1. A GYÓGYSZER NEVE

A

E g

xviera 250mg filmtyabletta

g

2 y

. MINŐSÉGI ÉS MENNsYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250mg daszabuvirt tartalmaz filmtabrlekttánként (nátrium-monohidrát formájában).

é

I s

smert hatású segédanyag:45mg laktózt tartazlmazfilmtablettánként (monohidrát formájában).

m

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban. é

n

y

f

3. GYÓGYSZERFORMA o

Filmtabletta (tabletta). a

B m

ézs színű, ovális, 14,0mm × 8,0mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „AV2”b mélynyomású jelzéssel. a

o

4 z

. KLINIKAI JELLEMZŐK a

4.1 Terápiás javallatok li

e

A n

z Exviera más gyógyszerekkel kombinációban a krónikus hepatitis C (CHC)kezelésére javallott g

f e

elnőtteknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1pont). d

é

A l

hepatitis C-vírus (HCV) genotípus szerintiaktivitását lásd a 4.4 és az 5.1pontokban. y

e

m

4.2 Adagolás és alkalmazás

e

g

A daszabuvir-kezelést a krónikus hepatitis C-fertőzéskezelésében jártas orvosnak kell elindítania és sz monitoroznia. ű

n

A t

dagolás

Az ajánlottdózis 250mgdaszabuvir (egy tabletta) naponta kétszer (reggel és este).

A daszabuvirt tilos monoterápiában alkalmazni. A daszabuvirt más, a HCV-kezelésére való gyógyszerekkelkombinációban kell alkalmazni (lásd 5.1pont). Olvassa el a daszabuvirral kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását.

A javasolt egyidejűleg alkalmazható gyógyszer(ek) és a daszabuvir kombinációs terápia javasolt kezelési időtartama az 1.táblázatban található.

1. táblázat: A javasolt egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek) és a daszabuvir-kezelés időtartama

b A

etegcsoportok s zerint

g

B y

etegcsoporót Kezelés* Időtartam

y 2hét

sz

e 8hetes kezelés megfontolandó 1 r korábban nem kezelt, 1b

b genotípus cirrhosis nélkül k daszabuvir+ g

v é enotípussal fertőzött, minimális agy kompenzált cirrhosissal ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir z vagy közepesen súlyos ít fibrosisban** szenvedő m betegeknél (lásd 5.1pont, é GARNET vizsgálat) daszabuvinr+

1 y

a genotípus cirrhosis nélkül ombitaszvir/paritaprevir/ri tonavir + 12hét

r f

ibavirin* o daszabuvir+ rg

1a genotípus kompenzált

c ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir + a 24hét (lásd 5.1pont)

irrhosissal r l

ibavirin* o

* m

Megjegyzés: Azoknál a betegeknél, akiknek az 1. genotípuson belüli szubgenotípusa nem ismert, vagy kevert

1. genotípusú fertőzése van, az 1a adagolási javaslatot kell alkalmazni. b

* a

• A májbetegség súlyosságának non-invazív módszerekkel történő értékelésekor a pontos ságot növeli a vér

b h

iomarkerek vagy a májrugalmasságának mérése a vérvizsgálattal kombinálva, és ezta 8heteso kezelés megállapítása előtt minden közepesen súlyos fibrosisban szenvedő betegnél el kell végezni. z

a

Kimaradt adag l

A i

mennyiben kimarad egy adag daszabuvir , az előírt dózist 6órán belül be lehet venni. Amennyiben több mint 6óra telt el a daszabuvir szokásos bevételi időpontja óta, a kimaradt dózist NEM szabad n

b g

evenni és a betegnek a következő dózist a szokásos adagolási rend szerint kell bevennie. A betegeket e utasítani kell arra, hogy ne vegyenek be dupla adagot. d

é

Különleges betegcsoportok e

m

HIV-1-társfertőzés e Az1. táblázat adagolási javaslataitkell követni. A HIV-ellenes antivirális gyógyszerekre vonatkozó g

a s

dagolási javaslatokat olvassa el a 4.4 és a 4.5pontban. További információkért lásd a 4.8 és az z

5 ű

.1pontot. n

t

Májtranszplantált betegek A daszabuvir és a ribavirinnel kombinációban alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir alkalmazása 24hétig javasolt májtranszplantált betegek számára. A kezelés elkezdésekor indokolt lehet alacsonyabb ribavirin-adag alkalmazása. A májátültetésen átesett betegek körében végzett vizsgálatban személyre szabott ribavirin adagolást alkalmaztak, és a betegek többsége napi 600-800mg-ot kapott (lásd 5.1pont). A kalcineurin-gátlókra vonatkozó adagolási javaslatokat olvassa el a 4.5pontban.

Idősek A daszabuvir dózismódosítása nem indokolt idős betegeknél (lásd 5.2pont).

Vesekárosodás Nincs szükség a daszabuvir dózismódosítására az enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban vagy dializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont). Azon betegek esetében, akik kezeléséhez ribavirin szükséges, olvassa el a vesekárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazásra vonatkozó információkat a ribavirin alkalmazási előírásában.

Májkárosodás

N A

incs szükség a d aszabuvir dózismódosítására enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél

( g

Child-PughAstádiuym). A daszabuvirt közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szabad óalkalmazni (Child-Pugh B vagy Cstádium) (lásd 5.2pont).

g

y

Gyermekekés serdülők sz A daszabuvir biztonságosságát és heatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekeknélnem igazolták.

N r

incsenek rendelkezésreálló adatok. k

é

A s

z alkalmazás módja z

m

A filmtabletták per osalkalmazandók. A betegeket utaésítani kell, hogy a tablettákat egészben nyeljék le (vagyisne rágják össze, ne törjék össze, és ne oldják fenl). A felszívódás maximalizálása érdekében a

d y

aszabuvir tablettákat étkezés közben kell bevenni, de nem ke ll ügyelnia táplálék zsír-és

k f

alóriatartalmára (lásd 5.2pont). o

4.3 Ellenjavallatok a

m

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagávbal szembeni túlérzékenység. a

Közepesen súlyos vagysúlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-PughB vagy Costádium)

( z

lásd 5.2pont). a

E l

tinilösztradiol-tartalmú gyógyszerek alkalmazása, például azok, amelyeket a legtöbb kombinált oráliis

f e

ogamzásgátló vagy fogamzásgátló hüvelygyűrű tartalmaz (lásd 4.4 és 4.5pont). n

g

A e

daszabuvir erős vagy közepesen erős enziminduktor gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazása d várhatóan csökkentheti a daszabuvir plazmakoncentrációját, és így csökkentheti annak terápiás hatását é

( ly

lásd 4.5pont). Az ellenjavallt induktorokra az alábbiakban találhatók példák. e

m

Enziminduktorok:

e

g

 karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál sz  efavirenz, nevirapin, etravirin ű

 n

apalutamid, enzalutamid t  mitotán  rifampicin  közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)

Az erős CYP2C8 inhibitorok emelhetik a daszabuvir plazmakoncentrációját, és ezeket nem szabad együtt alkalmazni daszabuvirral(lásd 4.5pont). Az ellenjavallt CYP2C8 inhibitorokra az alábbiakban találhatók példák.

CYP2C8 inhibitor:

 gemfibrozil

A daszabuvirt ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval kell alkalmazni. Az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir ellenjavallataitolvassa el az alkalmazási előírásban.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A

g

Általános y

A g

daszabuvir monoterápiábayn történő alkalmazása nem javasolt, ezért más gyógyszerekkel kombinációban kell alkalmaznis az hepatitis C-fertőzés kezelésére (lásd 4.2 és 5.1pont).

e

A r

dekompenzált májműködés és májelékgtelenség kockázata cirrhosisban szenvedő betegeknél

é

A s

forgalomba hozatalt követően dekompenzálzt májműködést és májelégtelenséget, beleértve a

m ít

ájtranszplantációt vagy fatális kimenetelt is jelenmtettek olyan betegeknél, akiket daszabuvirral kezeltek ombitaszvirral/paritaprevirrel/ritonavirral komébinációban, ribavirinnel együttvagy anélkül. A legtöbb beteg, akinél ezek az események súlyos kimenetenlűek voltak, már a terápia megkezdése előtt

i y

gazoltan előrehaladott vagy dekompenzált májcirrhosisban szenvedett.Bár az okozati összefüggést

n f

ehéz megállapítani a fennálló súlyos májbetegség miatt, a lehetoséges kockázat nem zárhatóki.

A daszabuvirtnem szabadközepesen súlyos és súlyos májkárosodásbaan szenvedő betegeknél

a lo

lkalmazni(Child-Pugh B vagy Cstádium) (lásd 4.2, 4.3, 4.8 és 5.2pont). m

A b

zoknál a betegeknél, akik májcirrhosisban szenvednek: a



A dekompenzált májműködés okozta klinikai jelekés tünetek(pl. ascites, hephaticus

e o

ncephalopathia, varix vérzés) monitorozása szükséges. z  A kezelés előtt, a kezelés megkezdésének első 4 hetében, a továbbiakban pedig ahogay az

k ta

linikailagindikált, el kell végezni a májfunkciós laboratóriumi vizsgálatokat(beleértve a

d li

irekt bilirubinszintet is). e  A kezeléstfelkell függeszteniazoknál a betegeknél, akiknél igazolódik a dekompenzált n májműködés. g

e

d

Az ALAT-(SGPT) szint emelkedése é

e

A daszabuvirral és a ribavirinnel vagy ribavirin nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir m kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során, a betegekkörülbelül 1%-ánál (3039-ből 35főnél) a e normálérték felső határának az ötszörösét meghaladó tranziens ALAT-szint emelkedés fordult elő. Az g

A s

LAT-szint emelkedés nem járt tünetekkel, sem a bilirubinszint megemelkedésével, általában a z kezelés első 4 hete alatt fordultak elő, és folytatólagos daszabuvir és a ribavirinnel vagy ribavirin ű

n n

élkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezelés során a megjelenéstől számított t körülbelül 2héten belül lecsökkentek.

Ezek az ALAT-szint emelkedések lényegesen gyakoribbak voltak a betegekazon alcsoportjában, akik etinilösztradiol tartalmú gyógyszereket, például kombinált orális fogamzásgátlókat vagy fogamzásgátló hüvelygyűrűt használnak (25-ből 6fő) (lásd 4.3pont). Ezzel szemben más típusú ösztrogénekkel – melyeket általában hormonpótlásos terápiában alkalmaznak (pl.orális és lokális alkalmazású ösztradiol és konjugált ösztrogének) kezelt betegeknél az ALAT-érték emelkedése hasonló volt az ösztrogéntartalmú készítményeket nem alkalmazó betegekkörében megfigyelt adatokhoz (körülbelül minden csoportban 1%).

Azoknak a betegeknek, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket szednek (pl. a kombinált orális fogamzásgátlók többsége vagy a fogamzásgátló hüvelygyűrűk), a fogamzásgátlás egy más módjára kell váltaniuk (pl. csak progesztint tartalmazó fogamzásgátlás vagy nemhormonális módszerek) a daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir terápia megkezdése előtt (lásd 4.3 és 4.5pont).

Annak ellenére, hogy a daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezeléshez kapcsolódó ALAT-szint emelkedések tünetmentesek voltak, a betegeket utasítani kell arra, hogy figyeljék a májgyulladás korai figyelmeztető jeleit, mint a fáradtság, gyengeség, étvágytalanság, hányinger és hányás vagy későbbi jeleit, mint a sárgaság és az agyagszínű széklet, és hogy a tünetek előfordulásakor haladéktalanul forduljanak orvoshoz. A májenzimek rutinszerű ellenőrzése nem szükségesazoknál a betegeknél, akik nem szenvednek májcirrhosisban(a cirrhotikus betegekkel

kapcsolatos információkat lásd feljebb). A kezelés korai megszakítása gyógyszerrezisztenciához

v A

ezethet, azonban a jövőbeni terápiára gyakorolt hatásai nem ismertek.

g

y

Terhesség és egyidejű aólkalmazás ribavirinnel

g

y

Lásd még a 4.6pontot. sz

e

R r

endkívüli óvatosság szükséges annak kérdekében, hogy a női betegek, illetve a férfi betegek női partnerei elkerüljéka terhességet, ha a dasézabuvirtribavirinnel kombinációban alkalmazzák(további

i s

nformációért lásd a 4.6pontot és a ribavirinazlkalmazási előírását).

m

Alkalmazás takrolimusszal, szirolimusszal és everoliméusszal

n

A y

daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombináció szisztémás takrolimusszal,

s f

zirolimusszal vagy everolimusszal történőegyidejű alkalmazásao a ritonavir okozta CYP3A-gátlás

m r

iatt növeli az immunszuppresszáns koncentrációját (lásd 4.5pont).g Súlyos és/vagy életveszélyes eseményeket figyeltek meg a daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritaonavir kombináció szisztémás

t lo

akrolimusszal valóegyidejű alkalmazása során, és hasonló kockázat várhatóm a szirolimusz és everolimusz alkalmazása esetén is. b

a

A

takrolimusz vagy szirolimusz daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombihnációval történő egyidejű alkalmazásátkerülni kell, kivéve, ha azalkalmazással járóelőny meghaloadja a

k z

ockázatot. Elővigyázatosság szükséges a takrolimusz és szirolimuszdaszabuvir és a

o t

mbitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval való együttadása esetén. Az ajánlott adagolás és a

m l

onitorozási stratégiák a 4.5pontbantalálhatóak. Adózismódosításhozszükséges megfelelő i

h e

atáserősségek hiánya miattaz everolimusz nem alkalmazható. n

g

A e

takrolimusz vagy szirolimusz teljesvér-koncentrációját a daszabuvir és d ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval való együttadás megkezdetésekor és a kezelés alatt é

m ly

onitorozni kell, és a dózis és/vagy adagolás gyakorisága szükség szerint módosítandó. A betegeket e rendszeresen kell monitorozni a vesefunkció változása vagy takrolimusszal, illetve szirolimusszal m összefüggésbe hozhatómellékhatások miatt. Azadagolásraés monitorozásravonatkozó további

e e

lőírásokatlásd a takrolimusz vagy szirolimusz Alkalmazási előírásában. g

sz

Depresszió vagy pszichiátriai betegség ű

n

t

Depressziós eseteket és ritkábban öngyilkossági gondolatotésöngyilkossági kísérletet jelentettek a daszabuvir ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval vagy anélkül történőalkalmazásasorán, az esetek többségében ribavirinnel kombinációban. Habár egyes esetekben a beteg kórtörténetében már szerepelt depresszió, pszichiátriai betegség és/vagy szerhasználat, nem lehet kizárni az ok-okozati összefüggést a daszabuvir alkalmazásávalombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval vagy anélkül. Körültekintéssel kell eljárni azoknál a betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel. A betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell, hogy értesítsék a kezelőorvost a viselkedésben vagyhangulatban bekövetkező bármilyen változás, illetve bármilyen öngyilkossági gondolat esetén.

Genotípus specifikus aktivitás

A különböző HCV genotípusok esetén javasolt adagolási rendeket lásd a 4.2pontban. A genotípus-specifikus virológiai és klinikai aktivitással kapcsolatban lásd az 5.1pontot.

A daszabuvir hatásosságát az 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeken kívül más genotípusban nem igazolták. Adaszabuvirtnem szabad az 1-esgenotípussal fertőzött betegeken kívül más betegek kezelésére alkalmazni.

Egyéb, közvetlen hatású, HCV-elleni antivirális szerekkel történő egyidejű alkalmazás

A

g

Adaszabuvir biztonsáygosságát és hatásosságát az ombitaszvir/ paritaprevir /ritonavir kombinációval együtt alkalmazva ribavóirin mellett és anélkül is igazolták. Adaszabuvir egyéb antivirális szerekkel

t g

örténő egyidejű alkalmazásáyt nem vizsgálták, ezért az nem javasolható.

sz

Ismételt kezelés e

A daszabuvir hatásosságát nem bizonyítotéták olyan betegeknél, akiknél korábban daszabuvirt vagy

e s

gyéb, várhatóan keresztrezisztenciát mutatógzyógyszert alkalmaztak.

m

Alkalmazás sztatinokkal é

n

R y

ozuvasztatin

A f

daszabuvir az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációvaol várhatóan több mint 3-szorosára

n r

öveli a rozuvasztatin expozícióját. Ha a kezelési időszakban rozuvagsztatin-terápiára van szükség, a rozuvasztatin maximális napi adagja 5mg lehet (lásd 4.5pont, 2.táblázaat).

m

Pitavasztatin és fluvasztatin b A pitavasztatinnal és fluvasztatinnal való kölcsönhatást nem vizsgálták. Elméletilega a daszabuvir az

o

mbitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval várhatóan növeli a pitavasztatin és fluhvasztatin expozícióját. A pitavasztatin/fluvasztatin átmeneti felfüggesztése javasolt az o

o z

mbitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezelés időtartamára. Ha a kezelési időszakban sztatinkezeléasre van

s t

zükség, át lehet váltani csökkentett adagolású pravasztatin/rozuvasztatin kezelésre (lásd 4.5pont,a

2 l

. táblázat). i

e

n

HIV-társfertőzésben szenvedő betegek kezelése g

e

d

Adaszabuvir alkalmazása a paritaprevir/ombitaszvir/ritonavir kombinációjával javasolt, és a ritonavir é

P ly

I rezisztenciát válthat ki olyan HIV-társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik nem részesülnek e jelenlegantiretrovirális terápiában. Adaszabuvir nem alkalmazható olyan, HIV-társfertőzésben m szenvedő betegeknél, akik nem kapnak szuppresszív antiretrovirális terápiát. IV-társfertőzés esetén a gyógyszerkölcsönhatásokat gondosan számításba kell venni (a részleteket g lásd a 4.5pontban, 2.táblázatban). sz

A n

z atazanavir alkalmazható a daszabuvir + ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezeléssel t kombinációban, egyidőben bevéve. Megjegyzendő, hogy az atazanavirt ritonavir nélkül kell szedni, mert a napi egyszeri 100 mg ritonavir már része az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir fix adagolású kombinációnak. A kombináció a hyperbilirubinaemia (beleértve az ocularis icterust) fokozott kockázatát hordozza, különösen olyankor, ha a ribavirin is részét képezi a hepatitis C-kezelési rendnek.

A darunavir alkalmazható napi egyszeri 800 mg-os adagolásban, az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval egyszerre bevéve, feltéve, hogy nem áll fenn túlzott PI rezisztencia (csökkent darunavir-expozíció). Megjegyzendő, hogy a darunavirt ritonavir nélkül kell szedni, mert a napi egyszeri 100mg ritonavir már része az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir fix adagolású kombinációnak.

Az atazanavirtől és a darunavirtől eltérő HIV-proteáz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban olvassa el az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir alkalmazási előírását.

A raltegravir expozíciója jelentősen megnő (2-szeresre). A kombinációhoz nem társult semmilyen különös biztonságossági probléma korlátozott számú beteg esetében, akiket 12–24hétig kezeltek.

