Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Evrenzo20 mg filmtabletta Evrenzo50 mg filmtabletta Evrenzo70 mg filmtabletta Evrenzo100 mg filmtabletta Evrenzo150 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Evrenzo 20 mg filmtabletta 20 mg roxadusztátot tartalmaz filmtablettánként. Evrenzo 50 mg filmtabletta 50 mg roxadusztátot tartalmaz filmtablettánként. Evrenzo 70 mg filmtabletta 70 mg roxadusztátot tartalmaz filmtablettánként. Evrenzo 100 mg filmtabletta 100 mg roxadusztátot tartalmaz filmtablettánként. Evrenzo 150 mg filmtabletta 150 mg roxadusztátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 20 mg-os filmtablettánként 40,5 mg laktózt, 0,9 mg alluravörös AC-t és 0,21 mg szójalecitint tartalmaz. 50 mg-os filmtablettánként 101,2 mg laktózt, 1,7 mg alluravörös AC-t és 0,39 mg szójalecitint tartalmaz. 70 mg-os filmtablettánként 141,6 mg laktózt, 2,1 mg alluravörös AC-t és 0,47 mg szójalecitint tartalmaz. 100 mg-os filmtablettánként 202,4 mg laktózt, 2,8 mg alluravörös AC-t és 0,63 mg szójalecitint tartalmaz. 150 mg-os filmtablettánként 303,5 mg laktózt, 3,7 mg alluravörös AC-t és 0,84 mg szójalecitint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Evrenzo 20 mg tabletta Vörös színű, ovális tabletta (körülbelül 8 mm × 4 mm), egyik oldalán „20” alakú bemélyedéssel. Evrenzo 50 mg tabletta Vörös színű, ovális tabletta (körülbelül 11 mm × 6 mm), egyik oldalán „50” alakú bemélyedéssel.
Evrenzo 70 mg tabletta Vörös színű, kerek tabletta (körülbelül 9 mm), egyik oldalán „70” alakú bemélyedéssel. Evrenzo 100 mg tabletta Vörös színű, ovális tabletta (körülbelül 14 mm × 7 mm), egyik oldalán „100” alakú bemélyedéssel. Evrenzo 150 mg tabletta Vörös színű, mandula alakú tabletta (körülbelül 14 mm × 9 mm), egyik oldalán „150” alakú bemélyedéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Evrenzo krónikus vesebetegséggel (Chronic Kidney Disease - CKD) összefüggő, tünetekkel együttjáró anémiában szenvedő felnőtt betegek számára javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A roxadusztáttal való kezelést az anémia kezelésében jártas szakorvos rendelheti el. Minden egyéb anaemiás esetet ki kell értékelni, mielőtt az Evrenzo-terápia alkalmazására vagy dózisnövelésre kerülne sor. Az anémia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegség jelentette általános tehertől függően változhatnak; az egyes betegek esetében szükség van a klinikai lefolyás és az állapot orvos általi értékelésére. Az anémia tüneteinek meglétén túl a klinikai lefolyás és az állapot értékelésekor jelentős szempont lehet a hemoglobin- (Hb-) koncentráció csökkenésének mértéke, a vaspótlásra adott korábbi válaszreakció, valamint a vörösvértest- (RBC-) transzfúzió szükségességének a kockázata. Adagolás A roxadusztát megfelelő dózisa szájon át alkalmazandó hetente három alkalommal, nem egymást követő napokon. A dózist személyre kell szabni a 10–12 g/dl-es cél-Hb-szint elérése és fenntartása érdekében, az alábbiakban leírtak szerint. A roxadusztát-kezelés nem folytatható 24 héten túl, ha nem észlelhető a Hb-szint klinikailag jelentős emelkedése. Az Evrenzo alkalmazásának újrakezdése előtt ki kell vizsgálni és kezelni kell a nem megfelelő válaszreakció esetleges alternatív okait. Kezdő dózis a kezelés elindításakor A kezelés elindítását megelőzően biztosítani kell a megfelelő vasraktárak meglétét Jelenleg eritropoézist serkentő gyógyszerrel (Erythropoiesis Stimulating Agent – ESA) nem kezelt betegek Korábban ESA-kezelésben nem részesült betegek esetén az anémia kezelésének elindításakor a roxadusztát javasolt kezdő dózisa 70 mg hetente három alkalommal a 100 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, és 100 mg hetente három alkalommal a 100 kg-ot elérő vagy azt meghaladó testtömegű betegeknél. ESA-kezelésről áttérő betegek A jelenleg ESA-kezelésben részesülő betegek átállíthatók roxadusztát kezelésre. Az átállítás azonban kizárólag klinikailag indokolt esetben fontolandó meg, olyan dializált betegek esetében, akik állapota ESA-kezelés mellett egyébként stabil. (lásd a 4.4 és 5.1 pontban)
A nem dializált, az ESA szempontjából egyébként stabil betegeket nem vizsgálták. Ezeknél a pácienseknél a roxadusztáttal végzett kezelésről minden esetben az adott beteg számára nyújtott előnyök, illetve a kockázatok mérlegelése alapján kell dönteni. A roxadusztát javasolt kezdő dózisa az átállítás előtti 4 hétben előírt átlagos ESA-dózis függvénye (lásd 1. táblázat). Az első roxadusztát dózis a jelenleg alkalmazott ESA soron következő dózisát kell, hogy helyettesítse.
1. táblázat – A roxadusztát kezdő dózisai hetente háromszor alkalmazva ESA-kezelésről
átállított betegek esetén
Béta-epoetin metoxi
Darbepoetin alfa Epoetin polietilénglikol Roxadusztát
intravénásan vagy intravénásan intravénásan vagy dózisa
szubkután vagy szubkután szubkután alkalmazott (milligramm
| alkalmazott dózisa | alkalmazott | dózisa | hetente három |
| (mikrogramm/hét) | dózisa (NE/hét) | (mikrogramm/hónap) | alkalommal) |
| < 25 | < 5 000 | < 80 | 70 |
| 25 – < 40 | 5 000–8 000 | 80–120 | 100 |
| 40–80 | > 8 000–16 000 | > 120–200 | 150 |
| > 80 | > 16 000 | > 200 | 200 |
ESA: eritropoézist serkentő gyógyszer Dózismódosítás és Hb-szint monitorozása A személyre szabott fenntartó dózis 20-400 mg között változik, heti háromszor alkalmazva (lásd „Javasolt maximális dózis” című szakasz). A Hb-szintet 2 hetente szükséges ellenőrizni mindaddig, amíg el nem érik és nem stabilizálják a 10–12 g/dl-es céltartományt, ezt követően pedig 4 hetente vagy a klinikai javallat szerinti gyakorisággal. A roxadusztát dózisa a kezdő dózistól indulva lépésenként emelhető vagy csökkenthető a kezelés megkezdése után 4 héttel, majd azután 4 hetente, kivéve, ha a Hb szintje több mint 2 g/dl-es emelkedést mutat, mely esetben a dózist azonnal csökkenteni kell egy lépéssel. A roxadusztát dózisának módosításakor figyelembe kell venni az aktuális Hb-szintet és a Hb-szint legutóbb mért, elmúlt 4 hétben legutóbb mért változásának mértékét, és követni kell a 2. táblázatban megadott dózismódosítási algoritmus szerinti lépéseket. A lépésenkénti dózisnövelés vagy -csökkentés az elérhető hatáserősségeket figyelembe véve alkalmazandó: 20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (kizárólag dialízis alatt álló CKD-s betegek esetén).
2. táblázat – Dózismódosítási szabályok
Hb-szint Aktuális Hb-szint (g/dl):
változása az Alacsonyabb, 13,0 vagy
1
elmúlt 4 hétben mint 10,5 10,5–11,9 12,0–12,9 magasabb
A változás értéke Nincs Dóziscsökkentés Dóziscsökkentés Az alkalmazás több, mint módosítás egy lépéssel egy lépéssel felfüggesztése, +1,0 g/dl Hb-szint A változás értéke Dózisnövelés Nincs módosítás Dóziscsökkentés monitorozása; -1,0 és +1,0 g/dl egy lépéssel egy lépéssel ezt követően a közötti kezelés 12,0 g/dl A változás értéke Dózisnövelés Dózisnövelés Nincs módosítás alatti Hb-szint kevesebb, mint egy lépéssel egy lépéssel elérése esetén -1,0 g/dl folytatható, két
lépéssel csökkentett dózis mellett A roxadusztát dózisa nem módosítható gyakrabban, mint 4 hetente egyszer, kivéve, ha a Hb szintje a négyhetes időszakban bármikor több mint 2 g/dl-es emelkedést mutat, mely esetben a dózis egy lépéssel azonnal csökkentendő. 1 Hemoglobin (Hb) szintjének változása az elmúlt 4 hétben = (aktuális Hb-szint) – (Hb-szint a 4 héttel korábbi ellenőrzéskor). Ha további dóziscsökkentésre van szükség egy már legalacsonyabb dózist kapó betegnél (20 mg hetente három alkalommal), ne a 20 mg-os adagot csökkentse a tabletta eltörésével, hanem a gyakoriságot csökkentse heti két alkalomra. További dóziscsökkentés szükségessége esetén a dózis alkalmazásának gyakorisága heti egyre csökkenthető. Fenntartó dózis A 10–12 g/dl-es cél-Hb-szint stabilizálódását követően a Hb-szintet továbbra is rendszeresen ellenőrizni kell, és követni kell a dózismódosítási szabályokat (lásd 2. táblázat). Roxadusztát-kezelés mellett dialízist kezdő betegek Nincs szükség speciális dózismódosításra azon CKD-s betegeknél, akik roxadusztát-kezelés mellett kezdenek dialízist. A normál dózismódosítási szabályok (lásd 2. táblázat) követendők. Induktorokkal vagy inhibitorokkal együttesen alkalmazott roxadusztát Erős CYP2C8-inhibitorok (pl. gemfibrozil) vagy -induktorok (pl. rifampicin), vagy UGT1A9inhibitorok (pl. probenecid) együttes alkalmazásának megkezdésekor vagy leállításakor rendszeresen ellenőrizni kell a Hb-szintet, és követni kell a dózismódosítási szabályokat (lásd 2. táblázat, illetőleg 4.5 és 5.2 pont). Javasolt maximális dózis Nem dializált betegek a roxadusztát dózisa nem haladhatja meg a heti háromszori 3 mg/testtömegkilogramm vagy 300 mg (amelyik alacsonyabb) dózist. Dializált betegek a roxadusztát adagja nem haladhatja meg a heti háromszori 3 mg/testtömegkilogramm vagy 400 mg (amelyik alacsonyabb) dózist. Kimaradt dózis Ha egy dózis kimarad, és több, mint egy nap van a következő tervezett dózisig, a kimaradt adagot a lehető leghamarabb be kell venni. Ha a következő tervezett dózisig egy nap vagy annál kevesebb idő van hátra, a kimaradt dózist ki kell hagyni, és a következő napon esedékes következő dózist kell bevenni. Ezt követően mindkét esetben vissza kell térni a szokásos adagolási rendhez. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség az idős betegek kezdő dózisának módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Nincs szükség a kezdő dózis módosítására enyhe (Child-Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Elővigyázatosság javasolt a roxadusztát felírásakor olyan betegeknek, akik közepes fokú májkárosodásban szenvednek. A kezdő dózis a felére vagy a kezdő dózis feléhez legközelebb álló dózisszintre csökkentendő azon betegek kezelésének megkezdésekor, akiknél közepes fokú (Child- Pugh B stádium) májkárosodás van jelen. Az Evrenzo alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél súlyos fokú (Child-Pugh C stádium) májkárosodás van jelen, mivel a biztonságosságot és a hatásosságot nem értékelték ebben a populációban (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők A roxadusztát biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Evrenzo filmtabletta szájon át alkalmazandó, és bevehető étkezéssel vagy attól függetlenül. A tablettát egészben kell lenyelni, és nem szabad megrágni, eltörni vagy összezúzni az ezen körülményekre vonatkozó klinikai adatok hiánya miatt, valamint a fényérzékeny tablettamag fény hatására történő bomlásával szembeni védelmének fenntartása érdekében. A tabletta foszfátkötők (kivéve lantán) vagy több vegyértékű kationokat, úgymint kalciumot, vasat, magnéziumot vagy alumíniumot tartalmazó egyéb gyógyszerek alkalmazása után legkorábban 1 órával vehető be (lásd 4.5 és 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
Az Evrenzo ellenjavallt az alábbi esetekben:
- A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval, szójával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely
segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- A terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.4 és 4.6 pont).
