Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
EXBLIFEP 2 g/0,5 g por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
2 g cefepimnek megfelelő cefepim-dihidroklorid-monohidrátot és 0,5 g enmetazobaktámot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Fehér vagy sárgás színű por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az EXBLIFEP a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.1 pont): − szövődményes húgyúti fertőzések (complicated urinary tract infection, cUTI), beleértve a pyelonephritist; − kórházban szerzett pneumonia (hospital-acquired pneumonia, HAP), beleértve a lélegeztetéshez kapcsolódó pneumoniát (ventilator associated pneumonia, VAP); Bármely fent felsorolt fertőzéssel összefüggésben, vagy gyaníthatóan azzal összefüggésben kialakuló bacteraemiában szenvedő betegek kezelése. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Szövődményes húgyúti fertőzések (cUTI) – beleértve a pyelonephritist – esetén a javasolt dózis normál vesefunkciójú betegeknél 2 g/0,5 g cefepim/enmetazobaktám 8 óránként, intravénás infúzióban adva 2 óra alatt. Fokozott vese-clearance-t (eGFR > 150 ml/perc) mutató betegeknél javasolt az infúzió beadási időtartamának meghosszabbítása 4 órára (lásd 5.2 pont). Kórházban szerzett pneumonia (HAP) – beleértve a lélegeztetéshez kapcsolódó pneumoniát (VAP) – esetén a javasolt dózis normál vesefunkciójú betegeknél 2 g/0,5 g cefepim/enmetazobaktám 8 óránként, intravénás infúzióban adva 4 óra alatt.
A kezelés szokásos hossza 7–10 nap. A kezelés általában nem lehet rövidebb 7 napnál és nem lehet hosszabb 14 napnál. Bacteraemiában szenvedő betegeknél akár 14 napos kezelés is szükséges lehet. Különleges betegcsoportok Idősek Csak életkori alapon nem szükséges a dózis módosítása időseknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Dózismódosítás ajánlott azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek az abszolút becsült glomerulusfiltrációs rátájuk (eGFR) kevesebb, mint 60 ml/perc (lásd 5.2 pont). A különböző vesefunkciójú betegeknél ajánlott dózist az 1. táblázat mutatja be. Folyamatos vesepótló kezelésben (CRRT) részesülő betegeknek magasabb dózisra van szükségük, mint a haemodialysist kapó betegeknek. A folyamatos vesepótló kezelésben részesülő betegeknél a dózist a CRRT-clearance (CLCRRT ml/percben kifejezve) alapján kell módosítani. Változó vesefunkciójú betegeknél a szérum-kreatininkoncentrációt és az eGFR-t legalább naponta kell monitorozni, és az EXBLIFEP dózisát ezeknek megfelelően módosítani. Kórházban szerzett pneumoniában (HAP) – beleértve a lélegeztetéshez kapcsolódó pneumoniát (VAP)
- szenvedő betegeknél az infúzió beadási idejének 4 órának kell lennie, függetlenül a vesekárosodás
mértékétől.
1. táblázat Az EXBLIFEP javasolt dózisa vesekárosodásban szenvedő betegeknél
Abszolút eGFR (ml/perc) Az EXBLIFEP (cefepim és Adagolási
enmetazobaktám) javasolt adagolási intervallu
rendje m
| Enyhe (60 – < 90) | 2 g cefepim és 0,5 g enmetazobaktám | 8 óránként |
| Közepesen súlyos (30 – < 60) | 1 g cefepim és 0,25 g enmetazobaktám | 8 óránként |
| Súlyos (15 – < 30) | 1 g cefepim és 0,25 g enmetazobaktám | 12 óránként |
| Végstádiumú vesebetegség (< 15) | 1 g cefepim és 0,25 g enmetazobaktám | 24 óránként |
Haemodialysisre szoruló betegek 1 g cefepim és 0,25 g enmetazobaktám feltöltő dózis a kezelés első napján, majd azt követően 0,5 g cefepim és 0,125 g 24 óránként enmetazobaktám (24 óránként, de a haemodialysis napján a haemodialysiskezelés után kell alkalmazni). Folyamatos ambuláns peritonealis 2 g cefepim és 0,5 g enmetazobaktám dialysisben (CAPD) részesülő 48 óránként betegek Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az EXBLIFEP biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
Az EXBLIFEP-et intravénás infúzióban kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
