Ez a gyógyAszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. ó

g

y

sz

1. A GYÓGYSZER NEVE e

E é

VUSHELD 150 mg + 150 mg oldatos injeskció

zí

tm

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEéL

n

K y

ét injekciós üveget tartalmaz minden doboz: f

o

1 rg

50 mg tixagevimabot tartalmaz 1,5 ml oldatban (100 mg/ml) tixagevimaab-tartalmú injekciós üvegenként. lo 150 mg cilgavimabot tartalmaz 1,5 ml oldatban (100 mg/ml) cilgavimab-tartamlmú injekciós üvegenként. b

a

A h

tixagevimabot és a cilgavimabot rekombináns DNS-technológiával állítják elő kínaihörocsögpetefészek- (Chinese hamster ovary, CHO) sejtekben. z

a

Ismert hatású segédanyag l

i

e

0,6 mg poliszorbát 80-at tartalmaz tixagevimab-tartalmú injekciós üvegenként. n

0 g

,6 mg poliszorbát 80-at tartalmaz cilgavimab-tartalmú injekciós üvegenként. e

d

A é

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. l

y

e

m

3. GYÓGYSZERFORMA e

g

O s

ldatos injekció z

n

Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga, pH 6,0 kémhatású oldat. t

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vírusexpozíció előtti profilaxis Az EVUSHELD a COVID-19 profilaxisára javallott vírusexpozíció előtti alkalmazással felnőtteknél, illetve 12. életévüket betöltött, legalább 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél (lásd a 4.2, 5.1 és 5.2 pontokat). Kezelés Az EVUSHELD a COVID-19 kezelésére javallott olyan felnőtteknél és 12. életévüket betöltött, legalább 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, akik kiegészítő oxigén-terápiát nem igényelnek, és akiknél a súlyos COVID-19 kialakulásával járó progresszió fokozott kockázata áll fenn (lásd a 4.2, 5.1 és 5.2 pontokat).

4.2 Adagolás és alkalmazás

2

Az EVUSHELD-et egészségügyi szakembernek kell beadnia.

A

g

A beadásnak olyan heylyszínen kell történnie, ahol a súlyos túlérzékenységi reakciók, például az anafilaxia kezelése leheótséges. A betegeket a beadást követően a helyi orvosi gyakorlatnak

m g

egfelelően kell megfigyelnyi.

sz

Adagolás

V é

írusexpozíció előtti profilaxis s Az ajánlott dózis felnőtteknek, illetve 12. életézvíüket betöltött és legalább 40 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek 150 mg tixagevimtabm és 150 mg cilgavimab (1. táblázat) két, egymást követő intramuscularis injekcióként beadva. é

n

I y

smételt adagolás esetén biztonságossági és hatásossági adato k fnem állnak rendelkezésre.

o

A r

z in vitro neutralizáló aktivitásban megfigyelhető csökkenés követkgeztében az EVUSHELD által

b a

iztosított védelem időtartama egyes variánsok esetén bizonytalan (lásd 4l.4 és 5.1 pont).

o

m

Kezelés b Az ajánlott dózis felnőtteknek, illetve 12. életévüket betöltött és legalább 40 kg testatömegű

g h

yermekeknek és serdülőknek 300 mg tixagevimab és 300 mg cilgavimab (1. táblázat) két, egymást

k o

övető intramuscularis injekcióként beadva. z

a

A ta

z EVUSHELD-et a pozitív SARS-CoV-2-vírusteszt után a lehető leghamarabb, és a COVID-19 l tüneteinek kialakulását követő 7 napon belül kell beadni (lásd 5.1 pont). i

e

n

1. táblázat Ajánlott dózis g

e

T d

erápiás EVUSHELD dózis Antitestdózis A szükséges Az injekciós é

javallat t ly

ixagevimab+cilgavimab injekciós üvegek üveg(ek)ből

a e

száma felszívandó m

térfogat e

g

150 mg 1 injekciós üveg 1 sz t ,5 ml ű Vírusexpozíció 150 mg+150 mg ixagevimab (sötétszürke kupak)

n

előtti profilaxis (1 doboz EVUSHELD) 150 mg 1 injekciós üveg t 1,5 ml cilgavimab (fehér kupak)

300 mg 2 injekciós üveg 3,0 ml 300 mg+300 mg tixagevimab (sötétszürke kupak) Kezelés (2 doboz EVUSHELD) 300 mg 2 injekciós üveg 3,0 ml cilgavimab (fehér kupak)

a Minden injekciós üveg túltöltést tartalmaz, ami lehetővé teszi 150 mg (1,5 ml) felszívását. Idősek Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

3

Gyermekek és serdülők

A A

1. életévüket b etöltött és legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében

dózismódosítás nemg szükséges (lásd 5.2 pont). Az EVUSHELD biztonságosságát és hatásosságát

1 y

2 évnél fiatalabb gyermóekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

g

y

Az alkalmazás módja sz

e

Intramuscularis injektálásra. rk

s

A tixagevimabot és a cilgavimabot két külön, zegymást követő intramuscularis injekcióban, különböző

b ít

eadási helyre, illetve két különböző izomba (lehetmőleg a gluteusok valamelyikébe) kell beadni.

é

Minden doboz két injekciós üveget tartalmaz: n

• y

tixagevimab oldatos injekció (sötétszürke kupak);

• fo

cilgavimab oldatos injekció (fehér kupak).

A gyógyszer beadás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6.a pontban.

m

4.3 Ellenjavallatok b

a

A

készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szehmbeni túlérzékenységi reakciók. o

t

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések a

N e

yomonkövethetőség n

g

A e

biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény d nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. é

T e

úlérzékenységi reakciók, az anafilaxiát is beleértve m

e

Az EVUSHELD beadását követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek, beleértve az g anafilaxiát is (lásd a 4.8 pontban). Ha klinikailag jelentős túlérzékenységi reakció vagy anafilaxia jelei sz és tünetei jelentkeznek, azonnal állítsa le a készítmény adását és kezdje meg a megfelelő gyógyszeres ű

é n

s/vagy támogató kezelést. t Cardiovascularis és/vagy thromboemboliás események A PROVENT vizsgálatban az EVUSHELD kar több résztvevőjénél figyeltek meg súlyos, kardiális vagy thromboemboliás mellékhatást a placebokar résztvevőihez viszonyítva (1,6% vs. 0,9%). A résztvevők többségénél jelen voltak cardiovascularis kockázati tényezők és/vagy kórtörténetükben szerepelt cardiovascularis betegség, melyek ezen események előfordulását indokolhatták. Nem találtak ok–okozati összefüggést az EVUSHELD és ezen események között. A cardiovascularis vagy thromboemboliás események szempontjából nagy kockázatú egyéneknél az EVUSHELD alkalmazása előtt a kockázatok és az előnyök mérlegelése szükséges. A betegeket tájékoztatni kell a cardiovascularis eseményre utaló jelekről vagy tünetekről (különösen mellkasi fájdalom, dyspnoe, rossz közérzet, szédülés vagy ájulás), valamint az azonnali orvosi ellátás szükségességéről, amennyiben ezen tünetek jelentkeznek.