- Szoptatáskor (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Kardiovaszkuláris és mortalitási kockázatok Összességében a roxadusztát kezeléssel összefüggő kardiovaszkuláris és mortalitási kockázatokat az ESA-kezelés esetében fennálló kardiovaszkuláris és mortalitási kockázatokkal összehasonlíthatónak becsülték a két terápia közvetlen összehasonlításából származó adatok alapján (lásd 5.1 pont). Mivel a CKD-vel összefüggő anémiában szenvedő, nem dializált betegeknél ezt a kockázatot a placebóval összehasonlítva nem tudták teljes bizonyossággal megbecsülni, ezen betegek roxadusztáttal történő kezeléséről ugyanazon megfontolások alapján kell dönteni, mint amelyeket az ESA-kezelés megkezdése előtt is figyelembe vennének. Ezenfelül számos olyan tényezőt azonosítottak, amelyek kockázatot jelenthetnek, ideértve a kezelésre adott válasz hiányát, valamint az ESA kezelés mellett stabil dializált betegek átállítását (lásd a 4.2 és 5.1 pontban). A kezelésre adott válasz hiányában a roxadusztáttal végzett kezelést a kezelés megkezdését követő 24. hét után nem szabad folytatni (lásd a 4.2 pontban). Az ESA-kezelés szempontjából egyébként stabil, dializált betegek átállítását csak abban az esetben kell megfontolni, ha azt megfelelő klinikai indok támasztja alá (lásd a 4.2 pontban). Az ESA kezelés mellett stabil CKD anémiás nem-dializált betegek esetén, ez a kockázat nem becsülhető meg, mivel ezeket a betegeket nem vizsgálták. Ezeknél a pácienseknél a roxadusztáttal végzett kezelésről minden esetben az adott beteg számára nyújtott előnyök, illetve a kockázatok mérlegelése alapján kell dönteni. Trombotikus vaszkuláris események A jelentett trombotikus vaszkuláris események (TVE-k), köztük a mélyvénás trombózis (MVT), a pulmonális embólia (PE) és az agyi infarktus kockázatát gondosan mérlegelni kell a roxadusztátkezelés előnyeivel szemben, különösen azon betegeknél, akiknél jelen vannak a TVE kockázati tényezői, úgymint elhízás vagy TVE-k a kórelőzményben. Az MVT-, PE- és agyi infarktusos események többsége súlyos volt. Az agyi infarktus halálos kimenetelű eseteiről is beszámoltak. Egyes cerebrovaszkuláris eseményekkel járó esetekben a Hb-szint gyors emelkedését figyelték meg. Klinikai vizsgálatokban az AV összeköttetés helyén kialakuló trombózis (Vascular Access Thrombosis
- VAT) gyakori előfordulását jelentették dializált CKD-s betegeknél (lásd 4.8 pont).
Ezeknél a betegeknél a VAT előfordulási aránya roxadusztáttal kezelt betegek körében a kezelés megkezdését követő első 12 hétben volt a legmagasabb, különösen 12 g/dl-es értéket meghaladó Hbszint, illetőleg 4 hét alatt a Hb-szint 2 g/dl-nél nagyobb emelkedése esetén. Javasolt a Hb-szintek szoros monitorozása és az adagolás dózismódosítási szabályok szerinti beállítása (lásd 2. táblázat) az ilyen szintek elkerülése érdekében. A TVE-k jeleit vagy tüneteit mutató betegeket azonnal ki kell vizsgálni, és a standard ellátásnak megfelelően kezelni kell. A kezelés megszakítására vagy abbahagyására vonatkozó döntést az előny/kockázat egyéni értékelése alapján kell meghozni. Görcsrohamok A klinikai vizsgálatok keretében roxadusztátot kapó betegek körében a görcsrohamok gyakori előfordulását jelentették (lásd 4.8 pont). A roxadusztát körültekintéssel alkalmazandó olyan betegeknél, akik kórelőzményében görcsrohamok (convulsiók vagy rángógörcsök), epilepszia vagy görcstevékenységre hajlamosító betegségek, mint például központi idegrendszert (KIR) érintő fertőzések szerepelnek. A kezelés megszakítására vagy leállítására vonatkozó döntést a betegnél fennálló egyéni előny/kockázat felmérése alapján kell meghozni. Súlyos fertőzések A leggyakrabban jelentett fertőzések a pneumonia és a húgyúti fertőzések voltak. A fertőzés jeleit vagy tüneteit mutató betegeket azonnal ki kell vizsgálni, és a standard ellátásnak megfelelően kezelni kell. Szepszis A szepszis volt az egyik leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés, és halálos kimenetelű eseményeket is magában foglalt. A szepszis (pl. az egész testre kiterjedő, alacsony vérnyomással és szervelégtelenség potenciális előfordulásával járó fertőzés) jeleit vagy tüneteit mutató betegeket azonnal ki kell vizsgálni, és a standard ellátásnak megfelelően kezelni kell. Szekunder hipotireózis Szekunder hipotireózis eseteit jelentették roxadusztát használat mellett. (lásd 4.8 pont). A reakciók a roxadusztát megvonását követően reverzibilisek voltak. Klinikailag indokolt esetben javasolt a pajzsmirigy működésének monitorozása. Nem megfelelő válaszreakció a terápiára A roxadusztát-kezelésre adott nem megfelelő válaszreakció esetén azonnal meg kell kezdeni a kiváltó tényezők azonosítását. A tápanyaghiányokat korrigálni kell. Az interkurrens fertőzések, okkult vérvesztés, hemolízis, súlyos alumíniumtoxicitás, mögöttes hematológiai betegségek vagy csontvelőfibrózis szintén akadályozhatja az eritropoetikus választ. Az értékelés részeként megfontolandó a retikulocitaszám ellenőrzése. Ha a reakcióhiány típusos okait kizárták, és a betegnél retikulocitopénia áll fenn, megfontolandó a csontvelő vizsgálata. Amennyiben a terápiára adott nem megfelelő válaszreakció oka nem orvosolható, az Evrenzo alkalmazása nem folytatható 24 héten túl. Májkárosodás Elővigyázatosság szükséges a roxadusztát olyan betegeknél történő alkalmazása esetén, akiknél közepes fokú (Child-Pugh B stádium) májkárosodás van jelen. Az Evrenzo alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél súlyos fokú (Child-Pugh C stádium) májkárosodás van jelen (lásd 5.2 pont). Terhesség és fogamzásgátlás Roxadusztát-kezelés nem indítható gyermeket tervező nőknél, terhesség ideje alatt, vagy ha a CKDvel összefüggő anaemiát terhesség során diagnosztizálják. Ilyen esetekben alternatív terápiát kell indítani, ha szükséges. Ha a roxadusztát alkalmazásának ideje alatt terhesség alakul ki, a kezelést abba kell hagyni, és szükség esetén alternatív kezelést kell elkezdeni. A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az Evrenzo utolsó dózisát követően legalább egy hétig (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Helytelen alkalmazás A helytelen alkalmazás a hematokrit (sejtmassza térfogatának) ugrásszerű megnövekedéséhez vezethez. Ez életveszélyes kardiovaszkuláris szövődményekkel járhat. Segédanyagok Az Evrenzo laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Evrenzo alluravörös AC-t tartalmaz (lásd 6.1 pont), ami allergiás reakciót okozhat. Az Evrenzo nyomokban szójalecitint tartalmaz. A földimogyoróra vagy a szójára allergiás betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása a roxadusztátra Foszfátkötők és több vegyértékű kationokat tartalmazó egyéb készítmények A roxadusztát szevelamer-karbonát vagy kalcium-acetát alapú foszfátkötőkkel történő egyidejű alkalmazása egészséges alanyoknál 67%-kal, illetve 46%-kal csökkentette a roxadusztát AUC értékét, és 66%-kal, illetve 52%-kal a Cmax értéket. A roxadusztát kelátot képezhet a több vegyértékű kationokkal, például a foszfátkötőkkel vagy kalciumot, vasat, magnéziumot vagy alumíniumot tartalmazó egyéb készítményekkel. A foszfátkötők elhalasztott (legalább egy óra eltéréssel történő) alkalmazása nem volt klinikailag jelentős hatással a CKD-s betegek roxadusztát-expozíciójára. A roxadusztát foszfátkötők vagy több vegyértékű kationokat tartalmazó egyéb gyógyszerek vagy étrendkiegészítők alkalmazása után legkorábban 1 órával vehető be (lásd 4.2 pont). Ez a korlátozás nem vonatkozik a lantán-karbonátra, mert a roxadusztát lantán-karbonáttal való együttes alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős változást a roxadusztát plazmaexpozíciójában. A CYP2C8 vagy UGT1A9 aktivitásának módosítói A roxadusztát a CYP2C8 és az UGT1A9 szubsztrátja. A roxadusztát gemfibrozillal (CYP2C8- és OATP1B1-inhibitor) vagy probeneciddel (UGT- és OAT1/OAT3-inhibitor) történő együttes alkalmazása egészséges alanyoknál a roxadusztát AUC értékét 2,3-szeresre, a Cmax értékét 1,4-szeresre növelte. A Hb-szint monitorozandó gemfibrozillal, probeneciddel, a CYP2C8 erős inhibitoraival vagy induktoraival vagy az UGT1A9 erős inhibitoraival való együttes alkalmazás megkezdésekor vagy abbahagyásakor. A Hb-szint monitorozásának eredménye alapján módosítsa a roxadusztát dózisát a dózismódosítási szabályokat követve (lásd 2. táblázat). A roxadusztát hatása egyéb gyógyszerekre OATP1B1- vagy BCRP-szubsztrátok A roxadusztát BCRP- és OATP1B1-inhibitor. Ezek a transzporterek fontos szerepet játszanak a sztatinok intestinalis és hepaticus felvételében és leadásában. 