett szérumlipázszint , Gyakori: 1 , 2, 3 2 3 1 3 2 hasfájás , hasi diszkomfort , haspuffadás , emésztési zavar , flatulencia , szájszárazság

3 Nem gyakori: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

1, 2, 3 Nagyon gyakori: emelkedett transzamináz-szint (AST és/vagy ALT)

1, 2 Gyakori: emelkedett bilirubinszint

3 3 Ritka: hepatitis , steatosis hepatis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

1, 2, 3 Nagyon gyakori: kiütés

1 1 1 hólyagos bőrkiütések , gennyes bőrkiütések , csalánkiütés , bőrelszíneződés (fokozott Gyakori: 1 , 4 1 1 pigmentáció) ,maculopapulosus bőrkiütések , viszketés

1, 3, 6 7 Nem gyakori: angioödéma , szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciók A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

1 Nagyon gyakori: emelkedett kreatinkinázszint

3 Gyakori: csontsűrűség csökkenés

3, 5 3, 5 Nem gyakori: rhabdomyolysis , izom gyengeség

3, 5, 8, osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik, és ritkán csonttöréshez vezet) Ritka: 3 , 5 myopathia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

3 proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi- szindrómát is), emelkedett Nem gyakori: 3 3 kreatininszint , proteinuria

3 3 veseelégtelenség (akut és krónikus) , akut tubularisnecrosis , nephritis (beleértve az akut Ritka: 3 , 8 3 intersticiális nephritist) , nephrogen diabetes insipidus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

1, 3 Nagyon gyakori: asthenia

1 2 Gyakori: fájdalom , fáradtság 1 Az emtricitabin esetében azonosított nemkívánatos reakció. 2 A rilpivirin-hidroklorid esetében azonosított nemkívánatos reakció. 3 A tenofovir-dizoproxil esetében azonosított nemkívánatos reakció.

4 Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő (lásd 4.8 pont: Gyermekek). 5 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 6 Ez a tenofovir-dizoproxil ritka nemkívánatos hatása volt. A készítmény forgalomba hozatalát követő ellenőrzés során az emtricitabin nemkívánatos hatásaként is azonosították, az emtricitabin HIV-fertőzött felnőtteknél és gyermekeknél végzett randomizált, kontrollos klinikai vizsgálataiban azonban nem tapasztalták. A „nem gyakori” gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma (n = 1563) alapján, akik ezekben a vizsgálatokban emtricitabinnak voltak kitéve. 7 Ezt a nemkívánatos reakciót az Eviplera (fix dózisú kombináció) forgalomba hozatalát követő ellenőrzés során azonosították, az Eviplera randomizált, kontrollos klinikai vizsgálataiban azonban nem tapasztalták. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban (n = 1261) az Eviplera-nak, illetve annak összes összetevőjének voltak kitéve. Lásd 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése. 8 Ezt a mellékhatást a tenofovir-dizoproxil forgalomba hozatalát követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférési programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az összszáma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319). Laboratóriumi eltérések Lipidek Az összegzett C209 és C215 III.fázisú klinikai vizsgálatok 96. hetében a korábban nem kezelt betegeknél a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változások a rilpivirin-karon az alábbiak voltak: össz-koleszterin (éhgyomorra): 5 mg/dl, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin (éhgyomorra): 4 mg/dl, kis sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin (éhgyomorra): 1 mg/dl, trigliceridek (éhgyomorra): −7 mg/dl. A virológiailag szupprimált, ritonavirrel megerősített PI-t tartalmazó kezelésről Eviplera-ra áttérő betegekkel végzett GS-US-264-0106 III.fázisú vizsgálat 48. hetében a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változások az alábbiak voltak: össz-koleszterin (éhgyomri): −24 mg/dl, HDL koleszterin (éhgyomri): −2 mg/dl, LDL koleszterin (éhgyomri): −16 mg/dl, valamint trigliceridek (éhgyomri): −64 mg/dl. Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Vesekárosodás Mivel az Eviplera vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovirdizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovirdizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a CrCl csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). Tejsavas acidózis A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a

bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Súlyos bőrreakciók Szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciókkal járó eseteket jelentettek az Eviplera forgalomba hozatalát követően, többek között az alábbiakkal: lázzal kísért kiütések, hólyagok, conjunctivitis, angiooedema, emelkedett májfunkciós értékek és/vagy eosinophilia (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Nincsen elég biztonságossági adat a 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetében. Az Eviplera ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.2 pont). Az emtricitabin (az Eviplera egyik komponensének) gyermekeknél történő alkalmazása során, a felnőttek esetén jelentett mellékhatásokon kívül az alábbi mellékhatások jelentkeztek nagyobb gyakorisággal: anaemia gyakran (9,5%), és bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran (31,8%) fordult elő a gyermekpopulációban (lásd 4.8 pont: A mellékhatások táblázatos összefoglalása). Egyéb különleges populációk Idősek Az Eviplera-t 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő vesekárosodás, ezért az idős betegek Eviplera-kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, Eviplera-val kezelt betegnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek Az emtricitabin, a rilpivirin-hidroklorid és a tenofovir-dizoproxil mellékhatás profilja az egyidejű HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő HIV-betegeknél hasonló volt az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztalthoz. Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett AST- és ALT-szint, mint az általános HIVfertőzött populációban. A hepatitis exacerbatiójaa kezelés megszakítását követően Az egyidejűleg HBV-vel is fertőzött, HIV-fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi értékek jelentkeztek. (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén az Eviplera-val és annak egyedi összetevőivel összefüggésben a mellékhatások fokozottan jelentkezhetnek.

Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve a beteg klinikai állapotának és életjeleinek, valamint EKG-jának monitorozását (QT intervallum). Az Eviplera-túladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. Mivel a rilpivirin nagymértékben kötődik fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis jelentős mértékben eltávolítja a hatóanyagot. A további kezelést a klinikai tüneteknek megfelelően, vagy ahol rendelkezésre áll, a nemzeti toxikológiai központ javaslata szerint kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes gyógyszerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális gyógyszerek, kombinációk. ATC kód: J05AR08 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Az emtricitabin citidin, nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir specifikus hatást fejt ki a HIV-1-re,a HIV-2-re, valamint a HBV-re. A rilpivirin a HIV-1 diaril-pirimidin szerkezetű NNRTI-je. A rilpivirin-aktivitás alapja a HIV-1 reverz-transzkriptáz (RT) nem kompetitív gátlása. Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 RT-t, ami a DNS-lánc terminációjához vezet. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható. A rilpivirin nem gátolja a humán celluláris DNS α- és β-polimerázt, valamint a mitokondriális DNS γpolimerázt. In vitro antivirális hatás Sejtkultúrákban szinergista antivirális aktivitást figyeltek meg az emtricitabin, rilpivirin és tenofovir hármas kombinációjának alkalmazásakor. Az emtricitabin laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok elleni antivirális aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakban, a MAGI-CCR5 sejtvonalban és perifériás vérből származó mononukleáris sejtekben vizsgálták. Az emtricitabin 50%-os effektív koncentrációjának (EC50) értékei a 0,0013 – 0,64 µM tartományban voltak. Az emtricitabin sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, és G altípusok ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC50 értékek 0,007 és 0,075 µM között voltak), és törzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 értékek 0,007 és 1,5 µM között). Az emtricitabin és NRTI-k (abakavir, didanozin, lamivudin, sztavudin, tenofovir és zidovudin), NNRTI-k (delavirdin, efavirenz, nevirapin és rilpivirin), valamint PI-k (amprenavir, nelfinavir, ritonavir és szakvinavir) kombinációs vizsgálataiban additív és szinergista hatásokat figyeltek meg.

