Evotaz 300 mg/150 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

EVOTAZ 300 mg/150 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

300 mg atazanavirnak megfelelő atazanavir-szulfátot és 150 mg kobicisztátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta Rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború, megközelítőleg 19 mm×10,4 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán „3641” felirat szerepel mélynyomással, másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az EVOTAZ HIV-1-fertőzött, az atazanavirral szembeni rezisztenciával járó ismert mutációkkal nem rendelkező felnőttek és (12 éves vagy annál idősebb, legalább 35 kg testtömegű) gyermekek és serdülők kezelésére javallott, más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elindítania. Adagolás Az EVOTAZ javasolt dózisa felnőttek és (12 éves vagy annál idősebb, legalább 35 kg testtömegű) gyermekek és serdülők számára naponta egy tabletta szájon át, étkezés közben bevéve (lásd 5.2 pont). A kihagyott adagokkal kapcsolatos tanács Ha az EVOTAZ kimarad, és a szokásos bevételi időponthoz képest 12 órán belül veszik azt észre, a betegeket arra kell utasítani, hogy amilyen hamar csak lehet, vegyék be az EVOTAZ előírt dózisát, étkezés közben. Ha a szokásos bevételi időponthoz képest több mint 12 óra telik el, akkor a kihagyott dózist nem szabad bevenni, és a betegnek vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez. Speciális populációk Vesekárosodás A kobicisztát és az atazanavir nagyon korlátozott renalis kiválasztódása alapján a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség különleges óvintézkedésekre vagy az EVOTAZ dózisának módosítására. Az EVOTAZ alkalmazása nem javasolt hemodialízisben részesülő betegek számára (lásd 4.4 és 5.2 pont). Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubularis szekréciójának gátlása útján csökkenti a becsült kreatinin-clearance-t, anélkül, hogy az aktuális renalis glomerularis funkciót befolyásolná. Az

EVOTAZ-kezelés nem kezdhető meg olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e alacsonyabb, mint 70 ml/perc, ha bármelyik egyidejűleg alkalmazott gyógyszer (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-dizoproxil és adefovir) a kreatinin-clearance alapján dózismódosítást igényel (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok az EVOTAZ májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról. Az atazanavir és a kobicisztát a máj enzimrendszere útján metabolizálódik. Az atazanavir óvatosan alkalmazható enyhe (Child–Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az atazanavir azonban nem alkalmazható közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén nem szükséges a kobicisztát dózisának módosítása. A kobicisztát alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ilyen betegeknek nem ajánlott. Az EVOTAZ-t óvatosan kell alkalmazni az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az EVOTAZ-t tilos alkalmazni a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek a születéstől 3 hónapos korig Az EVOTAZ biztonságossági aggályokra való tekintettel 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható, különösen az atazanavir összetevővel összefüggő magicterus lehetséges kockázatára való tekintettel. 3 hónapos–<12 éves vagy <35 kg testtömegű gyermekek Az EVOTAZ biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg alatti testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Terhesség és szülés utáni időszak Terhesség alatt az EVOTAZ-kezelés alacsony atazanavir-expozíciót eredményez. Ezért az EVOTAZ terápia nem kezdhető meg terhesség alatt, és azokat a nőket, akik az EVOTAZ terápia ideje alatt esnek teherbe, más kezelésre kell átállítani (lásd 4.4 és 4.6 pont). Az alkalmazás módja Az EVOTAZ-t szájon át kell alkalmazni, étkezés közben (lásd 5.2 pont). A filmtablettát egészben kell lenyelni, és tilos szétrágni, kettétörni, elvágni vagy összetörni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A CYP3A4 (citokróm P450 izoenzim) erős induktoraival való együttes alkalmazás a terápiás hatás csökkenésének és az esetleges rezisztencia kialakulásának lehetősége miatt (lásd 4.5 pont); az egyidejű alkalmazás ellenjavallt többek között az alábbi gyógyszerekkel:

	karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin (antiepileptikumok);
	közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) (gyógynövénykészítmény);
	rifampicin (Mycobacterium ellenes szer);
	apalutamid, enkorafenib, ivozidenib (daganatellenes szerek).

Az alábbi gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás a súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások lehetősége miatt (lásd 4.5 pont); az egyidejű alkalmazás ellenjavallt többek között az alábbi gyógyszerekkel:  kolhicin, ha vese és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák (köszvényellenes készítmény) (lásd 4.5 pont)  szildenafil - pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazva (a merevedési zavar kezelésére vonatkozó egyidejű alkalmazást lásd 4.5 és 4.4 pont), avanafil (PDE5-gátlók)

	dabigatrán (antikoaguláns)
	szimvasztatin és lovasztatin (HMG-CoA-reduktáz gátlók) (lásd 4.5 pont)
	lomitapid (lipidszint-módosító gyógyszer)
	grazoprevir tartalmú készítmények, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is

(krónikus hepatitis C kezelésére alkalmazott) (lásd 4.5 pont)  glekaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációja (lásd 4.5 pont)  a CYP3A4 és az UDP-glukuronil transzferáz UGT1A1 izoformájának szubsztrátjai, amelyek szűk terápiás indexszel rendelkeznek; az egyidejű alkalmazás ellenjavallt többek között az alábbi gyógyszerekkel:  alfuzozin (alfa-1-adrenoreceptor antagonista)  amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, szisztémás lidokain (antiarrhythmiás/antianginás szerek)

	asztemizol, terfenadin (antihisztaminok)
	ciszaprid (gastrointestinalis motilitásra ható szer)
	ergot-származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)
	pimozid, kvetiapin, lurazidon (antipszichotikumok/neuroleptikumok) (lásd 4.5 pont)
	tikagrelor (thrombocytaaggregáció-gátló)
	szájon át alkalmazott triazolám, midazolám (szedatívumok/hipnotikumok) (a

parenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos figyelmeztetést lásd 4.5 pont). Közepesen súlyos és súlyos májkárosodás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az EVOTAZ betegeknél való választásának a vírussal szembeni rezisztencia egyedi vizsgálata és a beteg kezelési előzményei alapján kell történnie (lásd 5.1 pont). Terhesség Kimutatták, hogy az atazanavir/kobicisztát kezelés (300 mg/150 mg) alacsony atazanavir-expozíciót eredményez a második és harmadik trimeszterben. A kobicisztát szint csökken és előfordulhat, hogy nem biztosít elegendő hatásnövelést. Az atazanavir-expozíció jelentős csökkenése a virológiai válasz elmaradását eredményezheti, és fokozódhat a HIV-fertőzés átvitelének kockázata az anyáról a gyermekre. Ezért az EVOTAZ terápia nem kezdhető meg terhesség alatt, és azokat a nőket, akik az EVOTAZ terápia alatt esnek teherbe, más kezelésre kell átállítani (lásd 4.2 és 4.6 pont). Egyidejűleg fennálló kóros állapotok Májkárosodás Az EVOTAZ alkalmazása ellenjavallt közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az EVOTAZ-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Atazanavir Az atazanavir elsődlegesen a májban metabolizálódik, károsodott májfunkciójú betegeknél emelkedett plazmakoncentrációkat figyeltek meg (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az atazanavir kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. A krónikus hepatitis B, illetve C fertőzésben szenvedő, kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeket fokozottan veszélyeztetik a súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások (lásd 4.8 pont). Hepatitis B

vagy C egyidejű antivirális kezelése során kérjük, vegye figyelembe ezen gyógyszerek alkalmazási előírásait is. Korábbi májműködési zavarban vagy krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májenzim eltérések a kombinált antiretrovirális kezelés alatt. A betegeket az általános orvosi gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben ezen betegeknél a májbetegség rosszabbodik, a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását meg kell fontolni. Kobicisztát A kobicisztátot súlyosan károsodott májműködésű (Child–Pugh C stádium) betegeknél nem vizsgálták. Vesekárosodás Az EVOTAZ alkalmazása nem javasolt hemodialízisben részesülő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont). A becsült kreatinin-clearance-re gyakorolt hatás Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubularis szekréciójának gátlása útján csökkenti a becsült kreatinin-clearance-t. Ezt a szérum-kreatininszintre gyakorolt hatást, amely a becsült kreatinin-clearance csökkenéséhez vezet, figyelembe kell venni, ha az EVOTAZ-t olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a becsült kreatinin-clearance alapján határozzák meg a klinikai kezelést, ideértve az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisának módosítását is. További információkért lásd a kobicisztát alkalmazási előírását. Az EVOTAZ-kezelés nem kezdhető meg olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e alacsonyabb mint 70 ml/perc, ha a szert a kreatinin-clearance alapján módosítandó dózisú, egy vagy több gyógyszerrel együtt alkalmazzák (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-dizoproxil és adefovir) (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Mivel az atazanavir és a kobicisztát nagymértékben kötődik plazmaproteinekhez, hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel nagy valószínűséggel nem távolítható el jelentős mértékben a szervezetből (lásd 4.2 és 5.2 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat annak megállapítására, hogy az egyidejűleg alkalmazott tenofovir-dizoproxil és a kobicisztát a renalis mellékhatások emelkedett kockázatával jár-e azokhoz a terápiákhoz képest, amelyek a tenofovir-dizoproxilt kobicisztát nélkül tartalmazzák. A QT-távolság megnyúlása Klinikai vizsgálatokban a PR-intervallum tünetmentes meghosszabbodását figyelték meg atazanavirral (az EVOTAZ egyik komponensével) végzett kezelés során, mely dózisfüggő volt. Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR-időt. Az olyan betegeknél, akiknél ismert vezetési zavar áll fenn (másodfokú vagy magasabb fokú atrioventricularis vagy teljes szár-blokk), az EVOTAZ-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot (lásd 5.1 pont). Különösen óvatosan kell eljárni az EVOTAZ és egyéb olyan gyógyszerek együttes rendelésekor, melyek képesek megnövelni a QT-intervallumot, és/vagy az olyan betegeknél, akiknek korábban már meglévő rizikófaktoraik vannak (bradycardia, megnyúlt kongenitális QT, elektrolit egyensúlyzavar) (lásd 4.8 és 5.3 pont). Haemophyliás betegek A és B típusú hemophyliás betegek proteázinhibitor-kezelése során fokozott vérzékenységről számoltak be, beleértve a spontán bőr haematomákat és haemarthrost is. Néhány betegnek kiegészítő VIII-as faktort adtak. A jelentett esetek több mint felében a proteázinhibitor-kezelést folytatták, illetve ha meg is szakították, akkor újrakezdték. Feltételezhető, hogy van ok-okozati kapcsolat, de a hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a haemophyliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzés lehetőségéről.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Klinikai vizsgálatokban az atazanavir dyslipidaemiát kisebb mértékben indukált, mint más hasonló gyógyszerek. Hyperbilirubinaemia Az atazanavirt szedő betegek között előfordult az indirekt (nem konjugált) bilirubinszint reverzibilis emelkedése, amelynek oka az UDP-glukuronozil transzferáz (UGT) enzim gátlása (lásd 4.8 pont). EVOTAZ-t kapó betegeknél a hepaticus transzaminázok aktivitásának emelkedett bilirubinszinttel járó emelkedésekor egyéb kórokot is keresni kell. EVOTAZ helyett egyéb antiretrovirális kezelés alkalmazását kell mérlegelni, ha a sárgaság vagy a sclera icterusa elfogadhatatlan a betegnek. Az indinavir az UGT gátlása miatt indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemiával is járhat. Az EVOTAZ és az indinavir kombinációját még nem vizsgálták, és ezeknek a gyógyszereknek az együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Cholelithiasis Atazanavirt kapó betegeknél cholelithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Amennyiben a cholelithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása. Krónikus vesebetegség A forgalomba hozatalt követő felügyelet során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó kezelés kumulatív expozíciója között olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.8 pont). Nephrolithiasis Atazanavirt kapó betegeknél nephrolithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Néhány esetben a nephrolithiasis akut veseelégtelenséggel vagy a vese csökkent működésével járt. Amennyiben a nephrolithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART megkezdését követő első néhány hét vagy hónap alatt figyeltek meg. Főbb példák erre a

cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet megfelelően ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegeknél jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papularis eruptiók, amelyek az atazanavirrel (az EVOTAZ egyik összetevőjével) történő kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek. Az atazanavirt kapó betegeknél Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a panaszokról és tünetekről, és gondosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Az EVOTAZ vagy bármilyen más, atazanavirt tartalmazó gyógyszer adását abba kell hagyni, ha súlyos bőrkiütés alakul ki. Ezek az események úgy kezelhetők a legjobban, ha korán diagnosztizálásra kerülnek, és azonnal abbahagyják a feltételezett gyógyszerek alkalmazását. Ha a betegnél az EVOTAZ alkalmazásával összefüggő SJS vagy DRESS alakul ki, akkor az EVOTAZ adása nem kezdhető újra. Egyidejű alkalmazás antiretrovirális gyógyszerekkel Az EVOTAZ más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt a HIV-1-vírus okozta fertőzés kezelésére javallott. Az EVOTAZ nem adható kombinációban olyan gyógyszerekkel, amelyek ugyanazokat a hatóanyagokat, így atazanavirt vagy kobicisztátot tartalmaznak, valamint kobicisztátot tartalmazó fix dózisú kombinációkkal. Az EVOTAZ nem adható kombinációban olyan más antiretrovirális készítménnyel, amely farmakokinetikai hatásnövelést igényel (pl. más proteáz inhibitor vagy elvitegravir), mert az ilyen kombinációkra vonatkozóan nem állapítottak meg adagolási javaslatot, és ez az atazanavir és/vagy a másik antiretrovirális szer csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, amely a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Proteáz inhibitorok együttes alkalmazása EVOTAZ-zal nem javasolt. Tekintettel arra, hogy az atazanavir az EVOTAZ egyik összetevője az EVOTAZ nevirapinnal vagy efavirenzzel való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az EVOTAZ nem alkalmazható ritonavirral vagy ritonavirt tartalmazó gyógyszerekkel együtt, a kobicisztát és a ritonavir CYP3A izoenzimre kifejtett hasonló farmakológiai hatásai miatt (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatás más gyógyszerekkel Az atazanavir főként a CYP3A4 által metabolizálódik. A kobicisztát hatásmechanizmusa alapján erős CYP3A-inhibitor, és a CYP3A szubsztrátja. Az EVOTAZ és a CYP3A4-t indukáló gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt vagy nem ajánlott (lásd 4.3 és 4.5 pont), mert amellett, hogy a CYP3A4 indukciója miatt csökken az atazanavir plazmakoncentrációja, a kobicisztát