200 mg roxadusztát szimvasztatinnal való együttes alkalmazása egészséges alanyoknál a szimvasztatin AUC és Cmax értékét 1,8-szeresére, illetőleg 1,9-szeresére növelte, a szimvasztatinsav (a szimvasztatin aktív metabolitjának) AUC és Cmax értékét pedig 1,9-szeresére, illetőleg 2,8-szeresére. A szimvasztatin és szimvasztatinsav koncentrációja szintén megemelkedett, amikor a szimvasztatint a roxadusztát bevétele előtt 2 órával, vagy a bevétel után 4 vagy 10 órával alkalmazták. 200 mg roxadusztát rozuvasztatinnal való együttes alkalmazása a rozuvasztatin AUC és Cmax értékét 2,9-szeresére, illetőleg 4,5-szeresére növelte. 200 mg roxadusztát atorvasztatinnal való együttes alkalmazása az atorvasztatin AUC és Cmax értékét 2,0-szeresére, illetőleg 1,3-szeresére növelte. Várhatóan egyéb sztatinokkal is fennállnak kölcsönhatások. Roxadusztáttal történő együttes alkalmazáskor figyelembe kell venni ezt az kölcsönhatást, és monitorozni kell a sztatinokkal összefüggő mellékhatásokat, valamint a sztatindózis csökkentésének szükségességét. Az egyes betegek számára megfelelő sztatindózis megállapításához tekintse át a sztatin alkalmazási előírását. A roxadusztát növelheti az olyan gyógyszerek plazmaexpozícióját, amelyek a BCRP vagy az OATP1B1 szubsztrátjai. Monitorozni kell az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek lehetséges nemkívánatos reakcióit, szükség szerint módosítva a dózist.
Roxadusztát és ESA-k Nem javasolt kombinálni a roxadusztát és az ESA-k alkalmazását, mivel ezt a kombinált kezelést nem vizsgálták.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség, fogamzóképes korban lévő nők és fogamzásgátlás A roxadusztát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A roxadusztát ellenjavallt a terhesség harmadik trimesztere alatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). A roxadusztát alkalmazása nem javasolt a terhesség első és második trimesztere alatt (lásd 4.4 pont). Ha az Evrenzo alkalmazásának ideje alatt terhesség alakul ki, a kezelést abba kell hagyni, és szükség esetén alternatív kezelésre kell váltani (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a roxadusztát/a roxadusztát metabolitjai kiválasztódik/kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert adatok a roxadusztát kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Az Evrenzo alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 és 5.3 pont). Termékenység Állatokkal végzett vizsgálatokban a roxadusztát nem volt hatással a hím és nőstény termékenységre. Megfigyelték azonban a reproduktív szervek elváltozását hím patkányoknál. A roxadusztát férfiak termékenységére gyakorolt potenciális hatásairól humán adatok nincsenek. Az anyánál alkalmazott toxikus dózis esetén fokozott embrióvesztést figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az Evrenzo utolsó dózisát követően legalább egy hétig.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A roxadusztát kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Evrenzo alkalmazása során görcsrohamok előfordulását jelentették (lásd 4.4 pont). Ennek megfelelően vezetés vagy gépek kezelése esetén elővigyázatosság szükséges.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az Evrenzo biztonságosságát 3542 nem dialízis-dependens (NDD), valamint 3353 dialízis-dependens (DD) anémiában és CKD-ban szenvedő betegek körében vizsgálták, akik legalább egy dózis roxadusztátot kaptak. A roxadusztáttal összefüggő leggyakoribb (≥ 10%) mellékhatások a hipertónia (13,9%), a AV összeköttetés helyén kialakuló trombózis (12,8%), a hasmenés (11,8%), a perifériás ödéma (11,7%), a hiperkalémia (10,9%) és az émelygés (10,2%) voltak. A roxadusztáttal összefüggő leggyakoribb (≥ 1%) súlyos mellékhatások a szepszis (3,4%), a hiperkalémia (2,5%), a hipertónia (1,4%) és a mélyvénás trombózis (1,2%) voltak. Mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során és/vagy engedélyezést követően megfigyelt mellékhatások felsorolása alább található gyakorisági kategóriák szerint. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1 000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3. táblázat – Mellékhatások
MedDRA szerinti Gyakorisági kategória Mellékhatás
szervrendszeri kategória
(SOC)
Fertőző betegségek és Gyakori Szepszis parazitafertőzések Vérképzőszervi és Gyakori Thrombocytopenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Endokrin betegségek és Nem ismert Szekunder hipotireózis tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori Hiperkalémia betegségek és tünetek
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | Inszomnia |
| Idegrendszeri betegségek és | Gyakori | Görcsrohamok, fejfájás |
| tünetek | Nem gyakori | Agyi infarktus |
| Érbetegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hipertónia, AV összeköttetés |
1 helyén kialakuló trombózis (VAT) Gyakori Mélyvénás trombózis (MVT)
Légzőrendszeri, mellkasi és Nem gyakori Pulmonális embólia mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Émelygés, hasmenés betegségek és tünetek Gyakori Obstipáció hányás
Máj- és epebetegségek, Nem gyakori Hiperbilirubinémia illetve tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Nem ismert Generalizált exfoliatív dermatitisz betegségei és tünetei (DEG) Általános tünetek, az Nagyon gyakori Perifériás ödéma alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb Nem ismert Csökkent tireoidea stimuláló vizsgálatok eredményei hormonszint (TSH szint) a vérben, megemelkedett rézszint a vérben 1 Ezt a mellékhatást olyan CKD-s betegeknél figyelték meg, akik a roxadusztát-kezelés ideje alatt dialízis alatt álltak. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Trombotikus vaszkuláris események Nem dializált CKD-s betegeknél az MVT események előfordulása „nem gyakori” volt; a roxadusztátcsoportban 1,0% (0,6 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév), a placebocsoportban 0,2% (0,2 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév). Dializált CKD-s betegeknél az MVT események előfordulása 1,3% volt (0,8 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) a roxadusztát-csoportban, és 0,3% (0,1 esemény által érintett beteg /100 expozíciós betegév) az ESA csoportban (lásd 4.4 pont). Nem dializált CKD-s betegek 0,4%-ánál figyeltek meg (0,2 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) pulmonális embóliát a roxadusztát-csoportban, és 0,2%-uknál (0,1 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) a placebocsoportban. Dializált CKD-s betegek 0,6%-ánál figyeltek meg (0,3 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) pulmonális
embóliát a roxadusztát-csoportban, és 0,5%-uknál (0,3 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) az ESA csoportban (lásd 4.4 pont). Dializált CKD-s betegek 12,8%-ánál figyeltek meg (7,6 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) AV összeköttetés helyén kialakuló trombózist a roxadusztát-csoportban, és 10,2%-uknál (5,4 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) az ESA csoportban (lásd 4.4 pont). Nem dializált CKD-s betegeknél a központi idegrendszeri iszkémiás vaszkuláris események teljes incidenciája nagyobb volt a roxadusztát-csoportban (3,9%), mint a placebocsoportban (2,4%), és az utánkövetés során megfigyelt korrigált incidenciaarány is nagyobb volt a roxadusztát-csoportban (2,3), mint a placebocsoportban (1,8). Az agyi infarktus előfordulása 0,2 százalékkal nagyobb volt a roxadusztát-csoportban, mint a placebocsoportban (0,6% a 0,4%-kal szemben). Dializált CKD-s betegeknél a központi idegrendszeri iszkémiás vaszkuláris események teljes incidenciája hasonló volt a roxadusztát-csoportban (4,8%) és az aktív kezeléses kontrollcsoportban (4,2%). Az incidenciaarány/100 betegexpozíciós év (patient exposure years, PEY) a roxadusztátcsoportban 2,8, az aktív kezeléses kontrollcsoportban pedig 2,2 volt. Az iszkémiás stroke előfordulása 0,2%-kal nagyobb volt a roxadusztát-csoportban, mint az aktív összehasonlító készítménnyel kezelt csoportban (0,8% a 0,6%-kal szemben). Görcsrohamok Nem dializált CKD-s betegeknél a görcsrohamok előfordulása 1,1% volt (0,6 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) a roxadusztát-csoportban, és 0,2% (0,2 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) a placebocsoportban (lásd 4.4 pont). Dializált CKD-s betegeknél a görcsrohamok előfordulása 2,0% volt (1,2 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) a roxadusztát-csoportban, és 1,6% (0,8 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) az ESA csoportban (lásd 4.4 pont). Szepszis Nem dializált CKD-s betegeknél szepszist 2,1%-nál figyeltek meg (1,3 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) a roxadusztát-csoportban, és 0,4%-nál (0,3 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) a placebocsoportban. Dializált betegek 3,4%-ánál figyeltek meg (2,0 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) szepszist a roxadusztát-csoportban, és 3,4%uknál (1,8 esemény által érintett beteg/100 expozíciós betegév) az ESA -ban (lásd 4.4 pont). Bőrreakciók Bőrt érintő súlyos mellékhatások (SCARs) részeként generalizált exfoliatív dermatitiszt jelentettek posztmarketing megfigyelések alapján, amelyek összefüggést mutattak a roxadusztát kezeléssel (a gyakoriság nem ismert). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az egészséges alanyok körében 5 mg/kg-os (legfeljebb 510 mg) egyszeri szupraterápiás adagokban alkalmazott roxadusztát összefüggésbe hozható volt átmeneti szívfrekvencia-emelkedéssel, enyhétől közepesig terjedő musculoskeletalis fájdalom előfordulási gyakoriságának növekedésével, fejfájással, sinus tachycardiával, valamint kevésbé gyakran alacsony vérnyomással; ezen események egyike sem volt súlyos. A roxadusztát-túladagolás a kívánt szint fölé (10–12 g/dl) emelheti a Hb-szintet, amelynek helyreállításához meg kell szakítani vagy csökkenteni kell a roxadusztát adagolását (lásd 4.2 pont), és gondos megfigyelést, klinikailag indokolt esetben pedig kezelést kell alkalmazni. A roxadusztátot és annak metabolitjait a hemodialízis nem távolítja el jelentős mértékben (lásd 5.2 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vérszegénység elleni készítmények, egyéb vérszegénység elleni készítmények, ATC kód: B03XA05. Hatásmechanizmus A roxadusztát hypoxia-indukálható faktor, prolil-hidroxiláz-inhibitor (HIF-PHI). A HIF-PH enzimek aktivitása kontrollálja a HIF intracelluláris szintjeit. A HIF az eritropoézisben érintett gének expresszióját szabályozó transzkripciós faktor. A HIF-útvonal aktiválása fontos a hypoxiára adott adaptív válaszhoz a vörösvértestek termelődésének fokozása érdekében. A HIF-PH reverzibilis inhibíciója révén a roxadusztát stimulálja a koordinált erythropoeticus választ, amely magában foglalja az endogén erythropoetin (EPO) plazma szintjének növekedését, a vastranszporter fehérjék szabályozását és a hepcidin (vasháztartást szabályozó fehérje, melynek szintje CKD esetén fennálló gyulladáskor megemelkedik) csökkenését. Ez a vas fokozott biohasznosulását, megnövekedett Hbtermelést és megnövekedett vörösvértesttömeget eredményez. Farmakodinámiás hatások A QTc-re és a szívfrekvenciára gyakorolt hatás Egy egészséges alanyok körében végzett részletes QT (TQT) vizsgálatban, ahol a roxadusztátot 2,75 mg/ttkg-os egyszeri terápiás dózisban, illetve 5 mg/ttkg-os (legfeljebb 510 mg) egyszeri szupraterápiás dózisban alkalmazták, nem igazoltak a QTc-szakasz megnyúlást. Ugyanez a részletes QT vizsgálat 2,75 mg/ttkg-os dózis esetében a placebóra korrigált szívfrekvencia 9–10 bpm-es növekedését igazolta az alkalmazást követően 8–12 órával, illetőleg 5 mg/ttkg-os dózis esetében 15-18 bpm-es növekedést 6–12 órával az alkalmazást követően. Klinikai hatásosság és biztonságosság Fejlesztési program CKD-vel összefüggő anémia vonatkozásában A roxadusztát hatásosságát és biztonságosságát 8, legalább 52 hetes III. fázisú globális, multicentrikus, randomizált vizsgálatból álló program keretén belül vizsgálták, CKD-vel összefüggő anaemiában szenvedő nem dialízis-dependens (NDD) és dialízis-dependens (DD) betegek bevonásával (lásd
- táblázat).
Ezek közül három, 3–5. stádiumú CKD-ben szenvedő NDD betegek körében végzett vizsgálat kettős vak és placebokontrollos (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001), egy pedig nyílt, ESA-kontrollos, komparátorként alfa-darbepoetint alkalmazó vizsgálat volt (DOLOMITES, 1517-CL-0610). Valamennyi NDD vizsgálat a hatásosságot és biztonságosságot értékelte ESA-vel nem kezelt betegeknél, korrigálva, majd fenntartva a Hb céltartománybeli 10–12 g/dl-es szintjét (Hb-korrekciós beállítás). Négy nyílt, ESA-kontrollos, hemodialízis vagy peritonealis dialízis alatt álló DD betegek körében végzett vizsgálat (kontroll: epoetin alfa és/vagy darbepoetin alfa) különféle beállításban értékelte a hatásosságot és biztonságosságot:
- Hb-korrekciós beállítás (HIMALAYAS, FGCL-4592-063);
- ESA-konverziós beállításban, ahol a betegeket ESA-kezelésről állították át a Hb-szint
céltartománybeli értékének fenntartása érdekében (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064);
- vagy a Hb-korrekciós és az ESA-konverziós megközelítéseket kombinálva (ROCKIES,
D5740C00002). Az NDD vizsgálatokban részt vevő betegek 3–5. stádiumú CKD-ben szenvedtek, és nem részesültek dialízisben. Az átlagos Hb-szint valamennyi beteg esetében ≤ 10,0 g/dl-es volt, kivéve a DOLOMITES vizsgálat (1517-CL-0610) résztvevőinél, akiknél megengedett volt a ≤ 10,5 g/dl-es
átlagszint. A ferritin szintje ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) vagy ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517-CL-0610) kellett, hogy legyen. Az (OLYMPUS, D5740C00001) vizsgálat kivételével, ahol megengedett volt az ESAkezelés a randomizációt megelőző 6. hétig, a betegek nem kaphattak ESA-kezelést a randomizációt megelőző 12 hétben. A DD vizsgálatokban részt vevő betegeknek dialízis alatt kellett állniuk: stabil DD a PYRENEES (1517-CL-0613) vizsgálat betegeinél, amit négy hónapnál hosszabb ideje tartó dialízisként definiáltak; vagy incidens (ID) DD a HIMALAYAS (FGCL-4592-063) vizsgálat betegeinél, amit ≥ 2 hete, de ≤ 4 hónapja tartó dialízisként definiáltak. A SIERRAS (FGCL-4592-064) és a ROCKIES (D5740C00002) vizsgálatokban stabil (körülbelül 80–90%) és ID (körülbelül 10–20%) DD beteg egyaránt részt vett. A ferritin szintje valamennyi betegnél ≥ 100 ng/ml kellett, hogy legyen. Valamennyi beteg esetében kritérium volt a randomizáció előtt legalább 8 héten át alkalmazott intravénás vagy szubkután ESA, kivéve a HIMALAYAS (FGCL-4592-063) vizsgálatban, ahol kizárták a randomizációt megelőző 12 hétben ESA-kezelésben részesülő betegeket. A roxadusztát-kezelés a 4.2 pontban foglalt adagolási utasításoknak megfelelően zajlott. A demográfiai és a kiindulási betegségjellemzők az egyes vizsgálatokban összehasonlíthatóak voltak a roxadusztát és a kontrollcsoportokban. Randomizáláskor a medián életkor 55–69 év volt, közülük 16,6–31,1% 65–74 év közötti, 6,8–35% pedig 75 éves vagy idősebb volt. A női betegek aránya 40,5% és 60,7% közötti volt. A vizsgálatokban a legnagyobb számban képviselt rassz a fehérbőrű, a fekete bőrű vagy afroamerikai és az ázsiai volt. A leggyakoribb CKD-etiológiák a diabeteses és hipertenzív nephropathia voltak. A medián Hb-szint 8,60–10,78 g/dl volt. Az NDD betegek körülbelül 50–60%-a, illetőleg a DD betegek 80–90%-a rendelkezett feltöltött vasraktárakkal. Hét III. fázisú vizsgálat adatait összesítették két különálló populációra vonatkoztatva (három NDD és négy DD) (lásd 4. táblázat). Az NDD összevont elemzésbe három placebokontrollos vizsgálatot számítottak be (2 386 roxadusztátot kapó beteg, 1 884 placebót kapó beteg). A III. fázisú, ESA-kontrollos NDD DOLOMITES vizsgálat (1517-CL-0610; 323 roxadusztátot kapó beteg és 293 darbepoetin alfát kapó beteg) adatait nem foglalták bele az NDD összevont elemzésbe, mivel ez volt az egyetlen nyílt, aktívkontrollos vizsgálat az NDD populációban. A DD összevont elemzésbe négy ESA-kontrollos DD vizsgálatot számítottak be (2 354 roxadusztátot kapó beteg, 2 360 ESA-t [epoetin alfát és/vagy alfa-darbepoetint] kapó beteg). A DD összevont elemzésen belül két alcsoportot állítottak össze a két különböző kezelési helyezet reflektálása érdekében.
- A DD populáció azon betegeit, akik több mint 2 hete, de kevesebb mint 4 hónapja álltak dialízis
alatt, incidens (ID) DD betegeknek nevezték (ID DD összevont elemzés), tükrözendő a Hbkorrekciós beállítást.