A rilpivirin expozíciója jelentősen megnőtt (3-szorosra), amikor rilpivirint daszabuvir + ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezeléssel kombinálva adtak, a QT-intervallum lehetséges következményes prolongációjával. Ha egy HIV-proteáz-inhibitort adnak hozzá (atazanavir, darunavir),

a rilpivirin expozíciója még tovább nőhet, és ezért nem javasolt. A rilpivirint körültekintésselkell

a A

lkalmazni, ismét elt EKG-monitorozás mellett.

g

y

A rilpivirintől eltérő NNóRTI-k (efavirenz, etravirin, nevirapin) ellenjavalltak (lásd 4.3pont).

g

y

Hepatitis B-vírus reaktiválódássa z

e

A r

hepatitis B-vírus (HBV) reaktiválódáksát, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális szerekkel való kezelés aélatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél

H s

BV-szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCzV-társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a

H ít

BV-reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvénymes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. é

n

A y

lkalmazás cukorbetegeknél

A r

cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozásga terén, ami tünetekkel járó hypoglycaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyela történő kezelés elkezdését

k lo

övetően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cmukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell –különösen az első három hónapban –,b és szükség esetén a cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabetikus kezelésééart felelős

k

ezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia mhegkezdéséről.

o

L z

aktóz a

A l

z Exviera laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes i

l e

aktáz-hiánybanvagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. n

g

4 e

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók d

é

A ly

daszabuvirt mindig ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval kell együtt alkalmazni. Az e egyidejű alkalmazás során kölcsönösen hatást fejtenek ki egymásra (lásd 5.2pont). Ezért az m összetevők kölcsönhatás profilját kombinációként kell figyelembe venni.

e

g

Farmakodinámiás interakciók sz

A n

z enziminduktorok egyidejű alkalmazása a mellékhatások és az ALAT-szint emelkedésének t megnövekedett kockázatához vezethet (lásd 2. táblázat). Etinilösztradiol egyidejű alkalmazása az ALAT-szint emelkedésének megnövekedett kockázatához vezethet (lásd 4.3 és 4.4pont). Az ellenjavallt enziminduktorok a 4.3pontban találhatók.

Farmakokinetikaiinterakciók

Adaszabuviregyéb gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt lehetséges hatása In vivogyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok értékelték a kombinációs kezelés nettó hatását, ideértve a ritonavirt is. A következő szakasz bemutatja azokat a specifikus transzportereket és metabolizáló enzimeket, amelyek működését az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval együtt alkalmazott daszabuvir befolyásolja. A lehetséges gyógyszerhatásokra és az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval együtt alkalmazott daszabuvir adagolási javaslataira vonatkozó teljes körű útmutatást lásd a 2. táblázatban.

A CYP3A4által metabolizált gyógyszerek Részletekért olvassa el az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir alkalmazási előírását (lásd még

1. táblázat).

Az OATP-család által szállított gyógyszerek

A A

z OATP1B1, OA TP1B3 és OATP2B1 szubsztrátok tekintetében további részletekről az ombitaszvir/

p g

aritaprevir/ritonaviry alkalmazási előírásában tájékozódhat(lásd még 2. táblázat).

A g

BCRP által szállított gyógyyszerek A daszabuvir a BCRP inhibitorsa zin vivo. Adaszabuvir+ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombináció BCRP-szubsztrát gyógyszerekkel vealó egyidejű alkalmazása emelheti ezen transzporter szubsztrátok

p r

lazmakoncentrációját, ami akár dózismkódosítást/klinikai monitorozást is szükségessé tehet. Ilyen gyógyszerek közé tartozik a szulfaszalazién, az imatinib és néhány sztatin (lásd 2.táblázat). A

2 s

. táblázat külön ajánlást tartalmaz a rozuvaszztatinra vonatkozóan is, amelyet egy

g ít

yógyszerkölcsönhatási vizsgálatban értékeltek. m

é

A bélben a P-gp által szállított gyógyszerek n

B y

ár adaszabuvir egy in vitroP-gp inhibitor, a P-gp szubsztrát digoxin-expozíciót illetően nem

f f

igyeltek meg jelentős változást a daszabuvir és ombitaszvir/pariotaprevir/ritonavir kombinációval

t r

örténő egyidejű alkalmazás esetén. Nem zárható ki, hogy a daszabuvgir a P-gp bélben történő gátlása miatt növeli a dabigatrán-etexilát szisztémás expozícióját. a

m

A glükuronidáció útján metabolizálódó gyógyszerek b A daszabuvir az UGT1A1 inhibitora in vivo. A daszabuvir egyidejű alkalmazása olayan

g

yógyszerekkel, amelyek elsődlegesen az UGT1A1-en keresztül metabolizálódnak, az hilyen gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését okozza. Aszűk terápiás index-szel renodelkező

g z

yógyszerek (pl. levotiroxin) esetében rutinszerű klinikai monitorozás javasolt. Lásd még a a

2 t

. táblázatot, amely külön ajánlást tartalmaz a gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban értékelt a

r l

altegravirról és buprenorfinról. A daszabuvir in vitrogátolja még az UGT1A4-et, 1A6-ot és a bélbeni

t e

alálható UGT2B7-et, in vivo releváns koncentrációk mellett. n

g

A e

CYP2C19 által metabolizált gyógyszerek d A daszabuvir és az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir egyidejű alkalmazása csökkentheti az olyan é

g ly

yógyszerek expozícióját, amelyek a CYP2C19-en keresztül metabolizálódnak (pl. lanzoprazol, e ezomeprazol, s-mefenitoin), mely esetben dózismódosításra/klinikai monitorozásra lehet szükség. A m gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban értékelt CYP2C19 szubsztrátok közé tartozik többek között az

o e

meprazol és az eszcitaloprám (lásd 2. táblázat). g

sz

A CYP2C9 által metabolizált gyógyszerek ű

A n

daszabuvir és az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir egyidejű alkalmazása nem volt hatással a t CYP2C9 szubsztrát warfarin-expozícióra. Egyéb CYP2C9 szubsztrátok (NSAID-ok [pl. ibuprofen], antidiabetikumok [pl. glimepirid, glipizid]) esetén várhatóan nincs szükség dózismódosításra.

A CYP2D6 vagy CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek A daszabuvir és az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir egyidejű alkalmazása nem volt hatással a CYP2D6/ CYP1A2 szubsztrát duloxetin-expozícióra. A CYP1A2 szubsztrát ciklobenzaprin expozíciója csökkent. Klinikai monitorozásra és dózismódosításra lehet szükségegyébCYP1A2 szubsztrátok (pl. ciprofloxacin, ciklobenzaprin, teofillin és koffein)esetén. CYP2D6 szubsztrátok (pl. dezipramin, metoprolol és dextrometorfán) esetén várhatóan nincs szükség dózismódosításra.

Transzport proteineken keresztül renálisan kiválasztott gyógyszerek A daszabuvir nem gátolja in vivoaz organikus anion transzportert (OAT1), amint a tenofovirral (OAT1 szubsztrát) való kölcsönhatás hiánya mutatja. In vitrovizsgálatok azt mutatják, hogy klinikailag releváns koncentrációk mellett a daszabuvir nem gátolja az organikus kation transzportereket (OCT2), az organikus anion transzportereket (OAT3) vagy a multidrug és toxin extrusiós fehérjéket (MATE1 és MATE2K).

Így a daszabuvir várhatóan nincs hatással azokra a gyógyszerekre, amelyek elsődlegesen a renalis útvonalon választódnak ki, ezeken a transzportereken keresztül (lásd 5.2pont).

Más gyógyszerek potenciális hatása a daszabuvir farmakokinetikájára

A

g

A CYP2C8-at gátló gyyógyszerek A daszabuvir egyidejű aólkalmazása CYP2C8-t gátló gyógyszerekkel (pl. teriflunomid, deferazirox)

n g

övelheti a daszabuvir plazmyakoncentrációit. Az erős CYP2C8 inhibitorok daszabuvirral együtt történő alkalmazása ellenjavallst (zlásd 4.3pont és 2. táblázat).

e

E r

nziminduktorok k A daszabuvir egyidejű alkalmazása közepéesen erős vagy erős enziminduktorokkal várhatóancsökkenti

a s

daszabuvir plazmakoncentrációit, és csökkenzti a terápiás hatását. Az ellenjavallt enziminduktorok a

4 ít

.3pontban és a 2.táblázatban találhatók. m

é

A daszabuvir in vitroegy P-gp és BCRP-szubsztrát, és főn metabolitja, az M1 egy OCT1-szubsztrát. A

P y

-gp és a BCRP gátlása várhatóan nem emeli klinikailag relev áns mértékben a daszabuvir-expozíciót

( f

1. táblázat). o

A daszabuvir M1 metabolitját az összes gyógyszerkölcsönhatási vizsgáalatban számszerűen

m lo

eghatározták. A metabolit-expozíció változása általánosságban megfelelt a mdaszabuvir mellett megfigyelttel, kivéve a CYP2C8 inhibitor gemfibrozillal történő vizsgálatot, ahobl a metabolit-expozíció akár 95%-kal csökkent, és a CYP3A induktor karbamazepinneal végzett

v

izsgálatot, ahol a metabolit-expozíciók legfeljebb 39%-kal csökkentek. h

o

K z

-vitamin antagonistákkal kezelt betegek a

M l

ivel az ombitaszvir/paripatevir/ritonavir kombinációval alkalmazott daszabuvir-kezelés során i

v e

áltozhat a májfunkció, az INR (International Normalized Ratio) érték szoros monitorozása javasolt. n

g

G e

yógyszerkölcsönhatás vizsgálatok d

é

A ly

daszabuvir és az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir gyógyszerkölcsönhatás profilját az egyidejűleg e leggyakrabban alkalmazott számos gyógyszerrel karakterizálták (lásd 2. táblázat). m

a egy beteg már szedi azt agyógyszert/azokat a gyógyszereket, illetve ha épp elkezdene szedni egy g gyógyszert, amellyel/amelyekkel gyógyszerkölcsönhatás kialakulása várható, miközben szedi a sz daszabuvirtés az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációt, az egyidejűleg szedett gyógyszer(ek) ű

d n

ózismódosítása és megfelelő klinikai monitorozás mérlegelendő (2.táblázat). t

Ha az egyidejűleg szedett gyógyszerek dózismódosítására adaszabuvir és az ombitaszvir /paritaprevir /ritonavir kezelés miatt sor került, akkor a dózisokat a daszabuvir és az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezelés befejezése utánújból be kell állítani.

A 2. táblázat bemutatja a legkisebb négyzetek átlaga arányának (90%-os konfidencia intervallum melletti) hatását a daszabuvir és az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir koncentrációjára és az egyidejűleg szedett gyógyszerekre. A nyíl iránya mutatja az expozíció irányának változását (Cmax- és AUC-érték) a paritaprevir, ombitaszvir, daszabuvir és az egyidejűleg szedett gyógyszer tekintetében (↑=20%-nál nagyobb növekedés, ↓ = 20%-nál nagyobb csökkenés, ↔ = nincs változás vagy a változás kevesebb, mint 20%).

A lista nem kizárólagos. Adaszabuvirtombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval adják együtt. Az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombináció interakcióival kapcsolatban lásd az alkalmazási előírását.

2. táblázat: Adaszabuvirés az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir, illetve egyéb gyógyszerek

k A

özötti kölcsönha tás

g

G y

yógyszer/ ó

Kölcsönhatás EGYÜgTT

y HATÁS Cmax AUC Cmin Klinikai megjegyzések

lehetséges ADVA s

mechanizmusa ze

AMINOSZALICILÁT rk

szulfaszalazin é Ó s vatosan kell eljárni, daszabuvir + z amikor a szulfaszalazint Mechanizmus: o Nem vizsgáltákí.t Várhatóan: p mbitaszvir / m daszabuvir+ ombitaszvir aritaprevir, paritaprevir / / paritaprevir / ritonavir ritonavir és r ↑ szulfaszalazin é d itonavir n kombinációval adják aszabuvir y e gyütt. BCRP gátlása f

ANTIARRITMIÁS SZEREK o

digoxin0,5mg ↔ ,15 1,16g 1,01 digoxin ( a egyszeri dózis 1,04-1,27) (1,09-1,23) l (0,97-1,05) Digoxin esetén nincs daszabuvir + ↔ 0,99 0,97 o 0,99 szükség

d m

Mechanizmus: ombitaszvir / aszabuvir (0,92-1,07) (0,91-1,02) (0,92-1,07) dózismódosításra, de

↔ b

P-gp gátlása a paritaprevir / 1,03 1,00 0,99 a javasolt a szérum daszabuvir, ritonavir ombitaszvir (0,97-1,10) (0,98-1,03) (0,96-1,02) hdigoxinszintek megfelelő paritaprevir és ↔ 0,92 0,94 0,92 moonitorozása. ritonavir révén. paritaprevir (0,80-1,06) (0,81-1,08) (0,82-1,02) za

ANTIBIOTIKUMOK (SZISZTÉMÁS ALKALMAZÁS) ta

szulfamet- ↑ szulfamet- 1,21 1,17 1,15 Nincs szükségli a oxazol, oxazol (1,15-1,28) (1,14-1,20) (1,10-1,20) daszabuvir+ e trimetoprim ombitaszvir/ paritapnrevir/

r g

↑ 1,17 1,22 1,25 itonavir dózisának e 800mg/160mg trimetoprim (1,12-1,22) (1,18-1,26) (1,19-1,31) módosítására. d naponta kétszer é daszabuvir + ↑ ly daszabuvir 1,15 1,33 NA M ombitaszvir / e echanizmus: p (1,02-1,31) (1,23-1,44) d aritaprevir / m aszabuvir e ritonavir e xpozíció ↔ 0,88 0,85 NA g fokozódása ombitaszvir (0,83-0,94) (0,80-0,90) s valószínűleg a zű trimetoprim ↓ 0,78 0,87 NA n CYP2C8 paritaprevir (0,61-1,01) (0,72-1,06) t gátlása révén

DAGANATELLENES SZEREK

apalutamid

enzalutamid

mitotán daszabuvir + Nem vizsgálták. Várhatóan: Az együttadás ombitaszvir / ↓ daszabuvir Mechanizmus: ellenjavallt (lásd paritaprevir / ↓ ombitaszvir CYP3A4 4.3pont). ritonavir ↓ paritaprevir indukció az apalutamid, enzalutamid vagy mitotán által. imatinib

Mechanizmus: daszabuvir + Klinikai monitorozás és BCRP gátlása a ombitaszvir / Nem vizsgálták. Várhatóan: az imatinib adagjának paritaprevir, paritaprevir / ↑ imatinib csökkentése ajánlott. ritonavir és ritonavir daszabuvir révén.

m y

ANTIKOAGULÁNSOKg

y ↔

s 1,05 0,88 0,94 Nem várható változás a zR-warfarin (0,95-1,17) (0,81-0,95) (0,84-1,05) warfarin

e f

↔ 0,96 0,88 0,95 armakokinetikájában, de S-wakrfarin (0,85-1,08) (0,81-0,96) (0,88-1,02) javasolt az INR

é (

w ↔ s 0,97 0,98 1,03 international normalised arfarin d z aszabuvir + daszabuvir (0,89-1,06) (0,91-1,06) (0,94-1,13) ratio) szoros 5mg egyszeri o ít d mbitaszvir / ↔ m0,94 0,96 0,98 monitorozásaminden ózisés egyéb K paritaprevir / ombitaszvir (0,89-é1,00) (0,93-1,00) (0,95-1,02) K-vitamin antagonista -vitamin a ritonavir n esetében.Erre a ntagonista y d aszabuvir+ ombitaszvir ↔ 0,98 fo1,07 0,96 / paritaprevir / ritonavir paritaprevir (0,82-1,18) (0,89r-1g,27) (0,85-1,09) kezelés során előforduló a májfunkciós változások lo miatt van szükség. dabigatrán- m etexilát b Adaszabuvir+ a ombitaszvir / paritaprevir M daszabuvir + Nem vizsgálták. Várhatóan: echanizmus: o h/ ritonavir emelheti a a mbitaszvir / o bélben dabigatrán-etexilát t paritaprevir / ↑ dabigatrán-etexilát z alálható P-gp r plazmaakoncentrációját. g itonavir t átlása Óvatosan aalkalmazza. paritaprevir és li

r

itonavir által. e

A n

NTIKONVULZÍV SZEREK g

↔ 1 e karbamazepin k ,10 1,17 1,35 d arbamazepi n (1,07-1,14) (1,13-1,22) (1,27-1,45) é

2 l

00mg naponta ↓ y e e gyszer, majd k 2 arbamazepi 0,84 0,75 0,57 m 00mg naponta daszabuvir + Egyidejű alkalmazás n 10, 11- (0,82-0,87) (0,73-0,77) (0,54-0,61) kétszer ombitaszvir / e ellenjavallt (lásd e p poxid g aritaprevir / 4.3 pont). ↓ 0,45 0,30 Mechanizmus: ritonavir d NA z C aszabuvir (0,41-0,50) (0,27-0,33) ű YP3A4 ↓ n 0,69 0,69 indukció o NA t mbitaszvir (0,61-0,78) (0,64-0,74) karbamazepin ↓ 0,34 0,30 révén. NA paritaprevir (0,25-0,48) (0,23-0,38) fenobarbitál Nem vizsgálták. Várhatóan: daszabuvir + Egyidejű alkalmazás Mechanizmus: ombitaszvir / ellenjavallt (lásd CYP3A4 ↓ daszabuvir paritaprevir / 4.3pont). indukció ↓ ombitaszvir ritonavir fenobarbitál ↓ paritaprevir révén. fenitoin Nem vizsgálták. Várhatóan: daszabuvir + Egyidejű alkalmazás Mechanizmus: ombitaszvir / ellenjavallt (lásd ↓ daszabuvir CYP3A4 paritaprevir / 4.3pont). ↓ ombitaszvir indukció ritonavir ↓ paritaprevir fenitoin révén. s-mefenitoin Klinikai monitorozás és daszabuvir + Nem vizsgálták. Várhatóan: esetleg az s-mefenitoin Mechanizmus: ombitaszvir / dózismódosítása CYP2C19 paritaprevir / ↓ s-mefenitoin szükséges. indukció ritonavir ritonavir révén.

ANTIDEPRESSZÁNSOK

m y

g ↔ 1 y e ,00 0,87 s szcitaloprá ( NA 0,96-1,05) (0,80-0,95)

z m

e↑

r S- 1 d k ,15 1,36 daszabuvir + ezmetil- NA eszcitaloprám c é (1,10-1,21) (1,03-1,80) Nincs szükség az 1 ombitaszvir / italopráms 0mg egyszeri p z eszcitaloprám d aritaprevir / ↔ í 1,10 1,01 0,89 ózis r t dózismódosítására. itonavir daszabuvir (0m,95-1,27) (0,93-1,10) (0,79-1,00) ↔ 1,0é9 1,02 0,97 ombitaszvir (1,01-1,1n8) (1,00-1,05) (0,92-1,02)

↔ y

1,12 0,98 0,71 paritaprevir (0,88-1,43) (0f,o85-1,14) (0,56-0,89) ↓ 0,79 0,r75g N Nincs szükség a A d duloxetin (0,67-0,94) (0,67-0,83a) duloxetin aszabuvir + ↔ l duloxetin o 0,94 0,92 o 0,88 dózismódosítására. mbitaszvir / d m 60mg egyszeri aszabuvir (0,81-1,09) (0,81-1,04) (0,76-1,01) paritaprevir / dózis ↔ 0,98 1,00 1,0b1 Nincs szükség a ritonavir a d ombitaszvir (0,88-1,08) (0,95-1,06) (0,96-1,06) aszabuvir+ ombitaszvir ↓ 0,79 0,83 0,77 h/ paritaprevir / ritonavir

do

paritaprevir (0,53-1,16) (0,62-1,10) (0,65-0,91) ózizsmódosítására.