4

Klinikailag jelentős vérzékenységi zavarok

A

g

Mint minden intramuyscularis injekciónál, az EVUSHELD beadásakor a thrombocytopeniás vagy véralvadási zavarban szóenvedő betegeknél körültekintéssel kell eljárni.

g

y

Antivirális rezisztencia sz

e

Az EVUSHELD-del végzett klinikai rvikzsgálatok időtartama alatt a legelterjedtebb variánsok az Alpha, Beta, Gamma és Delta voltak. Az elterjedét SARS-CoV-2 vírusvariánsok a monoklonális antitestekre,

m s

int amilyen a tixagevimab és cilgavimab, rezzisztensek lehetnek. Az EVUSHELD SARS-CoV-2-

v ít

írusvariánsokkal szembeni in vitro neutralizáló kémpességét a 3. táblázat mutatja be (lásd 5.1 pont).

é

Az EVUSHELD-et profilaktikusan kapó betegeket tájékonztatni kell arról, hogy áttöréses fertőzések

e y

lőfordulhatnak.

Azon variánsok esetén, amelyeknél az in vitro neutralizációs aktivirtágs csökkenését figyelték meg, a védelem időtartama bizonytalan. a

A m

betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy amennyiben a COVID-19 tünetei jelenbtkeznek (a leggyakoribb tünetek: láz, köhögés, fáradtság, valamint az ízlelés vagy szaglás elveasztése; a legsúlyosabb tünetek: légzési nehézség vagy légszomj, a beszéd vagy a mobilitás elve shztése, vagy zavartság és mellkasi fájdalom), azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. o

A t

z EVUSHELD COVID-19 kezelésére történő alkalmazását a SARS-CoV-2 vírus elterjedt a variánsainak jellemzőiről rendelkezésre álló ismeretek alapján kell megkezdeni, a földrajzi elterjedélsi figyelembevételével. e

n

g

C e

OVID-19 elleni vakcinák d

é

A ly

z expozíció előtti EVUSHELD-profilaxis nem helyettesíti az oltást azon egyéneknél, akiknél a e COVID-19-vakcina alkalmazása javallott.

m

I e

smert hatású segédanyag g

sz

Ez a gyógyszer 0,6 mg poliszorbát 80-at tartalmaz tixagevimab-tartalmú injekciós üvegenként és ű cilgavimab-tartalmú injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. n

t

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai interakciók Humán interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az EVUSHELD várhatóan nem megy át metabolizációs folyamaton a májban és nem a vesén keresztül választódik ki. A tixagevimab és cilgavimab nem választódik ki a vesén keresztül és nem metabolizálódik a citokróm P450 enzimek által; ezért a vesén keresztül kiválasztott gyógyszerekkel, vagy a citokróm P450 enzimek által metabolizált, azokat indukáló vagy gátló gyógyszerekkel való kölcsönhatások nem valószínűek. Populációs farmakokinetikai (PK) modellezés alapján az EVUSHELD beadása után alkalmazott COVID-19 oltás nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben az EVUSHELD clearance-ét. PK modellezés alapján az immunhiányos állapot nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben az EVUSHELD clearance-ét.

5

Farmakodinámiás interakciók

A

g

Humán interakciós viyzsgálatokat nem végeztek.

ó

4 g

.6 Termékenység, terheysség és szoptatás

sz

Terhesség e

A tixagevimab és cilgavimab terhes nőknéél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű

i s

nformáció áll rendelkezésre. z

m

A tixagevimabbal és cilgavimabbal preklinikai reproduékciós toxicitási vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.3 pont). Humán magzati szövetekben végzett szövneti keresztreaktivitás vizsgálatokban kötődést

n y

em mutattak ki. A humán immunglobulin G1 (IgG1) antitest ek átjutnak a placentán, ezért a

t f

ixagevimab és cilgavimab átjuthat az anyából a fejlődő magzatboa. A tixagevimab és a cilgavimab placentán való átjutásának a fejlődő magzatra gyakorolt lehetségesr eglőnye vagy kockázata nem ismert.

a

A lo

z EVUSHELD terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az anya esetébemn várható előny indokolja a lehetséges magzati kockázatot. b

a

Szoptatás h

o

N z

em ismert, hogy a tixagevimab és a cilgavimab kiválasztódik-e az anyatejbe, de az anyai ereadetű IgG

a t

ntitestek a születést követő első néhány napban bejutnak az anyatejbe. a

M e

ivel a tixagevimab és a cilgavimab célzottan a SARS-CoV-2-tüskefehérjéhez kötődnek, továbbá az n antitestek lenyelést követő szisztémás abszorpciója csekély, a klinikailag indokolt esetekben az g EVUSHELD beadása szoptatás alatt megfontolható. d

é

T ly

ermékenység e

m

A tixagevimab és cilgavimab humán fertilitásra kifejtett hatására vonatkozóan nem állnak e rendelkezésre adatok. A férfi és női fertilitásra gyakorolt hatást állatkísérletekben nem vizsgálták. g

sz

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre ű

n

t

Az EVUSHELD nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A III. fázisú profilaxifejlesztési programban (beleértve a PROVENT vizsgálatot) összesen 4210 felnőtt résztvevő kapott 150 mg tixagevimab és 150 mg cilgavimab intramuscularis injekciót. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥1%) az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (1,6%) és a túlérzékenység (1,0%) voltak. A TACKLE vizsgálatban összesen 452, nem hospitalizált, enyhe vagy közepesen súlyos COVID-19ben szenvedő felnőtt beteg kapott 300 mg tixagevimab és 300 mg cilgavimab intramuscularis injekciót. A biztonságossági profil összességében hasonló volt a profilaxist elemző vizsgálatokban 150 mg tixagevimabot és 150 mg cilgavimabot kapott résztvevőknél tapasztaltakhoz. A leggyakrabban jelentett mellékhatás (≥ 1%) az injekció beadásának helyén fellépő reakció (2,4%) volt.

6

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A

g

A mellékhatások (2. tyáblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak rendszerezve. A mellékhatások előfordulóási gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10),

g g

yakori (≥1/100 – <1/10), neym gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gsyazkoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

e

2 r

. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása

é a

MedDRA szervrendszeri kategória Mselzlékhatás Gyakoriság

í b Immunrendszeri betegségek és Túlérzétkmenység Gyakori tünetek A c é nafilaxia Ritka Általános tünetek, az alkalmazás Injekcióval összefyüggő h d f Nem gyakori elyén fellépő reakciók reakció o Sérülés, mérgezés és a I rg njekció beadásának helyén beavatkozással kapcsolatos e aGyakori s fellépő reakció l zövődmények o

a m

A gyakorisági értékeket 150 mg tixagevimab- és 150 mg cilgavimab-expozícióra vetítve a profilaxist elemző vizsgálatok összesített adatai alapján határozták meg. b

b a

Beleértve a kiütést és urticariát.

c h

A forgalomba hozatalt/engedélyezést követően jelentett esetek alapján azonosították (lásd 4o.4 pont). d Összevonva tartalmazza az injekcióval összefüggő reakciókat, a fejfájást, hidegrázást és erythzemát, az injekció beadási helyének közelében jelentkező kellemetlen érzést vagy fájdalmat. a

e ta

Beleértve az injekció beadásának helyén fellépő fájdalmat, injekció beadásának helyén fellépő erythemlát, injekció beadásának helyén fellépő pruritust, injekció beadásának helyén fellépő reakciót és injekció i

b e

eadásának helyén fellépő induratiot. n

g

Gyermekek és serdülők e

d

18 évesnél fiatalabb gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 4.2 és é

