1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

Extavia 250 mikrograymm/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

A r

z Extavia 300 mikrogramm (9,6 millikó NE) rekombináns béta-1b interferont tartalmaz injekciós üvegenként. é

sz

F ít

eloldást követően milliliterenként 250 mikrogrammm (8 millió NE) rekombináns béta-1b* interferont tartalmaz. é

n

* y

Escherichia coli törzsből géntechnológiával előállítva.

A r

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. g

a

3 m

. GYÓGYSZERFORMA b

a

P

or és oldószer oldatos injekcióhoz. h

P z

or: fehér vagy törtfehér színű. a

O t

ldószer: tiszta/átlátszó oldat. a

e

n

4. KLINIKAI JELLEMZŐK g

e

d

4.1 Terápiás javallatok é

A e

z Extavia az alábbi esetek kezelésére javallott: m

• Betegek, akiknél egyetlen demielinizációs esemény jelentkezett, aktív gyulladásos folyamattal, e

amennyiben elég súlyos intravénás kortikoszteroidokkal történő indokolt kezeléshez, ha az g alternatív diagnózisok kizártak és megállapíthatóan nagy a kockázata a klinikailag határozott sz sclerosis multiplex kifejlődésének (lásd 5.1 pont). ű

• n

A sclerosis multiplex relapszusba-remisszióba kerülő formájában szenvedő betegek, akiknek az t utóbbi két év során kettő vagy több relapszusuk volt.

• Betegek, akiknél a relapszusokból következően a betegség szekunder progresszív formájának

aktív szakasza zajlik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Extavia-kezelés megkezdéséhez a betegség kezelésében gyakorlott orvos felügyelete szükséges. Adagolás Felnőttek és serdülők 12-től betöltött 18 éves korig Az Extavia javasolt adagja 250 mikrogramm (8 millió NE), 1 ml oldatban (lásd 6.6 pont), másnaponta subcutan injektálva. Általánosságban javallott a kezelés megkezdésekor dózistitrálást végezni. A kezdeti dózisként másnaponta 62,5 mikrogramm (0,25 ml) subcutan injektált Extavia, mely lassan másnaponként 250 mikrogramm (1,0 ml) mennyiségre fokozható (lásd A. táblázat). A titrációs időszak bármilyen szignifikáns mellékhatás fellépése esetén módosítható. A megfelelő hatásossághoz el kell érni a másnaponként 250 mikrogramm (1,0 ml) dózist.

A. táblázat Dózistitrálás ütemezése*

A

g

Kezelési nayp Dózis Térfogat

1, 3, 5 ó 62,5 mikrogramm 0,25 ml

7 g

, 9, 11 y 125 mikrogramm 0,5 ml 13, 15, 17 sz 187,5 mikrogramm 0,75 ml ≥19 e 250 mikrogramm 1,0 ml

* r

A titrációs időszak bármilyen szignifikkáns mellékhatás fellépése esetén módosítható.

é

sz

Az optimális dózis még nem teljesen tisztázott. í

tm

Jelenleg nem ismert, hogy a beteget mennyi ideig kell ékezelni. Kontrollált klinikai körülmények között végzett utánkövetétes adatok a sclerosis multiplex relapsznusba-remisszióba kerülő formájában

s y

zenvedő betegek esetében legfeljebb 5 éves, a szekunder pro grfesszív sclerosis multiplexben szenvedő betegek esetében legfeljebb 3 éves időintervallumból állnak rendoelkezésre. A sclerosis multiplex

r r

elapszusba-remisszióba kerülő formájában a kezelés az első két év aglatt hatékonynak bizonyult. Az

e a

zenfelüli három éves időtartamból rendelkezésre álló adatok konzisztenslek az egész időtartamra

k o

iterjedő fenntartó Extavia-kezelés hatékonyságával. m

b

A sclerosis multiplexre utaló egyszeri klinikai eseménnyel kezelt betegek esetében aa három éves

i

dőszak alatt a hatékonyság igazolódott. h

Nem javasolt a kezelés olyan, relapszusba-remisszióba kerülő sclerosis multiplexben szenvedő t betegeknél, akiknél kevesebb mint 2 relapszus volt a megelőző 2 évben, illetve olyan másodlagosa

s li

clerosis multiplexben szenvedő betegeknél, akiknél a megelőző 2 évben nem volt aktív szakasz

( e

lézió). n

g

H e

a a beteg kezelésre nem reagál, például az EDS-skálán (Expanded Disability Status Scale – d Kibővített mozgáskorlátozottsági státusz skála) 6 hónapos folyamatos progresszió észlelhető, vagy egy é

é ly

ven belül legalább 3 alkalommal adrenokortikotrop hormon (ACTH) vagy kortikoszteroid kezelésre e van szükség az Extavia-kezelés ellenére, az Extavia-kezelést le kell állítani. m

e

Gyermekek és serdülők g Gyermekek és serdülők körében nem végeztek hivatalos klinikai vagy farmakokinetikai vizsgálatokat. sz Azonban a rendelkezésre álló, korlátozott publikált adat arra utal, hogy azon 12 és 17 év közötti ű

s n

erdülők esetén, akik kétnaponta 8 millió NE subcutan injektált Extavia-t kapnak, a biztonságossági t profil hasonló a felnőtteknél tapasztalthoz. Nincsenek rendelkezésre álló adatok az Extavia alkalmazásáról 12 éves vagy ennél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén, így az Extavia ebben a betegcsoportban nem alkalmazható. Az alkalmazás módja A feloldott gyógyszert minden második nap kell beadni szubkután injekcióban. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

− A természetes és a rekombináns béta interferonnal, a humán albuminnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. − Jelenleg fennálló súlyos depresszió vagy öngyilkossági gondolatok (lásd 4.4 és 4.8 pont). − Dekompenzált májbetegségben (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A

g

Nyomonkövethetőségy

A g

biológiai készítmények köynnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egsyézrtelműen kell dokumentálni.

e

I r

mmunrendszeri betegségek és tünetek k

é

F s

ennálló monoklonális gammopátiában szenvzedő betegek esetében a citokinek alkalmazása

ö ít

sszefüggést mutatott sokk-szerű tünetekkel járó, fmatális kimenetelű szisztémás kapilláris szivárgás szindrómával. é

n

E y

mésztőrendszeri betegségek és tünetek

A r

z Extavia alkalmazásakor hasnyálmirigy-gyulladás eseteit figyeltékg meg, mely gyakran mutatott összefüggést hiper-trigliceridémiával. a

