1. A GYÓGYSZER NEVE
EXPAREL liposomal 133 mg/10 ml retard diszperziós injekció EXPAREL liposomal 266 mg/20 ml retard diszperziós injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
13,3 mg bupivakaint tartalmaz milliliterenként multivezikuláris liposzomális diszperzióban. 133 mg bupivakaint tartalmaz 10 ml diszperziót tartalmazó injekciós üvegenként. 266 mg bupivakaint tartalmaz 20 ml diszperziót tartalmazó injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag(ok)
- 21 mg nátriumot tartalmaz 10 ml diszperziót tartalmazó injekciós üvegenként.
- 42 mg nátriumot tartalmaz 20 ml diszperziót tartalmazó injekciós üvegenként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Elhúzódó hatóanyag-leadású (retard) diszperziós injekció. Fehér–törtfehér liposzomális vizes diszperzió. A diszperzió 5,8–7,8 pH-jú, és izotóniás (260-330 mOsm/kg oszmolalitású).
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az EXPAREL liposomal (lásd 5.1. pont):
- plexus brachialis vagy nervus femoralis blokádként javallott posztoperatív fájdalom kezelésére
felnőtteknél;
- subcutan regionális anesztéziaként a kis‑közepes méretű műtéti sebek okozta szomatikus
posztoperatív fájdalom kezelésére felnőtteknél és 6 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az EXPAREL liposomal olyan intézményben alkalmazható, ahol szakképzett személyzet és megfelelő újraélesztő berendezés áll rendelkezésre az olyan betegek azonnali kezeléséhez, akik neurológiai vagy cardialis toxicitás jeleit mutatják. Adagolás Az EXPAREL liposomal ajánlott dózisa felnőtteknél és 6 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél a következő tényezőkön alapul:
| • | a műtéti terület nagysága |
| • | a terület lefedéséhez szükséges mennyiség |
| • | egyéni betegtényezők |
Tilos túllépni a maximális 266 mg-os dózist (20 ml hígítatlan gyógyszer). Subcutan regionális anesztézia (a kis‑közepes méretű műtéti sebek körüli infiltráció)
- Bütyökműtéten áteső betegeknél összesen 106 mg (8 ml) EXPAREL liposomal-t alkalmaztak,
amelyből 7 ml-t az osteotomiát körülvevő szövetekbe, 1 ml-t pedig a subcutan szövetbe infiltráltak.
- Haemorrhoidectomián áteső betegek esetében összesen 266 mg (20 ml) EXPAREL liposomal-t
felhígítottak 10 ml fiziológiás sóoldattal összesen 30 ml-ig, majd ezt a mennyiséget felosztották hat 5 ml-es alikvotra. A befecskendezésnél az analis sphinctert óralapként tekintve egy-egy alikvotot fecskendeztek be a páros számok helyzetének megfelelően, subcutan regionális anesztézia létrehozásához.
- 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél az EXPAREL liposomal-t legfeljebb 4 mg/ttkg-
os dózisban kell alkalmazni (a maximális mennyiségnek nem szabad meghaladnia a 266 mg-ot). Az EXPAREL liposomal beadása a használatra kész formájában vagy normál (0,9%-os) sóoldattal legfeljebb 0,89 mg/ml végleges koncentrációra hígítva (azaz 1:14 térfogatarányú hígításban) történhet. A teljes hígítási térfogat a bemetszés hosszától függ. Példák a 6.6 pontban találhatók. Perifériás idegblokád (plexus femoralis vagy brachialis)
- Teljes térdarthroplasticán (TKA, total knee arthroplasty) áteső betegeknél összesen 266 mg
(20 ml) EXPAREL liposomal-t alkalmaztak nervus femoralis blokádként.
- Teljes vállarthroplasticán vagy rotátorköpeny műtéti helyreállításán áteső betegeknél 10 ml
fiziológiás sóoldattal 20 ml össztérfogatig felhígított, összesen 133 mg (10 ml) EXPAREL liposomal-t alkalmaztak plexus brachialis blokádként. Egyidejű alkalmazás egyéb helyi érzéstelenítőkkel A helyi érzéstelenítők toxikus hatása összeadódik. Figyelembe véve a helyi érzéstelenítő dózisát és az EXPAREL liposomal kiterjesztett farmakokinetikai profilját, együttes alkalmazásuk esetén körültekintően kell eljárni, monitorozva a helyi érzéstelenítők szisztémás toxicitásával kapcsolatos neurológiai és cardiovascularis hatásokat. Lásd 4.5 pont. Az EXPAREL liposomal egy liposzomális készítmény, amely nem cserélhető fel semmilyen más bupivakain készítménnyel. A bupivakain-hidroklorid (azonnali hatóanyag-leadású készítmények) és az EXPAREL liposomal alkalmazhatók egyidejűleg ugyanabban a fecskendőben, ha a milligrammban kifejezett bupivakain-oldat dózisa és az EXPAREL liposomal dózisa közötti arány nem haladja meg az 1:2 értéket. Összekeverés esetén a felhasznált bupivakain (EXPAREL liposomal + bupivakainhidroklorid) összmennyisége felnőtteknél nem haladhatja meg a 400 mg bupivakain-hidrokloriddal ekvivalens értéket. További információkért lásd 4.4 pont. Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves vagy idősebb) Idős betegeknél körültekintően kell kiválasztani az EXPAREL liposomal dózisát, mivel ismereteink szerint a bupivakaint lényegében a vesék választják ki, és a bupivakainnal szembeni toxikus reakciók kockázata magasabb lehet károsodott vesefunkciójú betegeknél. Nincs szükség a dózis módosítására, az azonban nem zárható ki, hogy egyes idősebb betegek érzékenyebbek a készítményre. (lásd 5.1 és 5.2 pont). Időseknél megnőhet az elesés kockázata.