5 ly

.2 pontok). e

m

Feltételezett mellékhatások bejelentése e

g

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez sz fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen ű

k n

ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a t hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A tixagevimab és a cilgavimab túladagolása esetén nem áll rendelkezésre specifikus kezelés. Túladagolás esetén a beteget általános szupportív kezelésben kell részesíteni, beleértve az életjelek monitorozását és a klinikai státusz megfigyelését. A klinikai vizsgálatok során a tixagevimabot és cilgavimabot intramuscularisan legfeljebb 300 mg és intravénásan legfeljebb 1500 mg dózisban alkalmazták dóziscsökkentést indokló toxicitás nélkül.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszérumok és immunglobulinok, vírusellenes monoclonalis antitestek, ATC-kód: J06BD03

7

Hatásmechanizmus

A

g

A tixagevimab és a ciylgavimab két rekombináns humán IgG1κ monoklonális antitest, melyek az FCrégióban a biológiai féléóletidejük meghosszabbítására, az effektor funkcióik, valamint a betegség

a g

ntitestfüggő fokozódása lehyetséges kockázatának csökkentése céljából szubsztituált aminosavakat tartalmaznak (lásd 5.3 pont). As tizxagevimab és cilgavimab képesek egyidejűleg kötődni a SARS-CoV- 2 tüskefehérjereceptor-kötő doméne (RBD) nem átfedő régióihoz. A tixagevimab, a cilgavimab, valamint kombinációjuk K =2,76 pMr, 13,0 pM, illetve 13,7 pM egyensúlyi disszociációs állandóval

D k

jellemezhetően kötődik a tüskefehérjéhezé, blokkolva ennek a humán ACE2-receptorral való

k s

ölcsönhatását, amely a vírusbehatolás blokkozlását eredményezi. A tixagevimab, a cilgavimab,

v ít

alamint kombinációjuk az RBD humán ACE2-recmeptorhoz történő kötődését 0,32 nM (48 ng/ml), 0,53 nM (80 ng/ml), illetve 0,43 nM (65 ng/ml) IC50-érétékek mellett blokkolta.

n

A y

ntivirális aktivitás

A Vero E6 sejteken végzett SARS-CoV-2 vírusneutralizációs tesztrbegn a tixagevimab, a cilgavimab, valamint kombinációjuk 60,7 pM (9 ng/ml), 211,5 pM (32 ng/ml) és 65a,9 pM (10 ng/ml) EC5 -értékek

l 0

mellett semlegesítette a SARS-CoV-2-vírust (USA-WA1/2020 izolátum). oEzen in vitro adatok

k m

orrelálnak az EVUSHELD in vivo klinikailag hatásos 2,2 µg/ml szérumkoncentbrációjával.

a

Antivirális rezisztencia h

o

A z

SARS-CoV-2-vírust vagy a SARS-CoV-2-tüskefehérjét kódoló rekombináns vesicularis stoamatitis

v t

írust (pszeudovírus) sejtkultúrában sorozatosan átoltották tixagevimab, cilgavimab és kombináciaójuk jelenlétében. A cilgavimab jelenlétében történő átoltásokat követően azonosítottak menekülő li („escape”) variánsokat, míg a tixagevimab és a tixagevimab és cilgavimab kombinációjának e

n

jelenlétében történő átoltásokat követően nem. g

e

d

Az elterjedt SARS-CoV-2-vírusokban azonosított egyedi tüskefehérje-szubsztitúciókat tartalmazó é

r ly

ekombináns SARS-CoV-2-pszeudovírusokkal végzett neutralizációs vizsgálatok során, a e tixagevimabbal szemben csökkent érzékenységet mutató variánsok az F486S (>600-szorosan) és m F486V (121–149-szeresen) szubsztitúciókat és a cilgavimabbal szemben csökkent érzékenységet

m e

utató variánsok pedig az R346I (>200-szorosan), K444E (>200-szorosan), K444Q (>200-szorosan) g és K444R (>200-szorosan) szubsztitúciót hordozták. sz

A n

z EVUSHELD egyes pszeudovírus és/vagy élő SARS-CoV-2 vírusvariáns törzsekkel szembeni t neutralizáló képességét a 3. táblázat mutatja be. Az autentikus SARS-CoV-2-vel vagy pszeudotipizált VLP-kkel végzett tesztekben tapasztalt kis mértékű aktivitáscsökkenés és a klinikai hatás közötti esetleges összefüggés jobb megértése céljából az adatgyűjtés továbbra is zajlik.

3. táblázat Pszeudovírus és autentikus SARS-CoV-2 neutralizációs adatok tixagevimab és

cilgavimab együttes alkalmazása esetén az egyes SARS-CoV-2-variáns

szubsztitúciókra

Pango vírusvonal a

Jellegzetes, vizsgált Érzékenységcsökkenés IC50 (ng/ml)

tüskefehérje-

RBD-szubsztitúciók

szubsztitúcióval b c b c

Pszeudovírus Élő vírus Pszeudovírus Élő vírus

Aggodalomra okot adó variánsok

B.1.1.7 (Alpha, N501Y 1,0–5,2 0,5–1,4 1,1–9,0 4–39,5 Egyesült Királyság)

B.1.351 (Beta, Dél- K417N:E484K:N501Y 2,5–5,5 0,9–3,8 5,6–11,4 6,5–256 Afrika)

8

P y .1 (Gamma, Kó B 417gT:E484K:N501Y 0,8–1,7 0,4–2,0 1,8–2,7 3,2–8 razília)

y

B.1.617.2 (Delta, sz I L452R:T4e78K 1–1,2 0,6–1,0 1,9–2,2 3–7,5 ndia) r

A k

Y.1/AY.2 (Delta K é [ 417N:L452R:T478K s 1,0 ND 1,9 ND +K417N], India) z

G ít

339D:S371L:S373P: m B S375F:K417N:N440K: é .1.1.529 Omicron, 1 nd d d d G446S:S477N:T478K: 32–183 12–30 51–277 147–278 BA.1 (Botswana) E y 484A:Q493R:G496S:

Q fo

489R:N501Y:Y505H

G339D:R346K:S371L: a S373P: S375F:K417N: lo Omicron, BA.1.1 N440K:G446S:S477N: m d d d d T 424 176 b 466 1147 (Több ország) 478K:E484A:Q493R: a G496S:Q489R:N501Y: h Y505H o

G z

339D:S371F:S373P: a

S t

375F:T376A:D405N: a

R l

O 408S:K417N:N440K: i micron BA.2 3 e ( S477N: T478K:E484A: ,2 5,4 9,8 35 n Több ország) Q g 493R:Q498R:N501Y:

Y e

505H:H655Y:N679K: d P681H:N764K é

G339D:S371F:S373P: e

S

375F:T376A:D405N: m Omicron BA.2.12.1 R408S:K417N:N440K: 5 e L ND 10,7 ND g (Egyesült Államok) 452Q:S477N:T478K: s E484A:Q493R:Q498R: zű N501Y: Y505H n

t

G339H:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N: Omicron BA.2.75 R408S:K417N:N440K: 2,4–15 ND 1,2–14 ND (India) G446S:N460K:S477N: T478K:E484A:Q498R: N501Y:Y505H

Omicron BA.2.75.2 BA.2.75: e e >5000 ND >10 000 ND (India) R346T:F486S

G339D:S371F:S373P: S375F:D405N:K417N: Omicron BA.3 N440K:G446S:S477N: 16 ND 34,5 ND (Több ország) T478K:E484A:Q493R: Q498R:N501Y:Y505H

9

yG ó339D:S371F:S373P: S375gF:T376A:D405N:

O y

micron BA.4 R408S:K4s17N:N440K: d d L z 33-65 ND 65-69,4 ND (Több ország) 452R:S477Ne:T478K: E484A:F486V:Qr49k8R: N501Y:Y505H é

sz

G339D:R346T:S371F: í

S t

373P:S375F:T376A: m Omicron BA.4.6 D405N:R408S:K417N: é e e N >1000n ND >1000 ND (Egyesült Államok) 440K:L452R:S477N: y T478K:E484A:F486V: f

Q o

498R:N501Y:Y505H r

g

G339D:S371F:S373P: a

S lo

375F:T376A:D405N:

O m

micron BA.5 R408S:K417N:N440K: d d d d L 33–65 2,8–16 b 65–69,4 56,6–229 (Több ország) 452R:S477N:T478K: a E484A:F486V:Q498R: h N501Y:Y505H o

Omicron BF.7 BA.4: t > e e a (Egyesült 5000 ND >10 000 ND R346T li Államok/Belgium) e

G n

339H:R346T:L368I: g S371F:S373P:S375F: e

T d

376A:D405N:R408S: é Omicron BJ.1 (Több K417N:N440K:V445P: ly G 228–424 ND 228–848 ND e ország) 446S:S477N:T478K:

V m

483A:E484A:F490V:

Q e

493R:Q498R:N501Y: g Y505H sz

B ű

Omicron BQ.1 A.5: e e n ( >2000 ND >10 000 ND t Nigéria) K444T:N460K

Omicron BQ.1.1 BA.5: e e >2000 ND >10 000 ND (Több ország) R346T:K444T:N460K

G339D:R346T:K356T: S371F:S373P:S375F: D405N:R408S:K417N: Omicron BN.1 N440K:G446S:N460K: 68 ND 61–68 ND (Több ország) S477N:T478K:E484A: F490S:Q493R:Q498R: Y505H

G339H:R346T:L368I: S371F:S373P:S375F: T376A:D405N:R408S: Omicron XBB K417N:N440K:V445P: e >1400 ND >1600 ND (Több ország) G446S:N460K:S477N: T478K:E484A:F486S: F490S:Q498R:N501Y: Y505H

10

yT 1ó9I:del24-26:A27S:V8 g 3A:

G y

142D:Ys144-:H146Q:

Q z

183E:V213Ee:G252V: G339H: rk R346T:L368I:S371F:Sé3

7 s

3P: z

S ít

X 375F:T376A:D405N: m BB.1 (Több e e o R408S:K417N:N440K: >50é00 ND >10 000 ND rszág) V445P: n

G y

446S:N460K:S477N:

T f

478K:E484A:F486S:F o

4 r

90S:Q498R:N501Y:Y g 505H:D614G: a H655Y:N679K:P681H: m N764K:D796Y:Q954H: b N969K a

G339H:R346T:L368I: o S371F:S373P:S375F: za T376A:D405N:R408S: ta Omicron XBB.1.5 K417N:N440K:V445P: l > e e i G 5000 ND >10 000 N D (Több ország) 446S:N460K:S477N: e

T n

478K:E484A:F486S: g F490S:Q498R:N501Y: e

Y d

505H é

T ly

19I:del24-26:A27S:V8 e 3A: m G142D:Y144-:H146Q: e E180V:Q183E:V213E: g

G s

252V: z G339H:R346T:L368I:S ű

3 n

71F:S373P:S375F:T37 t Omicron XBB.1.16 6A:D405N:R408S:K41 e e >5000 ND >10 000 ND (India) 7N:N440K: V445P:G446S:N460K: S477N:T478R:E484A:F 486P:F490S:Q498R:N5 01Y:Y505H: D614G:H655Y:N679K: P681H:N764K:D796Y: Q954H: N969K

Omicron

e e XBB.1.5.10/EG.5 >5000 ND 10 000 ND XBB.1.5:F456L (Több ország)

Omicron EG.5.1 XBB.1.5:Q52H:F456L e e >5000 ND 10 000 ND (Több ország)

11

yT 1ó9I:R21T:L24-:P25-: P26-g:A27S:S50L:H69-

: y

V70-:V1s27F:G142D:

Y z

144-:F157S:eR158G: N211- rk :L212I:V213G:L216Fé:

H s

245N:A264D:I332V: z

G ít

339H: m K356T:S371F:S373P:S é 375F:T376A:R403K:D4 n

0 y

O 5N: micron BA.2.86 f e e ( R408S:K417N:N440K: >5000 o ND >10 000 ND Több ország) V r 445H:G446S:N450D: g L452W:N460K:S477N: a T478K:N481K:V483-:E m 484K:F486P:Q498R:N5 b 01Y: a

Y h

505H:E554K:A570V:

D o

614G:P621S:H655Y:I z 670V:N679K:P681R:N a 764K: l

D i

796Y:S939F:Q954H: e N969K:P1143L n

g

T19I:R21T:L24-:P25-:P e

2 d

6-: é A27S:S50L:H69-:V70-: ly V127F:G142D:Y144-:F e

m

157S:R158G:N211-:L2 12I:V213G:L216F:H24 e

g

5N:A264D:I332V:G339 s

H z

:K356T:S371F:S373P ű :S375F:T376A:R403K: n

D t

405N:R408S:K417N: Omicron JN.1 N440K:V445H:G446S: e e >5000 ND >10 000 ND (Több ország) N450D:L452W:L455S: N460K:S477N:T478K: N481K:V483-:E484K:F 486P:Q498R:N501Y:Y 505H: E554K:A570V:D614G: P621S:H655Y:I670V:N 679K: P681R:N764K:D796Y: S939F:Q954H:N969K: P1143L

a Többszörös, együttesen előforduló szubsztitúciók és/vagy vizsgáló laboratóriumok kutatási célú vizsgálataiban mért in vitro hatékonyságcsökkenés tartománya; a fertőzés 50%-os csökkentéséhez szükséges monoklonális antitestek maximális gátló koncentrációja 50%-ának (IC50) átlagos változása, a vad típusú referenciatörzshöz viszonyítva.

12

b SARS-CoV-2-variáns teljes tüskefehérjét expresszáló pszeudovírust és egyes jellegzetes tüskeszubsztitúcAiókat (kivéve az L452Q-t) vizsgáltak, beleértve az Alpha- (+L455F, E484K, F490S, Q493R,

é

s/vagy S494P)g és Delta- (+K417N) variánsokban fellelhető további, jelzett RBD szubsztitúciókat, amelyek már nem, vagy csayk nagyon alacsony mértékben detektálhatóak ezen vírusvonalakban.

c ó

Teljes tüskefehérje-varigánst expresszáló hiteles SARS-CoV-2-t vizsgáltak, beleértve az Alpha- (+E484K

v y

agy S494P) variánsokban fesllelhető további, jelzett RBD-szubsztitúciókat, amelyek már nem, vagy csak nagyon alacsony mértékben dezteketálhatóak ezen vírusvonalakban. d r A variánssal szemben biztosított védeklem időtartama bizonytalan.

e é

Az együttesen alkalmazott tixagevimab és scilgavimab a variánssal szemben hatástalan.

