Eylea 40 mg/ml oldatos injekció, előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Eylea 40 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

Az oldatos injekció 40 mg afliberceptet* tartalmaz milliliterenként. A kinyerhető térfogat előretöltött fecskendőnként legalább 0,09 ml, amely legalább 3,6 mg afliberceptnek felel meg. Ez egyszeri hasznos adagként 0,05 ml beadását teszi lehetővé felnőtt betegeknél, amely 2 mg afliberceptet tartalmaz, vagy egyszeri hasznos adagként 0,01 ml beadását koraszülött csecsemőknél, amely 0,4 mg afliberceptet tartalmaz. *Fúziós fehérje, amely a humán VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) receptor-1 és -2 extracelluláris doménjeinek egyes részeit a humán IgG1 Fc részéhez kapcsolva tartalmazza, és amelyet kínai hörcsög K1 petefészeksejtekben (CHO), rekombináns DNS technika alkalmazásával állítanak elő. Ismert hatású segédanyag. Az oldatos injekció 0,3 mg poliszorbát 20-at (E 432) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Az oldat átlátszó, színtelen vagy halványsárga és izoozmotikus.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Eylea felnőtteknél a következők kezelésére javallott:

neovascularis (nedves) időskori macula-degeneratio (AMD) (lásd 5.1 pont),
látáscsökkenés retinalis vena occlusio (RVO – retinális vénás ág vagy vena centralis retinae

elzáródása) következtében kialakult macula oedema miatt (lásd 5.1 pont),

látáscsökkenés diabeteses macula oedema (DMO) következtében (lásd 5.1 pont),
myopia okozta choroidealis neovascularisatio (myopia okozta CNV) miatti látásromlás (lásd

5.1 pont). Az EYLEA koraszülött csecsemőknél a következők kezelésére javallott:

koraszülött retinopathia (retinopathy of prematurity, ROP) az I. zónában (1+, 2+, 3. vagy 3+

stádiumú), a II. zónában (2+ vagy 3+ stádiumú), illetve AP-ROP (agresszív posterior ROP).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Eylea kizárólag intravitrealis injekciózásra használható. Az Eylea-t kizárólag intravitrealis injekciók beadásában jártas szemész szakorvos adhatja be.

Adagolás Nedves AMD Az Eylea ajánlott adagja 2 mg aflibercept, amely 0,05 ml-nek felel meg. Az Eylea-kezelés havonta egy injekcióval kezdődik, három egymást követő adagig, a kezelési intervallum ezután 2 havonta egy injekció. A látási és/vagy anatómiai eredményeket figyelembe véve, a kezelőorvos döntése alapján, a kezelés időintervalluma megtartható 2 havi ismétlődő kezelésként vagy a továbbiakban a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) szerint növelhető, amelyben az injekciók beadása között eltelt időtartamot 2 vagy 4 hetes emelésekkel növelik mindaddig, amíg a látási és/vagy anatómiai eredmények állandóak maradnak. Amennyiben a látási és/vagy az anatómiai eredmények romlanak, a kezelések között eltelt időtartamot ennek megfelelően kell csökkenteni. Az egyes injekciók beadása között nincs szükség ellenőrző vizsgálatra. Azonban a kezelőorvos döntése alapján az ellenőrző vizsgálatok gyakoribbak lehetnek, mint az injekció beadások. Négy hónapot meghaladó vagy 4 hétnél rövidebb kezelési időintervallummal nem végeztek vizsgálatokat (lásd 5.1 pont). Macula oedema RVO (retinális vénás ág vagy vena centralis retinae elzáródása) következtében Az Eylea ajánlott adagja 2 mg aflibercept, amely 0,05 ml-nek felel meg. A kezdő injekciót követően a kezelést havonta egyszer adják. Két adag beadása közötti intervallum nem lehet rövidebb egy hónapnál. Amennyiben a látási és anatómiai eredmények azt mutatják, hogy a betegnek nem származik előnye a további kezelésből, az Eylea alkalmazását abba kell hagyni. A havonta egyszer történő kezelést a maximális látásélesség eléréséig és/vagy addig kell folytatni, amíg már nincs a betegség aktivitására utaló jel. Három vagy több egymást követő, havonkénti injekcióra lehet szükség. A kezelés ezt követően a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) szerint folytatható, a kezelések közötti időszak fokozatos növelésével mindaddig, amíg a látási és/vagy anatómiai eredmények stabilak maradnak, azonban a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek ahhoz, hogy következtetni lehessen a kezelések közötti intervallumok hosszára. Amennyiben a látási és/vagy anatómiai eredmények romlanak, a kezelések közötti intervallumot ennek megfelelően csökkenteni kell. A monitorozást és a kezelési rendet a kezelőorvosnak kell a beteg kezelésre adott egyéni válaszreakciója alapján meghatároznia. A betegségaktivitás monitorozásának része lehet a klinikai vizsgálat, valamint a funkcionális vagy képalkotó módszerek alkalmazása (pl. optikai koherencia tomográfia vagy fluoreszcein-angiográfia). Diabeteses macula oedema Az Eylea ajánlott adagja 2 mg aflibercept, amely 0,05 ml-nek felel meg. Az Eylea-kezelés havonta egy injekcióval kezdődik, öt egymást követő adagig, amelyet aztán 2 havonta egy injekció beadása követ. A látási és/vagy anatómiai eredmények orvosi értékelése alapján a kezelések közötti időintervallum fenntartható 2 haviként vagy személyre szabható, például kiterjesztett adagolási rend („treat-and-