Vesekárosodás Ismereteink szerint a bupivakaint és metabolitjait lényegében a vesék választják ki, és a toxikus reakciók kockázata magasabb lehet károsodott vesefunkciójú betegeknél. Az EXPAREL liposomal dózisának kiválasztásakor figyelembe kell venni, ha károsodott a vesefunkció (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A bupivakain a májban metabolizálódik. Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh-pontszám: 5–6) vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-pontszám: 7–9) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nem áll rendelkezésre elegendő adat, amely alapján javaslatot lehetne tenni az EXPAREL liposomal súlyos (Child–Pugh-pontszám: ≥ 10) májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása tekintetében. (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az EXPAREL liposomal biztonságosságát és hatásosságát subcutan regionális anesztéziaként 1 évesnél idősebb, de 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében, valamint idegblokádként 1 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az EXPAREL liposomal 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható, mert az újszülöttek és csecsemők éretlen hepatikus rendszere kevésbé képes metabolizálni az érzéstelenítőket. Az alkalmazás módja Az EXPAREL liposomal kizárólag infiltrációs vagy perineuralis alkalmazás formájában alkalmazható. Az EXPAREL liposomal kizárólag egyadagos alkalmazásra szolgál, Az EXPAREL liposomal-t lassan kell befecskendezni (általában 1-2 ml-t egy-egy befecskendezés alkalmával) gyakori visszaszívás mellett, amikor ez klinikailag indokolt, a vér esetleges jelenlétének kimutatására, a véletlen intravascularis befecskendezés kockázatának minimalizálása érdekében. Az EXPAREL liposomal-t 25 G-s vagy nagyobb furatú tűvel kell beadni a liposzomális bupivakain részecskék strukturális integritásának megőrzése érdekében. A gyógyszer beadás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd: 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
| • | Az amidtípusú helyi érzéstelenítőkkel szembeni túlérzékenység. |
| • | Szülészeti paracervicalis blokád a magzati bradycardia vagy halál kockázata miatt. |
| • | Intravascularis alkalmazás. |
| • | Intraarticularis alkalmazás (lásd 4.4 pont). |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A hatásosságot és a biztonságosságot nem igazolták abdominalis, vascularis és mellkasi nagyműtéteknél. A helyi érzéstelenítők szisztémás toxicitása (Local Anaesthetic Systemic Toxicity; LAST) Mivel fennáll a bupivakain alkalmazásával kapcsolatos súlyos, életveszélyes nemkívánatos reakciók kockázata, a bupivakain tartalmú készítményeket mindig megfelelően felszerelt és megfelelően
képzett személyzettel rendelkező helyen kell elvégezni, ahol azonnal kezelni lehet a neurológiai vagy kardiológiai toxicitás jeleit mutató betegeket. A cardiovascularis és a légzési (lélegeztetés megfelelőségével kapcsolatos) vitális paramétereket, valamint a beteg tudatállapotát gondosan és folyamatosan monitorozni kell a bupivakain befecskendezését követően. A nyugtalanság, a szorongás, a beszédzavar, a szédülékenység, a száj és az ajkak zsibbadása és bizsergése, a fémes szájíz, a fülzúgás, a szédülés, a homályos látás, a remegés, az izomrángás, a depresszió vagy aluszékonyság a központi idegrendszer toxicitására utaló korai figyelmeztető jelek lehetnek. A helyi érzéstelenítők toxikus vérkoncentrációi esetében csökken a cardialis vezetőképesség és ingerelhetőség, ami atrioventricularis blokkhoz, kamrai arrhythmiához és szívmegálláshoz vezethet, ami végzetes kimenetelű lehet. Ezenkívül a helyi érzéstelenítők toxikus vérkoncentrációi a szívizom kontraktilitását is csökkenthetik perifériás vasodilatatiót okozva, ami a szívperctérfogat és az artériás vérnyomás csökkenéséhez vezethet. A helyi érzéstelenítők okozta neurológiai vagy cardiovascularis toxicitás miatti akut sürgősségi állapotok általában a helyi érzéstelenítők terápiás alkalmazása mellett vagy a helyi érzéstelenítő oldat véletlen intravascularis befecskendezése miatt kialakult magas plazmakoncentrációkkal kapcsolatosak (lásd 4.3 és 4.9 pont). A bupivakain és más amidtartalmú készítmények többszöri dózisának befecskendezése jelentős mértékben megemelheti a plazmakoncentrációt minden ismételt dózissal, a hatóanyag vagy metabolitjainak lassú akkumulációja vagy a lassú metabolikus lebomlás miatt. A megemelkedett vérkoncentrációkkal szembeni tolerancia a beteg állapotától függően változik. A forgalomba hozatal után a LAST potenciális eseteit figyelték meg. Jóllehet azoknak az eseteknek a többségében, ahol rögzítették a bekövetkezésig eltelt időt, az EXPAREL liposomal beadása és a potenciális LAST esetek bekövetkezése között kevesebb mint egy óra telt el, jelentettek kis számú olyan esetet is, ahol ez 24 óránál hosszabb idő után következett be. Nem volt korreláció megállapítható a LAST potenciális esetei és a sebészi eljárás vagy az alkalmazás módja között, azonban a LAST kockázatát növelheti az EXPAREL liposomal ismételt alkalmazása, a túladagolás, vagy más helyi érzéstelenítők egyidejű alkalmazása. (lásd 4.5 pont) Neurológiai hatások A központi idegrendszeri reakciókat fokozott izgatottság és/vagy depresszió jellemzi. Nyugtalanság, szorongás, szédülés, fülzúgás, homályos látás vagy remegés fordulhat elő, amelyek görcsrohamokhoz vezethetnek. A fokozott ingerlés azonban lehet átmeneti vagy akár hiányozhat is, és ilyenkor a depresszió a nemkívánatos hatás első manifesztációja. Ezt gyorsan követheti aluszékonyság, ami végül eszméletvesztéssé és légzésleállássá alakulhat. További központi idegrendszeri hatások közé tartozik a hányinger, a hányás, a hidegrázás és a pupillaszűkület. A helyi érzéstelenítők alkalmazásával kapcsolatos görcsrohamok előfordulási gyakorisága eltérő lehet az alkalmazott eljárástól és a beadott összdózistól függően. A subcutan regionális anesztéziát („field block”) követően kialakult neurológiai hatások közé sorolható a tartós anesztézia, a paraesthesiák, a gyengeség és a bénulás, amelyek mindegyikénél előfordulhat, hogy a gyógyulás lassú vagy részleges, illetve elmarad. Károsodott cardiovascularis funkció A bupivakain óvatosan alkalmazandó károsodott cardiovascularis funkciójú betegeknél is, mivel ők kevésbé képesek kompenzálni a gyógyszer okozta elhúzódó atrioventricularis vezetéshez kapcsolódó funkcionális változásokat. Májkárosodás
