Exelon 13,3 mg/24 óra transzdermális tapasz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Exelon 1,5 mg kemény kapszula Exelon 3,0 mg kemény kapszula Exelon 4,5 mg kemény kapszula Exelon 6,0 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Exelon 1,5 mg kemény kapszula 1,5 mg rivasztigmin (rivasztigmin-hidrogén-tartarát formájában) kapszulánként. Exelon 3,0 mg kemény kapszula 3,0 mg rivasztigmin (rivasztigmin-hidrogén-tartarát formájában) kapszulánként. Exelon 4,5 mg kemény kapszula 4,5 mg rivasztigmin (rivasztigmin-hidrogén-tartarát formájában) kapszulánként. Exelon 6,0 mg kemény kapszula 6,0 mg rivasztigmin (rivasztigmin-hidrogén-tartarát formájában) kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula Exelon 1,5 mg kemény kapszula Csaknem fehér vagy halványsárga por, felső és alsó részén sárga színű kapszulában. A kapszulatok alsó része vörös színű „EXELON 1,5 mg” felirattal van ellátva. Exelon 3,0 mg kemény kapszula Csaknem fehér vagy halványsárga por, felső és alsó részén narancssárga színű kapszulában. A kapszulatok alsó része vörös színű „EXELON 3 mg” felirattal van ellátva. Exelon 4,5 mg kemény kapszula Csaknem fehér vagy halványsárga por, felső és alsó részén vörös színű kapszulában. A kapszulatok alsó része fehér színű „EXELON 4,5 mg” felirattal van ellátva. Exelon 6,0 mg kemény kapszula Csaknem fehér vagy halványsárga por, felső részén vörös, alsó részén narancssárga színű kapszulában. A kapszulatok alsó része vörös színű „EXELON 6 mg” felirattal van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Enyhe-, közepesen súlyos Alzheimer-típusú demencia tüneti kezelésére. Idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek enyhe-, közepesen súlyos demenciájának tüneti kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelés elrendelését és felügyeletét az Alzheimer-típusú, illetve a Parkinson-kórhoz társuló demencia diagnózisának felállításában és terápiájában jártas orvosnak kell végeznie. A diagnózist a mindenkori irányelvek alapján kell felállítani. A rivasztigmin-kezelés csak akkor kezdhető el, ha rendelkezésre áll egy olyan gondozó személy, aki rendszeresen felügyeli a beteg gyógyszerszedését. Adagolás A rivasztigmint naponta kétszer, a reggeli és az esti étkezéssel kell bevenni. A kapszulákat egészben kell lenyelni. Kezdő dózis Naponta kétszer 1,5 mg. Dózisbeállítás A kezdő adag naponta kétszer 1,5 mg. Ha a beteg ezt a dózist minimum 2 héten át jól tolerálja, az adag naponta kétszer 3 mg-ra növelhető. A későbbi, napi kétszer 4,5 mg-ra, illetve napi kétszer 6 mg-ra történő fokozatos dózisnöveléseknek szintén a jelenlegi dózis jó tolerálhatóságán kell alapulniuk, adásukat az előző adaggal történt minimum két hetes panaszmentes kezelést követően lehet mérlegelni. Amennyiben a kezelés során mellékhatások (pl. hányinger, hányás, hasi fájdalom, étvágycsökkenés), testtömeg-csökkenés, vagy az extrapiramidális tünetek (pl. tremor) rosszabbodása figyelhető meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegek esetében, egy vagy több gyógyszeradag bevételének kihagyását követően ezek javulhatnak. Ha a mellékhatások továbbra is fennállnának, a dózist ideiglenesen az előző, jól tolerált adagra kell csökkenteni, vagy meg kell szakítani a kezelést. Fenntartó adag A hatékony dózis naponta kétszer 3 mg - 6 mg. A maximális terápiás előny biztosítása érdekében a betegeket a legmagasabb, általuk még jól tolerált adagon kell tartani. Javasolt legnagyobb napi adag: naponta kétszer 6 mg. A fenntartó kezelés olyan hosszú ideig folytatható, amíg az terápiás előnyt nyújt a betegnek. Ezért a rivasztigminkezelés nyújtotta klinikai előnyt rendszeresen újra kell értékelni, különösen a napi kétszer 3 mg-nál kisebb adagokkal kezelt betegek esetében. Ha 3 hónapos fenntartó kezelés után a demenciás tünetek hanyatlásának mértékében nem történik javulás, akkor a kezelést abba kell hagyni. Akkor is fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését, amikor a terápiás hatás megszűnte nyilvánvalóvá válik. A rivasztigminre adott individuális válasz nem látható előre. Azonban nagyobb terápiás hatást tapasztaltak azon Parkinson-kóros betegeknél, akik közepesen súlyos demenciában szenvedtek. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azon Parkinson-kóros betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 5.1 pont). A kezelés hatékonyságára 6 hónapnál hosszabb idejű placebokontrollos vizsgálat nem áll rendelkezésre.

A terápia újrakezdése Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakad, az újrakezdést napi kétszer 1,5 mg dózissal kell indítani. A dózis beállítását ez esetben a fent leírtak szerint kell végezni. Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás Enyhe, illetve középsúlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózismódosítás. Azonban ebben a betegcsoportban a megnövekedett expozíció miatt a dózisbeállítást az egyéni tolerálhatóság szoros ellenőrzése mellett kell végezni, mivel a klinikailag jelentős mértékben beszűkült vese- vagy májfunkciójú betegeknél több dózisfüggő mellékhatás jelentkezhet. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ugyanakkor az Exelon kapszula alkalmazható ennél a betegpopulációnál, szoros monitorozás feltétele mellett (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Exelon-nak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása az Alzheimer-típusú demencia kezelése esetén.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény rivasztigmin hatóanyagával, más karbamát-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A rivasztigmin tapasz esetén allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók a kórelőzményben (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A mellékhatások incidenciája és súlyossága általában az adagok nagyságával növekszik. Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakadna, a gyógyszerszedést – az esetleges mellékhatások (pl. hányás) kockázatának csökkentése érdekében – ismét napi kétszer 1,5 mg dózissal kell újraindítani. A rivasztigmin tapasz esetén az alkalmazás helyén bőrreakciók jelentkezhetnek, ezek intenzitása rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos. Önmagukban ezek a reakciók nem jeleznek szenzitizációt. Ugyanakkor a rivasztigmin tapasz alkalmazása allergiás kontakt dermatitishez vezethet. Allergiás kontakt dermatitisre kell gyanakodni, ha az alkalmazás helyén jelentkező reakciók nagyobbak, mint a tapasz mérete, ha intenzívebb lokális reakciókra van bizonyíték (pl. fokozódó erythema, oedema, papulák, vesiculák), valamint ha a tünetek a tapasz eltávolítását követő 48 órán belül nem javulnak jelentősen. Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Az olyan betegeket, akiknél a rivasztigmin tapasz mellett allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók alakulnak ki, és akiknél továbbra is rivasztigmin-kezelés szükséges, egy negatív allergia vizsgálat után csak per os rivasztigminre, és csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad átállítani. Lehet, hogy a rivasztigmin tapasz expozíció következtében a rivasztigminre szenzitizálódott betegek egy része semmilyen formában nem képes szedni a rivasztigmint. Vannak a forgalomba hozatalt követő, olyan betegekről szóló ritka jelentések, akiknél a rivasztigmin alkalmazásakor allergiás dermatitist (disszeminált) észleltek, tekintet nélkül az alkalmazás módjára (szájon át történő, transzdermális). Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). A betegeket és gondozóikat ennek megfelelően kell utasításokkal ellátni. Dózisbeállítás: röviddel a dózisnövelést követően mellékhatásokat (pl. hypertoniát és hallucinációkat az Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél és az extrapiramidális tünetek – különösen a tremor – rosszabbodását a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél) figyeltek meg,

amelyek javulhatnak a dóziscsökkentés következtében. Más esetekben az Exelon adását felfüggesztették (lásd 4.8 pont). Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, mint pl. a hányinger, hányás és hasmenés dózisfüggőek, és különösen a terápia kezdetén és/vagy a dózis növelésekor fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). E mellékhatások nők esetében gyakoribbak. Azok a betegek, akik tartós hányás vagy hasmenés miatt a dehydratio jeleit vagy tüneteit mutatják, intravénás folyadékkal kezelhetők, és, ha felismerésre kerül, a dózis csökkentése vagy a gyógyszer elhagyása és azonnali kezelés szükséges. A dehydratio súlyos következményekkel járhat. Az Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegek veszíthetnek testtömegükből. A testtömeg-csökkenést a kolinészteráz-gátlókkal – beleértve a rivasztigmint is – történő kezeléssel hozzák kapcsolatba. A kezelés ideje alatt a testtömeget ellenőrizni kell. Rivasztigminkezeléssel összefüggő súlyos hányás esetén a 4.2 pontban javasoltaknak megfelelően kell a dózist beállítani. Néhány esetben a súlyos hányás nyelőcső ruptúrával járt (lásd 4.8 pont). Ilyen esetek különösen dózis növelésekor vagy nagy dózisú rivasztigmin adásakor jelentkeznek. Az elektrokardiogramon QT-megnyúlás fordulhat elő egyes kolinészteráz-gátló készítményekkel, köztük a rivasztigminnel kezelt betegeknél. A rivasztigmin bradycardiát okozhat, ami a torsades de pointes kialakulásának egy kockázati tényezője, főként a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél. Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akik anamnézisében QTc-megnyúlás szerepel vagy a családjukban előfordult már ilyen állapot, illetve akiknél magasabb a torsades de pointes kialakulásának a kockázata, például azoknál, akiknek dekompenzált szívelégtelenségük van, nemrégiben myocardialis infarctusuk zajlott, bradyarrhythmiásak, hypokalaemiára vagy hypomagnesaemiára való hajlamosító tényezőjük van, vagy olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy QT-megnyúlást és/vagy torsades de pointes-t indukálnak. Ezekben az esetekben klinikai monitorozás (EKG) is szükségessé válhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). A rivasztigmin alkalmazása különös óvatosságot igényel sick sinus szindróma vagy ingerületvezetési rendellenességek (sino-atrialis block, atrio-ventricularis block) esetén (lásd 4.8 pont). A rivasztigmin fokozhatja a gyomorsav-szekréciót. Óvatosság szükséges aktív gyomor- vagy nyombélfekélyes, illetve ezen betegségre hajlamos betegek kezelésekor. Amennyiben a beteg anamnézisében asthma vagy obstructiv tüdőbetegség szerepel, a kolinészteráz-gátlók rendelésekor nagy odafigyelés szükséges. A kolinomimetikumok előidézhetik vagy súlyosbíthatják a húgyúti elzáródást és görcsöket, ezért erre a betegségre hajlamos betegek kezelésekor óvatosság ajánlott. A rivasztigmin alkalmazását még nem vizsgálták súlyos Alzheimer-típusú és Parkinson-kórhoz társuló demenciában, illetve más típusú demenciában vagy egyéb memóriazavarban (pl. korfüggő kognitív funkcióromlásban) szenvedő betegeknél, és ezért alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt. A többi kolinomimetikumokhoz hasonlóan a rivasztigmin súlyosbíthat vagy kiválthat extrapyramidalis tüneteket. A tremor incidenciájának, illetve intenzitásának fokozódását és a betegség romlását (beleértve a bradykinesiát, dyskinesiát, természetellenes testtartást) figyelték meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben (pl. kezelés megszakítása tremor kialakulása miatt: 1,7% a rivasztigmin mellett, míg 0% a placebo mellett) ezek az események a rivasztigminkezelés abbahagyásához vezettek. Ezen mellékhatások klinikai monitorozása javasolt.