I m

degrendszeri betegségek és tünetek b

a

K

orábban vagy jelenleg fennálló depressziós panaszok esetén az Extavia alkalmazásakhor elővigyázatosság szükséges, különösen, ha az előzményekben öngyilkossági gondolatok ios szerepeltek

( z

lásd 4.3 pont). A depresszió és az öngyilkossági gondolatok ismerten nagyobb gyakorissággaal

f t

ordulnak elő sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél és az interferon alkalmazásával a

k l

apcsolatosan. Az Extavia-val kezelt beteget tájékoztatni kell arról, hogy azonnal értesítse a i

k e

észítményt felíró orvost depresszió és/vagy öngyilkossági gondolatok tüneteinek jelentkezésekor. A n depressziós tüneteket mutató beteget szoros megfigyelés alá kell vonni az Extavia-kezelés alatt és g

m e

egfelelő kezelésben kell részesíteni. Az Extavia-kezelés megszakítását fontolóra kell venni (lásd d még 4.3 és 4.8 pont). é

A e

z Extavia elővigyázatossággal alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknél görcsroham szerepel a m kórtörténetben, az epilepszia-ellenes szert kapó betegeknél és különösen azoknál az epilepsziás

b e

etegeknél, akik kezelése az epilepszia-ellenes szerekkel nem megfelelőképpen kontrollált (lásd 4.5 és g 4.8 pont). sz

ű

E n

z a gyógyszer humán albumint tartalmaz, ennélfogva alkalmazása során a vírusbetegségek t átvitelének potenciális kockázata áll fenn. A Creutzfeld-Jacob betegség (CJD) átvitelének elvi kockázata nem zárható ki. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei A kórelőzményben előforduló pajzsmirigy-működési rendellenesség esetén, vagy ha klinikailag indokolt, javasolt a pajzsmirigyműködést rendszeresen ellenőrizni. Az Extavia-terápia megkezdése előtt, megkezdése után rendszeres időközönként, valamint a kezelés után, klinikai tünetek hiányában, időszakos jelleggel, a sclerosis multiplex betegek monitorozása során rutinszerűen elvégzett laboratóriumi vizsgálatok ajánlott elvégezni a teljes vérkép, a differenciál fehérvérsejtszám és a trombocitaszám meghatározását, valamint a vér összetételét, köztük a májfunkciókat vizsgáló teszteket (pl. glutamát-oxalát transzamináz [GOT/ASAT], glutamát-piruvát transzamináz [GPT/ALAT] glutamát-piruvát transzamináz [GPT] és gamma glutamiltranszferáz). Anémiában, trombocitopéniában vagy leukopéniában (egyedül vagy más betegségekkel kombináltan) szenvedő betegek esetében szükség lehet a teljes vérkép intenzívebb monitorozására, differenciál és trombocitaszám meghatározással együtt. Azokat a betegeket, akiknél neutropénia alakul ki, szorosan monitorozni kell láz vagy fertőzés fellépése irányában. Beszámoltak komoly trombocitaszámcsökkenéssel járó trombocitopéniás esetekről.

Máj-, és epebetegségek illetve tünetek

A

g

Az Extavia-val végzeytt klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran a szérum transzaminázok szintjének tünetekkel nem járó emeólkedését figyelték meg, amely a legtöbb esetben enyhe és átmeneti jellegű

v g

olt. Más béta interferonokhoyz hasonlóan, Extavia-val kezelt betegeknél súlyos májkárosodás eseteiről, többek között májelégstezlenségről számoltak be. Gyakran a legsúlyosabb események olyan betegeknél fordultak elő, akik egyéeb, ismerten hepatotoxikus gyógyszert használtak vagy egyidejűleg

m r

ás megbetegedésben is szenvedtek (pkl. metasztázisos rosszindulatú daganatos megbetegedés, súlyos fertőzés és sepsis, alkohol abúzus). é

sz

A ít

betegeket meg kell figyelni, hogy nem jelentkezmnek-e náluk májkárosodásra utaló jelek. A szérumtranszaminázok szintjének emelkedése esetén a betegeét szoros ellenőrzés és kivizsgálás alá kell vonni. Az Extavia-kezelés felfüggesztését mérlegelni kell, ha a nszérumszintek jelentősen megemelkednek

v y

agy klinikai tünetek pl. sárgaság kíséri. Ha a májkárosodás k linikai jelei nem észlelhetőek és a

m f

ájenzim értékek normalizálódtak, a kezelés a májfunkciók megofelelő ellenőrzése mellett újra

e r

lkezdhető. g

a

T lo

hromboticus microangiopathia (TMA) és haemolyticus anaemia (HA) m

b

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) vagy haemolyticus uraemiás szindaróma (HUS)

f

ormájában jelentkező thromboticus microangiopathiát, köztük halálos kimenetellel járhó eseteket is jelentettek béta-interferon-készítményekkel kapcsolatban. A korai klinikai jelek közé tartoozik a

t z

hrombocytopenia, az újonnan kialakult magas vérnyomás, láz, központi idegrendszeri tüneteka (pl.

z t

avartság, paresis) és a károsodott vesefunkció. A TMA-ra utaló laboratóriumi eredmények közé a

t l

artozik a csökkent thrombocytaszám, a haemolysis miatt emelkedett szérum i

l e

aktát-dehidrogenáz- (LDH-) szint és a schistocyták (fragmentált erythrocyták) jelenléte a vérkenetben. n A TMA klinikai jeleinek észlelése esetén a thrombocytaszám, a szérum-laktát-dehidrogenáz-szint, a g

v e

érkenet és a vesefunkció további ellenőrzése ajánlott. Továbbá a béta-interferont tartalmazó d készítményeknél számoltak be TMA-val nem összefüggő HA eseteiről, az immun HA-t is beleértve. é

É ly

letetveszélyes és végzetes kimenetelű eseteket is jelentettek. A kezelés több pontján is beszámoltak e TMA és/vagy HA eseteiről, amelyek több héttel vagy akár több évvel a béta-interferon-kezelés megkezdése után is előfordulhatnak. TMA és/vagy HA diagnózisa esetén, amennyiben ez

g e

yaníthatóan összefügg az Extavia-val, azonnali kezelés (TMA esetén a plazmacsere megfontolása) g szükséges, illetve az Extavia-kezelés azonnali felfüggesztése javasolt. sz

