Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Evkeeza 150 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
150 mg evinakumabot tartalmaz milliliterenként. 345 mg evinakumabot tartalmaz a 2,3 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 1200 mg evinakumabot tartalmaz a 8 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Az evinakumabot kínai hörcsög ovariumsejtekben állítják elő rekombináns DNS-technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta vagy kissé opálos, színtelen–halványsárga steril oldat, 6,0 pH-értékkel és körülbelül 500 mmol/kg ozmolalitással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Evkeeza étrend és más alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinszint- (LDL-C) csökkentő terápiák kiegészítéseként javallott homozigóta familiaris hypercholesterinaemiában (HoFH) szenvedő felnőttek és legalább 6 hónapos gyermekek és serdülők kezelésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az evinakumab-kezelés megkezdése előtt a betegnek optimális LDLC-csökkentő kezelési protokoll szerinti kezelést kell kapnia. Az evinakumab-kezelést a zsíranyagcserezavarok kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie és ellenőriznie. Adagolás A készítmény ajánlott dózisa 15 mg/ttkg intravénás infúzióban, 60 perc alatt beadva, havonta egyszer (4 hetente). Kimaradt dózis Amennyiben egy dózis kimarad, a lehető leghamarabb alkalmazni kell. Ezt követően az evinakumabkezelést az utolsó dózis napjától számítva havonta kell ütemezni.
Idősek (≥ 65 év) Nem szükséges a dózis módosítása idős betegek esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nem szükséges a dózis módosítása vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem szükséges a dózis módosítása májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Nem szükséges a dózis módosítása 6 hónap és betöltött 18 év közötti korú gyermekek és serdülők esetén (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Az Evkeeza biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Evkeeza kizárólag intravénás infúziós beadásra szolgál. Az Evkeeza a lipoprotein apheresistől függetlenül alkalmazható. Alkalmazás
- Ha hűtve van, hagyni kell, hogy az oldat alkalmazás előtt elérje a szobahőmérsékletet
(legfeljebb 25 °C).
- Az evinakumabot 60 perc alatt, intravénás infúzióban kell alkalmazni steril, 0,2 mikron–
5 mikron méretű in-line vagy kiegészítő szűrővel ellátott intravénás szereléken keresztül. Az evinakumabot nem szabad intravénás lökés vagy bolus adag formájában alkalmazni.
- Az evinakumabot nem szabad más gyógyszerekkel keverni, és nem szabad más gyógyszerekkel
egyidejűleg ugyanazon az infúziós szereléken keresztül beadni. Az infúzió sebessége csökkenthető, a beadás felfüggeszthető vagy leállítható, ha a beteg bármilyen mellékhatás jelét mutatja, ideértve az infúziós reakciókat (lásd 4.4 és 4.8 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasítások lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Túlérzékenységi és infúziós reakciók Az evinakumabbal kapcsolatban túlérzékenységi reakciókról, többek közt anaphylaxiáról és infúziós reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben súlyos túlérzékenység vagy súlyos infúziós reakció jelei vagy tünetei fordulnak elő, hagyja abba az evinakumab-kezelést, kezelje a beteget az ellátási gyakorlat szerint, és ellenőrizze a beteg állapotát a jelek és tünetek megszűnéséig. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 30 mg prolint tartalmaz milliliterenként. A prolin ártalmas lehet I-es vagy II-es típusú hiperprolinémiában szenvedő betegek esetében.
Ez a gyógyszer 1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nem figyeltek meg interakciós mechanizmusokat az evinakumab és más lipidszintcsökkentő gyógyszerek között.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az evinakumab-kezelés során és az utolsó evinakumab-dózis beadását követően legalább 5 hónapig. Terhesség Az evinakumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán IgG antitestek átjutnak a placentán; ezért fennáll a lehetősége annak, hogy az evinakumab átjut az anya szervezetéből a fejlődő magzathoz. Az evinakumab magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják, és nem javasolt terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha az előnyök a beteg szempontjából meghaladják az esetleges kockázatot a magzat szempontjából. Szoptatás Nem ismert, hogy az evinakumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG antitestek a születés utáni első néhány napban kiválasztódnak az anyatejbe, majd röviddel azt követően koncentrációjuk lecsökken az anyatejben; ebből következően az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni ezen rövid időszak alatt. Ezt követően az Evkeeza klinikailag indokolt esetben alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok az evinakumab termékenységre gyakorolt hatásáról. Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat hím és nőstény termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Evkeeza kismértékben befolyásolhatja a kerékpározáshoz, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Evkeeza alkalmazását követően szédülés, fáradtság és gyengeség jelentkezhet (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban előforduló mellékhatások a nasopharyngitis (13,7%), az influenzaszerű betegség (7,7%), a szédülés (6,0%), a hátfájdalom (5,1%) és a hányinger (5,1%). A legsúlyosabb mellékhatás az anaphylaxia (0,9%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat az evinakumab-kezelés klinikai vizsgálataiban előforduló mellékhatásokat sorolja fel, amelyek 137 kezelt beteg (összesített kontrollos klinikai vizsgálatokból 117 HoFH-ban és tartós hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt és serdülőkorú beteg és az R1500-CL-17100 vizsgálatból 20, >5 – 11 éves HoFH-ban szenvedő gyermekkorú beteg) részvételével zajlottak. A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.
1. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gygógyszer- Gyakoriság
mellékhatás
Nasopharyngitis Nagyon gyakori
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Felső légúti fertőzés Gyakori
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Anaphylaxia | Nem gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés | Gyakori |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és | Rhinorrhoea | Gyakori |
tünetek
Hányinger Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Gyakori
Obstipatio Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet Hátfájás Gyakori
betegségei és tünetei Végtagfájdalom Gyakori * Kimerültség Nagyon gyakori
Influenzaszerű betegség Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori
Infúziós reakció Gyakori Infúzió beadási helyén Gyakori kialakuló reakciók * Lásd alább a Gyermekek és serdülők pontot Kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenységi reakciók Anaphylaxiáról egy evinakumabbal kezelt betegnél (0,9%) számoltak be (lásd 4.4 pont). Infúziós reakciók Infúziós reakciókról (pl. az infúzió beadási helyének viszketéséről) 9 evinakumabbal kezelt betegnél (7,7%) és 2 placebóval kezelt betegnél (3,7%) számoltak be. Gyermekek és serdülők A HoFH-ban szenvedő, 12–17 év közötti, 4 hetente 15 mg/ttkg intravénás evinakumabbal kezelt 14 gyermek- és serdülőkorú beteg körében megfigyelt biztonságossági profil megfelelt a felnőtt HoFH-betegek biztonságossági profiljának. Az evinakumab biztonságosságát 20, ≥5 és 11 év közötti korú gyermekkorú betegnél mérték fel. Az evinakumab biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél megfelelt a legalább 12 éves, felnőtt és gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél megfigyelt biztonságossági profilnak, kiegészítve a kimerültség mellékhatással. Kimerültségről 3 (15%) betegnél számoltak be (lásd 5.1 pont). Adatok állnak rendelkezésre 5, legalább 1 év és 5 év közötti korú betegről, akiket evinakumabbal kezeltek engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás (ún. „compassionate use”) keretei között. A kezelés
időtartama 12 hét és 90 hét között volt. A beérkezett biztonságossági adatok alapján nem merült fel új biztonságossági aggály (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az evinakumab-túladagolásnak nincs speciális kezelése. Túladagolás esetén tüneti kezelést kell alkalmazni, és szükség szerint szupportív intézkedéseket kell bevezetni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb lipidmódosító szerek, ATC kód: C10AX17 Hatásmechanizmus Az evinakumab rekombináns humán monoklonális antitest, amely specifikusan kötődik az ANGPTL3 fehérjéhez, és gátolja azt. Az ANGPTL3 az angiopoietinszerű fehérjék családjának tagja, amely elsősorban a májban expresszálódik, és a zsíranyagcsere szabályozásában játszik szerepet a lipoprotein-lipáz (LPL) és az endothelialis lipáz (EL) gátlása révén. Az ANGPTL3 evinakumab által elért blokkolása csökkenti a TG-szintet az LPL aktivitásának ANGPTL3-gátlás alól való felszabadításával, illetve csökkenti a HDL-C-szintet az EL aktivitásának ANGPTL3-gátlás alól való felszabadításával. Az evinakumab az LDL-receptor (LDLR) jelenlététől függetlenül csökkenti az LDL-C-szintet a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) feldolgozásának és a VLDL maradványainak LDL-képződés előtti clearance-ének EL-függő mechanizmus révén történő támogatásával. Klinikai hatásosság és biztonságosság Homozigóta familiaris hypercholesterinaemia (HoFH) ELIPSE-HoFH vizsgálat Ez egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt, amely az evinakumab hatásosságát és biztonságosságát értékelte placebóval összehasonlítva 65 HoFH-betegnél. A vizsgálat egy 24 hetes kettős vak kezelési időszakból és egy 24 hetes nyílt elrendezésű kezelési időszakból állt. A kettős vak kezelési időszakban 43 beteget