N z

D: nem meghatározott; RBD: receptorkötő domén.í t

m

A pszeudovírus vagy autentikus SARS-CoV-2 vírusneéutralizációs érzékenységi adatai és a klinikai

h n

atás közötti összefüggés nem ismert. y

A o

PROVENT vizsgálatban 21, szimptomatikus COVID-19 résztvervő (7 tixagevimabot és

c g

ilgavimabot kapó, és 14 placebót kapó) esetében álltak rendelkezésre aszekvencia-adatok. A ≥25% allélfrakcióban leggyakrabban megfigyelt, aggodalomra okot adó vagy figloyelemmel követendő variáns az Alpha (összesen 5 eset, mindegyikük a placebocsoportban) és a Delta (össmzesen 7 eset; 6 a placebo- , illetve 1 az EVUSHELD-csoportban) volt, és 7 esetben ősi vírustörzs-szekvencbiát is megfigyeltek (3-

a a

t a placebo-, 4-et pedig az EVUSHELD-csoportban).

o

Lehetséges, hogy a tixagevimabbal és cilgavimabbal szemben együttesen rezisztens variánszoka keresztrezisztenciát mutatnak az egyéb SARS-CoV-2 RBD-t célzó monoklonális antitestekkel. At a tixagevimab és cilgavimab együttesen megtartották aktivitásukat a tüskefehérje azon egyedi li szubsztitúcióit (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, e L455F, N460K/S/T, F486V és Q493K) hordozó SARS-CoV-2 pszeudovírusokkal szemben, amelyeket n

e g

gyéb SARS-CoV-2 tüskefehérje RBD-ját célzó monoklonális antitestek neutralizációs menekülő e („escape”) variánsaiként azonosítottak. d

é

A TACKLE vizsgálatban a beválasztás időpontjában 749 résztvevő (382-en tixagevimabot és e

c

ilgavimabot, illetve 367-en placebót kaptak) esetében álltak rendelkezésre szekvenciaadatok. A m ≥ 25% allél frakcióban az aggodalomra okot adó vagy figyelemmel kísérendő variánsokkal fertőzött e

r g

észtvevők aránya kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportok között. A résztvevőknél az Alpha, Beta, s Gamma, Delta, Lambda és Mű variánsokat mutatták ki. zű

n

Farmakodinámiás hatások t A PROVENT vizsgálatban, a 150 mg tixagevimab és 150 mg cilgavimab egyszeri intramuscularis dózisát követően a neutralizáló antitest GMT a 8., 29., 58., 92., 183. és 366. napon 19, 23, 18, 14, 6, illetve 3-szorosan haladta meg a COVID-19-konvaleszcens betegek plazmájában mért GMT-értékeket (GMT=30,8). A TACKLE vizsgálatban a 300 mg tixagevimab és 300 mg cilgavimab egyszeri intramuscularis dózisát követően a 169. napig az EVUSHELD-csoportban megfigyelt neutralizáló antitest GMT több mint 5-szörösen haladta meg a placebocsoport értékét: a 6., 15., 29. 85. és 169. napon a különbség 16, 14, 22, 18, illetve 5,3-szoros volt. Immunogenitás A PROVENT vizsgálatban az egyszeri EVUSHELD-dózis (150 mg tixagevimab és 150 mg cilgavimab) beadását követően a kezelés hatására kialakuló tixagevimab-, cilgavimab- és EVUSHELD-ellenes antitestek az EVUSHELD-et kapó, ADA szempontjából értékelhető betegek 7,6%-ánál (234/3085), 11,3%-ánál (341/3024), illetve 13,1%-ánál (403/3086) voltak detektálhatóak.

13

A TACKLE vizsgálatban az egyszeri EVUSHELD-dózis (300 mg tixagevimab és 300 mg cilgavimab)

b A

eadását követően a kezelés hatására kialakuló tixagevimab, cilgavimab és EVUSHELD ellenes

a g

ntitestek az ADA szeympontjából értékelhető résztvevők 7,3%-ánál (27/372), 12,7%-ánál (46/363), illetve 14,5%-ánál (54/3ó73) voltak detektálhatóak.

g

y

Nincs arra vonatkozó bizonyítésk,z hogy az ADA befolyásolta volna a farmakokinetikát vagy a biztonságosságot. e

Klinikai hatásosság é

sz

í

COVID-19-profilaxis tm A PROVENT egy III. fázisú, randomizált (2:1), kettősé vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, melyben az EVUSHELD hatásosságát a COVID-19-exponzíció előtti profilaxisában vizsgálták,

≥ y

18 éves felnőttek körében. Minden résztvevőnél nagy volt az faktív immunizációra adott nem megfelelő válasz kockázata (≥60 év, komorbiditás, fennálló krónoikus betegség, immunhiányos állapot,

v r

agy a vakcinációval szembeni intolerancia), vagy fokozottan ki voltg téve SARS-CoV-2-fertőzés kockázatának (lakhelyük vagy a beválasztáskor fennálló körülményeika miatt, például egészségügyi dolgozók, beleértve a krónikus betegellátást végző intézmények személyzetémt; a nagy kockázatú iparágak dolgozói; vagy nagy népsűrűségű környezetben élők, beleértve a diákkobllégiumok és katonai laktanyák lakóit). A résztvevők 150 mg tixagevimabot és 150 mg cilgavimabot, vagay pedig placebót

k

aptak. Kizárták a vizsgálatból azokat, akik laboratóriumi vizsgálattal igazoltan korábbhan átestek a SARS-CoV-2-fertőzésen, vagy akiknél a beválasztáskor kimutattak SARS-CoV-2 elleni aontitestet.

A t

kiindulási demográfiai paraméterek az EVUSHELD-karban és a placebokaron kiegyensúlyozotatak

v li

oltak. A medián életkor 57 év volt (a betegek 24%-a volt 65 éves, vagy ennél idősebb és 4%-a volt

7 e

5 éves vagy annál idősebb), a résztvevők 46%-a volt nő, 73%-uk fehérbőrű, 3,3%-uk az ázsiai, 17%- n uk a feketebőrű/afroamerikai és 15%-uk hispán/latin-amerikai. Az 5197 résztvevő 78%-ának volt a g

k e

iinduláskor regisztrált társbetegsége vagy olyan állapota, amely növelte a súlyos lefolyású d COVID-19 kockázatát, például elhízás (42%), diabetes (14%), cardiovascularis betegség (8%), é

r ly

osszindulatú daganat, beleértve az anamnézisben szereplő daganatos betegség is (7%), krónikus e obstruktív tüdőbetegség (5%), krónikus vesebetegség (5%), krónikus májbetegség (5%), m immunszuppív terápia (3%) és immunszuppresszióval társuló betegség (<1%). e

g

Az elsődleges elemzésbe 5172 olyan résztvevőt vontak be, akik kiinduláskor SARS-CoV-2 RT-PCR- sz negatívak voltak, közülük 3441 kapott EVUSHELD-et és 1731 kapott placebót. Az EVUSHELD a ű

p n

lacebóhoz viszonyítva szignifikánsan (p-érték <0,001) csökkentette az RT-PCR-pozitív t szimptomatikus SARS-CoV-2-betegség (COVID-19) kialakulásának az esélyét (4. táblázat). A kezelés utáni medián követési idő 83 nap volt.

4. táblázat A COVID-19 incidenciája

N Események A relatív kockázat

a

száma , n (%) csökkenése, % (95%-os

CI)

b EVUSHELD 3441 8 (0,2%) 77% (46; 90) Placebo 1731 17 (1,0%)

CI=Konfidenciaintervallum, N = az elemzésben résztvevők száma. a Elsődleges végpont, a résztvevőt akkor tekintették COVID-19-betegnek, ha az első SARS-CoV-2 RT-PCRrel igazolt szimptomatikus megbetegedése a kezelést követően a 183. nap előtt jelentkezett. b 150 mg tixagevimab és 150 mg cilgavimab. A hatásosság konzisztensen megmutatkozott minden előre meghatározott alcsoportban, beleértve az életkort, nemet, etnikumot és a kezdeti komorbiditást, vagy egyéb olyan állapotot, amely megnöveli a súlyos COVID-19 kialakulásának az esélyét.