- A DD populáció azon betegeit, akik ezt a négyhónapos időtartamküszöböt meghaladó idő óta
álltak dialízis alatt, stabil DD betegeknek nevezték (stabil DD összevont elemzés), tükrözendő az ESA-konverziós beállítást.
4. táblázat – A roxadusztát CKD-vel összefüggő anémia vonatkozásában folytatott III. fázisú
fejlesztési programjának áttekintése
NDD betegekkel végzett vizsgálatok
Placebokontrollos vizsgálatok (NDD összevont ESA-kontroll
elemzés) (alfa-
darbepoetin)
Vizsgálati Hb-korrekció
környezet
Vizsgálat ALPS ANDES OLYMPUS DOLOMITES (1517-CL-0608) (FGCL-4592-060) (D5740C00001) (1517-CL-0610) Randomizálás 594 916 2 760 616
(roxadusztát/ (391/203) (611/305) (1 384/1 376) (323/293)
komparátor)
DD betegekkel végzett vizsgálatok
ESA-kontrollod vizsgálatok (DD összevont elemzés)
(epoetin alfa vagy alfa-darbepoetin)
Vizsgálati ESA-konverzió Hb-korrekció ESA-konverziós
környezet és Hb-
korrekciós Vizsgálat PYRENEES SIERRAS HIMALAYAS ROCKIES (1517-CL-0613) (FGCL-4592-064) (FGCL-4592-063) (D5740C00002) Randomizálás 834 740 1 039 2 101 (roxadusztát/ (414/420) (370/370) (522/517) (1 048/1 053)
komparátor)
DD: dialízis-dependens; ESA: eritropoézist serkentő gyógyszer; Hb: hemoglobin; NDD: nem dialízis-dependens CKD-s NDD betegek Hatásossági eredmények A Hb-szint alakulása a kezelés alatt Klinikai vizsgálatokban a roxadusztát hatásosnak bizonyult a Hb-céltartomány (10–12 g/dl) elérésében és fenntartásában CKD-vel összefüggő anaemiában szenvedő, nem dializált betegek körében (lásd
- ábra).
1. ábra – Hb-szint (g/dl) átlagos változása (SE) az 52. hétig (FAS); NDD összevont elemzés (Hb-
korrekció)
FAS: teljes elemzési készlet; Hb: hemoglobin; NDD: nem dialízis-dependens; SE: standard hiba. Fő Hb-hatásossági végpontok CKD-s NDD betegekben Hb-korrekció érdekében anémia kezelésére szoruló NDD betegek körében azon betegek aránya, akiknél Hb-választ értek el az első 24 hétben, magasabb volt a roxadusztát-csoportban (80,2%), mint a placebocsoportban (8,7%). A placebocsoporthoz viszonyítva (0,14 g/dl) a roxadusztát-csoportban a Hb-szint statisztikailag jelentős emelkedését (1,91 g/dl) figyelték meg a kiindulástól a 28–36. hétig, és a 95%-os konfidenciaintervallum alsó határa 1 feletti volt. NDD vizsgálatokban a Hb-szint legalább 1 g/dl-es emelkedését érték el 4,1 hetes medián idő alatt (lásd 5. táblázat).
A nyílt, ESA-kontrollos NDD DOLOMITES (1517-CL-0610) vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél Hb-választ értek el az első 24 hétben, non-inferior volt a roxadusztát-csoportban (89,5%), mint a darbepoetin alfa csoportban (78%) (lásd 5. táblázat).
5. táblázat – Fő Hb-hatásossági végpontok (NDD)
Populáció CKD-s NDD betegek
Vizsgálati környezet Hb-korrekció Hb-korrekció
NDD összevont elemzés DOLOMITES (PPS)
(FAS) 1517-CL-0610
Roxadusztát Placebo Roxadusztát Darbepoetin
Végpont/ n = 2 368 n = 1 865 n = 286 alfa
paraméter n = 273 1
Azon betegek aránya, akiknél Hb-választ értek el
Reszponderek, n (%) 1 899 (80,2) 163 (8,7) 256 (89,5) 213 (78,0) [95%-os CI] [78,5; 81,8] [7,5; 10,1] [85,4; 92,8] [72,6; 82,8]
Az arány különbsége 71,5 [69,40; 73,51] 11,51 [5,66; 17,36] [95%-os CI]
Esélyhányados 40,49 [33,01; 49,67] 2,48 [1,53; 4,04] [95%-os CI] p-érték < 0,0001 ND 2
Hb-szint (g/dl) változása a kiinduláshoz képest
Átlag (SD) 9,10 (0,73 9,10 (0,74) 9,55 (0,76) 9,54 (0,69) kiindulási érték )
Átlag (SD) CFB 1,85 (1,07) 0,17 (1,08 1,85 (1,08) 1,84 (0,97) ) LS átlag 1,91 0,14 1,85 1,84 LS átlag változása 1,77 [1,69; 1,84] 0,02 [-0,13; 0,16] [p9-é5r%té-ko s CI] < 0,0001 0,844 CFB: változás a kiinduláshoz képest; CI: konfidenciaintervallum; CKD: krónikus vesebetegség; FAS: teljes elemzési készlet; Hb: hemoglobin; LS: legkisebb négyzetek; ND: nem került meghatározásra; NDD: nem dialízis-dependens; PPS: protokoll szerinti készlet; SD: standard deviáció. 1 Hb-válasz az első 24 héten belül 2 Hb-szint változása a kiindulástól a 28–36. hétig. CKD-s DD betegek A Hb-szint alakulása a kezelés alatt Klinikai vizsgálatokban a roxadusztát hatásosnak bizonyult a Hb-céltartomány (10–12 g/dl) elérésében és fenntartásában dialízis alatt álló CKD-s betegek körében, függetlenül a korábbi ESA-kezeléstől (lásd 2. és 3. ábra).
2. ábra – Hb-szint átlagos változása (SE) az 52. hétig (FAS); ID DD alcsoport (Hb-korrekció)
DD: dialízis-dependens; FAS: teljes elemzési készlet; Hb: hemoglobin; ID: incidens; SE: standard hiba;.
3. ábra Hb-szint (g/dl) átlagos változása (SE) az 52. hétig (FAS); stabil DD alcsoport (ESA-
konverzió)
DD: dialízis-dependens; ESA: eritropoézist serkentő gyógyszer; FAS: teljes elemzési készlet; Hb: hemoglobin; SE: standard hiba. Fő Hb-hatásossági végpontok CKD-s DD betegekben Hb-korrekció érdekében anémia kezelésére szoruló, ESA-kezelésről átállított DD betegeknél a roxadusztát-csoportban a Hb-szint emelkedését érték el a kiindulástól a 28–36. hétig; ez az emelkedés hasonló volt az ESA-csoportban megfigyelthez, és meghaladta az előre meghatározott -0,75 g/dl-es non-inferioritási határt. Azon betegek aránya, akiknél Hb-választ értek el az első 24 hétben, hasonló volt a roxadusztát-csoportban és az ESA-csoportban (lásd 6. táblázat).
6. táblázat – Fő Hb-hatásossági végpontok (DD)
Populáció DD betegek
Vizsgálati környezet Hb-korrekció ESA-konverzió
ID DD összevont elemzés Stabil DD összevont elemzés
Végpont/ (FAS/PPS) (PPS)
Paraméter
Roxadusztát ESA Roxadusztát ESA
n = 756 n = 759 n = 1 379 n = 1 417
Hb-szint (g/dl) változása a kiinduláshoz képest
Átlag (SD) kiindulási érték 8,77 (1,20) 8,82 (1,20) 10,32 (0,99) 10,37 (0,99) Átlag (SD) CFB 2,37 (1,57) 2,12 (1,46) 0,65 (1,15) 0,36 (1,23) LS átlag 2,17 1,89 0,58 0,28 LS átlag változása [95%-os CI] 0,28 [0,110; 0,451] 0,30 [0,228; 0,373] p-érték 0,0013 < 0,0001 1, 2
Azon betegek aránya, akiknél Hb-választ értek el
Reszponderek, n (%) 453 (59,9) 452 (59,6) 978 (70,9) 959 (67,7) [95%-os CI] [56,3; 63,4] [56,0; 63,1] [68,4; 73,3] [65,2; 70,1] Az arány különbsége [95%-os CI] 0,3 [-4,5; 5,1] 2,7 [-0,7; 6,0]
Esélyhányados [95%-os CI] ND ND
p-érték ND ND
CFB: változás a kiinduláshoz képest; CI: konfidenciaintervallum; CKD: krónikus vesebetegség; DD: dialízis-dependens; ESA: eritropoézist serkentő gyógyszer; FAS: teljes elemzési készlet; Hb: hemoglobin; ID: incidens; LS: legkisebb négyzetek; ND: nem került meghatározásra; PPS: protokoll szerinti készlet; SD: standard deviáció. 1 Hb-szint a 10,0–12,0 g/dl-es céltartományban a 28–36. hét során, anélkül, hogy a 8 hetes értékelési időszakban és az azt megelőző 6 hétben mentő kezelést kaptak volna. 2 Az ID DD összevont elemzés adatait kizárólag a 28–52. hétre vonatkozóan elemezték. Mentő kezelés, RBC transzfúzió és intravénás vaspótlás A roxadusztát-kezelés hatásait mentő kezelés, RBC transzfúzió és intravénás vaspótlás alkalmazására a 7. (NDD) és 8. táblázat (DD) tartalmazza. Klinikai vizsgálatokban a roxadusztát csökkentette a (vas metabolizmusát szabályozó) hepcidin, illetőleg a ferritin szintjét, növelte a szérumvas szintjét, és stabilan tartotta a transzferrin szaturációt; ezek mindegyikét folyamatosan nyomon követték a vasállapot indikátoraiként. Alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin A roxadusztát-kezelés LDL koleszterinre kifejtett hatásait a 7. és 8. táblázat tartalmazza. A placebóval vagy ESA-val kezelt betegekhez képest a roxadusztátot kapó betegeknél csökkent az LDL és a magas denzitású lipoprotein (HDL) koleszterin átlagszintje. Az LDL koleszterinre kifejtett hatás kifejezetebb volt, ami az LDL/HDL arányának csökkenéséhez vezetett, és ez a sztatinok alkalmazásától függetlenül megfigyelhető volt.