− A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. − Bármely cefalosporin típusú antibakteriális hatóanyaggal szembeni túlérzékenység. − Súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármely egyéb típusú béta-laktám antibakteriális hatóanyagra (pl. penicillinek, karbapenemek vagy monobaktámok).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Túlérzékenységi reakciók A cefepim és a cefepim/enmetazobaktám alkalmazása kapcsán súlyos és esetenként halálos túlérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.3 és 4.8 pont). Azok a betegek, akiknek anamnézisében más béta-laktám antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység szerepel, túlérzékenyek lehetnek a cefepim/enmetazobaktámra is. A kezelés megkezdése előtt alapos kikérdezéssel meg kell határozni, hogy a betegnek volt-e korábban túlérzékenységi reakciója bétalaktám antibiotikumokra (lásd 4.3 pont). A cefepim/enmetazobaktámot körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek anamnézisében asztma vagy allergiás diathesis szerepel. A beteget gondosan monitorozni kell az első alkalmazás során. Ha allergiás reakció lép fel, a kezelést azonnal abba kell hagyni, és megfelelő sürgősségi intézkedéseket kell kezdeni. Vesekárosodás Dózismódosítás ajánlott azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek az abszolút eGFRjük kevesebb, mint 60 ml/perc (lásd 4.2 pont). Reverzibilis encephalopathiáról (tudatzavar, többek közt zavartság, hallucinációk, stupor és kóma), myoclonusról, görcsrohamokról (többek között nem konvulzív status epilepticusról) és/vagy veseelégtelenségről számoltak be a cefepim/enmetazobaktám alkalmazásával kapcsolatban, amikor a dózist nem csökkentették vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Bizonyos esetekben neurotoxicitásról számoltak be vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózismódosítások ellenére is. A vesefunkciót gondosan monitorozni kell, ha nephrotoxicus potenciállal rendelkező gyógyszereket, például aminoglikozidokat és erős diuretikumokat alkalmaznak a cefepim/enmetazobaktámmal egyidejűleg. Clostridioides difficile okozta hasmenés (Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD) CDAD-ról számoltak be a cefepim/enmetazobaktám alkalmazásával kapcsolatban, aminek a súlyossága enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. A CDAD diagnózisának lehetőségét figyelembe kell venni azon betegeknél, akiknél hasmenés jelentkezik a cefepim/enmetazobaktám alkalmazása során vagy azt követően. Fontolóra kell venni a cefepim/enmetazobaktámmal végzett kezelés abbahagyását és szupportív intézkedések alkalmazását a
- difficile specifikus kezelésének alkalmazásával együtt. Nem adhatók a peristalsist gátló
gyógyszerek. Nem érzékeny mikroorganizmusok
A cefepim/enmetazobaktám alkalmazása nem érzékeny mikroorganizmusok túlszaporodását okozhatja, ami a kezelés megszakítását vagy más megfelelő intézkedést tehet szükségessé. Idősek Nem szükséges a dózis módosítása életkor alapján. Mivel időseknél nagyobb a valószínűsége annak, hogy csökkent a vesefunkciójuk, körültekintően kell eljárni a dózis kiválasztásakor, és monitorozni kell a vesefunkciót. A klinikai adatok korlátai Kórházban szerzett pneumonia, beleértve a lélegeztetéshez kapcsolódó pneumoniát A cefepim/enmetazobaktám alkalmazása kórházban szerzett pneumoniában – beleértve a lélegeztetéshez kapcsolódó pneumoniát – szenvedő betegek kezelésére az önmagában alkalmazott cefepimmel szerzett tapasztalatokon, illetve a cefepim/enmetazobaktám farmakokinetikaifarmakodinámiás elemzésén alapul. Az antibakteriális aktivitás spektrumának korlátai A cefepim nem mutat aktivitást vagy kismértékű aktivitást mutat a Gram-pozitív mikroorganizmusok és anaerobok többségével szemben (lásd 4.2 és 5.1 pont). További