14

Az EVUSHELD-et kapó résztvevők között nem fordult elő súKlyos/kritikus lefolyású COVID-19 A umulatív incidencia (%) (definíció szerint SARS-CoV-2 RT-PCR-pozitív szimptomatikus betegség, melyet legalább pneumonia [láz, köghögés, tachypnoe vagy dyspnoe és tüdőinfiltráció] vagy hipoxémia [SpO <90%

y 2

szobalevegőn és/vagy súólyos respiratorikus distressz], és a WHO Klinikai Progressziós Skáláján 5

v g

agy annál magasabb pontszyám jellemez), szemben a placebót kapó résztvevők között tapasztalt egy esettel (0,1%). sz

e

A biztonságossági és hatásossági adatrokk post-hoc frissítése céljából további adatelemzést végeztek; a medián követési idő mind az EVUSHELDé-et, mind pedig a placebót kapó résztvevők esetében

6 s

,5 hónap volt. A SARS-CoV-2 RT-PCR-pozzitíív szimptomatikus betegség kialakulásának kockázatában bekövetkezett relatív csökkenés métrmtéke 83% volt (95%-os CI: 66; 91), az EVUSHELD-karon tapasztalt 11/3441 (0,3%) eseménnéyel, szemben a placebokaron tapasztalt 31/1731 (1,8%) eseménnyel (lásd 1. ábra). Az EVUSHELnD-et kapó résztvevők között nem fordult elő

s y

úlyos/kritikus COVID-19, szemben a placebót kapó résztvev ők között előforduló öt eseménnyel.

A r

z összes, EVUSHELD-et vagy a placebót kapó résztvevő exploratígv elemzése alapján, beleértve azt a 25 résztvevőt is, akikről utólag derült ki, hogy a beválasztáskor SARSa-CoV-2 RT-PCR-pozitívak

v lo

oltak, a SARS-CoV-2 RT-PCR-pozitív szimptomatikus betegség kialakulásmának relatív kockázatában bekövetkezett csökkenés mértéke 78% volt (95%-os CI: 59; 88), az EVUSHELDb karon tapasztalt 14/3460 (0,4%) eseménnyel, szemben a placebokaron tapasztalt 31/1737 (1,8%) esaeménnyel, 6,5 hónapos medián követés mellett. h

o

1 z

. ábra Kaplan–Meier-görbe: A tünetekkel járó COVID-19 kumulatív incidenciáaja

150 mg tixagevimab + 150 mg cilgavimab l Placebo i

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t

Kockázatnak kitett betegek: Idő (nap) EVUSHELD

Placebo Az 1. ábrán szemléltetett időszakban leginkább elterjedt SARS-CoV-2-variáns az Alpha, a Beta, a Gamma, az Epsilon és a Delta volt. Az elsődleges végponti események előfordulási gyakorisága alapján a hatásosság időtartama 6 hónap volt. Enyhe és közepesen súlyos COVID-19 kezelése A TACKLE egy III. fázisú, randomizált (1:1), kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben az EVUSHELD hatásosságát enyhe vagy közepesen súlyos COVID-19 kezelésére vizsgálták felnőtt betegek körében. A vizsgálatba olyan egyéneket vontak be, akik nem kaptak COVID-19 elleni védőoltást, nem kaptak COVID-19 miatt kórházi kezelést, és akiknek legalább 1 vagy több, legalább enyhe súlyosságú COVID-19-tünete volt. A kezelést a SARS-CoV-2-vírusfertőzést igazoló pozitív minta levételét követően 3 napon belül és a COVID-19 tüneteinek

15

kialakulásától számított ≤7 napon belül kezdték meg. A betegek a szokásos kezelést és két külön

i A

ntramuscularis in jekció formájában beadott 300 mg tixagevimabot és 300 mg cilgavimabot (N= 413)

v g

agy placebót (N= 42y1) kaptak. A résztvevőket a tünetek kialakulásától eltelt idő (≤5 nap vagy >5 nap) és a súlyos COVóID-19 kialakulásával járó progresszió kockázata (nagy kockázat vagy kis

k g

ockázat) szerint stratifikáltáyk.

sz

A demográfiai és betegségjellemzőek a kezelési csoportban és placebocsoportban jól

k r

iegyensúlyozottak voltak. A beválasztkás időpontjában a medián életkor 46 év volt (a vizsgálati

a é

lanyok 13%-a volt 65 éves vagy annál időssebb), a résztvevők 50%-a volt nő, 62%-uk volt fehérbőrű, 5,6%-uk ázsiai, 4,0%-uk feketebőrű/afroamerizkaíi, 52%-uk pedig hispán/latin. A beválasztás

i t

dőpontjában a résztvevők többsége (84%) szeronemgatív volt, és 90%-ukat minősítették súlyos COVID-19 kialakulásával járó progresszió szempontjáéból fokozott kockázatúnak, melyet a

b n

eválasztás időpontjában betöltött 65 éves vagy annál időseybb életkor, <65 éves egyéneknél pedig a súlyos COVID-19 kialakulásával járó progresszió legalább eg yf klinikai állapot vagy tényező megléte

m o

iatti magasabb kockázati besorolása alapján határoztak meg. A nargy kockázatú komorbiditások közé sorolták a következőket: elhízás (BMI ≥30) (43%), dohányzás (aktuáglis vagy korábbi) (40%), magas

a

vérnyomás (28%), krónikus tüdőbetegség vagy közepesen súlyos vagy súlloyos asztma (12%), diabetes (12%), szív- és érrendszeri betegség (beleértve a kórtörténetben szereplő stromke-ot) (9%), immunhiányos állapot (szervátültetés, vér- vagy csontvelőátültetés, immundeficibenciák, HIV,

k a

ortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszáns gyógyszerek alkalmazása) (5%), daganatos

b h

etegség (4%), krónikus vesebetegség (2%) vagy krónikus májbetegség (2%). o

A betegek 88%-ának volt a WHO klinikai progressziós skálája szerinti 2-es, 12%-uknak pedig 3t-aas besorolású COVID-19-betegsége a beválasztás időpontjában, a kezelés megkezdését megelőző tünetleis

i

dőszak időtartama medián 5 nap volt. e

n

g

Az elsődleges hatásossági végpontként a kezelést a tünetek kialakulását követő 7 napon belül e

m d

egkapó, beválasztáskor nem hospitalizált résztvevőknél a 29. napig kialakult súlyos COVID-19 vagy é bármely okból bekövetkezett halál kompozit mutatóját értékelték. Súlyos COVID-19-et a ly tüdőgyulladás (láz, köhögés, tachypnoe vagy dyspnoe, valamint mellkasröntgen- vagy CT-vizsgálattal e

m

kimutatható tüdőinfiltrátumok) vagy hypoxaemia (SpO2 <90% szobalevegőn és/vagy súlyos respiratoricus distressz), valamint a WHO klinikai progressziós skálája szerinti 5 vagy magasabb érték e

g

alapján határozták meg. Az EVUSHELD a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan s

c z

sökkentette a súlyos COVID-19 kialakulását vagy a bármely okból bekövetkezett halált (5. táblázat). ű Tekintettel a kis mintaelemszámra, nem vonható le következtetés a szeropozitív betegeknél a n

h t

atásosságára vonatkozóan.