ANTIFUNGÁLIS SZEREK a

k ta

etokonazol ↑ keto- 1,15 2,17 ( NA l konazol 1,09-1,21) (2,05-2,29) i

4 e

00mg naponta ↑ 1,16 1,42 N n A egyszer daszabuvir (1,03-1,32) (1,26-1,59) A g d z együttadás e aszabuvir + ↔ 0,98 1,17 M NA ellenjavallt (lásd az d echanizmus: ombitaszvir / ombitaszvir (0,90-1,06) (1,11-1,24) o é mbitaszvir / paritaprevir CYP3A4/P-gp paritaprevir / / ly ritonavir alkalmazási gátlás ritonavir e e k lőírását). etokonazol és ↑ 1,37 1,98 N m A daszabuvir / paritaprevir (1,11-1,69) (1,63-2,42) e paritaprevir / g

r s

itonavir révén. z

ANTIHYPERLIPIDÉMIÁS SZEREK ű

g n

emfibrozil 2,01 11,25 N t ↑ daszabuvir A 600mg naponta (1,71-2,38) (9,05-13,99) kétszer

Mechanizmus: a daszabuvirexpozíció fokozódása a CYP2C8 daszabuvir + Az egyidejű alkalmazás gátlása paritaprevir / ellenjavallt (lásd eredményeként, ↑ 1,21 1,38 ritonavir NA 4.3pont). és a paritaprevir (0,94-1,57) (1,18-1,61) paritaprevirexpozíció fokozódása valószínűleg a gemfibrozil okozta OATP1B1 gátlása miatt

m y

ANTIMIKROBIÁLIS SZgEREK

r y

ifampicin s d zNem vizsgálták. Várhatóan: M aszabuvir + e echanizmus: o r Az együttadás C mbitaszvir / k YP3A4/CYP2 ↓ daszabuvir ellenjavallt (lásd C paritaprevir / é 8 indukciója r ↓ ombitaszsvir 4.3pont). r itonavir z ifampicin által. ↓ paritaprevir í

tm

BIGUANID TÍPUSÚ ORÁLIS ANTIHYPERGLICAEMéIÁS SZEREK

metformin ↓ metformin 0,77n 0,90 NA Nincs szükség a (0,71-0,83)y(0,84-0,97) metformin

5 f

00mg daszabuvir+ ↔ 0,83 o0,86 0,95 dózismódosítására egyszeri dózis ombitaszvir / daszabuvir (0,74-0,93) (0,78r-0g,94) (0,84-1,07) daszabuvir+ paritaprevir / ↔ 0,92 1,01 a 1,01 ombitaszvir/ ritonavir ombitaszvir (0,87-0,98) (0,97-1,05) lo(0,98-1,04) paritaprevir/ritonavir ↓ 0,63 0,80 m1,22 kombinációval való paritaprevir (0,44-0,91) (0,61-1,03) (1,13-b1,31) együttadás esetén.

K a

ALCIUMCSATORNA BLOKKOLÓK

amlodipin 1,26 2,57 h 5 ↑ amlodipin NA o mg egyszeri (1,11-1,44) (2,31-2,86) z dózis ↔ 1,05 1,01 0,95 Az amalodipin adagjának daszabuvir + 5 t o daszabuvir (0,97-1,14) (0,96-1,06) (0,89-1,01) 0%-os csöakkentése és a M mbitaszvir / l echanizmus: p ↔ 1,00 1,00 1,00 klinikai hatásoik C aritaprevir / e YP3A4 ombitaszvir (0,95-1,06) (0,97-1,04) (0,97-1,04) monitorozása szükséges g ritonavir n átlása ritonavir ↓ a betegeknél. g 0,77 0,78 0,88 által. p e aritaprevir (0,64-0,94) (0,68-0,88) (0,80-0,95) d

F é

OGAMZÁSGÁTLÓK ly

etinil- ↔ etinil- 1,16 1,06 1,12 e

ö

sztradiol/ ösztradiol (0,90-1,50) (0,96-1,17) (0,94-1,33) m norgesztimát Norgesztimát metabolitok: e 0,035/0,25mg 2,26 2,54 2,93 g ↑ norgesztrel ( s naponta egyszer 1,91-2,67) (2,09-3,09) (2,39-3,57) A z d z etinilösztradiol- ű aszabuvir + ↑ nor- 2,01 2,60 3,11 ( tartalmú per os n Mechanizmus: ombitaszvir / elgesztromin 1,77-2,29) (2,30-2,95) (2,51-3,85) f t ogamzásgátlók valószínűleg a paritaprevir / 0,51 0,48 0,53 ↓ daszabuvir alkalmazása ellenjavallt paritaprevir, ritonavir (0,22-1,18) (0,23-1,02) (0,30-0,95) (lásd 4.3pont) ombitaszvir és ↔ 1,05 0,97 1,00 daszabuvir ombitaszvir (0,81-1,35) (0,81-1,15) (0,88-1,12) UGT- ↓ 0,70 0,66 0,87 gátlásának paritaprevir (0,40-1,21) (0,42-1,04) (0,67-1,14) eredménye. ↔ nor- 0,83 0,91 0,85 noretindron ethindron (0,69-1,01) (0,76-1,09) (0,64-1,13) Nincs szükség a (csak daszabuvir + ↔ 1,01 0,96 0,95 noretindron, illetve a progesztint ombitaszvir / daszabuvir (0,90-1,14) (0,85-1,09) (0,80-1,13) daszabuvir+ tartalmazó paritaprevir / ↔ 1,00 0,99 0,97 ombitaszvir / tabletta) ritonavir ombitaszvir (0,93-1,08) (0,94-1,04) (0,90-1,03) paritaprevir / ritonavir 0,35mg ↑ 1,24 1,23 1,43 dózismódosítására. naponta egyszer paritaprevir (0,95-1,62) (0,96-1,57) (1,13-1,80)

DIURETIKUMOK

1,42 1,08 furoszemid ↑ furoszemid NA A klinikai hatások daszabuvir + (1,17-1,72) (1,00-1,17) monitorozása a ombitaszvir / ↔ 1,12 1,09 1,06 20mg egyszeri betegeknél; a paritaprevir / daszabuvir (0,96-1,31) (0,96-1,23) (0,98-1,14) dózis furoszemid dózisának ritonavir ↔ 1,14 1,07 1,12 legfeljebb 50%-os ombitaszvir (1,03-1,26) (1,01-1,12) (1,08-1,16)

m y

Mechanizmus: g csökkentésére szükség

v y

alószínűleg az s lehet. UGT1A1 z

p e

aritaprevir, r Nincs szükség a ombitaszvir és k daszabuvir+ d ↔é 0,93 0,92 1,26 aszabuvir p s ombitaszvir / r aritaprevirz (0,63-1,36) (0,70-1,21) (1,16-1,38) évén í paritaprevir / ritonavir megvalósuló tm dózismódosítására. gátlásának é eredménye. n

y

H f

CV ANTIVIRÁLIS SZEREK o

szofoszbuvir ↑ 1,61 2,1r2g NA Nincs szükség a szofoszbuvir (1,38-1,88) (1,91-2,37a) szofoszbuvir 400mg naponta ↑ GS-331007 1,02 1,27 lo NA dózismódosítására egyszer (0,90-1,16) (1,14-1,42) m daszabuvir+ daszabuvir + ↔ 1,09 1,02 0,8b5 ombitaszvir/ Mechanizmus: ombitaszvir / daszabuvir (0,98-1,22) (0,95-1,10) (0,76-0,9a5) paritaprevir/ritonavir

B

CRP és P-gp paritaprevir / ↔ 0,93 0,93 0,92 hkombinációval való gátlás a ritonavir egoyüttadás esetén. ombitaszvir (0,84-1,03) (0,87-0,99) (0,88-0,96) z paritaprevir, ↔ 0,81 0,85 0,82 a ritonavir és t paritaprevir (0,65-1,01) (0,71-1,01) (0,67-1,01) a daszabuvir li

r

évén e

G n

YÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK g

közönséges e orbáncfű d

( é

Hypericum N l p em vizsgálták. Várhatóan: y erforatum) daszabuvir + A e z együttadás ombitaszvir / ↓ m daszabuvir ellenjavallt (lásd Mechanizmus: paritaprevir / C ↓ ombitaszvir 4.3pont). e YP3A4 ritonavir ↓ g paritaprevir indukció a sz közönséges ű orbáncfű által. n

H t

IV ANTIVIRÁLIS SZEREK: PROTEÁZ INHIBITOROK

A HIV társfertőzésben szenvedő betegekkel kapcsolatos általános megjegyzéseket, beleértve a különböző alkalmazható antiretrovirális kezelések leírását, lásd a 4.4pontban (HIV-társfertőzésben szenvedő betegek kezelése) és az ombitaszvir/ paritaprevir/ ritonavir alkalmazási előírásában. atazanavir ↔ 0,91 1,01 0,90 Az atazanavir ajánlott atazanavir (0,84-0,99) (0,93-1,10) (0,81-1,01) adagja 300mg, ritonavir 300mg naponta ↔ 0,83 0,82 0,79 nélkül, daszabuvir+ egyszer daszabuvir (0,71-0,96) (0,71-0,94) (0,66-0,94) ombitaszvir / (egyszerre ↓ 0,77 0,83 0,89 paritaprevir / ritonavir beadva) ombitaszvir (0,70-0,85) (0,74-0,94) (0,78-1,02) kombinációval. Az atazanavirt ugyanakkor

Mechanizmus:	daszabuvir +	kell beadni, mint a
A paritaprevir	ombitaszvir /	daszabuvir+
expozíciójának	paritaprevir /	ombitaszvir /
fokozódása az	ritonavir	paritaprevir / ritonavir

1,46 1,94 3,26 OATP-k ↑ kombinációt. Az (1,06-1,99) (1,34-2,81) (2,06-5,16) atazanavir általi paritaprevir ombitaszvir /

gátlásának	paritaprevir / ritonavir
eredménye	kombináció ritonavir
lehet.	tartalma serkenti az

m y

atazanavir/ g atazanavir

r y

itonavir farmakokinetikáját. s ↔ 1,02 1,19 1,68 N za incs szükség a 3 etazanavir (0,92-1,13) (1,11-1,28) (1,44-1,95) 00/100mg r daszabuvir+ naponta egyszer k ombitaszvir /

é p

s aritaprevir / ritonavir (esti ↔ zí 0,81 0,81 0,80 dózismódosítására. alkalmazás) daszabuvir t(0m,73-0,91) (0,71-0,92) (0,65-0,98) Az atazanavir és é ombitaszvir / Mechanizmus: d n paritaprevir / ritonavir + A aszabuvir + y paritaprevir- daszabuvir e ombitaszvir / ↔ 0,83 0,90 1,00 xpozíció o f kombinációja növeli a paritaprevir / mbitaszvir (0,72-0,96) (0,o78-1,02) (0,89-1,13) fokozódása az r r bilirubinszintet, O itonavir g ATP1B1/B3 a különösen akkor, ha és CYP3A lo ribavirin is részét képezi atazanavir általi m a hepatitis gátlásának és a b C-kezelésnek, lásd a CYP3A a ↑ 11,95a 4.4és 4.8pontot. 2,19 3,16 ( ritonavir p 8,94-15,9 h aritaprevir (1,61-2,98) (2,40-4,17) további dózisa 8) o

á z

ltali gátlásának a eredménye ta lehet. li

d

arunavir ↓ 0,92 0,76 0,52 A darunavir javaseolt darunavir ( n 0,87-0,98) (0,71-0,82) (0,47-0,58) adagja 800mg napontag 800mg naponta d ↔ 1,10 0,94 0,90 egyszer, ritonavir e aszabuvir + egyszer daszabuvir (0,88-1,37) (0,78-1,14) (0,76-1,06) nélkül, az ombitaszvir / d ( ombitaszvir / é egyszerre p ↔ 0,86 0,86 0,87 paritaprevir / ritonavir + l b aritaprevir / y eadva) r ombitaszvir (0,77-0,95) (0,79-0,94) (0,82-0,92) daszabuvir e itonavir ↑ kombinációval M 1,54 1,29 1,30 m echanizmus: egyszerre beadva (az I paritaprevir (1,14-2,09) (1,04-1,61) (1,09-1,54) e smeretlen ombitaszvir / g darunavir/ ↔ 0,87 0,80 0,57 paritaprevir / ritonavir s darunavir k z ritonavir (0,79-0,96) (0,74-0,86) (0,48-0,67) ombináció ritonavir ű daszabuvir + ↓ 0,84 0,73 0,54 tartalma serkenti a n daszabuvir d t 600/100mg ombitaszvir / (0,67-1,05) (0,62-0,86) (0,49-0,61) arunavir naponta kétszer paritaprevir / ↓ 0,76 0,73 0,73 farmakokinetikáját). Ez ritonavir ombitaszvir (0,65-0,88) (0,66-0,80) (0,64-0,83) a kezelési séma akkor Mechanizmus: ↓ 0,70 0,59 0,83 alkalmazható, ha nem Ismeretlen paritaprevir (0,43-1,12) (0,44-0,79) (0,69-1,01) áll fenn túlzott PI 0,79 1,34 0,54 rezisztencia (vagyis ↑ darunavir nincsenek darunavirhez (0,70-0,90) (1,25-1,43) (0,48-0,62) kötődő rezisztenciával 0,75 0,72 0,65 ↓ daszabuvir társuló mutációk), lásd (0,64-0,88) (0,64-0,82) (0,58-0,72) darunavir/ még a 4.4pontot. ↔ 0,87 0,87 0,87 ritonavir A darunavir ombitaszvir ombitaszvir (0,82-0,93) (0,81-0,93) (0,80-0,95) / paritaprevir / ritonavir 800/100mg + daszabuvir naponta egyszer daszabuvir + kombinációval együtt ombitaszvir / alkalmazva nem javasolt (esti paritaprevir / a túlzott PI alkalmazás) ritonavir rezisztenciával ↓ 0,70 0,81 1,59 rendelkező betegeknél. paritaprevir (0,50-0,99) (0,60-1,09) (1,23-2,05) Mechanizmus: Nincs szükség a Ismeretlen daszabuvir+ ombitaszvir / paritaprevir / ritonavir dózismódosítására.

m y

g

opinavir / s ↔ 0,87 0,94 1,15 A lopinavir/ritonavir lopinavir ritonavir z (0,76-0,99) (0,81-1,10) (0,93-1,42) napi kétszeri

e 4

r↔ 0 00/100mg-os dózisa 4 k ,99 0,93 0,68 00/100mg daszabuvir vagy napi egyszeri n é (0,75-1,31) (0,75-1,15) (0,57-0,80) aponta s 800/200mg-os dózisa k 1 z étszer ↔ombitaszv í 1,14 1,17 1,24 ellenjavallt a daszabuvir t és ombitaszvir / ir (1m,01-1,28) (1,07-1,28) (1,14-1,34) Mechanizmus: d é paritaprevir / ritonavir aszabuvir + A paritaprevir o n mellett a paritaprevir e mbitaszvir / y xpozíciójának expozíció emelkedése n paritaprevir / f övekedése a r o miatt (lásd az itonavir CYP3A/efflux rg ombitaszvir / transzporterek ↑ 2,04 2,17 a 2,36 paritaprevir / ritonavir lopinavir és paritaprevir (1,30-3,20) (1,63-2,89) lo(1,00-5,55) alkalmazási előírását). magasabb m dózisú ritonavir b általi gátlásának a

e

redménye h lehet. o

H z

IV ANTIVIRÁLIS SZEREK: NEM NUKLEOZID REVERZ TRANSZKRIPTÁZ INHIBITOaROK

2,55 3,25 3,62 Adaszabtuvairés a ↑ rilpivirin ( l 2,08-3,12) (2,80-3,77) (3,12-4,21) ombitaszvir / i ↔ 1,18 1,17 1,10 paritaprevir / ritoenavir

n n

daszabuvir (1,02-1,37) (0,99-1,38) (0,89-1,37) api egyszeri együttes g ↔ 1,11 1,09 1,05 alkalmazása rilpivirinnel e ombitaszvir (1,02-1,20) (1,04-1,14) (1,01-1,08) csak olyan betegek d

e é

r 2 setében jöhet szóba, l ilpivirin a y kiknél nem áll fenn e 2 ismert QT-prolongáció, 5mg naponta és nem kapnak más egyszer, reggel, daszabuvir + o e é lyan gyógyszert, amely g tkezés közben ombitaszvir / p QT-prolongációt s aritaprevir / o z M kozhat. Ha a ű echanizmus: ritonavir ↑ kombinációt n a CYP3A 1,30 1,23 0,95 a t paritaprevir lkalmazzák, ismételt gátlása a (0,94-1,81) (0,93-1,64) (0,84-1,07) EKG-monitorozás ritonavir által. szükséges, lásd 4.4pont.

Nincs szükség a daszabuvir+ ombitaszvir / paritaprevir / ritonavir dózismódosítására. efavirenz / emtricitabin / tenofovir dizoproxil- Az efavirenzzel történő fumarát 600 / daszabuvir + Az efavirenz (enziminduktor) alapú kezelési rend egyidejű alkalmazás 300 / 200mg ombitaszvir / együttes alkalmazása paritaprevir/ritonavir + ellenjavallt (lásd naponta egyszer paritaprevir / daszabuvir-kezeléssel az ALATszintek emelkedését, és 4.3pont). ritonavir ezért a vizsgálat korai megszakítását eredményezte. Mechanizmus: lehetséges enzimindukció efavirenz révén.

m y

d g Nem vizsgálták. Várhatóan: aszabuvir y+ Az egyidejű alkalmazás nevirapin ombitaszvir / s ellenjavallt (lásd e z↓ daszabuvir travirin paritaprevir / ↓e 4.3pont). r omrbitaszvir itonavir ↓ k paritapérevir

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZs SZÁL TRANSZFER INHIBITOR

dolutegravir z ↑ ít 1,22 1,38 1,36 dolutegravir (1m,15-1,29) (1,30-1,47) (1,19-1,55) 50mg naponta é egyszer ↔ n Nincs szükség a 1,01 y 0,98 0,92 d olutegravir M daszabuvir (0,92-1,11) (0f,92-1,05) (0,85-0,99) echanizmus: daszabuvir + o dózismódosítására valószínűleg ombitaszvir / rg daszabuvir+ UGT1A1 gátlás paritaprevir / ↔ a ombitaszvir/ 0,96 0,95 0,92 a paritaprevir, ritonavir o lo paritaprevir/ritonavir mbitaszvir (0,89-1,03) (0,90-1,00) (0,87-0,98) daszabuvir és m kombinációval való ombitaszvir b együttadás esetén. által és a C ↔ 0,89 0,84 0,66 YP3A4 gátlás p h r aritaprevir (0,69-1,14) (0,67-1,04) (0,59-0,75) o itonavir által z raltegravir ↑ raltegravir 2,33 2,34 2,00 a (1,66-3,27) (1,70-3,24) (1,17-3,42) ta 400mg naponta li kétszer Nincs szükség a e

d n

aszabuvir + raltegravir, illetve a g Mechanizmus: ombitaszvir / Az együttes alkalmazás idején nem figyeltek meg daszabuvir+ e az UGT1A1 paritaprevir / klinikailag releváns változásokat a daszabuvir, a ombitaszvir / d

g é

átlása ritonavir paritaprevir-és az ombitaszvir-expozíciókban(múltbeli paritaprevir / ritonavir l

p y

aritaprevir, adatokkal történő összehasonlítás alapján). dózismódosítására. e ombitaszvir és m daszabuvir e által. g