ű

V n

ese- és húgyúti betegségek és tünetek t Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében béta interferon adagolásakor különleges elővigyázatosság szükséges és szoros monitorozás javasolt. Nephrosis szindróma Az interferon béta készítmények alkalmazásával kapcsolatban különböző nephropathiákhoz, úgy mint kollabáló fokális szegmentális glomerulosclerosishoz (FSGS), „minimal change disease”-hez (MCD, minimális strukturális elváltozásokkal járó nephropathia), membranoproliferatív glomerulonephritishez (MPGN) és membranózus glomerulopathiához (MGN) társuló nephrosis szindróma eseteiről számoltak be. Az eseteket a kezelés különböző időpontjaiból jelentették, akár évek óta tartó interferon-béta-kezelés során is bekövetkezhetnek. Ajánlott a korai panaszok és tünetek, mint az oedema, proterinuria és csökkent vesefunkció időszakos monitorozása, különösen az olyan betegeknél, akiknél magasabb a vesebetegség kockázata. A nephrosis-szindróma azonnali kezelése szükséges, és az Extavia-kezelés felfüggesztését meg kell fontolni. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Az Extavia azoknál a betegeknél is elővigyázatossággal alkalmazandó, akik már fennálló szívpanaszokban szenvednek. Azoknak a betegeknek az esetében, akiknél a kórtörténetben szignifikáns szívbetegség szerepel, például pangásos szívelégtelenség, szívkoszorúér-betegség, vagy aritmia, a szív állapotának monitorozása javasolt, különösen az Extavia-kezelés megkezdésekor.

H A

abár az Extavia- nak nincs ismert közvetlenül ható kardiális toxicitása, a béta interferonokkal

ö g

sszefüggő influenza-yszerű szindróma tünetei stresszt idézhetnek elő olyan betegekben, akik kórtörténetében szignifiókáns szívbetegség szerepel. A posztmarketing időszakban nagyon ritkán

b g

eszámoltak a szív állapotányak átmeneti romlásáról az Extavia-terápia kezdetén olyan betegek esetében, akik kórtörténetében sszzignifikáns szívbetegség szerepelt.

e

K r

ardiomiopátia esetei is előfordultak. Hka a kardiomiopátia fellépése gyaníthatóan az Extavia alkalmazásával van összefüggésben, a kezéelést fel kell függeszteni.

sz

T ít

úlérzékenységi reakciók m

é

Komoly túlérzékenységi reakciók (súlyos akut reakciók, npl. bronchospazmus, anafilaxis és

c y

salánkiütés) felléphetnek. Ha ezek a reakciók súlyosak, az Ex tavia-kezelést fel kell függeszteni, és

m f

egfelelő orvosi beavatkozást kell alkalmazni. o

Az injekció beadása helyén fellépő reakciók a

A m

z Extavia-val kezelt betegeknél beszámoltak a beadás helyén fellépő reakciókróbl, köztük az injekció beadása helyén fellépő fertőzésről és az injekció beadása helyén fellépő nekrózisróla (lásd 4.8 pont). A

b

eadás helyén fellépő nekrózis terjedt lehet, érintheti az izompólyát és a zsírszövetet, íghy forradáshoz is vezethet. Alkalmanként sebkimetszés, és ritkább esetekben bőrátültetés is szükséges lehoet, és a

g z

yógyulás akár 6 hónapot is igénybe vehet. a

ta

H l

a a beteg a bőr bármely, a beadás helyén fellépő duzzadással vagy kiszáradással kapcsolatba hozhatió

s e

érüléséről számol be, javasolni kell neki, hogy keresse fel orvosát, mielőtt folytatja az Extavia injekciók alkalmazását. g

e

d

Ha a betegen több lézió is fellép, az Extavia alkalmazását fel kell függeszteni, míg a bőr sérülései be é

n ly

em gyógyulnak. Azon betegeknek az esetében, akiknél csak egyetlen lézió lépett fel, az Extavia e alkalmazása folytatható, amennyiben a nekrózis nem túlságosan kiterjedt, mivel egyes betegek m esetében az Extavia alkalmazása közben is begyógyult a beadás helyén fellépett nekrózis.

e

g

Az injekció beadása helyén fellépő fertőzés, illetve az injekció beadása helyén fellépő nekrózis sz kockázatának minimálisra csökkentése érdekében javasolja a betegeknek, hogy: ű

− n

aszeptikus injekciós technikát alkalmazzanak, t − minden egyes adagnál változtassák a beadás helyét. Autoinjektor használatával csökkenthető a beadás helyén fellépő reakciók előfordulása. Az egyszeri, sclerosis multiplexre utaló klinikai eseménnyel kezelt betegeken végzett pivot tanulmány során a betegek többségénél autoinjektort használtak. A beadás helyén fellépő reakciók és nekrózis ennek a pivot tanulmánynak a során sokkal kisebb arányban fordult elő, mint az egyéb pivot tanulmányok során. A beteg által önmagán alkalmazott injekciók beadási módszerét rendszeres időközönként felül kell vizsgálni, különösen, ha a beadás helyén fellépő reakciókat tapasztalnak. Immunogenitás Mint minden terápiás céllal alkalmazott fehérje esetében, itt is fennáll az immunogenitás kockázata. Kontrollált klinikai vizsgálatok során 3 havonta vett szérummintákat monitoroztak az Extavia elleni antitestek képződését vizsgálva. A különböző kontrollált klinikai vizsgálatok során a betegek 23-41%-ánál figyeltek meg a szérumban neutralizáló ellenanyag-aktivitást a béta-1b interferonnal szemben, amit két, egymást követő pozitív titerrel igazoltak. Ezen betegek 43%-55%-ában a neutralizáló aktivitás stabil negatív antitest-státusszá alakult a tanulmányt követő megfigyelési periódusaiban (két, egymást követő negatív titer alapján).

A A

neutralizáló elle nanyag kialakulása a klinikai hatékonyságot csak a relapszus aktivitás tekintetében

b g

efolyásolja. Néhány yelemzés arra utalnak, hogy ez a hatás magasabb neutralizáló aktivitású titer szinttel rendelkező betegóek esetében kifejezettebb lehet.

g

y

Egyszeri, sclerosis multiplexre sutzaló klinikai eseménnyel kezelt betegeknél végzett vizsgálatban a 6 hónaponként végzett méréssel az eazonnal Extavia-val kezelt betegek 32%-ánál (89) mutattak ki

l r

egalább egy alkalommal neutralizáló akktivitást; ezen betegek közül 60% (53) az 5 éves időszak alatt rendelkezésre álló utolsó vizsgálat alapjáné negatívvá vált. Ez alatt az időszak alatt a neutralizáló

a s

ktivitás megjelenése a mágneses rezonancia vzizsgálatokon az újonnan kialakuló aktív léziók és a T2

l ít

éziók térfogatának jelentős növekedésével járt egymütt. Ugyanakkor úgy tűnik, ez nem járt a klinikai hatékonyság csökkenésével (a klinikailag egyértelmű séclerosis multiplex [CDMS] megjelenéséig, az EDSS bizonyított progressziójáig eltelt időt és relapszus nrátát tekintve).

y

f

Nem kíséri újabb mellékhatás a neutralizáló aktivitás kialakulásáot.