7. táblázat – Egyéb hatásossági végpontok: mentő kezelés alkalmazása, havi intravénás vaspótlás
és az LDL koleszterin változása a kiinduláshoz képest (NDD)
Populáció CKD-s NDD betegek
Intervenció Korrekció Korrekció
DOLOMITES
NDD összevont elemzés (FAS)
(1517-CL-0610)
Alfa-
Roxadusztát Placebo Roxadusztát
Darbepoetin
n = 2 368 n = 1 865 n = 322
Végpont/paraméter n = 292
Azon betegek száma,
akiknél mentő
211 (8,9) 580 (31,1)
kezelést alkalmaztak,
1
n (%)
RBC 118 (5,0) 240 (12,9) ND IV vaspótlás 50 (2,1) 90 (4,8) ESA 48 (2,0) 257 (13,8)
IR 10,4 41,0
Relatív hazárd 0,19 ND 95%-os CI 0,16; 0,23 p-érték < 0,0001
Azon betegek száma,
akiknél IV vaspótlást 20 (6,2) 37 (12,7)
2
alkalmaztak, n (%)
ND 9,9 21,2 IR Relatív hazárd 0,45 95%-os CI 0,26; 0,78 p-érték 0,004
Populáció CKD-s NDD betegek
Intervenció Korrekció Korrekció
DOLOMITES
NDD összevont elemzés (FAS)
(1517-CL-0610)
Alfa-
Roxadusztát Placebo Roxadusztát
Darbepoetin
n = 2 368 n = 1 865 n = 322
Végpont/paraméter n = 292
3
Az LDL koleszterin szintjének (mmol/l) változása a kiindulástól a 12–28. hétig
ANCOVA szerinti elemzés
LS átlag -0,446 0,066 -0,356 0,047 95%-os CI -0,484; -0,409 0,017; 0,116 -0,432; -0,280 -0,033; 0,127 LS átlagbeli különbség -0,513 -0,403 (R-komparátor) 95%-os CI -0,573; -0,453 -0,510; -0,296 p-érték < 0,0001 < 0,001 Az NDD összevont elemzéshez prezentált p-értékek nominális p-értékek. ANCOVA: kovariancia-elemzés; CI: konfidenciaintervallum; ESA: eritropoézist serkentő gyógyszer; FAS: teljes elemzési készlet; IR: incidencia aránya (100 kockázati betegévenként); IV: intravénás; LDL: alacsony denzitású lipoprotein; LS: legkisebb négyzetek; ND: nem került megállapításra; NDD: nem dialízis-dependens; R: roxadusztát; RBC: vörösvértest; 1 Az NDD összevont elemzésben a mentő kezelés alkalmazását az 52. hétig elemezték. 2 Az 1–36. hét között. 3 Az LDL koleszterinszintjének változását az OLYMPUS vizsgálat (D5740C00001) esetében mindössze a 24. hétig értékelték.
8. táblázat – Egyéb hatásossági végpontok: mentő kezelés alkalmazása, havi intravénás vaspótlás
és az LDL koleszterin változása a kiinduláshoz képest (DD)
Populáció CKD-s DD betegek
Intervenció Korrekció Konverzió
ID DD összevont elemzés (FAS) Stabil DD összevont elemzés (FAS)
Végpont/ Roxadusztát ESA Roxadusztát ESA
Paraméter n = 756 n = 759 n = 1 586 n = 1 589
1
Havonta alkalmazott IV vaspótlás átlagmennyisége a 28–52. héten (mg)
n 606 621 1414 1486 Átlag (SD) 53,57 70,22 42,45 61,99 (143,097) (173,33) (229,80) (148,02)
Az LDL koleszterin szintjének (mmol/l) változása a kiindulástól a 12–28. hétig
ANCOVA szerinti elemzés
LS átlag -0,610 -0,157 -0,408 -0,035 95%-os CI -0,700; -0,520 -0,245; -0,069 -0,449; -0,368 -0,074; 0,003
LS átlagos különbség -0,453 -0,373 (R-komparátor) 95%-os CI -0,575; -0,331 -0,418; -0,328 p-érték < 0,0001 < 0,0001 Az ID DD és a stabil DD összevont elemzéshez prezentált p-értékek nominális p-értékek. ANCOVA: kovariancia-elemzés; CI: konfidenciaintervallum; CKD: krónikus vesebetegség; DD: dialízis-dependens., ESA: eritropoézist serkentő gyógyszer; FAS: teljes elemzési készlet; ID: incidens dialízis; IV: intravénás; LDL: alacsony denzitású lipoprotein; LS: legkisebb négyzetek; R: roxadusztát.
1 A PYRENEES (1517-CL-0613) vizsgálat esetében ez az időszak a 36. hétig tartott, a ROCKIES (D5740C0002) vizsgálat esetében pedig a 36. héttől a vizsgálat végéig. A dializált betegek körében végzett SIERRAS (FGCL-4592-064) vizsgálatban a terápia ideje alatt a betegek szignifikánsan kisebb hányadánál alkalmaztak vörösvértest-transzfúziót a roxadusztátcsoportban az EPO-alfa-csoporthoz viszonyítva (12,5% vs. 21,1%); a számszerű csökkenés statisztikai szempontból nem volt szignifikáns a ROCKIES vizsgálat (D5740C00002) esetén (9,8% vs. 13,2%). Nem dializált betegek által jelentett eredmények A DOLOMITES (1517-CL-0610) vizsgálatban a roxadusztát darbepoetinnel szembeni noninferioritását állapították meg az SF-36 PF (Short Form [36] – általános egészséggel kapcsolatos életminőségi kérdőív; Physical Functioning - PF) és SF-36 VT (Vitality - VT) vonatkozásában. Dializált betegek által jelentett eredmények A PYRENEES (1517-CL-0613) vizsgálatban a roxadusztát ESA-kkel szembeni non-inferioritását az SF-36 PF és SF-36 VT eredmények kiindulás és 12–28. hét közötti változása vonatkozásában állapították meg. Klinikai biztonságosság Összesített, igazolt kardiovaszkuláris események metaanalízise A III. fázisú vizsgálati program keretén belüli igazolt jelentős nemkívánatos kardiovaszkuláris események (major adverse cardiovascular events - MACE; a bármely okból bekövetkező halálozás [all-cause mortality - ACM], a szívizom infarktus és a stroke kompozitja) és MACE+ (az ACM, a szívizom infarktus, a stroke és az instabil angina vagy pangásos szívelégtelenség miatti kórházi ellátás kompozitja) metaanalízisét 8 984 beteg körében végezték el. A MACE, MACE+ és ACM eredményeket három adatkészletre vonatkoztatva prezentálták az összesített relatív hazárd (HR) és annak 95%-os konfidenciaintervalluma (CI) alapján. Ez a három adatkészlet a következő:
- összevont, placebokontrollos, Hb-korrekciós adatkészlet NDD betegekkel [az OLYMPUS
(D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) és ALPS (1517-CL-0608) vizsgálatokban részt vevő betegekkel; lásd 4. táblázat]
- összevont, ESA-kontrollos, Hb-korrekciós adatkészlet NDD és incidens dialízis-dependens
(ID-DD) betegekkel [a DOLOMITES (1517-CL-0610) és HIMALAYAS (FGCL-4592-063) vizsgálatokban részt vevő betegekkel, valamint a SIERRAS (FGCL-4592-064) és ROCKIES (D5740C00002) vizsgálatokban részt vevő ID-DD betegekkel; lásd 4. táblázat]
- összevont, ESA-kontrollos, ESA-konverziós adatkészlet stabil DD betegekkel [a PYRENEES
(1517-CL-0613) vizsgálatban részt vevő betegekkel, valamint a ROCKIES (D5740C00002) és SIERRAS (FGCL-4592-064) vizsgálatokban részt vevő stabil DD betegekkel; lásd 4. táblázat] MACE, MACE+ és ACM nem dialízis-dependens CKD-s betegek placebokontrollos, Hb-korrekciós készlete esetén NDD betegeknél a kezelés alatt álló populáción végzett elemzéshez kapcsolódó MACE, MACE+ és ACM elemzés magában foglalta az összes adatot a vizsgálati kezelés megkezdésétől a kezelés utáni utánkövetés végéig, azaz a 28. napig. A kezelés alatt álló populáción végzett elemzéshez Cox-modellt alkalmaztak, amely fordítottan súlyozta a cenzorálás valószínűségét (IPCW módszer), a roxadusztát és a placebo utánkövetési idejében fennálló különbségek korrekciója céljából, beleértve a fokozott kockázathoz és a korai abbahagyáshoz bizonyítottan hozzájáruló faktorokat, különösen az eGFR-t (becsült glomeruláris filtrációs rátát) meghatározó tényezőket és a Hb-szintjét a kiinduláskor és az idő előrehaladtával. A fennmaradó zavaró tényezők jelenléte ezen modell esetében bizonytalan. A kezelés alatt álló populáción végzett elemzéseknél a HR értéke 1,26, 1,17 és 1,16 volt (lásd 10. táblázat). Az ITT elemzés minden adatot tartalmazott a vizsgálati kezelés megkezdésétől a kezelést követő biztonságossági utánkövetés végéig. Az ITT elemzés bevonásának célja az volt, hogy illusztrálja a kezelés alatt álló populáción végzett elemzés szerinti kockázateloszlásban megmutatkozó, placebónak kedvező kiegyensúlyozatlanságot; az ITT elemzések során általánosságban a vizsgálati készítmény hatásának gyengülése figyelhető meg. Ezeknél az ITT elemzéseknél a torzítások nem zárhatók ki
teljesen, főleg azért, mert az ESA mentő kezelést a vizsgálati kezelés leállítását követően indították el. A HR értékek 1,10, 1,07 és 1,08 voltak, 95%-os konfidencia-intervallum mellett a kapcsolódó felső határértékek pedig 1,27, 1,21 és 1,26 voltak.