plazmakoncentrációjának csökkenése olyan kobicisztát plazmaszintet eredményezhet, amely elégtelen az atazanavir megfelelő farmakológiai hatásnövelésének eléréséhez. A CYP3A által metabolizálódó gyógyszerek (ideértve az atazanavirt) plazmakoncentrációjának növekedését figyelték meg kobicisztáttal való együttadás esetén. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek magasabb plazmakoncentrációi fokozott vagy elhúzódó terápiás hatást, illetve mellékhatások kialakulását eredményezhetik. A CYP3A által metabolizálódó gyógyszerek esetében ezek a magasabb plazmakoncentrációk potenciálisan súlyos, életveszélyes vagy halálos események kialakulásához vezethetnek (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az EVOTAZ egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják a CYP3A-t, csökkenhetik az atazanavir és a kobicisztát clearance-ét, ami az atazanavir és a kobicisztát plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezet (lásd 4.5 pont). A ritonavirtól eltérően a kobicisztát nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeket. Amennyiben ritonavirral erősített atazanavirról váltanak EVOTAZ-ra, óvatosság szükséges az EVOTAZ kezelés első két hetében, különösen akkor, ha az egyidejűleg alkalmazott bármelyik gyógyszer dózisát a farmakológiai hatásnövelőként alkalmazott ritonavir adagolása mellett titrálták vagy módosították (lásd 4.5 pont). A kobicisztát gyenge CYP2D6-inhibitor, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. Az EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás növelheti a CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszerek plazmakoncentrációját (lásd 4.3 és 4.5 pont). Tekintettel arra, hogy az atazanavir az EVOTAZ egyik összetevője, az EVOTAZ atorvasztatinnal való kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok Különös óvatosság szükséges EVOTAZ-t és alacsony dózisú ritonavirt kombinációban szedő betegeknél, ha az erectilis dysfunctio kezelésére PDE5-inhibitorokat (szildenafilt, tadalafilt, vardenafilt vagy avanafilt) rendelnek. Az EVOTAZ-nak és ezeknek a gyógyszereknek az együttes adása várhatóan jelentősen megemeli ezek koncentrációját, ami a PDE5-gátlással összefüggő mellékhatásokat, például hypotoniát, látászavarokat és priapismust eredményezhet (lásd 4.5 pont). Vorikonazol és EVOTAZ együttes adása nem javasolt, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.5 pont). Az EVOTAZ egyidejű alkalmazása flutikazonnal vagy más, olyan glükokortikoiddal, amelyek a CYP3A4 által metabolizálódnak, nem javasolt, kivéve, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatások, köztük a Cushing-kór és a mellékvese-szuppresszió kockázatát (lásd 4.5 pont). A warfarin EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazása a warfarin plazmakoncentrációjának emelkedése miatt súlyos és/vagy életveszélyes vérzéshez vezethet, és a nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont). Az EVOTAZ protonpumpagátlókkal (PPI) való egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mert az atazanavir oldhatósága csökken, ha a protonpumpagátlók megnövelik a gyomor pH-ját (lásd 4.5 pont). Fogamzásgátlásra vonatkozó előírások A drospirenon plazmakoncentrációi megemelkednek a drospirenon/etinil-ösztradiol atazanavirrel és kobicisztáttal történő alkalmazását követően. A hyperkalaemia kialakulásának lehetősége miatt klinikai monitorozás javasolt, ha a drospirenont/etinil-ösztradiolt atazanavirrel és kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazzák.

Nem állnak rendelkezésre adatok ahhoz, hogy ajánlásokat lehessen adni az EVOTAZ más orális fogamzásgátlókkal való alkalmazására vonatkozóan. Más fogamzásgátló módszer alkalmazását (nem hormonális) kell megfontolni (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az EVOTAZ-zal interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel az EVOTAZ atazanavir és kobicisztát hatóanyagot tartalmaz, az ezekkel a hatóanyagokkal külön-külön előforduló kölcsönhatások az EVOTAZ esetében is jelentkezhetnek. A gyógyszerkölcsönhatás összetett vagy ismeretlen mechanizmusai kizárják azt, hogy a ritonavir gyógyszerkölcsönhatásai extrapolálhatók legyenek a kobicisztát bizonyos gyógyszerkölcsönhatásaira. Az atazanavir és más gyógyszerek egyidejű alkalmazására vonatkozó ajánlások ezért eltérőek lehetnek attól függően, hogy az atazanavir hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal növelik. A kobicisztáttal növelt hatású atazanavir érzékenyebb a CYP3A indukcióra (lásd 4.3 pont és a gyógyszerkölcsönhatás táblázat). Óvatosan kell eljárni emellett az első kezelés alkalmával, ha a gyógyszerhatást növelő hatóanyagot ritonavirról kobicisztátra váltják (lásd 4.4 pont). Az atazanavir/kobicisztát-expozíciót befolyásoló gyógyszerek Az atazanavir a májban, a CYP3A4 által metabolizálódik. A kobicisztát a CYP3A szubsztrátja, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. Együttadása ellenjavallt Az EVOTAZ együttadása erős CYP3A-induktor gyógyszerekkel (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, apalutamid, enkorafenib, ivozidenib és közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) az atazanavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezheti, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és az atazanavirral szembeni rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont és 1. táblázat). Egyidejű alkalmazás nem javasolt Az EVOTAZ egyidejű alkalmazása ritonavirt vagy kobicisztátot (a CYP3A erős inhibitorai) tartalmazó gyógyszerekkel, az atazanavir plazmakoncentrációjának emelkedését és hatásának fokozódását eredményezheti. Az EVOTAZ egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják a CYP3A-t, az atazanavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti. Néhány példa erre többek között az itrakonazol, a ketokonazol és a vorikonazol (lásd 1. táblázat). Az EVOTAZ együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A közepesen erős vagy gyenge induktorai, az atazanavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezheti, amely a terápiás hatás csökkenéséhez és az atazanavirral szembeni rezisztencia kialakulásához vezethet. Néhány példa erre többek között az etravirin, nevirapin, efavirenz, flutikazon és bozentán (lásd 1. táblázat). Gyógyszerek, amelyeket az atazanavir/kobicisztát befolyásolhat Az atazanavir a CYP3A4 és az UGT1A1 inhibitora. Az atazanavir a CYP2C8 gyenge vagy közepesen erős inhibitora. Az atazanavir in vivo nem indukálja a saját metabolizmusát, és nem fokozza a CYP3A4 által metabolizálódó gyógyszerek biotranszformációját. A kobicisztát gyenge CYP2D6-inhibitor és hatásmechanizmusa alapján erős CYP3A-inhibitor. A kobicisztát gátolja a p-glikoprotein (P-gp), a BCRP, a MATE1, az OATP1B1 és az OATP1B3 transzportereket. A kobicisztát várhatóan nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19 izoenzimeket.

A kobicisztát várhatóan nem indukálja a CYP3A4 és P-gp enzimeket. A ritonavirtól eltérően a kobicisztát nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeket. Együttadása ellenjavallt Olyan gyógyszerek együttadása az EVOTAZ-zal, amelyek a CYP3A szubsztrátjai és szűk terápiás indexszel rendelkeznek, és ahol az emelkedett plazmakoncentráció súlyos és/vagy életveszélyes eseményekhez vezetett, ellenjavallt. Ezek a gyógyszerek a következők: alfuzozin, amiodaron, asztemizol, bepridil, ciszaprid, kolhicin, dronedaron, ergot-származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin), lomitapid, lovasztatin, szájon át alkalmazott midazolám, pimozid, kvetiapin, kinidin, lurazidon, szimvasztatin, szildenafil (pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazva) avanafil, szisztémás lidokain, tikagrelor, terfenadin és triazolám. A grazoprevir és az elbasvir megemelkedett plazmakoncentrációja és a grazoprevir koncentrációjának megemelésével összeköthető lehetséges GPT-szint-emelkedés miatt az EVOTAZ együttes alkalmazása grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is (krónikus hepatitis C kezelésére alkalmazott) ellenjavallt (lásd 4.3 pont és 1. táblázat). A glekaprevir és pibrentaszvir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja következtében, a GPT-szint-emelkedés kockázatának lehetséges fokozódása miatt, az EVOTAZ együttes alkalmazása glekaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 és/vagy UGT1A1 által metabolizálódó gyógyszerek plazmakoncentrációjának növekedése várható EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás esetén. Az EVOTAZ egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek a P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 és OATP1B3 transzporterek szubsztrátjai, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti (lásd 4.4 pont). Együttadása dabigatránnal, amely egy P-gp szubsztrát, ellenjavallt. Az EVOTAZ és a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, vagy CYP2C19 szubsztrátok között klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható. Gyógyszerkölcsönhatás-táblázat Az EVOTAZ és az egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Az 1. táblázatban szereplő ajánlások a hatásfokozó nélkül alkalmazott atazanavirral, a ritonavirral mint hatásfokozóval együtt adott atazanavirral, a kobicisztáttal elvégzett gyógyszerinterakciós vizsgálatokon, vagy az interakció súlyosságából, illetve a súlyos mellékhatások kialakulásának és az EVOTAZ terápiás hatáscsökkenésének lehetőségéből megjósolt kölcsönhatásokon alapulnak. Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidenciaintervallum (CI) zárójelben került feltüntetésre. Az 1. táblázatban bemutatott vizsgálatokat, ha megjegyzésként más nem szerepel, egészséges önkéntesekkel végezték.

1. táblázat: Az EVOTAZ és az egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatások

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

HEPATITIS C ELLENES SZEREK

Napi egyszeri 200 mg	atazanavir AUC ↑43% (↑30%	A grazoprevir várhatóan
grazoprevir	↑57%)	megemelkedett
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	atazanavir Cmax ↑12% (↓1%	plazmakoncentrációja és a hozzá
és 100 mg ritonavir)	↑24%)	köthető lehetséges

atazanavir Cmin ↑23% (↑13% GPT-szint-emelkedés miatt az ↑134%) EVOTAZ egyidejű alkalmazása elbasvir/grazoprevir tartalmú grazoprevir AUC: ↑958% készítményekkel ellenjavallt (lásd (↑678% ↑1339%) 4.3 pont). grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%) A grazoprevir-koncentrációk nagymértékben megemelkedtek az atazanavirral/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor.

Napi egyszeri 50 mg elbasvir	atazanavir AUC ↑7% (↓2%
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	↑17%)
és 100 mg ritonavir)	atazanavir Cmax ↑2% (↓4% ↑8%)

atazanavir Cmin ↑15% (↑2% ↑29%) elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) elbasvir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) elbasvir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%) Az elbasvir-koncentrációk megemelkedtek az atazanavirral/ritonavirral történő egyidejű alkalmazáskor

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

400 mg szofoszbuvir /100 mg szofoszbuvir AUC: ↑40% (↑25% Az EVOTAZ és voxilaprevir

velpataszvir /100 mg	↑57%)	tartalmú készítmények egyidejű
voxilaprevir, egyszeri dózis*	szofoszbuvir Cmax: ↑29% (↑9%	alkalmazása várhatóan növeli a
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	↑52%)	voxilaprevir koncentrációját. Az

és 100 mg ritonavir) EVOTAZ egyidejű alkalmazása velpataszvir AUC: ↑93% (↑58% voxilaprevirt tartalmazó ↑136%) terápiával nem javasolt. velpataszvir Cmax: ↑29% (↑7% ↑56%) voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276% ↑393%) voxilaprevir Cmax: ↑342% (↑265% ↑435%)

*A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70–143% Az atazanavir és ritonavir expozíciójára gyakorolt hatást még nem vizsgálták. Várt: ↔ atazanavir ↔ ritonavir Az atazanavir/ritonavir és a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kölcsönhatásának mechanizmusa az OATP1B-, P– gp- és CYP3A-gátlás.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

Napi egyszeri 300 mg	glekaprevir AUC: ↑553%	A glekaprevir és pibrentaszvir
glekaprevir/ 120 mg	(↑424% ↑714%)	jelentősen megemelkedett
pibrentaszvir	glekaprevir Cmax: ↑306%	plazmakoncentrációja
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	(↑215% ↑423%)	következtében, az
és 100 mg ritonavir*)	glekaprevir Cmin: ↑1330%	GPT-szint-emelkedés

(↑885% ↑1970%) kockázatának lehetséges fokozódása miatt ellenjavallt pibrentaszvir AUC: ↑64% (lásd 4.3 pont). (↑48% ↑82%) pibrentaszvir Cmax: ↑29% (↑15% ↑45%) pibrentaszvir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%) atazanavir AUC: ↑11% (↑3% ↑19%) atazanavir Cmax: ↔ 0% (↓10% ↑10%) atazanavir Cmin: ↑16% (↑7% ↑25%)

• Az atazanavir és ritonavir

hatását a glekaprevir és a pibrentaszvir első dózisára jelentették.

RETROVÍRUS ELLENES SZEREK

Proteázgátlók: Az EVOTAZ és egyéb proteázgátlók együttes alkalmazása nem javasolt, mert előfordulhat, hogy az együttadás nem biztosítana megfelelő proteázgátló expozíciót. indinavir Az indinavir az UGT gátlása Az EVOTAZ és indinavir miatt indirekt (nem konjugált) együttadása nem javasolt (lásd hyperbilirubinaemiát okozhat. 4.4 pont). Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k)

Napi kétszeri 150 mg lamivudin	Nem figyeltek meg a lamivudin	Ezen adatok alapján, és mivel a
+ napi kétszeri 300 mg	és a zidovudin koncentrációira	kobicisztátnak várhatóan nincs
zidovudin	gyakorolt jelentős hatást, amikor	jelentős hatása az NRTI-k
(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	atazanavirral egyidejűleg	farmakokinetikájára, az EVOTAZ

alkalmazták. és ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az együtt alkalmazott gyógyszerek expozíciója.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

200 mg didanozin (puffert	atazanavir, egyidejű alkalmazása	A didanozint az EVOTAZ étellel
tartalmazó tabletták) / 40 mg	ddI+d4T-vel (éhgyomorra)	történő bevételét követően 2 óra
sztavudin, mindkettő egyszeri	atazanavir AUC ↓87% (↓92%	múlva kell bevenni. Az EVOTAZ
dózis	↓79%)	és a sztavudin egyidejű
(400 mg atazanavir, egyszeri	atazanavir Cmax ↓89% (↓94%	alkalmazásakor nem várható,
dózis)	↓82%)	hogy jelentősen megváltozna a

atazanavir Cmin ↓84% (↓90% sztavudin expozíciója. ↓73%) atazanavir, 1 órával a ddI+d4T után adagolva (éhgyomorra) atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%) Az atazanavir-koncentrációja nagymértékben csökkent, amikor didanozinnal (puffert tartalmazó tabletták) és sztavudinnal egyidejűleg alkalmazták. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatósága megemelkedett pH-val, amely a didanozin puffert tartalmazó tablettákban jelen lévő antacidumnak tulajdonítható. Nem figyeltek meg a didanozin és a sztavudin koncentrációira gyakorolt jelentős hatást.