Különleges betegcsoportok Klinikailag jelentős mértékben beszűkült vese- vagy májfunkciójú betegeknél több mellékhatás jelentkezhet (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az egyéni tolerabilitásnak megfelelő titrálásra vonatkozó adagolási ajánlást szigorúan be kell tartani. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Az Exelon azonban alkalmazható ennél a betegcsoportnál, ilyenkor szoros monitorozás szükséges. Az 50 kg alatti testtömegű betegeknél több mellékhatás tapasztalható, és nagyobb a valószínűsége annak, hogy meg kell szakítani kezelésüket a mellékhatások miatt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mint kolinészteráz-gátló, a rivasztigmin erősítheti az anaesthesia során használt szukcinilkolin-típusú izomrelaxánsok hatását. Óvatosság ajánlott az anaestheticumok kiválasztása során. Szükség esetén mérlegelendő a lehetséges dózismódosítás vagy a kezelés időszakos felfüggesztése. A farmakodinámiás hatásaira, valamint a lehetséges additív hatásokra való tekintettel a rivasztigmin nem adható egyidejűleg más kolinomimetikus hatóanyagokkal. A rivasztigmin zavarhatja az antikolinerg gyógyszerek (pl. oxibutinin, tolterodin) hatását. Bradycardiához vezető additív hatásokról (amelyek ájulást eredményezhetnek) számoltak be a különböző béta-blokkolók (beleértve az atenololt is) és a rivasztigmin kombinált alkalmazás mellett. A legnagyobb cardiovascularis kockázattal várhatóan a béta-blokkolók járnak, de beszámolók érkeztek az egyéb béta-blokkolókat alkalmazó betegek kapcsán is. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a rivasztigmint béta-blokkolókkal és még más, bradycardiát okozó szerekkel kombinálják (például a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel, kalciumcsatorna-antagonistákkal, digitálisz glikoziddal, pilokarpinnal). Mivel a bradycardia a torsades de pointes előfordulásának kockázati tényezője, a rivasztigmin QT-megnyúlást vagy torsades de pointes-t indukáló gyógyszerekkel való kombinációja – úgymint az antipszihotikumok, például bizonyos fenotiazinok (klórpromazin, levomepromazin), benzamidok (szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, veraliprid), a pimozid, haloperidol, droperidol, ciszaprid, citaloprám, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, metadon, pentamidin és moxifloxacin – körültekintő megfigyelést és klinikai monitorozást (EKG) is szükségessé tehet. Nem észleltek farmakokinetikai interakciót a rivasztigmin és a digoxin, a warfarin, a diazepám vagy a fluoxetin között az egészséges önkéntesek körében végzett vizsgálatok során. A warfarin indukálta protrombin-idő növekedést nem befolyásolja a rivasztigmin adása. Ugyancsak nem észleltek nemkívánt hatást a szív ingerületvezetésében a digoxin és rivasztigmin együttadása során. Metabolizmusa alapján valószínűtlen a más gyógyszerekkel történő metabolikus kölcsönhatás kialakulása, bár a rivasztigmin gátolhatja egyéb hatóanyagok butirilkolin-észteráz mediálta metabolizmusát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Vemhes állatoknál a rivasztigmin és/vagy metabolitjai átjutottak a placentán. Nem ismeretes, hogy ez embereknél is előfordul-e. Nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Patkányokon végzett peri/postnatalis vizsgálatokban meghosszabbodott gestatiós időt figyeltek meg. A rivasztigmint a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Állatokban a rivasztigmin kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismeretes, hogy a rivasztigmin vajon kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Ezért a rivasztigmint szedő nők nem szoptathatnak.

Termékenység Patkányoknál nem észleltek a rivasztigminnel kapcsolatos, a termékenységre vagy a reprodukciós képességre vonatkozó kedvezőtlen hatásokat (lásd 5.3 pont). A rivasztigmin emberi termékenységre vonatkozó hatásai nem ismeretesek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Alzheimer-típusú demencia fokozatosan csökkentheti a gépjárművezetői, illetve veszélyeztetheti a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezen kívül a rivasztigmin, főként a kezelés kezdetén és dózisnöveléskor szédülést és aluszékonyságot okozhat. Ennek következményeként a rivasztigmin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek megfelelően a kezelőorvosnak kell rendszeresen, egyedileg ellenőriznie, hogy a rivasztigminnel kezelt, demenciában szenvedő beteg képes-e gépjárművet vezetni vagy összetett gépeket kezelni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások gastrointestinalis jellegűek, beleértve a hányingert (38%) és a hányást (23%), amelyek főként a dózisbeállítás során jelentkeznek. Klinikai vizsgálatokban a nőbetegek a férfiakhoz képest hajlamosabbnak bizonyultak a gastrointestinalis mellékhatásokra és a testtömegvesztésre. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban és a 2. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél figyelték meg az Exelon-kezelés kapcsán.

Nagyon ritka	Húgyúti fertőzések
Nagyon gyakori	Anorexia
Gyakori	Csökkent étvágy
Nem ismert	Dehydratio

Pszichiátriai kórképek

Gyakori	Rémálmok
Gyakori	Agitatio
Gyakori	Confusio
Gyakori	Szorongás
Nem gyakori	Álmatlanság
Nem gyakori	Depresszió
Nagyon ritka	Hallucináció
Nem ismert	Agresszió, nyugtalanság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Szédülés
Gyakori	Fejfájás
Gyakori	Aluszékonyság
Gyakori	Tremor
Nem gyakori	Syncope
Ritka	Epilepsziás rohamok
Nagyon ritka	Extrapyramidalis tünetek (köztük a Parkinson-kór

rosszabbodása) Nem ismert Pleurothotonus (Pisa-szindróma)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Ritka Angina pectoris Nagyon ritka Arrhythmia (pl. bradycardia, atrio-ventricularis block, kamrafibrillatio és tachycardia) Nem ismert Sick sinus szindróma

Érbetegségek és tünetek

Nagyon ritka Hypertonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Hányinger
Nagyon gyakori	Diarrhoea
Ritka	Gyomor- és nyombélfekély
Nagyon ritka	Gastrointestinalis vérzések
Nagyon ritka	Pancreatitis
Nem ismert	Néhány esetben nyelőcső rupturával társult súlyos

hányás (lásd 4.4 pont)

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori Emelkedett májfunkciós tesztek Nem ismert Hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori	Hyperhydrosis
Ritka	Bőrkiütések
Nem ismert	Pruritus, allergiás dermatitis (disszeminált)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori	Fáradtság és asthenia
Gyakori	Rossz közérzet
Nem gyakori	Elesés

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori Testtömegvesztés A következő mellékhatásokat észlelték még az Exelon transzdermális tapasz mellett: delirium, láz, csökkent étvágy, vizelet inkontinencia (gyakori), pszichomotoros hyperaktivitás (nem gyakori), erythema, urticaria, hólyagok, allergiás dermatitis (nem ismert). A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket az Exelon kapszulával kezelt, Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél jelentettek.

Gyakori Csökkent étvágy Gyakori Dehydratio

Pszichiátriai kórképek

Gyakori	Álmatlanság
Gyakori	Szorongás
Gyakori	Nyugtalanság
Gyakori	Vizuális hallucinációk
Gyakori	Depresszió
Nem ismert	Agresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Tremor
Gyakori	Szédülés
Gyakori	Aluszékonyság
Gyakori	Fejfájás
Gyakori	Parkinson-kór (rosszabbodó)
Gyakori	Bradykinesia
Gyakori	Dyskinesia
Gyakori	Hypokinesia
Gyakori	Fogaskerék rigiditás
Nem gyakori	Dystonia
Nem ismert	Pleurothotonus (Pisa-szindróma)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori	Bradycardia
Nem gyakori	Pitvarfibrilláció
Nem gyakori	Atrioventricularis blokk
Nem ismert	Sick sinus szindróma

Érbetegségek és tünetek

Gyakori Hypertonia Nem gyakori Hypotensio

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Émelygés
Gyakori	Diarrhoea
Gyakori	Fokozott nyálelválasztás

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem ismert Hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori Hyperhydrosis Nem ismert Allergiás dermatitis (disszeminált)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori	Elesés
Gyakori	Fáradtság és asthenia
Gyakori	Járászavar
Gyakori	Parkinsonos járás

A Parkinson-kórhoz társuló demencia miatt egy, az Exelon transzdermális tapasszal kezelt betegekkel végzett vizsgálatban a következő, további mellékhatást figyelték meg: izgatottság (gyakori). A 3. táblázat egy specifikus, 24-hetes Exelon-nal végzett klinikai vizsgálatban azoknak a betegeknek a számát és százalékos arányát adja meg, akik Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvednek és előfordultak olyan előre meghatározott nemkívánatos események, amelyek a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak.

3. táblázat

Olyan előre meghatározott, nemkívánatos események, amelyek Exelon Placebo

a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegekben n (%) n (%)

a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak

A vizsgáltba bevont betegek száma 362 (100) 179 (100) Azon betegek száma, akikben előre meghatározott nemkívánatos 99 (27,3) 28 (15,6) események jelentkeztek

Tremor	37 (10,2)	7 (3,9)
Elesés	21 (5,8)	11 (6,1)
Parkinson-kór (rosszabbodása)	12 (3,3)	2 (1,1)

Fokozott nyálelválasztás 5 (1,4) 0 Dyskinesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonizmus 8 (2,2) 1 (0,6) Hypokinesia 1 (0,3) 0 Mozgászavarok 1 (0,3) 0 Bradykinesia 9 (2,5) 3 (1,7) Dystonia 3 (0,8) 1 (0,6) Járászavar 5 (1,4) 0 Izommerevség 1 (0,3) 0 Egyensúlyzavar 3 (0,8) 2 (1,1)

Az izmok és ízületek merevsége	3 (0,8)	0
Rigor	1 (0,3)	0
Motoros dysfunctio	1 (0,3)	0

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A véletlen túladagolás a legtöbb esetben nem járt klinikai jelekkel vagy tünetekkel, és 24 órával a túladagolás után csaknem az összes érintett beteg folytatta a rivasztigmin-kezelést. Muszkarinszerű tünetekkel járó kolinerg toxicitásról számoltak be, amelyeket közepesen súlyos mérgezésnél figyeltek meg, ilyenek például a miosis, a kipirulás, az emésztőrendszeri panaszok, köztük a hasi fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés, a bradycardia, bronchospasmus és a fokozott bronchialis szekréció, hyperhidrosis, akaratlan vizeletürítés és/vagy székletürítés, lacrimatio, hypotonia és fokozott nyálelválasztás. A még súlyosabb esetekben nikotinerg hatások is kialakulhatnak, mint például az izomgyengeség, fasciculatio, görcsrohamok és légzésleállás, esetleg halálos kimenetellel. Ezen kívül vannak szédüléssel, tremorral, fejfájással, somnolentiával, zavart állapottal, hypertoniával, hallucinációkkal és rossz közérzettel járó, a forgalomba hozatalt követően jelentett esetek. Kezelés Mivel a rivasztigmin plazma-felezési ideje 1 óra körül van, és az acetilkolin-észteráz-gátló hatása kb. 9 órán keresztül tart, javasolt, hogy tünetmentes túladagolás esetén a beteg a következő 24 órában további rivasztigmin adagot ne vegyen be. Amennyiben a túladagolás súlyos hányingerrel és hányással

jár együtt, az antiemetikumok használata megfontolandó. Az egyéb mellékhatások kezelése szükség esetén tüneti lehet. Súlyos túladagolás esetén atropint lehet alkalmazni. Kezdő adagként 0,03 mg/ttkg intravénás atropin-szulfát javasolt. A további adagokat a klinikai választól függően kell meghatározni. Szkopolamin használata antidotumként nem ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: psychoanalepticumok, cholinesterase inhibitorok, ATC kód: N06D A03 A rivasztigmin egy karbamát típusú acetilkolin- és butirilkolin-észteráz-gátló, a feltevések szerint a funkcionálisan érintetlen kolinerg neuronokból felszabaduló acetilkolin lebomlásának lassításával könnyíti meg a kolinerg neurotranszmissziót. Így Alzheimer-típusú, valamint Parkinson-kórhoz társuló demenciában a rivasztigminnek előnyös hatása lehet a kolinerg zavar okozta kognitív deficitekre. A rivasztigmin kovalens kötéssel komplexet alkot célenzimjével, és ezáltal átmenetileg inaktiválja azt. Egészséges, fiatal emberekben az egyszeri 3 mg-os orális adag a bevételt követő 1,5 órán belül, megközelítőleg 40%-kal csökkenti az acetilkolin-észteráz (AChE) aktivitását a cerebrospinalis folyadékban. Az enzim aktivitása kb. 9 órával a maximális hatás elérése után tér vissza az alapértékre. Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegek esetében a rivasztigmin általi AChE-gátlás a liquorban dózisfüggő volt az eddig vizsgált legmagasabb, napi kétszer 6 mg-os adagig. Tizennégy rivasztigminnel kezelt Alzheimer-típusú demenciában szenvedő beteg esetében a butirilkolin-észteráz aktivitás gátlásának mértéke a cerebrospinalis folyadékban hasonló volt az AChE-gátlás mértékéhez. Alzheimer-típusú demenciában végzett klinikai vizsgálatok A rivasztigmin hatásosságát három egymástól független, domain-specifikus értékelő módszerrel állapították meg, és a 6 hónapos kezelési időszakban periodikusan értékeltek. Ezek magukba foglalták az ADAS-Cog-ot (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale - Alzheimer-kór értékelési skála – kognitív alskála, a felismerés teljesítmény alapú mérése), a CIBIC-Plus-t (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus - a klinikus interjún alapuló benyomása a változásról-plusz, amelyben a beteg ápolójának véleményét is figyelembe véve a kezelőorvos átfogóan értékeli a beteg állapotát) és a PDS-t (Progressive Deterioration Scale - Progresszív súlyosbodási skála, a beteg ápolójának értékelése a beteg napi aktivitásáról, ami magában foglalja a személyi higiénét, a táplálkozást, az öltözködést, a mindennapos házimunkákat, mint pl. a bevásárlást, a környezetben való tájékozódási képességet, a pénzügyekben való tájékozottságot is, stb.). A vizsgálatba bevont betegek MMSE (Mini Mental State Examination – rövid vizsgálat az elmeállapot felmérésére) pontszáma 10–24 volt. Az alábbi 4. táblázat a klinikailag releváns terápiás válaszokat adó, enyhe-, közepesen súlyos Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegek összesített eredményeit tartalmazza; a 3 alap (pivotál) 26 hetes multicentrumos vizsgálat közül 2 változtatható dózisokkal végzett tanulmány volt. Ezekben a vizsgálatokban előzetesen klinikailag releváns terápiás válaszként értékelték, ha az ADAS-Cog legalább 4 ponttal javult, a CIBIC-Plus pozitívan változott, illetve a PDS legalább 10%-kal javult. Továbbá a terápiás válasz post-hoc értelmezését is tartalmazza a táblázat. A terápiás válasz másodlagos definíciója 4 pontos vagy nagyobb javulást követelt meg az ADAS-Cog-ban, valamint előírta, hogy nem rosszabbodhat a CIBIC-Plus és nem rosszabbodhat a PDS. A napi 6–12 mg rivasztigmint kapók - e meghatározásnak megfelelő választ mutatók - csoportjában az átlagos tényleges napi dózis 9,3 mg volt. Fontos megjegyezni, hogy az ezen indikációban használt értékelő

módszerek nem standardizáltak, és az egyéb hatóanyagok eredményeivel való közvetlen összehasonlítás eredményei nem érvényesek.