9. táblázat CV biztonságosság és mortalitás az NDD placebokontrollos, Hb-korrekciós, összevont
elemzésben
MACE MACE+ ACM
Roxadusztát Placebo Roxadusztát Placebo Roxadusztát Placebo
n = 2 386 n = 1 884 n = 2 386 n = 1 884 n = 2 386 n = 1 884
Kezelés alatt
Eseményeket tapasztaló betegek 344 (14,4) 166 (8,8) 448 (18,8) 242 (12,8) 260 (10,9) 122 (6,5) száma (%) FAIR 8,7 6,8 11,6 10,1 6,4 5,0 HR (95%-os CI) 1,26 (1,02; 1,55) 1,17 (0,9 9; 1,40) 1,16 (0,90; 1,50)
ITT
Eseményeket tapasztaló betegek 480 (20,1) 350 (18,6) 578 (24,2) 432 (22,9) 400 (16,8) 301 (16) száma (%)
FAIR 10,6 10,3 13,2 13,2 8,3 8,1 HR (95%-os CI) 1,10 (0,96; 1,27) 1,07 (0,94; 1,21) 1,08 (0,93; 1,26) ACM: bármely okból bekövetkező halálozás; az ACM a MACE/MACE+ kompozitja; CI: konfidenciaintervallum; FAIR: utánkövetés alapján korrigált előfordulási arány (eseményeket tapasztaló betegek száma/100 betegév); HR: relatív hazárd; ITT: beválasztás szerinti populáció; MACE: jelentős nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény (halál, nem halálos szívizom infarktus és/vagy stroke); MACE+: jelentős nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény, beleértve az instabil angina és/vagy pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelést.. MACE, MACE+ és ACM nem dialízis-dependens és incidens dialízis-dependens CKD-s betegek ESAkontrollos, Hb-korrekciós csoportjánál Hb-korrekciós környezetben az NDD és ID-DD betegeknél a kiindulási betegjellemzők és a kezelésabbahagyási arányok összehasonlíthatóak voltak az összevont roxadusztát- és az összevont ESA-csoportban. A MACE, MACE+ és ACM kezelés alatt álló populáción végzett elemzése 0,79-os, 0,78-os és 0,78-os HR-értékeket, valamint 1,02-os, 0,98-os, illetőleg 1,05-os felső határértékű 95%-os CI-kat mutatott (lásd 10. táblázat). A kezelés alatt álló populáción végzett elemzések nem szolgáltattak bizonyítékot arra, hogy ESA-val összehasonlítva a roxadusztát Hb-korrekciót igénylő CKD-s betegeknél fokozottabb kardiovaszkuláris biztonságossági vagy mortalitási kockázattal járna.
10. táblázat CV biztonságosság és mortalitás az ESA-kontrollos, Hb-korrekciós, összevont
elemzésben
MACE MACE+ ACM
Roxadusztát ESA Roxadusztát ESA Roxadusztát ESA
n = 1 083 n = 1 059 n = 1 083 n = 1 059 n = 1 083 n = 1 059
Kezelés alatt
Eseményeket tapasztaló 105 (9,7) 136 (12,8) 134 (12,4) 171 (16,1) 74 (6,8) 99 (9,3) betegek száma (%) IR 6,5 8,2 8,3 10,3 4,6 6,0 HR (95%-os 0,79 (0,61; 1,02) 0,78 (0,62; 0,98) 0,78 (0,57; 1,05) CI) ACM: bármely okból bekövetkező halálozás; az ACM a MACE/MACE+ kompozitja; CI: konfidenciaintervallum; ESA: eritropoézist serkentő gyógyszer; HR: relatív hazárd; IR: incidencia aránya (100 kockázati betegévenként); MACE: jelentős nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény
(halál, nem halálos szívizom infarktus és/vagy stroke); MACE+: jelentős nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény, beleértve az instabil angina és/vagy pangásos szívelégtelenség miatti kórházi ellátást. MACE, MACE+ és ACM stabil dialízis-dependens CKD-s betegek ESA-kontrollos, ESA-konverziós csoportjánál Stabil, DD-s, ESA-ról konvertált betegek kezelés során megfigyelt MACE, MACE+ és ACM elemzési eredményei 1,18, 1,03 és 1,23 HR értékeket mutattak, a HR-ek 95%-os CI-jének felső határa 1,38, 1,19 és 1,49 volt (lásd: 11. táblázat). A 12. táblázat eredményeinek értelmezése körültekintést igényel, mivel a roxadusztát-kezelésben részesített betegeket a vizsgálat kezdetekor átállították ESA-ról, és az új kezelésre való áttéréssel járó esetleges kockázat - szemben a stabil Hb-szint melletti korábbi terápián maradással – befolyással lehet a megfigyelt eredményekre és így a kezelési hatások becsléseinek összehasonlítása nem állapítható meg megbízhatóan.
11. táblázat CV biztonságosság és mortalitás az ESA-kontrollos, ESA-korrekciós, összevont
elemzésben
MACE MACE+ ACM
Roxadusztát ESA Roxadusztát ESA Roxadusztát ESA
n = 1 594 n = 1 594 n = 1 594 n = 1 594 n = 1 594 n = 1 594
Kezelés alatt
Eseményeket tapasztaló 297 (18,6) 301 (18,9) 357 (22,4) 403 (25,3) 212 (13,3) 207 (13.0) betegek száma (%) IR 10,4 9,2 12,5 12,3 7,4 6,3 HR (95%-os 1,18 (1,00; 1,38) 1,03 (0,90; 1,19) 1,23 (1,02; 1,49) CI) ACM: bármely okból bekövetkező halálozás; az ACM a MACE/MACE+ kompozitja; CI: konfidenciaintervallum; ESA: eritropoézist serkentő gyógyszer; HR: relatív hazárd; IR: incidencia aránya (100 kockázati betegévenként); MACE: jelentős nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény (halál, nem halálos szívizom infarktus és/vagy stroke); MACE+: jelentős nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény, beleértve az instabil angina és/vagy pangásos szívelégtelenség miatti kórházi ellátást.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A roxadusztát plazmaexpozíciója (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület [AUC] és a maximális plazmakoncentrációk [Cmax]) dózisarányos a javasolt terápiás dózistartományban. Heti háromszori adagolási rend mellett a roxadusztát-plazmakoncentráció dinamikus egyensúlyi állapotát érték el egy hét (3 dózis) után, minimális kumulációval. A roxadusztát farmakokinetikai tulajdonságai az idő előrehaladtával nem változnak. Felszívódás Maximális plazmakoncentráció (Cmax) éhomi állapotban általában az adagolást követően 2 órával mérhető. A roxadusztát étellel történő bevétele 25%-kal csökkentette a Cmax értékét, de nem befolyásolta az éhomi állapotban értékelt AUC-t. Éppen ezért a roxadusztát bevehető étellel vagy anélkül (lásd 4.2 pont). Eloszlás A roxadusztát nagymértékben (körülbelül 99%-ban) kötődik a humán plazmafehérjékhez, főként az albuminhoz. A roxadusztát vér–plazma aránya 0,6. Az eloszlás látszólagos térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 24 l. Biotranszformáció In vitro adatok alapján a roxadusztát a CYP2C8 és UGT1A9 enzimek, valamint a BCRP, OATP1B1, OAT1 és OAT3 szubsztrátja. A roxadusztát nem szubsztrátuma az OATP1B3 vagy P-gp transzporternek. A roxadusztát elsősorban hidroxi-roxadusztáttá és roxadusztát-O-glükuroniddá metabolizálódik. Az emberi plazmában keringő fő vegyület a változatlan roxadusztát; az emberi
plazmában keringő metabolitok egyikének mennyisége sem haladja meg a gyógyszerrel kapcsolatos összes anyag 10%-át, és nem észlelték humánspecifikus metabolitok jelenlétét. Elimináció A roxadusztát átlagos effektív felezési ideje (t1/2) CKD-s betegeknél körülbelül 15 óra. A roxadusztát teljes test clearance (CL/F) értéke nem dializált CKD-s betegek esetében 1,1 l/óra, dializált CKD-s betegek esetében pedig 1,4 l/óra. A roxadusztátot és annak metabolitjait a hemodialízis nem távolítja el jelentős mértékben. Radioaktívan jelölt roxadusztát egészséges alanyoknál történő orális alkalmazása során a radioaktivitás visszanyerése átlagosan 96%-os volt (50% székletben, 46% vizeletben). Székletben a dózis 28%-a változatlan roxadusztátként választódott ki. Vizeletben a dózis kevesebb, mint 2%-a választódott ki változatlan roxadusztátként. Különleges betegcsoportok Kor, nem, testtömeg és rassz hatása CKD-vel összefüggő anaemiában szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a roxadusztát farmakokinetikai tulajdonságaiban a kor (≥ 18), nem, rassz, testtömeg, vesefunkció (eGFR) vagy dialízis-státusz tekintetében. Hemodialízis Dialízis-dependens CKD-s betegeknél nem figyeltek meg jellegzetes különbségeket a farmakokinetikai paraméterek értékében a roxadusztát hemodialízis előtt 2 órával vagy azt követően 1 órával történő alkalmazása esetében. A dialízis a roxadusztát esetében elhanyagolható teljes clearance útvonal. Májkárosodás A roxadusztát egyszeri 100 mg-os dózisát követően a roxadusztát AUC átlagértéke 23%-kal magasabb, míg a Cmax átlagértéke 16%-kal alacsonyabb volt azon betegek esetében, akiknél normál vesefunció mellett közepes mértékű (Child-Pugh B stádium) májkárosodás volt jelen, mint azoknál, akiknél normál máj- és vesefunkció állt fent. Az egészséges betegekkel összehasonlítva a roxadusztát kötetlen AUCinf értékének megemelkedését (+70%) figyelték meg azoknál a betegeknél, akiknél normál vesefunkció mellett közepes mértékű (Child-Pugh B stádium) májkárosodás volt jelen. A roxadusztát farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Gyógyszerek közötti kölcsönhatások In vitro adatok alapján a roxadusztát a CYP2C8, BCRP, OATP1B1 és OAT3 inhibitora (lásd a 4.5 pontban). A roziglitazon (mérsékelten szenzitív CYP2C8-szubsztrát) farmakokinetikáját nem befolyásolta a roxadusztát párhuzamos alkalmazása. Előfordulhat, hogy a roxadusztát inhibitora a bélrendszeri UGT1A1-enzimnek, de a hepatikus UGT1A1-enzimnek nem. Klinikailag releváns koncentráció mellett nem volt megfigyelhető más CYP metabolizáló enzimek vagy transzporterek inhibíciója, illetőleg a CYP enzimek indukciója. Az orális adszorptív szénnek vagy omeprazolnak nincs klinikailag jelentős hatása a roxadusztát farmakokinetikájára. A klopidogrel nincs hatással a CKD-s betegek roxadusztát-expozíciójára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok A Sprague-Dawley vagy Fisher patkányokkal végzett 26 hetes, ismételt szakaszos dózisvizsgálatban a roxadusztát esetében javasolt maximális humán dózis (Maximum Recommended Human Dose - MRHD) melletti teljes AUC körülbelül 4–6-szorosa hisztopatológiai elváltozásokat eredményezett, többek között aorticus és antrioventricularis billentyűket (A-V) érintő vavulopathiákat. Ezek az elváltozások a vizsgálat befejezésekor túlélő állatoknál és a vizsgálatot moribund állapot miatt idő előtt befejező állatoknál egyaránt jelen voltak. Továbbá az elváltozások nem voltak teljesen visszafordíthatók, mivel a 30 napos regenerációs időszakot követően is jelen voltak az állatoknál.