400 mg egyszeri dózis didanozin	didanozin (étkezés közben)
(bélben oldódó kapszulák)	didanozin AUC ↓34% (↓40%
(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	↓26%)

didanozin Cmax ↓36% (↓45% ↓26%) didanozin Cmin ↑13% (↓9% ↑41%) Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, amikor bélben oldódó didanozinnal egyidejűleg alkalmazták, azonban étkezés közben történő alkalmazása csökkentette a didanozin koncentrációit.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

Napi egyszeri 300 mg	atazanavir AUC ↓25% (↓30%	A tenofovir-dizoproxil-fumarát
tenofovir-dizoproxil-fumarát	↓19%)	csökkentheti az atazanavir AUC
(tenofovir DF)	atazanavir Cmax ↓21% (↓27%	és Cmin értékét. Ha
(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	↓14%)	tenofovir-dizoproxil-fumaráttal

atazanavir Cmin ↓40% (↓48% egyidejűleg alkalmazzák, akkor 300 mg ↓32%) az EVOTAZ-t és a 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát tenofovir-dizoproxil-fumarátot 245 mg tenofovir-dizoproxillal tenofovir: ajánlatos étkezés közben bevenni. egyenértékű. AUC: ↑24% (↑21% ↑28%) Az atazanavir megemeli a Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%) tenofovir koncentrációját. A Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%) nagyobb koncentráció fokozhatja a tenofovirral összefüggő

A tenofovir-dizoproxil-fumarát	mellékhatások, így a
és a kobicisztát egyidejű	veseproblémák előfordulását. A
alkalmazása várhatóan	tenofovir-dizoproxilt kapó
megnöveli a tenofovir	betegeknél monitorozni kell a
plazmakoncentrációját.	tenofovirral összefüggő

mellékhatásokat. tenofovir: AUC: ↑23% Cmin: ↑55% Az atazanavir és a tenofovir-dizoproxil-fumarát kölcsönhatásának mechanizmusa nem ismert.

Napi egyszeri 10 mg	tenofovir-alafenamid:	A
tenofovir-alafenamid / napi	AUC ↑75% (↑55% ↑98%)	tenofovir-alafenamid/emtricitabin
egyszeri 200 mg emtricitabin	Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)	és az EVOTAZ egyidejű

(napi egyszeri 300 mg atazanavir alkalmazása esetén a napi egyszeri 150 mg tenofovir: tenofovir-alafenamid/emtricitabin kobicisztáttal) AUC ↑247% (↑229% ↑267%) javasolt dózisa 10/200 mg Cmax ↑216% (↑200% ↑233%) naponta egyszer. Napi egyszeri 10 mg Cmin ↑273% (↑254% ↑293%) Az EVOTAZ és 25 mg tenofovir-alafenamid tenofovir-alafenamid egyidejű (napi egyszeri 300 mg atazanavir kobicisztát: alkalmazása nem ajánlott napi egyszeri 150 mg AUC ↑5% (↔0% ↑9%) HBV-fertőzés kezelésére. kobicisztáttal) Cmax ↓4% (↓8% ↔0%) Cmin ↑35% (↑21% ↑51%) A tenofovir-alafenamid és a kobicisztát egyidejű alkalmazása várhatóan megnöveli a tenofovir-alafenamid és a tenofovir plazmakoncentrációját. atazanavir: AUC ↑6% (↑1% ↑11%) Cmax ↓2% (↓4% ↑2%) Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k) Napi egyszeri 600 mg efavirenz atazanavir Az EVOTAZ efavirenzzel való (napi egyszeri 400 mg atazanavir) atazanavir AUC ↓74% (↓78% egyidejű alkalmazása nem

↓68%)	ajánlott. Az efavirenz csökkenti
atazanavir Cmax ↓59% (↓77%	az atazanavir koncentrációját, és
↓49%)	várhatóan a kobicisztát
atazanavir Cmin ↓93% (↓95%	plazmakoncentrációját is. Ez az
↓90%)	EVOTAZ terápiás hatásának

600 mg efavirenz egyszeri dózis efavirenz: elvesztését és az atazanavirral (napi egyszer 150 mg kobicisztát) AUC: ↔7% (↓11% ↓3%) szembeni rezisztencia C : ↓13% (↓20% ↓6%) kialakulását eredményezheti max C : Nincs meghatározva (lásd 4.4 pont). min Az efavirenz és az atazanavir, illetve az efavirenz és a kobicisztát közötti kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 efavirenz általi indukciója. etravirin Az etravirin és az EVOTAZ Az EVOTAZ etravirinnel való

egyidejű alkalmazása várhatóan	egyidejű alkalmazása nem
csökkenti az atazanavir és a	javasolt, mert a terápiás hatás
kobicisztát	elvesztését és az atazanavirral
plazmakoncentrációját.	szembeni rezisztencia

kialakulását eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 etravirin általi indukciója.

Naponta kétszer 200 mg	nevirapin AUC ↑25% (↑17%	Az EVOTAZ és a nevirapin
nevirapin	↑34%)	egyidejű alkalmazása nem
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	nevirapin Cmax ↑17% (↑9%	javasolt, mert az EVOTAZ

és napi egyszeri 100 mg ritonavir) ↑25%) terápiás hatásának elvesztését és nevirapin Cmin ↑32% (↑22% az atazanavirral szembeni A vizsgálatokat HIV-fertőzött ↑43%) rezisztencia kialakulását betegekkel végezték. eredményezheti. A nevirapin és

atazanavir AUC ↓42% (↓52%	az EVOTAZ egyidejű
↓29%)	alkalmazása várhatóan megnöveli
atazanavir Cmax ↓28% (↓40%	a nevirapin
↓14%)	plazmakoncentrációját, amely
atazanavir Cmin ↓72% (↓80%	fokozza a nevirapinnal
↓60%)	összefüggő toxicitás kockázatát

(lásd 4.4 pont). A nevirapin és a kobicisztát egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a kobicisztát plazmakoncentrációját, miközben a nevirapin plazmakoncentrációja megnőhet. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 nevirapin általi indukciója és a CYP3A4 atazanavir és kobicisztát általi gátlása.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

rilpivirin Az EVOTAZ várhatóan Az EVOTAZ és a rilpivirin megnöveli a rilpivirin alkalmazható egyidejűleg a dózis plazmakoncentrációját. módosítása nélkül, mert a rilpivirin koncentráció várható A kölcsönhatás mechanizmusa a növekedése nem tekinthető CYP3A gátlása. klinikailag relevánsnak. Integráz inhibitorok dolutegravir Az EVOTAZ-zal való egyidejű Az EVOTAZ és a dolutegravir a alkalmazás várhatóan megnöveli dózis módosítása nélkül a dolutegravir alkalmazható egyidejűleg. plazmakoncentrációját. A dolutegravir várhatóan nem befolyásolja az EVOTAZ farmakokinetikáját. A kölcsönhatás mechanizmusa az UGT1A1 enzim atazanavir általi gátlása.

Naponta kétszer 400 mg	raltegravir AUC ↑72%	A raltegravir dózisának
raltegravir	raltegravir Cmax ↑53%	módosítása EVOTAZ-zal való
(400 mg atazanavir)	raltegravir C12hr ↑95%	egyidejű alkalmazás esetén nem

szükséges. A mechanizmus az UGT1A1 atazanavir általi gátlása. CCR5-antagonisták maravirok A maravirok a CYP3A A maravirok és az EVOTAZ

szubsztrátja, és	egyidejű alkalmazása esetén a
plazmakoncentrációja emelkedik	betegeknek napi kétszer 150 mg
erős CYP3A-gátlókkal való	maravirokot kell kapniuk. A
együttadása esetén.	további részleteket lásd a

maravirok alkalmazási A maravirok várhatóan nincs előírásában. hatással az atazanavir és a kobicisztát koncentrációjára. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

ANTIBIOTIKUMOK

Napi kétszeri 500 mg klaritromicin AUC ↑94% (↑75% Más antibiotikum alkalmazása klaritromicin ↑116%) mérlegelendő. (napi egyszeri 400 mg atazanavir) klaritromicin Cmax ↑50% (↑32% ↑71%) klaritromicin Cmin ↑160% (↑135% ↑188%) 14-OH-klaritromicin 14-OH-klaritromicin AUC ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH-klaritromicin Cmax ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH-klaritromicin Cmin ↓62% (↓66% ↓58%) atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%) atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%) A klaritromicin megemelheti az atazanavir és a kobicisztát koncentrációját. EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás esetén a klaritromicin expozíciója várhatóan megnő. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy kobicisztát és klaritromicin által történő gátlása.

ANTIDIABETIKUMOK

metformin A kobicisztát reverzibilisen A beteg gondos ellenőrzése, és a

gátolja a MATE1-et, és a	metformin dózisának módosítása
metformin koncentrációja	javasolt EVOTAZ-t szedő
megemelkedhet EVOTAZ-zal	betegeknél.

való egyidejű alkalmazás esetén.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

GOMBAELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

Napi egyszeri 200 mg Nem figyeltek meg az atazanavir Óvatosság szükséges. Az

ketokonazol	koncentrációira gyakorolt	EVOTAZ és ketokonazol vagy
(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	jelentős hatást.	itrakonazol egyidejű
itrakonazol	Az itrakonazol, csakúgy, mint a	alkalmazására vonatkozóan nem

ketokonazol, egy potens	állnak rendelkezésre konkrét,
inhibitor, valamint a	adagolásra vonatkozó ajánlások.
CYP3A4-enzim szubsztrátja is.	Ha egyidejű alkalmazás

szükséges, a ketokonazol vagy az A ketokonazol, itrakonazol itrakonazol napi dózisa nem és/vagy a kobicisztát haladhatja meg a 200 mg-ot. koncentrációja megemelkedhet a ketokonazol vagy itrakonazol és EVOTAZ egyidejű alkalmazása esetén. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir, kobicisztát és ketokonazol vagy itrakonazol által történő gátlása. vorikonazol Ismeretlen hatás A vorikonazol nem adható együtt EVOTAZ-zal csak abban az esetben, ha az előny/kockázat értékelés indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.4 pont). Az EVOTAZ-zal való együttadás esetén klinikai monitorozásra lehet szükség.

Napi egyszeri 200 mg	A ritonavirrel kombinált	Az EVOTAZ-zal való együttadás
flukonazol	atazanavir és flukonazol	esetén klinikai monitorozás
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	egyidejű alkalmazása nem	ajánlott.

és 100 mg ritonavir) módosította jelentősen az atazanavir és a flukonazol koncentrációit. A flukonazol koncentrációja megemelkedhet a kobicisztáttal való egyidejű alkalmazás esetén.

KÖSZVÉNYELLENES SZEREK

kolhicin A kolhicin plazmakoncentrációja Az EVOTAZ nem alkalmazható

megemelkedhet EVOTAZ-zal	egyidejűleg kolhicinnel vese-
történő együttes alkalmazás	vagy májkárosodásban szenvedő
során.	betegeknél.

A kolhicin javasolt adagolása

A kölcsönhatás mechanizmusa a	EVOTAZ-zal való egyidejű
CYP3A4-enzim atazanavir és	alkalmazás esetén, vese- vagy
kobicisztát által történő gátlása.	májkárosodásban nem

szenvedő betegeknél: A kolhicin

dózisának csökkentése vagy a kolhicin-kezelés abbahagyása javasolt a normális vese- vagy májműködésű betegeknél, ha EVOTAZ-kezelés szükséges.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

MYCOBAKTÉRIUM-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

rifabutin 150 mg hetente	rifabutin AUC ↑48% (↑19%	A rifabutin és EVOTAZ egyidejű
kétszer	↑84%)*	alkalmazása nem javasolt. Ha a
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	rifabutin Cmax ↑149% (↑103%	kombináció szükséges, a rifabutin

és napi egyszeri 100 mg ritonavir) ↑206%)* ajánlott dózisa hetente 3-szor rifabutin Cmin ↑40% (↑5% 150 mg a beállítási napokon (pl. ↑87%)* hétfő-szerda-péntek). A rifabutin-expozíció várható

25-O-dezacetil-rifabutin AUC	megnövekedése következtében a
↑990% (↑714% ↑1361%)*	rifabutinhoz kapcsolódó
25-O-dezacetil-rifabutin Cmax	mellékhatások, pl. a neutropenia
↑677% (↑513% ↑883%)*	és uveitis miatt fokozott
25-O-dezacetil-rifabutin Cmin	ellenőrzés szükséges. A rifabutin
↑1045% (↑715% ↑1510%)*	dózis további heti 2-szer

150 mg-ra történő csökkentése

*Napi egyszeri 150 mg rifabutin	javasolt a beállítási napokon
monoterápiával összehasonlítva.	azoknál a betegeknél, akik nem
Az össz-rifabutin és	tolerálták a heti 3-szor 150 mg-os
25-O-dezacetil-rifabutin AUC:	dózist. Figyelembe kell venni,
↑119% (↑78% ↑169%).	hogy a rifabutin heti 2-szer

rifabutin 150 mg kobicisztát: 150 mg-os adagolása nem biztos, másnaponta/elvitegravir 150 mg AUC: ↔ hogy lehetővé teszi a rifabutin napi egyszer/kobicisztát 150 mg C : ↔ optimális expozícióját, ami a max napi egyszer C : ↓66% rifamicin rezisztencia min kialakulásához és a kezelés

rifabutin:	sikertelenségéhez vezethet.
AUC: ↔8%	A HIV-fertőzött betegeknél
C : ↔9%	kialakuló tuberculosis megfelelő

max C : ↔6% kezelésére vonatkozó hivatalos min útmutatást figyelembe kell venni. 25-O-dezacetil-rifabutin: AUC: ↑525% Cmax: ↑384% Cmin: ↑394% A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása. rifampicin 600 mg napi egyszer A rifampicin egy erős A rifampicin jelentősen csökkenti (napi egyszeri 300 mg atazanavir CYP3A4-induktor, és az atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) kimutatták, hogy az atazanavir plazmakoncentrációját, amely az

AUC-értékének 72%-os	EVOTAZ terápiás hatásának
csökkenését okozza, ami a	csökkenéséhez és az atazanavirral
virológiai válasz elmaradásához	szembeni rezisztencia
és rezisztencia kialakulásához	kialakulásához vezethet. A
vezethet.	rifampicin és az EVOTAZ

kombinációja ellenjavallt (lásd A kölcsönhatás mechanizmusa a 4.3 pont). CYP3A4 rifampicin általi indukciója.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

SAVCSÖKKENTŐK

H2-receptor-antagonisták

tenofovir nélkül

Napi kétszeri 20 mg famotidin	atazanavir AUC ↓18% (↓25%	Tenofovirt nem szedő
(napi egyszer 300 mg	↑1%)	betegeknél az EVOTAZ-t
atazanavir/100 mg ritonavir)	atazanavir Cmax ↓20% (↓32%	naponta egyszer kell bevenni
HIV-fertőzött betegeknél	↓7%)	étkezés közben, H2-receptor-

atazanavir Cmin ↔1% (↓16% antagonistával együtt és/vagy ↑18%) legalább 10 órával később annak dózisa után. A H2-receptorantagonista dózisa nem haladhatja meg a napi kétszer 20 mg famotidinnek megfelelő dózist.