5. táblázat A súlyos COVID-19 vagy a bármely okból bekövetkező halálozás incidenciája

a 29. napig

a

Populáció Kezelés N Események A relatív p-érték

száma, n (%) kockázat

csökkenése

% (95%-os

CI)

Nem hospitalizált betegek a b EVUSHELD 407 18 (4,4%) tünetek megjelenésétől számított ≤7 napon belül 50% (15; 71) p=0,010 kaptak dózist (mFAS) Placebo 415 37 (8,9%)

Minden randomizált b EVUSHELD 446 24 (5,4%) résztvevő, beleértve a 42% (5; 64) p=0,028 hospitalizált és nem Placebo 444 41 (9,2%) hospitalizált betegeket is

16

(FAS)

A

g

CI=Konfidenciaintervallumy, N=Az elemzésbe bevont résztvevők száma, mFAS=Módosított teljes elemzési készlet, FAS= teljes elemzési készlet, ó

a g

. A tünetek kialakulásától eltelyt idő (≤5 nap vagy >5 nap) és súlyos COVID-19 kialakulásával járó progresszió kockázata (magas kockázat vagy alacsony skockázat) szerint stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel elemzés szerint.

1. 300 mg tixagevimab és 300 mg cilzgaevimab.

A hiányzó válaszadatokat nem vették figyelemrbe.

k

é

A relatív kockázat csökkenése 67% volt (95s%z-os CI: 31; 84) a nem hospitalizált betegeknél, akik a tünetek megjelenésétől számított 5 napon belül kítaptak dózist (p= 0,002).

m

Az összetett elsődleges végpontban kimutatható eredméényt a súlyos COVID-19 incidenciája

n

arányaiban jobban befolyásolta. A 29. napig 7 halálesetet jeylentettek, 3-at az EVUSHELD-csoportban

é

s 4-et a placebocsoportban. A 7 haláleset közül 2 nem függöttf öossze a COVID-19 betegséggel. Mindkét esetet az EVUSHELD-csoportban regisztrálták, és az összregtett elsődleges végpont elemzésekor figyelembe vették. a

G m

yermekek és serdülők

b

a

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több koro shztálynál halasztást engedélyez az EVUSHELD vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségéot illetően a

C z

OVID-19- betegség megelőzésére és kezelésére (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmaazásra vonatkozó információ). ta

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok e

n

g

A tixagevimab és cilgavimab farmakokinetikája hasonló, 150 mg tixagevimab és 150 mg cilgavimab, e

v d

alamint 1500 mg tixagevimab és 1500 mg cilgavimab között egyszeri intravénás adagolást követően é lineáris és dózisarányos. Az egészséges önkéntesek és a tixagevimab és cilgavimab három, III. fázisú, ly vírusexpozíció előtti profilaxist [PROVENT], vírusexpozíció utáni profilaxist [STORMCHASER] és az enyhe vagy közepesen súlyos COVID-19 kezelését [TACKLE]) célzó vizsgálatába bevont betegek, m valamint öt további, I. és II. fázisú vizsgálat (300 mg [150 mg tixagevimab és 150 mg cilgavimab] és e

6 g

00 mg [300 mg tixagevimab és 300 mg cilgavimab] dózistartományban intramuscularisan, illetve s 300 mg [150 mg tixagevimab és 150 mg cilgavimab] és 3000 mg [1500 mg tixagevimab és 1500 mg zű cilgavimab] dózistartományban intravénásan adagolva) adatainak populációs farmakokinetikai n

e t

lemzése alátámasztja a tixagevimab, cilgavimab és EVUSHELD dózisarányosságát. Felszívódás Populációs farmakokinetikai modellezés alapján, 150 mg tixagevimab és 150 mg cilgavimab egyszeri intramuscularis adagolását követően az EVUSHELD becsült medián (90%-os predikciós intervallum [PI]) csúcskoncentrációja (Cmax) 26,9 μg/ml (90%-os PI: 12,6; 53,7) volt, amit 19 napos (90%-os PI: 5;

1. medián tmax után értek el.

300 mg tixagevimab és 300 mg cilgavimab egyszeri intramuscularis adagolását követően az EVUSHELD becsült csúcskoncentrációja (Cmax) 53,9 μg/ml (90%-os PI: 25,2; 107,3) volt, amit 19 napos (90%-os PI: 5; 46) medián tmax után értek el. A becsült abszolút biohasznosulás értéke az EVUSHELD esetében 67,1%, a tixagevimab esetében 61,5%, a cilgavimab esetében pedig 65,8% volt.

17

Eloszlás

A

g

Populációs farmakokiynetikai modellezés alapján a tixagevimab és cilgavimab átlagos centrális eloszlási térfogata 3,17 ól, illetve 3,52 l volt. A tixagevimab és cilgavimab perifériás eloszlási térfogata

1 g

,77 l, illetve 1,82 l volt. y

sz

Biotranszformáció e

A tixagevimab és cilgavimab várhatóan kéisméretű peptidekké és aminosavakká bomlanak le

k s

atabolikus anyagcsere utakon, az endogén IgzG íantitestekhez hasonló módon.

tm

Elimináció é

n

A y

z EVUSHELD, tixagevimab és cilgavimab medián (95%-os CI) clearance-e 0,050 (0,049;

0 f

,052) l/nap, 0,046 (0,044; 0,047) l/nap, illetve 0,052 (0,049; 0,0o54) l/nap, melyek egyének közötti

v r

ariabilitása 43%, 41%, illetve 44%. Az EVUSHELD, tixagevimab égs cilgavimab populációs felezési idejének becsült medián (5. és 95. percentilis) értéke 79 (46; 101) nap, a81 (49; 106) nap, illetve 78 (49;

9 lo

1. nap. m

b

150 mg tixagevimab és 150 mg cilgavimab egyszeri intramuscularis adagolását kövaetően az

E

VUSHELD becsült medián szérumkoncentrációja a 29. napon 24,5 μg/ml (90%-os PIh: 11,8; 44,8), a

1 o

1. napon pedig 6,2 μg/ml (90%-os PI: 1,8; 14,7) volt. z

a

3 ta

00 mg tixagevimab és 300 mg cilgavimab egyszeri intramuscularis adagolását követően az l EVUSHELD becsült medián szérumkoncentrációja a 29. napon 49,1 μg/ml (90%-os PI: 23,6; 89,5), ai

1 e

1. napon pedig 12,5 μg/ml (90%-os PI: 3,6; 29,3) volt. n

g

e

A tixagevimab vagy a cilgavimab clearance-ében a TACKLE vizsgálatba bevont COVID-19-betegek d

é é

s a profilaxis vizsgálatokba bevont résztvevők között nem volt klinikailag releváns különbség. l

y

e

Különleges betegcsoportok m

e

Vesekárosodás g

sz

A vesekárosodás hatását a tixagevimab és cilgavimab farmakokinetikájára nem vizsgálták. ű

n

A tixagevimab és cilgavimab nem ürül változatlan formában a vizelettel, és ezért nem is várható, hogy t a vesefunkció károsodása szignifikánsan befolyásolná a tixagevimab és cilgavimab expozícióját. Hasonlóképpen, dialízis várhatóan nem befolyásolja a tixagevimab és cilgavimab farmakokinetikáját. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a tixagevimab és cilgavimab clearance-e (a kiindulási eGFR és a kreatinin-clearance alapján értékelt) vesekárosodásban szenvedő betegekben, a normális vesefunkciójú betegekhez viszonyítva, nem változik. A betegek kis létszáma miatt a populációs farmakokinetikai modellezés nem tette lehetővé a súlyos vesekárosodásra vonatkozó következtetéseket. Májkárosodás A májkárosodás hatását a tixagevimab és cilgavimab farmakokinetikájára nem vizsgálták. A májkárosodás várhatóan csak minimálisan befolyásolja a tixagevimab és cilgavimab farmakokinetikáját. A tixagevimab és cilgavimab várhatóan több szövetben proteolitikus degradáció révén egyéb fehérjékbe beépülő aminosavakká katabolizálódik, ezért nem várható, hogy a májfunkció károsodása szignifikánsan befolyásolná a tixagevimab és cilgavimab expozícióját.