Akut módon fertőzött T-sejtvonalban a rilpivirin aktivitást mutatott a HIV-1 vad típusának laboratóriumi törzseivel szemben, ahol a HIV-1/IIIB elleni medián EC50 érték 0,73 nM (0,27 ng/ml) volt. Habár a rilpivirin korlátozott in vitro aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (az EC50 értékek 2510 és 10 830 nM (920 és 3970 ng/ml) között voltak), a HIV-2 fertőzés rilpivirin-hidroklorid kezelése klinikai adatok hiányában nem javasolt. A rilpivirin ugyancsak aktivitást mutatott az M csoportba tartozó HIV-1 elsődleges izolátumok széles skálájával (A, B, C, D, F, G, H altípusok) szemben (az EC50 értékek 0,07 és 1,01 nM (0,03 és 0,37 ng/ml) között voltak), valamint az O csoportba tartozó elsődleges izolátumokkal szemben (az EC50 értékek 2,88 és 8,45 nM (1,06 és 3,10 ng/ml) között voltak). A tenofovir antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, elsődleges monocita/makrofág sejtekben és perifériás vérből származó lymphocytákban vizsgálták. A tenofovir EC50 értékei a 0,04 és 8,5 µM közötti tartományban voltak. A tenofovir sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, G és O altípusokkal szemben mutatott antivirális aktivitást (EC50 értékek 0,5 és 2,2 µM között voltak), és törzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2-vel szemben (EC50 értékek 1,6 és 5,5 µM között voltak). A tenofovir és NRTI-k (abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, sztavudin és zidovudin), NNRTI-k (delavirdin, efavirenz, nevirapin és rilpivirin), valamint PI-k (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir és szakvinavir), kombinációs vizsgálataiban additív és szinergista hatásokat figyeltek meg. Rezisztencia Az összes rendelkezésre álló in vitro adat és a korábban nem kezelt betegeknél szerzett adatok figyelembe vételével az Eviplera aktivitását a HIV-1 RT-ben a kiinduláskor fennálló, rezisztenciával társuló alábbi mutációk érinthetik: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L és az L100I és K103N kombinációja. A fentiekben felsoroltakon kívüli egyéb NNRTI mutációk (például a K103N vagy az L100I egyedüli mutációként) kedvezőtlen hatása nem zárható ki, mivel ezt in vivo nem vizsgálták elegendő számú betegnél. Akárcsak más antiretrovirális gyógyszerek esetében, az Eviplera használata a rezisztencia tesztelésén és/vagy a rezisztenciára vonatkozó korábbi adatokon alapszik (lásd 4.4 pont). Sejtkultúrában Emtricitabin vagy tenofovir-rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1 fertőzött betegekben az M184V vagy M184I RT szubsztitúció kialakulása miatt emtricitabinra vagy a K65R RT szubsztitúció kialakulása miatt tenofovirra. Ezenkívül a tenofovirral kiszelektálódott egy K70E szubsztitúció a HIV-1 RT-ben, és ez abakavirral, emtricitabinnal, tenofovirral és lamivudinnal szembeni érzékenység kismértékű csökkenéséhez vezet. Emtricitabin vagy tenofovir rezisztencia kialakulásának más útja nem ismert. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra, zalcitabinra és zidovudinra A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. A HIV-1 K65R, M184V, és K65R+M184V mutánsai teljes mértékben megtartják érzékenységüket rilpivirinnel szemben. A rilpivirin-rezisztens törzseket sejtkultúrában szelektálták különböző eredetű és altípusokba tartozó vad típusú HIV-1, valamint NNRTI-rezisztens HIV-1 törzsek közül. A leggyakrabban megfigyelhető

rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C és M230I. Korábban kezelésben nem részesült HIV-1 fertőzött betegek A rezisztencia-elemzésekhez a virológiai hatástalanság szélesebb körű meghatározását alkalmazták, mint az elsődleges hatásossági elemzésben. A rilpivirin és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációjával kezelt betegek 96. heti kumulatív, összegzett rezisztenciaelemzése során a virológiai hatástalanság nagyobb kockázatát figyelték meg a rilpivirin-kar betegeinél a vizsgálatok első 48 hetében (11,5% a rilpivirin-karon és 4,2% az efavirenz-karon), míg a 48. és a 96. hét közötti időszak elemzése során alacsony, az egyes kezelési karokon hasonló virológiai hatástalansági arányt figyeltek meg (15 beteg vagy 2,7% a rilpivirin-karon és 14 beteg vagy 2,6% az efavirenz-karon). Ezen virológiai hatástalanságok közül 5/15-öt (rilpivirin) és 5/14-et (efavirenz) olyan betegeknél észleltek, akiknek a kiindulási vírusterhelése legfeljebb ≤100 000 kópia/ml volt. A III. fázisú C209 és C215 klinikai vizsgálatokban részt vevő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxil + rilpivirin-hidroklorid kezelést kapó betegek 96. heti, összegzett rezisztencia-elemzése során 78 betegnél figyeltek meg virológiai hatástalanságot, ezek közül 71 betegnél voltak elérhetők a genotípusos rezisztencia információk. Ebben az elemzésben az ezen betegeknél leggyakrabban kifejlődő NNRTI rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y és F227C. A leggyakoribb mutációk ugyanazok voltak a 48. heti és a 96. heti elemzésekben. A vizsgálatok során a V90I és V189I mutációk megléte a kiindulásnál nem érintette a választ. Az E138K szubsztitúció jelentkezett leggyakrabban a rilpivirin-kezelés során, gyakran az M184I-szubtitúcióval kombinációban. A rilpivirin-karon lévő, virológiai hatástalanságot mutató betegek 52%-ánál alakult ki egyidejűleg NNRTI és NRTI mutáció. A kezelés ideje alatt 3 vagy annál több betegnél kifejlődött NRTI rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: K65R, K70E, M184V/I és K219E. A 96. hétig a rilpivirin-kar azon betegeinél, akiknél a kiindulási vírusterhelés legfeljebb ≤100 000 kópia/ml volt, kevesebb, rezisztenciával társuló szubsztitúció és/vagy a rilpivirinnel szembeni fenotípusos rezisztencia jelentkezett (7/288), mint azoknál, akiknél a kiindulási vírusterhelés több mint >100 000 kópia/ml (30/262) volt. Azon betegek esetében, akiknél rezisztencia alakult ki a rilpivirinnel szemben, a legfeljebb ≤100 000 kópia/ml kiindulási vírusterhelésű betegek közül 4/7, míg a > 100 000 kópia/ml feletti vírusterhelésű betegek közül 28/30 mutatott keresztrezisztenciát más NNRTI-kkel szemben. Virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött betegeknél A GS-US-264-0106 vizsgálat Az Eviplera-val kezelt 469 beteg közül [317 beteg, aki a kiinduláskor váltott Eviplera-ra (Eviplera-kar) és 152 beteg, aki a 24. héten váltott Eviplera-ra (később kezelést váltó kar)], összesen 7 betegnél vizsgálták rezisztencia kialakulását, és mindegyikük esetében rendelkezésre álltak a genotípusra és fenotípusra vonatkozó adatok. A kiinduláskor Eviplera-kezelésre váltó betegek közül két betegnél (317 beteg közül 2 beteg, 0,6%), a ritonavirrel megerősített PI alapú kezelést folytató betegek [a kiindulási kezelést folytató (Stayed on Baseline Regimen – SBR) kar] közül pedig egy betegnél (159 beteg közül 1 beteg, 0,6%) alakult ki genotípusos és/vagy fenotípusos rezisztencia a vizsgálati gyógyszerekkel szemben a 24. hétre. A 24. hét után az Eviplera-kar 2 további betegétől származó HIV-1-ben alakult ki rezisztencia a 48. hétre (469 beteg közül összesen 4 beteg, 0,9%). Az Evipleraval kezelt másik 3 betegnél nem alakult ki újonnan megjelenő rezisztencia. Az Eviplera-kezelésben részesülő betegeknél azRT-ben újonnan megjelenő leggyakoribb rezisztencia mutáció az M184V/I és az E138K volt. A tenofovirral szembeni érzékenység az összes betegnél fennmaradt. Az Eviplera-val kezelt azon 24 beteg közül, akiknél a kiinduláskor már eleve fennállt NNRTI-asszociált K103N-szubsztitúció a HIV-1-ben, az Eviplera-kezelésre történő áttérés után a virológiai szuppresszió az Eviplera-karon részt vevő 18 beteg közül 17 betegnél maradt fenn a kezelés

1. hetéig, illetve az SBR-karon részt vevő 6 beteg közül pedig 5 betegnél a kezelés 24. hetéig. Egy

olyan betegnél, akinél már a kiinduláskor jelen volt a K103N mutáció, további, újonnan megjelenő rezisztenciával járó virológiai hatástalanságot észleltek a 48. hétre.

A GS-US-264-0111 vizsgálat Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésről Eviplera-ra áttérő betegek közül annál a két betegnél, akiknél elmaradt a virológiai válasz, nem alakult ki újonnan megjelenő rezisztencia a

1. hétig (49 beteg közül 0 beteg).

Keresztrezisztencia Nem mutattak ki szignifikáns keresztrezisztenciát a rilpivirin-rezisztens HIV-1 variánsok és az emtricitabin vagy tenofovir között, illetve az emtricitabin- vagy tenofovir-rezisztens variánsok és a rilpivirin között. Sejtkultúrában Emtricitabin Az M184V/I szubsztitúcióval rendelkező emtricitabin-rezisztens vírusok kereszt-rezisztenciát adtak lamivudinra, de megtartották érzékenységüket didanozinra, sztavudinra, tenofovirra, és zidovudinra. A sztavudinnal és zidovudinnal szemben csökkent érzékenységet okozó szubsztitúciókat -timidin analóg-társult mutációk – TAM-ok (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), illetve a didanozinnal szembeni érzékenységet csökkentő szubsztitúciókat (L74V) magukban hordozó vírusok megőrizték az emtricitabinnel szembeni érzékenységüket. A K103N szubsztitúciót vagy egyéb, a rilpivirinnel vagy más NNRTI-kkel szembeni rezisztenciával kapcsolatos szubsztitúciót tartalmazó HIV-1 vírusok érzékenyek emtricitabinre. Rilpivirin-hidroklorid Az NNRTI rezisztenciával kapcsolatos RT pozícióban egyetlen rezisztenciával társuló mutációval, beleértve a leggyakoribb K103N és Y181C szubsztitúciókat, rendelkező 67 HIV-1 rekombináns laboratóriumi törzs esetén a rilpivirin 64 (96%) esetben mutatott antivirális aktivitást. A rilpivirinnel szembeni érzékenység elvesztéséért felelős rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: K101P és Y181V/I. Önmagában a K103N-szubsztitúció nem eredményezett csökkent érzékenységet a rilpivirinnel szemben, de a K103N és az L100I kombinációja a rilpivirinnel szembeni érzékenység 7-szeres csökkenését eredményezte. Egy másik vizsgálatban, az Y188L szubsztitúció a rilpivirinnel szembeni érzékenység 9-szeres csökkenéséhez vezetett a klinikai izolátumok és 6-szoros csökkenéshez vezetett a helyspecifikus (site-directed) mutánsok esetén. Tenofovir-dizoproxil A K65R és a K70E szubsztitúció is az abakavirral, didanozinnal, lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet, de megmarad a zidovudinnal szembeni érzékenység. Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W RT szubsztitúciót tartalmazó HIV-1 TAM jelent meg, csökkent választ mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben. Az abakavir/emtricitabin/lamivudin rezisztenciával társult M184V szubsztitúciót expresszáló HIV-1-el fertőzött betegeknél nem csökkent a tenofovir-dizoproxilra adott virológiai válasz. A K103N, Y181C, vagy rilpivirin rezisztenciával társuló szubsztitúciókat tartalmazó, NNRTI-kre rezisztens HIV-1 vírusok érzékenyek voltak a tenofovirra. Korábban kezelésben nem részesült betegeknél A III. fázisú vizsgálatok során (C209 és C215 összegzett adatok) a rilpivirin-hidrokloridot emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxillal kombinációban kapó, és virológiai hatástalanságot mutató betegek rezisztencia-eredményei, beleértve az egyéb NNRTI-kel kapcsolatos keresztrezisztenciát is, az alábbi, 3. táblázatban láthatók.