randomizáltak 4 hetente 15 mg/kg intravénásan adagolt evinakumab adására, és 22 beteget placebo adására. A betegek egyéb lipidszint-csökkentő háttér terápiát kaptak (pl. sztatinok, ezetimib, PCSK9-inhibitor antitestek, lomitapid és lipoprotein apheresis). A HoFH diagnózisát genetikai vizsgálattal vagy a következő klinikai kritériumok jelenlétével állapították meg: > 500 mg/dl (13 mmol/l) kezeletlen TC a kórtörténetben, vagy a 10 éves életkor előtt xanthomával együtt, vagy mindkét szülőnél igazolt > 250 mg/dl (6,47 mmol/l) TC-szinttel együtt. A betegeket a mutációs státusztól függetlenül vonták be a vizsgálatba. A betegeket akkor tekintették null/null vagy negatív/negatív variánsokkal rendelkezőknek, ha a variánsok kevés LDLR funkciót eredményeztek, vagy nem eredményeztek maradvány LDLR funkciót; a null/null variánsok meghatározása: < 15% LDLR funkció in vitro assay-k alapján, a negatív/negatív variánsok meghatározása: korai terminációs kodonok, illesztési hely variációk, keretváltások, inszerciók/deléciók vagy másolatszám-variánsok vannak jelen. Ebben a vizsgálatban a betegek 32,3%-
ának (65 betegből 21-nek) volt null/null variánsa, és a betegek 18,5%-ának (65 betegből 12-nek) volt negatív/negatív variánsa. Az átlagos LDL-C-szint a kiinduláskor 255,1 mg/dl (6,61 mmol/l) volt, a null/null variánsokat mutató betegek alcsoportjában 311,5 mg/dl (8,07 mmol/l), a negatív/negatív variánsokat mutató betegek alcsoportjában 289,4 mg/dl (7,50 mmol/l). A kiinduláskor a betegek 93,8%-a kapott sztatinokat, 75,4% ezetimibet, 76,9%-a PCSK9-inhibitor antitesteket, 21,5%-a lomitapidot és 33,8%-a részesült lipoprotein apheresis-ben. Az átlagos életkor a kiinduláskor 42 év volt (tartomány: 12–75); a betegek 12,3%-a volt ≥65 éves; 53,8%-a nő, 73,8% fehér bőrű, 15,4% ázsiai, 3,1% fekete bőrű és 7,7% egyéb vagy nem közölték. Az elsődleges hatásossági végpont az LDL-C-szint százalékos változása volt a kiindulástól a 24. hétre. A 24. héten az LS (legkisebb négyzetek módszerével számolt) átlagos kezelési különbség az evinakumab és a placebo között az LDL-C-szintnek a kiinduláshoz képest átlagos százalékos változásában -49,0% volt (95%-os CI: -65,0% – -33,1%; p < 0,0001). A hatásossági eredményeket a
- táblázat mutatja.
2. táblázat: Az evinakumab hatása a lipid paraméterekre HoFH-ban szenvedő betegek körében,
ELIPSE-HoFH vizsgálat
Kiindulási Az LS átlagos százalékos Eltérés a P-érték
érték (átlag), változása vagy változás a placebótól
mmol/l kiindulástól a 24. hétre (95%-os CI)
(N = 65) evinakumab placebo
(N = 43) (N = 22)
LDL-C (százalékos 6,6 -47,1% +1,9% -49% < 0,0001 változás) (-65,0 – -33,1) LDL-C (abszolút 6,6 -3,5 -0,1 -3,4 < 0,0001 változás) (-4,5 – -2,3)
(mmol/l)
ApoB (g/l) 1,7 -41,4% -4,5% -36,9% < 0,0001 (-48,6 – -25,2) Nem-HDL-C 7,2 -49,7% +2,0% -51,7% < 0,0001 (-64,8 – -38,5) TC 8,3 -47,4% +1,0% -48,4% < 0,0001 (-58,7 – -38,1) a TG 1,4 -55,0% -4,6% -50,4% < 0,0001 (-65,6 – -35,2) b HDL-C 1,2 -29,6% +0,8% - a nominális p-érték, mivel a TG nem fő másodlagos végpont b A 24. hétre az átlagos százalékos változás eredményei a biztonságossági populációban kapott tényleges kezelés (evinakumab, n = 44; placebo, n = 20) alapján kerülnek bemutatásra; nem áll rendelkezésre szakmai szabályoknak megfelelő statisztikai tesztelés a biztonságossági populációban A kettős vak kezelési időszakot követően a 65 randomizált betegből 64, aki belépett a nyílt elrendezésű kezelési időszakba, evinakumabot kapott. Az LDL-C-szint átlagos százalékos változása a kiindulástól a 48. hétig -42,7% és -55,8% között mozgott. Az 1. ábra az LDL-C-szint átlagos százalékos változását mutatja a kiindulástól a kettős vak, illetve a megfigyelt átlagos százalékos változást a nyílt kezelési időszak esetében azoknál a betegeknél, akik a kettős vak kezelési időszakban evinakumabot vagy placebót kaptak.