antibakteriális hatóanyagokat kell alkalmazni, ha ezek a kórokozók ismerten vagy gyaníthatóan hozzájárulnak a fertőzéses folyamathoz. Az enmetazobaktám gátlási spektrumába beletartoznak az A osztályú széles spektrumú β-laktamázok (ESBL-ek). Az enmetazobaktám nem gátolja megbízhatóan az A osztályú karbapenemáz Klebsiella pneumoniae karbapenemázt (KPC), és nem gátolja a B osztályú, C osztályú vagy D osztályú béta-laktamázokat. A cefepim általánosságban stabil a C osztályú AmpC és a D osztályú OXA–48-enzimek általi hidrolízissel szemben (lásd 5.1 pont). Kölcsönhatás szerológiai vizsgálatokkal A közvetlen vagy közvetett Coombs-teszt pozitív lehet a cefepim/enmetazobaktámmal végzett kezelés során igazolt haemolysis fennállása nélkül, ahogy azt a cefepimmel tapasztalták. A cefalosporin antibiotikumok alkalmazásakor a vizelet glükóztartalmának rézion-redukciós vizsgálata (Benedict- vagy Fehling-oldat vagy Clinitest tabletta) álpozitív eredményt adhat, de glycosuriát vizsgáló enzimalapú tesztekkel (glükóz-oxidáz) nem. Ezért enzimatikus glükóz-oxidáz reakción alapuló vizeletglükóztartalom-tesztek használata javasolt.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek az enmetazobaktámmal. In vitro vizsgálatok alapján és az eliminációs útvonalakat figyelembe véve azonban a farmakokinetikai interakciós potenciál az enmetazobaktám esetén alacsony. Bakteriosztatikus antibiotikumokkal végzett egyidejű kezelés gátolhatja a béta-laktám antibiotikumok hatását. A cefalosporin antibiotikumok fokozhatják a kumarin antikoagulánsok hatását, ahogy azt a cefepimnél tapasztalták.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A cefepim/enmetazobaktám terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok.
Az állatokkal végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást igazoltak releváns klinikai enmetazobaktámexpozíció mellett, de teratogenitás jeleit nem igazolták (lásd 5.3 pont). Az enmetazobaktám csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha az egyértelműen javallott, és csak akkor, ha az előnyök az anya szempontjából meghaladják a kockázatokat a gyermek szempontjából. Szoptatás Fiziko-kémiai adatok alapján a cefepim/enmetazobaktám nagy valószínűséggel kiválasztódik a humán anyatejbe, és a cefepim/enmetazobaktám laktáló patkányok tejébe történő kiválasztódását igazolták. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A cefepim/enmetazobaktám alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A cefepim és az enmetazobaktám humán termékenységre gyakorolt hatásait nem vizsgálták. Nem tapasztalták a termékenység károsodását cefepimmel vagy enmetazobaktámmal kezelt hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az EXBLIFEP közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Bizonyos lehetséges mellékhatások, mint a megváltozott tudatállapot, szédülés, zavartság vagy hallucinációk befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A III. fázisú vizsgálatban előforduló leggyakoribb mellékhatások az emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint (GPT, ALAT) (4,8%), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, (GPT, ASAT) (3,5%), a hasmenés (2,9%) és a phlebitis az infúzió beadási helyén (1,9%) voltak. Súlyos mellékhatásként Clostridioides difficile colitis 0,2%-nál (1/516) jelentkezett. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő mellékhatásokat jelentették az önmagában alkalmazott cefepim kapcsán klinikai vizsgálatokban vagy forgalomba hozatalt követő felügyelet során és/vagy azonosították a cefepim/enmetazobaktámmal végzett II. és/vagy III. fázisú vizsgálatokban. A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként, gyakoriság szerint, a MedDRA terminológiának megfelelő preferált kifejezések szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra.