extend”) szerint, amelyben a kezelések között eltelt időtartamot általában alkalmanként 2 héttel növelik a stabil látási és/vagy anatómiai eredmények fenntartása érdekében. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 4 hónapnál hosszabb, kezelések közötti időintervallumokra vonatkozóan. Amennyiben a látási és/vagy anatómiai eredmények romlanak, a kezelések között eltelt időtartamot ennek megfelelően csökkenteni kell. A 4 hétnél rövidebb injekciós kezelések közötti időintervallumokat nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Az ellenőrzések gyakoriságát a kezelőorvosnak kell meghatároznia. Ha a látási és anatómiai eredmények alapján a betegnek nem származik előnye a kezelés folytatásából, az Eylea-kezelést abba kell hagyni. Myopia okozta choroidealis neovascularisatio Az Eylea ajánlott adagja 2 mg aflibercept egyszeri intravitrealis injekcióban, amely 0,05 ml-nek felel meg. További adagok adhatók, ha a látási és/vagy az anatómiai eredmények alapján a betegség továbbra is fennáll. A kiújulás ugyanúgy kezelendő, mint az újonnan megnyilvánuló betegség. Az ellenőrzések gyakoriságát a kezelőorvosnak kell meghatároznia. A két dózis között eltelt idő nem lehet rövidebb egy hónapnál. Koraszülött retinopathia (ROP) Az Eylea ajánlott adagja 0,4 mg aflibercept, egyszeri intravitrealis injekcióban, amely 0,01 ml-nek felel meg. A ROP kezelése szemenként adott egyszeri injekcióval indul és mindkét szembe adható ugyanazon a napon. Összesen szemenként legfeljebb 2 injekció adható a kezelés elkezdését követő 6 hónapon belül, ha a betegség aktivitásának a jelei mutatkoznak. Az ugyanazon szembe injektált 2 dózis közötti kezelési intervallum legalább 4 hét kell, hogy legyen. Különleges betegcsoportok Máj- és/vagy vesekárosodás Az Eylea-val nem végeztek specifikus vizsgálatokat máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy az Eylea adagjának módosítása lenne szükséges ezeknél a betegeknél (lásd 5.2 pont). Idősek Különleges megfontolások nem szükségesek. DMO-ban szenvedő, 75 évesnél idősebb betegekkel kevés a tapasztalat. Gyermekek és serdülők Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében ROP-tól eltérő javallatoknál nem igazolták (lásd 4.4 pont). Az Eylea-nak gyermekek és serdülők esetében a nedves AMD, a CRVO, a BRVO, a DMO és a myopia okozta CNV javallatokra nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az intravitrealis injekciózást ebben jártas szakorvosnak kell végeznie az egészségügyi normáknak és a vonatkozó irányelveknek megfelelően. Általánosságban elmondható, hogy megfelelő anesztéziát és aszepszist kell biztosítani, beleértve a széles spektrumú mikrobicid anyagok lokális alkalmazását is (pl. povidon-jód a szem körüli bőrön, a szemhéjon és a szemfelszínen). A sebészi kézfertőtlenítés,

steril kesztyű, steril kendő és steril szemhéj terpesztő (speculum vagy egyenértékű műszer) alkalmazása javasolt. Közvetlenül az intravitrealis injekciózás után ellenőrizni kell, hogy nem emelkedett-e a beteg szemnyomása. Ennek megítélésére alkalmas módszer a látóidegfő (papilla) perfúziójának vizsgálata vagy tonometria végzése. Amennyiben szükséges, a paracentesishez használatos steril műszereknek rendelkezésre kell állniuk. Az intravitrealis injekciózást követően a felnőtt beteget tájékoztatni kell, hogy haladéktalanul jelezze, ha endophthalmitisre utaló tünetet észlel (pl. szemfájdalom, vörös szem, fénykerülés, homályos látás). Az egészségügyi szakembereknek megfigyelés alatt kell tartaniuk az ROP-ben szenvedő betegeket az endophthalmitisre utaló jelek szempontjából (pl. szempirosság/szemirritáció, szemváladékozás, szemhéjduzzanat, photophobia). A szülőket és a gondozókat is utasítani kell arra, hogy tartsák megfigyelés alatt a gyermeket, és haladéktalanul jelezzék, ha endophthalmitisre utaló jeleket észlelnek. Minden egyes előretöltött fecskendőt csakis egyetlen szem kezelésére szabad alkalmazni. Az előretöltött fecskendő többszöri adagolású alkalmazása növelheti a kontamináció és a következményes fertőzések kockázatát. Felnőttek Az előretöltött fecskendő az ajánlott 2 mg aflibercept-adagnál (megfelel 0,05 ml oldatos injekciónak) többet tartalmaz. A fecskendő kinyerhető térfogata az a mennyiség, amely kinyomható a fecskendőből, de nem használandó fel teljesen. Az Eylea előretöltött fecskendőnél a kinyerhető

térfogat legalább 0,09 ml. A többlettérfogatot az ajánlott dózis beadása előtt ki kell nyomni (lásd