Napi egyszer 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal

Napi kétszeri 20 mg famotidin	atazanavir AUC ↓10% (↓18%	A
(napi egyszer 300 mg	↓2%)	tenofovir-dizoproxil-fumarátot
atazanavir/100 mg	atazanavir Cmax ↓9% (↓16%	szedő betegeknél az EVOTAZ
ritonavir/300 mg	↓1%)	egyidejű alkalmazása
tenofovir-dizoproxil-fumarát,	atazanavir Cmin ↓19% (↓31%	H2-receptor-antagonistákkal nem
egyidejű alkalmazás)	↓6%)	ajánlott.

Az interakció mechanizmusa az atazanavir oldhatóságának csökkenése, mivel a H2-receptorantagonisták megnövelik a pH-t a gyomorban. Protonpumpagátlók

Napi egyszeri 40 mg omeprazol	atazanavir AUC ↓94% (↓95%	A protonpumpagátlók együttes
(napi egyszeri 400 mg atazanavir,	↓93%)	alkalmazása EVOTAZ-zal nem
2 órával az omeprazol után)	atazanavir Cmax ↓96% (↓96%	javasolt.

↓95%) atazanavir Cmin ↓95% (↓97% ↓93%)

Napi egyszeri 40 mg omeprazol	atazanavir AUC ↓76% (↓78%
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	↓73%)
és napi egyszeri 100 mg ritonavir,	atazanavir Cmax ↓72% (↓76%
2 órával az omeprazol után)	↓68%)

atazanavir Cmin ↓78% (↓81% ↓74%)

Napi egyszeri 20 mg omeprazol	atazanavir AUC ↓42% (↓66%
reggel	↓25%)
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	atazanavir Cmax ↓39% (↓64%
és napi egyszeri 100 mg ritonavir,	↓19%)
12 órával az omeprazol után)	atazanavir Cmin ↓46% (↓59%

↓29%) Az interakció mechanizmusa az atazanavir oldhatóságának csökkenése, mivel a protonpumpagátlók megnövelik a pH-t a gyomorban.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

Antaciduomok antacidumok és puffert Az atazanavir csökkent Az EVOTAZ-t az antacidumok tartalmazó gyógyszerek plazmakoncentrációja a vagy a puffert tartalmazó

megemelkedett gyomor pH	gyógyszerek alkalmazása előtt
következménye lehet, ha	2 órával vagy utána 1 órával kell
antacidumokat, beleértve a	bevenni.

puffert tartalmazó gyógyszereket, adnak EVOTAZ mellett.

ALFA-1-ADRENOCEPTOR-ANTAGONISTA

alfuzozin Megemelkedhet az alfuzozin Az EVOTAZ és az alfuzozin koncentrációja, ami egyidejű alkalmazása ellenjavallt hypotoniához vezethet. (lásd 4.3 pont). A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.

ANTIKOAGULÁNSOK

dabigatrán A dabigatrán plazmaszintjét az Az EVOTAZ és a dabigatrán EVOTAZ együttes alkalmazása egyidejű alkalmazása ellenjavallt megemelheti, hasonló (lásd 4.3 pont). hatásokkal, mint amiket más, erős P-gp gátlóknál figyeltek meg. A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp kobicisztát által történő gátlása. warfarin Az EVOTAZ-zal való egyidejű Az EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás megnövelheti a alkalmazás a warfarin fokozott warfarin plazmakoncentrációját. expozíciója miatt súlyos és/vagy életveszélyes vérzést okozhat, és A kölcsönhatás mechanizmusa a ezt nem vizsgálták. Az INR CYP3A4-enzim atazanavir és monitorozása javasolt. kobicisztát által történő gátlása.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

apixabán	Az EVOTAZ együttadása a	Az apixabán, edoxabán vagy
edoxabán	direkt hatású orális	rivaroxabán egyidejű alkalmazása
rivaroxabán	antikoagulánsok (direct oral	EVOTAZ-zal nem javasolt.

anticoagulant, DOAC) plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti, amely a vérzés kockázatának fokozódásához vezethet. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és/vagy a P-gp kobicisztát által történő gátlása.

THROMBOCYTAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÓK

tikagrelor Az EVOTAZ és a tikagrelor Az EVOTAZ és a tikagrelor egyidejű alkalmazása egyidejű alkalmazása ellenjavallt. megemelheti a thrombocytaaggregáció-gátló A CYP-gátlás vagy -indukció hatóanyag koncentrációját. által nem befolyásolt más thrombocytaaggregáció-gátló (pl. A kölcsönhatás mechanizmusa a prazugrel) alkalmazása javasolt CYP3A és/vagy a P-glikoprotein (lásd 4.3 pont). atazanavir és kobicisztát által történő gátlása. klopidogrel Az EVOTAZ és a klopidogrel Az EVOTAZ és a klopidogrel egyidejű alkalmazása a egyidejű alkalmazása ellenjavallt. klopidogrel

thrombocytaaggregáció-gátló	A CYP-gátlás vagy -indukció
hatásának csökkenéséhez	által nem befolyásolt más
vezethet.	thrombocytaaggregáció-gátló (pl.

prazugrel) alkalmazása javasolt. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy kobicisztát által történő gátlása. prazugrel A kölcsönhatás mechanizmusa a A prazugrel dózisának CYP3A4-enzim atazanavir módosítása nem szükséges. és/vagy kobicisztát által történő gátlása. A thrombocytaaggregáció-gátló hatás várhatóan megfelelő.

ANTIEPILEPTIKUMOK

karbamazepin	Ezek az antiepileptikumok	Az EVOTAZ és ezen
fenobarbitál	várhatóan csökkentik az	antiepileptikumok együttadása
fenitoin	atazanavir és/vagy a kobicisztát	ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

plazmakoncentrációját. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A antiepileptikum általi indukciója.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

ANTIHISZTAMINOK

asztemizol Az EVOTAZ-t tilos olyan Az EVOTAZ és az asztemizol és terfenadin gyógyszerekkel kombinálni, terfenadin egyidejű alkalmazása amelyek a CYP3A4 ellenjavallt (lásd 4.3 pont). szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük.

DAGANATELLENES ÉS IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK

Daganatellenes szerek irinotekán Az atazanavir gátolja az UGT-t Amennyiben az EVOTAZ-t

és zavarhatja az irinotekán	irinotekánnal együttesen
metabolizmusát, amely az	alkalmazzák, a betegeknél
irinotekán toxicitásának	gondosan ellenőrizni kell az
fokozódását eredményezheti.	irinotekán okozta

mellékhatásokat.

dazatinib	Ezen gyógyszerek	Ezen gyógyszerek koncentrációja
nilotinib	koncentrációja megemelkedhet	megemelkedhet EVOTAZ-zal
vinblasztin	EVOTAZ-zal való egyidejű	való együttadás esetén, ami az
vinkrisztin	alkalmazása során.	ilyen daganatellenes

készítmények esetében általában

A kölcsönhatás mechanizmusa a	előforduló nemkívánatos
CYP3A4 kobicisztát általi	események kialakulásának
gátlása.	fokozódását eredményezheti.

apalutamid Az atazanavir és a kobicisztát Az EVOTAZ és az apalutamid plazmakoncentrációjának egyidejű alkalmazása ellenjavallt jelentős csökkenése lehetséges, (lásd 4.3 pont). ami az EVOTAZ virológiai válaszának elvesztését és az atazanavirral vagy más proteázgátlókkal szembeni lehetséges rezisztenciát eredményezhet. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 apalutamid általi indukciója. enkorafenib Az EVOTAZ-ra adott virológiai Az EVOTAZ és az enkorafenib ivozidenib válasz elvesztésének, vagy ivozidenib egyidejű rezisztencia kialakulásának alkalmazása ellenjavallt (lásd lehetősége és súlyos 4.3 pont). mellékhatások, például a QTintervallum meghosszabbodásának kockázata. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enkorafenib vagy ivozidenib általi indukciója.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

Immunszuppresszív szerek

ciklosporin	Ezen immunszuppresszív szerek	Az immunszuppresszív szerek
takrolimusz	koncentrációja megemelkedhet	terápiás koncentrációjának
szirolimusz	az EVOTAZ együttes	gyakoribb monitorozása ajánlott

alkalmazása során. EVOTAZ-zal való együttadás esetén. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.

ANTIPSZICHOTIKUMOK

pimozid	Ezen gyógyszerek	A pimozid, a kvetiapin vagy a
kvetiapin	koncentrációja megemelkedhet	lurazidon és az EVOTAZ
lurazidon	az EVOTAZ egyidejű	kombinációja ellenjavallt (lásd

alkalmazása során. 4.3 pont). A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.

KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK

Antiarrhythmiás szerek

dizopiramid	Ezen antiarrhythmiás szerek	Az EVOTAZ-zal való együttadás
flekainid	koncentrációja megemelkedhet	súlyos és/vagy életveszélyes
mexiletin	az EVOTAZ egyidejű	mellékhatásokat eredményezhet.
propafenon	alkalmazása során.	Az EVOTAZ-zal való egyidejű

alkalmazás esetén óvatosság

A kölcsönhatás mechanizmusa a	szükséges, és javasolt ezen
CYP3A-enzim atazanavir és	gyógyszerek terápiás
kobicisztát által történő gátlása.	koncentrációjának monitorozása.

amiodaron	Ezen antiarrhythmiás szerek	Az amiodaron, a dronedaron, a
dronedaron	koncentrációja megemelkedhet	kinidin és a szisztémás lidokain
kinidin	az EVOTAZ egyidejű	szűk terápiás indexszel
szisztémás lidokain	alkalmazása során.	rendelkeznek, és egyidejű

alkalmazásuk ellenjavallt a

A kölcsönhatás mechanizmusa a	CYP3A EVOTAZ által történő
CYP3A-enzim atazanavir és	potenciális gátlása miatt (lásd
kobicisztát által történő gátlása.	4.3 pont).

digoxin (0,5 mg egyszeri	A digoxin plazmakoncentrációja	A digoxin csúcskoncentrációja
dózis)/kobicisztát	megemelkedhet az EVOTAZ	kobicisztáttal való egyidejű
(150 mg többszöri dózis)	egyidejű alkalmazása során.	alkalmazás esetén megnő.

EVOTAZ-zal való egyidejű

digoxin:	alkalmazás során a digoxin
AUC: ↔	dózisát megfelelően kell titrálni,
Cmax: ↑41%	és monitorozni kell a digoxin
Cmin: nincs meghatározva.	koncentrációját. Először mindig a

legalacsonyabb digoxin dózist A kölcsönhatás mechanizmusa a kell felírni. P-gp kobicisztát által történő gátlása.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

Vérnyomáscsökkentők metoprolol A béta-blokkolók koncentrációja EVOTAZ-zal való együttadás timolol megemelkedhet az EVOTAZ esetén klinikai monitorozás együttes alkalmazása során. javasolt, és szükség lehet a béta-blokkoló dózisának A kölcsönhatás mechanizmusa a csökkentésére. CYP2D6 kobicisztát által történő gátlása. Kalciumcsatorna-blokkolók bepridil Az EVOTAZ-t tilos olyan Bepridillel történő egyidejű gyógyszerekkel kombinálni, alkalmazása ellenjavallt (lásd amelyek a CYP3A4 4.3 pont). szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük. Napi egyszeri 180 mg diltiazem diltiazem AUC ↑125% (↑109% A diltiazem és metabolitjának a (napi egyszeri 400 mg atazanavir) ↑141%) dezacetil-diltiazemnek az

diltiazem Cmax ↑98% (↑78%	expozíciója megnő, amikor a
↑119%)	diltiazemet atazanavirral, az
diltiazem Cmin ↑142% (↑114%	EVOTAZ egyik összetevőjével
↑173%)	együtt alkalmazzák. A diltiazem

dózisának 50%-os csökkentését dezacetil-diltiazem AUC ↑165% kell mérlegelni, és EKG (↑145% ↑187%) monitorozás ajánlott. dezacetil-diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%) dezacetil-diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%) Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Az atazanavir monoterápiás alkalmazásához képest megnövekedett a maximális PR-távolság. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.

amlodipin	Ezen kalciumcsatorna-blokkolók	Óvatosság szükséges. A
felodipin	koncentrációja megemelkedhet	kalciumcsatorna-blokkolók
nikardipin	az EVOTAZ-zal való együttes	dózistitrálása mérlegelendő. EKG
nifedipin	alkalmazása során.	monitorozás javasolt.