2. táblázat Mellékhatások gyakorisága szervrendszeri kategóriánként
Szervrendszeri kategória Gyakoriság MedDRA javasolt kifejezés
Fertőző betegségek és Nem gyakori Clostridioides difficile okozta hasmenés parazitafertőzések (CDAD), oralis candidiasisa, hüvelyi fertőzés
Ritka Candida-fertőzésa
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nagyon gyakori Pozitív Coombs-vizsgálata
betegségek és tünetek
Gyakori Megnyúlt prothrombinidőa, megnyúlt parciális tromboplasztinidőa, anaemiaa, eosinophiliaa
Nem gyakori Thrombocytopenia, leukopeniaa, neutropeniaa Nem ismert Aplasicus anaemiab, haemolyticus anaemiab, agranulocytosisa
Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anaphylaxiás reakcióa, angioedemaa, allergiás dermatitis
Nem ismert Anaphylaxiás shocka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Nem ismert Álpozitív vizeletglükóztartalomés tünetek vizsgálati eredménya Pszichiátriai kórképek Nem ismert Zavart állapota, hallucinációa
Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás
| Nem gyakori | Szédülés |
| Ritka | Convulsioa, paraesthesiaa, dysgeusia |
| Nem ismert | Kómaa, stupora, encephalopathiaa, |
megváltozott tudatállapot a, myoclonusa
Érbetegségek és tünetek Gyakori Phlebitis az infúzió beadási helyén
Ritka Vasodilatatioa
Nem ismert Vérzésb
Légzőrendszeri, mellkasi és Ritka Dyspnoea
mediastinalis betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hasmenés
tünetek
Nem gyakori Pseudomembranosus colitis, colitis, hányás, hányinger
Ritka Hasi fájdalom, székrekedés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett glutamát-piruvát-
transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett bilirubinvérszint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Gyakori Kiütés
és tünetei
Nem gyakori Erythema, urticaria, viszketés
Szervrendszeri kategória Gyakoriság MedDRA javasolt kifejezés
Nem ismert Toxicus epidermalis necrolysisb, Stevens–Johnson-szindrómab, erythema multiformeb
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Emelkedett karbamidvérszint, emelkedett kreatininvérszint Nem ismert Veseelégtelenséga, toxicus nephropathiab
A nemi szervekkel és az emlőkkel Ritka Vulvovaginalis viszketés
kapcsolatos betegségek és tünetek
Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori Reakció az infúzió beadási helyén, helyén fellépő reakciók fájdalom az infúzió beadási helyén, gyulladás a tű beszúrásának helyén Nem gyakori Láza, gyulladás az infúzió beadási helyén Ritka Hidegrázása
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakori Emelkedett amilázszint, emelkedett eredményei lipázszint, emelkedett laktát-dehidrogenáz-szint a: Önmagában alkalmazott cefepimmel kapcsolatban jelentett mellékhatások. b: Olyan mellékhatások, amelyekről általában úgy tartják, hogy a gyógyszercsoport más vegyületeinek tulajdoníthatóak (gyógyszercsoportra jellemző hatás). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek A túladagolás tünetei közé tartozik az encephalopathia (tudatzavar, ideértve a zavartságot, hallucinációkat, stuport és kómát), a myoclonus és a görcsrohamok (lásd 4.8 pont). Kezelés Véletlen túladagoláshoz vezetett, amikor nagy dózisokat adtak károsodott vesefunkciójú betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Súlyos túladagolás esetén, különösen károsodott vesefunkciójú betegeknél a haemodialysis segíti a cefepim és az enmetazobaktám szervezetből való kiürülését; a peritonealis dialysis nem hatásos (lásd 5.2 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, egyéb béta-laktám antibiotikumok, negyedik generációs cefalosporinok. ATC kód: J01DE51
Hatásmechanizmus A cefepim baktericid aktivitását a penicillinkötő fehérjékhez (penicillin-binding proteins, PBP) való kötődés és azok gátlása eredményeként a peptidoglikán-szintézis (és ezáltal a sejtfalszintézis) gátlásával fejti ki. A cefepim általában stabil a C osztályú AmpC és a D osztályú OXA-48 enzimek általi hidrolízissel szemben. Az enmetazobaktám egy penicillinsav-szulfon típusú béta-laktamáz-inhibitor, amely szerkezetileg hasonló a penicillinhez. Az enmetazobaktám kötődik a β-laktamázokhoz, és megakadályozza a cefepim hidrolízisét. Aktív az A osztályú ESBL-ekkel szemben. Az enmetazobaktám nem gátolja megbízhatóan az A osztályú karbapenemáz KPC-t, és nem gátolja a B, C vagy D osztályú bétalaktamázokat. Rezisztencia A cefepim/enmetazobaktámot esetlegesen