1. ábra: Számított LDL-C LS átlagos százalékos változás az idő függvényében a
kiindulástól a 24. hétig, illetve megfigyelt átlagos százalékos változás a 28. héttől
a 48. hétig az ELIPSE-HoFH vizsgálatban
placebo Százalékos változás a kiindulástól (kettős vak kezelési időszak: LS evinakumab átlag +/–SE) váltás placebóról evinakumabra
1,9
-42,7
-47,1
-55,8
kettős vak nyílt elrendezésű kezelési időszak kezelési időszak
Hét Betegek száma placebo/evinakumab evinakumab A 24. héten az LDL-C-szintnek az evinakumab mellett megfigyelt csökkenése hasonló volt a különböző előre meghatározott alcsoportokban, ideértve az életkort, a nemet, a null/null vagy negatív/negatív variánsokat, a lipoprotein apheresissel való egyidejű kezelést, illetve az egyidejű lipidszint-csökkentő háttér gyógyszereket is (sztatinok, ezetimib, PCSK9-inhibitor antitestek és lomitapid). Az evinakumabnak a kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását nem állapították meg. ELIPSE-OLE vizsgálat Ez egy többközpontú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat volt, amelyben 116 HoFH-ban szenvedő beteg vett részt. A 24. héten 86 betegtől származó adatok 43,6%-os LDL-C-szint-csökkenést mutattak 4 hetente alkalmazott, 15 mg/ttkg intravénás evinakumab-kezelést követően, a más lipidcsökkentő terápiákon (pl. sztatinok, ezetimib, PCSK9-gátló antitestek, lomitapid és lipoprotein-aferézis) felül. Az LDL-C-szint kiindulási szinthez viszonyított csökkenései konzisztensek voltak a 48. és a 96. héten; a számított LDL-C-szint átlagos százalékos változása a kiinduláshoz képest a 48. héten (n=95) -43,9%, a
- héten (n=63) pedig -37,2% volt. A vizsgálatba a mutációs státusztól függetlenül vontak be
betegeket, köztük null/nulla vagy negatív/negatív variánsokkal rendelkező betegeket is.
Gyermekek és serdülők ELIPSE-HoFH Az ELIPSE-HoFH vizsgálatban 1 serdülő kapott 4 hetente 15 mg/ttkg intravénás evinakumabot és 1 serdülő kapott placebót más lipidszint-csökkentő terápiák (pl. sztatinok, ezetimib, PCSK9-inhibitor antitestek és lipoprotein apheresis) kiegészítéseként. Mindkét beteg LDLR null/null variánsokat mutatott. A 24. héten az LDL-C-szint százalékos változása az evinakumab mellett -73,3%, placebo mellett +60% volt. ELIPSE-OLE Az ELIPSE-OLE vizsgálatban 14 gyermek- és serdülőkorú beteg 4 hetente 15 mg/ttkg intravénás evinakumabot kapott más lipidcsökkentő terápiák (pl. sztatinok, ezetimib, PCSK9-gátló antitestek és lipoprotein-aferézis) kiegészítéseként. Az ELIPSE-HoFH vizsgálat befejezése után két beteg lépett be és 12 beteg nem kapott korábban evinakumab-kezelést. Ezen serdülőkorú betegek átlagos kiindulási LDL-C értéke 300,4 mg/dl (7,88 mmol) volt. Az átlagéletkor 14,4 év volt (tartomány: 12–17 év), 64,3% fiú és 35,7% lány volt. Kiinduláskor minden beteg sztatin-kezelést, 71,4% ezetimibet, 42,9% PCSK9-gátlót, 64,3% lipoprotein-aferézist kapott. Négy (28,6%) betegnél