In vitro kimutatták, hogy az Extavia keresztreakcióba lépett a természeates béta-interferonnal. Jóllehet

i lo

n vivo vizsgálatokat nem végeztek és a klinikai jelentősége bizonytalan. m

b

Vannak szórványos és nem meggyőző adatok betegekről, akiknél neutralizáló aktivaitás alakult ki és

b

efejezték az Extavia-kezelést. h

A z

kezelés folytatására vagy megszakítására vonatkozó döntést inkább a betegség klinikai aktivaitása,

m t

intsem a neutralizáló aktivitás státusza alapján kell meghozni. a

S e

egédanyagok n

g

A e

készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag d nátriummentes. é

L e

atex-érzékeny egyének m Az Extavia előretöltött fecskendő hegyének eltávolítható kupakja természetes gumi/latex származékot g tartalmaz. Noha természetes gumit/latexet nem mutattak ki a kupakban, az Extavia előretöltött sz fecskendő biztonságos alkalmazását a latex-érzékeny egyéneknél nem vizsgálták, és ezért ilyenkor ű

f n

ennáll a túlérzékenységi reakciók potenciális kockázata, ami nem zárható ki teljesen. t

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A másodnaponta adagolt 250 mikrogramm (8 millió NE) Extavia gyógyszer-metabolizmusra gyakorolt hatásáról a sclerosis multiplexes betegekben nincsenek ismeretek. Az Extavia-t kapó betegek akár 28 napig is jól tűrték az exacerbacio kezelésére használt kortikoszteroidot vagy ACTH-t. A klinikai tapasztalatok hiánya miatt sclerosis multiplexes betegeknél az Extavia együttes adása a kortikoszteroidoktól vagy ACTH-tól eltérő, egyéb immunmodulátor hatású gyógyszerekkel nem javasolt. Beszámolók szerint az interferonok csökkentik a máj cytochrome P450-függő enzimjeinek aktivitását mind emberekben, mind állatokban. Olyan gyógyszerkészítményeknél, amelyek szűk dózistartományban használhatók, és a szervezetből való kiürülésük nagymértékben függ a máj cytochrom P450 rendszerétől, pl. anti-epileptikumok, az Extavia együttadásánál fokozott óvatosság szükséges. Külön figyelmet kell fordítani a vérképző rendszert befolyásoló gyógyszerekkel történő párhuzamos alkalmazásra is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A

g

Terhesség y

N g

agy mennyiségű (több,minyt 1000 terhesség kimenetelére vonatkozó) terhesség alatti béta-interferon használati regiszterekből, nemzetzi regiszterekből és forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származó adat alapján nincs bizonyeíték arra, hogy a gyógyszer megemelné a súlyos születési

r r

endellenességek kockázatát fogamzás kelőtti, vagy a terhesség első trimesztere alatti expozíció esetén.

é

zonban az első trimeszter alatti expozíció időztartama bizonytalan, mivel az adatgyűjtés akkor történt,

a ít

mikor a béta-interferon alkalmazása még ellenjavmallott volt terhességben, ennélfogva a kezelést valószínűleg megszakították a terhesség észlelésekor éés/vagy megerősítésekor. A második és a harmadik trimeszter alatti expozícióval kapcsolatos tapasnztalat nagyon korlátozott.

y

f

Az állatkísérletekből származó adatok (lásd 5.3 pont) alapján lehoetséges a spontán vetélés

m r

egemelkedett kockázata. Béta-interferon expozíciónak kitett állapogtos nők spontán vetélésének kockázata nem határozható meg pontosan a jelenleg elérhető adatok alaapján, de az adatok ezidáig nem

u lo

talnak megnövekedett kockázatra. m

b

Klinikailag indokolt esetben megfontolható az Extavia alkalmazása terhesség sorána.

h

Szoptatás o

béta-1b interferon anyatejbe történő átjutására vonatkozó korlátozott információ, valamint a bétaa-

i l

nterferon kémiai/élettani tulajdonságai arra utalnak, hogy a béta-1b interferon elhanyagolható i

m e

ennyiségben választódik ki a humán anyatejbe. A gyógyszer várhatóan nem fejt ki káros hatást az n anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre. g

e

d

Az Extavia alkalmazható szoptatás közben. é

T e

ermékenység m

A e

termékenységre vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat (lásd 5.3 pont). g

sz

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre ű

n

t

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A központi idegrendszerrel kapcsolatos, Extavia használatával összefüggő nemkívánatos hatások megváltoztathatják az autóvezetéshez és géphasználathoz szükséges képességeket az arra érzékenyeknél.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés megkezdésekor jelentkező kedvezőtlen hatások általában a kezelés folyamán fokozatosan csökkennek. Leggyakrabban komplex, influenza-szerű tüneteket figyeltek meg (láz, hidegrázás, ízületi fájdalom, rossz közérzet, izzadás, fejfájás vagy izomfájdalom), melyek főként a gyógyszerkészítmény farmakológiai hatásainak tulajdoníthatóak, valamint helyi reakciókat az injekció beadásának helyén. Az Extavia beadását követő helyi reakciók gyakran előfordultak. 250 mikrogramm (8,0 millió NE) Extavia alkalmazásával szignifikáns összefüggést mutattak a következő tünetek: bőrpír, izzadás, elszíneződés, gyulladás, fájdalom, túlérzékenység, fertőzés, nekrózis és nem specifikus reakciók. A legsúlyosabb jelentett mellékhatások közé tartozik a thromboticus microangiopathia (TMA) és a haemolyticus anaemia (HA).

Á A

ltalánosságban j avallott a kezelés megkezdésekor dózistitrálást végezni az Extavia

t g

olerálhatóságának nöyvelése érdekében (lásd 4.2 pont). Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek alkalmazásával az influeónza-szerű tünetek is csökkenthetőek.

g

y

A mellékhatások táblázatos össszezfoglalása

e

A r

következő mellékhatásokról számoltakk be az Extavia alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatal utáni méellékhatás-bejelentésekben (nagyon gyakori ≥1/10, gyakori

≥ s

1/100 - <1/10, nem gyakori ≥1/1000 - <1/100z, ritka ≥1/10 000 - <1/1000, nagyon ritka <1/10 000).