befolyásoló bakteriális rezisztencia-mechanizmusok közé tartozik a mutáns vagy szerzett PBP, a külső membrán csökkent permeabilitása bármelyik vegyület számára, bármely vegyület aktív effluxa és az enmetazobaktám gátlására refrakter és a cefepim hidrolízisére képes β-laktamáz enzimek. Antibakteriális hatás más hatóanyagokkal kombinációban Nem mutattak ki antagonizmust a cefepim/enmetazobaktámmal és az azitromicinnel, aztreonámmal, klindamicinnel, daptomicinnel, doxiciklinnel, gentamicinnel, levofloxacinnal, linezoliddal, metronidazollal, trimetoprim-szulfametoxazollal vagy vankomicinnel végzett in vitro gyógyszerkombinációs vizsgálatokban. Érzékenységi vizsgálat határértékei Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a(z) cefepim/enmetazobaktám vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A cefepim antimikrobiális aktivitása a legjobb korrelációt az adagolási intervallum idejének azon százalékával mutatta, amelyben a szabadhatóanyag-koncentráció a cefepim/enmetazobaktám MIC fölött volt (% fT >MIC). Az enmetazobaktám esetén a farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK–PD) index az adagolási intervallum idejének azon százaléka, amelyben a szabadhatóanyag-koncentráció a koncentrációs küszöbérték felett volt (% fT >CT). Klinikai hatásosság specifikus kórokozók ellen A hatásosságot igazolták klinikai vizsgálatokban az egyes javallatok alatt felsorolt kórokozókkal szemben, amelyek in vitro érzékenyek voltak a cefepim/enmetazobaktámra. Szövődményes húgyúti fertőzések (cUTI), beleértve a pyelonephritist Gram-negatív mikroorganizmusok:
| - | Escherichia coli |
| - | Klebsiella pneumoniae |
| - | Proteus mirabilis |
A klinikai hatásosságot nem igazolták a következő, az engedélyezett javallatokban releváns kórokozókkal szemben, bár in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy szerzett rezisztenciamechanizmusok hiányában érzékenyek lennének a cefepimre és a cefepim/enmetazobaktámra: Gram-negatív mikroorganizmusok:
| - | Klebsiella aerogenes |
| - | Klebsiella oxytoca |
| - | Serratia marcescens |
| - | Citrobacter freundii |
| - | Citrobacter koseri |
| - | Providencia rettgeri |
| - | Providencia stuartii |
| - | Acinetobacter baumannii |
| - | Pseudomonas aeruginosa |
| - | Enterobacter cloacae |
Gram-pozitív mikroorganizmusok:
- Staphylococcus aureus (csak a meticillin-érzékeny S. aureus)
In vitro adatok azt mutatják, hogy a következő fajok nem érzékenyek a cefepim/enmetazobaktámra:
- Enteroccocus spp.
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az EXBLIFEP vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a Gram-negatív mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésében (a következő célzott javallatokban: „Szövődményes húgyúti fertőzések (cUTI) – beleértve a pyelonephritist – kezelése”, „Kórházban szerzett pneumonia (HAP) – beleértve a lélegeztetéshez kapcsolódó pneumoniát (VAP) – kezelése” és „Bármely fent felsorolt fertőzéssel összefüggésben, vagy gyaníthatóan azzal összefüggésben kialakuló bacteraemiában szenvedő betegek kezelése”) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás 2 g cefepim és 0,5 g enmetazobaktám cUTI-ban szenvedő betegeknél 8 óránként, 2 órán keresztül történő intravénás (iv.) alkalmazását követően az 1. napon és a 7. napon mért plazmacsúcskoncentráció (Cmax) 87–100 µg/ml volt a cefepim és 17–20 µg/ml volt az enmetazobaktám esetén. Nem volt jelentős különbség a Cmax- és az AUC-értékekben egészséges önkéntesek és cUTI-ban szenvedő betegek között a populációs farmakokinetikai analízisben. Eloszlás A cefepim és az enmetazobaktám jól eloszlik a testfolyadékokban és a szövetekben, ideértve a hörgők nyálkahártyáját. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a teljes eloszlási térfogat 16,9 l volt a cefepim és 20,6 l az enmetazobaktám esetén. A cefepim szérumbeli fehérjékhez kötődése körülbelül 20%-os, és független a szérumbeli koncentrációjától. Az enmetazobaktám esetén a szérumbeli fehérjékhez kötődés elhanyagolható. Egészséges önkénteseknél a epithelialis felszínt borító folyadék (ELF) vizsgálata azt mutatta, hogy az infúzió kezdetét követően 8 órával a tüdőpenetráció a cefepim (legfeljebb 73%) és az enmetazobaktám esetében (legfeljebb 62%) hasonló; a teljes 8 órás adagolási intervallum során a biodisztribúciós együttható fAUC (ELF/plazma) a cefepim esetén 47%, az enmetazobaktám esetén 46%.