verapamil

A kölcsönhatás mechanizmusa a	A terápiás hatás és a
CYP3A4 enzim atazanavir és	nemkívánatos események klinikai
kobicisztát által történő gátlása.	monitorozása javasolt ezen

gyógyszerek és az EVOTAZ együttadása esetén.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

Endotelinreceptor-antagonisták bozentán A bozentán és a kobicisztát Az atazanavir

egyidejű alkalmazása a	plazmakoncentrációja a
kobicisztát	kobicisztát
plazmakoncentrációjának	plazmakoncentráció-csökkenésén
csökkenéséhez vezethet.	ek következtében ugyancsak

lecsökkenhet, ami a terápiás hatás A kölcsönhatás mechanizmusa a csökkenéséhez és rezisztencia CYP3A4 bozentán általi kialakulásához vezethet. indukciója. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont). gonadotropin-felszabadító ↓atazanavir Az atazanavir és/vagy a hormon receptorának kobicisztát plazmakoncentrációja antagonistája (GnRH) ↓kobicisztát csökkenhet, ha az elagolixot elagolix EVOTAZ-zal egyidejűleg ↑elagolix alkalmazzák. A napi kétszer 200 mg elagolix és az EVOTAZ

A kölcsönhatás mechanizmusa	egyidejű alkalmazása 1 hónapnál
az elagolix-expozíció várható	hosszabb ideig nem ajánlott, a
növekedése az atazanavir	mellékhatások, például a
és/vagy a kobicisztát által	csontvesztés és a
okozott CYP3A4-gátlás miatt.	májtranszaminázszintek

emelkedésének lehetséges kockázata miatt. A napi egyszer 150 mg elagolix és EVOTAZ egyidejű alkalmazását korlátozza 6 hónapra. Ezenkívül figyelemmel kell kísérni a virológiai válaszokat az atazanavir/kobicisztát-expozíció lehetséges csökkenése miatt.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

KORTIKOSZTEROIDOK

dexametazon és más A CYP3A enzimet indukáló A CYP3A enzim által kortikoszteroidok, amelyek a dexametazon vagy más metabolizált kortikoszteroidokkal CYP3A révén metabolizálódnak kortikoszteroidok (valamennyi történő együttadás, különösen

alkalmazási mód) egyidejű	hosszú távú alkalmazás esetén,
alkalmazása az EVOTAZ	növelheti a szisztémás
terápiás hatásának	kortikoszteroid-hatások, mint
megszűnéséhez és az	például a Cushing-szindróma és a
atazanavirral szembeni	mellékvesekéreg-szuppresszió
rezisztencia kialakulásához	kialakulásának kockázatát.
vezethet.	Mérlegelni kell a kezelés

lehetséges előnyeit a szisztémás A kölcsönhatás mechanizmusa a kortikoszteroid-hatások CYP3A4 dexametazon által kockázatával szemben. történő indukciója, valamint a CYP3A4 atazanavir és/vagy A CYP3A4-gátlásra érzékeny, kobicisztát által történő gátlása. bőrön keresztül alkalmazott kortikoszteroidokkal történő együttadás esetén a szisztémás felszívódást elősegítő feltételekre vagy alkalmazásokra vonatkozóan olvassa el a kortikoszteroid alkalmazási előírását.

kortikoszteroidok, amelyek	Az EVOTAZ bármely	Az EVOTAZ egyidejű
elsősorban a CYP3A révén	összetevőjével való	alkalmazása a CYP3A által
metabolizálódnak	kölcsönhatást nem	metabilizálódó
(ideértve a betametazont,	tanulmányozták.	kortikoszteroidokkal (például

budezonidot, flutikazont, flutikazon-propionáttal vagy mometazont, prednizont, Az említett gyógyszerek plazma egyéb inhalációs vagy nazális triamcinolont). koncentrációja emelkedhet, ha az kortikoszteroidokkal) fokozhatja

EVOTAZ-zal együtt	a szisztémás kortikoszteroid hatás
alkalmazzák, ami csökkent	kialakulásának kockázatát,
szérum kortizol koncentrációt	beleértve a Cushing-szindrómát
eredményez.	és a mellékvese szuppressziót.

Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizálódó kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid-hatások. Mérlegelni kell az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A metabolizmustól, például a beklometazon intranazális vagy inhalációs alkalmazása, különösen hosszú távú alkalmazás esetén.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

kináz-inhibitorok ↑a fosztamatinib R406 aktív A fosztamatinib és az EVOTAZ fosztamatinib metabolitja egyidejű alkalmazása növelheti a fosztamatinib aktív

A kölcsönhatás mechanizmusa a	metabolitjának, az R406-nak a
CYP3A4 enzim atazanavir	plazmakoncentrációját.
és/vagy kobicisztát által történő	Monitorozza a beteg állapotát az
gátlása.	R406-expozíció toxikus

hatásainak észlelése érdekében, amelyek dózisfüggő mellékhatásokat, például májtoxicitást és neutropeniát eredményeznek. A fosztamatinib dózisának csökkentése válhat szükségessé.

ANTIDEPRESSZÁNSOK

Egyéb antidepresszánsok trazodon A trazodon A trazodon és az EVOTAZ

plazmakoncentrációja	egyidejű alkalmazása esetén a
megemelkedhet az EVOTAZ	kombináció óvatosan
egyidejű alkalmazása során.	alkalmazható, és mérlegelni kell a

trazodon dózisának csökkentését. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

ERECTILIS DYSFUNCTIO

PDE5-inhibitorok

szildenafil	A szildenafil, tadalafil és	A betegeket figyelmeztetni kell
tadalafil	vardenafil metabolizmusában a	ezekre a lehetséges
vardenafil	CYP3A4 játszik szerepet. Az	mellékhatásokra, amennyiben
avanafil	EVOTAZ-zal együtt adva a	erectilis dysfunctio kezelésére

PDE5-inhibitor koncentrációja	PDE5-inhibitort alkalmaznak az
megemelkedhet és a	EVOTAZ alkalmazása mellett
PDE5-inhibitorral kapcsolatos	(lásd 4.4 pont).

nemkívánatos események

előfordulása gyakoribb lehet,	Az erectilis dysfunctio kezelése
beleértve a vérnyomásesést, a	esetén, ha EVOTAZ-zal
látászavarokat és a priapizmust	egyidejűleg adják, akkor a
is.	szildenafilt javasolt fokozott

körültekintéssel alkalmazni, Ennek a kölcsönhatásnak a 48 óránként 25 mg-ra csökkentett mechanizmusa a CYP3A4 enzim dózisban; a tadalafilt óvatosan atazanavir és kobicisztát által kell alkalmazni, 72 óránként történő gátlása. 10 mg-ra csökkentett dózisban; a vardenafilt óvatosan kell alkalmazni, 72 óránként, legfeljebb 2,5 mg-ra csökkentett dózisban. A mellékhatások fokozott monitorozása szükséges. Az avanafil és az EVOTAZ kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szildenafil és az EVOTAZ egyidejű alkalmazására vonatkozó további információkat lásd a PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA-ra vonatkozó részben ebben a táblázatban.

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Az EVOTAZ közönséges Az EVOTAZ és közönséges (Hypericum perforatum) orbáncfüvet tartalmazó orbáncfüvet tartalmazó

készítményekkel történő	készítmények együttes
egyidejű alkalmazásakor az	alkalmazása ellenjavallt (lásd
atazanavir és a kobicisztát	4.3 pont).

plazmakoncentrációja várhatóan lényegesen csökken. Ez a hatás feltételezhetően a CYP3A4 indukcióján alapszik. Fennáll a terápiás hatás elvesztésének és az atazanavirral szembeni rezisztencia kialakulásának a veszélye (lásd 4.3 pont).

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

progesztin/ösztrogén Az etinilösztradiol és a Az EVOTAZ és a hormonális

noretindron koncentrációja	fogamzásgátlók együttadása
megemelkedik, amikor	kerülendő. Másik, nem
kombinált fogamzásgátló	hormonális, megbízható
készítményt atazanavirral	fogamzásgátló módszer
egyidejűleg adnak. A	alkalmazása javasolt.

kölcsönhatás mechanizmusa a metabolizmus atazanavir általi gátlása. Az EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás hatása a progesztinre és az ösztrogénre nem ismert.

drospirenon/etinilösztradiol	drospirenon AUC: ↑ 130%	A drospirenon
3 mg/0,02 mg egyszeri dózis	drospirenon Cmax: ↔	plazmakoncentrációi
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	drospirenon Cmin: Nem	megemelkednek a
és 150 mg kobicisztát)	értékelték.	drospirenon/etinilösztradiol

atazanavirrel és kobicisztáttal

etinilösztradiol AUC: ↔	történő egyidejű alkalmazását
etinilösztradiol Cmax: ↔	követően. A hyperkalaemia
etinilösztradiol Cmin: Nem	kialakulásának lehetősége miatt
értékelték.	klinikai monitorozás javasolt, ha

a drospirenont/etinilösztradiolt atazanavirrel és kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazzák.

LIPIDSZINT-MÓDOSÍTÓ GYÓGYSZEREK

lomitapid A lomitapid egyidejű Fennáll a potenciális kockázata alkalmazását az EVOTAZ egyik annak, hogy a transzamináz összetevőjével sem vizsgálták. szintek jelentősen megemelkednek és fokozódik a

A lomitapid metabolizmusa	hepatotoxicitás, amely a
nagymértékben CYP3A4-függő,	lomitapid emelkedett
és EVOTAZ-zal együtt	plazmakoncentrációjával áll
alkalmazva a lomitapid	összefüggésben.

koncentrációja megemelkedhet. Az EVOTAZ és a lomitapid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

HMG-CoA-reduktáz gátlók szimvasztatin A szimvasztatin és a lovasztatin Az EVOTAZ és a szimvasztatin lovasztatin metabolizmusa nagymértékben vagy a lovasztatin egyidejű CYP3A4-függő, EVOTAZ-zal alkalmazása ellenjavallt a egyidejűleg alkalmazva myopathia – beleértve a koncentrációjuk megemelkedhet. rhabdomyolysist is – megemelkedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont).

10 mg atorvasztatin, egyszeri	atorvasztatin AUC: ↑ 822%	Az atorvasztatin
dózis	atorvasztatin Cmax: ↑ 1785%	plazmakoncentrációi
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	atorvasztatin Cmin: Nem	megemelkednek az atazanavirrel
és 150 mg kobicisztát)	értékelték.	és kobicisztáttal történő egyidejű

alkalmazása során. atazanavir AUC: ↓5% atazanavir Cmax: ↓7% Az EVOTAZ atorvasztatinnal atazanavir Cmin: ↓10% történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. pravasztatin Noha vizsgálatokat nem Óvatosság szükséges. fluvasztatin végeztek, fennáll a lehetősége pitavasztatin annak, hogy proteáz inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén megnő a pravasztatin- vagy a fluvasztatin-expozíció. A pravasztatin nem a CYP3A4 által metabolizálódik. A fluvasztatin részben a CYP2C9 által metabolizálódik. A pitavasztatin plazmakoncentrációja megemelkedhet az EVOTAZ egyidejű alkalmazása során.

rozuvasztatin (10 mg, egyszeri	rozuvasztatin AUC: ↑ 242%	A rozuvasztatin
dózis)	rozuvasztatin Cmax: ↑ 958%	plazmakoncentrációi
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	rozuvasztatin Cmin: Nem	megemelkednek az atazanavirrel
és 150 mg kobicisztát)	értékelték.	és kobicisztáttal történő egyidejű

alkalmazása során. atazanavir AUC: ↔ atazanavir Cmax:↔ Amikor az egyidejű alkalmazás atazanavir Cmin: ↑ 6% szükséges, a rozuvasztatin napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg-ot, és a mellékhatások (pl. myopathia) klinikai monitorozása javasolt.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK

szalmeterol Az EVOTAZ egyidejű EVOTAZ és szalmeterol egyidejű alkalmazása a szalmeterol alkalmazása nem javasolt (lásd koncentráció emelkedését és a 4.4 pont). szalmeterollal összefüggő nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.

ERGOT-SZÁRMAZÉKOK

dihidroergotamin	Az EVOTAZ-t tilos olyan	Az EVOTAZ és
ergometrin	gyógyszerekkel kombinálni,	ergot-származékok együttadása
ergotamin	amelyek a CYP3A4	ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

metilergonovin szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük.

NEUROLEPTIKUMOK

perfenazin	Neuroleptikumok és EVOTAZ	A CYP3A vagy CYP2D6
riszperidon	együttadása a neuroleptikumok	izoenzim útján metabolizálódó
tioridazin	emelkedett	neuroleptikumok dózisának

plazmakoncentrációját csökkentése válhat szükségessé eredményezheti. EVOTAZ-zal való együttadás esetén. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és/vagy a CYP2D6 atazanavir és/vagy kobicisztát által történő gátlása.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

ÓPIÁTOK

buprenorfin, naponta egyszer,	buprenorfin AUC ↑67%	Az együttes alkalmazás a
stabil fenntartó dózis	buprenorfin Cmax ↑37%	szedáció és a kognitív hatások
(napi egyszeri 300 mg atazanavir	buprenorfin Cmin ↑69%	miatt klinikai megfigyelést

és napi egyszeri 100 mg ritonavir) igényel. Szükséges lehet a norbuprenorfin AUC ↑105% buprenorfin dózisának norbuprenorfin Cmax ↑61% csökkentése. norbuprenorfin Cmin ↑101% A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és az UGT1A1-enzimek atazanavir általi gátlása. Az atazanavir koncentrációit nem befolyásolták jelentős mértékben.

buprenorfin/naloxon és buprenorfin AUC: ↑35%

kobicisztát kombináció buprenorfin Cmax: ↔66% buprenorfin Cmin: ↑66% naloxon AUC: ↓28% naloxon Cmax: ↓28% A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 kobicisztát általi gátlása. metadon, stabil fenntartó dózis Nem figyeltek meg a metadon Adagolás módosítás nem (napi egyszeri 400 mg atazanavir) koncentrációira gyakorolt szükséges, ha a metadont jelentős hatást, amikor EVOTAZ-zal egyidejűleg atazanavirral egyidejűleg alkalmazzák. alkalmazták. Tekintettel arra, hogy a kobicisztát nem mutatott jelentős hatást a metadon koncentrációira, a metadon és az EVOTAZ egyidejű alkalmazása esetén kölcsönhatás nem várható.

PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA

PDE5-inhibitorok szildenafil Az EVOTAZ együttes adása a A szildenafil esetében nem

PDE5-inhibitor koncentráció	határozták meg azt a pulmonalis
emelkedését és a	artériás hypertonia kezelésére
PDE5-inhibitorral összefüggő	való biztonságos és hatásos
nemkívánatos események	dózist, amely az EVOTAZ
előfordulásának növekedését	egyidejű alkalmazása esetén
eredményezheti.	alkalmazható. A szildenafil

ellenjavallt, ha a pulmonalis A kölcsönhatás mechanizmusa a artériás hypertonia kezelésére CYP3A4-enzim atazanavir és alkalmazzák (lásd 4.3 pont). kobicisztát által történő gátlása.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra

szerinti felsorolása vonatkozó ajánlások

SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK

midazolám A midazolámot és a triazolámot Az EVOTAZ nem alkalmazható triazolám a CYP3A4 nagymértékben triazolámmal vagy orális

metabolizálja. Az EVOTAZ-zal	midazolámmal (lásd 4.3 pont), de
történő együttes alkalmazásuk	óvatosan kell eljárni az EVOTAZ
nagymértékben megemelheti	és a parenterális midazolám
ezen benzodiazepinek	egyidejű alkalmazásakor is.
koncentrációját. Más	Amennyiben az EVOTAZ-t
CYP3A4-inhibitorok esetén	parenterális midazolámmal
megfigyelt adatok alapján a	egyidejűleg alkalmazzák, azt
midazolám jelentősen magasabb	intenzív osztályon vagy hasonló
plazmakoncentrációja várható,	kórházi részlegen kell végezni,
ha a midazolámot orálisan	amely légzésdepresszió és/vagy
alkalmazzák. A parenterális	elhúzódó szedáció esetén szoros
midazolám egyéb proteáz	klinikai megfigyelést és
inhibitorokkal történő egyidejű	megfelelő orvosi ellátást biztosít.
alkalmazásából származó adatok	A midazolám adagolás
arra utalnak, hogy a midazolám	módosítása megfontolandó,
plazmaszintje akár 3-4-szeresére	különösen akkor, ha egynél több
emelkedhet.	midazolám dózis beadása

szükséges.

buspiron	Ezen	Ezen szedatívumok/hipnotikumok
klorazepát	szedatívumok/hipnotikumok	dózisának csökkentésére lehet
diazepám	koncentrációja megemelkedhet	szükség, és a koncentráció
esztazolám	az EVOTAZ-zal való együttes	monitorozása javasolt.

flurazepám alkalmazás során.

zolpidem

A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 kobicisztát általi gátlása.

A GASTROINTESTINALIS MOTILITÁSRA HATÓ SZEREK

ciszaprid Az EVOTAZ-t tilos olyan Az EVOTAZ és ciszaprid gyógyszerekkel kombinálni, egyidejű alkalmazása ellenjavallt amelyek a CYP3A4 (lásd 4.3 pont). szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az EVOTAZ alkalmazása terhesség alatt nem javasolt, és terhes betegeknél nem kezdhető meg, más kezelés alkalmazása javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ennek oka a jelentősen alacsonyabb kobicisztát-expozíció a második és harmadik trimeszterben a szülés utáni időszakhoz képest, és ennek következtében az egyidejűleg alkalmazott antiretrovirális szerek, köztük az atazanavir alacsonyabb expozíciója. Az EVOTAZ-zal végzett állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítéléséhez (lásd 5.3 pont).

Szoptatás Az EVOTAZ egyik hatóanyagát, az atazanavirt kimutatták a humán anyatejben. Nem ismert, hogy a kobicisztát/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben azt igazolták, hogy a kobicisztát/metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Mivel a HIV-fertőzés átvitelének kockázata és a súlyos mellékhatások előfordulásának lehetősége egyaránt fennáll a szoptatott csecsemőknél, a nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha EVOTAZ-t szednek, akkor ne szoptassanak. Termékenység Az EVOTAZ termékenységre gyakorolt hatását emberben nem vizsgálták. Patkányokon végzett, nem klinikai, termékenységi és korai magzati fejlődési vizsgálatok során az atazanavir megváltoztatta az oestrus ciklust, de nem befolyásolta a párosodást és a termékenységet (lásd 5.3 pont). A kobicisztát termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban emberekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Az állatkísérletek nem mutatják a kobicisztát termékenységre gyakorolt káros hatásait.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az EVOTAZ kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Atazanavirt és kobicisztátot tartalmazó készítmények alkalmazását követően szédülés jelentkezhet (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az EVOTAZ biztonságossági profilja az atazanavirral, a kobicisztáttal vagy ritonavirral felerősített hatású atazanavirral végzett klinikai vizsgálatokból rendelkezésre álló adatokon és a forgalomba hozatalt követő információkon alapul. Az EVOTAZ atazanavirt és kobicisztátot tartalmaz, és az egyes összetevőkkel összefüggésbe hozható mellékhatások várhatóak. Egy III. fázisú (GS-US-216-0114) vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a kobicisztáttal felerősített hatású atazanavirt kapó csoportban az emelkedett bilirubinszintekkel voltak összefüggésben (lásd 2. táblázat). Két kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek atazanavirt kaptak önmagában (napi egyszer 400 mg) vagy ritonavirral (napi 100 mg) felerősített hatású atazanavirt kaptak (napi 300 mg), a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, a hasmenés és a sárgaság voltak. Az esetek többségében a sárgaság a kezelés megkezdése után néhány nappal, illetve néhány hónappal jelentkezett (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követő felügyelet során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Szervrendszer

Mellékhatások

Gyakoriság

Immunrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori étvágynövekedés nem gyakori fogyás, hízás, anorexia Pszichiátriai kórképek gyakori insomnia, szokatlan álmok nem gyakori depresszió, alvászavar, dezorientáció, szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori fejfájás, szédülés, aluszékonyság, dysgeusia nem gyakori perifériás neuropathia, ájulás, amnesia Szembetegségek és szemészeti tünetek nagyon gyakori ocularis icterus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

a nem gyakori torsades de pointes

a ritka QTc-szakasz megnyúlása , oedema, palpitatio Érbetegségek és tünetek nem gyakori hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nem gyakori dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hányinger gyakori hányás, hasmenés, emésztési zavar, hasi fájdalom, haspuffadás, flatulencia, szájszárazság

nem gyakori pancreatitis, gastritis, stomatitisaphthosa Máj- és epebetegségek, illetve tünetek nagyon gyakori sárgaság gyakori hyperbilirubinaemia

a a nem gyakori hepatitis, cholelithiasis , cholestasis

a ritka hepatosplenomegalia, cholecystitis A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei gyakori kiütés

a,b a,b nem gyakori pruritus, erythema multiforme , toxikus bőrkiütések , eosinophiliával és a,b szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta kiütés (DRESS) szindróma , a angioedema , urticaria, alopecia

a,b ritka Stevens-Johnson-szindróma , vesiculobullosus kiütés, ekcéma, vasodilatatio A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nem gyakori myalgia, izomsorvadás, arthralgia ritka myopathia

Szervrendszer

Mellékhatások

Gyakoriság

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

a nem gyakori nephrolithiasis , haematuria, proteinuria, pollakisuria, interstitialis nephritis, a krónikus vesebetegség ritka vesetáji fájdalom A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

gyakori	fáradtság
nem gyakori	láz, asthaenia, mellkasi fájdalom, rosszullét
ritka	járászavarok

a Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során azonosították, ugyanakkor a gyakoriságokat statisztikai számítás alapján becsülték meg, melyek randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és más, rendelkezésre álló klinikai vizsgálatokban atazanavir (ritonavirral vagy anélkül) expozíciónak kitett betegek összesített számán alapul (n = 2321). b A további részleteket lásd „A kiválasztott mellékhatások leírása” c. részben. A kiválasztott mellékhatások leírása Immunreaktiválódási szindróma és autoimmun zavarok Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekre adott gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségeket (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) szintén jelentettek, azonban a jelentkezésükig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegeknél. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papularis eruptiók, amelyek az atazanavirrel történő kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek. Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be az atazanavir alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A kobicisztát, az EVOTAZ egyik összetevője esetében kimutatták, hogy a kreatinin tubularis szekréciójának gátlása útján csökkenti a becsült kreatinin-clearance-t. Kizárólag a kobicisztát gátló hatása miatt a szérum kreatininszintben a kiindulási értékhez képest bekövetkező emelkedés általában nem haladja meg a 0,4 mg/dl-t. A GS-US-216-0114 vizsgálatban a becsült kreatinin-clearance csökkenése a kobicisztát-kezelés kezdetén következett be, majd ezután stabilizálódott. A Cockroft-Gault módszerrel meghatározott becsült glomerulus filtrációs rátában (eGFR) 144 hetes kezelés után bekövetkezett átlagos (± SD) változás -15,1 ± 16,5 ml/perc volt a kobicisztáttal megnövelt hatású atazanavirt, valamint emtricitabint és tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó fix dózisú kombinációt kapó csoportban, és

-8,0 ± 16,8 ml/perc volt a ritonavirral megnövelt hatású atazanavirt, valamint emtricitabint és tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó fix dózisú kombinációt kapó csoportban. Májra gyakorolt hatások A GS-US-216-0114 számú vizsgálatban a 144 hetes kezelés alatt gyakori volt a hyperbilirubinaemia (> 1× a normálérték felső határa [ULN]): 97,7% a kobicisztáttal megnövelt hatású atazanavir, valamint emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját kapó csoportban, és 97,4% a ritonavirral megnövelt hatású atazanavir, valamint emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját kapó csoportban. Ugyanakkor a kobicisztáttal megnövelt hatású atazanavirt kapó csoportban a betegek nagyobb százalékánál fordult elő az összbilirubinszint > 2×ULN emelkedése, mint a ritonavirral hatásnövelt atazanavirt kapó csoportban (88,0% vs. 80,9%). A vizsgálati készítmény alkalmazásának a bilirubinszinttel összefüggő nemkívánatos események miatti megszakításának aránya alacsony és hasonló volt mindkét csoportban (4,9% volt a kobicisztáttal hatásnövelt csoportban és 4,0% a ritonavirral hatásnövelt csoportban). Az alanin-aminotranszferáz, illetve az aszpartát aminotranszferáz szintjének > 3×ULN emelkedését észlelték a betegek 12,8%-ánál a kobicisztáttal hatásnövelt csoportban, és a betegek 9,0%-ánál a ritonavirral hatásnövelt csoportban. Laboratóriumi vizsgálati eredmények eltérései Az egyik leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés azoknál a betegeknél, akik atazanavir és egy vagy több NRTI kombinációs kezelésében részesültek, az emelkedett összbilirubinszint volt, túlnyomórészt emelkedett indirekt [nem konjugált] bilirubin formájában (87% 1, 2, 3, vagy 4-es fokozat). 3-as vagy 4-es fokú összbilirubinszint emelkedést 37%-ban találtak (6% 4-es fokozat). Előzetes antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, akik a medián 95 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg atazanavirt és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 53%-ánál figyeltek meg 3– 4-es fokú összbilirubinszint emelkedést. Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél, akik a medián 96 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg atazanavirt és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 48%-ánál figyeltek meg 3–4-es fokú összbilirubinszint emelkedést (lásd 4.4 pont). További jelentős (3-as vagy 4-es fokú) laboratóriumi eltérések, amelyekről a betegek ≥ 2%-ánál számoltak be atazanavir és egy vagy több NRTI kombinációját tartalmazó kezelés során: a szérum emelkedett kreatinkináz-szintje (7%), emelkedett alanin-aminotranszferáz/glutamát-piruvát transzamináz-szintje (GPT) (5%), alacsony fehérvérsejtszám (5%), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz/ glutamát-oxálacetát transzamináz-szint (GOT) (3%) és emelkedett lipáz-szint (3%). Az atazanavirral kezelt betegek 2%-ánál fordult elő egyszerre 3–4-es fokú GOT/GPT és 3–4-es fokú összbilirubinszint emelkedés. Gyermekek és serdülők 3 hónapos – <12 éves gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatokban 3 hónapos kortól 18 év alatti korig vettek részt gyermekkorú betegek, az atazanavirral végzett kezelés átlagos időtartama pedig 115 hét volt. Ezekben a vizsgálatokban a biztonságossági profil általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztalttal. Tünetmentes elsőfokú (23%) és másodfokú (1%) atrioventricularis blokkot jelentettek a gyermekkorú betegeknél. A leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés az atazanavir-kezelést kapó gyermekkorú betegeknél az összbilirubinszint emelkedése volt (a normálérték felső határának ≥ 2,6-szerese, 3–4 fokú), ami a betegek 45%-ánál fordult elő. 12 – <18 éves, 35 kg feletti testtömegű gyermekek és serdülők A kobicisztáttal és két NRTI-vel együtt alkalmazott atazanavir biztonságosságát (N=14) HIV-1 fertőzött, virológiailag szuppresszált, 12 és < 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták 48 héten keresztül egy nyílt klinikai vizsgálatban (GS-US-216-0128). Ebben a vizsgálatban az atazanavir és a kobicisztát biztonságossági profilja hasonló volt a felnőttekéhez.