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: NUKLEOZID INHIBITOROK sz

↔ 0,87 0,94 ű abakavir ( NA Nincs szükség az n 0,78-0,98) (0,90-0,99) 0 abakavir vagy a t ,78 0,88 1,29 abakavir/ ↓ lamivudin lamivudin daszabuvir + (0,72-0,84) (0,82-0,93) (1,05-1,58) lamivudin dózismódosítására ombitaszvir / ↔ 0,94 0,91 0,95 daszabuvir+ paritaprevir / daszabuvir (0,86-1,03) (0,86-0,96) (0,88-1,02) 600mg/300mg ombitaszvir/ ritonavir ↔ 0,82 0,91 0,92 naponta egyszer paritaprevir/ritonavir ombitaszvir (0,76-0,89) (0,87-0,95) (0,88-0,96) kombinációval való ↔ 0,84 0,82 0,73 együttadás esetén. paritaprevir (0,69-1,02) (0,70-0,97) (0,63-0,85) ↔ em- 1,05 1,07 1,09 tricitabin (1,00-1,12) (1,00-1,14) (1,01-1,17) 1,07 1,13 1,24 emtricitabin/ ↔ tenofovir (0,93-1,24) (1,07-1,20) (1,13-1,36) Nincs szükség az tenofovir daszabuvir + ↔ emtricitabin/tenofovir, 0,85 0,85 0,85 ombitaszvir / daszabuvir illetve a daszabuvir+ 200mg naponta (0,74-0,98) (0,75-0,96) (0,73-0,98) paritaprevir / ombitaszvir / egyszer / ritonavir ↔ 0,89 0,99 0,97 paritaprevir / ritonavir 300mg naponta ombitaszvir (0,81-0,97) (0,93-1,05) (0,90-1,04) dózismódosítására. egyszer ↓ 0,68 0,84 1,06 paritaprevir (0,42-1,11) (0,59-1,17) (0,83-1,35)

m y

HMG CoA REDUKTÁZ IgNHIBITOR

r y

ozuvasztatin s ↑ 7 ,13 2,59 0,59 zrozuvasztati ( 5 e 5,11-9,96) (2,09-3,21) (0,51-0,69) mg naponta r n A e k rozuvasztatin gyszer ↔ d é 1,07 1,08 1,15 maximális napi adagja aszabuvsir 5 M z (0,92-1,24) (0,92-1,26) (1,05-1,25) mg (lásd 4.4pont). echanizmus: daszabuvir + í Az OATP ombitaszvir / t ↔ m0,92 0,89 0,88 N incs szükség a paritaprevir paritaprevir / ombitaszvir (0,82-é1,04) (0,83-0,95) (0,83-0,94) d aszabuvir+ általi gátlása és ritonavir n o a y mbitaszvir / BCRP p ↑ f paritaprevir / ritonavir aritaprevir, 1,59 o1,52 1,43 d paritaprevir ózismódosítására. ritonavir és (1,13-2,23) (1,23r-1g,90) (1,22-1,68) daszabuvir a általi gátlása. lo pravasztatin ↑ 1,37 1,82 Nm A Csökkentse a pravasztatin (1,11-1,69) (1,60-2,08) b p 1 a ravasztatin adagját 0mg naponta ↔ e 1,00 0,96 1,03 50%-kal. gyszer daszabuvir+ daszabuvir ( h o 0,87-1,14) (0,85-1,09) (0,91-1,15) o mbitaszvir / M Ninczs szükség a echanizmus: paritaprevir / ↔ 0,95 0,94 0,94 d a A aszabuvtir+ z OATP1B1 ritonavir ombitaszvir (0,89-1,02) (0,89-0,99) (0,89-0,99) o a mbitaszvir / paritaprevir és p li r ↔ 0,96 1,13 1,39 aritaprevir / rit onavir itonavir általi d e g paritaprevir (0,69-1,32) (0,92-1,38) (1,21-1,59) ózismódosítására.n átlása. g A fluvasztatinnal és e pitavasztatinnal történő d

e é

gyidejű alkalmazás l

n y

em javasolt (lásd e fluvasztatin 4.4pont). m A kezelés időtartamára e Mechanizmus: javasolt felfüggeszteni a g az Nem vizsgálták. Várhatóan: fluvasztatin és s

O z

ATP1B/BCR pitavasztatin szedését. ű P paritaprevir daszabuvir + ↑ fluvasztatin Ha a kezelési n általi gátlása ombitaszvir / ↑ pitavasztatin időszakban t paritaprevir / ↔ daszabuvir sztatinkezelésre van pitavasztatin ritonavir ↔ ombitaszvir szükség, át lehet váltani Mechanizmus: ↔ paritaprevir csökkentett adagolású az OATP1B pravasztatin vagy paritaprevir rozuvasztatin kezelésre. általi gátlása Nincs szükség a daszabuvir+ ombitaszvir / paritaprevir / ritonavir dózismódosítására.

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

ciklosporin 15,8 A daszabuvirés 1,01 5,82 ↑ ciklosporin (13,8-18,0 ombitaszvir / (0,85-1,20) (4,73-7,14) 30mg naponta 9) paritaprevir / ritonavir 3 egyszeri dózis ↓ daszabuvir 0,66 0,70 0,76 kezeléssel történő daszabuvir + (0,58-0,75) (0,65-0,76) (0,71-0,82) együttes alkalmazás ombitaszvir / Mechanizmus: ↔ kezdetén a napi egyszeri paritaprevir / 0,99 1,08 1,15 A ciklosporinra ombitaszvir alkalmazású ciklosporin ritonavir (0,92-1,07) (1,05-1,11) (1,08-1,23) gyakorolt hatás napi összadagjának a CYP3A4 ötödét kell adni ↑ 1,44 1,72 1,85 ritonavir általi ombitaszvir/ paritaprevir paritaprevir (1,16-1,78) (1,49-1,99) (1,58-2,18) gátlásának /ritonavir

m y

eredménye g kombinációval. ehet, a s Monitorozni kell a paritaprevir z ciklosporinszinteket és

f e

okozott szükség szerint expozíciója k módosítani kell az

p é

edig az s adagot és/vagy OATP/BCRP/P zí adagolási gyakoriságot. -gp ciklosporin tm általi gátlásának é Nincs szükség a eredménye. n daszabuvir+ ombitaszvir y / paritaprevir / ritonavir

d

fo ózismódosítására. ↑ 4,74 27r,1 16,1 Adaszabuvirés everolimusz ( g e 4,29-5,25) (24,5-30,1a) (14,5- ombitaszvir / verolimusz 4 0 lo 17,9) paritaprevir / ritonavir ,75mg e ↔ 1,03 1,08 m1,14 kombinácóegyüttes gyszeri dózis daszabuvir (0,90-1,18) (0,98-1,20) (1,05-b1,23) alkalmazása daszabuvir + ↔ 0,99 1,02 1,02a everolimusszal nem Mechanizmus: o A mbitaszvir / ombitaszvir (0,95-1,03) (0,99-1,05) (0,99-1,06) hjavasolt az everolimusz z p o aritaprevir / 1,22 1,26 1,06 expozíciójelentős everolimuszra r z g itonavir (1,03-1,43) (1,07-1,49) (0,97-1,16) növekeadésemiatt,és yakorolt hatás m t a ivel az aadagolását CYP3A4 ↔ r nem lehet melgifelelően itonavir általi paritaprevir b g eállítani a e átlásának r n endelkezésre álló eredménye. h g atáserősségekkel. e A daszabuvir és d

o é

mbitaszvir / l

p y

aritaprevir / ritonavir e ↑ 6,40 38,0(31,5- 19,6(16,7- 6 kombináció együttes m szirolimusz (5,34-7,68) 45,8) 22,9) alkalmazása

s e

zirolimusszal nem g javasolt, kivéve, ha az s

a z

lkalmazással járó előny ű meghaladja a kockázatot n (lásd 4.4pont). A t ↔ 1,04 1,07 1,13 szirolimusz szirolimusz a daszabuvir daszabuvir (0,89-1,22) (0,95-1,22) (1,01-1,25) + ombitaszvir/ 0,5mg egyszeri paritaprevir/ ritonavir 5 dózis kombinációval való daszabuvir + együttes alkalmazásakor Mechanizmus: ombitaszvir / 0,2mg szirolimuszt kell A szirolimuszra paritaprevir / beadni hetente kétszer (a ↔ 1,03 1,02 1,05 gyakorolt hatás ritonavir hét minden 3. vagy 4. ombitaszvir (0,93-1,15) (0,96-1,09) (0,98-1,12)

a CYP3A4	napján, minden héten
ritonavir általi	azonos napokon).
gátlásának	A szirolimusz-
eredménye.	koncentrációját a vérben

monitorozni kell minden 4-7. napon, amíg 3 egymást követő maradékkoncentráció ↔ 1,18 1,19 1,16 ugyanazt az állandó paritaprevir (0,91-1,54) (0,97-1,46) (1,00-1,34) szirolimusz koncentrációt mutatja. Szükség szerint módosítani kell a szirolimust dózisát

m y

g és/vagy az adagolási

y g

s yakoriságot.

r 5 nappal a daszabuvir + k ombitaszvir/

é p

s aritaprevir/ ritonavir zí kezelés befejezését tm követően, a szirolimusz é dózisát és adagolási n gyakoriságát vissza kell y állítani a daszabuvir +

o

fo mbitaszvir/ r paritaprevir/ ritonavir

g k

a ezelés előtti állapotra, a lo szirolimusz vérben mért m koncentrációjának b rutinszerű a monitorozásával együtt.

↑

3,99 57,1 16,6 hA daszabuvir és takrolimusz (3,21-4,97) (45,5-71,7) (13,0-21,2) omobitaszvir /

p z

↔ 0 aritaparevir / ritonavir ,85 0,90 1,01 k t daszabuvir ( ombinációa együttes 0,73-0,98) (0,80-1,02) (0,91-1,11) alkalmazása li

t

↔ 0,93 0,94 0,94 akrolimusszal neem ajánlott, kivéve, ha naz ombitaszvir (0,88-0,99) (0,89-0,98) (0,91-0,96) g alkalmazással járó előny e meghaladja a kockázatot d

( é

lásd 4.4pont). l

A y

mennyiben a e takrolimuszt a m daszabuvir +

o e

mbitaszvir/ g takrolimusz paritaprevir/ ritonavir

k z

ombinációval együtt ű 2mg egyszeri alkalmazzák, a n d 7 t ózis takrolimuszt nem szabad a daszabuvir és daszabuvir + Mechanizmus: ombitaszvir / ombitaszvir / A takrolimuszra paritaprevir / ritonavir paritaprevir / gyakorolt hatás kezelés megkezdésének ritonavir a CYP3A4 napján adni. A ↓ ritonavir általi 0,57 0,66 0,73 daszabuvir és paritaprevir gátlásának (0,42-0,78) (0,54-0,81) (0,66-0,80) ombitaszvir / eredménye paritaprevir / ritonavir lehet. kezelés megkezdését követő napon a takrolimusz adagolását alacsonyabb dózisban kell újrakezdeni a takrolimusz vérben mért koncentrációja alapján. A takrolimusz ajánlott adagolása 0,5mg minden 7.napon.

A takrolimusz teljesvérkoncentrációját monitorozni kell a daszabuvir és

m y

g ombitaszvir /

y p

s aritaprevir / ritonavir z kombinációval történő

e e

r gyüttadás k megkezdésekor és a

é k

s ezelés alatt, és a dózis zí és/vagyadagolás tm gyakorisága szükség é szerint módosítandó.A n daszabuvir és y ombitaszvir /

p

fo aritaprevir / ritonavir r kezelés befejezését

g k

a övetően a takrolimusz lo megfelelő dózisát és m adagolási gyakoriságát a b takrolimusz vérben mért a koncentrációjának

é

hrtékelése alapján kell moegállapítani.

VASKELÁTOROK ta

d A deferaziroxl i aszabuvir + N o em vizsgálták. Várhatóan: megemelheti a e d mbitaszvir / n eferazirox daszabuvir expozícióját, paritaprevir / ↑ g r daszabuvir és óvatosan kell e itonavir a d lkalmazni.

S é

CLEROSIS MULTIPLEX KEZELÉSÉRE ALKALMAZOTT GYÓGYSZEREK l

A y

d teriflunomid e aszabuvir + o Nem vizsgálták. Várhatóan: megemelheti a m mbitaszvir / teriflunomid daszabuvir expozícióját paritaprevir / r ↑ daszabuvir és óvatosan kell g itonavir alkalmazni. sz

OPIOIDOK ű

↔ R- 1,04 1,05 0,94 Nincs szükség a n metadon m t daszabuvir + etadon (0,98-1,11) (0,98-1,11) (0,87-1,01) metadon, illetve a ombitaszvir / ↔ S- 0,99 0,99 0,86 daszabuvir+ 20–120mg paritaprevir / metadon (0,91-1,08) (0,89-1,09) (0,76-0,96) ombitaszvir / naponta 8 ritonavir ↔ ombitaszvir/paritaprevir és daszabuvir (a vizsgálatok paritaprevir / ritonavir egyszer közötti összehasonlítás alapján) dózismódosítására. buprenorfin/ ↑ bu- 2,18 2,07 3,12 naloxon prenorfin (1,78-2,68) (1,78-2,40) (2,29-4,27) ↑ norbu- 2,07 1,84 2,10 4–24mg/ prenorfin (1,42-3,01) (1,30-2,60) (1,49-2,97) 1-6mg naponta 1,18 1,28 8 ↑ naloxon NA Nincs szükség a egyszer (0,81-1,73) (0,92-1,79) buprenorfin/naloxon, daszabuvir + illetve a daszabuvir+ Mechanizmus: ombitaszvir / ombitaszvir / a CYP3A4 paritaprevir / paritaprevir / ritonavir ritonavir általi ritonavir dózismódosítására. gátlása és az ↔ ombitaszvir/paritaprevir és daszabuvir (a vizsgálatok UGT közötti összehasonlítás alapján) paritaprevir, ombitaszvir és daszabuvir általi gátlása.

m y

IZOMLAZÍTÓK g

k y

arizoprodol s ↓ 0,54 0,62 NA Nincs szükség a 250mg zkarizoprodol (0,47-0,63) (0,55-0,70) karizoprodol

e e

gyszeri adag daszabuvir + ↔ r 0,96 1,02 1,00 dózismódosítására; ombitaszvir / daszakbuvir (0,91-1,01) (0,97-1,07) (0,92-1,10) klinikailag indokolt

M é

echanizmus: paritaprevir / ↔ s 0,98 0,95 0,96 esetben az adagot CYP2C19 ritonavir ombitaszvirzí(0,92-1,04) (0,92-0,97) (0,92-0,99) növelni kell. indukció t ↔ m0,88 0,96 1,14 ritonavir által paritaprevir (0,75-é1,03) (0,85-1,08) (1,02-1,27) ciklobenzaprin ↓ 0,68n 0,60 NA Nincs szükség a

5 y

mg egyszeri ciklobenza- (0,61-0,75) (0,53-0,68) ciklobenzaprin adag prin fo dózismódosítására; ↔ 0,98 1,r01g 1,13 klinikailag indokolt daszabuvir + Mechanizmus: daszabuvir (0,90-1,07) (0,96-1,06a) (1,07-1,18) esetben az adagot e ombitaszvir / l xpozíció o növelni kell. c paritaprevir / ↔ 0,98 1,00 m1,01 sökken ritonavir ombitaszvir (0,92-1,04) (0,97-1,03) (0,98-1,04) valószínűleg a b ritonavir a C ↔ 1,14 1,13 1,13 h YP1A2 i paritaprevir (0,99-1,32) (1,00-1,28) (1,01-1,25) o ndukciója által z

K a

ÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK t

p a

aracetamol ↔ 1,02 1,17 NA Nincs szükségl a

( i

fix dózisú paracetamol (0,89-1,18) (1,09-1,26) paracetamol e hidrokodon/ ↔ dózismódosítására n 1,13 1,12 1,16 p daszabuvir + g aracetamol daszabuvir+ daszabuvir (1,01-1,26) (1,05-1,19) (1,08-1,25) k ombitaszvir / e ombinációként p ombitaszvir/ d aritaprevir / ↔ 1,01 0,97 0,93 adva) r paritaprevir/ritonavir é itonavir ombitaszvir (0,93-1,10) (0,93-1,02) (0,90-0,97) k l ombinációval való y 300mg ↔ 1,01 1,03 1,10 együttadás esetén. e

p

egyszeri adag aritaprevir (0,80-1,27) (0,89-1,18) (0,97-1,26) m hidrokodon ↑ hidrokodon 1,27 1,90 NA A hidrokodon adagjának e

( g

fix dózisú (1,14-1,40) (1,72-2,10) 50%-kal való s hidrokodon/ csökkentése és/vagy zű paracetamol klinikai monitorozás n kombinációként d megfontolandó t aszabuvir + adva) daszabuvir+ ombitaszvir / ombitaszvir/ paritaprevir / A daszabuvir, ombitaszvir, partaprevir esetében a 5mg egyszeri paritaprevir/ritonavir ritonavir változások a paracetamolnál fent bemutatottal adag kombinációval való azonosak. együttadás esetén. Mechanizmus: CYP3A4 gátlás a ritonavir által

PROTONPUMPA INHIBITOROK

omeprazol 0,62 0,62 ↓ omeprazol NA Alkalmazzon nagyobb (0,48-0,80) (0,51-0,75) omeprazol adagokat, ha 40mg naponta ↔ 1,13 1,08 1,05 daszabuvir + klinikailag javasolható. egyszer daszabuvir (1,03-1,25) (0,98-1,20) (0,93-1,19) ombitaszvir / Nincs szükség a ↔ 1,02 1,05 1,04 paritaprevir / daszabuvir+ Mechanizmus: ombitaszvir (0,95-1,09) (0,98-1,12) (0,98-1,11) ritonavir ombitaszvir / CYP2C19 ↔ 1,19 1,18 0,92 paritaprevir / ritonavir indukció paritaprevir (1,04-1,36) (1,03-1,37) (0,76-1,12) dózismódosítására. ritonavir által.

m y

ezomeprazol g anzoprazol d s Alkalmazzon nagyobb aszabuvir + o z ezomeprazol/ M mbitaszvir / Neem vizsgálták. Várhatóan: echanizmus: p r lanzoprazol adagokat, C aritaprevir / ↓ ezokmeprazol, lanzoprazol YP2C19 ha klinikailag i ritonavir é ndukció s javasolható. ritonavir által. zí

SZEDATÍVUMOK / ALTATÓSZEREK tm

↔ zolpidem 0,9é4 0,95 N A Nincs szükség a (0,76-1,1n6) (0,74-1,23) z ↔ y olpidem 0 d ,93 f 0,95 0,92 dózismódosítására. zolpidem daszabuvir + aszabuvir ( o 0,84-1,03) (0,84-1,08) (0,83-1,01) ombitaszvir / r N 5 g incs szükség a mg egyszeri paritaprevir / ↔ 1,07 1,03 a 1,04 d d l aszabuvir+ ózis ritonavir ombitaszvir (1,00-1,15) (1,00-1,07) o(1,00-1,08) o ↓ m mbitaszvir / 0,63 0,68 1,23 paritaprevir / ritonavir paritaprevir b d (0,46-0,86) (0,55-0,85) (1,10-1,3a8) ózismódosítására.