null/nulla variánsok, és 4 (28,6%) betegnél negatív/negatív variánsok voltak az LDLR mutációkra. A 24. héten az LDL-C százalékos változása az evinakumab-kezelés mellett -55,4% (n=12) volt. R1500-CL-17100-as vizsgálat Ez egy multicentrikus, háromrészes, egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely az evinakumab hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelte ≥5 és 11 év közötti, HoFH-ban szenvedő gyermekkorú betegeknél. A vizsgálat három részből állt: A., B. és C. részből. Az A. rész egyszeri dózisú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt az intravénásan alkalmazott 15 mg/ttkg evinakumab-dózis biztonságosságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának felmérésére 6, HoFH-ban szenvedő betegnél, amelyet 16 hetes megfigyelési időszak követett a vizsgálat hátralévő részében alkalmazott dózis meghatározásához. A B. rész egykaros, 24 hetes, nyílt elrendezésű kezelési időszak volt, amely a 4 hetente intravénásan alkalmazott 15 mg/ttkg-os dózisú evinakumab-kezelés hatásosságát és biztonságosságát értékelte 14, HoFH-ban szenvedő betegnél. A C. rész az A. részből és a B. részből kiterjesztett vizsgálat volt, amely a 4 hetente, intravénásan alkalmazott 15 mg/ttkg-os dózisú evinakumab-kezelés hosszú távú biztonságosságát értékeli 20, HoFH-ban szenvedő betegnél. Ez 48 hetes kezelési időszakból és 24 hetes utánkövetési időszakból áll (folyamatban). A C. részbe a betegeket közvetlenül az A. részből vagy a B. részből vonták be. A betegek lipidcsökkentő terápiák bármilyen kombinációját kapták, beleértve a maximálisan tolerált sztatinokat, ezetimibet, lomitapidot és lipoprotein aferézist. A HoFH diagnózisát genetikai teszteléssel vagy a következő klinikai kritériumok fennállása alapján határozták meg: kezeletlen összkoleszterin (TC) > 13 mmol/l (> 500 mg/dl) és TG < 7,8 mmol/l (< 690 mg/dl) ÉS vagy tendinosus xantóma 10 éves kor előtt, vagy TC > 6,47 mmol/l (> 250 mg/dl) bizonyítottan mindkét szülőnél; LDL-C > 3,36 mmol/l (> 130 mg/dl); testtömeg ≥ 15 kg. Összességében az A. részben és a B. részben részt vevő betegek esetében az átlagos LDL-C értéke a kiinduláskor 7,8 mmol/l (301,9 mg/dl) volt. Kiinduláskor a betegek 90%-a sztatin-kezelést, 95%-a ezetimibet, 60%-a lipoprotein-aferézist kapott. A kiinduláskor az átlagéletkor 9,0 év volt (tartomány ≥ 5 – < 12); 40% fiú és 60% lány; 70% fehér bőrű, 5% fekete bőrű, 10% ázsiai, 5% amerikai őslakos vagy alaszkai őslakos és 10% egyéb 2 származású. Az átlagos testtömeg 37,9 kg, a testtömegindex (BMI) pedig 18,8 kg/m volt. A B. részben az elsődleges hatásossági végpont a számított LDL-C-érték százalékos változása volt a kiindulástól a 24. hétig. A 24. héten a számított LDL-C-érték átlagos százalékos változása a kiinduláshoz képest −48,3% volt (95%-os konfidencia-intervallum: −68,8%-tól −27,8%-ig). A hatásossági eredményeket lásd a 3. táblázatban.