Biotranszformáció A cefepim kismértékben metabolizálódik. Az elsődleges metabolit az N-metil-pirrolidon (NMP), ami az alkalmazott dózis körülbelül 7%-át teszi ki. Az enmetazobaktám minimális metabolizmuson megy át a májban. Elimináció A cefepim és az enmetazobaktám egyaránt elsődlegesen a vesén keresztül ürül változatlan formában. A 2 g dózisban alkalmazott cefepim átlagos eliminációs felezési ideje 2,7 óra, az 500 mg dózisban alkalmazott enmetazobaktám átlagos eliminációs felezési ideje 2,6 óra volt cUTI-ban szenvedő betegeknél történő együttes alkalmazás mellett. A változatlan formájú cefepim vizeletből történő visszanyerhetősége az alkalmazott dózis körülbelül 85%-át teszi ki. Az enmetazobaktám esetén a dózis körülbelül 90%-a ürült változatlan formában vizelettel egy 24 órás időszakban. Az enmetazobaktám átlagos vese-clearance-e 5,4 l/óra, az átlagos teljes clearance-e 8,1 l/óra volt. A cefepim és az enmetazobaktám nem akkumulálódott normális vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál 7 napon keresztül 8 óránként történő, többszöri intravénás infúziós alkalmazás után. Linearitás/nonlinearitás A cefepim és az enmetazobaktám maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe (AUC) arányosan növekedett a dózissal a vizsgált dózistartományban (1 gramm–2 gramm a cefepim esetén és 0,6 gramm–4 gramm az enmetazobaktám esetén), egyszeri intravénás infúzióban alkalmazva. Különleges betegcsoportok Idősek A cefepim farmakokinetikáját vizsgálták idős (65 éves és idősebb) férfiaknál és nőknél. A biztonságosság és a hatásosság időseknél hasonló volt a felnőttekéhez, míg az eliminációs felezési idő kissé hosszabb, a vese-clearance alacsonyabb volt időseknél. Dózismódosítás szükséges csökkent vesefunkciójú időseknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enmetazobaktám populációs farmakokinetikai elemzése nem mutatott klinikailag releváns változást a farmakokinetikai paraméterekben időseknél. Vesekárosodás A cefepim esetén, dózismódosítás nélkül az AUC0inf a normál vesefunkciójú alanyoknál mértnek körülbelül 1,9-szerese az enyhe, 3-szorosa a közepesen súlyos és 5-szöröse a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyok esetén és 12–szerese az ESRD-ben szenvedő olyan betegek esetén, akik dialysisen estek át a cefepim/enmetazobaktám alkalmazása előtt. Az enmetazobaktám esetén, dózismódosítás nélkül az AUC0inf a normál vesefunkciójú alanyoknál mértnek körülbelül 1,8-szerese az enyhe, 3-szorosa a közepesen súlyos és 5-szöröse a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyok esetén, és 11–szerese az ESRD-ben szenvedő olyan betegek esetén, akik dialysisen estek át a cefepim/enmetazobaktám alkalmazása előtt. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél – a normál vesefunkciójú betegekéhez hasonló szisztémás expozíció fenntartása érdekében – dózismódosítás szükséges (lásd 4.2 pont).