↓ h

diazepám 1,18 0,78 NA Nincs szükség a diazepám ( o 1,07-1,30) (0,73-0,82) diazzepám ↓ nordiaze- 1,10 0,56 NA dózismaódosítására; 2mg egyszeri k t a daszabuvir + pám (1,03-1,19) (0,45-0,70) linikailaga indokolt dag e l ombitaszvir / ↔ 1,05 1,01 1,05 setben az adaig ot paritaprevir / daszabuvir (0,98-1,13) (0,94-1,08) (0,98-1,12) növelni kell. e Mechanizmus: r n C itonavir ↔ 1,00 0,98 0,93 g YP2C19 o e mbitaszvir (0,93-1,08) (0,93-1,03) (0,88-0,98) ritonavir általi ↔ d i 0,95 0,91 0,92 é ndukciója paritaprevir (0,77-1,18) (0,78-1,07) (0,82-1,03) ly ↑ 1,09 1,34 A betegek klinikai e alprazolám ( NA a 1,03-1,15) (1,15-1,55) monitorozása ajánlott. A m lprazolám ↔ 0 klinikai válasz alapján e ,93 0,98 1,00 m g daszabuvir érlegelhető az 0,5mg egyszeri d (0,83-1,04) (0,87-1,11) (0,87-1,15) s d aszabuvir + alprazolám adagjának z ózis o ű mbitaszvir / ↔ 0,98 1,00 0,98 csökkentése.

p n

M aritaprevir / ombitaszvir (0,93-1,04) (0,96-1,04) (0,93-1,04) t echanizmus: ritonavir Nincs szükség a a CYP3A4 ↔ daszabuvir+ ritonavir általi 0,91 0,96 1,12 paritaprevir ombitaszvir / gátlása (0,64-1,31) (0,73-1,27) (1,02-1,23) paritaprevir / ritonavir dózismódosítására.

m y

THYROID HORMONOKg

evotiroxin s

Mechanizmus: d r a aszabuvir + k Klinikai monitorozás és z UGT1A1 Nem vizsgálták. Várhatóan: g ombitaszvir / é a levotiroxin átlása p s p aritaprevir / z dózismódosítása aritaprevir, ↑ levotiroxin o ritonavir ít szükséges lehet. mbitaszvir és m daszabuvir é által. 1. Napi egyszeri (este alkalmazott) 800/200mg lopinavir/ryitonavir kombinációt szintén alkalmaztak daszabuvir és

o f

mbitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezeléssel. A Cmax-ra kifejteott hatás és a közvetlen antivirális szerek és a lopinavir AUC értéke hasonló volt ahhoz az értékhez, amelyet ar ngapi kétszer alkalmazott 400/100mg lopinavir/ritonavir daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kaezeléssel együttes alkalmazásakor figyeltek meg. lo 2. A vizsgálat során a daszabuvir+ ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezeléssmel együtt rilpivirint is alkalmaztak esténként, étkezés közben, valamint 4órával az esti étkezést követően. A rilpivbirin-expozícióra kifejtett hatás hasonló volt ahhoz, amelyet akkor figyeltek meg, amikor a rilpivirint reggel alkalmaazták étkezés közben a

d

aszabuvir+ ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval együtt. h

1. 100mg ciklosporint önmagában alkalmaztak és 30mg-ot a daszabuvir+ombitaszvir/paroitaprevir/ritonavir

k z

ezeléssel együtt. A normalizált dózisú ciklosporin értékek a daszabuvir+ombitaszvir/paritaparevir/ritonavir kezeléssel való kölcsönhatásban kerül bemutatásra. t

4. C12:= koncentráció 12órával az egyszeri dózisú everolimusz beadását követően e

n

5 g

. 2mg szirolimuszt önmagában adagoltak, 0,5mg-ot a daszabuvir+ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezeléssel e együtt alkalmaztak. A normalizált dózisú szirolimusz értékek a daszabuvir+ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir d

k é

ezeléssel való kölcsönhatásban kerülnek bemutatásra l

y

e

6. C2 : = koncentráció 24órával az egyszeri dózisú ciklosporin, takrolimusz vagy szirolimusz beadását követően.

4 m

7 e

. 2mg takrolimuszt önmagában adagolták, és 2mg-ot a daszabuvir +ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir g kezeléssel együtt alkalmaztak. A normalizált dózisú takrolimusz értékek a sz daszabuvir+ ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezeléssel való kölcsönhatásban kerülnek bemutatásra. ű

8 t

. A metadon, buprenorfin és naloxon esetében jelentett dózisnormalizált paraméterek.

Megjegyzés: az alkalmazott daszabuvir+ ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir adagoka következők voltak: naponta egyszer 25mg ombitaszvir, 150mg paritaprevir, 100mg ritonavir, és 400mg daszabuvir naponta kétszer vagy 250mg naponta kétszer. A daszabuvir+ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirkezelést az összes gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban többszöri dózisban alkalmazták, kivéve a karbamazepinnel, gemfibrozillal, ketokonazollal, és szulfametoxazol/trimetoprimmel végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat.

Gyermekekés serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők /fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Rendkívüli óvatosság szükséges annak érdekében, hogy a terhességet a nőbetegeknél, illetve férfi betegek női partnereinél elkerüljék, ha a daszabuvir-kezelést ribavirinnel együtt alkalmazzák. Jelentős teratogén és/vagy embriocid hatásokat mutattak ki a ribavirin-expozíciónak kitett minden állatfaj esetén. Emiatt a ribavirin ellenjavallt minden terhes nőnél, és minden olyan férfinél, akinek nőpartnere terhes. További információért lásd a ribavirin alkalmazási előírását.

Női betegek: Fogamzóképes nők nem kaphatnak ribavirint, hacsak nem alkalmaznak hatásos

f A

ogamzásgátlási m ódszert a ribavirin kezelés idején, valamint a kezelés befejezése utáni 4hónapban.

g

y

Férfi betegek és női parótnereik:Férfi betegeknek vagy fogamzóképeskorban lévőnői partnereiknek

h g

atásos fogamzásgátlástkell yalkalmazniuk a ribavirinnel történő kezelés alatt és 7hónapig azt követően. sz

e

A r

z etinilösztradiol ellenjavallt daszabuvkirralvaló kombinációban (lásd 4.3pont). A konkrét hormonális fogamzásgátlókra vonatkozó téovábbi információkat lásd a 4.3 és a 4.4.pontban.

sz

T ít

erhesség m

é

Adaszabuvir terhes nőknél történő alkalmazása tekinteténben nagyon korlátozott információ áll

r y

endelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indir ekft káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont). Óvintézkedésként ajánlott a daszabuovir-kezelés kerülése terhesség idején.

H a

a a ribavirint együtt alkalmazzák daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevirl/oritonavir kezeléssel, akkor a terhesség alatt a ribavirin alkalmazására vonatkozó ellenjavallatokat kell figymelembe venni (lásd még a ribavirin alkalmazási előírását). b

a

S h

zoptatás

o

z

Nem ismert, hogy a daszabuvir és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkeztésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás adatok a daszabuvir és metabolitjai kiválasztódáasát

i li

gazolták az anyatejbe (lásd 5.3pont). Mivel a szoptatott csecsemőknél kialakulhatnak a gyógyszer e mellékhatásai, a daszabuvir alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy n megszakítjáka kezelést, figyelembe véve a terápia előnyét a nőre nézve. A ribavirint alkalmazó g

b e

etegeknél figyelembe kell venni a ribavirin alkalmazási előírását. d

é

Termékenység e

m

Nem állnak rendelkezésre humán adatok a daszabuvir termékenységre kifejtett hatásáról. Az e állatkísérletek nem mutattak káros hatást a termékenység tekintetében (lásd 5.3pont). g

sz

4 ű

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre n

t

A daszabuvir nem, vagy csak elhanyagolható mértékbenbefolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy fáradtságot jelentettek a daszabuvir és az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir, valamint a ribavirin kombinációs kezeléssel összefüggésben (lásd4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Azoknál a betegeknél, akik ribavirinnel együtt alkalmazott daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezelésben részesültek, a leggyakrabban jelentett (a betegektöbb mint 20%-ánál előforduló) mellékhatások a fáradtság és az émelygés volt. Azoknak a betegeknek az aránya, akik a mellékhatások miatt véglegesen abbahagyták a kezelést, 0,2% (5/2044) volt, és a betegek4,8%-ánál (99/2044) csökkentették a ribavirin dózist mellékhatások miatt.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A biztonságossági összefoglaló alapját II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatok összesített adatai adják, olyan betegektől, akik a daszabuvirtés a ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációt ribavirinnel vagy a nélkül kapták. A 3. táblázatban ismertetett mellékhatások többsége 1-es súlyossági fokozatú volt a daszabuvir-és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt alkalmazó kezelés esetében.

A A

mellékhatások l istája az alábbiakban található szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításban.

A g

gyakoriságok az aláybbiak szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 és <1/10), nemó gyakori (≥1/1000 és <1/100), ritka (≥1/10 000 és <1/1000) vagy nagyon

r g

itka (<1/10000). y

sz

3. táblázat: A daszabuvir és ombietaszvir/paritaprevir/ritonavir, illetve a daszabuvir,

o r

mbitaszvir/paritaprevir/ritonavir ésk ribavirin kombinációk alkalmazásával összefüggő

mellékhatások é

sz

d ít

aszabuvirés m d

aszabuvirés

ombitaszvir/paritaprevir/ritoénavir o

G n mbitaszvir/paritaprevir/ritonavir

yakoriság + ribavirin* y

N

N fo = 588

= 2044 r

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek g

G a

yakori anaemia lo Immunrendszeri betegségek és tünetek m

G b

yakoriság nem a a naphylaxiás reakciók anaphylaxiás reakciók ismert h Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek o

N z

em gyakori kiszáradás a

P ta

szichiátriai kórképek

N li

agyon gyakori álmatlanság e Emésztőrendszeri betegségek és tünetek n

N g

agyon gyakori émelygés, hasmenés e

G d

yakori hányás é Máj-és epebetegségek, illetve tünetek ly

G e

yakoriság nem hepaticus dekompenzáció és hepaticus dekompenzáció és

i m

smert májelégtelenség májelégtelenség

A e

bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei g

N s

agyon gyakori viszketés z

G ű

yakori viszketés n Ritka angiooedema angiooedema t Általános tünetek, az alkalmazás helyén kialakuló reakciók asthenia Nagyon gyakori fáradtság *Az adatsor az összes 1-es genotípussalfertőzött beteget magában foglalja a II. és III. fázisú vizsgálatokban résztvevő, cirrhotikus betegekből. Megjegyzés: a laboratóriumi rendellenességek a 4.táblázatban találhatók.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

A nem cirrhosisos betegekhez képest a kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél magasabb volt az indirekt hyperbilirubinaemia aránya, amikor a ribavirin is a kezelési séma része volt.

Laboratóriumi rendellenességek A 4. táblázat egyes kiválasztott laboratóriumi paraméterek változásait tartalmazza. Az adatok a táblázatban egymás mellett szerepelnek az egyszerűbb bemutatás érdekében. Az egyes vizsgálatok adatait azonban nem szabad közvetlenül összehasonlítani, mert különbözött a tervezésük.

4. táblázat: A kezelés hatására kialakuló kiválasztott laboratóriumi rendellenességek

A

g

y SAPPHIRE I és II PEARL II, III, és IV TURQUOISE II

ó (Cirrhotikus betegek)

g d

y aszabuvir és daszabuvirés daszabuvirés

szombitaszvir / ombitaszvir / ombitaszvir /

Laboratóriumi

paritaperevir / ritonavir paritaprevir / ritonavir paritaprevir / ritonavir

paraméterek + r

ribkavirin + ribavirin

é

1 s

2hét z 12hét 12 vagy 24hét

N = 770 ít N =509 N =380

n m

(%) n (%) n (%)

ALAT é

> n

5-20 × ULN* 6/765 (0,8%) y1/509 (0,2%) 4/380 (1,1%) (3. súlyossági fok) f

> o

20 × ULN 3/765 (0,4%) 0r 2/380 (0,5%) (4. súlyossági fok) g

H a

aemoglobin lo

<100-80g/l 41/765 (5,4%) 0 m 30/380 (7,9%) (2. súlyossági fok) b <80-65g/l (3.súlyossági 1/765 (0,1%) 0 a3/380 (0,8%) fok) h <65 g/l (4.súlyossági 0 0 1/38o0 (0,3%)

f z

ok) a

Összbilirubin ta

>3-10 × ULN 19/765 (2,5%) 2/509 (0,4%) 37/380 (9,7%) li

(

1. súlyossági fok) e

>10 × ULN 1/765 (0,1%) 0 0 n

( g

1. súlyossági fok) e

*ULN: A normálérték felső határa d

é

A szérum ALAT-(SGPT) szintjénekemelkedése e

m

A ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott daszabuvirralés ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir e kombinációval végzett klinikai vizsgálatok összesített elemzése során a betegek1%-ánál tapasztaltak a g

k s

ezelés megkezdése után a normál értéktartomány felső határának (ULN) 5-szörösét meghaladó, z

t ű

ranziensszérum ALAT-szint emelkedést. Mivel az ilyen szintemelkedések incidenciája 26% volt az n egyidejűleg etinilösztradiol-tartalmú gyógyszert szedő nőbetegeknél, ezek a gyógyszerek t ellenjavalltak a daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezelés során. A hormonpótló terápiában általában használt, egyéb szisztémás ösztrogének (pl.ösztradiol és konjugált ösztrogének) alkalmazása során az ALAT-szint emelkedések incidenciája nem mutatott növekedést. Az ALAT-szint emelkedés nem járt tünetekkel, általában a kezelés első 4hete alatt fordult elő (átlagos idő 20nap, 8-57napos időtartomány), és a folytatólagos kezelés során rendeződött. Két beteg abbahagyta a daszabuvir + ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezelést azALAT-szint emelkedése miatt, közülük az egyik beteg etinilösztradiolt szedett. Három beteg 1–7napra megszakította a daszabuvir + ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezelést, közülük az egyik beteg etinilösztradiolt szedett. Az ALAT-szint emelkedés legtöbbször tranziens volt, és adaszabuvir + ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir szedéssel összefüggőnek értékelték. Az ALAT-szint emelkedése általában nem járt együtt a bilirubinszint emelkedésével. A cirrhosis az ALAT-szint emelkedésének szempontjából nem számított kockázati tényezőnek (lásd 4.4pont).

A szérum bilirubinszint emelkedése

A szérum bilirubin (főként indirekt) tranziens emelkedését figyelték meg daszabuvirtés ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációt ribavirinnel együtt szedő betegeknél, mely összefüggött az OATP1B1/1B3 bilirubintranszporterek paritaprevir általi gátlásával és a ribavirin által indukált hemolízissel. A bilirubin emelkedése a kezelés megkezdése után fordult elő, maximumát a vizsgálat

1. hetében érte el, majd általában a folytatólagos kezelés során rendeződött. A bilirubin emelkedései

nem álltak összefüggésben aminotranszferáz emelkedésekkel. Az indirekt bilirubin emelkedésének

g A

yakorisága alacs onyabb volt a ribavirint nem kapó betegekkörében.

g

y

Májtranszplantált betegóek

g

y

A (saját immunszuppresszáns gsyózgyszereik mellett) daszabuvirtés ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezelést és ribavirint alkalmazó HCeV-fertőzött transzplantált betegeknél megfigyelt összesített

b r

iztonságossági profil hasonló volt a IIIk. fázisú vizsgálatok során daszabuvirral+ombitaszvirral/paritaprevéirrel/ritonavirral kezelt betegeknéltapasztalthoz, azonban

n s

éhány esemény előfordulási gyakorisága nőttz. 10 betegnél (29,4%) fordult elő legalább egy

a ít

lkalommal 10g/dl-nél kisebb hemoglobinérték a vmizsgálat megkezdése után. 34 betegből 10-nél (29,4%) volt szükség a hemoglobinszint csökkenése méiatt a ribavirin dózis módosítására,és 2,9%-nál (1/34) kellett megszakítani a ribavirin alkalmazását. A ribnavirin dózis módosítása nem volt befolyással

a y

tartós virológiai válasz (sustained virologic response, SVR) arányokra. 5betegnél volt szükség

e f

ritropoetin alkalmazására, ezen betegekközül az összes esetébeon a ribavirin kezdő adagja napi 000-1200mg volt. Egyetlen betegsem részesült vérátömlesztésbeng.

a

H lo

IV/HCV-társfertőzött betegek m

A b

HCV/HIV-1 társfertőzött betegekösszesített biztonságossági profilja hasonló voalt a csak

H

CV-fertőzésben szenvedő betegeknélmegfigyelthez. A teljes bilirubin ULN háromszhorosának többszörösét meghaladó (többnyire indirekt) átmeneti emelkedése 17 (27,0%) betegnél foordult elő,

e z

zen betegekközül 15 alkalmazott atazanavirt. Egyetlen hyperbilirubinaemiás betegnél sem foardult elő

a t

z aminotranszferáz-szint egyidejű emelkedése. a

1 e

-es genotípussal fertőzött, súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) n szenvedő cirrhosisos és nem cirrhosisos betegek g

A e

ribavirinnel együtt vagyanélkül alkalmazott daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir d kombinációt68, 1-es genotípussalfertőzött, súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú é

v ly

esebetegségben (ESRD) szenvedő cirrhosisos és nem cirrhosisos betegnélértékelték(lásd 5.1pont). e A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek összesített biztonságossági profilja hasonló volt a m korábban fázisIIIvizsgálatokban megfigyelt, súlyos vesekárosodásbannem szenvedőbetegekéhez,

k e

ivéve, hogy a betegek nagyobbrészénél volt szükséges beavatkozás a ribavirinnel összefüggő g szérum-hemoglobinszint csökkenés miatt.Aribavirint szedő betegeknél az átlagos kezdeti sz hemoglobinszint12,1g/dlvolt, az átlagos hemoglobinszint-csökkenés 1,2g/dl volta kezelés végén. A ű

r n

ibavirint kapó 50 beteg közül 39 esetében a ribavirin-kezelés megszakítása volt szükséges, közülük t 11 beteg eritropoetinkezelést is kapott. Négy betegnél 8g/dl-nél alacsonyabb hemoglobin-szintet figyeltek meg. Két beteg vérátömlesztést kapott. A18, 1b genotípussal fertőzött, ribavirint nem kapó beteg esetében anaemia, mint mellékhatás nem volt megfigyelhető. Az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezeléstdaszabuvirralvagy önmagábanszintén értékelték ribavirin alkalmazása nélkül 18, 1a és 4-es genotípussal fertőzött betegben:anaemia, mint mellékhatás nem volt megfigyelhető ezeknél a betegeknél.

Gyermekekés serdülők

A daszabuvir biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Feltételezett mellékhatások jelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket megkérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A

g

A daszabuvir legmagaysabb dokumentált, egészséges önkéntesnél alkalmazott egyszeri dózisa 2g volt. Nem figyeltek meg a vizósgálati készítménnyel összefüggő mellékhatást vagy klinikailag jelentős

l g

aboratóriumi rendellenességyet. Túladagolás esetén ajánlott a betegnél a mellékhatások okozta panaszokat és tüneteket monitosrozzni, és a megfelelő tüneti kezelést azonnal alkalmazni.

e

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDOéNSÁGOK

sz

5 ít

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok m

é

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antivirális szerek, dnirekt hatású antivirális szerek, ATC-kód:

J y

05AP09

H r

atásmechanizmus g

a

A lo

daszabuvir a HCV RNS-függő RNS polimeráz nemnukleozid típusú inhibmitora, melyet a virális genom replikációjához lényeges NS5B gén kódol. b

a

A

daszabuvir és az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir együttes alkalmazása három, közvhetlen hatású és eltérőhatásmechanizmusú antivirális gyógyszert kombinál, melyek rezisztencia profilja noem fedi

e z

gymást, és a HCV-t a vírus életciklusának különböző stádiumaiban támadják. Lásd az a

o t

mbitaszvir/paritaprevir/ritonavir alkalmazási előírásában a farmakológiai tulajdonságok részt. a

A e

ktivitás sejttenyészetben biokémiai vizsgálatokban n

g

A e

daszabuvir EC50értéke HCV-replikon sejttenyészetekben az 1a-H77 genotípusú törzsek ellen 7,7 és d 1b-Con1 genotípusú törzsek ellen 1,8nM volt. A daszabuvir replikon aktivitása 12–13-szorosan é

m ly

érséklődött 40% humán plazma jelenlétében. A daszabuvir átlag EC50értéke NS5B tartalmú e replikonokkal szemben korábban nem kezelt 1a genotípus izolátumok paneljéből HCV-replikon m sejttenyészetben 0,77nM (tartomány: 0,4–2,1nM; n=11) és 1b genotípus izolátumok paneljéből CV-replikon sejttenyészetben 0,46nM (tartomány 0,2–2nM; n=10) volt. Biokémiai tesztekben a g daszabuvir az 1a és 1b genotípusú polimerázok paneljét átlag 4,2 nM (tartomány: 2,2–10,7nM; n=7) sz IC50 érték mellett gátolta. ű

n

t

A daszabuvir M1 metabolitjának EC50értéke sorrendben 39 nM és 8 nM volt az 1a-H77 és 1b-Con1 genotípusú törzsek ellen HCV replikon sejttenyészeteken végzettvizsgálatokban, és az M1 metabolit aktivitása 3-4-szeresen mérséklődött 40% humán plazma jelenlétében. Biokémiai tesztekben a daszabuvir csökkent aktivitást mutatott a 2a, 2b, 3a és 4a genotípusú HCV-ből származó NS5B polimerázokkal szemben (IC50 értéktartomány 900 nM >20 μM).