E ít

gy bizonyos reakciónak és a szinonimáinak, valammint a vele rokon állapotoknak a leírására a legmegfelelőbb MedDRA kifejezés került alkalmazásréa.

n

1 y

. táblázat A klinikai vizsgálatokból származó jelentéseke n alapuló, valamint a forgalomba

h f

ozatalt követő felügyelet során azonosított gyógoyszer okozta mellékhatások (a

g r

yakoriságot, ahol az ismert, az összesített klinikai vgizsgálati adatok alapján

számították) a

S m

zervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Rbitka Gyakoriság

kategóriák (1/10) (1/100 - (1/1000 - (1/a10 000 - <1/1000) nem ismert

<1/10) <1/100) h

Vérképzőszervi Csökkent Lymphadenopathia, Thrombocytopenia Thromboticous Haemolyticus é z d a d s lymphocyta szám Anaemia microangiopathiaa anaemia / e nyirokrendszeri (<1500/mm³) , beleértve a ta betegségek és Csökkent thromboticus li tünetek fehérvérsejtszám thrombocytopeniás e e (<3000/mm³) , purpurát vagy n

C g

sökkent teljes haemolyticus uraemiás e b neutrofil sejtszám szindrómát d ( e é <1500/mm³) l Immunrendszeri Anaphylaxiás reakciók Capillaris y

b e

etegségek és szivárgás

t m

ünetek szindróma már meglévő e

m g

onoklonális s g a z ammopathiában ű Endokrin Hypothyreosis Hyperthyreosis n betegségek és Pajzsmirigybetegségek t

tünetek

a Anyagcsere- és Testtömeg- Emelkedett Étvágytalanság táplálkozási növekedés trigliceridszint a betegségek és Testtömeg- vérben tünetek csökkenés Pszichiátriai Zavart állapot Öngyilkossági Depresszió, kórképek kísérlet (lásd még Szorongás 4.4 pont) Érzelmi labilitás Idegrendszeri Fejfájás, Convulsiók Szédülés

betegségek és Álmatlanság

tünetek

a Szívbetegségek és Tachycardia Cardiomyopathia Palpitáció

a szívvel

kapcsolatos

tünetek

Érbetegségek és Hipertónia Vazodilatáció

tünetek

a Légzőrendszeri, Dyspnoe Bronchospasmus Pulmonális

mellkasi és artériás

c

mediastinalis hipertónia

betegségek és

tünetek

Emésztőrendszeri Hasi fájdalom Pancreatitis Hányinger,

b A

etegségek és Hányás,

tünetek g Hasmenés

M y

áj- és Megóemelkedett Megemelkedett Emelkedett gamma- Májkárosodás, a epebetegségek, glutamgát-piruvát- glutamát- glutamil- Májelégtelenség

i y

lletve tünetek transzaminászszint oxálacetát- transzferázszint (GPT> alapérzték transzaminázszint Hepatitis ö e e tszöröse) r(GOT (> alapérték ök e tszéöröse) , Emelksedett bilirubinzszíint a vérben tm A bőr és a bőr Bőrkiütés, Urticaria é A bőr elszíneződése alatti szövet Bőrbetegség Pruritus n

betegségei és Alopecia y

t

ünetei fo

A csont- és Izomfájdalom, rg Gyógyszer izomrendszer, Hipertónia, a kiváltotta lupus valamint a Arthralgia lo erythematosus

kötőszövet m

betegségei és b

tünetei a

V

ese- és hugyúti Sürgető Nephrosis-szindróma, h

b o

etegségek és vizeletürítési Glomerulosclerosis z a, b tünetek inger (lásd 4.4 pont) a nemi Menorrhagia, a Menstruációs szervekkel és az Impotencia, liz avar emlőkkel Méhvérzés e

k n

apcsolatos g

betegségek és e

tünetek d

Á é

ltalános Az injekció Az alkalmazás Izzadás ly tünetek, az beadása helyén helyén fellépő e alkalmazás fellépő reakciók nekrózis, m helyén fellépő (különféle Mellkasi fájdalom, e f reakciók formákban), Rossz közérzet g Influenzaszerű sz tünetek ű ( g n együttese ),

F t

ájdalom, Láz, Hidegrázás, Perifériás ödéma, Gyengeség a Csak a forgalomba hozatalt követően előfordult gyógyszer mellékhatások b A béta-interferon készítmények csoportjára vonatkozó jellemző (lásd 4.4 pont). c Az interferontartalmú készítmények csoportjára vonatkozó jellemző, lásd alább a „Pulmonális artériás hipertónia” részt. d Életetveszélyes és/vagy végzetes kimenetelű eseteket is jelentettek. e Kóros laboratóriumi eredmény. f Az injekció beadása helyén (különféle formákban) fellépő reakciók, melyek magukba foglalják valamennyi, a beadás helyén fellépő mellékhatást (kivéve a beadás helyén fellépő nekrózist), mint például a következők: beadás helyén fellépő atrófia, ödéma, bevérzés, túlérzékenység, fertőzés, gyulladás, duzzanat, fájdalom, reakció. g Az „influenzaszerű tünetek együttese” influenza szindrómát és/vagy a láz, hidegrázás, izomfájdalom, rossz közérzet és izzadás közül legalább két tünet kombinációját jelöli. Pulmonális artériás hipertónia A béta interferon készítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, akár több évvel a béta interferon kezelés kezdetét követően.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A

g

A gyógyszer engedélyyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hóogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

k g

ísérni. Az egészségügyi szaykembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbsezn található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

e

4 r

.9 Túladagolás k

é

béta-1b interferon, hetente háromszori, 5500z mikrogramm (176 millió NE) dózisban, felnőtt

d ít

aganatos betegeknek intravénásan adagolva sem omkoz az életfunkciókat veszélyeztető súlyos mellékhatásokat. é

n

y

f

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK o

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok a

F m

armakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, interferonok, ATC kód: L03AB08b

a

A

z interferonok a citokinek családjába tartoznak, amelyek a természetben is előfordulóh fehérjék. Az interferonok molekulasúlya 15000 és 21000 Dalton között van. Három fő interferon csopoort ismert:

a z

lfa, béta és gamma. Az alfa-, béta- és gamma-interferon között hatásbeli átfedések vannak, baiológiai

a t

ktivitásuk mégis jól elkülönül. A béta-1b interferon hatásai fajspecifikusak, így arról a legfontosaabb

f l

armakológiai ismeretek humán sejttenyészeteken, valamint embereken végzett in vivo vizsgálatokbóil