A bupivakain a májban metabolizálódik, ezért óvatosan alkalmazandó májbetegségben szenvedő betegeknél. A súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél nagyobb a toxikus plazmakoncentrációk kialakulásának kockázata, mivel ezek a betegek nem képesek normálisan metabolizálni a helyi érzéstelenítőket. Közepesen súlyos és súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél érdemes megfontolni a beteg fokozott monitorozást a helyi érzéstelenítő okozta szisztémás toxicitás tekintetében (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás A bupivakain csupán 6%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. Ismert, hogy a bupivakain metabolitjai nagymértékben választódnak ki a vesében. A vizelettel való kiválasztásra a húgyúti perfúzió és a vizelet pH-ját befolyásoló tényezők hatással vannak. A vizelet savasítása felgyorsítja a helyi érzéstelenítők renalis eliminációját. A helyi érzéstelenítők különböző farmakokinetikai paraméterei jelentős mértékben módosulhatnak vesebetegség, a vizelet pH-ját és a renalis véráramlást befolyásoló tényezők jelenlétében. Ezért a károsodott vesefunkciójú betegeknél magasabb lehet a gyógyszer által kiváltott toxikus reakció kialakulásának kockázata. Allergiás reakció Ritkán előfordulhatnak allergiás típusú reakciók a helyi érzéstelenítővel vagy a készítmény egyéb összetevőivel szembeni túlérzékenység következtében. Ezeket a reakciókat a következő jelek jellemezhetik: csalánkiütés, viszketés, erythema, angioneuroticus oedema (ideértve a gégeoedemát is), tachycardia, tüsszögés, hányinger, hányás, szédülés, ájulás, túlzott verejtékezés, megemelkedett testhőmérséklet, és esetleg anafilaktoid típusú reakciók (ideértve a súlyos hypotensiot). Beszámoltak az amidtípusú helyi érzéstelenítők gyógyszercsoport tagjai közötti keresztérzékenységről. Az allergiás tüneteket tünetileg kell kezelni. Chondrolysis A helyi érzéstelenítők (ideértve az EXPAREL liposomal-t) intraarticularis infúziója arthroscopiát és egyéb sebészeti eljárásokat követően ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Forgalomba hozatal utáni jelentésekben chondrolysis kialakulásáról számoltak be az ilyen infúziót kapó betegeknél. Methaemoglobinaemia Helyi érzéstelenítők alkalmazásával kapcsolatosan beszámoltak methaemoglobinaemia eseteiről. Habár minden betegnél fennáll a methaemoglobinaemia kockázata a 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők, valamint a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban, veleszületett vagy idiopathiás methaemoglobinaemiában, cardialis vagy pulmonalis károsodásban szenvedő, illetve az egyidejűleg oxidálószerek vagy metabolitjaik hatásának (lásd 4.5 pont) kitett betegek hajlamosabbak a methaemoglobinaemia klinikai manifesztációit mutatni. Ha az ilyen betegeknél szükség van helyi érzéstelenítők alkalmazására, szoros monitorozás ajánlott a methaemoglobinaemia tüneteinek és jeleinek tekintetében. A methaemoglobinaemia jelei és tünetei jelentkezhetnek azonnal vagy néhány órás késéssel az expozíciót követően, jellemző cyanoticus bőrelszíneződést és rendellenes vérszínt okozva. A methaemoglobinszintek folyamatosan emelkedhetnek, ezért azonnali kezelésre van szükség, a súlyosabb központi idegrendszeri és cardiovascularis mellékhatások elkerülése érdekében, ideértve a görcsrohamokat, a kómát, az arrhythmiákat és a halált. A bupivakain és minden más oxidáló hatású szer alkalmazását abba kel hagyni. A tünetek súlyosságától függően a betegek reagálhatnak a támogató kezelésre (pl. oxigénterápia, hidrálás). Súlyosabb tünetek esetében szükség lehet metilénkékkezelésre, vércserére vagy hyperbaricusoxigén-terápiára. Az EXPAREL liposomal-re jellemző figyelmeztetések és óvintézkedések A bupivakain különböző gyógyszerformái biológiai szempontból nem egyenértékűek, még akkor sem, ha a milligrammban kifejezett dózis azonos. Ezért nem lehet semmilyen más bupivakain
gyógyszerforma dózisát EXPAREL liposomal dózisra konvertálni, és fordítva sem. Tilos más bupivakain-tartalmú készítményekkel helyettesíteni. Óvatosság javasolt az EXPAREL liposomal és a bupivakain-hidroklorid egyidejű alkalmazásakor, különösen, amikor gazdag érellátású területekre adják be, ahol nagyobb mértékű szisztémás felszívódás várható. Az EXPAREL más lokális anesztetikumokkal való összekeverését nem vizsgálták gyermekeknél, és az nem ajánlott. Klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták más bupivakain-gyógyszerformák EXPAREL liposomal-t követően történő alkalmazását. A klinikai helyzet alapján azonban a bupivakainhidroklorid is alkalmazható, figyelembe véve a releváns farmakokinetikai profilokat és az adott beteggel kapcsolatos megfontolásokat. Mint minden helyi érzéstelenítő esetében, az orvosoknak értékelniük kell a helyi érzéstelenítővel kapcsolatos szisztémás toxicitás kockázatát a teljes dózis alapján a beadás idejére vonatkoztatva. Az EXPAREL liposomal következő alkalmazásait nem vizsgálták, ezért nem javasolt az ilyen típusú érzéstelenítés vagy alkalmazási módok esetében:
- epiduralis
- intrathecalis
Az EXPAREL liposomal-t nem javasolt femoralis idegblokádhoz alkalmazni, ha a korai mobilizálás és ambulálás a beteg gyógyulási tervének részét képezi (lásd 4.7 pont). Az EXPAREL liposomal alkalmazása mellett szenzoros és/vagy motoros funkciókiesés alakulhat ki, ez azonban átmeneti, a kiesés mértéke és időtartama az injekcióbeadás helyétől és az alkalmazott dózistól függ. Klinikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy az ideiglenes szenzoros és/vagy motoros funkciókiesés legfeljebb 5 napig tarthat. Ismert hatású segédanyagok Nátrium Ez a gyógyszer 21 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, illetve 42 mg nátriumot 20 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,1%, illetve 2,1%-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az EXPAREL liposomal alkalmazása más helyi érzéstelenítőkkel Az EXPAREL liposomal beadását követően 96 órán belül alkalmazott helyi érzéstelenítő hozzáadásakor figyelembe kell venni a teljes bupivakain-expozíciót. Az EXPAREL liposomal óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik más helyi érzéstelenítőt vagy az amid típusú helyi érzéstelenítők strukturális rokonának számító hatóanyagot (pl. bizonyos antiarrhytmiás szereket, például lidokaint és mexiletint) kapnak, mivel a szisztémás toxikus hatások additívak. Más bupivakain-készítmények Az EXPAREL liposomal farmakokinetikájára és/vagy fizikai-kémiai tulajdonságaira kifejtett hatás koncentrációfüggő bupivakain-hidrokloriddal történő egyidejű alkalmazás esetén. Ezért a bupivakainhidroklorid alkalmazható egyidejűleg ugyanabban a fecskendőben, ha a milligrammban kifejezett bupivakain-hidroklorid-oldat dózisa és az EXPAREL liposomal dózisa közötti arány nem haladja meg az 1:2 értéket. Az egyidejűleg beadott bupivakain-hidroklorid és az EXPAREL liposomal összmennyisége felnőtteknél nem haladhatja meg a 400 mg bupivakain-hidrokloriddal ekvivalens értéket (lásd 4.4 és 6.6 pont).