Rezisztencia

Sejttenyészetben Fenotípusosan jellemezték a megfelelő 1a vagy 1b genotípusú replikonokban a daszabuvirral szembeni, az NS5B-ben a variánsok által hordozott rezisztenciát, melyet sejttenyészetben válogattak vagy IIb és III. fázisú klinikai vizsgálatokban azonosítottak.

Az 1a genotípusban a HCV NS5B-ben a C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R és Y561H szubsztitúciói csökkentették a daszabuvirral szembeniérzékenységet. Az 1a genotípusú replikonban a daszabuvir aktivitását sorrendben 21-32-szeresen csökkentették az M414T, S556G vagy Y561H szubsztitúciói; 152–261-szeresen az A553T, G554S vagy S556R szubsztitúciók; és 1472-és 975-szörösen a C316Y és Y448H szubsztitúciók. A G558R és a D559G/N a kezelés hatására megjelenő szubsztitúciók, de a daszabuvir aktivitása ezen variánsokkal szemben a gyenge replikációs aktivitás miattnem volt értékelhető. Az 1b genotípusban a C316N, C316Y, M414T, Y448H és S556G szubsztitúciók a HCVNS5B-ben csökkentették a daszabuvirral szembeni szuszceptibilitást. A

daszabuvir aktivitását az 1b genotípusú replikonban ötszörösen csökkentette a C316N szubsztitúció és

1 A

1-szeresen csökk entette a S556G szubsztitúció; 46-szorosan az M414T vagy Y448H szubsztitúció; és

1 g

569-szeresen csökkeyntette a C316Y szubsztitúció. A daszabuvir megtartotta teljes aktivitását az S282T szubsztitúciót a nóukleozid kötőhelyen tartalmazó replikonokkal szemben, az M423T

s g

zubsztitúciót az alsóhelyen ytartalmazó replikonokkal szemben, és a P495A/S, P496S vagy V499A szubsztitúciót a felső helyen tarstazlmazó replikonokkal szemben.

e

A r

kiindulási HCV szubsztitúciók/polimokrfizmus hatása a kezelési válaszra 1-es genotípusú HCV-fertőzött betegekösészesített adatainak elemzését végezték elIIb és III. fázisú

k s

linikai vizsgálatokban ribavirinnel együtt vagzy anélkül alkalmazott daszabuvirral, ombitaszvirral és

p ít

aritaprevirrel kezelt betegeknél, hogy feltárják a kmiindulási NS3/4A, NS5A vagy NS5B szubsztitúciók/polimorfizmusok és a kezelési kimeneteél közötti összefüggést ezen ajánlott kezelési rendek esetén. n

y

f

Ebben az elemzésben az 500-nál több 1a genotípusú kiindulási mointa tekintetében a leggyakrabban

m r

egfigyelt rezisztenciával összefüggő variáns az M28V (7,4%) az NgS5A-ban, illetve az S556G (2,9%) az NS5B-ben. A Q80K, habár erősen prevalens polimorfizmus aaz NS3-ban (a minták

4 lo

1,2%-a), minimális rezisztenciát mutat a paritaprevirrel szemben.Az R155 més D168 aminosav pozíció rezisztenciával összefüggő variánsait ritkán figyelték meg a vizsgálat elkbezdésekor (kevesebb, mint 1%-ban). Ebben az elemzésben a 200-nál több,1b genotípusú kiindulási mintáabana

l

eggyakrabban megfigyelt rezisztenciával összefüggő variáns az Y93H (7,5%) az NS5Ah-ban, illetve az C316N (17%) és az S556G (15%) az NS5B-ben. Az 1a és 1b genotípussalfertőzött betegoeknélajánlott

k z

ezelési rendek esetén megfigyelt alacsony virológiai sikertelenségi arány mellett úgy tűnik, aa

k t

iindulási variánsok jelenléte csekély hatással van az SVR elérésének valószínűségére. a

K e

linikai vizsgálatok n A IIb és III. fázisú klinikai vizsgálatokban daszabuvit, ombitaszvir és paritaprevir tartalmú kezelési g

r e

endekkel ribavirin mellett vagy anélkül (8, 12 vagy 24héten át) kezelt, 2510,1-es genotípussal d fertőzött betegközül összesen 74 betegnél (3%) tapasztaltak virológiai sikertelenséget (főként kezelés é

u ly

táni visszaesést). Az 5. táblázat mutatja a kezelés hatására megjelenő variánsokat és prevalenciájukat e e virológiai sikertelenséget mutató populációkban. A 67, 1a genotípussal fertőzött betegközül 50 m betegnél figyelték meg az NS3 variánsokat, 46 betegnél az NS5A variánsokat, 37 betegnél az NS5B

v e

ariánsokat, és a kezelés hatására megjelenő variánsokat mindhárom gyógyszertkapó beteg közül g 30-nállátták. Az összesen 7, 1b genotípussalfertőzött betegközül a kezelés hatására megjelenő sz variánsokat az NS3-ban 4 betegnél, az NS5A-ban 2 betegnél, és az NS3 ban és NS5A-ban egyszerre 1 ű

b n

etegnél figyeltek meg. Az 1b genotípussal fertőzött betegekegyikénél sem találtak kezelés hatására t megjelenő variánst egyszerre mindhárom gyógyszertkapó betegnél.

5. táblázat: Kezelés hatására kialakuló aminosav szubsztitúciók a daszabuvirtés az

o A

mbitaszvirt/par itaprevirt/ritonavirtribavirin kezeléssel együtt vagy a nélkülkapóknál, a IIb

v g

agy III. fázisú kliniykai vizsgálatok összesített elemzés alapján(N=2510)

y a genotípus 1b genotípus

b

s N=67 N=7

z a

Cél Kialakuló aminosav szubesztitúciók % (n) % (n)

N c r S3 V55I k 6 (4) -c d Y56H é 9 (6) 42,9 (3) I c s 132V z 6 (4) -- R155K ít 13,4 (9) --

D m

168A 6 (4) -- D é d 168V 5n0,7 (34) 42,9 (3) D168Y 7,5y (5) -- V c c c c 36A, V36M, F43L, D168H, E357K <5% fo -- NS5A M28T 20,9 (14) r --

e g

M28V 9 (6) a-e Q30R 40,3 (27) l-o- Y93H 28,6m (2) H58D, H58P, Y93N < 5% -- b NS5B A553T 6,1 (4) -- a

S h

556G 33,3 (22) --

C o

316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, <5% -- z D559G, D559N, Y561H a

a t

. Legalább 2 betegnél megfigyelték ugyanabban az altípusban a

b l

. N=66 az NS5B cél esetén. i

c e

. Szubsztitúciókat az NS3 R155 vagy D168 pozícióknál is megfigyeltek egyéb kialakuló n szubsztitúciókkal kombinációban. g

1. 1b genotípussal fertőzött betegeknél kombinációban észlelték. e

e d

. A betegek6%-ánál (4/67)kombinációban észlelték. é Megjegyzés: Az alábbi variánsokat kiválasztották sejttenyészetből, de nem kezelés hatására jelentek meg: ly NS3 variáns A156T 1a genotípusban, valamint R155Q és D168H 1b genotípusban; NS5A variáns Y93C/H e

1

a genotípusban, és L31F/V vagy Y93H L28M, L31F/V vagy P58S szubsztitúciókkal kombinációban 1b m genotípusban; továbbá NS5B variáns Y448H 1a genotípusban, és M414T és Y448H 1b genotípusban. e

g

R s

ezisztenciával összefüggő szubsztitúciók tartós fennállása z

n

A daszabuvir, ombitaszvir és paritaprevir rezisztenciával összefüggő aminosav szubsztitúciók t perzisztenciáját mérték fel NS5B-ben, NS5A-ban és NS3-ban, 1a genotípussal fertőzött betegeknélIIb fázisú vizsgálatokban. Daszabuvir-kezelés hatására NS5B-ben megjelenő M414T, G554S, S556G, G558R vagy D559G/N variánsokat figyeltek meg 34 betegnél. Ombitaszvir kezelés hatására NS5Aban megjelenő M28T, M28V vagy Q30R variánsokat figyeltek meg 32 betegnél. Paritaprevir kezelés hatására NS3-ban megjelenő V36A/M, R155K vagy D168V variánsokat figyeltek meg 47 betegnél.

Az NS3 V36A/M és R155K variánsok, valamint az NS5B M414T és S556G variánsok a kezelést követő 48.héten is kimutathatók voltak, míg az NS3 D168V variánst és a többi NS5B variánst nem lehetett megfigyelni a kezelést követő 48. héten. Az NS5A-ban a kezelés hatására megjelenő összes variáns kimutatható maradt a kezelést követő 48.héten is. Az 1b genotípus mellett megfigyelhető magas SVR arány miatt ebben a genotípusban nem lehetett megállapítani a kezelés hatására megjelenő variánsok perzisztenciájának trendjeit.

A tény, hogy rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót tartalmazó vírust nem mutattak ki, még nem utal arra, hogy a rezisztens vírus már nincs jelen klinikailag jelentős mennyiségben. Nem ismert annak a hosszú távú klinikai hatása a jövőbeni kezelésre, hogy olyan vírus jelenik meg vagy válik perzisztenssé, amely daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót tartalmaz.

Keresztrezisztencia

A

g

Keresztrezisztencia váyrható az NS5A inhibitorok között, az NS3/4A proteáz inhibitorok között és a nem-nukleozid NS5B inóhibitorok között osztályonként. Nem vizsgálták, hogy milyen hatása van

k g

orábbi daszabuvir, ombitaszyvir vagy paritaprevir kezelésnek egyéb NS5A inhibitorok, NS3/4A proteáz inhibitorok, illetve NS5sBz inhibitorok hatásosságára.

e

K r

linikai hatásosság és biztonságosság k

é

A s

ribavirinnel együtt vagy anélkül és az ombitzaszvir/paritaprevir/ritonavir kezeléssel kombinációban

a ít

lkalmazott daszabuvir hatásosságát és biztonságosmságát értékelték nyolc, III. fázisú klinikai vizsgálatban, köztük kétolyanban, melyben kizárólag ékompenzált cirrhosisban szenvedő betegeket vontak be (Child-PughAstádium),több mint 2360 olyann betegnél, akik 1-es genotípusú krónikus

h y

epatitis C-fertőzésben szenvednek a 6.táblázatban bemutato tt módon.

6 r

. táblázat: III. fázisú, globális, multicentrikus vizsgálatok, melyegket ribavirinnel (RBV) vagy a

nélkül kombinálva daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonaviar készítményekkel végeztek.

m

V Kezelt betegek HCV genotípus b

izsgálat A vizsgálati tervezés összefoglalása

száma (GT) a

Korábban nem kezelt, nem cirrhosisos h

'A' kezelési csoport: daszabuviroés

S z

APPHIRE I 631 GT1 ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir + RaBV 'B' kezelési csoport:placebo t 'A' kezelési csoport: daszabuvir és li

o

P mbitaszvir/paritaprevir/ritonavir + RBV e EARL III 419 GT1b ' n B' kezelési csoport:daszabuvirés g ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir e 'A' kezelési csoport daszabuvirés d

o é

P mbitaszvir/paritaprevir/ritonavir `+ RBV l EARL IV 305 GT1a ' y B' kezelési csoport daszabuvir és e ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir m GARNET daszabuvir és ( 166 GT1b e nyílt vizsgálat) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir (8hét) g

Korábban peginteferonnal+ribavirinnel kezelt, nem cirrhosisos s

' z

A' kezelési csoport: daszabuvir és ű SAPPHIRE II 394 GT1 ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir + RBV n

' t

B' kezelési csoport:placebo 'A' kezelési csoport: daszabuvir és PEARL II ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir + RBV 179 GT1b (nyílt elrendezés) 'B' kezelési csoport:daszabuvirés ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir

Korábban nem kezelt és korábban peginteferonnal+ribavirinnel kezelt kompenzált cirrhosisban

szenvedő

'A' kezelési csoport: daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir + RBV TURQUOISE II (12 hét) 380 GT1 (nyílt elrendezés) 'B' kezelési csoport:daszabuvirés ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir + RBV (24 hét) TURQUOISE III daszabuvirés 60 GT1b (nyílt elrendezés) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir (12hét)

A daszabuvir dózisa mind a nyolc vizsgálatban 250mg naponta kétszer, az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir dózisa pedig 25/150/100mg volt naponta egyszer. Azoknál a betegeknél, akik ribavirint kaptak, a ribavirin dózisa 1000mg volt naponta 75kg alatti testtömeg esetén és 1200mg volt naponta 75kg vagy efeletti testtömeg esetén.

A HCV gyógyulási arányának megállapításához a III. fázisú vizsgálatokban az elsődleges végpont a tartós virológiai válasz (sustained virologic response, SVR) volt, melynek definíciója a mennyiségileg

nem kifejezhető vagy kimutathatatlan HCV RNS 12héttel a kezelés vége után (SVR12). A kezelés

i A

dőtartama minde n vizsgálatban rögzített volt, és ezt nem a betegHCV RNS-szintje irányította (nincs

v g

álasz által irányított yalgoritmus). A klinikai vizsgálatok során a plazma HCV RNS-értékeit a High Pure System számára kiófejlesztett COBAS TaqMan HCV teszt (2.0 verzió) segítségével mérték meg

( g

kivétel a GARNET vizsgálayt, ahol COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV tesztet (2.0verzió) használtak). A High PureSystesmz esetében a mérés mennyiségi meghatározásának alsó határértéke (lower limit of quantification, LLOeQ) 25NE/ml, az AmpliPrep esetében a LLOQ 15NE/mlvolt.

Klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt éfelnőtteknél

sz

S ít

APPHIRE-I –1-es. genotípus, korábbannem kezemlt, cirrhosis nélkül

é

Vizsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentnrikus, kettős vak, placebo-kontrollos

K y

ezelés: daszabuvir és ombitaszvir/paritaprev ir/ritonavir, testtömeg alapján

m f

eghatározott ribavirinnel, 12hétig o

A kezelt betegek(N=631) medián életkora 52év (tartomány: 18–70) vaolt; 54,5% volt férfi; 5,4% volt

f lo

ekete bőrű; 15,2% kórtörténetében szerepelt depresszió vagy bipoláris zavarm; 79,1% kiindulási HCV RNS-szintje volt legalább 800000NE/ml; 15,4%-nak voltportalis fibrosisa (F2)b és 8,7%-nakbridging fibrosisa (F3); 67,7% volt 1a genotípusú HCV-fertőzött; 32,3% volt 1b genotípusú aHCV-fertőzött.

7.táblázat SVR12 az 1-es genotípussal fertőzött korábban nem kezelt betegeknéla SoAPPHIRE-I

v z

izsgálatban a

d l

aszabuvirés i

ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir RBV-vel e

Kezelés kimenetele n

12 héten át g

n e

/N % 95%-os CI d

Összesített SVR12 456/473 96,4 94,7, 98,1 é 1a genotípusú HCV 308/322 95,7 93,4, 97,9 ly 1b genotípusú HCV 148/151 98,0 95,8, 100,0 e

K m

imenetel SVR12 nélküli betegeknél

a Kezelés közbeni (On-treatment) VF 1/473 0,2 e

R g

elapszus 7/463 1,5 s b Egyéb 9/473 1,9 z

a ű

. Igazolt ≥ 25NE/ml HCV szint kezelés során mért <25NE/ml HCV RNS-érték után, igazolt 1log10 NE/ml n emelkedés a HCV RNS-szint mélypontjához képest, vagy a HCV RNS perzisztensen ≥25NE/ml legalább t 6hét kezelés mellett.

1. Az egyéb kategóriábatartozik a kezelés korai abbahagyása nem virológiai sikertelenség miatt éshiányzóHCV

RNS-érték az SVR12 időablakban.

Az 1b genotípusú HCV-fertőzött betegekközül egynélsem jelentkezett kezelés közbeni virológiai sikertelenség, és az 1b genotípusú HCV-fertőzött betegekközül egynél jelentkezett relapszus.

PEARL-III –1b genotípus, korábban nem kezelt, cirrhosis nélkül

Vizsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, kettősvak, aktív kontrollos Kezelés: daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir ribavirin nélkül, vagy testtömeg alapján meghatározott ribavirinnel, 12hétig

A kezelt betegek(N=419) medián életkora 50év (tartomány: 19–70)volt; 45,8% volt férfi; 4,8% volt fekete bőrű; 9,3% kórtörténetében szerepelt depresszió vagy bipoláris zavar; 73,3% kiindulási HCV RNS-szintje volt legalább 800 000 NE/ml; 20,3%-nak volt portalis fibrosisa (F2) és 10,0%-nak bridgingfibrózisa (F3).

8.táblázat SVR12 az 1b genotípussal fertőzött,korábban nem kezelt betegeknéla PEARL III

v A

izsgálatban

g

y

ó d

g aszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir 12héten át

K y

ezelés kimenetele

s RBV mellett RBV nélkül

n z

/N e % 95%-os CI n/N % 95%-os CI

Ö rk

sszesítettSVR12

209/210 99é,5 98,6, 100,0 209/209 100 98,2, 100,0

K s

imenetel SVR12 nélküli betegeknél z

Kezelés közbeni (On- ít t 1/210 0,5 m 0/209 0 reatment) VF

R é

elapszus 0/210 0 n 0/209 0 Egyéb 0/210 0 y 0/209 1,0

f

P o

EARL-IV–1a genotípus, korábban nem kezelt, cirrhosis nélkül r

g

a

Vizsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, kettős vakl, oaktív kontrollos Kezelés: daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir ribmavirin nélkül, vagy testtömeg alapján meghatározott ribavirinnel, 12hétigb

a

A kezelt betegek(N=305) medián életkora 54év (tartomány: 19–70)volt; 65,2% volt féorfi; 11,8% volt fekete bőrű; 20,7% kórtörténetében szerepelt depresszió vagy bipoláris zavar; 86,6% kizinadulási HCV RNS-szintje volt legalább 800 000 NE/ml; 18,4%-nak volt portalis fibrózisa(F2) és 17,7%t-nak

b a

ridging fibrózisa (F3). li

e

9.táblázat SVR12 1a genotípussal fertőzött korábban nem kezelt betegeknél a PEARL IV n

v g

izsgálatban e

d

d é

aszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir 12 héten át ly

K RBV mellett RBV nélkül e

ezelés kimenetele

n/N % 95%-os CI n/N % 95%-os CI m

Ö e

sszesített SVR12 97/100 97,0 93,7, 100,0 185/205 90,2 86,2, 94,3 g

K s

imenetel SVR12 nélküli betegeknél z

Kezelés közbeni (On- 1/100 1,0 6/205 2,9 ű

t n

reatment) VF t Relapszus 1/98 1,0 10/194 5,2 Egyéb 1/100 1,0 4/205 2,0

GARNET –1b genotípus, korábban nem kezelt, cirrhosis nélkül

Vizsgálati elrendezés: nyílt, egykaros, globális multicentrikus Kezelés: daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir 8hétig

A kezelt betegek (N=166) medián életkora 53év volt (tartomány: 22-82);56,6% nő; 3% ázsiai; 0,6% fekete bőrű;7,2% kiindulási HCV RNS-szintje volt legalább 6000000NE/ml; 9%-nak volt előrehaladott fibrosisa (F3) és 98,2% volt 1b genotípusú HCV-fertőzött (egy-egy betegnek 1a, 1d és 6-os genotípusú fertőzése volt).