s e

zármaznak. n

g

H e

atásmechanizmus d

é

A ly

béta-1b interferon vírusellenes és az immunrendszert szabályozó hatással egyaránt rendelkezik. A e sclerosis multiplexszel kapcsolatos hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Az azonban m ismert, hogy a béta-1b interferon biológiai folyamatokat módosító képessége specifikus receptorokhoz

k e

öthetők, amelyek az emberi sejtek felszínén találhatók. Ezen receptorokhoz való kötődése számos g interferon-indukált géntermék expresszióját indítja el, amelyek jelenlegi ismereteink szerint a béta-1b sz interferon biológiai hatásainak közvetítői lehetnek. Számos ilyen termék jelenléte mérhető a béta-1b ű

i n

nterferonnal kezelt betegektől gyűjtött vér plazmájában és sejtfrakciójában. A béta-1b interferon t egyidejűleg csökkenti a gamma interferon receptorok kötési affinitását és fokozza internalizációjukat és lebomlásukat. A béta-1b interferon egyúttal fokozza a vér mononukleáris sejtjeinek szuppresszor aktivitását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nem végeztek külön vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy milyen hatással van az Extavia a szív- és érrendszerre, a légzőszervrendszerre és az endokrin szervek működésére. Relapszusba-remisszióba kerülő sclerosis multiplex (RR-MS) Extavia-val kezelt, segítség nélkül járóképes relapszusba-remisszióba kerülő sclerosis multiplexes betegekkel (a kiindulási érték EDSS 0-5,5) egyetlen kontrollált klinikai vizsgálatot végeztek. Az Extavia-val kezelt betegeknél a klinikai állapot-rosszabbodás mértéke és frekvenciája (30%), és a szükséges kórházi kezelések száma csökkent. Megnőtt továbbá a relapszusmentes időtartam. Nincs bizonyíték, hogy az Extavia hatással lenne a relapszusok időtartamára vagy a relapszusok között jelentkező tünetekre, és nem hat lényegesen a betegség progressziójára.

Szekunder progresszív sclerosis multiplex (SP-MS)

K A

ét kontrollált kli nikai vizsgálatot végeztek 1657 Extavia-val kezelt szekunder progresszív sclerosis

m g

ultiplexben szenvedyő (kiindulási érték: EDSS 3-6,5 azaz járóképes) betegekkel. A legenyhébb eseteket valamint a járásóképtelen betegeket nem vizsgálták. A két tanulmány ellentmondó eredményt

h g

ozott az elsődleges végponty, a bizonyított progresszióig eltelt időt illetően, ami a cselekvőképtelenségig fokozódsó zprogressziókésleltetését jelentette:

e

A r

z egyik tanulmány a mozgásképtelenségig fokozódó progresszió (kockázati arány = 0,69; 95%-os konfidencia intervallum (0,55; 0,86); p = é0,0010, megfelel 31%-os, az Extavia-nak tulajdonítható

k s

ockázat-csökkenésnek) és a tolókocsiba kényzszerülés idejének (kockázati arány = 0,61; 95%-os

k ít

onfidencia intervallum (0,44; 0,85); p = 0,0036, mmegfelel 39%-os, az Extavia-nak tulajdonítható rizikó-csökkenésnek) statisztikailag szignifikáns késedéelmét igazolta. Ez a hatás a megfigyelési perióduson túl, a 33. hónapig folytatódott. A kezelés hatánsa a mozgásképtelenség bármely szintjén álló

b y

etegnél kimutatható volt, és független a relapszusok aktivitás ától.

A r

másik vizsgálatban nem figyelték meg, hogy az Extavia-kezelés kgésleltette volna a mozgásképtelenné válás progresszióját. Tény, hogy ezen vizsgálatba beavont betegek összességében a

s lo

clerosis multiplex kevésbé aktív stádiumában voltak, mint az előző tanulmámny esetében.

b

A mindkét vizsgálat adatait tartalmazó retrospektív metaanalízis összességében stataisztikailag

s

zignifikáns terápiás hatás mutatott (p = 0,0076; 8,0 millió NE Extavia összevetve a csahk placebot kapó betegekkel). o

z alcsoportokon végzett retrospektív analízisek kimutatták, hogy a kezelés megkezdésekor a a

b l

etegség aktív szakaszában levő betegeknél a terápia hatására nagyobb valószínűséggel késik a i

b e

etegség mozgásképtelenségig fokozódó progressziója (kockázati arány = 0,72; 95%-os konfidencia n intervallum [0,59; 0,88]; p = 0,0011, ami megfelel 28%-os, az Extavia-nak tulajdonítható g

r e

izikó-csökkenésnek a relapszusban lévő vagy kifejezett EDSS progressziójú betegeknél, a 8,0 millió d NE Extavia-kezelés esetén, összehasonlítva a placebo-csoporttal). Ezekből a retrospektív é

a ly

lcsoport-analízisekből származó bizonyítékok arra utalnak, hogy mind a relapszusok, mind a e kifejezett EDSS progresszió (EDSS > 1 pont vagy EDSS > 0,5 pont, ha a megelőző két évben az m EDSS ≥6 volt) segíthet felismerni a betegség aktív fázisában lévő betegeket.

e

g

Az Extavia-t kapó, szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél mindkét sz vizsgálatban csökkenés mutatkozott a klinikai relapszusok gyakoriságában (30%). Arra nincs ű

b n

izonyíték, hogy az Extavia-kezelésnek hatása van a relapszusok időtartamára. t Sclerosis multiplexre utaló egyszeri demielinizációs esemény Egy Extavia klinikai tanulmányt olyan betegeken végeztek, akiknél egyszeri klinikai esemény mellett a mágneses rezonancia vizsgálat (MR) eredmények (legalább két klinikailag néma, T2-súlyozott MR-ben jelentkező lézió) utaltak sclerosis multiplexre. A betegség monofokális és multifokális változataiban szenvedő betegek is szerepeltek a vizsgálatban (vagyis olyan betegek, akiknél egyetlen, illetve legalább két, klinikailag igazolt központi idegrendszeri léziót mutattak ki). Minden olyan esetet kizártak a tanulmányból, ahol a beteg tünetei a sclerosis multiplexen kívül másik betegséggel jobban magyarázhatóak voltak. A vizsgálatnak két fázisa volt, egy placebo-kontrollos fázis, amit egy előre tervezett követési fázis követett. A placebo-kontrollos fázis 2 évig vagy addig tartott, amíg a betegnél klinikailag biztos sclerosis multiplex (CDMS) nem alakult ki, amelyik előbb bekövetkezett. A placebo-kontrollos fázis után a betegek egy előre tervezett követési fázisba léptek, ahol Extavia-t kaptak, hogy értékelhessék az Extavia-kezelés azonnali vagy késő elkezdésének hatásait, és összehasonlíthassák azokat a betegeket, akiket kezdetben Extavia-kezelésre („azonnali terápiás csoport”) vagy placebóra randomizáltak („késleltetett terápiás csoport”). A betegek és a vizsgálatot végzők továbbra sem tudták, hogy kezdetben ki, milyen kezelést kapott.