Bupivakaintól eltérő helyi érzéstelenítők Az EXPAREL liposomal-t kizárólag bupivakainnal keverve szabad alkalmazni, mivel kimutatták, hogy lidokainnal, ropivakainnal vagy mepivakainnal történő összekeverés a bupivakain azonnali felszabadulását okozta a gyógyszerbeviteli rendszer multivesicularis liposzómáiból. Amikor az EXPAREL liposomal-t lidokainnal keverik össze, a lidokain a liposzómákhoz kötődik, azonnal kiszorítva és felszabadítva a bupivakaint. A bupivakain kiszorítása megakadályozható, ha az EXPAREL liposomal-t legalább 20 perccel a lidokain beadása után alkalmazzák. Nem állnak rendelkezésre adatok más helyi érzéstelenítők az EXPAREL liposomal előtti alkalmazásának támogatására. Oxidáló hatású gyógyszerek A helyi érzéstelenítőket kapó betegeknél fokozott lehet a methaemoglobinaemia kialakulásának kockázata, ha egyidejűleg ki vannak téve a következő oxidáló tulajdonságú gyógyszerek hatásának:
- Nitrátok/nitritek – nitroglicerin, nitroprusszid, nitrogén-monoxid, dinitrogén-oxid
- Helyi érzéstelenítők – benzokain, lidokain, bupivakain, mepivakain, tetrakain, prilokain,
prokain, artikain, ropivakain
| • | Tumorellenes szerek – ciklofoszfamid, flutamid, raszburikáz, izofamid, hidroxikarbamid |
| • | Antibiotikumok – dapszon, szulfonamidok, nitrofurantoin, para-amino-szalicilsav |
| • | Maláriaellenes gyógyszerek – klorokin, primakin |
| • | Antikonvulzív gyógyszerek – fenitoin, nátrium-valproát, fenobarbitál |
| • | Egyéb gyógyszerek – acetaminofen, metoklopramid, szulfonamidok (pl. szulfaszalazin), kinin |
Egyéb gyógyszerek Lokális fertőtlenítőszer, pl. povidon-jód alkalmazása esetén, hagyni kell azt megszáradni, mielőtt az EXPAREL liposomal-t alkalmaznák a területen. Az EXPAREL liposomal nem érintkezhet a povidonjód oldathoz hasonló fertőtlenítőszerekkel (lásd még 6.2 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A bupivakain terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az EXPAREL liposomal alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás A bupivakain és metabolitja, a pipekolo-xilidid, alacsony koncentrációban vannak jelen az anyatejben. Nem áll rendelkezésre információ a gyógyszer szoptatott csecsemőre vagy a tejtermelésre kifejtett hatására vonatkozóan. A szoptatott csecsemőket érintő súlyos mellékhatások lehetősége miatt az EXPAREL liposomal alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nincsenek klinikai adatok az EXPAREL liposomal termékenységre kifejtett hatásáról.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A bupivakain nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket előzetesen tájékoztatni kell arról, hogy a bupivakain liposzomális
diszperzió ideiglenes érző- vagy motoros funkciókiesést okozhatnak. Az EXPAREL liposomal hatására kialakuló lehetséges szenzoros és/vagy motoros funkciókiesés ideiglenes és mértéke, valamint időtartama változó, az injekcióbeadás helyétől, az alkalmazás módjától (subcutan regionális anesztézia vagy idegblokád) és az alkalmazott dózistól függően. A klinikai vizsgálatokban megfigyeltek alapján a funkciókiesések legfeljebb 5 napig tarthatnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban az EXPAREL liposomal-lel kapcsolatosan kialakuló leggyakoribb mellékhatások (≥ 5%) a dysgeusia (6,0%) és az oralis hypaesthesia (6,5%) voltak. Az EXPAREL liposomal-lel kapcsolatos legfontosabb súlyos mellékhatások szisztémás toxikus reakciók voltak. A szisztémás toxikus reakciók általában röviddel a bupivakain beadása után, de egyes esetekben később jelentkeznek. Az EXPAREL liposomal okozta központi idegrendszeri súlyos szisztémás toxicitás konvulziókhoz vezethet (< 0,001% forgalomba hozatal utáni adatok alapján). Az EXPAREL liposomal okozta súlyos cardialis toxicitás súlyos dysrhythmiához (0,7%-ban a klinikai vizsgálatok adatai alapján), súlyos hypotoniához (0,7%-ban a klinikai vizsgálatok adatai alapján) és/vagy szívmegálláshoz vezethet (< 0,001%-ban a forgalomba hozatal utáni adatok alapján). A mellékhatások táblázatos felsorolása felnőtteknél A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatal utáni felügyelet során felnőtteknél megfigyelt, az EXPAREL liposomal-lel kapcsolatos mellékhatások az alábbi 1. táblázatban kerülnek bemutatásra a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításban, gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat Felnőtteknél megfigyelt mellékhatások táblázata
Szervrendszer-kategória Gyakoriság Mellékhatások
Immunrendszeri betegségek és Nem ismert Hypersensitivitas tünetek
| Pszichiátriai kórképek | Ritka | Zavart állapot, szorongás |
| Idegrendszeri betegségek és | Gyakori | Ízérzés zavara |
| tünetek | Nem gyakori | Motoros dysfunctio, sensoros kiesés, szédülés, somnolentia, |
hypaesthesia, égő érzés, fejfájás Ritka Syncope, monoplegia, presyncope, lethargia Nem ismert Görcsroham, paresis Szembetegségek és szemészeti Ritka Látáscsökkenés, homályos látás tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő Ritka Diplacusis szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori Bradycardia, tachycardia kapcsolatos tünetek Ritka Pitvarfibrillatio, tachyarrhythmia, sinus tachycardia Nem ismert Szívleállás Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Hypotensio Ritka Hypertensio, kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és Ritka Apnoe, hypoxia, atelectasia, nehézlégzések, mediastinalis betegségek és oropharyngealis fájdalom tünetek Emésztőrendszeri betegségek Gyakori Hányás, obstipatio, oralis hypaesthesia, nausea és tünetek Ritka Haematochezia, dysphagia, abdominalis distensio, hasi diszkomfortérzés, gyomortáji fájdalom, hasmenés, fokozott
Szervrendszer-kategória Gyakoriság Mellékhatások
nyáltermelés, száraz száj, dyspepsia, száj viszketése, oralis paraesthesia A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori Urticaria, lokalizált vagy általános viszketés, bőrirritáció betegségei és tünetei Ritka Gyógyszer kiütés, hyperhidrosis, erythemák, kiütések, köröm elszíneződése A csont- és izomrendszer, Nem gyakori Csökkent mobilitás, izomgyengeség, izomgörcsök, valamint a kötőszövet izomrángatódzás, arthralgia betegségei és tünetei Ritka Ízületi duzzanat, lágyéki fájdalom, ízületi merevség, musculoskeletalis mellkasi fájdalom, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és Nem ismert Húgyúti retentio tünetek Általános tünetek, az Nem gyakori Pyrexia alkalmazás helyén fellépő Ritka Perifériás duzzanat, nem cardialis eredetű mellkasi reakciók fájdalom, hidegrázás, melegségérzés, fájdalom az injectio helyén, fájdalom Nem ismert A hatásosság hiánya Laboratóriumi és egyéb Nem gyakori Emelkedett kreatininvérszint, emelkedett glutamát-piruvátvizsgálatok eredményei transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz-szint Ritka Elektrokardiogram ST-szakasz-emelkedés, emelkedett májenzimszintek, emelkedett fehérvérsejtszám Sérülés, mérgezés és a Nem gyakori Contusio, beavatkozás utáni oedema, elesés beavatkozással kapcsolatos Ritka Izomsérülés, seroma, sebszövődmény, erythema az incisio szövődmények helyén, beavatkozás okozta fájdalom Nem ismert Helyi érzéstelenítők szisztémás toxicitása (LAST) A mellékhatások táblázatos felsorolása gyermekeknél A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatal utáni felügyelet során gyermekeknél megfigyelt, az EXPAREL liposomal-lel kapcsolatos nemkívánatos reakciók az alábbi 2. táblázatban kerülnek bemutatásra a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításban, gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