Egyéb speciális betegcsoportok Hepatitis B és/vagy hepatitis C vírusfertőzésben is szenvedő betegek A hepatitis B és/vagy hepatitis C fertőzött betegek között nagyobb valószínűséggel fordult elő máj transzamináz-szint emelkedés a vizsgálat megkezdésekor, mint azoknál a betegeknél, akiknek nem volt krónikus vírusos hepatitis fertőzése. A bilirubinszint-emelkedés gyakoriságában nem figyeltek meg különbséget ezen betegek és a vírusos hepatitisben nem szenvedő személyek között. A hepatitis vagy a transzamináz emelkedésből adódó kezelések gyakorisága a fertőzött betegeknél hasonló volt az atazanavirrel, illetve az egyéb módon kezelt csoportban (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis B vagy hepatitis C társfertőzésben szenvedő betegek A GS-US-216-0114-vizsgálatban a betegek 3,6%-a volt hepatitis B-vírus surface antigén pozitív, és 5,3%-a volt hepatitis C-vírus szeropozitív. Azoknak a betegeknek, akiknek jelentősen kóros májfunkciós vizsgálati eredményük volt, általában kóros volt a kiindulási transzamináz-értékük (GOT és GPT), alapbetegségként krónikus vagy akut hepatitis B- vagy C-társfertőzésük volt, egyidejűleg hepatotoxicus gyógyszereket szedtek (pl. izoniazid), vagy a kórelőzményükben alkoholizmus vagy alkohol abúzus szerepelt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az EVOTAZ akut túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. Az EVOTAZ-nak nincs specifikus antidotuma. Az EVOTAZ túladagolása esetén a betegeket a toxicitásra utaló tünetek megjelenése miatt megfigyelés alatt kell tartani. A kezelés általános szupportív terápia, így az élettani funkciók és az EKG ellenőrzése, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyelése. Mivel az atazanavir és a kobicisztát nagymértékben a májban metabolizálódik, és nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízis útján jelentős mértékben el lehetne távolítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, HIV-fertőzés antivirális kezelésére, kombinációk, ATC-kód: J05AR15 Hatásmechanizmus Az EVOTAZ az antivirális hatású atazanavir és a farmakokinetikai hatásnövelő kobicisztát fix dózisú kombinációja. Atazanavir Az atazanavir egy HIV-1 proteázinhibitor (PI) azapeptid. A vegyület szelektíven gátolja a vírus Gag-Pol proteinek vírusspecifikus feldolgozását a HIV-1-gyel fertőzött sejtekben, így megakadályozza az érett virionok kialakulását, és a további sejtek megfertőződését. Kobicisztát A kobicisztát a citokróm P450 enzimrendszer CYP3A alcsaládjának szelektív, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló gátlója. A CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása

fokozza a CYP3A-szubsztrátok, így például az atazanavir szisztémás expozícióját, amelynek biohasznosulása korlátozott, és felezési idejét lerövidíti a CYP3A-függő metabolizmus. In vitro vírusellenes aktivitás Atazanavir Az atazanavir HIV-1- (beleértve az összes vizsgált szubtípust [clade-ot]) és HIV-2-ellenes hatást mutat sejtkultúrában. Kobicisztát A kobicisztát nem rendelkezik vírusellenes aktivitással. Farmakodinámiás hatások A kobicisztát hatása az atazanavir farmakokinetikájára Az EVOTAZ antiretrovirális hatása az atazanavir összetevőnek köszönhető. A kobicisztát atazanavirra kifejtett farmakokinetikai hatásnövelő aktivitását farmakokinetikai vizsgálatokban igazolták. Ezekben a farmakokinetikai vizsgálatokban a 300 mg atazanavir- és 150 mg kobicisztát-expozíció megfelelt annak a hatásnövelő aktivitásnak, amelyet a 100 mg ritonavir alkalmazása mellett figyeltek meg. Az EVOTAZ bioekvivalens a külön készítményként együtt adott napi egyszeri 300 mg atazanavir és 150 mg kobicisztát alkalmazásával (lásd 5.2 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság Korábban nem kezelt, HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek Az atazanavir és kobicisztát kombináció biztonságosságát és hatásosságát HIV-1 fertőzött betegeknél a GS-US-216-0114 számú, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték, amelyben olyan HIV-1-fertőzött betegek vettek részt, akiknek a vizsgálat kezdetén a becsült kreatinin-clearance-ük 70 ml/perc fölött volt, és korábban még nem részesültek kezelésben (n = 692). A betegeket 1:1 arányban napi egyszeri 300 mg atazanavir és 150 mg kobicisztát- vagy napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir-kezelésre randomizálták, amelyek mindegyikét egyetlen 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátot és 200 mg emtricitabint tartalmazó, fix dózisú kombinációt tartalmazó tabletta formájában adott háttérkezelés mellett alkalmazták. A randomizálás során a szűréskor meghatározott HIV-1 RNS-szint (≤ 100 000 kópia/ml vagy >100 000 kópia/ml) szerinti rétegzést végeztek. A virológiai válaszarányt mindkét kezelési karon értékelték; a virológiai válasz meghatározása a kimutathatatlan vírusterhelés (< 50 HIV-1 RNS kópia/ml) elérése volt. A vizsgálat megkezdésekor ismert volt, hogy a vírusok érzékenyek az atazanavirra, emtricitabinra és tenofovir-dizoproxil-fumarátra. A demográfiai és a kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a kobicisztáttal kombinált atazanavir-csoportban és a ritonavirrel kombinált atazanavir-csoportban. A betegek medián életkora 36 év volt (tartomány: 19–70). A medián kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,81 log10 kópia/ml volt 3 (tartomány:3,21–6,44). A medián kiindulási CD4+ sejtszám a 352 sejt/mm volt (tartomány: 1-1455) 3 és 16,9%-uk CD4+ sejtszáma ≤200 sejt/mm volt. Azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a kiindulási vírusterhelés > 100 000 kópia/ml, 39,7% volt. A GS-US-216-0114-vizsgálatra vonatkozó,

1. heti és 144. heti terápiás eredményeket a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: A GS-US-216-0114 vizsgálatban alkalmazott randomizált kezelés virológiai

a b

eredménye a 48. és 144. héten

48. hét 144. hét

Atazanavir és Atazanavir és Atazanavir és Atazanavir és

f f f f

kobicisztát ritonavir kobicisztát ritonavir

(n=344) (n=348) (n=344) (n=348)

Sikeres virológiai válasz 85% 87% 72% 74%

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml A kezelések közötti -2,2% (95%-os CI = -7,4%, -2,1% (95%-os CI = -8,7%, különbség 3,0%) 4,5%)

c

Virológiai válasz hiánya 6% 4% 8% 5%

A 48. vagy a 144. heti 9% 9% 20% 21%

intervallumra vonatkozóan

nincsenek virológiai adatok

A vizsgálati készítmény 6% 7% 11% 11% abbahagyása nemkívánatos esemény vagy elhalálozás d miatt A vizsgálati készítmény 3% 2% 8% 10% abbahagyása más okokból, és az utolsó rendelkezésre álló HIV-1 RNS érték e < 50 kópia/ml Hiányzó adatok az 0% 0% < 1% < 1% intervallum alatt, de a vizsgálati alany szedi a vizsgálati készítményt

a A 48. heti intervallum a 309. és a 378. nap között van (a két szélső értéket is beleértve). b A 144. heti intervallum a 967. és a 1050. nap között van (a két szélső értéket is beleértve). c Idetartoznak azok a vizsgálati alanyok, akiknek a vírusterhelése a 48. vagy a 144. heti periódusban ≥ 50 kópia/ml volt, azok a vizsgálati alanyok, akik a hatásosság hiánya vagy csökkenése miatt abbahagyták a kezelést, illetve azok a vizsgálati alanyok, akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve csökkenésén kívül egyéb okokból hagyták abba a kezelést, és a kilépés időpontjában a vírusterhelésük ≥ 50 kópia/ml volt. d Idetartoznak azok a vizsgálati alanyok, akik nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt abbahagyták a kezelést az 1. naptól az intervallum végéig bármikor, ha emiatt nem volt virológiai adat a kezelésre vonatkozóan a megadott intervallumon belül. e Idetartoznak azok a vizsgálati alanyok, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve csökkenésén kívül egyéb okokból hagyták abba a kezelést, pl. visszavonták a beleegyezésüket, a követés során megszakadt velük a kapcsolat. f Plusz 200 mg emtricitabin és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációjából álló háttérkezelés Az atazanavir/kobicisztát, valamint az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációja az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint elérésében nem volt rosszabb hatású, mint az atazanavir/ritonavir, valamint az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációja. A GS-US-216-0114 számú vizsgálatban a CD4+ sejtszám kiinduláshoz viszonyított átlagos 3 növekedése a 48. és a 144. héten 213 és 310 sejt/mm volt a kobicisztáttal felerősített hatású 3 atazanavirt kapó betegeknél, illetve 219 és 332 sejt/mm a ritonavirrel felerősített hatású atazanavirt kapó betegeknél.

Rezisztencia Az EVOTAZ rezisztenciaprofilját az atazanavir határozza meg. A kobicisztátot a HIV rezisztencia mutációi nem érintik, mert nem rendelkezik antivirális aktivitással. Atazanavir Klinikai vizsgálatokban antiretrovirális kezelésben nem részesült, egyéb antiretrovirális terápia nélkül, atazanavirrel kezelt betegeknél az I50L szubsztitúció – néha az A71V változással kombinációban – az atazanavirra legjellemzőbb rezisztencia szubsztitúció. Az atazanavir rezisztencia-szintek a 3,5-szeres és 29-szeres tartomány között voltak más proteáz-gátlók iránti fenotípusos keresztrezisztenciára utaló jel nélkül. További információkért lásd a REYATAZ alkalmazási előírását. Atazanavir és kobicisztát A kobicisztáttal megnövelt hatású atazanavirral szembeni rezisztencia kialakulásával kapcsolatosan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A GS-US-216-0114 számú vizsgálatban 144 hétig 300 mg atazanavirt és 150 mg kobicisztátot kapó, a kezelésre nem reagáló vizsgálati alanyok elemzése során, a kiinduláskori és a kezelésre nem reagáló izolátum-párokról értékelhető genotípus adatok az ebben a csoportban észlelt mind a 21, sikertelen virológiai esetre vonatkozóan rendelkezésre álltak (6%, 21/344). A 21 vizsgálati alany közül 3-nál alakult ki emtricitabinnal kapcsolatos M184V szubsztitúciós rezisztencia. Egyik vizsgálati alanynál sem alakult ki tenofovirral kapcsolatos K65R vagy K70E szubsztitúciós rezisztencia, illetve bármilyen proteáz-inhibitorral kapcsolatos szubsztitúció okozta elsődleges rezisztencia. A 300 mg atazanavirt és 100 mg ritonavirt kapó csoportban a genotípus adatok mind a 19, sikertelen virológiai esetre (5%, 19/348) vonatkozóan rendelkezésre álltak. A 19 beteg közül 1-nél alakult ki emtricitabinnal kapcsolatos M184V szubsztitúciós rezisztencia, tenefovirral vagy proteáz-inhibitorral kapcsolatos szubsztitúciós rezisztencia nélkül. Gyermekek és serdülők 3 hónapos – <12 éves, 35 kg alatti testtömegű gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az EVOTAZ vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a HIV-1 fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 12 – <18 éves, 35 kg feletti testtömegű gyermekek és serdülők Az atazanavir plusz kobicisztát biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, II/III. fázisú, GS-US-216-0128 számú vizsgálatban értékelték HIV-1 fertőzött, virológiailag szuppresszált, 12 és < 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél, akiknek becsült kreatinin-clearance-értéke a kiinduláskor ≥ 90 ml/perc volt. Tizennégy beteg kapott naponta egyszer 300 mg atazanavirt és naponta egyszer 150 mg kobicisztátot, amelyet két NRTI-t tartalmazó háttér kezelési renddel együtt alkalmaztak. A betegek medián életkora 14 év volt (tartomány: 12–17); a betegek medián testtömege 52,7 kg volt (tartomány: 46,5–63,3); a betegek 71%-a férfi, 57%-a ázsiai, 29%-a fehér bőrű, 14%-a pedig fekete bőrű volt. A kiinduláskor a 14 beteg közül 13-nál a plazma HIV-1 RNS-értéke < 50 kópia/ml, 1 betegnél pedig a plazma HIV-1 RNS-értéke = 50 kópia/ml volt. Az atazanavir+kobicisztát-kezelésben részesülő betegeknél a medián kiindulási CD4+ sejtszám 770 3 sejt/mm (tartomány: 486–1765), a CD4+% pedig 33% (tartomány: 23%–45%) volt. A 48. héten a betegek 93%-ánál (13/14) a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml maradt, és a kiindulási értékhez képest a CD4+ 3 sejtszám és a CD4+% medián változása sorrendben -60 sejt/mm , illetve –0,3% volt. A 14 betegből három beteg volt alkalmas a rezisztenciaelemzésre: Egy betegnél nem mutatkozott rezisztencia a proteáz vagy a reverz transzkriptáz esetében, 2 betegnél pedig az assay sikertelensége miatt hiányoztak az adatok.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy EVOTAZ tabletta bioekvivalens egy atazanavir kapszula (300 mg) plusz egy kobicisztát tabletta (150 mg) kombinációjával, egészséges vizsgálati alanyoknál könnyű étkezés mellett egyszeri, szájon át alkalmazott dózisban (n=62). Az alábbi állítások a kobicisztáttal kombinációban alkalmazott atazanavir vagy az EVOTAZ egyes összetevőinek farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik. Felszívódás Egy vizsgálatban, amelyben HIV fertőzött vizsgálati alanyokat (n=22) arra utasítottak, hogy naponta egyszer 300 mg atazanavirt és 150 mg kobicisztátot szedjenek étkezés közben, az atazanavir dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax-, AUCtau- és Ctau-értéke (átlag ± SD) sorrendben 3,9 ± 1,9 μg/ml, 46,1 ± 26,2 μg×h/ml, illetve 0,80 ± 0,72 μg/ml volt. Dinamikus egyensúlyi állapotban a kobicisztát Cmax-, AUCtau- és Ctau-értéke (átlag ± SD) sorrendben 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg×hr/ml, illetve 0,05 ± 0,07 μg/ml volt (n = 22). Az étel hatása Egyszeri dózis EVOTAZ könnyű étellel történő bevétele (336 kcal, 5,1 g zsír, 9,3 g fehérje) az atazanavir Cmax-értékének 42%-os növekedését, az AUC-értékének 28%-os növekedését, a kobicisztát Cmax-értékének 31%-os növekedését és AUC-értékének 24%-os növekedését eredményezte az éhgyomri állapothoz képest. Az EVOTAZ egyszeri dózisának magas zsírtartalmú étellel történő bevétele (1038 kcal, 59 g zsír, 37 g fehérje) az atazanavir Cmax-értékének 14%-os növekedését eredményezte az éhgyomri állapothoz képest, de az atazanavir AUC-értékét, illetve a kobicisztát expozícióját (Cmax, AUC) nem módosította. Magas zsírtartalmú étel elfogyasztása után a 24 órás atazanavir-koncentráció körülbelül 23%-kal nőtt a késleltetett felszívódás következtében. A medián Tmax 2,0-ről 3,5 órára nőtt. Nagy zsírtartalmú étel után a Cmax és az AUC sorrendben 36%-kal és 25%-kal csökkent a könnyű étkezéshez képest. Ugyanakkor a 24 órás atazanavir-koncentráció hasonló volt, amikor az EVOTAZ-t könnyű étkezéssel vagy nagy zsírtartalmú étellel együtt adták. A biohasznosulás javítása érdekében az EVOTAZ-t étkezés közben kell bevenni. Eloszlás Atazanavir Az atazanavir 100 és 10 000 ng/ml közötti koncentráció tartományban kb. 86%-ban kötődik a humán szérum proteinekhez. Az atazanavir mind az alfa-1-savas glikoproteinhez (AAG), mind az albuminhoz hasonló mértékben kötődik (89% és 86%, 1000 ng/ml koncentrációnál). Egy HIV-fertőzött betegeken végzett ismételt dózisú vizsgálatban, amelyben a kezelést napi egyszeri 400 mg atazanavirrel végezték, könnyű étkezés mellett, 12 héten keresztül, az atazanavir kimutatható volt a cerebrospinalis folyadékban és az ondóban is. Kobicisztát A kobicisztát 97–98%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, és a plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya 2 volt. Biotranszformáció Atazanavir Emberben és in vitro humán máj mikroszómákon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az atazanavir metabolizmusát elsődlegesen a CYP3A4-izoenzim végzi oxidált metabolitokká. A metabolitok ezután az epébe választódnak ki szabad vagy glukuronidált metabolitok formájában. További kevésbé jelentős metabolizmus az N-dezalkilálás és a hidrolízis. Az atazanavir két, kevésbé jelentős, plazmában lévő metabolitját jellemezték. Egyik metabolit sem mutatott in vitro vírusellenes aktivitást.