6.6 pont). Az előretöltött fecskendő teljes mennyiségének beadása túladagoláshoz vezethet. Ahhoz, hogy a többletmennyiséggel a légbuborékok is távozzanak, lassan nyomja be a dugattyút, amíg a dugattyú

kupolájának alja (nem a teteje) egy vonalba ér a fecskendő adagjelző vonalával (ez megfelel

0,05 ml-nek, azaz 2 mg afliberceptnek) (lásd 4.9 és 6.6 pont). Az injekciós tűt 3,5-4,0 mm-rel a limbus mögött, az üvegtestbe kell szúrni, elkerülve a vízszintes meridiánt, a bulbus középpontja felé irányítva. Ezután kerül beadásra a 0,05 ml injekciós térfogat; az egymást követő injekciókat különböző sclera-pontokon kell beszúrni. Az injekció beadását követően a megmaradt készítményt ki kell dobni. Gyermekek Koraszülött csecsemők kezelésénél a PICLEO gyermekgyógyászati adagolóeszközt kell alkalmazni az előretöltött fecskendővel együtt 0,4 mg aflibercept egyszeri hasznos adagjának beadásához (amely 0,01 ml oldatos injekciónak felel meg) (lásd 6.6 pont). Az injekciós tűt 1,0-2,0 mm-re a limbustól kell beszúrni a szembe, a tűt a látóideg felé irányítva. Az injekció beadását követően a megmaradt készítményt ki kell dobni. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésével kapcsolatban lásd a 6.6 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

Az aflibercept hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Aktív vagy gyanított ocularis vagy periocularis fertőzés. Aktív, súlyos intraocularis gyulladás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Az intravitrealis injekciózással összefüggő reakciók Az intravitrealis injekciózást, beleértve az Eylea beadását is, összefüggésbe hozták endophtalmitis, intraocularis gyulladás, rhegmatogen retinaleválás, retinaszakadás és iatrogen traumás szürkehályog kialakulásával (lásd 4.8 pont). Az Eylea beadásakor mindig megfelelő aszeptikus injekciózási technikát kell alkalmazni. Ezenkívül a gyógyszer alkalmazása utáni héten a beteget monitorozni kell az esetlegesen kialakuló fertőzés korai kezelésének biztosítása érdekében. A felnőtt betegeket utasítani kell, hogy haladéktalanul számoljanak be minden tünetről, amely endophthalmitisre vagy bármely itt felsorolt állapotra utalhat. Az egészségügyi szakembereknek megfigyelés alatt kell tartaniuk az ROP-ben szenvedő betegeket az endophthalmitisre utaló jelek szempontjából (pl. szempirosság/szemirritáció, szemváladékozás, szemhéjduzzanat, photophobia). A szülőket és a gondozókat is utasítani kell arra, hogy tartsák megfigyelés alatt a gyermeket, és haladéktalanul jelezzék, ha endophthalmitisre utaló jeleket észlelnek. Az előretöltött fecskendő a felnőtt betegek esetén ajánlott 2 mg aflibercept-adagnál (megfelel 0,05 ml oldatos injekciónak) többet tartalmaz. A többlettérfogatot az ajánlott dózis beadása előtt ki kell nyomni (lásd 4.2 és 6.6 pont). Az előretöltött fecskendő a koraszülött csecsemők esetén ajánlott 0,4 mg adagnál (megfelel 0,01 ml oldatos injekciónak) többet tartalmaz (lásd 6.6 pont). Az előretöltött fecskendőt a PICLEO gyermekgyógyászati adagolóeszközzel együtt kell alkalmazni az ajánlottnál nagyobb mennyiség beadásának elkerülése érdekében, ami az intraocularis nyomás emelkedését válthatja ki (lásd 4.9 és 6.6 pont). Az intravitrealis injekciózást – ideértve az Eylea beadását is – követő 60 percben az intraocularis nyomás emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Különleges elővigyázatossággal kell eljárni rosszul kontrollált glaucomában szenvedő betegeknél (az Eylea beadása tilos, amíg az intraocularis nyomás ≥ 30 Hgmm). Minden esetben ellenőrizni kell mind a szemnyomást, mind a látóidegfő perfúzióját, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Immunogenitás Mivel ez egy terápiás fehérje, az Eylea-val szemben felléphet immunreakció (lásd 4.8 pont). A betegeknek el kell magyarázni, hogy jelezzék, ha intraocularis gyulladás bármely jelét vagy tünetét észlelik, pl. fájdalom, fénykerülés vagy vörösség, amelyek a túlérzékenységre utaló klinikai jelek lehetnek. Szisztémás hatások VEGF gátlók intravitrealis injekcióját követően jelentettek szisztémás mellékhatásokat, beleértve nem szemészeti haemorrhagiákat és arteriás thromboemboliás eseményeket, és fennáll az elméleti kockázata, hogy ezek összefüggésben vannak a VEGF gátlással. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a CRVO-ban, BRVO-ban, DMO-ban vagy myopia okozta CNV-ben szenvedő olyan betegek kezelésének biztonságosságával kapcsolatban, akiknek a kórelőzményében a megelőző 6 hónapban stroke, átmeneti ischaemiás rohamok, illetve myocardialis infarctus szerepel. Ilyen betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Egyéb Mint minden más, az AMD-re, a CRVO-ra, a BRVO-ra, a DMO-ra és a myopia okozta CNV-re alkalmazott anti-VEGF kezelés esetén, itt is érvényesek az alábbiak:

Mindkét szemnél egyidejűleg alkalmazott Eylea-kezelés biztonságosságát és hatásosságát

szisztematikusan nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Megnövelheti a szisztémás expozíciót, amely

fokozhatja a szisztémás nemkívánatos események kockázatát, amennyiben egyidejűleg bilaterális kezelésre kerül sor.

Más anti-VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) készítménnyel történő együttes

alkalmazás. Nem áll rendelkezésre adat az Eylea és más (szisztémás vagy ocularis) anti-VEGF gyógyszer együttes alkalmazásával kapcsolatban.

A nedves AMD kezelésére alkalmazott anti-VEGF kezelés után jelentkező retinalis pigment

epithelium szakadás kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a kiterjedt és/vagy magas, retinalis pigment epithelium leválás. Az Eylea terápia megkezdésekor elővigyázatossággal kell eljárni azon betegeknél, akik a retinalis pigment epithelium szakadása szempontjából fenti rizikófaktorokkal rendelkeznek.

A kezelést nem szabad alkalmazni rhegmatogen retinaleválásban, illetve 3-as vagy 4-es

stádiumú maculalyukak esetén.

Retinaszakadás esetén az adagot nem szabad beadni és a kezelést nem szabad folytatni, amíg a

szakadást megfelelően helyre nem állították.

Az adagot nem szabad beadni és a kezelést nem szabad folytatni a következő tervezett kezelés

előtt abban az esetben, ha: o a BCVA (best-corrected visual acuity; legjobb korrigált látásélesség) legalább 30 betűvel romlott a legutóbb mért látásélességhez képest. o subretinalis vérzés jelentkezik, amely érinti a fovea középső részét, vagy ha a vérzés területe ≥ a lézió teljes területének 50%-a.

Az adagot nem szabad beadni elvégzett vagy tervezett intraocularis műtétet megelőző vagy az

azt követő 28 napon belül.

Az Eylea-t nem szabad terhesség alatt használni kivéve, ha a várható előnyök meghaladják a

magzatot érintő lehetséges kockázatokat (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó

intravitrealis aflibercept injekció beadását követően legalább 3 hónapig (lásd 4.6 pont).

Kevés tapasztalat áll rendelkezésre ischaemiás, CRVO-ban és BRVO-ban szenvedő betegeknél.

Azoknál a betegeknél, akiknél irreverzibilis funkcionális látásvesztés klinikai tünetei észlelhetők, a kezelés nem ajánlott. Gyermekek és serdülők A felnőttekre vonatkozó figyelmeztetések és óvintézkedések a ROP-ban szenvedő koraszülött csecsemőkre is érvényesek. Koraszülött csecsemőknél nem áll rendelkezésre hosszú távú biztonságossági profil. Betegcsoportok korlátozott adattal Csak korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre azoknak a betegeknek a kezelésével kapcsolatban, akiknél 1-es típusú diabetes miatt alakult ki DMO, akiknek a HbA1c értéke 12% feletti, valamint akik proliferatív diabeteses retinopathiában szenvednek. Az Eylea-t nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél aktív szisztémás fertőzés zajlott vagy egyidejűleg más szembetegségük is fennállt, mint például retinaleválás vagy maculalyuk. Szintén nincs tapasztalat nem beállított hypertoniában szenvedő diabeteses betegek Eylea-kezelésével kapcsolatban. Az ilyen betegek kezelésénél a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a vonatkozó információ hiányát. Myopia okozta CNV-ben nincs tapasztalat az Eylea-val a nem ázsiai származású betegek, a myopiás CNV miatt korábban kezelésben részesült betegek, illetve az extrafovealis léziókkal rendelkező betegek kezelésének vonatkozásában. A segédanyagokkal kapcsolatos információk Ez a készítmény

kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”

0,003 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 0,01 ml-es adagonként, illetve 0,015 mg poliszorbát 20-at