3. táblázat: A C209 és C215 vizsgálatok (összegzett adatok) fenotípusos rezisztencia- és

keresztrezisztencia-eredményei a rilpivirin-hidrokloridot emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxillal

kombinációban kapott betegekre vonatkozóan, a 96. héten (a rezisztenciaelemzés alapján)

Fenotípus adatokkal	Azoknál a betegeknél,	Azoknál a betegeknél,
rendelkező betegeknél	akiknél a kiindulási	akiknél a kiindulási
(n = 66)	vírusterhelés	vírusterhelés >100 000

≤100 000 kópia/ml volt kópia/ml volt (n = 44)

(n = 22)

1 Rilpivirin-rezisztencia 31/66 4/22 27/44 2 Keresztrezisztencia

etravirinre	28/31	3/4	25/27
efavirenzre	27/31	3/4	24/27
nevirapinra	13/31	1/4	12/27

Emtricitabin- 40/66 9/22 31/44 /lamivudin-rezisztencia (M184I/V) Tenofovir-rezisztencia 2/66 0/22 2/44 (K65R) 1 Fenotípusos rilpivirin-rezisztencia (>3,7-szeres változás a kontrollhoz képest). 2 Fenotípusos rezisztencia (Antivirogram). Virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött betegeknél A GS-US-264-0106 vizsgálatban a ritonavirral megerősített proteáz inhibitor (PI)–alapú kezelésről Eviplera-ra áttérő 469 beteg közül 4 betegnél volt csökkent érzékenységű a HIV-1-az Eviplera legalább egy összetevőjével szemben a 48. hét folyamán. De novo rezisztenciát észleltek 4 esetben emtricitabinre/lamivudinra és 2 esetben rilpivirinre is, ebből következően efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) és etravirin (1/2) keresztrezisztenciával. Az elektrokardiogrammra kifejtett hatások A naponta egyszeri 25 mg-os javasolt dózisban adagolt rilpivirin-hidroklorid QTcF intervallumra gyakorolt hatását egy randomizált, placebo- és hatóanyag- (moxifloxacin 400 mg naponta egyszer) kontrollos keresztvizsgálatban vizsgálták 60 egészséges felnőtt bevonásával, 13 mérést végezve 24 óra alatt telítési állapotban. A naponta egyszeri 25 mg-os javasolt dózisban adagolt rilpivirin-hidroklorid nem jár klinikailag jelentőshatással a QTc intervallumra. Egészséges felnőtteknek naponta egyszeri 75 mg-os és naponta egyszeri 300 mg-os, a terápiás dózist meghaladó mennyiségben adagolt rilpivirin-hidroklorid hatásainak vizsgálatakor a QTcF intervallum átlagos, időkorrigált maximális (95% felső konfidencia határ) különbsége a placebóhoz viszonyítva, a kiindulási értékkel történt korrekció után 10,7 (15,3), illetve 23,3 (28,4) ms volt. A rilpivirinhidroklorid steady-state adagolása naponta egyszeri 75 mg-os és naponta egyszeri 300 mg-os dózisban a javasolt naponta egyszeri 25 mg-os rilpivirin-hidroklorid átlagos telítési állapot Cmax értékénél 2,6-szor, illetve 6,7-szer magasabb Cmax értéket eredményezett. Klinikai tapasztalat Korábban kezelésben nem részesült HIV-1 fertőzött betegek Az Eviplera hatásossági vizsgálata két randomizált, kettős-vak, kontrollos vizsgálat (C209 és C215) 96 hét alatt összesített adatain alapszik. Olyan korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült HIV-1 fertőzött betegeket vontak be (n = 1368), akik plazma HIV-1 RNS-szintje ≥5000 kópia/ml volt, és N(t)RTI-érzékenységet, illetve bizonyos NNRTI rezisztenciával társuló mutációk hiányát igazoló szűrésen estek át. A háttérkezelés (BR) kivételével a vizsgálatok felépítése azonos. A betegek 1:1 arányban kerültek randomizálásra, a BR mellett vagy a naponta egyszer 25 mg rilpivirinhidrokloridot (n = 686) kapó, vagy a naponta egyszer 600 mg efavirenzet (n = 682) kapó csoportba. A C209-es vizsgálatban (n = 690), a BR emtricitabin/tenofovir-dizoproxil volt. A C215-ös vizsgálatban (n = 678), a BR a vizsgáló által kiválasztott 2 N(t)RTI-t foglalt magában: emtricitabin/tenofovirdizoproxil (60%, n = 406) vagy lamivudin/zidovudin (30%, n = 204) vagy abakavir plusz lamivudin (10%, n = 68).

A C209 és C215 vizsgálatokban részt vevő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxil háttérkezelést kapó betegek összesített elemzése során a demográfiai és kiindulási jellemzők egyenletes megoszlást mutattak a rilpivirin és efavirenz karok között. A 4. táblázat mutatja a kiválasztott demográfiai és kiindulási betegséggel kapcsolatos jellemzőket. Az átlagos plazma HIV-1 RNS-szint 5,0 és 5,0 log10 6 6 kópia/ml volt, és az átlagos CD4+-szám 247 × 10 sejt/l és 261 × 10 sejt/l volt a rilpivirin és efavirenz karba randomizált betegek esetében.

4. táblázat: A C209 és C215 vizsgálatban részt vevő, korábban antiretrovirálisan nem kezelt,

HIV-1 fertőzött felnőtt betegek demográfiai és kiindulási jellemzői (rilpivirin-hidrokloridot vagy

efivarenzet emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációban kapó betegek összesített adatai) a

96. héten

Rilpivirin + Efavirenz +

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

n = 550 n = 546

Demográfiai jellemzők

Átlagéletkor (tartomány), év 36,0 36,0 (18–78) (19–69) Nem Férfi 78% 79% Nő 22% 21% Származás

Fehér	64%	61%
Fekete/Afroamerikai	25%	23%
Ázsiai	10%	13%
Egyéb	1%	1%
Kérdezését a helyi jogszabályok	1%	1%

nem teszik lehetővé

Kiindulási betegségjellemzők

Átlagos kiindulási plazma 5,0 5,0 HIV-1 RNS (intervallum) (2–7) (3–7) log10 kópia/ml Átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 247 261 6 (intervallum), × 10 sejt/l (1–888) (1–857) HBV/HCV-társfertőzéssel 7,7% 8,1% rendelkező betegek százaléka Az 5. táblázat a 48. heti és 96. heti virológiai válasz (<50 HIV-1 RNS kópia/ml) alcsoport elemzését, és a vírusválasz elmaradását a kiindulási vírusterhelés függvényében (a két III. fázisú vizsgálat, C209 és C215, összesített adatai emtricitabin/tenofovir-dizoproxil háttérkezelést kapó betegek számára) mutatja be. A 96. heti válaszarány (igazoltan kimutathatatlan, <50 HIV-1 RNS-kópia/ml alatti vírusterhelés) hasonló volt a rilpivirin- és az efavirenz-karon. A 96. héten a virológiai hatástalanság előfordulási gyakorisága nagyobb volt a rilpivirin-karon az efavirenz-karhoz képest, ugyanakkor a legtöbb virológiai hatástalanság a kezelés első 48 hetében jelentkezett. A nemkívánatos események miatti megszakítások aránya a 96. héten vizsgálva magasabb volt az efavirenz-karon, mint a rilpivirinkaron.