4. táblázat

Klinikailag szignifikáns választ mutató betegek (%)

„Intent to treat” elemzés „Last observation carried forward”

(a vizsgálatba bevont betegek) elemzés (kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés)

Válaszadás mérés Rivasztigmin Placebo Rivasztigmin Placebo

6–12 mg 6–12 mg

n=473 n=472 n=379 n=444

ADAS-Cog: legalább 21*** 12 25*** 12 4 pontos javulás CIBIC-Plus: javulás 29*** 18 32*** 19 PDS: legalább 10% 26*** 17 30*** 18 javulás Legalább 4 pont 10* 6 12** 6 javulás ADAS-Cog-ban a CIBIC-Plus és a PDS romlása nélkül *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 Parkinson-kórhoz társuló demenciában végzett klinikai vizsgálatok A rivasztigmin hatásosságát Parkinson-kórhoz társuló demenciában egy 24 hetes, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos alapvizsgálat, majd annak 24 hetes nyílt kiterjesztésű fázisa során bizonyították. A vizsgálatba bevont betegek MMSE (Mini-Mental State Examination) pontja 10-24 volt. A hatásosságot az 5. táblázatban szereplő két független értékelő skála alkalmazásával bizonyították, amelyeket a 6 hónapos kezelési időszak során rendszeresen értékeltek: ADAS-Cog, mely a kogníciót méri, valamint az ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), mely átfogó értékelést ad.

5. táblázat

Parkinson-kórhoz ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC

ITT + RDO betegminta (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Kiindulási átlag ± SD 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 nem kifejezhető nem kifejezhető Átlagos változás a 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5

héten ± SD

1 Beállított kezelési eltérés 2,88 nem kifejezhető 1 2 p-érték versus placebo <0,001 0,007 ITT - LOCF betegminta (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) Kiindulási átlag ± SD 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 nem kifejezhető nem kifejezhető Átlagos változás a 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5

héten ± SD

1 Beállított kezelési eltérés 3,54 nem kifejezhető 1 2 p-érték versus placebo <0,001 <0,001 1 ANCOVA alapján (faktorok: kezelés, illetve ország; kovariáns: kiindulási ADAS-Cog). A pozitív változás javulást jelent. 2 A könnyebb érthetőség kedvéért a táblázatban átlagok szerepelnek; a csoport elemzést van Elteren próbával végezték ITT: Intent-To-Treat (beválasztás szerinti elemzés); RDO: Retrieved Drop Outs (a vizsgálatot idő előtt megszakító betegek adatainak felhasználásával végzett elemzés); LOCF: Last Observation Carried Forward (kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés) Bár a terápiás hatás kimutatható volt a teljes vizsgálati populációban, az adatok azt mutatták, hogy a Parkinson-kórhoz társuló közepesen súlyos demenciában szenvedő betegek alcsoportjában nagyobb terápiás hatás jelentkezett a placebóhoz viszonyítva. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azon betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 6. táblázat).

6. táblázat

Parkinson-kórhoz ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog

Betegek vizuális Betegek vizuális hallucinációk

hallucinációkkal nélkül

ITT + RDO betegminta (n=107) (n=60) (n=220) (n=101) Kiindulási átlag ± SD 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 Átlagos változás a 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9

héten ± SD

1 1 Beállított kezelési eltérés 4,27 2,09 1 1 p-érték versus placebo 0,002 0,015

Betegek közepesen súlyos Betegek enyhe demenciával

demenciával (MMSE 18-24)

(MMSE 10-17)

ITT - RDO betegminta (n=87) (n=44) (n=237) (n=115) Kiindulási átlag ± SD 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 Átlagos változás a 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5

héten ± SD

1 1 Beállított kezelési eltérés 4,73 2,14 1 1 p-érték versus placebo 0,002 <0,010 1 ANCOVA alapján (faktorok: kezelés, illetve ország; kovariáns: kiindulási ADAS-Cog). A pozitív változás javulást jelent. ITT: Intent-To-Treat (beválasztás szerinti elemzés); RDO: Retrieved Drop Outs (a vizsgálatot idő előtt megszakító betegek adatainak felhasználásával végzett elemzés) Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Exelon vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Alzheimer-típusú demencia és az idiopathiás Parkinson-kórban szenvedő betegek demenciájának kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A rivasztigmin gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A plazma csúcskoncentráció kb. 1 óra múlva alakul ki. A rivasztigmin célenzimmel való kölcsönhatása miatt biohasznosulása kb. 1,5-szeresen nagyobb, mint ahogyan az a dózisnövelés alapján várható. Az abszolút biohasznosulás 3 mg-os dózis mellett kb. 36%  13%. A rivasztigmin étkezéssel egyidejűleg történő alkalmazása késlelteti a felszívódást (tmax) 90 perccel, csökkenti a Cmax-ot, és megközelítőleg 30%-kal növeli az AUC-t. Eloszlás A rivasztigmin fehérje kötődése megközelítőleg 40%. Teljes mértékben átjut a vér-agy gáton, és a látszólagos megoszlási térfogata 1,8–2,7 l/ttkg között van. Biotranszformáció A rivasztigmin gyorsan és nagymértékben metabolizálódik (felezési ideje a plazmában kb. 1 óra). Elsődlegesen a kolinészteráz mediálta hidrolízis útján dekarbamilált metabolittá alakul. In vitro ez a metabolit minimális ( 10%) acetilkolin-észteráz-gátló hatású.

In vitro vizsgálatok alapján nem várható farmakokinetikai kölcsönhatás az alábbi citokróm izoenzimek által metabolizált gyógyszerekkel: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vagy CYP2B6. Az állatkísérletek eredményeire alapozva a főbb citokróm P 450 izoenzimek minimális mértékben szerepelnek a rivasztigmin metabolizmusában. 0,2 mg intravénás dózis alkalmazása után a teljes rivasztigmin plazma clearance körülbelül 130 l/óra volt, míg 2,7 mg intravénás dózis beadását követően ez az érték 70 l/órára csökken. Elimináció A vizeletben változatlan rivasztigmin nem található. Az elimináció legfőbb útja a metabolitok vese 14 útján történő kiválasztása. C-rivasztigmin adását követően, a vese útján történő elimináció 24 órán belül gyors és lényegében teljes volt ( 90%). A beadott adag kevesebb, mint 1%-a választódott ki a széklettel. Sem a rivasztigmin, sem a dekarbamilált metabolit nem kumulálódott az Alzheimeres betegekben. Egy populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy nikotin alkalmazása a legfeljebb napi 12 mg rivasztigmin kapszula szájon át történő alkalmazása után 23%-kal növeli a rivasztigmin oralis clearance-ét az Alzheimer-kóros betegeknél (n = 75 dohányzó és 549 nem dohányzó). Különleges betegcsoportok Idősek Míg a rivasztigmin biohasznosulása nagyobb mértékű idősebbekben, mint egészséges, fiatal önkéntesekben, klinikai vizsgálatokban az 50–92 életév közötti Alzheimeres betegekben nem észlelték életkorfüggő eltérését. Májkárosodás Enyhe-mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek körében a rivasztigmin Cmax értéke kb. 60%-kal volt magasabb, az AUC érték pedig több, mint kétszerese volt annak, mint amit egészséges személyekben mértek. Vesekárosodás Mérsékelt vesekárosodás esetén a rivasztigmin Cmax és AUC értéke több, mint kétszerese volt annak, amit az egészséges személyekben mértek; habár a rivasztigmin Cmax és AUC értéke súlyos veseelégtelenségben nem változott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokban, egerekben és kutyákban végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban csak a túlzott farmakológiai aktivitás miatti hatásokat észlelték. Célszervekre gyakorolt toxicitást nem figyeltek meg. Állatvizsgálatokban − az alkalmazott állatkísérletes modell érzékenysége miatt − az embereknek biztonságosan adható dózistartomány határát nem érték el. A rivasztigmin a standard in vitro és in vivo tesztsorozatban nem bizonyult mutagénnek, kivéve a 4 humán perifériás lymphocytákban a maximális klinikai expozíciónál 10 -szer nagyobb dózis alkalmazásával végzett kromoszómaaberrációs vizsgálatot. Az in vivo micronucleus teszt negatív volt. A fő metabolit, a NAP226-90 szintén nem mutatott genotoxikus potenciált. Egerekben és patkányokban a maximális tolerált dózis alkalmazása mellett nem észleltek karcinogén hatást, bár a rivasztigmin és metabolitjainak expozíciója alacsonyabb volt, mint a humán expozíció. Amikor ezt testfelületre átszámították, a rivasztigmin és metabolitjainak expozíciója körülbelül a maximális ajánlott humán 12 mgnap dózisnak felelt meg; azonban az állatokban elért maximális dózis mintegy hatszorosa volt a maximális humán dózisénak. Állatokban a rivasztigmin átjutott a placentán és kiválasztódott az anyatejbe. Vemhes patkányok és nyulak esetében az orálisan alkalmazott rivasztigmin kapcsán nem észleltek teratogén potenciált. Hím

és nőstény patkányokon végzett vizsgálatokban orális alkalmazás mellett nem észlelték a rivasztigmin termékenységre, illetve a reprodukciós képességre gyakorolt nemkívánatos hatásait sem a szülői generációban, sem a szülők utódainál. Egy nyulakon végzett vizsgálatban a rivasztigmin enyhe szem/nyálkahártya irritációs hatását azonosították.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Zselatin, Magnézium-sztearát, hipromellóz, mikrokristályos cellulóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171), sellak.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db kapszula buborékcsomagolásban; átlátszó PVC fészek kék fedőfóliával. Minden doboz 28, 56 vagy 112 kapszulát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Exelon 1,5 mg kemény kapszula EU/1/98/066/001-3 Exelon 3,0 mg kemény kapszula EU/1/98/066/004-6 Exelon 4,5 mg kemény kapszula EU/1/98/066/007-9 Exelon 6,0 mg kemény kapszula EU/1/98/066/010-12