tartalmaz 0,05 ml-es adagonként, ami 0,3 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az Eylea mellett kiegészítésként alkalmazott verteporfin fotodinámiás kezelést (PDT) nem vizsgálták, így nem áll rendelkezésre biztonságossági profil. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó intravitrealis aflibercept injekció beadását követően legalább 3 hónapig (lásd 4.4 pont). Terhesség Az aflibercept terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek embriofötális toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Bár a szisztémás expozíció ocularis alkalmazást követően nagyon alacsony, az Eylea-t nem szabad a terhesség során alkalmazni, kivéve, ha a várható előnyök meghaladják a magzatot érintő lehetséges kockázatokat. Szoptatás Nagyon korlátozott mennyiségű humán adat alapján az aflibercept kis mennyiségben kiválasztódhat a humán anyatejbe. Az aflibercept egy nagy fehérjemolekula, és így a csecsemő szervezetébe felszívódó hatóanyag mennyisége várhatóan minimális lesz. Az aflibercept szoptatott újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatása nem ismert. Óvintézkedésként az Eylea alkalmazása alatt a szoptatás nem javasolt. Termékenység A magas szisztémás expozícióval végzett állatkísérletes eredmények azt jelzik, hogy az aflibercept csökkentheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont). A nagyon alacsony szisztémás expozícióval járó ocularis alkalmazást követően nem várhatók ilyen hatások.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Eylea injekció kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel átmeneti látászavar léphet fel az injekcióval vagy a szemvizsgálattal kapcsolatosan. A betegeknek nem szabad gépjárművet vezetni vagy gépeket üzemeltetni, amíg a látásuk kielégítő mértékben helyre nem áll.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Nyolc III. fázisú vizsgálat során összesen 3102 beteg alkotta a biztonságossági populációt. E betegek közül 2501-et kezeltek az ajánlott 2 mg-os dózissal. Az injekciós eljárással kapcsolatos súlyos, a vizsgálati szerrel kezelt szemben jelentkező, ocularis mellékhatás – az 1900 intravitrealis Eylea injekcióból – kevesebb mint 1-nél fordult elő, és ezek közé tartozott a vakság, endophthalmitis, retinaleválás, traumás cataracta, cataracta, üvegtesti vérzés, üvegtestleválás és az emelkedett intraocularis nyomás (lásd 4.4 pont). A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás (az Eylea-val kezelt betegek legalább 5%-ánál) a conjunctivalis vérzés (25%), a retinabevérzés (11 %), a csökkent látásélesség (11%), a

szemfájdalom (10%), cataracta (8%), az emelkedett intraocularis nyomás (8%), az üvegtestleválás (7%) és az üvegtesti homályok (7%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alább feltüntetett biztonságossági adatok magukban foglalják a nedves AMD, a CRVO, a BRVO, a DMO és a myopia okozta CNV indikációban végzett, nyolc, III. fázisú vizsgálat során észlelt összes mellékhatást, amelyek lehetségesen oki kapcsolatban állhattak az injekciózással vagy a gyógyszerrel. A mellékhatások szervrendszerek és az alábbi szabályoknak megfelelő gyakorisági csoportok szerint vannak felsorolva: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat: A kezelés során jelentkező összes gyógyszermellékhatás, amit a III. fázisú vizsgálatokban

résztvevő betegeknél (a nedves AMD, CRVO, BRVO, DMO és myopia okozta CNV indikációban végzett, III. fázisú vizsgálatok összevont adatai) vagy a forgalomba hozatalt követően jelentettek

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Immunrendszeri

Nem gyakori Túlérzékenység ***

betegségek és tünetek

Szembetegségek és Nagyon Csökkent látásélesség, Conjunctiva vérzés, szemészeti tünetek gyakori Retinabevérzés, Szemfájdalom Gyakori A retinalis pigment epithelium szakadása*, A retinalis pigment epithelium leválása, Retina degeneratio, Üvegtesti vérzés, Cataracta, Cataracta corticalis, Nuclearis cataracta, Subcapsularis cataracta, Cornea erosio, Cornea abrasio, Emelkedett intraocularis nyomás, Homályos látás, Üvegtesti homályok, Üvegtesti hátsó határhártya leválás, Az injekció beadási helyén fellépő fájdalom, Idegentest érzés a szemben, Fokozott könnyezés, Palpebralis oedema, Az injekció beadási helyén fellépő vérzés, Keratitis punctata, Conjunctiva hyperaemia, Ocularis hyperaemia

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Nem gyakori Endophthalmitis**, Retinaleválás, Retinaszakadás, Iritis,

Iridocyclitis, A szemlencse elhomályosodása, Cornea epithelium defectus, Az injekció beadási helyén fellépő irritáció, Rendellenes érzés a szemben, Szemhéj-irritáció, Elülső csarnoki tágulat, Cornea oedema Vakság, Ritka Traumás cataracta, Vitritis, Hypopyon Nem ismert Scleritis****

Nedves AMD-vel ismerten összefüggésbe hozható állapotok. Kizárólag a nedves AMD vizsgálatokban volt