Egészséges állatokkal végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban excesszív eritropoézist eredményező szélsőséges farmakológiai hatásokat figyeltek meg. Hematológiai változásokat, úgymint a keringő trombociták számának csökkenését, illetőleg az aktivált parciális tromboplasztinidő és a protrombinidő növekedését figyelték meg patkányoknál az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 2-szeresétől. Vérrögök képződését figyelték meg a csontvelőben (patkányoknál az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 7-szeres szisztémás expozíciója esetében), a vesében (patkányoknál az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 5–6-szoros szisztémás expozíciója esetében), a tüdőben (patkányoknál az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 8-szorosának, közönséges makákóknál 2-szeres szisztémás expozíciója esetében) és a szívben (patkányoknál az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 4–6-szoros szisztémás expozíciója esetében). Biztonságosság az agy tekintetében A Sprague–Dawley patkányokkal végzett 26 hetes, ismételt szakaszos dózisvizsgálatban egy állatnál, az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 6-szorosa esetén agyi nekrózisként és gliózisként azonosított hisztológiai elváltozásokat mutattak ki. Azonos ideig kezelt Fisher patkányok esetében az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 3–5-szörösénél mintegy négy állatnál mutattak ki agyi/hippokampális nekrózist. Roxadusztátot 22–52 hétig szakaszosan kapó közönséges makákóknál nem mutattak ki ilyen elváltozásokat az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 2-szeresének szisztémás expozíciója esetében. Karcinogenitás és mutagenitás A roxadusztát esetében az in vitro végzett Ames mutagenitási teszt, a humán perifériás vér limfocitákon in vitro végzett kromoszóma-aberrációs teszt és az egerekben in vivo végzett mikronukleusz vizsgálat negatív eredményt hozott a humánekvivalens dózisnak megfelelő MRHD 40szeresének alkalmazása mellett. Az egerekkel és patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatokban az állatoknál a heti háromszori klinikai adagolási rendnek megfelelően alkalmazták a roxadusztátot. A roxadusztát rágcsálóknál jellemző gyors clearance-e miatt a szisztémás expozíció nem volt folyamatos az adagolási időszakban. Ezt figyelembe véve a lehetséges nemkívánt karcinogén hatások alábecsültek lehetnek. Az egerekkel végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a bronchoalveolaris tüdőcarcinoma incidenciájának jelentős emelkedését figyelték meg az alacsony és magas dózisú csoportokban (az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 1-szeres, illetőleg 3-szoros szisztémás expozíciója esetében). A szubkután fibroszarkóma incidenciájának jelentős emelkedését figyelték meg nőstény egyedeknél a magas dózisú csoportban (az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 3-szoros szisztémás expozíciója esetében). A patkányokkal végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban az emlőmirigy-adenóma incidenciájának jelentős emelkedését figyelték meg a közepes dózisú csoportokban (az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 1-szeres szisztémás expozíció esetében). Az elváltozás azonban nem állt összefüggésben a dózissal, és ennek a daganattípusnak az incidenciája alacsonyabb volt a vizsgált legmagasabb dózis mellett (az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 2-szeres szisztémás expozíció esetében), így nem tekintették a vizsgálati anyaggal kapcsolatosnak. Az egerekkel és patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatokban észlelt elváltozásokhoz hasonlóakat nem figyeltek meg klinikai vizsgálatokban. Reprodukciós és fejlődéstoxicitás A roxadusztát nem volt hatással a párzásra, illetve a termékenységre a humán expozíció szerinti MRHD melletti teljes AUC körülbelül 4-szeresével kezelt hím és nőstény patkányoknál. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) mellett azonban az epididimisz és a (szekréciós) szeminális vezikulák súlyának csökkenését figyelték meg a hím termékenységet érintő hatás nélkül. A hím reprodukciós szerveket érintő elváltozások esetében a NOEL (No Observable Effect Level) 1,6-szeres MRHD volt.
Ilyen dózisszint mellett a kontroll állatokkal összehasonlítva a nőstény patkányegyedeknél megnövekedett a nem viábilis embriók és a beágyazódást követő vetélések száma. A patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatok eredményei a magzat vagy kölyök átlagos testtömegének csökkenését, a méhlepény átlagméretének növekedését, abortuszt és elhalást igazoltak. Vemhes Sprague-Dawley patkányoknál a beágyazódástól a kemény szájpad záródásáig (7-17. gesztációs nap) naponta adagolt roxadusztát mellett csökkent magzati testtömeget és a szkeletalis eltérések számának megnövekedését figyelték meg az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 6-szorosa esetében. A roxadusztát nem volt hatással a beágyazódást követő magzati túlélésre. Vemhes új-zélandi nyulaknál a 7. és a 19. gesztációs nap között naponta adagoltak roxadusztátot, majd a 29. gesztációs napon császármetszést hajtottak végre. A roxadusztát MRHD melletti teljes AUC körülbelül 3-szoros szisztémás expozíciójánál nem okozott embrionális-magzati elváltozásokat. Azonban az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 1-szerese egy nőstény nyúlnál, az MRHD melletti teljes AUC körülbelül 3-szorosa pedig két nőstény nyúlnál okozott vetélést; az abortáló nőstények vékony testfelépítésűek voltak. A Sprague-Dawley patkányokkal végzett perinatális/posztnatális fejlődésvizsgálatban a vemhes nőstényeknek roxadusztátot adagoltak a 7. gesztációs naptól a 20. laktációs napig. A laktációs időszakban az MRHD melletti teljes Cmax körülbelül 2-szeresét kapó anyaállatok kölykeinél magas mortalitási arányt figyeltek meg az elválasztás előtti időszakban, és elválasztáskor leölték őket. Azon anyaállatok kölykeinél, akiknél a roxadusztát alkalmazása a humán expozíció szerinti MRHD körülbelül 3-szoros szisztémás expozíciót jelentett, jelentős csökkenést figyeltek meg a születést követő 21 napos túlélés arányában (laktációs index) a kontrollalmok kölykeihez képest. Keresztezett vizsgálat során a patkánykölykök életképességére való hatások a legkifejezettebbek azon kölyköknél voltak, akik csak posztnatálisan részesültek expozícióban, a születésig expozícióban részesülő kölykök életképességére pedig alacsonyabb volt, mint az expozícióban nem részesülő kölykök esetében. A keresztezett vizsgálatban, ahol az expozícióban nem részesülő patkányokkölyköket roxadusztáttal kezelt (az MRHD körülbelül 2-szeresével egyenlő humán ekvivalens dózis) anyaállatokkal keresztezték, a roxadusztát jelen volt a kölykök plazmájában, ami a gyógyszer anyatejen keresztüli átvitelére utal. Ezen anyaállatok tejében roxadusztát jelenlétét mutatták ki. A roxadusztátot tartalmazó anyatejnek kitett kölyköknél a túlélési arány alacsonyabb volt (85,1%), mint a nem kezelt anyaállatok nem kezelt anyaállatokkal laktáció szempontjából történő keresztezéséből született kölyköknél (98,5%-os túlélés). A laktációs időszakban roxadusztát expozíciónak kitett túlélő kölykök átlag testtömege szintén alacsonyabb volt, mint a kontrollalom kölykeié (in utero expozíció nélkül – anyatejes expozíció nélkül). Kardiovaszkuláris biztonságosság Egy kardiovaszkuláris biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a szívfrekvencia emelkedését mutatták ki majmokban 100 mg/ttkg egyszeri roxadusztát dózist követően. A hERG-re, illetve az EKG-re nem volt hatással. Paktányokkal végzett további biztonságossági farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a roxadusztát csökkentette a teljes perifériás rezisztenciát, amit a szívfrekvencia reflexes emelkedése követett az MRHD körülbelül 6-szoros expozíciója esetében.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz (E460 (i)) nátrium-karboxi-metil-cellulóz (E468) povidon (E1201) magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat poli(vinil-alkohol) (E1203) talkum (E553b) macrogol (E1521) alluravörös AC (E129) titán-dioxid (E171) lecitin (szója) (E322)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban, dobozokban. Csomagolási egységek: 12 × 1 és 36 × 1 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
12 × 1 filmtabletta EU/1/21/1574/001 – 005 36 × 1 filmtabletta EU/1/21/1574/006 – 010
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. augusztus 18.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.