10. táblázat SVR12 1b genotípussal fertőzött, korábban nem kezelt betegeknél, cirrhosis nélkül

A

g

y daszabuvirés ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir 8hétig

ó n/N (%)

g

SVR12 160y/163 (98,2)

a sz

95%-osCI 96,1; 100,e0 F r b 0-F1 138/139 (9k9,3)

F é

2 9/9 (100) s

c zí

F3 13/15 (86,7) t

m

a é

. A binomiális eloszláshoz való normál közelítéssel számítvan

1. Egy beteg abbahagyta a kezelést a beteg-együttműködés hiányay miatt

c

. Relapszus 2/15betegnél (igazolt HCV RNS≥15NE/mla kezelés uftoán az SVR12 időablakelőtt vagy alatt, olyan betegekenél, akiknél a HCV RNS <15NE/ml volt az utolsó kontrollnál minimum 51napos kezelés

e g

setén) a

Klinikai vizsgálatok korábban peginterferonnal+ribavirinnel kezelt felnőtt bemtegeknél

b

S a

APPHIRE-II –1-es genotípus, korábban peginterferonnal+ribavirinnel kezeltek, cir rhosis nélkül

V o

izsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, kettősvak, placebo-kontrollozs

K a

ezelés: daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir, testtömeg alapján t

m a

eghatározott ribavirinnel, 12hétig l

i

e

A kezelt betegek(N=394) medián életkora 54év (tartomány: 19–71)volt; 49% volt korábbi n

p g

egIFN/RBV nemreagáló; 21,8% volt korábbi pegIFN/RBV részleges remisszióba kerülő; és 29,2% e volt korábbi pegIFN/RBV relapszusba kerülő; 57,6% volt férfi; 8,1% volt fekete bőrű; 20,6% d

k é

órtörténetében szerepelt depresszió vagy bipoláris zavar; 87,1% kiindulási HCV RNS-szintje volt ly legalább 800000NE/ml; 17,8%-nak volt portalis fibrosisa (F2) és 14,5%-nak voltbridging fibrózisa e (F3); 58,4% volt 1a genotípusú HCV-fertőzött; 41,4% volt 1b genotípusú HCV-fertőzött. m

e

11. táblázat SVR12 1-es genotípussal fertőzött, korábban peginterferonnal+ribavirinnel kezelt g

b s

etegeknéla SAPPHIRE-II vizsgálatban z

n

daszabuvirés t

ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir RBV-vel

12héten át

Kezelés kimenetele n/N % 95%-os CI

Összesített SVR12 286/297 96,3 94,1, 98,4 1a genotípusú HCV 166/173 96,0 93,0, 98,9 Korábbi pegIFN/RBV-renemreagáló 83/87 95,4 91,0, 99,8 Korábbi pegIFN/RBV-rerészleges 36/36 100 100,0, 100,0 remisszióba kerülő Korábbi pegIFN/RBV-rerelapszáló 47/50 94,0 87,4, 100,0 1b genotípusú HCV 119/123 96,7 93,6, 99,9 Korábbi pegIFN/RBV nemreagáló 56/59 94,9 89,3, 100,0 Korábbi pegIFN/RBV részlegesremisszióba 28/28 100 100,0, 100,0 kerülő Korábbi pegIFN/RBV relapszusba kerülő 35/36 97,2 91,9, 100,0

Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni (on-treatment) VF	0/297	0
Relapszus	7/293	2,4
Egyéb	4/297	1,3

Az 1b genotípusú HCV-fertőzött betegekközül egynél sem jelentkezett kezelés közbeni virológiai sikertelenség, és az 1b genotípusú HCV-fertőzött betegekközül kettőnél jelentkezett relapszus.

PEARL-II –1b genotípus, korábban peginterferonnal+ribavirinnel kezelt, cirrhosis nélkül

A

g

Vizsgálati elrendezés:y randomizált, globális multicentrikus, nyílt elrendezésű Kezelés: ódaszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir ribavirin nélkül, vagy testytömeg alapján meghatározott ribavirinnel, 12hétig

sz

A kezelt betegek(N=179) mediáne életkora 57év volt (tartomány: 26–70); 35,2% volt korábbi

p r

egIFN/RBV nemreagáló; 28,5% volt kkorábbi pegIFN/RBV részleges remisszióba kerülő; és 36,3% volt korábbi pegIFN/RBV relapszusba keérülő; 54,2% volt férfi; 3,9% volt fekete bőrű; 12,8%

k s

órtörténetében szerepelt depresszió vagy bipozláris zavar; 87,7% kiindulási HCV RNS-szintje volt

l ít

egalább 800000NE/ml; 17,9%-nak volt portális fmibrózisa (F2) és 14,0%-nak voltbridging fibrózisa (F3). é

n

1 y

2.táblázat SVR12 1b genotípussal fertőzött korábban pe ginterferonnal+ribavirinnel kezelt

b f

etegeknéla PEARL-II vizsgálatban o

daszabuvir és ombitaszvir/paritapraevir/ritonavir 12héten

á lo

K t m

ezelés kimenetele

RBV mellett RBV nélkül

n b

/N % 95%-os CI n/N % 95a%-os CI

Összesített SVR12 86/88 97,7 94,6, 100,0 91/91 100 95,9, 1h00,0

K o

orábbi pegIFN/RBV nemreagáló 30/31 96,8 90,6, 100,0 32/32 100 89,3, 100,0z Korábbi pegIFN/RBV részleges 24/25 96,0 88,3, 100,0 26/26 100 87,1, 100,0 a remisszióba kerülő ta Korábbi pegIFN/RBV relapszusba 32/32 100 89,3, 100,0 33/33 100 89,6, 100,0 li kerülő e

K n

imenetel SVR12 nélküli betegeknél g

Kezelés közbeni 0/88 0 0/91 0 e (On-treatment) VF d

R é

elapszus 0/88 0 0/91 0 ly Egyéb 2/88 2,3 0/91 0 e

m

Klinikai vizsgálatok kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél e

g

T s

URQUOISE-II–korábban nem kezelt vagy korábban peginterferonnal+ribavirinnel kezelt betegek zű kompenzált cirrhosissal n

t

Vizsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, nyílt elrendezésű Kezelés: daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir, testtömeg alapján meghatározott ribavirinnel vagy anélkül, 12 vagy 24hétig

A kezelt betegek(N=380) medián életkora 58év volt (tartomány: 21–71); 42,1% volt korábban nem kezelt, 36,1% volt korábbi pegIFN/RBV nemreagáló; 8,2% volt korábbi pegIFN/RBV részleges remisszióba kerülő és 13,7% volt korábbi pegIFN/RBV relapszusba kerülő; 70,3% volt férfi; 3,2% 9 volt fekete bőrű; 14,7% trombocita száma kevesebb volt mint 90×10 /l; 49,7% albuminszintje kevesebb volt mint 40g/l; 86,1% kiindulási HCV RNS-szintjelegalább 800000 NE/ml volt; 24,7% kórtörténetében szerepelt depresszió vagy bipoláris zavar; 68,7% 1a genotípusú HCV-fertőzött volt, és 31,3% 1b genotípusú HCV-fertőzött.

13. táblázat SVR12 az 1-es genotípusú fertőzött éskompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél,

a A

kiket korábban nem kezeltek, illetve korábban pegIFN/RBV kezelésben részesültek

g

K y

ezelés kimenetele ó daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir RBV mellett

y 2hét 24hét

a a

s n/N % CI n/N % CI

Ö z

sszesített SVR12 1e91/208 91,8 87,6, 96,1 166/172 96,5 93,4, 99,6 1a genotípusú HCV 124r/1k40 88,6 83,3, 93,8 115/121 95,0 91,2, 98,9 Korábban nem kezelt 59/64é 92,2 53/56 94,6

K s

orábban pegIFN/RBV 40/50 z80,0 39/42 92,9 nem reagálók ít

K m

orábban pegIFN/RBV 11/11 100 10/10 100 részleges remisszióba é

k n

erülők y Korábban pegIFN/RBV 14/15 93,3 f 13/13 100

r o

elapszusba kerülők r 1b genotípusú HCV 67/68 98,5 95,7, 100 g51/51 100 93,0, 100 Korábban nem kezelt 22/22 100 18/1l8o 100 Korábban pegIFN/RBV 25/25 100 20/20 m100 nem reagálók b Korábban pegIFN/RBV 6/7 85,7 3/3 10a0 részleges remisszióba h kerülők o

K z

orábban pegIFN/RBV 14/14 100 10/10 100 a relapszusba kerülők ta

Kimenetel SVR12 nélküli li

b

etegeknél e

K n

ezelés közbeni 1/208 0,5 3/172 1,7 g (on-treatment) VF e

R d

elapszus 12/203 5,9 1/164 0,6 é

E ly

gyéb 4/208 1,9 2/172 1,21 e

1. 97,5%-os konfidencia intervallumokat használnak a primer hatásossági végpontokhoz (összesített m

SVR12 ráta); 95%-os konfidencia intervallumokat használnak a kiegészítő hatásossági végpontoknál e (SVR12 ráták az 1a és az 1b genotípusú HCV-fertőzött betegeknél). g

sz

A 14. táblázat mutatja GT1a cirrhotikus betegekrelapszus rátáját a kiinduláskori laborértékek ű

f n

üggvényében. t

14. táblázat TURQUOISE-II: Relapszus ráta a vizsgálat megkezdésekor észlelt laborértékek

függvényében 12 és 24hetes kezelés után olyan betegeknél, akiknél 1a genotípusú fertőzés és

kompenzált cirrhosis áll fenn

daszabuvirés daszabuvirés

ombitaszvir/paritaprevir/ ombitaszvir/paritaprevir/

ritonavir RBV-vel ritonavir RBV-vel

12hetes kezelési kar 24hetes kezelési kar

Responderek száma a 135 113 kezelés végén

9 AFP* < 20 ng/ml, thrombocytaszám ≥ 90 ×10 /l, ÉS albumin ≥ 35 g/l a kezelés előtt Igen (mindhárom fent 1/87 (1%) 0/68 (0%) felsorolt paraméter esetén) Nem (a fentfelsorolt 10/48 (21%) 1/45 (2%) három paraméter bármelyikeesetén) *AFP =szérum alfa-fetoprotein

Azoknál a betegeknél, akiknél mindhárom paraméter kedvező volt a vizsgálat megkezdésekor (AFP < 2 A 9 0ng/ml, thrombo cytaszám ≥ 90 ×10 /l és albumin ≥ 35 g/l), a relapszus ráta hasonló volt, függetlenül attól, hgogy 12 vagy 24hetes kezelést kaptak.

y

TURQUOISE-III vizsgálatg:korábban nem kezelt vagy peginterferonnal+ribavirinnel kezelt,

k y

ompenzált cirrhosisosbetegeks

Vizsgálati elrendezés: globális murltikcentrikus, nyílt elrendezésű Kezelés: daszabuvir és omébitaszvir/paritaprevir/ritonavir, ribavirin nélkül, 12hétig

sz

6 í

0 beteget randomizáltak és kezeltek, és 60/60 (1t0m0%) érte el SVR12 választ. A fő jellemzőiket lásd alább. é

n

15.táblázat A TURQUOISE-III vizsgálat fő demográfiayi jellemzői

f

o

Jellemzők Nr =g 60

Életkor; medián (tartomány) év 60,5 (a26-78)

F lo

érfi nem, n (%) 37 (61) m Korábbi HCV-kezelés: b Kezeletlen, n (%) 27 (45) a Peg-IFN + RBV, n (%) 33 (55) o Kiindulási albuminszint, medián g/l 40,0 za < 35, n (%) 10 (17) ta ≥ 35, n (%) 50 (83) li 9 1 e Kiindulási vérlemezkeszám, medián ( 10 /l) 32,0 n < 90, n (%) 13 (22) g

4 e

90, n (%) 7 (78) d

é

Klinikai vizsgálatok összesített elemzése e

m

A válasz tartóssága e Összességébena II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokból 660 betegnél áll rendelkezésre g

H s

CVRNS-eredmény mind az SVR12, mind az SVR24 időpontban. Ezen betegekközött az SVR12 z

S ű

VR24-re vonatkozó pozitív prediktív értéke 99,8% volt. n

t

Összesített hatásossági elemzés III. fázisú klinikai vizsgálatokban 1075beteg(beleértve 181, kompenzált cirrhosisban szenvedő beteget) kapta az ajánlott kezelést (lásd 4.2pont). A 16. táblázat ezen betegekSVR rátáit mutatja.

Az ajánlott kezelést kapó betegekközül 97% érte el összességében az SVR-t (közülük 181kompenzált cirrhosisban szenvedő betegért el 97%-os SVR-t), miközben 0,5%-náltapasztaltakvirológiai áttörést és 1,2%-náltapasztaltakkezelés utáni relapszust.

16. táblázat SVR12 ráták az ajánlott kezelési rendekre betegcsoportonként

A

g

y HCV 1b genotípus HCV 1a genotípus

ó daszabuvir és ombitaszvir / daszabuvir és ombitaszvir /

g paritaprevir / ritonavir paritaprevir/ ritonavir RBV-nel

y k

s ombinálva

Cirrhosizs neélkül Kompenzált Cirrhosis nélkül Kompenzált

r cirrhosisban cirrhosisban

k s

é zenvedő betegek szenvedő betegek

sz

Kezelés időtartama 12hét 12mhét 12hét 24hét

Korábban nem kezelt 100% (210/210) 100% (27/27é) 96% (403/420) 95% (53/56)

K n

orábban 100% (91/91) 100% (33/33) y 96% (166/173) 95% (62/65) pegIFN+RBV-vel f kezelt o

K rg

orábbi relapszusba 100% (33/33) 100% (3/3) 94% (47/50) 100% (13/13)

k a

erülő l

K o

orábbi részleges 100% (26/26) 100% (5/5) 100% (36/36) m 100% (10/10) remisszióba kerülő b Korábbi nem reagáló 100% (32/32) 100% (7/7) 95% (83/87) 93a% (39/42)

+ Egyéb pegIFN/RBV 0 100% (18/18) 0 0 o eredménytelenség za ÖSSZESEN 100% (301/301) 100% (60/60) 96% (569/593) 95% (115/121) ta +Egyéb típusú pegIFN/RBV eredménytelenség közé tartozik akevésbé jól dokumentált nem reagáló, li relapszus/áttörés vagy egyéb pegIFN eredménytelenség e

n

A g

ribavirin dózismódosítás hatása az SVR valószínűségére e A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a betegek91,5%-ánál nem volt szükség a ribavirin adagjának d

m é

ódosítására a kezelés során. A betegeknek annál a 8,5%-ánál, akiknél módosították a ribavirin ly dózisát, az SVR ráta (98,5%) hasonlóvolt azon betegekéhez, akiknél a kezelés során mindvégig e

f

enntartható volt a ribavirin kezdődózisa. m

e

TURQUOISE-I vizsgálat: korábban nem kezelt, vagy peginterferonnal+ribavirinnel kezelt, HCV 1-es g

v s

agy 4-es genotípussal fertőzött és HIV-1 társfertőzöttek, cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal z

n

Vizsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, nyílt elrendezésű t Kezelés: ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir daszabuvirralvagy anélkül, testtömeg alapján meghatározott ribavirinnel vagy anélkül, 12 vagy 24hétig

A HCV/HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegek adagolási javaslatait lásd a 4.2pontban. A betegek stabil HIV-1 antiretrovirális terápia (ART) kezelési renden voltak, amely tartalmazta a ritonavirral fokozott atazanavirt,raltegravirt, dolutegravirt (csak a 2. részben) vagy darunavirt (csak az 1b. részben és GT42. részben), és amely a kezelés központi elemét képező tenofovirral és emtricitabinnal vagy a lamivudinnal együtt került alkalmazásra. A vizsgálat 1. része egy fázis II. pilot kohorsz volt, mely két részből állt: 1a. részből (63vizsgálati alany) és 1b. rész (22 vizsgálati alany). A 2. rész egy fázis III. kohorsz volt, melybe 233vizsgálati alany tartozott.

Az 1a. részben minden vizsgálati alany daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezelést kapott ribavirinnel 12 vagy 24hétig. A kezelt betegek(N=63) medián életkora 51év (tartomány: 31-69); a betegek24%-a fekete bőrű; 19% szenvedett kompenzált cirrhosisban; 67% nem részesült korábban HCV-kezelésben; 33%-nál zárult sikertelenül a pegIFN/RBV-vel végzett kezelés; 89% szenvedett 1a genotípusúHCV-fertőzésben.

Az 1b. részben mindenvizsgálatialany daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezelést kapott ribavirinnel 12hétig. A kezelt vizsgálati alanyok (N=22) medián életkora 54év volt (tartomány: 34-68); 41% fekete bőrű volt; 14%szenvedett kompenzált cirrhosisban; 86% nem

részesült korábban HCV-elleni kezelésben; 14%-ánál zárult sikertelenül a pegIFN/RBV-vel végzett

k A

ezelés; 68% szen vedett 1a genotípusú fertőzésben.

g

y

A 2. részben az 1-es genóotípusú HCV-fertőzésben szenvedő vizsgálatialanyok daszabuvir és

o g

mbitaszvir/paritaprevir/ritonyavir-kezelést kaptak ribavirinnel vagy anélkül, 12 vagy 24hétig. A 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szseznvedő vizsgálatialanyok ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir-kezelést kaptak ribavirinnel 12 vagy 24hétieg. A kezelt vizsgálatialanyok (N=233) medián életkora 49év volt

( r

tartomány: 26-69); 10% fekete bőrűvoklt; 12% szenvedett kompenzált cirrhosisban; 66% nem részesült korábban HCV-elleni kezelésbené; 32%-ánál zárult sikertelenül a pegIFN/RBV-vel végzett

k s

ezelés; 2%-ánál sikertelen volt a korábbi szozfoszbuvir-kezelés.

m

A 17. táblázat az SVR12 elsődleges hatásossági elemzéését mutatja HCV GT1/HIV-1 társfertőzötteknél, akik a TURQUOISE-I vizsgálat 2. résnzében az ajánlott kezelési sémát kapták.

y

f

17.táblázat A TURQUIOISE-I 2. rész HCV GT1/HIV-1 toársfertőzött vizsgálatialanyainak

e r

lsődleges SVR12 értékelése g

a

Dlo

aszmabuvirés

ombitaszvir/paritabprevir/ritonavir

ribavirinnel vagay anélkül

12 vagy 24haét igh

Végpont N=200 o

S z

VR12, n/N(%) [95%-osCI] 194/200 (97,0) [93,6; 98,6] a

K t

imenetel SVR12-t nem elérő vizsgálatialanyoknál a

V l

irológiai sikertelenség a kezelés alatt 1 i

R e

elapszus a kezelés után 1 n E b g gyéb 4 e

1. Minden HCV GT1 vizsgálatialany a 2. részben, kivéve azok az a vizsgálatialanyok a G karon, akik nem a d

javasolt kezelési sémát kapták é

b ly

. Minden olyan vizsgálatialany, aki nemkívánatos esemény miatt abbahagyta a kezelést, megszakadt a e követése vagy kizárták a vizsgálatból, és akik újrafertőződtek

m

A e

vizsgálat egyéb részein végzett hatásossági elemzések hasonlóan magas SVR12 arányokat mutattak. g Az 1a. részben 29/31 (93,5%) vizsgálati alany érte el az SVR12-t a 12hetes karon (95%-osCI: 79,3%; sz 98,2%) és 29/32 (90,6%) a 24hetes karon (95%-osCI: 75,8%; 96,8%). A 12hetes karon 1 relapszus, a ű

2 n

4hetes karon 1 kezelés alatti virológiai sikertelenség fordult elő. Az 1b. részben 22/22 (100%) t vizsgálati alany érte el az SVR12-t (95%-osCI: 85,1%; 100%). A 2. részben 27/28 (96,4%) HCV GT4/HIV-1 társfertőzött érte el az SVR12-t (95%-osCI: 82,3%; 99,4%), és nem volt virológiai sikertelenség.