5. táblázat: A C209 és C215 vizsgálatokban alkalmazott randomizált kezelés virológiai

kimenetele (rilpivirin-hidrokloridot vagy efivarenzet emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

kombinációban kapó betegek összesített adatai) a 48. héten (elsődleges) és a 96. héten

Rilpivirin +	Efavirenz +	Rilpivirin +	Efavirenz +
emtricitabin/	emtricitabin/	emtricitabin/	emtricitabin/
tenofovir-	tenofovir-	tenofovir-	tenofovir-
dizoproxil	dizoproxil	dizoproxil	dizoproxil

n = 550 n = 546 n = 550 n = 546

48. hét 96. hét

Teljes válasz 83,5% (459/550) 82,4% (450/546) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546) (HIV-1 RNS (80,4; 86,6) (79,2; 85,6) <50 kópia/ml a b (TLOVR))

Kiindulási vírusterhelés szerint (kópia/ml)

≤100 000 89,6% (258/288) 84,8% (217/256) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255) (86,1; 93,1) (80,4; 89,2) >100 000 76,7% (201/262) 80,3% (233/290) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291) (71,6; 81,8) (75,8; 84,9)

6

Kiindulási CD4+ sejtszám szerint (x 10 sejt/l)

<50 51,7% (15/29) 79,3% (23/29) 48,3% 72,4% (33,5; 69,9) (64,6; 94,1) (28,9; 67,6) (55,1; 89,7) ≥50–200 80,9% (123/152) 80,7% (109/135) 71,1% 72,6% (74,7; 87,2) (74,1; 87,4) (63,8; 78,3) (65,0; 80,2) ≥200–350 86,3% (215/249) 82,3% (205/249) 80,7% 78,7% (82,1; 90,6) (77,6; 87,1) (75,8; 85,7) (73,6; 83,8) ≥350 89,1% (106/119) 85,0% (113/133) 84,0% 80,5% (83,5; 94,7) (78,9; 91,0) (77,4; 90,7) (73,6; 87,3)

Válaszhiány

c d Virológiai 9,5% (52/550) 4,2% (23/546) 11,5% (63/550) 5,1% (28/546) hatástalanság (összes beteg)

Kiindulási vírusterhelés szerint (kópia/ml)

≤100 000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255) >100 000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291) Elhalálozás 0 0,2% (1/546) 0 0,7% (4/546) Nemkívánatos 2,2% (12/550) 7,1% (39/546) 3,6% (20/550) 8,1% (44/546) esemény miatti megszakítás Nemkívánatos 4,9% (27/550) 6,0% (33/546) 8% (44/550) 8,8% (48/546) eseménytől eltérő okból való e megszakítás n = a betegek teljes száma kezelési csoportonként. a ITT TLOVR = kezelési szándék, a virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő. b A válaszarány különbsége 1% (95% konfidencia intervallum −3% – 6%), normál megközelítés alkalmazásával. c A 48. heti elsődleges elemzés és a 96. heti elemzés között 17 új virológiai hatástalanság jelent meg (6 beteg, akiknek a kiindulási vírusterhelése ≤100 000 kópia/ml alatt volt, és 11 beteg, akiknek a kiindulási vírusterhelésük >100 000 kópia/ml felett volt). Átsorolások is történtek a 48. heti elsődleges elemzésben, leggyakrabban a virológiai hatástalanságot sorolták át a nemkívánatos eseménytől eltérő okból való megszakítás kategóriájába. d A 48. heti elsődleges elemzés és a 96. heti elemzés között 10 új virológiai hatástalanság jelent meg (3 beteg, akiknek a kiindulási vírusterhelése ≤100 000 kópia/ml alatt volt, és 7 beteg, akiknek a kiindulási vírusterhelése >100 000 kópia/ml felett volt). Átsorolások is történtek a 48. heti elsődleges elemzésben, leggyakrabban a virológiai hatástalanságot sorolták át a nemkívánatos eseménytől eltérő okból való megszakítás kategóriájába. e pl. eltűnt az utánkövetés számára, előírások be nem tartása, beleegyezés visszavonása.

Kimutatták, hogy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil + rilpivirin-hidroklorid hasonló eredményeket ért el a HIV-1 RNS <50 kópia/ml érték elérésében, mint az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil +efivarenz. A 96. héten, az átlagos eltérés a CD4 sejtszám kezdeti értékétől a rilpivirin és efivarenz kezelési karon 6 levő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxil háttérkezelést kapó betegekben +226 x 10 sejt/l, illetve 6 +222 x 10 sejt/l volt. A 48. héthez viszonyítva a keresztrezisztencia mintázatában nem észleltek változást a 96. héten. A protokollban meghatározottak szerint virológiai hatástalanságot és fenotípusos rezisztenciát mutató betegek rezisztenciaeredményei a 96. héten a 6. táblázatban láthatók.