A placebo-kontrollos fázisban az Extavia statisztikailag szignifikáns, klinikailag jelentős módon

c A

sökkentette a bet egség progresszióját az első klinikai eseménytől a klinikailag határozott sclerosis multiplexig (CDMS).y Ez 47%-os rizikó csökkenést jelentett (kockázati arány = 0,53; 95% konfidencia intervallum (0,39; 0,73)ó; p<0,0001). A két éves vizsgálati időszak alatt a placeboval kezelt csoportban

4 g

5%, az Extavia-csoportban y28% volt a klinikailag határozott sclerosis multiplex kifejlődésének aránya (Kaplan-Meier szerint).s Azz Extavia 363 nappal hosszabbította meg a klinikailag határozott sclerosis multiplex kifejlődéséig elteelt időt (618 nap az Extavia-csoportban a placebo-csoportban

t r

apasztalt 255 nappal szemben – 25. pekrcentilis alapján). Ez a terápiás hatás további egy évig tartó követés után is még nyilvánvaló volt, amiékor is a kockázatcsökkenés 41% volt (relatív hazárd = 0,59;

9 s

5%-os konfidencia intervallum (0,42; 0,83), zp = 0,0011). A vizsgálat három éves időtartama alatt

k ít

linikailag biztos sclerosis multiplex a késleltetett mterápiás csoportban 51%-ban, míg az azonnali terápiás csoportban 37%-ban alakult ki (Kaplan-Meieré-féle számítás). Megfigyelték a kezelés hatásának fennmaradását, bár a placebo-csoportból szármnazó betegek többségét a vizsgálatnak csak a

h y

armadik esztendejében kezelték Extavia-val.

A r

kezelés robusztusságát a progresszió McDonald kritériumok alapjágn számított késleltetése is mutatta. Két éven belül a kockázat 85%-os volt a placebo csoportban éas 69%-os az Extavia-csoportban

( lo

kockázati arány = 0,57; 95% konfidencia intervallum (0,46; 0,71); p<0,0000m1).

b

Három év után az előre tervezett időközi analízis az EDSS progresszióját mutatta (aaz EDDS

k

iinduláshoz viszonyított, 1,0-nél nagyobb vagy azzal egyenlő, bizonyított emelkedéseh), ami a késleltetett terápiás csoport betegeinek 24%-ánál alakult ki, szemben az azonnali terápiáso csoport

b z

etegeinek 16%-ával [relatív hazárd = 0,6; 95%-os konfidencia intervallum (0,39; 0,92), p = 0a,022].

N t

incs rá bizonyíték, hogy az „azonnali” kezelést kapó betegek többségénél a mozgáskorlátozottsáag

b l

izonyított progresszióját illetően előnyös lenne. További adatok szerzése érdekében a betegek i

k e

övetése folytatódik. Az Extavia-nak tulajdonítható életminőség javulást (A sclerosis multiplex n funkcionális értékelése: terápiás eredmény index alapján mérve [FAMS – Functional Assessment of g

M e

S: Treatment Outcomes Index]) nem észleltek. d

é

A ly

z alapvonal faktorok szerint végzett alcsoport-analízisek valamennyi vizsgált csoport esetében e igazolták a hatékonyságot. Szignifikáns hatást tapasztaltak azoknál a betegeknél is, akiknél az első m klinikai esemény idején a betegség még kevésbé volt disszeminált és aktív. Két év alatt a kockázat a klinikailag határozott sclerosis multiplexhez vezető progresszió tekintetében monofokális kezdettel g 47% volt a placebo csoportban és a 24% az Extavia csoportban, gadolínium (Gd-)halmozás nélkül sz 41% ill. 20%, kevesebb mint 9 T2 lézió esetében 39% és 18%. További alcsoport-analízisek azt ű

m n

utatták, hogy két éven belül nagy a klinikailag határozott sclerosis multiplexig tartó progresszió t kockázata olyan monofokális betegekben, akiknél legalább 9 T2-lézió található (55%-os a placebo csoport kockázata, 26% az Extavia csoport esetén) vagy Gd-halmozás esetén (63% vs. 33%). Multifokális betegeknél a klinikailag határozott sclerosis multiplex rizikója független volt a kezelés kezdetén talált MR eredményektől, amely a klinikailag határozott sclerosis multiplex magas kockázatára utal, mivel a betegség disszeminációja klinikai jeleken alapul. Azonban a korai Extavia hosszútávú kezelés hatása még ezekben a magas kockázati fokú alcsoportokban sem ismeretes, mivel a tanulmány elsősorban a klinikailag határozott sclerosis multiplex kifejlődéséig tartó idő vizsgálatát célozta, és nem a betegség hosszútávú lefolyásáét. Továbbá jelenleg nincs jól meghatározva a magas kockázatú beteg fogalma, jóllehet egy konzervatívabb megközelítés elfogadható, legalább kilenc T2 nagyon erős lézió a kezdeti scaneléskor és legalább egy új és egy új Gd-halmozás az utánkövetéses scaneléskor a kezdeti scanelést követően legalább egy hónappal. A kezelés mindenképpen csak a magas kockázati csoportba tartozó betegeknél jöhet szóba. Az egyszeri klinikai eseménnyel kezelt betegek jól fogadták az Extavia-kezelést, amint ezt a tanumányt befejező személyek magas hányada (az Extavia-csoport 92,8%-a) mutatja. Az egyszeri klinikai eseménnyel kezelt betegeken végzett tanulmány során az Extavia tolerálhatóságát dózistitrálással és a terápia kezdetén alkalmazott nem-szteroid gyulladáscsökkentők gyógyszerekkel fokozták. Továbbá, a betegek többségénél a tanulmány teljes ideje alatt autoinjektort használtak.