megfigyelhető. ** Pozitív és negatív tenyésztésű endophthalmitis. *** A forgalomba hozatalt követően jelentett túlérzékenységi reakciók, beleértve a kiütést, pruritust, urticariát és a súlyos anaphilaxiás/anaphilactoid reakciók izolált eseteit is. ****A forgalomba hozatalt követő jelentésekből. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A nedves AMD III. fázisú klinikai vizsgálataiban gyakrabban fordult elő conjuctiva bevérzés, azoknál a betegeknél, akik antitrombotikus kezelést kaptak. Ez a gyakoribb előfordulás összehasonlítható volt a ranibizumabbal és az Eylea-val kezelt betegeknél. Az arteriás thromboemboliás események (ATE) olyan nemkívánatos események, amelyek lehetségesen összefüggnek a szisztémás VEGF-gátlással. A VEGF-gátlók intravitrealis alkalmazása után fennáll az arteriás thromboemboliás események - mint a stroke és a myocardialis infarctus kialakulásának elméleti kockázata. Az arteriás thromboemboliás események alacsony incidenciasűrűségét figyelték meg az Eylea-val végzett klinikai vizsgálatokban AMD-s, DMO-s, RVO-s, myopia okozta CNV-s és ROP-s betegeknél. Ezen indikációkban jelentős különbség nem volt megfigyelhető az aflibercepttel kezelt és a komparátor csoport között. Mint minden terápiás fehérjénél, így az Eylea-nál is fennáll az immunogenitás lehetősége. Gyermekek és serdülők Az Eylea biztonságosságát az ROP kezelésében egy 6 hónapos, III. fázisú vizsgálatban értékelték, amelybe 75, a kiinduláskor 0,4 mg aflibercepttel kezelt koraszülött csecsemőt vontak be. Koraszülött csecsemőknél nem áll rendelkezésre hosszú távú biztonságossági profil. A 0,4 mg aflibercepttel kezelt betegek közül több mint egynél észlelt mellékhatások a retinaleválás, a retinabevérzés, a conjunctivalis vérzés, az injekció beadási helyén fellépő vérzés, az emelkedett intraocularis nyomás és a szemhéjödéma voltak. A felnőtt javallatoknál megállapított mellékhatások a ROP-ben szenvedő koraszülött csecsemőkre nézve is érvényesnek tekinthetőek, habár a III. fázisú vizsgálatban nem mindegyiket figyelték meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során havi rendszerességgel legfeljebb 4 mg-os adagot alkalmaztak, és kivételes esetekben előfordult túladagolás 8 mg-os adaggal. Nagyobb injekciós térfogattal történő túladagolás megnövelheti az intraocularis nyomást. Ezért túladagolás esetén az intraocularis nyomást ellenőrizni kell, és ha a kezelőorvos szükségesnek ítéli, akkor megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 6.6 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények / Érújraképződét gátlób szerek, ATC kód: S01LA05 Az aflibercept olyan rekombináns fúziós fehérje, amely a humán VEGF receptor-1 és -2 extracelluláris doménjeinek egyes részeiből áll, melyeket a humán IgG1 Fc részéhez kapcsoltak. Az afliberceptet kínai hörcsög K1 petefészeksejtekben (CHO), rekombináns DNS technika alkalmazásával állítják elő. Az aflibercept olyan oldékony „csali” receptorként viselkedik, amely nagyobb affinitással kötődik a VEGF-A-hoz és P1GF-hez, mint azok természetes receptorai, ezáltal képes gátolni ezeknek a rokon VEGF receptoroknak a kötődését és aktiválódását. Hatásmechanizmus A vascularis endothelialis növekedési faktor A (VEGF-A) és a placentalis növekedési faktor (PlGF) az angiogén faktorok VEGF családjának tagjai, amelyek erős mitogén, kemotaktikus és vascularis permeabilitási faktorokként viselkednek az endothel sejtek számára. A VEGF az endothel sejtek felszínén található két, tirozin-kinázzal kapcsolt receptoron, a VEGFR-1-en és a VEGFR-2-n keresztül fejti ki hatását. A PlGF csak a VEGFR-1-hez kötődik, amely a leukocyták felszínén is megtalálható. Ezen receptoroknak a VEGF-A általi túlzott aktivációja kóros neovascularisatiót és túlzott mértékű vascularis permeabilitást eredményezhet. A PlGF szinergizmusban hathat a VEGF-A-val ezekben a folyamatokban, továbbá az is ismert, hogy ez az anyag elősegíti a leukocyták infiltrációját és a vascularis gyulladásos folyamatokat. Farmakodinámiás hatások Nedves AMD A nedves AMD kóros chorioidealis neovascularisatióval (CNV) jellemezhető. A vér- és folyadékszivárgás a CNV-ből retina megvastagodást vagy oedemát és/vagy sub-/intraretinalis vérzést okozhat, amely az éleslátás romlását eredményezi. Az Eylea-val kezelt betegeknél (egy injekció havonta, három egymást követő hónapig, amelyet azután minden 2. hónapban egy injekció követ) a centrális retina megvastagodása (CRT) a kezelés megkezdése után hamar mérséklődött, és a CNV-s lézió átlagos mérete is csökkent, amely megfelelt a havonta adott 0,5 mg ranibizumabbal kapott eredményeknek. A VIEW1 vizsgálat során, optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálva, a CRT átlagosan csökkent (az 52. héten vizsgálva -130 mikron a minden második hónapban 2 mg Eylea-t kapó csoportban, illetve -129 mikron a minden hónapban 0,5 mg ranibizumabot kapó betegcsoportban). Az

heti időpontban a VIEW2 vizsgálatban szintén átlagosan csökkenést mutatott a CRT OCT-vel

mérve (-149 mikron a minden második hónapban 2 mg Eylea-t kapó csoportban, illetve -139 mikron a