2. táblázat Gyermekeknél megfigyelt mellékhatások táblázata
Szervrendszer-kategória Gyakoriság Mellékhatások
Vérképzőszervi és Nagyon Anaemia nyirokrendszeri betegségek és gyakori tünetek Immunrendszeri betegségek és Gyakori Hypersensitivitas tünetek Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás Idegrendszeri betegségek és Gyakori Hypaesthesia, paraesthesia, égő érzés, szédülés, ízérzés tünetek zavara és syncope Nem ismert Somnolentia Szembetegségek és szemészeti Gyakori Látáskárosodás, látás homályos tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő Gyakori Hypoacusis szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Nagyon Tachycardia kapcsolatos tünetek gyakori Gyakori Bradycardia Érbetegségek és tünetek Nagyon Hypotensio gyakori Gyakori Hypertensio
Szervrendszer-kategória Gyakoriság Mellékhatások
Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Nehézlégzés, tachypnoea mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek Nagyon Vomitus, obstipatio, nausea és tünetek gyakori Gyakori Hasi fájdalom, hasmenés, oralis hypoaesthesia, dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon Viszketés betegségei és tünetei gyakori Gyakori Kiütés A csont- és izomrendszer, Nagyon Izomrángatódzás valamint a kötőszövet gyakori betegségei és tünetei Gyakori Musculoskeletalis mellkasi fájdalom, végtagfájdalom, izomgyengeség, izomgörcsök Általános tünetek, az Gyakori Mellkasi fájdalom, pyrexia alkalmazás helyén fellépő reakciók Sérülés, mérgezés és a Gyakori Késői ébredés anaesthesiából, seroma, elesés beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem ismert Helyi érzéstelenítők szisztémás toxicitása (LAST) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek Az önmagában vagy más helyi érzéstelenítővel kombinációban alkalmazott EXPAREL liposomal-lel kapcsolatos túladagolást ritkán jelentettek. A helyi érzéstelenítők magas vérkoncentrációi esetén szisztémás toxikus reakciók fordulhatnak elő, amelyek elsősorban a központi idegrendszert és a cardiovascularis rendszert érintik. A jelentett túladagolási esetek mintegy 30%-ban társultak mellékhatásokkal. A túladagolás tünetei és jelei közé tartozhatnak a KIR tünetek (perioralis paraesthesia, szédülés, dysarthria, zavartság, mentális tompultság, szenzoros és vizuális zavarok, és végül konvulziók) és a cardiovascularis hatások (amelyek a hypertensiótól és tachycardiától myocardialis depresszióig, hypotensióig, bradycardiáig és asystoléig terjednek). A túladagolás kezelése A helyi érzéstelenítő túladagolására utaló első jelek jelentkezésekor oxigént kell alkalmazni. Az első lépés a konvulziók kezelésében, hypoventilatio vagy apnoe esetében is, az azonnali légútbiztosítás és asszisztált vagy kontrollált gépi lélegeztetés oxigénnel és olyan lélegeztetőrendszerrel, amely képes azonnali pozitív légúti nyomást biztosítani maszkon keresztül. A lélegeztetéssel kapcsolatos fenti intézkedések foganatosítása után közvetlenül, fel kell mérni a keringés megfelelőségét, figyelembe véve, hogy a konvulziók kezelésére alkalmazott gyógyszerek néha keringésdepressziót okoznak intravénás alkalmazás esetén. Ha a konvulziók továbbra is fennállnak a megfelelő légzéstámogatás ellenére, és ha a keringés állapota ezt lehetővé teszi, ultrarövid hatású barbiturát (pl. tiopental vagy tiamilal) vagy benzodiazepin (pl. diazepam) alkalmazható intravénásan kis lépésekben. A keringésdepresszió támogató kezeléséhez szükség lehet folyadékok intravénás beadására és adott esetben vasopressor alkalmazására a klinikai helyzet függvényében (pl. efedrin alkalmazására a szívizom kontraktilis erejének fokozása érdekében).
Azonnali kezelés hiányában a konvulziók és a cardiovascularis depresszió egyaránt vezethetnek hypoxiához, acidosishoz, bradycardiához, dysrhythmiákhoz és szívmegálláshoz. Szívmegállás esetén standard cardiopulmonalis resuscitatiós eljárást kell alkalmazni. Indokolt lehet az endotrachealis intubatio és gyógyszerek alkalmazása, oxigénmaszkon keresztül történő kezdeti alkalmazását követően, ha az orvos nehézségekbe ütközik a légútbiztosítás tekintetében, vagy ha tartós (asszisztált vagy kontrollált) légzéstámogatás indikált. Néhány forgalomba hozatal utáni esetben lipidemulziót alkalmaztak a túladagolás kezelésére.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Érzéstelenítők, amidok, ATC kód: N01BB01 Hatásmechanizmus A bupivakain kémiailag és farmakológiailag rokona az amidtípusú helyi érzéstelenítőknek. A mepivakain homológja és kémiailag rokonságban áll a lidokainnal. A helyi érzéstelenítők blokkolják az idegi impulzusok generálását és vezetését, feltehetően az elektromos ingerlés idegi küszöbének növelésével, az idegi impulzus terjedésének lelassításával és az akciós potenciál emelkedése mértékének csökkentésével. Farmakodinámiás hatások A helyi érzéstelenítők szisztémás felszívódása cardiovascularis és központi idegrendszeri hatásokhoz vezet. Normál terápiás dózisok és alkalmazási módok mellett elért vérkoncentrációk esetében a cardialis vezetés, ingerelhetőség, refrakteritás, kontraktilitás és perifériás vascularis rezisztencia minimális. A helyi érzéstelenítők toxikus vérkoncentrációi esetében azonban csökken a cardialis vezetőképesség és ingerlehetőség, ami atrioventricularis blokkhoz, kamrai arrhythmiákhoz és szívmegálláshoz vezethet, és ez végzetes kimenetelű lehet. Ezenkívül a helyi érzéstelenítők toxikus vérkoncentrációi a szívizom kontraktilitását is csökkenthetik perifériás vasodilatiót okozva, ami a szívperctérfogat és az artériás vérnyomás csökkenéséhez vezethet. A bupivakain toxicitással járó plazmaszintjei eltérőek lehetnek. Habár 2000–4000 ng/ml koncentrációk esetében jelentették a bupivakain-toxicitásra utaló, korai szubjektív KIR tünetek jelentkezését, toxicitási tüneteket már 800 ng/ml-es szintek mellett is jelentettek. Klinikai hatásosság és biztonságosság A hatásosságot igazoló klinikai vizsgálatok Az EXPAREL liposomal hatásosságát négy kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekbe közepesen súlyos vagy súlyos akut fájdalomban (a fájdalom intenzitása ≥ 4 egy 0-tól 10-ig terjedő skálán) szenvedő 703 beteget vontak be. A vizsgálatban az akut fájdalmat értékelték 24 órán át, bütyökműtét után, 48 órán át teljes vállarthroplastica/ rotátorköpeny műtéti helyreállítása után, valamint 72 órán át haemorrhoidectomia és teljes térdarthroplastica után. A 703 beteg közül 352-en EXPAREL liposomal-kezelést kaptak, 351-en pedig placebót. A betegek a műtét típusához megfelelő neműek voltak (férfi/nő arány = 329/374), az átlagéletkor 53,4 év volt (tartomány: 18–88 év [23,2%ban (n = 163) 65 évesek vagy idősebbek, 6,3%-ban (n = 44) pedig 75 évesek vagy idősebbek (vagyis 2 idősek) voltak]), a BMI 27,9 kg/m volt (tartomány: 18,7–43,9), és a betegek túlnyomórészt (82,9%) a fehérbőrű rasszhoz tartoztak. Az összes pivotális vizsgálat esetében az elsődleges végpont a fájdalomintenzitási pontszám görbe alatti területe (AUC) volt. Sürgősségi fájdalomterápia
rendelkezésre állt az összes vizsgálatban, és egyénre szabott volt, a műtét típusa, valamint a vizsgálat lefolytatásakor érvényes klinikai gyakorlat függvényében.