6. táblázat: A C209 és C215 vizsgálatok fenotípusos rezisztenciaeredményei (rilpivirin-

hidrokloridot vagy efivarenzet emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációban kapó betegek

összesített adatai) a 96. héten (a rezisztenciaelemzés alapján)

Rilpivirin + Efavirenz +

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

n = 550 n = 546

Emtricitabin/lamivudin rezisztencia 7,3% (40/550) 0,9% (5/546) Rilpivirin rezisztencia 5,6% (31/550) 0 Efavirenz rezisztencia 5,1% (28/550) 2,2% (12/546) Azon betegeknél, akiknél az Eviplera-kezelés sikertelen volt és az Eviplerára rezisztencia alakult ki, általában keresztrezisztenciát észleltek más engedélyezett NNRTI-kre (etravirin, efavirenz, nevirapin) is. Virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött betegek A GS-US-264-0106 vizsgálat A két NRTI-vel kombinációban alkalmazott, ritonavirrel megerősített PI-kezelésről Eviplera-ra történő áttérés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során értékelték virológiailag szupprimált, HIV-1-gyel fertőzött felnőtteknél. A vizsgálatban azok a betegek vehettek részt, akik az első vagy a második antiretrovirális kezelésben részesültek, kórelőzményükben nem szerepelhetett a virológiai válasz hiánya, az Eviplera három összetevője közül eggyel szemben sem fordulhatott elő aktuálisan fennálló vagy korábbi rezisztencia, valamint a szűrést megelőző legalább 6 hónap során stabil szuppressziónak kellett fennállnia (HIV-1 RNS-szint <50 kópia/ml). A betegeket 2:1 arányban randomizálták Eviplera-ra történő áttérésre a kiinduláskor (Eviplera-kar, n = 317), illetve a kiinduláskor alkalmazott kezelés 24 héten át történő fenntartására (SBR-kar, n = 159), mielőtt további 24 hétre áttértek volna az Eviplera-kezelésre (később kezelést váltó kar, n = 152). A betegek átlagéletkora 42 év volt (tartomány: 19–73), 88%-uk férfi, 77%-uk fehér, 17%-uk fekete, valamint 6 17%-uk hispán/latin volt. A CD4 sejtek átlagos száma kiinduláskor 584 x 10 sejt/l(tartomány: 42– 1484) volt. A randomizáció során rétegzést végeztek a tenofovir-dizoproxil és/vagy a lopinavir/ritonavir kiindulási kezelés részeként történt alkalmazása szerint. A 24 hetes kezelési eredményeket a 7. táblázat mutatja be.

a

7. táblázat: A randomizált kezelés kimenetele a GS-US-264-0106 vizsgálatban a 24. héten

Eviplera-kar, A kiindulási kezelést

n = 317 folytató (SBR) kar,

n = 159

b

Sikeres virológiai válasz 24. heti kezelés után 94% (297/317) 90% (143/159)

HIV-1 RNS <50 kópia/ml

c

Virológiai hatástalanság 1% (3/317) 5% (8/159)

A 24. heti ablakperiódusban nincs virológiai adat

Nemkívánatos esemény vagy elhalálozás 2% (6/317) 0% miatt abbahagyta a vizsgálati gyógyszer d szedését Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálatot, és 3% (11/317) 3% (5/159) az utolsó meglévő HIV-1 RNS adata e <50 kópia/ml Nincs adat az ablakperiódusban, de szedi a 0% 2% (3/159) vizsgálati gyógyszert A CD4 sejtszám kiinduláshoz képesti +10 +22 6 emelkedésének mediánja (x 10 sejt/l) a A 24. heti ablakperiódus a 127. és 210. (beleszámított) nap között van. b Pillanatfelvétel. c Azok a betegek, tartoznak ide, akiknek a 48. és 96. heti ablakperiódusban a HIV-1 RNS-e ≥ 50 kópia/ml volt, illetve akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést, illetve akik a nemkívánatos esemény kialakulásán vagy elhalálozáson kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek. d Azok a betegek tartoznak ide, akik az 1. naptól a 24. heti ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, és emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódusban. e Azok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb. Az Eviplera-ra történő áttérés hasonló eredményekkel járt az <50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS szint fenntartása tekintetében a két NRTI-vel kombinációban adott, ritonavirrel megerősített PI-kezelést folytató betegekhez viszonyítva [kezelési különbség (95%-os CI): + 3,8% (−1,6% és 9,1% között)]. Az SBR-karon lévő betegek közül a kiinduláskor alkalmazott kezelést 24 héten át folytató, majd Eviplera-kezelésre áttérő betegek 92%-ának (140/152) volt <50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS szintje 24 hetes Eviplera-kezelés után, ami megegyezett azon betegek 24 hetes eredményeivel, akik a kiinduláskor áttértek az Eviplera-kezelésre. A 48. héten a kiinduláskor Eviplera-ra történő áttérésre randomizált betegek 89%-ának (283/317) volt <50 kópia/ml alatti a HIV-1 RNS szintje, a betegek 3%-ánál (8/317) állapítottak meg virológiai hatástalanságot (HIV-1 RNS-szint ≥50 kópia/ml), illetve 8%-ánál (26/317) nem állt rendelkezésre adat a 48. heti ablakperiódus során. A 26 beteg közül, akikről nem voltak adatok a 48. heti ablakperiódusban, 7 beteg nemkívánatos esemény vagy elhalálozás miatt abbahagyta a kezelést, 16 beteg egyéb okból hagyta abba a kezelést, 3 beteg esetében pedig hiányoztak az adatok, de a betegek folytatták a kezelést. A CD4 sejtszámban bekövetkezett változás mediánja a 48. héten 6 +17 x 10 sejt/l volt a kezelés során végzett elemzés során. Az Eviplera-karon 317 beteg közül 7 beteg (2%), illetve a később kezelést váltó karon 152 beteg közül 6 beteg (4%) hagyta abba végleg a kezelést a kezelésből eredő nemkívánatos esemény (treatmentemergent adverse events – TEAE) miatt. Az SBR-karon egy beteg sem hagyta abba a vizsgálati részvételt TEAE miatt. A GS-US-264-0111 vizsgálat Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésről Eviplera-ra való áttérés hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikáját egy nyílt elrendezésű vizsgálat során értékelték, virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött felnőttekkel. Azok a betegek vehettek részt a vizsgálatban, akik első

antiretrovirális kezelésként csak efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelést kaptak legalább három hónapon át, és efavirenz-intolerancia miatt kezelést szerettek volna váltani. A betegeknél a vizsgálatba való belépést megelőző legalább 8 hét során stabil szuppressziónak kellett fennállnia, az Eviplera három összetevője közül eggyel szemben sem fordulhatott elő aktuálisan fennálló vagy korábbi rezisztencia, valamint szűréskor a HIV-1 RNS-szintnek <50 kópia/ml alatt kellett lennie. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésről kimosási periódus nélkül állították át a betegeket Eviplera-ra. A 49 beteg közül, akik legalább egy adagot kaptak az Eviplera-ból, a betegek 100%-ánál fennmaradt a szuppresszió (HIV-1 RNS-szint <50 kópia/ml) a 12. és 24. héten vizsgálva. A

1. héten vizsgálva a betegek 94%-ánál (46/49) maradt fenn a szuppresszió, és 4%-uknál (2/49)