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. május 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. május 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Exelon 2 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml oldatban 2 mg rivasztigminnek megfelelő mennyiségű rivasztigmin-hidrogén-tartarát. Ismert hatású segédanyag(ok) A belsőleges oldat 3 mg nátrium-benzoátot (E211) tartalmaz 3 ml-enként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat Tiszta, sárga színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Enyhe-, közepesen súlyos Alzheimer-típusú demencia tüneti kezelésére. Idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek enyhe-, közepesen súlyos demenciájának tüneti kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegek esetében, egy vagy több gyógyszeradag bevételének kihagyását követően ezek javulhatnak. Ha a mellékhatások továbbra is fennállnának, a dózist ideiglenesen az előző, jól tolerált adagra kell csökkenteni, vagy meg kell szakítani a kezelést. Fenntartó adag A hatékony dózis naponta kétszer 3 mg - 6 mg. A maximális terápiás előny biztosítása érdekében a betegeket a legmagasabb, általuk még jól tolerált adagon kell tartani. Javasolt legnagyobb napi adag: naponta kétszer 6 mg. A fenntartó kezelés olyan hosszú ideig folytatható, amíg az terápiás előnyt nyújt a betegnek. Ezért a rivasztigmin-kezelés nyújtotta klinikai előnyt rendszeresen újra kell értékelni, különösen a napi kétszer 3 mg-nál kisebb adagokkal kezelt betegek esetében. Ha 3 hónapos fenntartó kezelés után a demenciás tünetek hanyatlásának mértékében nem történik javulás, akkor a kezelést abba kell hagyni. Akkor is fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését, amikor a terápiás hatás megszűnte nyilvánvalóvá válik. A rivasztigminre adott individuális válasz nem látható előre. Azonban nagyobb terápiás hatást tapasztaltak azon Parkinson-kóros betegeknél, akik közepesen súlyos demenciában szenvedtek. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azon Parkinson-kóros betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 5.1 pont). A kezelés hatékonyságára 6 hónapnál hosszabb idejű placebokontrollos vizsgálat nem áll rendelkezésre. A terápia újrakezdése Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakad, az újrakezdést napi kétszer 1,5 mg dózissal kell indítani. A dózis beállítását ez esetben a fent leírtak szerint kell végezni. Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás Enyhe, illetve középsúlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózismódosítás. Azonban ebben a betegcsoportban a megnövekedett expozíció miatt a dózisbeállítást az egyéni tolerálhatóság szoros ellenőrzése mellett kell végezni, mivel a klinikailag jelentős mértékben beszűkült vese- vagy májfunkciójú betegeknél több dózisfüggő mellékhatás jelentkezhet. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ugyanakkor az Exelon belsőleges oldat alkalmazható ennél a betegpopulációnál, szoros monitorozás feltétele mellett (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Exelon-nak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása az Alzheimer-típusú demencia kezelése esetén.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A rivasztigmin tapasz esetén az alkalmazás helyén bőrreakciók jelentkezhetnek, ezek intenzitása rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos. Önmagukban ezek a reakciók nem jeleznek szenzitizációt. Ugyanakkor a rivasztigmin tapasz alkalmazása allergiás kontakt dermatitishez vezethet. Allergiás kontakt dermatitisre kell gyanakodni, ha az alkalmazás helyén jelentkező reakciók nagyobbak, mint a tapasz mérete, ha intenzívebb lokális reakciókra van bizonyíték (pl. fokozódó erythema, oedema, papulák, vesiculák), valamint ha a tünetek a tapasz eltávolítását követő 48 órán belül nem javulnak jelentősen. Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Az olyan betegeket, akiknél a rivasztigmin tapasz mellett allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók alakulnak ki, és akiknél továbbra is rivasztigmin-kezelés szükséges, egy negatív allergia vizsgálat után csak per os rivasztigminre, és csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad átállítani. Lehet, hogy a rivasztigmin tapasz expozíció következtében a rivasztigminre szenzitizálódott betegek egy része semmilyen formában nem képes szedni a rivasztigmint. Vannak a forgalomba hozatalt követő, olyan betegekről szóló ritka jelentések, akiknél a rivasztigmin alkalmazásakor allergiás dermatitist (disszeminált) észleltek, tekintet nélkül az alkalmazás módjára (szájon át történő, transzdermális). Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). A betegeket és gondozóikat ennek megfelelően kell utasításokkal ellátni. Dózisbeállítás: röviddel a dózisnövelést követően mellékhatásokat (pl. hypertoniát és hallucinációkat az Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél és az extrapiramidális tünetek – különösen a tremor – rosszabbodását a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél) figyeltek meg, amelyek javulhatnak a dóziscsökkentés következtében. Más esetekben az Exelon adását felfüggesztették (lásd 4.8 pont). Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, mint pl. a hányinger, hányás és hasmenés dózisfüggőek, és különösen a terápia kezdetén és/vagy a dózis növelésekor fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). E mellékhatások nők esetében gyakoribbak. Azok a betegek, akik tartós hányás vagy hasmenés miatt a dehydratio jeleit vagy tüneteit mutatják, intravénás folyadékkal kezelhetők, és, ha felismerésre kerül, a dózis csökkentése vagy a gyógyszer elhagyása és azonnali kezelés szükséges. A dehydratio súlyos következményekkel járhat. Az Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegek veszíthetnek testtömegükből. A testtömeg-csökkenést a kolinészteráz-gátlókkal – beleértve a rivasztigmint is – történő kezeléssel hozzák kapcsolatba. A kezelés ideje alatt a testtömeget ellenőrizni kell. Rivasztigminkezeléssel összefüggő súlyos hányás esetén a 4.2 pontban javasoltaknak megfelelően kell a dózist beállítani. Néhány esetben a súlyos hányás nyelőcső ruptúrával járt (lásd 4.8 pont). Ilyen esetek különösen dózis növelésekor vagy nagy dózisú rivasztigmin adásakor jelentkeznek. Az elektrokardiogramon QT-megnyúlás fordulhat elő egyes kolinészteráz-gátló készítményekkel, köztük a rivasztigminnel kezelt betegeknél. A rivasztigmin bradycardiát okozhat, ami a torsades de pointes kialakulásának egy kockázati tényezője, főként a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél. Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akik anamnézisében QTc-megnyúlás szerepel vagy a családjukban előfordult már ilyen állapot, illetve akiknél magasabb a torsades de pointes kialakulásának a kockázata, például azoknál, akiknek dekompenzált szívelégtelenségük van, nemrégiben myocardialis infarctusuk zajlott, bradyarrhythmiásak, hypokalaemiára vagy hypomagnesaemiára való hajlamosító tényezőjük van, vagy olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy QT-megnyúlást és/vagy torsades de pointes-t indukálnak. Ezekben az esetekben klinikai monitorozás (EKG) is szükségessé válhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). A rivasztigmin alkalmazása különös óvatosságot igényel sick sinus szindróma vagy ingerületvezetési rendellenességek (sino-atrialis block, atrio-ventricularis block) esetén (lásd 4.8 pont).

A rivasztigmin fokozhatja a gyomorsav-szekréciót. Óvatosság szükséges aktív gyomor- vagy nyombélfekélyes, illetve ezen betegségre hajlamos betegek kezelésekor. Amennyiben a beteg anamnézisében asthma vagy obstructiv tüdőbetegség szerepel, a kolinészteráz-gátlók rendelésekor nagy odafigyelés szükséges. A kolinomimetikumok előidézhetik vagy súlyosbíthatják a húgyúti elzáródást és görcsöket, ezért erre a betegségre hajlamos betegek kezelésekor óvatosság ajánlott. A rivasztigmin alkalmazását még nem vizsgálták súlyos Alzheimer-típusú és Parkinson-kórhoz társuló demenciában, illetve más típusú demenciában vagy egyéb memóriazavarban (pl. korfüggő kognitív funkcióromlásban) szenvedő betegeknél, és ezért alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt. A többi kolinomimetikumokhoz hasonlóan a rivasztigmin súlyosbíthat vagy kiválthat extrapyramidalis tüneteket. A tremor incidenciájának, illetve intenzitásának fokozódását és a betegség romlását (beleértve a bradykinesiát, dyskinesiát, természetellenes testtartást) figyelték meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben (pl. kezelés megszakítása tremor kialakulása miatt: 1,7% a rivasztigmin mellett, míg 0% a placebo mellett) ezek az események a rivasztigmin-kezelés abbahagyásához vezettek. Ezen mellékhatások klinikai monitorozása javasolt. Különleges betegcsoportok Klinikailag jelentős mértékben beszűkült vese- vagy májfunkciójú betegeknél több mellékhatás jelentkezhet (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az egyéni tolerabilitásnak megfelelő titrálásra vonatkozó adagolási ajánlást szigorúan be kell tartani. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Az Exelon azonban alkalmazható ennél a betegcsoportnál, ilyenkor szoros monitorozás szükséges. Az 50 kg alatti testtömegű betegeknél több mellékhatás tapasztalható, és nagyobb a valószínűsége annak, hogy meg kell szakítani kezelésüket a mellékhatások miatt. Ismert hatású segédanyagok Az Exelon belsőleges oldat egyik segédanyaga a nátrium-benzoát (E211). A benzoesav enyhe bőr-, szem- és nyálkahártya-irritáló hatású. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a bradycardia a torsades de pointes előfordulásának kockázati tényezője, a rivasztigmin QT-megnyúlást vagy torsades de pointes-t indukáló gyógyszerekkel való kombinációja – úgymint az antipszihotikumok, például bizonyos fenotiazinok (klórpromazin, levomepromazin), benzamidok (szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, veraliprid), a pimozid, haloperidol, droperidol, ciszaprid, citaloprám, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, metadon, pentamidin és moxifloxacin – körültekintő megfigyelést és klinikai monitorozást (EKG) is szükségessé tehet. Nem észleltek farmakokinetikai interakciót a rivasztigmin és a digoxin, a warfarin, a diazepám vagy a fluoxetin között az egészséges önkéntesek körében végzett vizsgálatok során. A warfarin indukálta protrombin-idő növekedést nem befolyásolja a rivasztigmin adása. Ugyancsak nem észleltek nemkívánt hatást a szív ingerületvezetésében a digoxin és rivasztigmin együttadása során. Metabolizmusa alapján valószínűtlen a más gyógyszerekkel történő metabolikus kölcsönhatás kialakulása, bár a rivasztigmin gátolhatja egyéb hatóanyagok butirilkolin-észteráz mediálta metabolizmusát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban és a 2. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél figyelték meg az Exelon-kezelés kapcsán.

Nagyon ritka	Húgyúti fertőzések
Nagyon gyakori	Anorexia
Gyakori	Csökkent étvágy
Nem ismert	Dehydratio

Pszichiátriai kórképek

Gyakori	Rémálmok
Gyakori	Agitatio
Gyakori	Confusio
Gyakori	Szorongás
Nem gyakori	Álmatlanság
Nem gyakori	Depresszió
Nagyon ritka	Hallucináció
Nem ismert	Agresszió, nyugtalanság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Szédülés
Gyakori	Fejfájás
Gyakori	Aluszékonyság
Gyakori	Tremor
Nem gyakori	Syncope
Ritka	Epilepsziás rohamok
Nagyon ritka	Extrapyramidalis tünetek (köztük a Parkinson-kór

rosszabbodása) Nem ismert Pleurothotonus (Pisa-szindróma)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Ritka Angina pectoris Nagyon ritka Arrhythmia (pl. bradycardia, atrio-ventricularis block, kamrafibrillatio és tachycardia) Nem ismert Sick sinus szindróma

Érbetegségek és tünetek

Nagyon ritka Hypertonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Hányinger
Nagyon gyakori	Diarrhoea
Ritka	Gyomor- és nyombélfekély
Nagyon ritka	Gastrointestinalis vérzések
Nagyon ritka	Pancreatitis
Nem ismert	Néhány esetben nyelőcső rupturával társult súlyos

hányás (lásd 4.4 pont)

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori Emelkedett májfunkciós tesztek Nem ismert Hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori	Hyperhydrosis
Ritka	Bőrkiütések
Nem ismert	Pruritus, allergiás dermatitis (disszeminált)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori	Fáradtság és asthenia
Gyakori	Rossz közérzet
Nem gyakori	Elesés

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori Csökkent étvágy Gyakori Dehydratio

Pszichiátriai kórképek

Gyakori	Álmatlanság
Gyakori	Szorongás
Gyakori	Nyugtalanság
Gyakori	Vizuális hallucinációk
Gyakori	Depresszió
Nem ismert	Agresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Tremor
Gyakori	Szédülés
Gyakori	Aluszékonyság
Gyakori	Fejfájás
Gyakori	Parkinson-kór (rosszabbodó)
Gyakori	Bradykinesia
Gyakori	Dyskinesia
Gyakori	Hypokinesia
Gyakori	Fogaskerék rigiditás
Nem gyakori	Dystonia
Nem ismert	Pleurothotonus (Pisa-szindróma)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori	Bradycardia
Nem gyakori	Pitvarfibrilláció
Nem gyakori	Atrioventricularis blokk
Nem ismert	Sick sinus szindróma

Érbetegségek és tünetek

Gyakori Hypertonia Nem gyakori Hypotensio

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Émelygés
Gyakori	Diarrhoea
Gyakori	Fokozott nyálelválasztás

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem ismert Hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori Hyperhydrosis Nem ismert Allergiás dermatitis (disszeminált)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori	Elesés
Gyakori	Fáradtság és asthenia
Gyakori	Járászavar
Gyakori	Parkinsonos járás

3. táblázat

Olyan előre meghatározott, nemkívánatos események, amelyek Exelon Placebo

a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegekben n (%) n (%)

a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak

A vizsgáltba bevont betegek száma 362 (100) 179 (100) Azon betegek száma, akikben előre meghatározott nemkívánatos 99 (27,3) 28 (15,6) események jelentkeztek

Tremor	37 (10,2)	7 (3,9)
Elesés	21 (5,8)	11 (6,1)
Parkinson-kór (rosszabbodása)	12 (3,3)	2 (1,1)

Az izmok és ízületek merevsége	3 (0,8)	0
Rigor	1 (0,3)	0
Motoros dysfunctio	1 (0,3)	0

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

módszerek nem standardizáltak, és az egyéb hatóanyagok eredményeivel való közvetlen összehasonlítás eredményei nem érvényesek.

4. táblázat

Klinikailag szignifikáns választ mutató betegek (%)

„Intent to treat” elemzés „Last observation carried forward”

(a vizsgálatba bevont betegek) elemzés (kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés)

Válaszadás mérés Rivasztigmin Placebo Rivasztigmin Placebo

6–12 mg 6–12 mg

n=473 n=472 n=379 n=444

5. táblázat

Parkinson-kórhoz ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC

héten ± SD

héten ± SD

6. táblázat

Parkinson-kórhoz ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog

Betegek vizuális Betegek vizuális hallucinációk

hallucinációkkal nélkül

ITT + RDO betegminta (n=107) (n=60) (n=220) (n=101) Kiindulási átlag ± SD 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 Átlagos változás a 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9

héten ± SD

1 1 Beállított kezelési eltérés 4,27 2,09 1 1 p-érték versus placebo 0,002 0,015

Betegek közepesen súlyos Betegek enyhe demenciával

demenciával (MMSE 18-24)

(MMSE 10-17)

ITT - RDO betegminta (n=87) (n=44) (n=237) (n=115) Kiindulási átlag ± SD 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 Átlagos változás a 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5

héten ± SD

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A rivasztigmin gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A plazma csúcskoncentráció kb. 1 óra múlva alakul ki. A rivasztigmin célenzimmel való kölcsönhatása miatt biohasznosulása kb. 1,5-szeresen nagyobb, mint ahogyan az a dózisnövelés alapján várható. Az abszolút biohasznosulás 3 mg-os dózis mellett kb. 36%  13%. A rivasztigmin belsőleges oldat étkezéssel egyidejűleg történő alkalmazása késlelteti a felszívódást (a tmax értéke kb. 74 perccel nő), 43%-al csökkenti a Cmax-ot, és megközelítőleg 9%-kal növeli az AUC-t. Eloszlás A rivasztigmin fehérje kötődése megközelítőleg 40%. Teljes mértékben átjut a vér-agy gáton, és a látszólagos megoszlási térfogata 1,8–2,7 l/ttkg között van.