3. táblázat III. fázisú klinikai vizsgálatok főbb, fájdalommal kapcsolatos végponti
eredményeinek összefoglalása
Kezelések közti
Vizsgálat / Műtét EXPAREL liposomal Elsődleges a
különbség p-érték
típusa dózis (n) / Kontroll (n) végpont
(95%-os CI)
Helyi érzéstelenítési klinikai vizsgálatok főbb, fájdalommal kapcsolatos végponti
eredményeinek összefoglalása
Subcutan regionális AUC NRSanesztézia / 266 mg (94) / placebo (93) –61 (–90, –31) < 0,0001 R0-72 haemorrhoidectomia Subcutan regionális AUC NRSanesztézia / 106 mg (97) / placebo (96) -22 (-35, -10) 0,0005 R0-24 bütyökműtét
Regionális érzéstelenítési klinikai vizsgálatok főbb, fájdalommal kapcsolatos végponti
eredményeinek összefoglalása
Femoralis AUC NRSidegblokád / 266 mg (92) / placebo (91) -96,5 (-144, -49) < 0,0001 b R0-72 TKA Plexus brachialis AUC VAS0idegblokád / 133 mg (69) / placebo (71) -118 (-151, -84) < 0,0001 48 TSA/RCR a : noninferioritási p-érték; b: A TKA vizsgálat egy kombinált II. fázisú (1. rész) és III. fázisú (2. rész) klinikai vizsgálat volt. Itt csak a III. fázis eredményei vannak feltüntetve. AUC: area under the curve (görbe alatti terület); NRS-R: numeric rating scale at rest (numerikus értékelőskála nyugalmi helyzetben); TKA: total knee arthroplasty (teljes térdarthroplastica); IR: immediate-release bupivacaine (azonnali hatóanyagleadású bupivakain); VAS: vizuális analóg skála; TSA: total shoulder arthroplasty (teljes vállarthroplastica); RCR: rotator cuff repair (rotátorköpeny műtéti helyreállítása); (n): alanyok száma.
4. táblázat III. fázisú klinikai vizsgálatok főbb, opioiddal kapcsolatos végponti
eredményeinek összefoglalása
Blokád típusa / EXPAREL liposomal Sürgősségi opioid Opioidmentes
Műtét típusa dózis (n) / Kontroll használata alanyok
Helyi érzéstelenítési klinikai vizsgálatok főbb, opioiddal kapcsolatos végponti eredményeinek
összefoglalása
Subcutan regionális 266 mg / placebo Mértani LS középérték: Opioidmentes anesztézia / 9,9 vs 18,2 MME 72 óra alatt: haemorrhoidectomia
| (a mértani LS középérték- | (26/94) az |
| arány 45%-os csökkenése | EXPAREL |
| 72 óra alatt; p = 0,0006) | liposomal-karban |
vs (9/93) a placebokarban (p=0,0007) Subcutan regionális 106 mg / placebo LS középérték: 3,8 vs Opioidmentes anesztézia / 4,7 tabletta 24 óra alatt: bütyökműtét
| (a 24 óra alatt alkalmazott | (7/97) az |
| Percocet tabletták (5 mg | EXPAREL |
| oxikodon / 325 mg | liposomal-karban |
| paracetamol) átlagos | vs (1/96) a |
Blokád típusa / EXPAREL liposomal Sürgősségi opioid Opioidmentes
Műtét típusa dózis (n) / Kontroll használata alanyok
számának 19%-os placebokarban csökkenése; p = 0,0077) (p = 0,040)
Regionális érzéstelenítési klinikai vizsgálatok főbb, opioiddal kapcsolatos végponti
eredményeinek összefoglalása
a Femoralis idegblokád 266 mg / placebo Mértani LS középérték: Egyik csoportban /TKA 93,2 vs 122,1 MME sem voltak opioidmentes (a mértani LS középérték- alanyok 72 óra arány 26%-os csökkenése múlva 72 óra alatt; p = 0,0016) Plexus brachialis 133 mg / placebo LS középérték: 25,0 vs Opioidmentes idegblokád / 109,7 MME 48 óra alatt: TSA/RCR (9/69) az
| (a mértani LS középérték- | EXPAREL |
| arány 77%-os csökkenése | liposomal-karban |
| 48 óra alatt; p < 0,0001) | vs (1/71) a |
placebokarban (p = 0,008)
a : A TKA vizsgálat egy kombinált II. fázisú (1. rész) és III. fázisú (2. rész) klinikai vizsgálat volt. TKA: total knee arthroplasty (teljes térdarthroplastica); TSA: total shoulder arthroplasty (teljes vállarthroplastica); RCR: rotator cuff repair (rotátorköpeny műtéti helyreállítása); MME = Methods-of-Moments (momentumok módszere); LS = Least square (legkisebb négyzet). Az EXPAREL liposomal-lel végzett subcutan regionális anesztézia és perifériás idegblokád klinikai vizsgálataiban részt vevő 1645 beteg közül 469 beteg 65 éves vagy idősebb, 122 beteg pedig 75 éves vagy idősebb volt. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az EXPAREL liposomal vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően posztoperatív érzéstelenítés esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A 6 éves vagy idősebb gyermekeknél subcutan regionális anesztéziaként alkalmazott EXPAREL biztonságosságát és farmakokinetikai tulajdonságait a 319-es vizsgálatból származó adatok támasztják alá; ez a III. fázisú, multicentrikus nyílt vizsgálat az infiltráció formájában alkalmazott EXPAREL-t értékelte a gerincműtéten áteső, 12 évesnél idősebb, de 17 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél (1. csoport, n = 61), valamint a gerinc- vagy cardiothoracicus műtéten áteső, 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél (2. csoport, n = 34). Az 1. csoportban a betegeket 1:1hez arányban egyszeri 4 mg/ttkg-os EXPAREL dózisra (maximum 266 mg) vagy 2 mg/ttkg-os bupivakain HCl dózisra (maximum 175 mg) randomizálták. A 2. csoportban minden beteg egy 4 mg/ttkg-os EXPAREL dózist (maximum 266 mg) kapott. A vizsgálat elsődleges célkitűzése az EXPAREL farmakokinetikai tulajdonságainak értékelése volt 6 éves és idősebb gyermekeknél.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az EXPAREL liposomal multivesicularis liposzomális gyógyszerbeviteli rendszerbe zárt bupivakain. Alkalmazásakor a bupivakain lassan, hosszabb időszak alatt szabadul fel a liposzómákból. Felszívódás Az EXPAREL liposomal alkalmazásának hatására szisztémás bupivakain-plazmaszintek mutathatók ki a lokális infiltráció után 96 órán keresztül és az idegblokád után 120 órán keresztül. Általában elmondható, hogy a lokális infiltrációhoz képest a perifériás idegblokád hosszabb ideig mutatott szisztémás bupivakain-plazmaszinteket. Az EXPAREL liposomal alkalmazását követően a szisztémás bupivakain-plazmaszintek nem mutattak korrelációt a lokális hatásossággal. A bupivakain szisztémás
felszívódásának sebessége a teljes beadott gyógyszermennyiségtől, az alkalmazás módjától és a beadási hely érellátásától függ. Az EXPAREL liposomal reprezentatív dózisaira jellemző farmakokinetikai paraméterek leíró statisztikáját subcutan regionális anesztézia és perifériás idegblokád útján, felnőtteknél történő alkalmazás esetén lásd az 5., illetve a 6. táblázatban.