állapítottak meg virológiai hatástalanságot (HIV-1 RNS-szint ≥50 kópia/ml). Egy betegnél (2%) nem állt rendelkezésre adat a 48. heti ablakperiódusban; a vizsgálati gyógyszert a protokoll megsértése (vagyis a nemkívánatos eseményen vagy elhalálozáson kívüli egyéb ok miatt) hagyta abba a beteg, és az utolsó rendelkezésre álló HIV-1 RNS szintje <50 kópia/ml alatt volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a HIV-1-gyel kezelt gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Eviplera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Terhesség A rilpivirint (amelyet 19 betegből 16 Evipleraként, és 19 betegből 3 másik háttér kezelési rendként szedett) a TMC114HIV3015 vizsgálatban értékelték terhes nőknél a 2. és 3. trimeszter alatt, illetve szülés után. A farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy antiretrovirális kezelési rend részeként adva a teljes rilpivirin-expozíció (AUC) körülbelül 30%-kal alacsonyabb volt terhesség alatt, mint szülés után (6–12 hét). A virológiai válasz a vizsgálat ideje alatt általában mindvégig fennmaradt: a vizsgálatot befejező 12 betegből 10 betegnél a vizsgálat végére elérték a szuppressziót; a másik 2 betegnél a vírusterhelés növekedését csak szülés után figyelték meg, legalább 1 betegnél azért, mert a kezelés betartása az optimálisnál gyaníthatóan gyengébb volt. Nem fordult elő a betegség anyáról gyermekre történő transzmissziója annál a 10 csecsemőnél, akik a vizsgálatot befejező olyan anyáktól születtek, akiknél a HIV státusz fennállt. A rilpivirin jól tolerálható volt a terhesség alatt és a szülés után. A rilpivirinnek a HIV–1-fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem találtak új biztonságossági eltéréseket (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az Eviplera filmtabletta biológiai egyenértékűségét egy 200 mg-os emtricitabin keménykapszulával, egy 25 mg-os rilpivirin (hidroklorid formájában) filmtablettával és egy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtablettával egészséges egyéneknek étkezés után adott egyszeri dózis vizsgálata támasztja alá. Az Eviplera-t orálisan alkalmazva étkezés után az emtricitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, és maximális plazmakoncentrációját a dózis beadását követő 2,5 órán belül éri el. A maximális tenofovir koncentráció 2 órán belül figyelhető meg a plazmában, miközben a rilpivirin a maximális plazmakoncentrációját általában 4–5 órán belül éri el. A tenofovir-dizoproxil HIV-fertőzött betegeknek való orális adagolását követően, a tenofovir-dizoproxil gyorsan felszívódik és tenofovirrá alakul. Az emtricitabin 200 mg-os keménykapszula bevételét követő abszolút biológiai hasznosulását 93%-ra becsülték. Az éhgyomorra bevett tenofovir tenofovir-dizoproxil tabletta orális biológiai hasznosulása körülbelül 25% volt. A rilpivirin abszolút biológiai hasznosulása nem ismert. Az Eviplera egészséges felnőtt egyéneknél könnyű étellel (390 kcal) vagy hagyományos étellel (540 kcal) történő egyidejű alkalmazása az éhgyomri állapothoz viszonyítva fokozott rilpivirin- és tenofovirexpozíciót eredményezett. A rilpivirin Cmax és AUC értéke 34, illetve 9%-kal (könnyű étel esetében), illetve 26, valamint 16%-kal (hagyományos étel esetében) nőtt. A tenofovir Cmax és AUC értéke 12, illetve 28%-kal (könnyű étel esetében), illetve 32, valamint 38%-kal (hagyományos étel esetében) nőtt. Az emtricitabin-expozíciót nem befolyásolta az étkezés. A legkedvezőbb felszívódás érdekében javasolt az Eviplera-t étkezés közben bevenni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás Intravénás alkalmazást követően a külön adott emtricitabin eloszlási volumene körülbelül 1400 ml/kg, a tenofoviré 800 ml/kg volt. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil külön-külön való orális alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez <4% alatt van és a 0,02– 200 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. In vitro körülmények között a rilpivirin kötődése a humán plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz, körülbelül 99,7%-os. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovir koncentráció 0,01–25 µg/ml-es tartományában kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%. Biotranszformáció Az emtricitabin metabolizmusa kismértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3’-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2’-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro kísérletek arra utalnak, hogy a rilpivirin-hidroklorid elsődlegesen a CYP3A rendszer által mediált oxidatív lebomláson megy át. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin- 5’-difoszfo-glükuronil transzferázt sem gátolja. Elimináció Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra. 14 A rilpivirin terminális eliminációs féléletideje körülbelül 45 óra. A [ C]-rilpivirin egyszeri dózisban való orális alkalmazását követően, a székletből átlagosan a radioaktivitás 85%-a és a vizeletből átlagosan 6,1%-a volt visszanyerhető. A székletben változatlan formában levő rilpivirin átlagosan a beadott dózis 25%-át tette ki. A vizeletben a rilpivirin változatlan formában mindössze nyomokban (a dózis <1%-a) volt kimutatható. A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer (humán szerves-anion transzporter 1 [hOAT1]) révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70–80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307 ml/min volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/min-re becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs féléletideje körülbelül 12–18 óra. Farmakokinetika speciális populációkban Idősek HIV-fertőzött betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a rilpivirin farmakokinetikája nem változik a vizsgált életkor-tartományban (18–78 év), amely mindössze két 65 éves vagy annál idősebb beteget tartalmazott. Nem Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegeknél hasonló. Klinikailag jelentős farmakokinetikai különbséget nem mutattak ki férfiak és nők között a rilpivirin esetében.