A haemodialysisben részesülő önkénteseknél (n = 6) az átlagos eliminációs felezési idő az adagolás után 23,8 óra volt a cefepim és 16,5 óra az enmetazobaktám esetén. Haemodialysis esetén a dózist közvetlenül a dialysis-kezelés befejezése után kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A haemodialysis növelte a szisztémás clearance-t ESRD-ben szenvedő betegeknél, ha a dialysist az adagolás után végezték (a clearance a cefepim esetén 2,1 l/óra, az enmetazobaktám esetén 3,0 l/óra), összehasonítva azokkal az értékekkel, amikor a dialysist az adagolás előtt végezték (a clearance a cefepim esetén 0,7 l/óra, az enmetazobaktám esetén 0,8 l/óra). A cefepim felezési ideje 19 óra volt folyamatos ambuláns peritonealis dialysis esetén. Fokozott vese-clearance A populációs PK-modellt alkalmazó szimulációk igazolták, hogy a normálisnál magasabb kreatininclearance-t (> 150 ml/perc) mutató betegeknél a szisztémás expozíció 28%-kal csökkent, összehasonlítva a normál vesefunkciójú (80 – 150 ml/perc) betegekkel. Ebben a betegcsoportban a farmakokinetikai/farmakodinámiás megfontolások alapján az infúzió időtartamának 4 órára történő meghosszabbítása javasolt a megfelelő szisztémás expozíció fenntartása érdekében (lásd 4.2 pont). Májkárosodás 1 g egyszeri dózis alkalmazásakor a cefepim farmakokinetikája változatlan volt májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az enmetazobaktám a májban minimális metabolizmuson megy át, és a farmakokinetika módosulásának kismértékű lehetősége áll fenn májkárosodás mellett. Így nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek és serdülők A cefepim/enmetazobaktám farmakokinetikáját még nem értékelték 18 éves és fiatalabb betegeknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Cefepim A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reproduktív toxicitási vagy genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nem végeztek hosszú távú vizsgálatokat állatokkal a karcinogenitási potenciál értékelése céljából. Enmetazobaktám A hagyományos – farmakológiai biztonságossági vagy genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek enmetazobaktámmal. Általános toxicitás Önmagában alkalmazott enmetazobaktám naponta egyszer, 28 napig történő intravénás alkalmazását követően dózisfüggő májvizsgálati eredményeket figyeltek meg: a glikogén májsejtekben való akkumulációját, amit patkányoknál a máj tömegének növekedése, kutyáknál pedig „single-cell” cysticus degeneratio/necrosis és emelkedett koleszterin- és májenzimszint kísért. Az enmetazobaktám májat érintő hatásai nem változtak vagy súlyosbodtak cefepimmel együtt történő alkalmazáskor. Az enmetazobaktám és a cefepim legfeljebb 4 hétig (patkányoknál) és 13 hétig (kutyáknál) naponta egyszeri intravénás alkalmazását követően a májat érintő, fentebb leírt (legalább részben reverzibilis) nemkívánatos hatásokat figyelték meg napi 250 mg/500 mg/ttkg dózis mellett
patkányoknál (AUC0-24 195 μg×óra/ml) és napi 200 mg/400 mg/ttkg dózis mellett kutyáknál (AUC0-24 639 μg×óra/ml). Ezek a dózisok 0,86-szoros expozíciós eltérésnek felelnek meg patkányoknál és 2,8-szeresnak kutyáknál, az ajánlott maximális humán dózis melletti expozícióval (AUC0-24 226 μg × ó/ml) összehasonlítva. A patkányoknál napi 125 mg/250 mg/ttkg, kutyáknál napi 50 mg/100 mg/ttkg megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (NOAEL) mellett az expozíciós eltérés az ajánlott maximális humán dózishoz képest 0,57-szoros, illetve 0,71-szoros volt. Reproduktív toxicitás Az enmetazobaktám patkányokkal és nyulakkal végzett reproduktív toxicitási vizsgálataiban a csontváz (koponyára lokalizálódó) késleltetett csontosodását jegyezték fel patkányoknál és nyulaknál egyaránt. Beágyazódás utáni fokozott magzatvesztést, alacsonyabb átlagos magzati testtömeget és vázrendszeri eltéréseket (sternum fuzionált szegmentumokkal) jegyeztek fel nyulaknál. Ezeket a hatásokat anyai toxicitással együtt és klinikailag releváns dózisoknál figyelték meg. Így a NOAEL patkányoknál napi 250 mg/ttkg és nyulaknál napi 50 mg/ttkg, 1,14-szoros, illetve 1,10-szoros eltéréssel az ajánlott maximális humán dózis melletti expozícióhoz képest. Egy patkányokkal végzett peri-postnatalis vizsgálatban az utódok alacsonyabb testtömegét, az elválasztás előtti fejlődésben enyhe lemaradást és az érési fázis során néhány hímnél csökkent motoros aktivitást figyeltek meg az F1 generációban. Nem figyeltek meg rendellenességeket a 4. post partum napon elválasztott utódoknál, a hátsó végtag eltérésének (a mancs elfordulása és/vagy duzzadt mancs) kivételével, amit eltérő almokból származó 2 utódnál jegyeztek fel az F2 generációban, napi 500 mg/ttkg dózis mellett. A NOAEL az F1 generációnál napi 125 mg/ttkg volt, az anyai toxicitás és a F2 generáció fejlődési toxicitása tekintetében pedig napi 250 mg/ttkg, 0,68-szoros, illetve 1,14-szoros eltéréssel az ajánlott maximális humán dózis melletti expozícióhoz képest.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