5. táblázat A bupivakain farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása egyszeri
EXPAREL liposomal dózisok subcutan regionális anesztézia útján történő
alkalmazását követően felnőtteknél
Alkalmazás műtéti területen
Bütyökműtét Haemorrhoidectomia
Paraméterek
106 mg (8 ml) 266 mg (20 ml)
(N = 26) (N = 25)
Cmax (ng/ml) 166 (92,7) 867 (353)
| tmax (h) | 2 (0,5–24) | 0,5 (0,25-36) |
| AUC(0-t) (h×ng/ml) | 5864 (2038) | 16 867 (7868) |
| AUC(inf) (h×ng/ml) | 7105 (2283) | 18 289 (7569) |
t½ (h) 34 (17) 24 (39) AUC0-t = a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület, a 0. időponttól a legutóbbi mérhető koncentráció időpontjáig; AUCinf = a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület, a 0. időponttól a végtelenig extrapolálva Cmax = maximális plazmakoncentráció; tmax = a Cmax eléréséhez szükséges idő; t1/2 = látszólagos terminális eliminációs felezési idő.
6. táblázat A bupivakain farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása egyszeri
EXPAREL liposomal dózisok perifériás idegblokád útján történő alkalmazását
követően felnőtteknél
Perifériás idegblokád (műtét)
Femoralis idegblokád Plexus brachialis idegblokád
Paraméterek (teljes térdarthroplastica) (teljes vállarthroplastica)
133 mg (10 ml) 266 mg (20 ml) 133 mg (10 ml) 266 mg (20 ml)
(N = 19) (N = 21) (N = 32) (N = 32)
Cmax (ng/ml) 282 (127) 577 (289) 209,35 (121) 460,93 (188) tmax (h) 72 72 48 49
AUC(0-t) 11 878 (7870) 22 099 (11 137) 11 426,28 (7855) 28 669,07 (13205) (h×ng/ml)
AUC(inf) 18 452 (12 092)* 34 491 (5297)* 12 654,57 (8031) 28 774,03 (13 275) (h×ng/ml) t½ (h) 29,0 (24)* 18,2 (6)* 11 (4) 15 (6) AUC0-t = a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület, a 0. időponttól a legutóbbi mérhető koncentráció időpontjáig; AUCinf = a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület, a 0. időponttól a végtelenig extrapolálva Cmax = maximális plazmakoncentráció; tmax = a Cmax eléréséhez szükséges idő; t1/2 = látszólagos terminális eliminációs felezési idő. Eloszlás Az EXPAREL liposomal esetében a bupivakain komplex mechanizmus révén szabadul fel a liposzomális mátrixból, ami a barrier lipidmembránok átrendezésével és a gyógyszer hosszú ideig tartó következményes diffúziójával jár. Miután a bupivakain felszabadult az EXPAREL liposomal-ből és szisztémásan felszívódott, az eloszlása várhatóan azonos lesz, mint a bupivakain-hidroklorid bármely oldatos gyógyszerformája esetében. A bupivakain bizonyos mértékben eloszlik az összes testszövetben, magas koncentrációt érve el az olyan gazdagon perfundált szervekben, mint amilyen például a máj, a tüdő, a szív és az agy. A diffúzió
sebességét és mértékét a plazmafehérje-kötődés mértéke, az ionizáció mértéke és a zsíroldékonyság mértéke szabályozza. A bupivakain magas fehérjekötődési kapacitással (95%) rendelkezik. Főként az alfa-1 savas glikoproteinhez kötődik, illetve az albuminhoz is, magasabb koncentrációk mellett. A bupivakain koncentrációfüggő módon kötődik a plazmafehérjékhez. A szakirodalomban a bupivakain esetében 0,37-es hepatikus extrakciós rátáról számolnak be iv. alkalmazást követően. A bupivakainra vonatkozóan 73 l-es eloszlási térfogatról számoltak be egyensúlyi állapotban. Metabolizmus A bupivakainhoz hasonló amidtípusú helyi érzéstelenítők elsősorban a májban metabolizálódnak glükuronsavval történő konjugáció révén. A bupivakain nagymértékben metabolizálódik, amit az is igazol, hogy az anyavegyület a vizeletben minimális mennyiségben található meg. A bupivakain fő metabolitja a pipekolil-xilidin (PPX). A bupivakain körülbelül 5%-a alakul át PPX metabolittá. Kimutatták, hogy a PPX kialakulásában részt vevő elsődleges májenzim a májmikroszómák segítségével működő CYP3A4, bár a CYP2C19 és a CYP2D6 is szerepet játszanak kisebb mértékben. Az aromás gyűrű hidroxilációja szintén fontos metabolikus útvonal, amely kevésbé fontos metabolitok képződéséhez vezet. A liposzóma lipidkomponensei feltehetően hasonló metabolikus útvonalat követnek mint a természetesen előforduló lipidek. Elimináció A legtöbb helyi érzéstelenítő és metabolitjaik esetében a vese a fő kiválasztó szerv. A bupivakain csupán 6%‑a választódik ki változatlan formában a vizelettel. A helyi érzéstelenítők különböző farmakokinetikai paraméterei jelentős mértékben módosulhatnak vesebetegség, a vizelet pH-t és a renalis véráramlást befolyásoló tényezők jelenlétében. Ez alapján a klinikusoknak óvatosan kell eljárniuk bármely helyi érzéstelenítő (az EXPAREL liposomal-t is ideértve) alkalmazásakor vesebetegségben szenvedő betegeknél. Az EXPAREL liposomal-lel végzett klinikai vizsgálatokon alapuló populációs farmakokinetikai modellekben a látszólagos clearance értéke a sebinfiltrációs vizsgálatokban megállapított 22,9 l/h és a regionális anesztéziában mért 10,6 l/h közötti volt, és ez a flip-flop kinetika miatt a felszívódás mértékét tükrözi. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A bupivakain farmakokinetikai profiljai az EXPAREL egyadagos subcutan regionális anesztéziaként való alkalmazása után hasonló volt a gyermekeknél és serdülőknél, illetve a hasonló műtéten áteső felnőtteknél. A 7. táblázat ismerteti a bupivakain farmakokinetikai paramétereinek az összefoglalóját az EXPAREL subcutan regionális anesztéziaként való alkalmazása esetén a gerinc- vagy cardiothoracicus műtéten áteső, 6 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél.