minden hónapban 0,5 mg ranibizumabot kapó betegcsoportban).A CNV méretének csökkenése és a CRT mérséklődése általánosságban véve megmaradt a vizsgálatok második évében is. Az ALTAIR vizsgálatot a korábban nem kezelt, nedves AMD-ben szenvedő, japán betegek körében folytatták, amely hasonló eredményeket mutatott, mint a VIEW vizsgálat. Mindkét vizsgálatban a betegek a kezdeti 3 hónapban havonta 2 mg Eylea injekciót kaptak, ezután két hónap elteltével egy újabb injekciót, majd előre meghatározott kritériumok alapján a kiterjesztett adagolási rend („treatand-extend”) szerint folytatódott a kezelés különböző, de maximum 16 hetes időintervallumokkal (2 vagy 4 hetes módosításokkal). Az 52. héten optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálva a centrális retina megvastagodása (CRT) átlagosan csökkent, a 2 hetes módosításokkal kezelt csoportban -134,4 mikronnal, míg a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban -126,1 mikronnal. Az

héten azoknak a betegeknek az aránya, akiknél az optikai koherencia tomográfiával (OCT)

vizsgálat nem mutatott ki folyadékot a 2 hetes módosításokkal kezelt csoportban 68,3% és a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban 69,1% volt. A CRT-csökkenés általában megmaradt mindkét kezelési karon az ALTAIR vizsgálat második évében. Az ARIES vizsgálat a kezdeti 3 db, havonta adott injekció és ezt követően 2 hónappal később adott 1 db injekció után azonnal indított Eylea 2 mg kiterjesztett adagolási rend non-inferioritásának bizonyítására irányult az egy éves kezelés után indított kiterjesztett adagolási renddel szemben. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat során legalább egyszer szükség volt nyolchetenkéntinél (Q8) gyakoribb adagolásra, a CRT magasabb maradt, azonban az átlagos CRT-csökkenés a vizsgálat kezdetétől a 140. hétre -160,4 mikron volt, hasonlóan a Q8 vagy annál ritkábban kezelt betegek esetében. Macula oedema CRVO és BRVO következtében CRVO és BRVO során retina ischaemia alakul ki, melynek következtében VEGF szabadul fel, ami ezt követően destabilizálja a szoros sejtkapcsolatokat, és elősegíti az endotél sejtek proliferációját. A VEGF up-regulációja a vér-retina-gát károsodásával, megnövekedett vascularis permeabilitással, retina ödémával és neovascularisatiós komplikációkkal jár. Hat, egymást követő hónapig 2 mg Eylea-val kezelt betegeknél konzisztens, gyors és robusztus morfológiai válasz volt megfigyelhető (centrális retina vastagságban [CRT-ben] mért javulást alapul véve). A 24. héten a CRT csökkenése mindhárom vizsgálatban statisztikailag magasabb volt, mint a kontroll esetén (COPERNICUS vizsgálat CRVO-ban: 457 mikrométer vs -145 mikrométer; GALILEO vizsgálat CRVO-ban: -449 mikrométer vs -169 mikrométer; VIBRANT vizsgálat BRVO-ban: -280 mikrométer vs. -128 mikrométer). Ez a CTR-csökkenés a vizsgálat megkezdésétől minden egyes vizsgálat végéig fennmaradt: a COPERNICUS vizsgálatban a 100. hétig; a GALILEO vizsgálatban a 76. hétig; a VIBRANT vizsgálatban az 52. hétig. Diabeteses macula oedema A diabeteses macula oedema a diabeteses retinopathia következménye és fokozott érpermeabilitás és a retina kapillárisainak károsodása jellemző, amelyek következtében látásélesség-csökkenés léphet fel. Az Eylea-val kezelt betegeknél, akiknek a többségét 2-es típusú diabeteses betegként osztályozták, gyors és erőteljes morfológiai választ észleltek (CRT-ben, DRSS pontszámban). -DMO -DMO A VIVID és a VISTA vizsgálatban statisztikailag szignifikáns nagyobb mértékű átlagos csökkenés volt megfigyelhető az 52. héten a CRT-ben a kiinduláshoz képest az Eylea-val kezelt betegek esetében, összehasonlítva a lézer kontrollal -192,4 mikron, illetve -183,1 mikron volt a 8 hetente alkalmazott 2 mg (2Q8) Eylea-csoportokban, és -66,2 mikron, illetve -73,3 mikron a DMO DMO kontrollcsoportokban. A csökkenés a VIVID és a VISTA vizsgálatokban a 100. héten is megmaradt, rendre -195,8 mikron és -191,1 mikron a 8 hetente alkalmazott 2 mg Eylea csoportokban és -85,7 mikron, illetve -83,9 mikron a kontrollcsoportokban. DMO DMO A VIVID és a VISTA vizsgálatban a diabeteses retinopathia tünetpontszámban (DRSS) bekövetkezett, legalább 2 fokozatnyi javulást értékelték előre meghatározott módon. A