3. táblázat: Lipidparaméterek HoFH-ban szenvedő, más lipidcsökkentő terápiákkal is kezelt
(≥ 5–11 éves) gyermekeknél a 24. héten
LDL-C ApoB Nem-HDL-C TC Lp(a)
Kiindulás 6,8 mmol/l 168,2 mg/dl 7,3 mmol/l 8,1 mmol/l 158,6 nmol/l (átlag) (263,7 mg/dl) (282,2 mg/dl) (315,5 mg/dl) (1,682 g/l)
(N = 14)
Százalékos -48,3 -41,3 -48,9 -49,1 -37,3 változás a (-68,8-től (-58,9-től (-68,1-től (-64,9-től (-42,2-től kiinduláshoz -27,8-ig) -23,8-ig) -29,7-ig) -33,2-ig) -32,3-ig)
képest
(95%-os CI)
A 24. héten az LDL-C-érték evinakumab-kezelés melletti csökkenése hasonló volt az eltérő kiindulási jellemzőkkel bírók között, beleértve az életkort, a nemet, a korlátozott LDLR aktivitást, a lipoprotein aferézissel történő egyidejű kezelést és az egyidejűleg alkalmazott lipidcsökkentő gyógyszeres háttérkezelést (sztatinok, ezetimib és lomitapid). Egyéb vizsgálatok Az evinakumab hatásosságát a 6 hónaposnál idősebb és 5 évesnél fiatalabb gyermekek esetében integrált PK/PD modellezés és szimulációk alapján jósolták meg (lásd az 5.2 pont). A 4 hetente 15 mg/ttkg evinakumabot kapó 6 hónaposnál idősebb és 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél az előrejelzések szerint a 24. héten az LDL-C-szint százalékos változása hasonló vagy nagyobb mértékű lesz, mint a felnőtteknél, miközben a 24. héten magasabb abszolút LDL-C-koncentrációjú platót ér el. Ezen túlmenően 5 fő, legalább 1 év és 5 év közötti korú, HoFH-ban szenvedő betegről állnak rendelkezésre adatok, akik engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás (ún. „compassionate use”) keretei között evinakumabot kaptak. Az előírt dózis 15 mg/ttkg evinakumab volt 4 hetente, ugyanaz, mint amit idősebb gyermekek és felnőttek esetében alkalmaznak. Az evinakumab alkalmazása az LDL-Cszint klinikailag jelentős csökkenését mutatta, amely összhangban volt a klinikai vizsgálatokban a legalább 5 éves betegeknél megfigyeltekkel. Az előnyök közé tartozott az LDL-C-szint 37,1%-os csökkenése a 90. héten az egyik betegnél, akinél a plazmaferezis gyakoriságát a kezelési időszak alatt csökkentették, és 43,1%-os csökkenés a 72. héten, 66,3%-os csökkenés a 62. héten, 77,3%-os csökkenés a 16. héten, illetve75,0%-os csökkenés a 12. héten a többi betegnél. A xanthómák teljesen megszűntek annál a betegnél, akinél a plazmaferezis gyakoriságát a körülbelül 1 éves evinakumabkezelés után csökkentették. Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az evinakumabot intravénásan alkalmazzák HoFH-ban szenvedő betegeknél. Populációs PK modellezés alapján az infúzió beadásának végén dinamikus egyensúlyi állapotban az átlag ± SD Cmax 681 ± 185 mg/l felnőtt betegeknél, 4 hetente adott 15 mg/ttkg dózis beadását követően. Az akkumulációs arány körülbelül 2. Az átlagos ± SD mélyponti dinamikus egyensúlyi (steady-state trough) koncentráció 230 ± 81,3 mg/l felnőtt betegeknél.
Eloszlás A dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat, amelyet populációs PK analízis segítségével becsültek meg, egy 72 kg-os tipikus személynél, körülbelül 4,9 l volt felnőtt betegnél, ami azt jelzi, hogy az evinakumab elsősorban az érrendszerben oszlik el. Biotranszformáció Nem végeztek specifikus anyagcsere-vizsgálatokat, mert az evinakumab fehérje. Humán monoklonális IgG4 antitestként az evinakumab várhatóan katabolikus útvonalakon kisméretű peptidekre és aminosavakra bomlik, ugyanúgy, ahogy az endogén IgG. Elimináció Az evinakumab eliminációját párhuzamos, lineáris és nem lineáris útvonalak mediálják. Nagyobb koncentrációkban az evinakumab eliminációja elsősorban nem telíthető proteolitikus útvonalon történik, míg kisebb koncentrációkban a nem lineáris telíthető ANGPTL3 célpont-mediálta elimináció van túlsúlyban. Az eliminációs felezési idő a szérumban lévő evinakumab-koncentrációk függvénye, és nem állandó érték. A 4 hetente intravénásan beadott, utolsó 15 mg/ttkg-os dózis dinamikus egyensúlyi állapotát követően az evinakumab koncentrációk alsó kimutathatósági határérték (78 ng/ml) alá csökkenésének medián ideje körülbelül 21 hét. Linearitás/nem-linearitás Nem-lineáris clearance miatt a dózissal arányos növekedésnél kissé magasabb növekedést figyeltek meg, a koncentráció-idő görbe alatti terület dinamikus egyensúlyi állapotban (AUCtau.ss) történő 4,3szoros emelkedésével a 4 hetente, intravénásan beadott 5 mg/ttkg-os dózisról 15 mg/ttkg-ra történő, háromszoros emelése esetén. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Az evinakumab farmakodinámiás hatása az LDL-C-szint csökkentésére közvetett, és az ANGPTL3 fehérjéhez kötődésen keresztül mediálódik. Az összes ANGPTL3 koncentrációja az evinakumab alkalmazásakor emelkedik a kiindulástól, és az emelkedés eléri a platót, amikor a célzott telítettséget megközelíti. Amikor a célérték telítődik, az evinakumab koncentrációjának további emelkedése várhatóan nem eredményezi az LDL-C-szint további csökkenését. Különleges betegcsoportok Egy populációs PK analízis, amelyet 183 egészséges felnőtt résztvevőtől és 139, HoFH-ban szenvedő betegtől származó adatokon végeztek, azt mutatja, hogy a következő tényezőknek nincs klinikailag jelentős hatása az evinakumab expozíciójára: életkor (5–75 év), nem, testtömeg (19,7–152 kg), rassz. Úgy tűnt, hogy az apheresis nem befolyásolja jelentősen az evinakumab farmakokinetikáját. Gyermekek és serdülők 14, 12–17 éves korú HoFH-beteg kapott 4 hetente, intravénásan 15 mg/ttkg dózisban evinakumabot, a dinamikus egyensúlyi állapotú mélyponti és a maximális koncentrációk általában a felnőtt betegekre jellemző tartományon belül voltak. Az átlagos dinamikus egyensúlyi állapot Cmax 566 ± 206 mg/l volt 12 – < 18 éves, HoFH-ban szenvedő betegeknél. Az 5–11 éves HoFH-ban szenvedő 20 beteg esetében, akik 4 hetente intravénásan 15 mg/ttkg dózisban kaptak evinakumabot, az átlagos (SD) dinamikus egyensúlyi állapotú mélyponti evinakumabkoncentráció a populációs PK elemzések alapján 160 ± 57,6 mg/l volt, az átlagos (SD) dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax pedig 419 ± 99,4 mg/l volt 5–11 éves, HoFH-ban szenvedő betegeknél.
Az evinakumab farmakokinetikáját 5 évesnél fiatalabb, HoFH-ban szenvedő gyermekek esetében modellalapú extrapolációs elemzéssel jósolták meg. Ez az elemzés populációs PK-modellezést és szimulációkat alkalmazott, amelyek az idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek esetében korábban megfigyelt adatokon, valamint a HoFH-ban szenvedő fiatalabb gyermekek biológiai fejlődésére és patofiziológiás körülményeire vonatkozó feltételezéseken alapultak. A 6 hónaposnál idősebb és 5 évesnél fiatalabb betegeknél az előrejelzett átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú mélyponti koncentrációk és átlagos akkumulációs arányok alacsonyabbak voltak, azonban az 5 éves és idősebb betegeknél előrejelzett tartományokon belül. A 6 hónaposnál idősebb és 2 évesnél fiatalabb betegek esetében az előrejelzett átlagos dinamikus egyensúlyi maximális koncentráció 499±185 mg/l, a 2 évesnél idősebb és 5 évesnél fiatalabb betegek esetében pedig 513±179 mg/l volt. Vesekárosodás Az evinakumab várhatóan nem eliminálódik jelentős mértékben a vesén keresztül. A dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt mélyponti koncentrációk hasonlóak voltak az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek, illetve a normális vesefunkciójú betegek körében. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem állnak rendelkezésre adatok. Májkárosodás Az evinakumab várhatóan nem eliminálódik jelentős mértékben a májon keresztül. Májkárosodásban szenvedő betegek körében nem állnak rendelkezésre adatok.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok (a juvenilis toxicitási vizsgálatokat is ideértve) azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitás és mutagenitás Nem végeztek karcinogenitási és genotoxicitási vizsgálatokat az evinakumabbal. A monoklonális antitestek várhatóan nem módosítják a DNS-t vagy a kromoszómákat. Reproduktív toxicitás Nem figyeltek meg a termékenység helyettesítő markereire gyakorolt hatást a hím és nőstény reprodukciós szervekben egy nemileg érett makákókkal végzett 6 hónapos krónikus toxikológiai vizsgálatban. Reprodukciós állatkísérletekben az evinakumabot subcutan alkalmazták vemhes nyulaknál a 7. gesztációs naptól a 19. gesztációs napig 3 naponta, az organogenezis során. Valamennyi dózisnál megfigyeltek anyai toxicitást (korai újszülöttkori halált, a magzat elvesztését és/vagy korai kezdetű ellést) és a legkisebb dózist (1 mg/ttkg) kivéve valamennyi dózisnál megfigyeltek magzati