A HCV/HIV-1 társfertőzött betegekSVR12 rátái ezért megfeleltek a fázisIII vizsgálatokban részt vevő, csak HCV-vel fertőzött betegekSVR12 rátáinak.

CORAL-I: vizsgálat: korábban nem kezelt vagy peginterferonnal+ribavirinnel kezelt, 1-es vagy 4-es genotípussal fertőzött betegek, májtranszplantációt követően legalább 3hónappal, vagy vesetranszplantációt követően legalább 12hónappal

Vizsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, nyílt elrendezésű Kezelés: daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir, 12 vagy 24héten át, ribavirinnel vagy anélkül (vizsgálatvezető által választott adag), 1-es és 4–es genotípussal fertőzöttek

A májtranszplantált, nem cirrhosisos és 1-es genotípussal fertőzött betegek daszabuvirtés ombitaszvirt/paritaprevirt/ritonavirt kaptak 12-24hétig, ribavirinnel vagy anélkül. A cirrhosisos májtranszplantált betegek daszabuvirtés ombitaszvirt/paritaprevirt/ritonavirt kaptak ribavirinnel (GT1a: 24hétig [n=4], GT1b: 12hétig [n=2]). A vesetranszplantált, nem cirrhosisos betegeket 12hétig kezelték (GT1a: ribavirinnel [n=9], GT1b: ribavirin nélkül [n=3]). A májtranszplantált, 4-es genotípussal fertőzött betegek ombitaszvirt/paritaprevirt/ritonavirt kaptak ribavirinnel (nem

cirrhosisos: 12hétig [n=2] és cirrhosisos: 24hétig [n=1]. A ribavirin dózisáról a vizsgálatvezető

e A

gyénenként dönt ött, a legtöbb vizsgálatialany naponta 600-800mg-ot kapott kezdő adagként, és a

l g

egtöbb vizsgálatialanyy a kezelés végén is naponta 600-800mg-ot kapott.

Ö g

sszesen 129 beteget kezelteyk, 84 1a, 41 1b, 1 egyéb 1-es, 3 pedig 4-es genotípusú fertőzésben szenvedett. A betegek 61%-ánásl az fibrózis stádium F0-F1, 26%-nál F2, 9%-nál F3 és 4%-nál F4 volt. 61%-uk kapott korábban HCV-elleeni kezelést a transzplantáció előtt. Immunszuppresszáns

k r

ezelésként a legtöbb beteg takrolimuszt (81%) szedett, míg a többiek ciklosporint.

é

A s

z összes, 1-es genotípussal fertőződött, májtrzanszplantált beteg közül 111/114 (97,4%) érte el az

S ít

VR12-t, kettőnél alakult ki relapszus a kezelést kömvetően, egy betegnél pedig virológiai áttörés következett be a kezelés alatt. Az 1-es genotípussal ferétőződött vesetranszplantált betegek közül 9/12 (75%) érte el az SVR12-t, habár nem figyeltek meg virolnógiai eredménytelenséget. Mindhárom

( y

100%) 4-es genotípussal fertőződött, májtranszplantált beteg elérte az SVR12-t.

K r

rónikus opioid szubsztitúciós terápiában részesülő betegek körébeng végzett klinikai vizsgálat

a

E lo

gy II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban, 38, kmezelésben korábban nem részesült vagy pegIFN/RBV kezelésben részesült, nem cirrhotikus, 1-es genotípubssal fertőzött beteg, akik stabil dózisú metadon (N=19) vagy naloxonnal vagy anélkül alkalmazott buparenorfin (N=19)

k

ezelés alatt álltak, 12héten át ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezeléssel és ribavirinhnel kombinációban alkalmazott daszabuvir-kezelést kapott. A kezelt betegekmedián életkorao 51év volt

( z

tartomány: 26-64); 65,8% volt férfi és 5,3% volt fekete bőrű. A többségük (86,8%) vizsgálaat

m t

egkezdésekor mért HCV RNS-szintje legalább 800 000 NE/ml volt és a többségüknek (84,2%) vaolt

1 l

a genotípusú fertőzése; 15,8%-nak voltportális fibrózisa (F2) és 5,3%-nakbridging fibrózisa (F3); éis

9 e

4,7% nem kapott korábban HCV-kezelést. n

g

Ö e

sszességében, 38 betegből 37 (97,4%) érte el az SVR12 választ. Egyetlen betegnél sem tapasztaltak d virológiai hatástalanságot vagy relapszust a kezelés során. é

R e

UBY-I: Korábban nem, vagy pegIFN+RBV-vel kezelt, súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú m vesebetegségben (ESRD) szenvedő, cirrhosisos és nem cirrhosisos betegekkörében végzettklinikai

v e

izsgálat g

sz

Vizsgálati elrendezés: multicentrikus, nyílt elrendezésű ű

K n

ezelés:daszabuvir ésombitaszvir/paritaprevir/ritonavir, ribavirinnel vagy anélkül, 12 vagy 24héten t át.

A súlyos vesekárosodás vagy az ESDR magában foglalja a 4-es stádiumú krónikus vesebetegséget, 2 melynek meghatározása az eGFR <30-15ml/perc/1,73m, vagyaz 5-ös stádiumú krónikus 2 vesebetegséget, melyben az eGFR <15ml/perc/1,73m ,vagya hemodialízist igénylőállapotot. A kezelt betegek (N=68) medián életkora 58év volt (tartomány: 32-77); 83,8%-uk volt férfi, 58,8% volt fekete, a betegek 73,5%-a 1a genotípusú HCV-velfertőzött, 75%-uk5-ös stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedett, és 69,1%-uk volt hemodializált.

68 betegből 64 (94,1%) érte el az SVR12 választ. Egy betegnél alakult ki relapszus a kezelést követő

1. héten, 2 beteg idő előtt abbahagyta a gyógyszer szedését, és egy betegnélhiányozott az SVR12 adat.

Lásd még a 4.8pontot a RUBY-I vizsgálat bővebb biztonságossági információiért.

Egy másik nyílt elrendezésű, 12hetes fázisIIIb vizsgálatban nemcirrhosisos, korábban nem kezelt, 1a vagy4-es genotípussal fertőzött, 4-es vagy 5-ös stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő betegnélértékelték a ribavirin nélküladottombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezelést daszabuvirral kombinációbanvagy anélkül(Ruby II);az SVR12 választ elérők aránya 94,4% (17/18)volt és egyetlen betegnél sem tapasztaltak virológiai hatástalanságot vagy relapszust a kezelés során.

Gyermekekés serdülők

A

g

Az Európai Gyógyszeyrügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a daszabuvir és ombitaszvóir/paritaprevir/ritonavir vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét

i g

lletően a krónikus hepatitis Cy-kezelésében (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). sz

e

5 r

.2 Farmakokinetikai tulajdonságokk

A s

daszabuvir és az ombitaszvir/paritaprevir/riztonavir kombinációjának farmakokinetikai

t ít

ulajdonságait egészséges felnőtt vizsgálati alanyokmnál és krónikus hepatitis C-fertőzött betegeknél értékelték. A 18. táblázat a naponta kétszer alkalmazotét 250mg daszabuvir és naponta egyszer alkalmazott 25mg/150 mg/100mg ombitaszvir/paritaprenvir/ritonavir átlag Cmax- és AUC-értékét

m y

utatja több dózis étkezés közbeni bevitele után egészséges ö nkénteseknél.

8.táblázat A naponta kétszer alkalmazott 250mg daszabuvirésg naponta egyszer alkalmazott

25mg/150mg/100mg ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir geometriaai átlag C -és AUC-értéke,

l max

t o

öbb dózis étkezés közbeni bevitele után, egészséges önkénteseknél m

b

C (ng/ml) (CV%) AUC (ng*hr/ml) a(CV%)

max

D h

aszabuvir 1030 (31) 6840 (32) o

F ta

elszívódás l

i

A e

daszabuvir per osalkalmazás után átlag 4-5 órás Tmax-érték mellett szívódott fel. A n

d g

aszabuvir-expozíció a dózissal arányos módon emelkedett és minimális volt az akkumuláció. Az e ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kezeléssel egyidejűleg alkalmazott daszabuvir-kezelés esetén a d

f é

armakokinetikai dinamikus egyensúlyi (steady state) állapot körülbelül 12nap dozírozás után alakul l

k y

1. e

m

Az étkezés hatásai e

A s

daszabuvirtétkezés közben kell bevenni. A daszabuvirral folytatott összes klinikai vizsgálat úgy z zajlott, hogy a készítményeket étkezés közben alkalmazták. ű

n

t

Az étel legfeljebb 30%-kal fokozta a daszabuvir-expozícióját (AUC) az éhomi állapothoz képest. Az expozíció fokozódása hasonló volt függetlenül az elfogyasztott ételtől (pl. magas zsírtartalmú szemben a közepesen zsíros ételekkel) vagy annak kalóriatartalmától (körülbelül 600kcal szemben a körülbelül 1000kcal-val). A felszívódás maximalizálása érdekében a daszabuvir és az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir tablettákat étkezés közben kell bevenni, és ebből a szempontból nem fontos a táplálék zsír-és kalóriatartalma.

Eloszlás

A daszabuvir erősen kötődik a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjékhez való kötődés nem változik jelentős módon a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. Embereknél a vér-plazma koncentráció aránya 0,5-0,7 között mozgott, ami arra utal, hogy a daszabuvir jellemző módon a teljes vérnek inkább a plazma kompartmentjébe oszlott el. A daszabuvir 99,5%-nál is nagyobb mértékben, fő metabolitja, az M1 pedig 94,5%-ban kötődött humán plazmafehérjékhez 0,05-5μg/ml koncentráció tartományban. Dinamikus egyensúlyi állapotban az M1:daszabuvir-expozíciós aránya kb. 0,6. Figyelembe véve a fehérjekötődést és az M1 in vitroaktivitását az 1-es genotípusú HCV-ellen, a hatásossághoz való hozzájárulása várhatóan hasonló a daszabuviréhoz. Továbbá, az M1 az OATP családba tartozó és az OCT1 hepatikus uptake transzporterek szubsztrátja, így koncentrációja a hepatocitákban, ezáltal a hatásossághoz való hozzájárulása nagyobb lehet, mint a daszabuvirnak.

Biotranszformáció

A

1

A g 4 daszabuvirt főként ya CYP2C8 metabolizálja, és a CYP3A csak kisebb mértékben. Egy 400mg Cdaszabuvir dózist követőóen embereknél a változatlan daszabuvir volt a plazmában a gyógyszerrel

ö g

sszefüggő radioaktivitás legyfőbb (körülbelül 60%) komponense. A plazmában hétféle metabolitot azonosítottak. A legnagyobb msenznyiségben jelenlévő plazmametabolit az M1 volt, ami a keringő gyógyszerrel összefüggő radioaktiveitás (AUC) 21%-áért felelt egyszeri dózis után, oxidatív

m r

etabolizmussal képződik, elsősorban ka CYP2C8 által.

é

E s

limináció z

m

Daszabuvir és ombitaszvir/paritaprevir /ritonavir alkalémazás után a daszabuvir átlagos plazma f 14 n elezési ideje körülbelül 6óra volt. 400mg C-daszabuvir adag után a radioaktivitás körülbelül 94%-a

m y

egjelent a székletben, míg a vizeletben csak korlátozottan (k örülbelül 2%) volt kimutatható. A

m f

ódosulatlan daszabuvir 26,2%-ot, az M1 pedig 31,5%-ot tett kio a székletben a teljes dózisból. Az

a r

datok azt mutatják, hogy az M1 főként közvetlen biliaris eliminációgval ürül, UGT-mediált konjugáció és kis részben oxidatív metabolizmusok közreműködésével. a

m

A daszabuvir nem gátolja in vivoaz organikus anion transzportert (OAT1) és várbhatóan klinikailag releváns koncentrációk mellett nem gátolja az organikus kation transzportert (OCT2a), az organikus

a

nion transzportert (OAT3) vagy a multidrog és toxin extrusiós fehérjéket (MATE1 és hMATE2K); ezért a daszabuvir nem befolyásolja az ezen fehérjék által történő gyógyszerszállítást. o

K t

ülönleges betegcsoportok a

I e

dősek n III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó populációs farmakokinetikai elemzési adatok alapján –a g

I e

II. fázisú vizsgálatok medián életkorának számító –54 éves életkorhoz képesti bármely irányú d 10éves eltérés 10%-nál kisebb változást okoz a daszabuvir-expozíciójában. 75év feletti betegekre é

v ly

onatkozóan nincs farmakokinetikai információ. e

m

Nem vagy testtömeg

I e

II. fázisú klinikai vizsgálatokból származó populációs farmakokinetikai elemzési adatok alapján nők g esetében kb. 14–30%-kal magasabb a daszabuvir-expozíció, mint férfiaknál. A III. fázisú vizsgálatok sz medián testtömegének számító 76kg-hoz képesti bármely irányú 10kg-os eltérés 10%-nál kisebb ű

v n

áltozást okoz a daszabuvir-expozíciójában. t

Rassz vagy etnikai hovatartozás III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó populációs farmakokinetikai elemzési adatok alapján az ázsiai betegekesetében kb. 29–39%-kal magasabb a daszabuvir-expozíció, mint a nem ázsiai betegeknél.

Vesekárosodás A 25mg ombitaszvir, 150mg paritaprevir és a 100mg ritonavir kombinációjának farmakokinetikáját értékelték 400mg daszabuvirral enyhe (kreatinin-clearance(CrCl): 60–89ml/perc), közepes (CrCl: 30–59ml/perc) és súlyos (CrCl: 15–29ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel.

Enyhe, közepes, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekesetében a daszabuvir átlagos AUC-értékei 21%-kal, 37%-kal, illetve 50%-kal voltak magasabbak. A daszabuvir M1 AUC-értékei 6%-kal, 10%-kal, illetve 13%-kal voltak alacsonyabbak.

Az enyhe, közepes, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknéla daszabuvir expozíciójának változásai nem számítanak klinikailag jelentős változásnak. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekről korlátozottan rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy ebben a betegcsoportban sincs klinikailag szignifikáns expozíció-változás. Nincs szükség a daszabuvir adagjának módosítására

enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban, vagy dializált, végstádiumú vesebetegségben

s A

zenvedő betegek nél(lásd 4.2pont).

g

y

Májkárosodás ó

A g

400mg daszabuvir, 25mgy ombitaszvir, 200mg paritaprevir és 100mg ritonavir kombinációjának farmakokinetikáját értékelték esnyzhe (Child-PughAstádium), közepes (Child-PughBstádium) és súlyos (Child-PughC stádium) májekárosodásban szenvedő betegeknél, összehasonlítva normál

m r

ájfunkciójú vizsgálati betegekkel. k

é

E s

nyhe, közepes, illetve súlyos májkárosodásbzan szenvedő betegeknéla daszabuvir átlagos

A ít

UC-értékei 17%-kal magasabbak, 16%-kal alacsomnyabbak, illetve 325%-kal magasabbak voltak. A daszabuvir M1 metabolitjának AUC-értékei változatlanéok, 57%-kal alacsonyabbak, illetve 77%-kal magasabbak voltak. A májkárosodásban szenvedő betegenk esetében a daszabuvir és M1

m y

etabolitjának plazmafehérje-kötődése érdemben nem tért el a normál májfunkciójú kontroll

v f

izsgálati betegekétől(lásd 4.2, 4.4 és 4.8pont). o

Gyermekekés serdülők a

A lo

daszabuvir és az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir farmakokinetikai tulajdmonságait gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.2pont). b

a

5

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei h

o

A z

daszabuvir nem mutatott genotoxicitást in vitrovagy in vivovizsgálatsorozatokban, beleértvae a

b t

akteriális mutagenitási, a humán perifériás lymphocytákon végzett kromoszóma aberrációs és in avivo

p l

atkány micronucleus teszteket. i

e

n

A daszabuvir egy 6hónapos, transzgén egereken végzett vizsgálatban egészen a legmagasabb vizsgált g

d e

ózisig (2g/ttkg/nap) nem volt karcinogén, melynek eredményeként körülbelül 19-szer magasabb d daszabuvir AUC-expozíció alakult ki, mint embereknél az ajánlott 500mg dózis mellett (250 mg é

n ly

aponta kétszer). e

m

Hasonlóképpen, egy 2éves patkányokon végzett vizsgálatban a daszabuvir nem volt karcinogén a

l e

egmagasabb vizsgált dózisig (800mg/kg naponta), amely az 500mg-os humán expozíció 19-szorosát g jelentette. sz

A n

daszabuvirnak rágcsálóknál nem volt hatása az embrio-fetális életképességre vagy a t termékenységre, és két fajnál nem mutatott teratogén hatást. Nem jelentettek az utód magatartására, a szaporodásra vagy a fejlődésregyakorolt mellékhatást. A daszabuvir legmagasabb vizsgált dózisa az embereknél maximálisan ajánlott klinikai dózisból eredő expozíció 16-24-szeresét(patkány) és 6-szorosát (nyúl) eredményezte.

A daszabuvir volt a szoptató patkányok tejében megfigyelt domináns összetevő, és nem volt hatása a szoptatott kölykökre. Az eliminációs felezési idő patkány anyatejben némileg rövidebb volt, mint plazmában, az AUC kb. 2-szeres volt a plazmához képest. Mivel a daszabuvir BCRP-szubsztrát, a tejbe való eloszlás módosulhat, ha ezt atranszportert valamely egyidejűleg alkalmazott másik gyógyszer gátolja vagy indukálja. Vemhes patkányoknál daszabuvir eredetű anyag minimális mértékben jutott át a placentán.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

A

g

6.1 Segédanyagoky felsorolása

T g

ablettamag y

sz

Mikrokristályos cellulóz (E460(i))e

L r

aktóz-monohidrát k Kopovidon é

K s

roszkarmellóz-nátrium z

V ít

ízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) m Magnézium-sztearát (E470b) é

n

F y

ilmbevonat:

P r

oli(vinil-alkohol)(E1203) g Titán-dioxid (E171) a

M lo

akrogol(3350) m Talkum (E553b) b Sárga vas-oxid (E172) a

V

örös vas-oxid (E172) h Fekete vas-oxid (E172) o

6 t

.2 Inkompatibilitások a

N e

em értelmezhető. n

g

6 e

.3 Felhasználhatósági időtartam d

é

3 ly

év e

m

6.4 Különleges tárolási előírások

e

g

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. sz

6 n

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése t

PVC/PE/PCTFE-alumíniumfólia buborékcsomagolás.

56dbtablettát tartalmazókiszerelés(a gyűjtőcsomagolásdobozában4db, egyenként 14db tablettát tartalmazó belső doboz található).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

A

g

EU/1/14/983/001 y

g

y

9. A FORGALOMBAHOsZAzTALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUeMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadéásának dátuma:2015. január 15.

A s

forgalomba hozatali engedély legutóbbi mezgújításának dátuma:2019. szeptember 26.

m

é

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMAn

y

f

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynöokség internetes honlapján

( r

http://www.ema.europa.eu)található. g

a

m

b

a

o

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t