Biotranszformáció A rivasztigmin gyorsan és nagymértékben metabolizálódik (felezési ideje a plazmában kb. 1 óra). Elsődlegesen a kolinészteráz mediálta hidrolízis útján dekarbamilált metabolittá alakul. In vitro ez a metabolit minimális ( 10%) acetilkolin-észteráz-gátló hatású. In vitro vizsgálatok alapján nem várható farmakokinetikai kölcsönhatás az alábbi citokróm izoenzimek által metabolizált gyógyszerekkel: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vagy CYP2B6. Az állatkísérletek eredményeire alapozva a főbb citokróm P 450 izoenzimek minimális mértékben szerepelnek a rivasztigmin metabolizmusában. 0,2 mg intravénás dózis alkalmazása után a teljes rivasztigmin plazma clearance körülbelül 130 l/óra volt, míg 2,7 mg intravénás dózis beadását követően ez az érték 70 l/órára csökken. Elimináció A vizeletben változatlan rivasztigmin nem található. Az elimináció legfőbb útja a metabolitok vese 14 útján történő kiválasztása. C-rivasztigmin adását követően, a vese útján történő elimináció 24 órán belül gyors és lényegében teljes volt ( 90%). A beadott adag kevesebb, mint 1%-a választódott ki a széklettel. Sem a rivasztigmin, sem a dekarbamilált metabolit nem kumulálódott az Alzheimeres betegekben. Egy populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy nikotin alkalmazása a legfeljebb napi 12 mg rivasztigmin kapszula szájon át történő alkalmazása után 23%-kal növeli a rivasztigmin oralis clearance-ét az Alzheimer-kóros betegeknél (n = 75 dohányzó és 549 nem dohányzó). Különleges betegcsoportok Idősek Míg a rivasztigmin biohasznosulása nagyobb mértékű idősebbekben, mint egészséges, fiatal önkéntesekben, klinikai vizsgálatokban az 50–92 életév közötti Alzheimeres betegekben nem észlelték életkorfüggő eltérését. Májkárosodás Enyhe-mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek körében a rivasztigmin Cmax értéke kb. 60%-kal volt magasabb, az AUC érték pedig több, mint kétszerese volt annak, mint amit egészséges személyekben mértek. Vesekárosodás Mérsékelt vesekárosodás esetén a rivasztigmin Cmax és AUC értéke több, mint kétszerese volt annak, amit az egészséges személyekben mértek; habár a rivasztigmin Cmax és AUC értéke súlyos veseelégtelenségben nem változott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

maximális ajánlott humán 12 mgnap dózisnak felelt meg; azonban az állatokban elért maximális dózis mintegy hatszorosa volt a maximális humán dózisénak. Állatokban a rivasztigmin átjutott a placentán és kiválasztódott az anyatejbe. Vemhes patkányok és nyulak esetében az orálisan alkalmazott rivasztigmin kapcsán nem észleltek teratogén potenciált. Hím és nőstény patkányokon végzett vizsgálatokban orális alkalmazás mellett nem észlelték a rivasztigmin termékenységre, illetve a reprodukciós képességre gyakorolt nemkívánatos hatásait sem a szülői generációban, sem a szülők utódainál. Egy nyulakon végzett vizsgálatban a rivasztigmin enyhe szem/nyálkahártya irritációs hatását azonosították.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-benzoát (E211), citromsav, nátrium-citrát, kinolinsárga WS festék (E104), tisztított víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Az Exelon belsőleges oldatot a palack felbontását követő 1 hónapon belül kell felhasználni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! Álló helyzetben tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

III. típusú, barna színű üvegből készült palack gyermekbiztonsági zárókupakkal, merülőcsővel, belső dugasszal. Egy 50 ml-es, illetve 120 ml-es üvegben. A belsőleges oldat mellett a csomagolás egy műanyag csőtartályba helyezett adagoló szájfecskendőt is tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A palackból az oldat előírt mennyiségét a mellékelt adagoló szájfecskendő alkalmazásával kell kivenni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/98/066/013 EU/1/98/066/018

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. május 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. május 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Exelon 4,6 mg/24 óra transzdermális tapasz Exelon 9,5 mg/24 óra transzdermális tapasz Exelon 13,3 mg/24 óra transzdermális tapasz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Exelon 4,6 mg/24 óra transzdermális tapasz 2 Minden transzdermális tapasz 4,6 mg rivasztigmint ad le 24 óra alatt. Az 5 cm -es transzdermális tapasz 9 mg rivasztigmint tartalmaz. Exelon 9,5 mg/24 óra transzdermális tapasz 2 Minden transzdermális tapasz 9,5 mg rivasztigmint ad le 24 óra alatt. A 10 cm -es transzdermális tapasz 18 mg rivasztigmint tartalmaz. Exelon 13,3 mg/24 óra transzdermális tapasz 2 Minden transzdermális tapasz 13,3 mg rivasztigmint ad le 24 óra alatt. A 15 cm -es transzdermális tapasz 27 mg rivasztigmint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Transzdermális tapasz Exelon 4,6 mg/24 óra transzdermális tapasz Valamennyi transzdermális tapasz vékony, mátrix-típusú és három rétegű. A fedőréteg külső oldala bézs színű, „Exelon”, „4.6 mg/24 h” és „AMCX” felirattal. Exelon 9,5 mg/24 óra transzdermális tapasz Valamennyi transzdermális tapasz vékony, mátrix-típusú és három rétegű. A fedőréteg külső oldala bézs színű, „Exelon”, „9.5 mg/24 h” és „BHDI” felirattal. Exelon 13,3 mg/24 óra transzdermális tapasz Valamennyi transzdermális tapasz vékony, mátrix-típusú és három rétegű. A fedőréteg külső oldala bézs színű, „Exelon”, „13.3 mg/24 h” és „CNFU” felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Enyhe-, vagy közepesen súlyos Alzheimer-típusú demencia tüneti kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelés elrendelését és felügyeletét az Alzheimer-típusú demencia diagnózisának felállításában és terápiájában jártas orvosnak kell végeznie. A diagnózist a mindenkori irányelvek alapján kell felállítani. Minden egyéb, demenciában szenvedő betegnél megindított kezeléshez hasonlóan a rivasztigmin–kezelés is csak akkor kezdhető el, ha rendelkezésre áll egy olyan gondozó személy, aki rendszeresen felügyeli és ellenőrzi a kezelést. Adagolás

Transzdermális A rivasztigmin in vivo

tapaszok felszabaduló mennyisége

24 óra alatt

Exelon 4,6 mg/24 óra	4,6 mg
Exelon 9,5 mg/24 óra	9,5 mg
Exelon 13,3 mg/24 óra	13,3 mg

Kezdő dózis A kezelést a 4,6 mg/24 óra hatáserősségű tapasszal kell kezdeni. Fenntartó adag Amennyiben a kezelőorvos megítélése szerint a beteg a kezelést jól tolerálja, minimum négyhetes kezelést követően a 4,6 mg/24 óra adagot a 9,5 mg/24 óra napi ajánlott hatásos adagra kell emelni, és olyan hosszú ideig kell tovább adni, amíg az továbbra is terápiás előnyt nyújt a betegnek. Dózisemelés Az ajánlott napi hatásos adag 9,5 mg/24 óra, mellyel a kezelés olyan hosszú ideig kell folytatni, amíg az továbbra is terápiás előnyt nyújt a betegnek. A 9,5 mg/24 óra tapasszal minimum hat hónapig történő kezelést követően – amennyiben a beteg a jól tolerálja –, a kezelőorvos megfontolhatja a 13,3 mg/24 óra adagra történő emelést az olyan betegeknél, akik az ajánlott napi 9,5 mg/24 óra hatásos adag alkalmazásának ideje alatt a kognitív funkciók jelentős romlását (pl. az MMSE csökkenését) mutatták, és/vagy funkcionális hanyatlást (az orvos megítélése alapján) mutattak (lásd 5.1 pont). A rivasztigmin klinikai előnyét rendszeresen újra értékelni kell. A kezelés abbahagyását is mérlegelni kell, ha az optimális dózis mellett nincs többé bizonyíték a terápiás hatásra. Emésztőrendszeri mellékhatások jelentkezése esetén a kezelést átmenetileg meg kell szakítani ezen mellékhatások megszűnéséig. A transzdermális tapasz alkalmazását a korábbi adaggal lehet folytatni, ha a kezelést három napnál nem hosszabb ideig szakították meg. Ellenkező esetben a kezelést a 4,6 mg/24 órás tapasszal kell újraindítani. Kapszuláról vagy belsőleges oldatról a transzdermális tapaszra történő átállítás Mivel a szájon át bevett és a transzdermálisan alkalmazott rivasztigmin expozíciója hasonló (lásd 5.2 pont), a betegek az alábbiak szerint állíthatók át Exelon kapszuláról vagy belsőleges oldatról Exelon transzdermális tapaszra:

A napi 3 mg rivasztigmin dózist per os szedő betegek a 4,6 mg/24 órás transzdermális tapaszra

állíthatók át.

A napi 6 mg rivasztigmin dózist per os szedő betegek a 4,6 mg/24 órás transzdermális tapaszra

állíthatók át.

Azok a betegek, akik a rivasztigmint egy stabilan beállított és jól tolerált, napi 9 mg-os dózisban

szedik per os, a 9,5 mg/24 órás transzdermális tapaszra állíthatók át. Amennyiben a napi 9 mg-os dózis nincs stabilan beállítva és a beteg nem jól tolerálja, abban az esetben a 4,6 mg/24 órás transzdermális tapaszra való áttérés javasolt.

Azok a betegek, akik a rivasztigmint napi 12 mg adagban szedik per os, a 9,5 mg/24 órás

transzdermális tapaszra állíthatók át.

A 4,6 mg/24 órás transzdermális tapaszra történő átállást követően, amennyiben minimum 4 hét elteltével a beteg a kezelést jól tolerálja, az adagot 4,6 mg/24 óráról az ajánlott, hatékony dózisra, 9,5 mg/24 órára kell emelni. Az első transzdermális tapaszt az utolsó orális adag bevételének másnapján ajánlott alkalmazni. Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők: Az Exelon-nak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása az

Alzheimer-típusú demencia kezelése esetén.

50 kg alatti testtömegű betegeknél: Különösen óvatosan kell eljárni a 9,5 mg/24 óra adagnál

nagyobb ajánlott hatásos adag beállítása során az 50 kg alatti testtömegű betegeknél (lásd 4.4 pont). Ők több mellékhatást tapsztalhatnak, és nagyobb a valószínűsége annak, hogy meg kell szakítani kezelésüket a mellékhatások miatt.

Májkárosodás: Az enyhe - közepesen súlyos májkárosodásban emelkedett expozíció miatt –

amint ezt az orális gyógyszerformáknál tapasztalták –,a dózisbeállítást az egyéni tolerálhatóság szoros ellenőrzése mellett kell végezni. A klinikailag jelentős mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél több dózisfüggő mellékhatás jelentkezhet. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Ezeknél a betegeknél az adag titrálásakor különös elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás: Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózismódosítás

(lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A transzdermális tapaszt naponta egyszer kell alkalmazni, tiszta, száraz, szőrtelen, ép, egészséges bőrfelületen, a hát felső vagy alsó részén, a felkaron vagy a mellkason, olyan területen, amelyet a szűk ruházat nem dörzsöl. A transzdermális tapaszt nem javasolt a combra vagy a hasra ragasztani, mivel az ezeken a területeken alkalmazott transzdermális tapaszoknál a rivasztigmin biohasznosulásának csökkenését figyelték meg. A transzdermális tapaszt nem szabad vörös, irritált vagy sérült bőrfelületen alkalmazni. A bőrirritáció lehetséges kockázatának csökkentése érdekében el kell kerülni, hogy 14 napon belül pontosan ugyanarra a bőrterületre kerüljön a tapasz.

A betegeknek és gondozóiknak meg kell tanítani az alkalmazással kapcsolatos fontos utasításokat:

Az új felhelyezése előtt az előző napi tapaszt ninden nap el kell távolítani (lásd 4.9 pont).
A tapaszt 24 óra után egy újjal kell kicserélni. Egyszerre csak egy tapaszt szabad viselni (lásd

4.9 pont).

A tapaszt a tenyérrel legalább 30 másodpercig erősen a bőrhöz kell nyomni, amíg a szélei jól

odatapadnak.