Kobicisztát A kobicisztát a CYP3A (nagymértékben) és a CYP2D6 (kismértékben) által mediált oxidáció útján 14 metabolizálódik, és nem megy keresztül glükuronidáción. [ C]-kobicisztát orális alkalmazását követően a plazmában keringő radioaktivitás 99%-át a változatlan formában lévő kobicisztát tette ki. Metabolitjai alacsony koncentrációban megfigyelhetők a vizeletben és a székletben, és ezek nem járulnak hozzá a kobicisztát CYP3A-gátló aktivitásához. Elimináció Atazanavir 14 Egyszeri adag 400 mg [ C]-atazanavir bevétele után az összradioaktivitás 79%-a a székletben és 13%-a a vizeletben volt kimutatható. A gyógyszer változatlan formában széklettel és vizelettel ürülő mennyisége kb. 20% és 7% volt. A vizelettel változatlan formában történő kiválasztás átlagértéke 7% volt napi egyszeri, 800 mg gyógyszer 2 hetes adagolását követően. HIV-fertőzött felnőtt betegeknél (n = 33, kombinált vizsgálatok során) az atazanavir átlagos féléletideje egy adagolási intervallumon belül 12 óra volt a dinamikus egyensúlyi állapotban, könnyű étkezés mellett, napi egyszeri 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg-os adag bevételét követően. Kobicisztát 14 [ C]-kobicisztát orális alkalmazását követően a dózis 86% és 8,2% százaléka nyerhető vissza a székletből, illetve a vizeletből. A kobicisztát medián terminális felezési ideje a plazmában a kobicisztát alkalmazását követően körülbelül 3–4 óra. Linearitás/nem-linearitás Atazanavir Az atazanavir nem lineáris farmakokinetikát mutat; AUC és Cmax értékei a napi egyszeri 200–800 mg dózistartományon belül a dózissal arányosnál nagyobb mértékű növekedést mutatnak. Kobicisztát A kobicisztát expozíciója nem lineáris, és az 50–400 mg-os dózistartományon belül a dózissal arányosnál nagyobb mértékű, ami megfelel a mechanizmusán alapuló CYP3A-gátló hatásának. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Atazanavir Az egészséges egyénekben a gyógyszer adag kb. 7%-a ürült változatlan formában a veséken keresztül. Az atazanavir és kobicisztát kombinációjáról nincsenek farmakokinetikai adatok veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az atazanavir napi egyszer 400 mg többszörös dózisban történő alkalmazását vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő, felnőtt betegeknél (n=20), beleértve azokat is, akik hemodialízisben részesültek. Habár ennek a vizsgálatnak voltak korlátai (pl. a nem kötött gyógyszerkoncentrációkat nem vizsgálták), az eredmények azt sugallják, hogy az atazanavir farmakokinetikai paraméterei a normális vesefunkciójú betegekhez viszonyítva a hemodialízisben részesülő betegeknél 30–50%-kal csökkentek. A csökkenés mechanizmusa nem ismert (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kobicisztát A kobicisztát farmakokinetikáját nem HIV-1-fertőzött, súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál vizsgálták (becsült kreatinin-clearance 30 ml/perc). A kobicisztát farmakokinetikájában nem figyeltek meg jelentős különbségeket a súlyos vesekárosodásban szenvedő és az egészséges vizsgálati alanyok között, ami összhangban van a kobicisztát alacsony vese-clearance-ével. Májkárosodás Atazanavir Az atazanavir metabolizmusa és kiválasztása elsődlegesen a májban történik. A májkárosodásnak a kobicisztáttal adott atazanavir farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az atazanavir

koncentrációja kobicisztáttal alkalmazva várhatóan emelkedik olyan betegeknél, akik májkárosodásban szenvednek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kobicisztát A kobicisztát metabolizmusa és eliminációja elsődlegesen a májban történik. A kobicisztát farmakokinetikáját HIV-1-gyel nem fertőzött, közepes fokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő vizsgálati alanyoknál vizsgálták. A kobicisztát farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, valamint az egészséges vizsgálati alanyok között. A súlyos májkárosodásnak (Child–Pugh C stádium) a kobicisztát farmakokinetikájára kifejtett hatását nem vizsgálták. Időskorúak Az önmagában vagy kombinációban alkalmazott atazanavir és kobicisztát farmakokinetikáját időskorú populációban (65 éves vagy annál idősebb betegeknél) nem értékelték. Gyermekek és serdülők 3 hónapos – < 12 éves gyermekek és serdülők Az atazanavir és kobicisztát kombináció farmakokinetikájával kapcsolatban 3 hónapos – < 12 éves gyermekgyógyászati gyermekek és serdülők esetében nem állnak rendelkezésre adatok. 12 – <18 éves, 35 kg feletti testtömegű gyermekek és serdülők A GS-US-216-0128 vizsgálatban a 12 – < 18 éves gyermekeknél és serdülőknél, akik a kobicisztáttal felerősített atazanavirt kaptak (n = 14), az atazanavir és a kobicisztát expozíciója (AUCtau, Cmax és Cmélyponti) magasabb volt (24% és 180% között), mint a felnőtteknél; a növekedés azonban nem tekinthető klinikailag jelentősnek, mivel a biztonságossági profilok hasonlóak voltak a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegeknél. Nem Az atazanavir vagy a kobicisztát esetében nem találtak klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket az egyes nemek között. Rassz Az atazanavir vagy a kobicisztát esetében nem találtak klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket az egyes rasszok között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az atazanavir és a kobicisztát patkányokon végzett, 3 hónapos, orális toxicitási vizsgálatában nem voltak megfigyelhető toxikológiai kölcsönhatások, mivel additív vagy szinergista toxicitást nem észleltek. Az egyes hatóanyagok profiljaival összevetve minden eredmény az atazanavirnak vagy a kobicisztátnak volt tulajdonítható. Egy nyulakkal végzett ex vivo farmakológiai vizsgálatban szívizolátumokat kezeltek atazanavirral, kobicisztáttal vagy azok kombinációjával. Mindegyik önmagában alkalmazott hatóanyag hatással volt a balkamra kontraktilitására és a PR-intervallum megnyúlására a javasolt humán dózis (RHD) mellett létrejövő szabad atazanavir és kobicisztát koncentráció Cmax legalább 35-szörösét meghaladó koncentrációk mellett. Kombinációban alkalmazva nem figyeltek meg egyértelmű additív vagy szinergista cardiovascularis hatást az RHD Cmax mellett létrejövő szabad atazanavir és kobicisztát koncentráció legalább 2-szeresét meghaladó koncentrációk esetén. Az alábbi információk az EVOTAZ egyes hatóanyagainak preklinikai biztonságossági eredményeire vonatkoznak.

Atazanavir Egereken, patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az atazanavirrel összefüggésbe hozható elváltozások általában a májra korlátozódtak, és rendszerint minimális vagy enyhe fokú szérum bilirubinszint– és májenzimszint-emelkedést, hepatocellularis vakuolizációt és hypertrophiát, és kizárólag nőstény egereknél egy-egy májsejt nekrózist találtak. Egereknél (hímek), patkányoknál és kutyáknál az atazanavir szisztémás hatásai olyan dózisoknál, amelyek májváltozásokat idéztek elő, hasonlóak voltak az emberben, napi egyszeri 400 mg dózis beadását követően megfigyelthez. A nőstény egereknél létrejövő egy-egy májsejtnekrózis olyan dózis melletti atazanavir-expozíció mellett alakult ki, amely 12-szeresen meghaladja a napi egyszeri 400 mg-os humán adag melletti expozíciót. A szérum koleszterin- és glükózszint minimálisan vagy enyhén emelkedett patkányokban, de egerekben és kutyákban nem. In vitro vizsgálatokban a klónozott humán cardialis kálium-csatorna, a hERG a humán Cmax értéknél mért szabad gyógyszerkoncentráció harmincszorosának megfelelő atazanavir koncentrációnál (30 μM) 15%-kal gátlódott. Az atazanavir hasonló koncentrációja 13%-kal növelte meg az akciós potenciál időtartamát (APD90) Purkinje rostokon nyulakban végzett vizsgálatban. EKG eltéréseket (sinus bradycardia, PR-intervallum megnyúlása, QT-intervallum megnyúlása, QRS-komplexum kiszélesedése) csak egy, kutyákon végzett, kezdeti, 2 hetes per os toxicitási vizsgálat során figyeltek meg. További 9 hónapos per os toxicitási vizsgálatokban nem tapasztaltak a gyógyszerrel kapcsolatos EKG eltéréseket. Ezen preklinikai adatok klinikai jelentősége nem ismert. A lehetséges, embereknél jelentkező kardiális hatásokat nem lehet kizárni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A PR-intervallum megnyúlásának lehetőségét figyelembe kell venni túladagolások esetén (lásd 4.9 pont). Patkányokon végzett termékenységi és korai magzati fejlődési vizsgálatok során az atazanavir megváltoztatta az oestrus ciklust, de nem befolyásolta a párosodást és a termékenységet. Teratogén hatás sem patkányokban, sem nyulakban nem volt megfigyelhető olyan dózis alkalmazásakor, amely az anyára már toxikus volt. Vemhes nyulak halott vagy haldokló magzatain a gyomor és a belek nagyfokú károsodását figyelték meg olyan dózisok esetén, amelyek 2–4-szeresen haladták meg a magzati fejlődési vizsgálatban alkalmazott maximális dózist. Patkányokban a pre- és postnatalis fejlődés vizsgálata során az atazanavir átmeneti súlycsökkenést okozott az utódoknál, ha az anya toxikus dózist kapott. Az atazanavir szisztémás expozíciója olyan dózisoknál, amely az anyánál toxicitást eredményezett, körülbelül megegyezett vagy kissé magasabb volt az embernél napi egyszeri 400 mg-os dózis alkalmazásakor megfigyelthez. Az atazanavir az Ames tesztben negatív volt, de in vitro kromoszóma-rendellenességet okozott metabolikus aktiváció jelentében, illetve annak hiányában is. In vivo vizsgálatokban patkányokban az atazanavir nem okozott mikronucleusokat a csontvelőben, DNS-károsodást a duodenumban (comet assay), illetve soron kívüli DNS repair-t a májban figyeltek meg olyan plazma és szöveti koncentrációnál, amely meghaladta az in vitro clastogen dózist. Egereken és patkányokon végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok során a jóindulatú májadenómák előfordulásának növekedését figyelték meg kizárólag nőstény egerekben. A jóindulatú májadenóma gyakoribb előfordulása nőstény egerekben valószínűleg másodlagos volt a citotoxikus májkárosodás mellett, amely májsejtnekrózis formájában manifesztálódott, és úgy tartják, hogy a humán terápiában alkalmazott dózisoknál nincs jelentősége. Hím egereknél és patkányoknál nem volt karcinogén. Az atazanavir egy in vitro irritációvizsgálat során a marhák corneájának homályosságát fokozta, ami jelzi, hogy szemmel történő közvetlen kontaktus esetén irritáló hatású lehet. Kobicisztát A hagyományos – ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányok és nyulak fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálataik során nem figyeltek meg teratogén hatásokat. Patkányoknál a magzatok gerincoszlopának és

szegycsontjának csontosodását érintő elváltozásokat figyeltek meg jelentős anyai toxicitást előidéző dózis esetén. Nyulakkal végzett ex vivo vizsgálatok és kutyákkal végzett in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy a kobicisztát esetében kismértékű a QT-intervallum megnyúlásának lehetősége, és kismértékű PR-intervallum megnyúlást és a balkamra funkció csökkenését okozhatja, a javasolt napi 150 mg dózis mellett létrejövő humán expozíció legalább 10-szeresét meghaladó átlagos koncentrációk mellett. A kobicisztát patkányoknál végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatában az erre a fajra jellemző rákkeltő hatást figyeltek meg, amelyet emberre nézve nem tekintettek relevánsnak. Egy egereknél végzett karcinogenitási vizsgálat nem jelzett rákkeltő hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz (E460(i)) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Karboximetil-keményítő-nátrium Kroszpovidon (E1202) Sztearinsav (E570) Magnézium-sztearát (E470b) Hidroxipropilcellulóz (E463) Szilícium-dioxid (E551) Filmbevonat Hipromellóz (hidroxipropil-metil-cellulóz, E464) Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b) Triacetin (E1518) Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos záras polipropilén kupakkal. Minden tartály 30 db filmtablettát és egy szilikagél nedvszívó betétet tartalmaz. A következő kiszerelések kerülnek forgalomba: 1 db 30 db filmtablettát tartalmazó tartály dobozban és 90 db filmtabletta (3 tartály 30–30 db filmtablettával) dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1025/001-002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. július 13. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. március 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.