eltéréseket (lágyszöveti és csontrendszeri rendellenességeket). A gesztációs időszak alatt mért átlagos szisztémás expozíció nyulaknál alacsonyabb volt, mint amit a maximális javasolt humán dózisnál, 4 hetente 15 mg/ttkg-nál mértek. Mivel a nyulak lipidprofilja jelentősen eltér az emberekétől, különösen vemhesség alatt, ezen eredmények klinikai relevanciája bizonytalan. Nem volt hatással az embrio-foetalis fejlődésre, amikor patkányoknál subcutan alkalmaztak evinakumabot a 6. gesztációs naptól a 18. gesztációs napig 3 naponta, az organogenezis során. A gesztációs időszak alatt mért átlagos szisztémás expozíció patkányoknál alacsonyabb volt, mint amit a maximális javasolt humán dózisnál, 4 hetente 15 mg/ttkg-nál mértek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
prolin arginin-hidroklorid hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát 80 hisztidin injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg 4 év Hígítás után Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelőssége, hogy alkalmazás előtt kövesse a felbontás utánra meghatározott a tárolási időket és körülményeket. Amennyiben a felhígított oldatot nem alkalmazzák azonnal, átmenetileg tárolható vagy:
- 2 °C és 8 °C között hűtőszekrényben, az infúzió elkészítésének idejétől az infúzió beadásának
végéig számítva legfeljebb 24 óráig; vagy
- szobahőmérsékleten, legfeljebb 25 °C-on az infúzió elkészítésének idejétől az infúzió
beadásának végéig számítva legfeljebb 6 óráig.
6.4 Különleges tárolási előírások
Bontatlan injekciós üveg Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó. Nem fagyasztható! Ne rázza fel! A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
2,3 ml koncentrátumot tartalmazó, szürke, bevonatos klór-butil dugóval és lepattintható gombos zárókupakkal ellátott 3 ml-es, átlátszó, 1-es típusú injekciós üveg, amely 345 mg evinakumabot tartalmaz. A kiszerelés 1 db injekciós üveget tartalmaz. 8 ml koncentrátumot tartalmazó, szürke, bevonatos klór-butil dugóval és lepattintható gombos zárókupakkal ellátott 20 ml-es, átlátszó, 1-es típusú injekciós üveg, amely 1200 mg evinakumabot tartalmaz. A kiszerelés 1 db injekciós üveget tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az oldat elkészítése Az Evkeeza kizárólag egyszeri felhasználásra szánt injekciós üvegben kapható. Előkészítés és feloldás során szigorúan aszeptikus technika alkalmazandó.
- Alkalmazás előtt tekintse meg a gyógyszert, és vizsgálja meg, hogy nem zavaros-e, nem
színeződött-e el, és nincsenek-e benne látható részecskék.
- Semmisítse meg a bontatlan injekciós üveget, ha az oldat zavaros vagy elszíneződött, vagy ha
látható részecskéket tartalmaz.
- Ne rázza fel az injekciós üveget.
- A beteg testtömege alapján számított szükséges mennyiségű evinakumabot szívja fel az
injekciós üveg(ek)ből, és vigye át egy 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid-oldatot vagy 50 mg/ml-es (5%-os) dextróz infúziós oldatot tartalmazó intravénás infúziós zsákba. Óvatos forgatással keverje össze a hígított oldatot.
- 45 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében az intravénás infúziós zsák
legfeljebb 250 ml 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-kloridot-oldatot vagy 50 mg/ml-es (5%) dextróz-oldatot tartalmazhat.
- A 26 kg és 44 kg testtömegű betegek esetében az intravénás infúziós zsák legfeljebb
150 ml 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid-oldatot vagy 50 mg/ml-es (5%) dextrózoldatot tartalmazhat.
- A 3 kg és 25 kg közötti testtömegű betegek esetében az intravénás infúziós zsák
legfeljebb 5 ml/ttkg térfogatot tartalmazhat. A 3 kg és 25 kg közötti testtömegű betegek esetében a megfelelő térfogat legyen 15 ml és 125 ml között, amely 9 mg/mles (0,9%) nátrium-klorid-oldatot vagy 50 mg/ml-es (5%) dextróz-oldatot tartalmazhat, legfeljebb 5 ml/ttkg/óra sebességgel adagolva.
- Ne fagyassza le és ne rázza fel az oldatot.
- Semmisítse meg az injekciós üvegben maradt részt.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Ultragenyx Germany GmbH Rahel-Hirsch-Str. 10 10557 Berlin Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1551/001 EU/1/21/1551/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. június 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.