Ha a tapasz leesik, a nap hátralevő részére egy újat kell felhelyezni, majd azt másnap a

szokásossal azonos időben le kell cserélni.

A tapasz a mindennapi helyzetekban is használható, beleértve a fürdést és a meleg időjárást is.
A tapaszt nem szabad semmilyen külső hőforrás (pl. túlzott napsugárzás, szauna, szolárium)

hatásának hosszú ideig kitenni.

A tapaszt nem szabad darabokra vágni!

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A mellékhatások incidenciája és súlyossága általában az adag emelésével növekszik, különösen az adag módosításakor. Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakadna, azt a 4,6 mg/24 órás tapasszal kell újraindítani. A gyógyszer túladagoláshoz vezető helytelen alkalmazása és adagolási hibái A gyógyszer helytelen alkalmazása és az Exelon transzdermális tapasz adagolási hibái súlyos mellékhatásokat eredményeztek, az esetek egy része hospitalizációt tett szükségessé, és ritkán halálhoz vezetett (lásd 4.9 pont). A gyógyszer helytelen alkalmazása és az adagolási hiba a legtöbb esetben az volt, hogy a régi tapasz nem került eltávolításra, amikor egy újat tettek fel, és több tapaszt alkalmaztak egyszerre. A betegeknek és gondozóiknak meg kell tanítani az Exelon transzdermális tapasz alkalmazásával kapcsolatos fontos utasításokat (lásd 4.2 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, mint pl. a hányinger, hányás és hasmenés dózisfüggőek, és a terápia kezdetén és/vagy a dózis növelésekor fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik tartós hányás vagy hasmenés miatt a dehydratio jeleit vagy tüneteit mutatják, intravénás folyadékkal kezelhetők, és, ha felismerésre kerül, a dózis csökkentése vagy a gyógyszer elhagyása és azonnali kezelés szükséges. A dehydratio súlyos következményekkel járhat. Fogyás Az Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegek kolinészteráz-gátlók – beleértve a rivasztigmint is – szedése alatt veszíthetnek testtömegükből. Az Exelon transzdermális tapaszokkal történő kezelés ideje alatt a beteg testtömegét folyamatosan ellenőrizni kell. Bradycardia Az elektrokardiogramon QT-megnyúlás fordulhat elő egyes kolinészteráz-gátló készítményekkel, köztük a rivasztigminnel kezelt betegeknél. A rivasztigmin bradycardiát okozhat, ami a torsades de pointes kialakulásának egy kockázati tényezője, főként a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél. Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akik anamnézisében QTc-megnyúlás szerepel vagy a családjukban előfordult már ilyen állapot, illetve akiknél magasabb a torsades de pointes kialakulásának a kockázata, például azoknál, akiknek dekompenzált szívelégtelenségük van, nemrégiben myocardialis infarctusuk zajlott, bradyarrhythmiásak, hypokalaemiára vagy hypomagnesaemiára való hajlamosító tényezőjük van, vagy olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy QT-megnyúlást és/vagy torsades de pointes-t indukálnak. Ezekben az esetekben linikai monitorozás (EKG) is szükségessé válhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). Egyéb mellékhatások Az Exelon transzdermális tapasz felírásakor is ügyelni kell:

a sick sinus szindrómában vagy ingerületvezetési zavarban (sino-atrialis block,

atrio-ventricularis block) szenvedő betegekre (lásd 4.8 pont);

aktív gyomor- vagy nyombélfekélyes, illetve ezen a betegségre hajlamos betegekre, mivel a

rivasztigmin fokozhatja a gyomorsav-szekréciót (lásd 4.8 pont);

a húgyúti elzáródásra és görcsökre hajlamos betegekre, mivel a kolinomimetikumok

előidézhetik vagy súlyosbíthatják ezeket a kórképeket;

amennyiben a beteg anamnézisében asztma vagy obstructiv tüdőbetegség szerepel.

Az alkalmazás helyén jelentkező bőrreakciók A rivasztigmin tapasz esetén az alkalmazása helyén bőrreakciók jelentkezhetnek, ezek intenzitása rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos. A betegeket és gondozóikat ennek megfelelően kell utasításokkal ellátni. Önmagukban ezek a reakciók nem jeleznek szenzitizációt. Ugyanakkor a rivasztigmin tapasz alkalmazása allergiás kontakt dermatitishez vezethet. Allergiás kontakt dermatitisre kell gyanakodni, ha az alkalmazás helyén jelentkező reakciók nagyobbak, mint a tapasz mérete, ha intenzívebb lokális reakciókra van bizonyíték (pl. fokozódó erythema, oedema, papulák, vesiculák), valamint ha a tünetek a tapasz eltávolítását követő 48 órán belül nem javulnak jelentősen. Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Az olyan betegeket, akiknél a rivasztigmin tapasz mellett allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók alakulnak ki, és akiknél továbbra is rivasztigmin-kezelés szükséges, egy negatív allergia vizsgálat után csak per os rivasztigminre, és csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad átállítani. Lehet, hogy a rivasztigmin tapasz expozíció következtében a rivasztigminre szenzitizálódott betegek egy része semmilyen formában nem képes szedni a rivasztigmint. Vannak a forgalomba hozatalt követő, olyan betegekről szóló ritka jelentések, akiknél a rivasztigmin alkalmazásakor allergiás dermatitist (disszeminált) észleltek, tekintet nélkül az alkalmazás módjára (szájon át történő, transzdermális). Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Egyéb figyelmeztetések és óvintézkedések A rivasztigmin súlyosbíthatja vagy előidézheti az extrapyramidalis tüneteket. Az Exelon transzdermális tapasz alkalmazása után kerülendő a szem megérintése (lásd 5.3 pont). A tapasz eltávolítása után szappannal és vízzel kezet kell mosni. A szemekkel történ érintkezés esetén, vagy ha a tapasszal való foglalkozást követően a szemek kivörösödnek, bő vízzel azonnal ki kell mosni azokat, és ha a tünetek nem szűnnek meg, orvosi segítséget kell kérni. Különleges betegcsoportok

50 kg alatti testtömegű betegeknél több mellékhatás tapasztalható, és nagyobb a valószínűsége

annak, hogy meg kell szakítani kezelésüket a mellékhatások miatt (lásd 4.2 pont). Ezeknél a betegeknél óvatos titrálásra és a mellékhatások (pl. fokozott hányinger vagy hányás) monitorozására, valamint, ha ilyen mellékhatások kialakulnak, a fenntartó adag 4,6 mg/24 óra transzdermális tapaszra történő csökkentésének mérlegelésére van szükség.

Májkárosodás: klinkailag jelentős mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél több

mellékhatás jelentkezhet. Az egyéni tolerabilitásnak megfelelő titrálásra vonatkozó adagolási ajánlást szigorúan be kell tartani. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Ezeknél a betegeknél az adag titrálásakor különös elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az Exelon transzdermális tapaszokkal specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mint kolinészteráz-gátló, a rivasztigmin erősítheti az anaesthesia során használt szukcinilkolin-típusú izomrelaxánsok hatását. Óvatosság ajánlott az anaestheticumok kiválasztása során. Szükség esetén mérlegelendő a lehetséges dózismódosítás vagy a kezelés időszakos felfüggesztése.

A farmakodinámiás hatásaira, valamint a lehetséges additív hatásokra való tekintettel a rivasztigmin nem adható egyidejűleg más kolinomimetikus hatóanyagokkal. A rivasztigmin zavarhatja az antikolinerg gyógyszerek (pl. oxibutinin, tolterodin) hatását. Bradycardiához vezető additív hatásokról (amelyek ájulást eredményezhetnek) számoltak be a különböző béta-blokkolók (beleértve az atenololt is) és a rivasztigmin kombinált alkalmazás mellett. A legnagyobb cardiovascularis kockázattal várhatóan a béta-blokkolók járnak, de beszámolók érkeztek az egyéb béta-blokkolókat alkalmazó betegek kapcsán is. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a rivasztigmint béta-blokkolókkal és még más, bradycardiát okozó szerekkel kombinálják (például a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel, kalciumcsatorna-antagonistákkal, digitálisz glikoziddal, pilokarpinnal). Mivel a bradycardia a torsades de pointes előfordulásának kockázati tényezője, a rivasztigmin QT-megnyúlást vagy torsades de pointes-t indukáló gyógyszerekkel való kombinációja – úgymint az antipszihotikumok, például bizonyos fenotiazinok (klórpromazin, levomepromazin), benzamidok (szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, veraliprid), a pimozid, haloperidol, droperidol, ciszaprid, citaloprám, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, metadon, pentamidin és moxifloxacin – körültekintő megfigyelést és klinikai monitorozást (EKG) is szükségessé tehet. Nem észleltek farmakokinetikai interakciót a szájon át adott rivasztigmin és a digoxin, a warfarin, a diazepám vagy a fluoxetin között az egészséges önkéntesek körében végzett vizsgálatok során. A warfarin indukálta protrombin-idő növekedést nem befolyásolja a rivasztigmin adása. Ugyancsak nem észleltek nemkívánt hatást a szív ingerületvezetésében a digoxin és az orális rivasztigmin együttadása során. A rivasztigmin és a gyakran alkalmazott gyógyszerek, mint pl. antacidumok, antiemetikumok, antidiabetikumok, centrális hatású vérnyomáscsökkentők, kalcium-csatorna blokkolók, inotrop szerek, angina-ellenes szerek, nemszteroid gyulladásgátlók, ösztrogének, fájdalomcsillapítók, benzodiazepinek és antihisztaminok egyidejű alkalmazásakor nem változott a rivasztigmin farmakokinetikája, illetve nem nőtt a klinikailag releváns nemkívánatos hatások kockázata. Metabolizmusa alapján valószínűtlen a más gyógyszerekkel történő metabolikus kölcsönhatás kialakulása, bár a rivasztigmin gátolhatja egyéb hatóanyagok butirilkolin-észteráz mediálta metabolizmusát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Alzheimer-típusú demencia fokozatosan csökkentheti a gépjárművezetői, illetve veszélyeztetheti a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezen kívül a rivasztigmin ájulást vagy delíriumot okozhat. Ennek következményeként a rivasztigmin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek megfelelően, a rivasztigminnel kezelt, demenciában szenvedő betegek esetében a kezelőorvosnak kell rendszeresen ellenőriznie, hogy a beteg továbbra is képes-e gépjárművet vezetni vagy bonyolultabb gépeket kezelni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az alkalmazás helyén jelentkező bőrreakciók (rendszerint az alkalmazás helyén jelentkező enyhe közepesen súlyos erythema) az Exelon transzdermális tapasz használata mellett megfigyelt mellékhatások. A következő leggyakoribb mellékhatások gastrointestinalis jellegűek, köztük a hányinger és a hányás. Az 1. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket randomizált, kettős vak, placebo- és aktív kontrollos, 24-48 hetes időtartamú klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően nyert adatok alapján jelentettek. A vizsgálatokat 1670, Alzheimer-típusú demenciában szenvedő beteg bevonásával, Exelon transzdermális tapasszal végezték.

Gyakori	Húgyúti fertőzések
Gyakori	Anorexia, csökkent étvágy
Nem gyakori	Dehydratio

Pszichiátriai kórképek

Gyakori	Szorongás, depresszió, delírium, izgatottság
Nem gyakori	Agresszió
Nem ismert	Hallucináció, nyugtalanság, rémálmok

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori	Fejfájás, syncope, szédülés
Nem gyakori	Pszichomotoros hyperaktivitás
Nagyon ritka	Extrapyramidalis tünetek
Nem ismert	Parkinson-betegség romlása, roham, tremor, aluszékonyság,

pleurothotonus (Pisa-szindróma)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori Bradycardia Nem ismert Atrioventricularis block, pitvarfibrilláció, tachycardia, sick sinus szindróma

Érbetegségek és tünetek

Nem ismert Hypertensio

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori	Hányinger, hányás, hasmenés, dyspepsia, hasfájás
Nem gyakori	Gyomorfekély
Nem ismert	Pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem ismert Hepatitis, emelkedett májfunkciós tesztek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori Kiütés Nem ismert Pruritus, erythema, urticaria, hólyagok, allergiás dermatitis (disszeminált)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori Vizelet inkontinencia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori Az alkalmazás helyén fellépő bőrreakciók (pl. bőrpír*, viszketés*, oedema*, dermatitis, irritáció), astheniás állapotok (pl. levertség, asthenia), láz, testtömegvesztés. Ritka Esés *Egy japán betegeken végzett 24 hetes kontrollos vizsgálatban az alkalmazás helyén fellépő bőrpírt, oedemát és viszketést „nagyon gyakori” mellékhatásként jelentették. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Amikor az előbb említett placebokontrollos vizsgálatban 13,3 mg/24 óra adagnál nagyobb adagokat alkalmaztak, gyakrabban figyeltek meg álmatlanságot és szívelégtelenséget, mint a 13,3 mg/24 óra adag vagy a placebo alkalmazása mellett, ami dózisfüggő hatásra utal. Ugyanakkor ezek a mellékhatások nem fordultak elő nagyobb gyakorisággal az Exelon 13,3 mg/24 óra transzdermális tapaszt kapó csoportban, mint placebo mellett. Az alábbi mellékhatásokat csak az Exelon kapszula és belsőleges oldat mellett figyelték meg, az Exelon transzdermális tapaszokkal végzett klinikai vizsgálatokban nem: rossz közérzet, zavartság, fokozott verítékezés (gyakori); nyombélfekélyek, angina pectoris (ritka); gastrointestinalis vérzések (nagyon ritka); és néhány esetben nyelőcső rupturával társult súlyos hányás (a gyakoriság nem ismert).