Etnikai csoport Etnikai különbségen alapuló, klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérést nem mutattak ki. Gyermekek és serdülők Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4 hónap és 18 év között) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz. A rilpivirin és tenofovir-dizoproxil farmakokinetikája gyermekeknél és serdülőknél jelenleg vizsgálják. Az adatok hiányosságai miatt nem fogalmazhatók meg az adagolásra vonatkozó javaslatok (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adatok támasztják alá az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl 50–80 ml/min) az Eviplera napi egyszeri adagolását. Az Eviplera emtricitabin és tenofovir-dizoproxil összetevőinek hosszú távú biztonságosságára vonatkozó adatok azonban enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén még nem kerültek kiértékelésre. Ezért az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az Eviplera csak akkor alkalmazható, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 és 4.4 pont). A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban (CrCl<50 ml/min) szenvedő betegek esetén az Eviplera alkalmazása nem javasolt. A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél el kell végezni az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil dózistartomány-beállítását, amely nem végezhető el a kombinációs tablettával (lásd 4.2 és 4.4 pont). A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIVfertőzött betegek esetében főként 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a CrCl alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl >80 ml/min; enyhe vesekárosodás: CrCl = 50–79 ml/min; közepes mértékű vesekárosodás: CrCl = 30–49 ml/min; súlyos vesekárosodás: CrCl = 10–29 ml/min). Az átlagos emtricitabin-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél mért 12 (25%) µg•h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 20 (6%) µg•h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedőknél 25 (23%) µg•h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 34 (6%) µg•h/ml-re emelkedett. Az átlagos tenofovir-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél mért 2185 (12%) ng•h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng•h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ng•h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng•h/ml-re emelkedett. A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló betegek esetében a gyógyszer-expozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabin expozíció 53 (19%) µg•h/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofovir expozíció 42 857 (29%) ng•h/ml-re emelkedett. Egy kisebb klinikai vizsgálatban az együttesen adott tenofovir-dizoproxil és emtricitabin biztonságosságát, antivirális hatását és farmakokinetikáját értékelték HIV-fertőzött, vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. A betegek azon alcsoportjában, ahol a CrCl kiindulási szintje 50 és 60 ml/min között volt, és amelyet napi egyszeri dózissal kezeltek, 2–4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció és romlott a vesefunkció. A rilpivirin farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A rilpivirin vesén keresztül történő eliminációja elhanyagolható. Súlyos vesekárosodásban vagy VSVE-ben szenvedő betegekben a plazmakoncentráció emelkedhet a gyógyszer felszívódásának, eloszlásának és/vagy metabolizmusának változásai miatt, ami a veseműködési zavar következménye. Mivel a rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy a hemodialízis vagy peritoneális dialízis jelentős mértékben eltávolítaná azt (lásd 4.9 pont).

Májkárosodás Közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél az Eviplera dózisának módosítása nem javasolt, de az Eviplera elővigyázattal alkalmazható. A súlyos májkárosodásban (CPT C fokozat) szenvedő betegeknél az Eviplera-t nem vizsgálták. Ennek értelmében az Eviplera alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő betegeknél. A rilpivirin-hidroklorid metabolizálását és eliminációját elsősorban a máj végzi. Egy vizsgálatban, amely 8 enyhe májkárosodásban (CPT A fokozat) szenvedő beteget hasonlított össze 8 megfelelő kontrollal, és 8 közepes mértékű májkárosodásban (CPT B fokozat) szenvedő beteget hasonlított össze 8 megfelelő kontrollal a többszörös rilpivirin dózisexpozíció 47%-kal volt magasabb az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél, és 5%-kal a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél. A súlyos májkárosodásban (CPT C fokozat) szenvedő betegeknél a rilpivirint nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). Ugyanakkor nem zárható ki, hogy a farmakológiailag aktív, nem kötött rilpivirinnel szembeni expozíció szignifikánsan emelkedik közepes mértékű májkárosodásban. Nem HIV-fertőzött, a CPT besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos (% szórástényező) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) ng/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) ng/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 305 (24,8%) ng/ml volt, míg az AUC0-∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2.050 (50,8%) ng•h/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél 2.310 (43,5%) ng•h/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 2.740 (44,0%) ng•h/ml volt. Hepatitis B és/vagy hepatitis C társfertőzés Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzött betegekben általában hasonló volt az egészséges betegekéhez, illetve a HIV-fertőzöttekéhez. A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a hepatitis B és/vagy C vírussal való társfertőzésnek nem volt klinikailag jelentős hatása a rilpivirin expozícióra. Efavirenz alapú kezelésről történő áttérés A GS-US-264-0111 vizsgálatból származó hatásossági adatok (lásd 5.1 pont) azt jelzik, hogy a rövid ideig tartó alacsonyabb rilpivirin expozíció nem befolyásolja az Eviplera antivirális hatásosságát. Az efavirenz plazmakoncentrációjának csökkenése miatt csökkent az indukáló hatás, és a rilpivirinkoncentráció normalizálódni kezdett. Az áttérés után az efavirenz-plazmakoncentráció csökkenésének és rilpivirin-plazmakoncentráció emelkedésének időszakában egy betegnél sem volt az efavirenz-, illetve rilpivirin-koncentráció egyidejűleg a vonatkozó IC90-koncentráció alatt. Efavirenz tartalmú kezelésről való áttérés után nincs szükség a dózis módosítására. Terhesség és postpartum Naponta egyszer 25 mg rilpivirin antiretrovirális kezelési rend részeként történő szedését követően a rilpivirin teljes expozíciója alacsonyabb volt terhesség alatt (a 2. és 3. trimeszterben hasonló módon), mint a szülés után. A rilpivirin-expozíció nem kötött, szabad (vagyis aktív) frakciójának csökkenése terhesség alatt, összehasonlítva a szülés utánival, kevésbé kifejezett volt, mint a rilpivirin teljes expozíciójának csökkenése. Azoknál a nőknél, akik a terhesség 2. trimesztere alatt naponta egyszer 25 mg rilpivirint kaptak, a teljes rilpivirin átlagos, adott egyénnél megfigyelt Cmax-értéke 21%-kal, AUC24h-értéke 29%-kal, Cminértéke 35%-kal alacsonyabb volt, mint a szülés utáni érték. A terhesség 3. trimeszterében a Cmax-, AUC24h-és Cmin-értékek sorrendben 20%-kal, 31%-kal, illetve 42%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülés utáni érték.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, gyógyszer-diszpozíciós, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a rilpivirin-hidroklorid alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Rágcsálókban a májenzimek indukciójával összefüggő májtoxicitást figyeltek meg. Kutyákban cholestasishoz hasonló hatásokat jegyeztek fel. Patkányokon és egereken rilpivirinnel végzett karcinogenitási vizsgálatok ezen fajokra jellemző daganatképző potenciált mutattak ki, de nem valószínű, hogy ennek humán jelentősége lenne. Állatkísérletes vizsgálatok során kimutatták, hogy a rilpivirin korlátozott mértékben átjut a placentán. Nincs információ arra vonatkozóan, hogy a rilpivirin placentán történő átjutása terhes nőknél is előfordulna. Patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatok során kimutatták, hogy a rilpivirin nem rendelkezik teratogén hatással. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a tenofovir-dizoproxil alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, vese- és csontelváltozásokat, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent BMD-érték (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok szerint az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Poliszorbát 20 Povidone Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Filmbevonat Hipromellóz Indigókármin alumínium lakk Laktóz-monohidrát Polietilén-glikol Vörös vasoxid Sunset yellow alumínium lakk (E110) Titán-dioxid Triacetin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, polipropilén gyermekbiztos zárással ellátott, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály, amely nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz. Az alábbi kiszerelések kaphatók: 30 filmtablettát tartalmazó tartály, dobozban, és 90 (3 tartály, tartályonként 30) filmtablettát tartalmazó, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/737/001 EU/1/11/737/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. november 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. július 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.