RR-MS, SP-MS és a sclerosis multiplexre utaló egyszeri klinikai esemény

V A

alamennyi, scler osis multiplexes betegen végzett vizsgálatban az MRI vizsgálatok tanúsága szerint

a g

z Extavia hatékonyayn mérsékelte a betegség aktivitását (a központi idegrendszer akut gyulladása és maradandó szöveti elválótozása). A betegség MRI által mutatott aktivitása és a klinikai eredmények

k g

özötti kapcsolat jelenleg méyg nem teljesen tisztázott

sz

5.2 Farmakokinetikai tulajdoneságok

rk

A szérum Extavia-szintjét a kezelt betegeékben, valamint az egészséges önkéntesekben nem teljesen

s s

pecifikus bioassay-eljárás segítségével határozzták meg. A béta-1b interferon 0,5 mg (16,0 millió NE)

s ít

1. injekcióját követő 1-8 óra között figyelhető memg a szérumkoncentráció maximális, átlagosan

40 NE/ml értéke. Különböző tanulmányok szerint az Eéxtavia átlagos clearance-értéke 30 ml/perc/ttkg, míg a szérum felezési ideje 5 óra. n

y

f

Az Extavia injekciók másnaponkénti adása nem vezet- a szérumoszint emelkedéséhez, és úgy tűnik a

g r

yógyszer farmakokinetikája sem változik a kezelés ideje alatt. g

l

A o

sc. adagolt béta-1b interferon abszolút biohasznosulása kb. 50% volt. m

b

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei a

h

Akut toxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a rágcsálók nem reagálnak a humán béota-

i z

nterferonra, az ismételt injekciók hatását rhesus-majmokon vizsgálták. Átmeneti hipertermiáta, a

l t

imfocitaszám emelkedését valamint a trombociták és a neutrofil granulociták számának szignifikaáns

c l

sökkenését észlelték. i

e

n

Hosszútávú toxicitási vizsgálatot nem végeztek. Rhesus-majmokon végzett reprodukciós g

v e

izsgálatokban a béta-interferon az anyára toxikus hatást gyakorolt, növelte az elvetélés gyakoriságát, d és prenatális mortalitást eredményezett. A túlélő állatokon semmiféle alaki elváltozást nem észleltek. é

A e

termékenységre vonatkozóan nem történtek vizsgálatok. A majmok oestrus-ciklusát a kezelés nem m befolyásolta. Egyéb interferonokkal kapcsolatos tapasztalatok valószínűsítik a férfi és női

t e

ermékenység gyengülését. g

sz

Az egyetlen genotoxicitási vizsgálat során (Ames-teszt) nem észleltek mutagén hatást. Karcinogenitási ű

t n

anulmányok nem készültek. In vitro sejttranszformációs teszt alapján tumorkeltő hatás nem t valószínűsíthető.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por Humán albumin Mannit (E421) Oldószer Nátrium-klorid, Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

A

g

Ez a gyógyszer kizáróylag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel és a mellékelt oldószerrel keverhető.

6 g

.3 Felhasználhatósági idyőtartam

sz

2 év. e

rk

A készítmény az elkészítést követően leheétőleg azonnal felhasználandó. Elkészítés utáni stabilitását

2 s

°C - 8°C-on tárolva 3 óráig igazolták. z

ít

m

6.4 Különleges tárolási előírások é

n

L y

egfeljebb 25°C-on tárolandó.

N f

em fagyasztható. o

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 paontban.

6 m

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése b

a

P

or h

3 z

ml-es, butil (I. típusú) gumidugóval és alumínium kupakkal lezárt injekciós üveg (átlátszó, Ia. típusú),

m t

ely 300 mikrogramm (9,6 millió NE) (rekombináns béta-1b interferont) port tartalmaz. a

O e

ldószer n

g

2 e

,25 ml-es, (0,25 ml, 0,5 ml, 0,75 ml, 1,0 ml adagoknál) beosztásokkal ellátott, előre töltött fecskendő d (I. típusú üveg), ami 1,2 ml oldószert tartalmaz. é

K e

iszerelések m

- e

Csomagolás, mely 5 db porral töltött injekciós üveget és 5 db előre töltött oldószeres fecskendőt g tartalmaz. sz

• Csomagolás, mely 14 db porral töltött injekciós üveget és 14 db előre töltött oldószeres ű

f n

ecskendőt tartalmaz. t

• Csomagolás, mely 15 db porral töltött injekciós üveget és 15 db előre töltött oldószeres

fecskendőt tartalmaz.

• Csomagolás, mely 14 db porral töltött injekciós üveget és 15 db előre töltött oldószeres

fecskendőt tartalmaz.

• 3 hónapra elegendő gyűjtőcsomagolás, mely 42 (3x 14 db) porral töltött injekciós üveget és 42

(3x 14 db) előre töltött oldószeres fecskendőt tartalmaz.

• 3 hónapra elegendő gyűjtőcsomagolás, mely 45 (3x15 db) porral töltött injekciós üveget és 45

(3x15 db) előre töltött oldószeres fecskendőt tartalmaz.

• 3 hónapra elegendő gyűjtőcsomagolás, mely 42 (3x14 db) porral töltött injekciós üveget és 45

(3x15 db) előre töltött oldószeres fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

k A

ezelésével kapcsolatos információk

g

A y

z előretöltött fecskendóő hegyének kupakja természetes gumi/latex származékot tartalmaz. Ezért a

f g

ecskendő hegyének kupakjay természetes gumit (latexet) tartalmazhat, amit az erre az anyagra érzékeny személyeknek nem szsabzad megfogniuk.

e

F r

eloldás k

é

por feloldásához, az oldószerrel előre töltöttz fecskendőt tűvel vagy az injekciós üveghez

c ít

satlakoztatható üvegadapterrel kell használni, amimvel 1,2 ml-nyi oldószer (5,4 mg/ml nátrium-klorid [0,54%] oldatos injekció) fecskendezendő az Extavia-té tartalmazó injekciós üvegbe. A port rázás nélkül, teljesen fel kell oldani. A feloldás után 250 mikrongramm Extavia alkalmazásához az injekciós

ü y

vegből 1 ml-t kell a fecskendőbe felszívni.

A r

lkalmazás előtti megtekintés g

a

F lo

elhasználás előtt a feloldott készítményt vizuálisan ellenőrizni kell. A feloldmott készítménynek színtelen-világossárgának, gyengén opálosnak kell lennie. b

a

H

a a gyógyszer szilárd részecskéket tartalmaz vagy elszíneződött, nem szabad felhasznhálni és ki kell dobni. o

M t

egsemmisítés a

B e

ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre n vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. g

e

d

é

7 ly

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA e

m

Novartis Europharm Limited

V e

ista Building g Elm Park, Merrion Road sz Dublin 4 ű

Í n

rország t

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/454/008-014

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. május 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. május 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.