A bőr irritációja Kettős-vak, kontrollos klinikai vizsgálatokban az alkalmazás helyén fellépő reakciók súlyossága jórészt enyhe vagy közepes mértékű volt. Az Exelon transzdermális tapasszal kezelt betegek legfeljebb 2,3%-ánál fordult elő a kezelés abbahagyásához vezető bőrreakció. Az alkalmazás helyén fellépő, a kezelés abbahagyásához vezető bőrreakciók az ázsiai populációban nagyobb arányban fordultak elő; a kínai populációban 4,9%-os, a japán populációban 8,4%-os gyakorisággal. Két 24 hetes kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a bőrreakciókat minden vizit alkalmával egy bőrirritációs skálával mérték. Amennyiben jelentkezett, a bőrirritáció súlyossága az Exelon transzdermális tapasz alkalmazása mellett legtöbbször enyhe vagy közepesen súlyos volt. Ezekben a vizsgálatokban a betegek legfeljebb 2,2%-ánál, és egy japán vizsgálatban az Exelon transzdermális tapasszal kezelt betegek legfeljebb 3,7%-ánál értékelték súlyosnak az irritációt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Az orális rivasztigmin véletlen túladagolása a legtöbb esetben nem járt klinikai jelekkel vagy tünetekkel, és 24 órával a túladagolás után csaknem az összes érintett beteg folytatta a rivasztigmin-kezelést. Muszkarinszerű tünetekkel járó kolinerg toxicitásról számoltak be, amelyeket közepesen súlyos mérgezésnél figyeltek meg, ilyenek például a miosis, a kipirulás, az emésztőrendszeri panaszok, köztük a hasi fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés, a bradycardia, bronchospasmus és a fokozott bronchialis szekréció, hyperhidrosis, akaratlan vizeletürítés és/vagy székletürítés, lacrimatio, hypotonia és fokozott nyálelválasztás. A még súlyosabb esetekben nikotinerg hatások is kialakulhatnak, mint például az izomgyengeség, fasciculatio, görcsrohamok és légzésleállás, esetleg halálos kimenetellel. Ezen kívül vannak szédüléssel, tremorral, fejfájással, somnolentiával, zavart állapottal, hypertoniával, hallucinációkkal és rossz közérzettel járó, a forgalomba hozatalt követően jelentett esetek. Nem megfelelő használatból / adagolási hibából származó Exelon transzdermális tapasz túladagolást (egyidőben több tapasz alkalmazása) jelentettek forgalomba hozatalt követő alkalmazáskor és ritkán klinikai vizsgálatokban. Kezelés Mivel a rivasztigmin plazma-felezési ideje 3,4 óra körül van, és az acetilkolin-észteráz-gátló hatása kb. 9 órán keresztül tart, javasolt, hogy tünetmentes túladagolás esetén a beteg az összes Exelon traszdermális tapaszt haladéktalanul távolítsa el és a következő 24 órában további traszdermális tapaszt ne alkalmazzon. Amennyiben a túladagolás súlyos hányingerrel és hányással jár együtt, az antiemetikumok használata megfontolandó. Az egyéb mellékhatások kezelése szükség esetén tüneti lehet. Súlyos túladagolás esetén atropint lehet alkalmazni. Kezdő adagként 0,03 mg/ttkg intravénás atropin-szulfát javasolt. A további adagokat a klinikai választól függően kell meghatározni. Szkopolamin használata antidotumként nem ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: psychoanalepticumok, cholinesterase inhibitorok, ATC kód: N06DA03 A rivasztigmin egy karbamát típusú acetilkolin- és butirilkolin-észteráz-gátló, a feltevések szerint a funkcionálisan érintetlen kolinerg neuronokból felszabaduló acetilkolin lebomlásának lassításával könnyíti meg a kolinerg neurotranszmissziót. Így Alzheimer-típusú demenciában a rivasztigminnek előnyös hatása lehet a kolinerg zavar okozta kognitív deficitekre. A rivasztigmin kovalens kötéssel komplexet alkot célenzimjével, és ezáltal átmenetileg inaktiválja azt. Egészséges, fiatal emberekben az egyszeri 3 mg-os orális adag a bevételt követő 1,5 órán belül, megközelítőleg 40%-kal csökkenti az acetilkolin-észteráz (AChE) aktivitását a cerebrospinalis folyadékban. Az enzim aktivitása kb. 9 órával a maximális hatás elérése után tér vissza az alapértékre. Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegek esetében az orális rivasztigmin általi AChE-gátlás a liquorban dózisfüggő volt az eddig vizsgált legmagasabb, napi kétszer 6 mg-os adagig. Tizennégy orálisan rivasztigminnel kezelt Alzheimer-típusú demenciában szenvedő beteg esetében a butirilkolin-észteráz aktivitás gátlásának mértéke a cerebrospinalis folyadékban hasonló volt az AChE-aktivitás gátlásának mértékéhez. Alzheimer-típusú demenciában végzett klinikai vizsgálatok Az Exelon traszdermális tapasz hatásosságát Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél egy 24-hetes, kettős vak, placebokontrollos alapvizsgálatban, és annak nyílt kiterjesztett fázisában, valamint egy 48-hetes, kettős vak, komparátor vizsgálatban mutatták ki. 24-hetes placebokontrollos vizsgálat A placebokontrollos vizsgálatba bevont betegek MMSE (Mini-Mental State Examination – a mentális állapot rövid felmérésére szolgáló vizsgálat) pontszáma 10-20 közötti volt. A hatásosságot egymástól független, domain-specifikus értékelő módszerekkel állapították meg, melyeket a 24-hetes kezelési időszak során rendszeres időközönként értékeltek. Ezek közé tartozott az ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale - Alzheimer-kór értékelési skála – kognitív alskála, a felismerés teljesítmény alapú mérése), az ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change - Alzheimer-kór együttműködési vizsgálat – a klinikus globális benyomása a változásról, amelyben a beteg ápolójának véleményét is figyelembe véve a kezelőorvos átfogóan értékeli a beteg állapotát), és az ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living - Alzheimer-kór együttműködési vizsgálat – a mindennapi élettel járó aktivitás, a beteg ápolójának értékelése a beteg napi aktivitásáról, ami magában foglalja a személyi higiénét, a táplálkozást, az öltözködést, a mindennapos házimunkákat, mint pl. a bevásárlást, a környezetben való tájékozódási képességet, a pénzügyekben való tájékozottságot is). A 2. táblázat összesíti e három értékelési eszközzel mért 24-hetes eredményeket.

Exelon Exelon Placebo

transzdermális kapszula

tapasz 12 mg/nap

9,5 mg/24 óra

ITT-LOCF betegminta n=251 n=256 n=282

ADAS-Cog

(n=248) (n=253) (n=281) Kiindulási átlag  SD 27,0  10,3 27,9  9,4 28,6  9,9 Átlagos változás a 24. héten  -0,6  6,4 -0,6  6,2 1,0  6,8 SD 1 1 p-érték versus placebo 0,005* 0,003*

ADCS-CGIC

(n=248) (n=253) (n=278) Átlag pontszám  SD 3,9  1,20 3,9  1,25 4,2  1,26 2 2 p-érték versus placebo 0,010* 0,009*

ADCS-ADL

(n=247) (n=254) (n=281) Kiindulási átlag  SD 50,1  16,3 49,3  15,8 49,2  16,0 Átlagos változás a 24. héten  -0,1  9,1 -0,5  9,5 -2,3  9,4 SD 1 1 p-érték versus placebo 0,013* 0,039*

p≤0,05 versus placebo

ITT: Intent-To-Treat (beválasztás szerinti elemzés); LOCF: Last Observation Carried Forward (kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés) 1 ANCOVA alapján (faktorok: kezelés és ország; kovariáns: kiindulási érték). Az ADAS-COG negatív változásai javulást jelentenek. Az ADCS-ADL pozitív változásai javulást jelentenek. 2 A CMH-próba alapján (van Elteren-próba), ország szerint csoportosítva. ADCS-CGIC <4 pontszám javulást jelent. A 24-hetes, placebokontrollos vizsgálatban klinikailag releváns választ adó betegek eredményeit a

táblázat foglalja össze. A klinikailag releváns válasz előre meghatározott definíciója: ADAS-Cog

pontszám legalább 4 pontos javulása, nincs romlás az ADCS-CGIC terén és nincs romlás az ADCS-ADL-ben.

3. táblázat

Klinikailag szignifikáns választ mutató betegek

(%)

Exelon Exelon Placebo

transzdermális kapszula

tapasz 12 mg/nap

ITT-LOCF betegminta 9,5 mg/24 óra

n=251 n=256 n=282

Az ADAS-Cog legalább 17,4 19,0 10,5

4 ponttal javul; az

ADCS-CGIC és az

ADCS-ADL nem romlik

p-érték versus placebo 0,037* 0,004* *p<0,05 versus placebo A kompartment modell eredményével összhangban a 9,5 mg/24 óra transzdermális tapasz által biztosított expozíció mértéke hasonló a 12 mg/nap orális adag által biztosítottal.

48-hetes, aktív komparátorral végzett, kontrollos vizsgálat Az aktív komparátorral végzett, kontrollos vizsgálatban résztvevő betegek kezdeti, kiindulási MMSE pontszáma 10-24 volt. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy a 48-hetes, kettős-vak terápiás fázis alatt összehasonlítsa az olyan Alzheimer-kóros betegeknél a 13,3 mg/24 óra transzdermális tapasz és a 9,5 mg/24 óra transzdermális tapasz hatásosságát, akiknél egy kezdeti, 24-48-hetes, nyílt elrendezésű kezelési fázis után funkcionális és kognitív állapotromlás alakult ki a fenntartó adagként alkalmazott 9,5 mg/24 óra transzdermális tapasz mellett. A funkcionális állapot csökkenését a vizsgálatot végző értékelte, és a kognitív állapot romlását az előző kontrollvizsgálat óta az MMSE pontszámban bekövetkezett > 2 pontos csökkenéssel vagy a vizsgálat megkezdésétől számított > 3 pontos csökkenéssel definiálták. A hatásosságot ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale - Alzheimer-kór értékelési skála – kognitív alskála, a felismerés teljesítmény alapú mérése) és az ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living, - Alzheimer-kór együttműködési vizsgálat – a mindennapi élettel járó aktivitás) skálákkal állapították meg, amelyek azokat a tevékenységeket értékelik, mint a pénzügyekkel kapcsolatos tevékenységek folytatása, az ételek elkészítése, a bevásárlás, a saját környezetben való tájékozódási képesség, valamint a felügyelet nélkül hagyhatóság képessége. A két értékelési módszer 48-hetes eredményei a 4. táblázatban kerülnek összefoglalásra.

4. táblázat

Exelon Exelon Exelon 15 cm Exelon

2 2 2

Populáció/Vizit 15 cm 10 cm 10 cm

n=265 n=271

n Átlag n Átlag DLS 95%-os p-érték

M CI

ADAS-Cog

LOCF A 264 34,4 268 34,9 vizsgálat megkezdés ekor DB - 48. hét Érték 264 38,5 268 39,7 Változás 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1; 0,5) 0,227