7. táblázat A bupivakain farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása az EXPAREL és
bupivakain HCl alkalmazása esetén
Vizsgálat Vizsgálati Globális Cmax Globális Tmax AUC (0-t) AUC (0-inf)
száma Populáció készítmény (ng/ml) (óra) (ng×h/ml) (ng×h/ml)
(dózis) Átlag (SD) Medián (min, Átlag (SD) Átlag (SD)
max)
Gerincműtétek
- csoport: 12 - EXPAREL 357 (121) 1,1 9043 (3763) 14 246 (9119)
<17 év (N = 16) 4 mg/ttkg (0,3; 26,1)
- csoport: 12 - Bupivakain 564 (321) 0,9 5233 (2538) 5709 (3282)
319 <17 év (N = 15) 2 mg/ttkg (0,3; 2,5)
- csoport: 6 - EXPAREL 320 (165) 7,4 10 250 (5957) 11 570 (7307)
<12 év (N = 2) 4 mg/ttkg (2,4; 12,3) Cardiothoracicus műtétek 319 2. csoport: 6 - EXPAREL 447 (243) 22,7 16 776 (7936) 26 164 (28 038) <12 év (N = 21) 4 mg/ttkg (0,2; 54,5)
Idősek Idegblokádos és sebinfiltrációs klinikai vizsgálatokon alapuló populációs farmakokinetikai modellekben a clearance körülbelül 29%-os csökkenését figyelték meg az idősebb betegeknél. Ezt nem tekintették klinikailag relevánsnak. Májkárosodás A májbetegség jelentős mértékben módosíthatja a helyi érzéstelenítők különböző farmakokinetikai paramétereit. Egy klinikai vizsgálatban, amelyben EXPAREL liposomal-t alkalmaztak enyhe és közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, kimutatták, hogy ezeknél a betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A bupivakainhoz hasonló, amidtípusú helyi érzéstelenítőkkel kapcsolatos ismeretek alapján azonban az orvosoknak figyelembe kell venniük, hogy a májbetegségben, különösen súlyos májbetegségben szenvedő betegek érzékenyebbek lehetnek az amidtípusú helyi érzéstelenítők potenciális toxikus hatásával szemben. Vesekárosodás Az idegi blokádhoz alkalmazott EXPAREL liposomal-lel kapcsolatos klinikai vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése során kimutatták, hogy a készítmény nincs hatással az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásra. Az EXPAREL liposomal hatását súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál nem vizsgálták. Populációs farmakokinetika A perifériás idegblokád populációs farmakokinetikai elemzése alapján az életkor, a nem, a testtömeg és rassz nem volt klinikailag jelentős hatással az EXPAREL liposomal farmakokinetikai paramétereire.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A bupivakain karcinogén potenciálját eddig nem mérték fel hosszú távú állatkísérletekben. A bupivakain mutagén potenciálját nem határozták meg. A bupivakain átjut a placentán. A bupivakain fejlődési toxicitást okozott a vemhes patkányoknál és nyulaknál, klinikailag releváns dózisokban történő subcutan alkalmazás során. Nyulaknál az embriofoetalis halálozás fokozódása, patkányoknál pedig csökkent utódtúlélés volt megfigyelhető. A bupivakain fertilitásra kifejtett hatását nem vizsgálták.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
dierukoil-fosztfatidil-kolin (DEPC) dipalmitoil-fosztfatidil-glicerol (DPPG) parenteralis alkalmazáshoz való koleszterin trikaprilin nátrium-klorid foszforsav injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Az EXPAREL liposomal-t tilos vízzel vagy egyéb hypotoniás szerekkel hígítani, mivel ez a liposzomális részecskék szétbomlásához vezet. Erőteljes interakciót figyeltek meg a lokális fertőtlenítőszerek, mint például a povidon-jód és az EXPAREL liposomal között, az oldatok összekeverése esetén. Ez a fertőtlenítőszerek, a lipidekkel való interakció során megnyilvánuló felületaktív természetéből fakad. Ha azonban a lokális fertőtlenítőszereket hagyják megszáradni a bőr felszínén történő alkalmazást követően az EXPAREL liposomal lokális alkalmazása előtt, a normál klinikai gyakorlatban nem várható semmilyen interakció (lásd 4.5 pont).
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üvegek: 2 év. Az első felbontás után Kimutatták, hogy az injekciós üvegekből polipropilén fecskendőkbe kiszívott liposzomális EXPAREL liposomal 48 órán át őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását a felhasználás során, ha hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C-on) tárolják, illetve 6 órán át, ha szobahőmérsékleten (25 °C alatt) tárolják. Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Amennyiben a felhasználás nem történik meg azonnal, a felhasználás előtti tárolási időkért és körülményekért a felhasználó a felelős, és ez nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C – 8 °C-on, kivéve, ha a felnyitás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Hígítás után Kimutatták, hogy a más bupivakain-készítményekkel összekevert EXPAREL liposomal kémiai és fizikai stabilitását a felhasználás során szobahőmérsékleten (25 °C alatt) 24 órán keresztül őrzi meg. Azt is kimutatták, hogy sóoldattal (9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú NaCl vagy laktátos Ringer-oldattal) összekeverve kémiai és fizikai stabilitását a felhasználás során 4 órán keresztül őrzi meg, ha hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C-on) vagy szobahőmérsékleten (25 °C alatt) tárolják. Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni, kivéve, ha a hígítás módja kizárja a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Amennyiben a felhasználás nem történik meg azonnal, a felhasználás előtti tárolási időkért és körülményekért a felhasználó a felelős.
6.4 Különleges tárolási előírások
Bontatlan injekciós üvegek: Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A felbontatlan injekciós üvegek legfeljebb 30 napig tárolhatók szobahőmérsékleten (25 °C alatt) is. Az injekciós üvegeket tilos újra lehűteni.
A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10 ml-es vagy 20 ml-es, egyszer használatos, I-es típusú injekciós üvegek, etilén-tetrafluoretilénnel fedett, szürke butilgumi dugóval és alumínium/polipropilén felpattintható lezárással. 4 vagy 10 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kapható.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az EXPAREL liposomal injekciós üvegek kizárólag egyszeri használatra szolgálnak. Az EXPAREL liposomal injekciós üvegek tartalmát vizuálisan ellenőrizni kell beadás előtt. Az injekciós üvegeket, kiszívás előtt közvetlenül többször finoman meg kell fordítani a részecskék diszperzióban történő újraszuspendálása érdekében. Az EXPAREL liposomal-t 25 G-s vagy nagyobb furatú tűvel kell beadni a liposzomális bupivakain részecskék strukturális integritásának megőrzése érdekében. Az EXPAREL liposomal alkalmazható a használatra kész diszperzió formájában vagy 9 mg/ml (0,9%os) nátrium-klorid vagy Ringer-laktát oldattal, legfeljebb 0,89 mg/ml koncentrációra hígítva (azaz 1:14 arányú térfogathígításban). A 319-es vizsgálatban a medián infiltrált térfogat gerincműtétek során (31 cm × 2 oldal × 3 réteg / 1,5 ml infiltrátum 1 cm-enként) 124 ml volt. A 319-es vizsgálatban a medián infiltrált térfogat szívműtétek során (13 cm × 2 oldal × 3 réteg / 1,5 ml infiltrátum 1 cm-enként) 52 ml volt. A bupivakain-hidroklorid (azonnali hatóanyag-leadású készítmények) alkalmazható egyidejűleg ugyanabban a fecskendőben, ha a milligrammban kifejezett bupivakain-hidroklorid-oldat dózisa és az EXPAREL liposomal dózisa közötti arány nem haladja meg az 1:2 értéket. Az egyidejűleg beadott bupivakain-hidroklorid és EXPAREL liposomal összmennyisége felnőtteknél nem haladhatja meg a 400 mg bupivakain-hidrokloriddal ekvivalens értéket. Az EXPAREL liposomal bupivakain mennyisége a bupivakain szabad bázisaként fejezhető ki, ezért, amikor kiszámítjuk a bupivakain dózisát az egyidejű beadáshoz, az EXPAREL liposomal-ből származó bupivakain-mennyiséget át kell konvertálni a bupivakain-hidroklorid ekvivalensre, az EXPAREL liposomal dózis 1,128-as faktorral történő megszorzásával. Az EXPAREL liposomal bupivakainnal vagy sóoldattal vagy mindkettővel történő összekeverése esetén nem számít, hogy milyen sorrendben keverik össze a komponenseket. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pacira Ireland Ltd Unit 13 Classon House Dundrum Business Park Dundrum, Dublin 14 D14W9Y3 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/20/1489/001 EU/1/20/1489/002 EU/1/20/1489/003 EU/1/20/1489/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.