L-arginin
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel és oldatokkal keverhető. Fizikai-kémiai inkompatibilitás áll fenn a következő antibiotikumokkal: metronidazol, vankomicin, gentamicin, tobramicin-szulfát és netilmicin-szulfát. Amennyiben egyidejű terápia javallott, ezeket a hatóanyagokat külön kell alkalmazni.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év. Feloldást követően Az elkészített koncentrátumot azonnal tovább kell hígítani. Hígítást követően A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolva 6 órán át, ezt követően 25 °C-on tárolva 2 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felnyitás/feloldás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Ha
nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó felelős.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
20 ml-es, átlátszó, I-es típusú üvegből készült, brómbutil gumidugóval és lepattintható kupakkal lezárt injekciós üveg. Egy doboz 10 db injekciós üveget tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Ez a gyógyszer kizárólag intravénás infúzióban adható. Minden egyes injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Az oldatos infúzió elkészítése során aszeptikus technikát kell követni. A dózisok elkészítése A cefepim/enmetazobaktám kompatibilis a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval/infúzióval, az 5%-os glükóz oldatos injekcióval/infúzióval és a glükóz- és a nátrium-klorid oldatos injekció/infúzió kombinációjával (amely 2,5% glükózt és 0,45% nátrium-kloridot tartalmaz). Az EXBLIFEP száraz porként kapható egyadagos injekciós üvegben, amelyet az intravénás infúzióban történő beadás előtt fel kell oldani és tovább kell hígítani az alábbiak szerint. A szükséges dózis intravénás infúzióhoz történő elkészítéséhez oldja fel az injekciós üveg tartalmát az alábbi 3. táblázatban meghatározottak szerint: 1. Szívjon fel 10 ml-t egy 250 ml kompatibilis oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákból, és oldja fel a cefepim/enmetazobaktámot tartalmazó injekciós üveg tartalmát. 2. A feloldás elősegítésére óvatosan keverje össze az elegyet. Az elkészített cefepim/enmetazobaktám-oldat cefepim-koncentrációja körülbelül 0,20 g/ml, enmetazobaktámkoncentrációja körülbelül 0,05 g/ml lesz. A végleges térfogat körülbelül 10 ml. FIGYELEM: AZ ELKÉSZÍTETT KONCENTRÁTUM NEM SZOLGÁL KÖZVETLEN INJEKCIÓZÁSRA. Az elkészített koncentrátumot azonnal tovább kell hígítani egy 250 ml kompatibilis oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákban az intravénás infúzióban történő beadás előtt. Az elkészített koncentrátum hígításához szívja fel az elkészített koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg teljes vagy részleges tartalmát, és az alábbi 3. táblázat szerint juttassa vissza az infúziós zsákba. 3. A hígított oldat intravénás infúzióban történő beadását 8 órán belül be kell fejezni, ha hűtött körülmények között (vagyis 2 °C és 8 °C között) tárolják (ha 6 óránál rövidebb ideig tárolták hűtve, hagyták szobahőmérsékletre melegedni, majd szobahőmérsékleten beadták 2 vagy 4 óra alatt).
3. táblázat: A cefepim/enmetazobaktám-dózisok elkészítése
Cefepim/enmetazobaktám- Szükséges Az elkészített Az infúziós zsák
dózis injekciós koncentrátumot tartalmának
üvegek tartalmazó egyes végleges térfogata
száma injekciós üvegekből a
további hígításhoz
felszívandó térfogat
Teljes tartalom 2,5 g (2 g / 0,5 g) 1 250 ml (körülbelül 10 ml) 5,0 ml 1,25 g (1 g / 0,25 g) 1 (a fel nem használt részt 245 ml semmisítse meg) 2,5 ml 0,625 g (0,5 g / 0,125 g) 1 (a fel nem használt részt 242,5 ml semmisítse meg) Használat előtt vizsgálja meg az injekciós üveget. Csak akkor használható fel, ha az oldat látható részecskéktől mentes. Kizárólag tiszta oldatot használjon. Mint más cefalosporinoknál, a cefepim/enmetazobaktám-oldatban is kialakulhat sárgás vagy borostyánszín, a tárolási körülményektől függően. Ez azonban nem befolyásolja negatívan a készítmény hatását. A hígított oldatot intravénás infúzióban kell alkalmazni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Advanz Pharma Limited Unit 17 Northwood House Northwood Crescent Dublin 9 D09 V504 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1794/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.