ADCS-IADL

LOCF A 265 27,5 271 25,8 vizsgálat megkezdés ekor

hét Érték 265 23,1 271 19,6

Változás 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8; 3,6) 0,002* CI – konfidencia intervallum. DLSM – a legkisebb négyzetes becslés átlagában mutatkozó különbség. LOCF: Last Observation Carried Forward (kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés). 2 ADAS-cog pontszámok: A DLSM-ben látható negatív különbség az Exelon 15 cm esetén 2 észlelhető, az Exelon 10 cm --hez viszonyított nagyobb javulást jelez. 2 ADCS-IADL pontszámok: A DLSM-ben látható pozitív különbség az Exelon 15 cm esetén 2 észlelhető, az Exelon 10 cm -hez viszonyított nagyobb javulást jelez. Az N azoknak a betegeknek a száma, akiknél a vizsgálat megkezdésekor értékelés történt (a kezdeti nyílt elrendezésű fázisban végzett utolsó értékelés), majd a kezelés megkezdését követően legalább egy értékelés történt (a LOCF elemzés érdekében). A DLSM, a 95%-os CI és a p-érték egy ANCOVA (variancia-kovariancia-elemzés) modellen alapulnak, amelyeket az adott országra és a kiindulási ADAS-cog pontszámra korrigáltak. *p<0,05. Forrás: D2340 sz. vizsgálat, 11-6 táblázat és 11-7 táblázat.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Exelon vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Alzheimer-típusú demencia kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A rivasztigmin felszívódása az Exelon transzdermális tapaszból lassú. Az első adag után a kimutatható plazmakoncentrációk kb. 0,5–1 órás késéssel alakulnak ki. A Cmax 10–16 óra elteltével alakul ki. A csúcsot követően a plazmakoncentráció lassan csökken a 24-órás alkalmazási periódus fennmaradó ideje alatt. Többszörös adagolással (úgy mint az egyensúlyi állapotban), azt követően, hogy az előző transzdermális tapaszt egy újra cserélik, a plazmakoncentráció eleinte még átlagosan 40 percig lassan csökken, amíg az újonnan feltett transzdermális tapaszból történő feszívódás meg nem haladja az eliminációt. A plazmaszintek ekkor ismét emelkedni kezdenek, és az új csúcskoncentráció megközelítőleg a 8. órában alakul ki. Egyensúlyi állapotban a maradékkoncentráció megközelítőleg 50%-a a csúcskoncentrációnak, szemben a szájon át történő alkalmazással, amely mellett a koncentráció gyakorlatilag nullára esik az adagok között. Bár ez kevésbé kifejezett, mint az orális gyógyszerforma esetében, a rivasztigmin expozíció (Cmax és AUC) az arányosnál nagyobb mértékben, 2,6-os szorzóval emelkedett amikor az adagot 4,6 mg/24 óra mennyiségről 9,5 mg/24 órára és 4,9-es szorzóval amikor 13,3 mg/24 órára emelték. A fluktuációs index (FI), a csúcs- és maradékkoncentrációk relatív különbségének mértéke ((Cmax-Cmin)/Cátl), 0,58 volt az Exelon 4,6 mg/24 óra transzdermális tapasz, 0,77 az Exelon 9,5 mg/24 óra transzdermális tapasz, illetve 0,72 az Exelon 13,3 mg/24 óra transzdermális tapasz esetében, ami azt bizonyítja, hogy a maradék- és csúcskoncentrációk közötti fluktuáció sokkal kisebb mértékű, mint az orális gyógyszerforma esetében (FI=3,96 (6 mg/nap) és 4,15 (12 mg/nap)). A transzdermális tapaszból 24 órán át (mg/24 óra) felszabaduló rivasztigmin mennyiség direkt módon nem vethető össze a kapszula rivasztigmin mennyiségével (mg) abban a tekintetben, hogy milyen plazmakoncentrációt eredményez az 24 óra alatt. A rivasztigmin farmakokinetikai paramétereinek vizsgálati alanyok közötti variabilitása (testtömegkilogrammra vetített dózisra normalizálva) egyszeri adagolás mellett 43% (Cmax) és 49% (AUC0-24óra) volt a transzdermális alkalmazás után, szemben az orális adagolások utáni 74% és 103% értékekkel. Alzheimer-típusú demenciában a betegek közötti variabilitás egyensúlyi állapotban legfeljebb 45% (cmax), illetve 43% (AUC0-24óra) volt a transzdermális tapasz alkalmazása után, míg az orális alkalmazást követően 71% és 73% volt. Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegekben egyensúlyi állapotban összefüggést figyeltek meg az aktív hatóanyag-expozíció (rivasztigmin és a NAP226-90 metabolit), valamint a testtömeg között. Egy 65 kg testtömegű beteghez viszonyítva a rivasztigmin egyensúlyi koncentrációja egy 35 kg testtömegű betegben körülbelül megkétszereződik, míg egy 100 kg-os betegben a koncentráció megközelítőleg megfeleződne. A testtömegnek az aktív hatóanyag expozíciójára gyakorolt hatása miatt a nagyon alacsony testtömegű betegek dózis-titrációja során különleges körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 pont). A rivasztigmin (és a NAP266-90 metabolit) expozíció (AUC∞) akkor volt a legmagasabb, amikor a transzdermális tapaszt a hát felső részére, a mellkasra vagy a felkarra ragasztották, és körülbelül 20-30%-kal alacsonyabb volt, amikor a hason vagy a combon alkalmazták. Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegekben a rivasztigmin vagy a NAP226-90 metabolit plazma akkumulációja nem volt releváns, eltekintve attól, hogy a transzdermális tapasz-kezelés mellett a plazmaszintek a második napon magasabbak voltak, mint az elsőn.

Eloszlás A rivasztigmin gyengén kötődik a plazmafehérjékhez (körülbelül 40%). Teljes mértékben átjut a vér-agy gáton, és a látszólagos megoszlási térfogata 1,8–2,7 l/ttkg között van. Biotranszformáció A rivasztigmin gyorsan és nagymértékben metabolizálódik, látszólagos eliminációs felezési ideje a plazmában körülbelül 3,4 óra a transzdermális tapasz eltávolítása után. Az elimináció mértékét a felszívódás sebessége korlátozta (flip-flop kinetika), ami megmagyarázza a transzdermális tapasz utáni hosszabb t1/2 értéket (3,4 óra) a szájon át történő vagy intravénás alkalmazáshoz viszonyítva (1,4-1,7 óra). A metabolizmus elsődleges útja a kolinészteráz által mediált hidrolízis NAP226-90 metabolittá. In vitro ez a metabolit minimális mértékben (10%) acetilkolin-észteráz-gátló hatású. In vitro vizsgálatok alapján nem várható farmakokinetikai kölcsönhatás az alábbi citokróm izoenzimek által metabolizált gyógyszerekkel: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vagy CYP2B6. Az állatkísérletek eredményeire alapozva a főbb citokróm P450 izoenzimek minimális mértékben szerepelnek a rivasztigmin metabolizmusában. 0,2 mg intravénás dózis alkalmazása után a rivasztigmin teljes plazma clearance körülbelül 130 liter/óra volt, és 2,7 mg intravénás dózis beadását követően 70 liter/órára csökken, ami összhangban áll a rivasztigmin eliminációjának telítődéséből adódó non-lineáris, az arányosnál nagyobb mértékű farmakokinetikájával. A metabolit és az alapvegyület AUC∞ értékeinek aránya közel 0,7 volt a transzdermális tapasz alkalmazása után, szemben a szájon át történő alkalmazás utáni 3,5 értékkel, ami arra utal, hogy a transzdermális kezelést követően sokkal kisebb mértékű metabolizmus következett be, mint a szájon át történő kezelés után. A transzdermális tapasz alkalmazását követően kevesebb NAP226-90 képződik, valószínűleg a preszisztémás metabolizmus (hepaticus first-pass effektus) hiánya miatt, szemben a szájon át történő alkalmazással. Elimináció A vizeletben nyomokban található változatlan rivasztigmin. A transzdermális tapasz alkalmazása után 14 az elimináció legfőbb útja a metabolitok vese útján történő kiválasztása. C-rivasztigmin szájon át történő adását követően a vese útján történő elimináció 24 órán belül gyors és lényegében teljes volt (90%). A beadott adag kevesebb, mint 1%-a választódik ki a széklettel. Egy populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy nikotin alkalmazása a legfeljebb napi 12 mg rivasztigmin kapszula szájon át történő alkalmazása után 23%-kal növeli a rivasztigmin oralis clearance-ét az Alzheimer-kóros betegeknél (n = 75 dohányzó és 549 nem dohányzó). Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor nem befolyásolta a rivasztigmin-expozíciót az Exelon transzdermális tapasszal kezelt, Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegekben. Májkárosodás Az Exelon transzdermális tapaszt nem vizsgálták májkárosodott betegekben. Szájon át történő alkalmazást követően az enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében a rivasztigmin Cmax értéke kb. 60%-kal volt magasabb, az AUC értéke pedig több, mint kétszerese volt az egészséges személyekben mért értékeknek. Egyetlen 3 mg-os vagy 6 mg-os per os adag után a rivasztigmin átlagos oralis clearance-e megközelítőleg 46-63%-kal alacsonyabb volt az enyhe - közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (n=10, Child-Pugh pontszám 5-12, biopsziával igazolt), mint az egészséges vizsgálati alanyoknál (n=10).

Vesekárosodás Az Exelon transzdermális tapaszt nem vizsgálták vesekárosodott betegekben. Populációs analízis alapján a kreatinin-clearance nem mutatott semmilyen, a rivasztigmin vagy metabolitjának dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációira gyakorolt nyilvánvaló hatást. A beszűkült veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egerekben, patkányokban, nyulakban kutyákban és törpesertésekben végzett per os és helyi ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban csak a túlzott farmakológiai aktivitás miatti hatásokat észlelték. Célszervekre gyakorolt toxicitást nem figyeltek meg. Állatvizsgálatokban − az alkalmazott állatkísérletes modell érzékenysége miatt − a per os és helyi adagolás korlátozott volt. A rivasztigmin a standard in vitro és in vivo tesztsorozatban nem bizonyult mutagénnek, kivéve a 4 humán perifériás lymphocytákban a maximális várható klinikai expozíciónál 10 -szer nagyobb dózis alkalmazásával végzett kromoszómaaberrációs vizsgálatot. Az in vivo micronucleus teszt negatív volt. A fő metabolit, a NAP226-90 szintén nem mutatott genotoxikus potenciált. Egerekben per os és helyi, patkányokban per os végzett vizsgálatokban a maximális tolerált dózis alkalmazása mellett sem észleltek karcinogén hatást. A rivasztigmin és metabolitjainak expozíciója körülbelül egyenértékű volt a humán expozícióval a legmagasabb dózisú rivasztigmint tartalmazó kapszulák és transzdermális tapaszok alkalmazása mellett. Állatokban a rivasztigmin átjutott a placentán és kiválasztódott az anyatejbe. Vemhes patkányok és nyulak esetében az orálisan alkalmazott rivasztigmin kapcsán nem észleltek teratogén potenciált. Hím és nőstény patkányokon végzett vizsgálatokban orális alkalmazás mellett nem észlelték a rivasztigmin termékenységre, illetve a reprodukciós képességre gyakorolt nemkívánatos hatásait sem a szülői generációban, sem a szülők utódainál. Terhes állatokon nem végeztek specifikus bőrvizsgálatokat. A rivasztigmin transzdermális tapaszok nem voltak fototoxikusak, és úgy találták, hogy nem szenzibilizálóak. Néhány más bőrtoxicitási vizsgálatban enyhe irritációt figyeltek meg a laboratóriumi állatok bőrén, beleértve a kontroll állatokat is. Ez utalhat az Exelon transzdermális tapasz lehetséges, a betegekben enyhe erythemát indukáló hatására. Egy nyulakon végzett vizsgálatban a rivasztigmin enyhe szem/nyálkahártya irritációs hatását azonosították. Ennek megfelelően a betegnek/gondozónak a tapasz alkalmazását követően kerülniük kell a szem megérintését (lásd 4.4 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hátlap réteg Polietilén tereftalát film, lakkozott Gyógyszeres mátrix: Alfa-tokoferol Poli(butilmetakrilát, metilmetakrilát) Akril kopolimer

Öntapadós mátrix Alfa-tokoferol Szilikonolaj Dimetikon Leválasztható fólia Poliészter film fluoropolimer bevonattal

6.2 Inkompatibilitások

A transzdermális tapasz tapadóképességének megőrzése érdekében nem szabad krémet, testápolót vagy hintőport alkalmazni azon a bőrfelületen, amelyre a tapaszt felragasztják.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25C-on tárolandó. A transzdermális tapasz a felhasználásig a tasakban tartandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2 2 2 Az Exelon 9 mg/5 cm , 18 mg/10 cm és 27 mg/15 cm transzdermális tapaszok egyenként vannak csomagolva gyermekbiztos, hővel lezárt, többrétegű papír/polietilén-tereftalát/alumínium/poliakrilnitril (PAN) anyagból készült tasakba (papír/PET/alu/PAN), vagy hővel lezárt, gyermekbiztos, többrétegű papír/polietilén-tereftalát/polietilén/alumínium/poliamid kompozit laminátumból készült tasakba (papír/PET/PE/alu/PA). Exelon 4,6 mg/24 óra transzdermális tapasz 7, 30 vagy 42 tasakot tartalmazó csomagban, valamint 60, 84 vagy 90 tasakot tartalmazó gyűjtőcsomagban áll rendelkezésre. Exelon 9,5 mg/24 óra transzdermális tapasz 7, 30 vagy 42 tasakot tartalmazó csomagban, valamint 60, 84 vagy 90 tasakot tartalmazó gyűjtőcsomagban áll rendelkezésre. Exelon 13,3 mg/24 óra transzdermális tapasz 7 vagy 30 tasakot tartalmazó csomagban, valamint 60 vagy 90 tasakot tartalmazó gyűjtőcsomagban áll rendelkezésre. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A felhasznált transzdermális tapaszokat az öntapadós oldalával egymás felé kell félbehajtani, vissza kell tenni az eredeti tasakba és biztonságos módon, gyermekektől elzárva kell kidobni. A használt vagy fel nem használt transzdermális tapaszok megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani, vagy vissza kell jutattni a gyógyszertárba.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Exelon 4,6 mg/24 óra transzdermális tapasz EU/1/98/066/019-022 EU/1/98/066/031-032 EU/1/98/066/035-038 EU/1/98/066/047-048 Exelon 9,5 mg/24 óra transzdermális tapasz EU/1/98/066/023-026 EU/1/98/066/033-034 EU/1/98/066/039-042 EU/1/98/066/049-050 Exelon 13,3 mg/24 óra transzdermális tapasz EU/1/98/066/027-030 EU/1/98/066/043-046

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. május 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. május 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.