18

Idősek

A A

z összesített farm akokinetikai modell résztvevői közül 17,6% (N=871) volt 65 éves vagy idősebb, és

3 g

,2% (N=156) volt 75y éves vagy idősebb. A tixagevimab és cilgavimab farmakokinetikája az időskorú egyénekben (≥65 év) neóm mutatott klinikailag értelmezhető különbséget a fiatalabb egyénekhez

h g

asonlítva. y

sz

Gyermekek és serdülők e

A r

tixagevimab és cilgavimab farmakokkinetikáját < 18 éves egyéneken nem vizsgálták.

é

sz

Populációs farmakokinetikai modellezés és szimíulációk alapján, az ajánlott adagolás a 12 éves vagy

a t

nnál idősebb és legalább 40 kg testtömegű gyermmekeknél és serdülőknél várhatóan a felnőtteken megfigyeltekhez hasonló tixagevimab és cilgavimab széérumexpozíciót eredményez, mivel hasonló testtömegű felnőtt betegeket bevontak a profilaxis és teránpiás klinikai vizsgálatokba.

y

Nagy testtömeg o Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az EVUSHELD csúcskonacentrációjának és a

1. hónapban mért koncentrációjának csökkenését figyelték meg a testtömleog növekedésével. Egy

108 kg (87,5 percentilis) testtömegű felnőttnél a csúcskoncentráció, valamintm a 6. hónapban mért koncentráció is várhatóan körülbelül 24%-kal lesz alacsonyabb, mint egy 81 kg (bmedián) testtömegű felnőttnél. a

o

Egyéb különleges betegcsoportok z

P a

opulációs farmakokinetikai modellezés alapján, a beteg neme, az életkor, a rassz, a népcsoport,t aa cardiovascularis betegségek, a diabétesz és az immunhiányos állapotok klinikailag releváns mértékblein nem befolyásolták a tixagevimab és cilgavimab farmakokinetikáját. e

n

5 g

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei e

d

K é

arcinogenitási, mutagenitási és reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat a tixagevimabbal és a ly cilgavimabbal nem végeztek. e

m

A biztonságossági farmakológiai és lokális toleranciaértékeléseket magukba foglaló, szöveti kötődési e

é g

s cynomolgus majmokon végzett egyszeri adagolású dózistoxicitási vizsgálatok értékelésén alapuló nem-klinikai adatok nem mutatnak különleges kockázatot az emberre nézve. zű

n

A t

fertőződés antitestdependens fokozódása (ADE) A tixagevimab és cilgavimab a fertőződés antitestdependens fokozásra gyakorolt lehetséges hatását SARS-CoV-2-tüskefehérjével pszeudotipizált rekombináns vírussal inkubált FCγRII-t expresszáló Raji sejtekben, 6,6 nM (1 µg/ml) és 824 pM (125 ng/ml) közötti antitestkoncentráció-tartományban vizsgálták. A tixagevimab, cilgavimab és kombinációjuk nem befolyásolta a pszeudovírus ezen sejtekbe történő bejutását. Az EVUSHELD ADE-kockázatát főemlős SARS-CoV-2-modellben is vizsgálták. A vírus inokulációját megelőző intravascularis adagolás minden vizsgált paraméter (teljes vírus RNS a tüdőben és a nazális nyálkahártyában, a TCID50 meghatározáson alapuló fertőzőképes vírusmennyiség a tüdőben, valamint hisztológiailag igazolt károsodás és elváltozások a tüdőben) tekintetében dózisfüggő javulást eredményezett. A betegség fokozódását egyik értékelt dózis esetén sem észlelték, beleértve a neutralizáláshoz szükségesnél alacsonyabb, egészen 0,04 mg/kg-ig terjedő dózisokat is.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

19

H A

isztidin Hisztidin-hidroklorgid-monohidrát

S y

zacharóz ó

P g

oliszorbát 80 (E 433) y Injekcióhoz való víz sz

e

6.2 Inkompatibilitások rk

é

K s

ompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyzógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

m

6.3 Felhasználhatósági időtartam é

n

B y

ontatlan injekciós üveg

3 r

év g

a

Előkészített fecskendők m

b

Az előkészített fecskendők tartalmát azonnal be kell adni. Amennyiben azonnali alkaalmazás nem

l

ehetséges, a felhasználás előtti tárolás időtartamáért és körülményeiért a felhasználó a hfelelős és ez az

i o

dőtartam 2°C–25°C-on történő tárolás esetén általában nem haladhatja meg a 4 órát. z

a

6 ta

.4 Különleges tárolási előírások

H e

űtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. n A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. g

N e

em fagyasztható! d Ne rázza fel! é

A e

z injekciós üveg első átszúrását és a fecskendők előkészítését követő tárolásra vonatkozó előírásokat m lásd a 6.3 pontban. e

g

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése sz

T n

ixagevimab-tartalmú injekciós üveg t 1,5 ml oldatos injekció klórbutil gumidugóval és sötétszürke, lepattintható alumínium kupakkal ellátott, átlátszó injekciós üvegben. Cilgavimab-tartalmú injekciós üveg 1,5 ml oldatos injekció klórbutil gumidugóval és fehér, lepattintható alumínium kupakkal ellátott, átlátszó injekciós üvegben. Kiszerelés: Minden doboz 2 darab injekciós üveget tartalmaz: 1 darab tixagevimab-tartalmú injekciós üveget és 1 darab cilgavimab-tartalmú injekciós üveget.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

20

K A

ezelési utasításo k

g

E y

zt a gyógyszert aszeptiókus technikát alkalmazó egészségügyi szakembernek kell elkészítenie, hogy

a g

z egyes dózisok sterilitása byiztosítva legyen.

sz

Szemrevételezéssel ellenőrizze az ienjekciós üvegeket, hogy nem tartalmaznak-e szemcsés anyagot, vagy nem színeződtek-e el. A tixagevrimkabot és a cilgavimabot tartalmazó oldat is átlátszó vagy opálos, színtelen vagy halványsárga. Ha aéz oldat zavaros, elszíneződött vagy látható részecskéket

t s

artalmaz, az injekciós üvegeket meg kell semzmisíteni. Ne rázza fel az injekciós üvegeket.

m

A tixagevimab-dózist és a cilgavimab-dózist minden eésetben két külön fecskendőbe kell felszívni és intramuscularis injekcióként beadni két különböző izombna, lehetőleg a farizmokba.

y

Az előkészített fecskendők tárolására vonatkozó előírásokat lásdo a 6.3 pontban.

A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. a

M m

egsemmisítés b

a

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyóg yhszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. o

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA li

e

n

AstraZeneca AB g

S e

E-151 85 Södertälje d Svédország é

e

m

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

g

EU/1/22/1651/001 sz

n

9 t

. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. március 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

21