DMO DMO DRSS-pontszám a VIVID vizsgálatban a betegek 73,7%-ánál, míg a VISTA vizsgálatban a betegek 98,3%-ánál volt értékelhető. Az 52. hétre az Eylea 2Q8-csoportokban rendre a betegek 27,7%-ánál, illetve 29,1%-ánál, a kontrollcsoportokban pedig 7,5%-ánál, illetve 14,3%-ánál tapasztaltak legalább 2 fokozatnyi javulást a DRSS-ban. A 100. héten ugyanezek a százalékos arányok az Eylea 2Q8 csoportokban 32,6% és 37,1%, a kontrollcsoportokban pedig 8,2% és 15,6% voltak. A VIOLET vizsgálatban az Eylea 2 mg három különböző adagolási rendjét hasonlították össze DMO terápiájában egy legalább 1 évig tartó, állandó időközökben végzett kezelést követően: a kezeléseket 5 egymást követő havi dózissal indították, amelyet 2 havonta történő adagolás követett. A vizsgálat

és 100. hetében, vagyis a vizsgálat második és harmadik évében a CRT átlagos változása

klinikailag hasonló volt a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”, 2T&E), a pro re nata (2PRN) és a 2Q8 karokon; a CRT-változás értéke számszerűen az 52. héten -2,1; 2,2 és -18,8 mikron, a 100. héten pedig 2,3; -13,9 és -15,5 mikron volt. Myopia okozta choroidealis neovascularisatio A myopia okozta choroidealis neovascularisatio (myopia okozta CNV) a patológiás myopiában szenvedő felnőttek látáscsökkenésének gyakori oka. A Bruch-membrán rupturái következtében zajló sebgyógyulási folyamat miatt alakul ki, és a patológiás myopiában előforduló szövődmények közül ez veszélyezteti leginkább a látást. A MYRROR vizsgálatban Eylea-val kezelt betegeknél (egy injekciót adtak a terápia kezdetén, és egy újabb injekciót abban az esetben, ha a betegség perzisztált vagy kiújult), az OCT-vel mért CRT röviddel a kezelés megkezdése után csökkent az Eylea-nak kedvezve a 24. héten (-79 mikron a 2 mg Eylea-val kezeltek csoportjában és -4 mikron a kontrollcsoportban), amely csökkenés a 48. héten is fennmaradt. Ezen felül a CNV laesiok átlagos mérete is csökkent. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nedves AMD Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát nedves AMD-ben szenvedő betegeknél, két randomizált, több vizsgáló helyen végzett, kettősen maszkolt, aktív kontrollos vizsgálatok (VIEW1 és VIEW2) során értékelték: mindösszesen 2412 beteg kapott kezelést és volt értékelhető a hatásosság szempontjából (1817 beteg kapott Eylea-t). A betegek életkora 49 és 99 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 76 év volt. Ezekben a klinikai vizsgálatokban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 89%-a (1616/1817) volt 65 éves vagy idősebb, és körülbelül 63% (1139/1817) volt 75 éves vagy idősebb. Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1:1:1 arányban randomizálták a 4 adagolási csoport valamelyikébe.

Kezdetben 3 hónapig havonta egyszer, majd 8 hetente alkalmazott 2 mg Eylea (Eylea 2Q8);
4 hetente alkalmazott 2 mg Eylea (Eylea 2Q4);
4 hetente alkalmazott 0,5 mg Eylea (Eylea 0,5Q4); és
4 hetente alkalmazott 0,5 mg ranibizumab (ranibizumab 0,5Q4).

A vizsgálatok második évében a betegek továbbra is a kezdeti randomizációnak megfelelő hatáserősséget kapták, de az adagok ütemezését a látási és anatómiai eredményeknek megfelelően módosították, figyelembe véve azt, hogy a protokoll meghatározása szerint, az egyes adagok közötti időintervallum legfeljebb 12 hét lehetett. Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a betegek azon hányada volt a protokoll szerinti csoportban, akik megőrizték a látásélességüket, azaz az 52. héten vizsgálva kevesebb mint 15 betűt veszítettek a látásélességükből a kiindulási értékhez képest. A VIEW1 vizsgálat 52. hetén az Eylea 2Q8 csoportban lévő betegek 95,1%-a őrizte meg a látásélességét, míg a ranibizumab 0,5Q4 csoport betegeinek 94,4%-a. A VIEW2 vizsgálat 52. hetén az Eylea 2Q8 csoportban lévő betegek 95,6%-a őrizte meg a látásélességét, míg a ranibizumab 0,5Q4 csoport betegeinek 94,4%-a. Az Eylea-ról mindkét vizsgálatban bebizonyosodott, hogy nem rosszabb, és klinikailag egyenértékű a ranibizumab 0,5Q4 kezelési csoport kezelésével.

A két vizsgálat összevont elemzésének részletes eredményeit az alábbi 2. táblázatban és 1. ábrán tüntetjük fel.

táblázat: Hatásmutatók az 52. héten (elsődleges elemzés) és a 96. héten; a VIEW1 és VIEW2

B) vizsgálatok összevont adatai

E)

Hatásmutató Eylea 2Q8 Ranibizumab 0,5Q4

(kezdetben 3 hónapig havonta (4 hetente 0,5 mg ranimizumab) egyszer, majd 8 hetente 2 mg

Eylea) (N = 595)

(N = 607)

hét 96. hét 52. hét 96. hét

Az injekciók átlagos száma 7,6 11,2 12,3 16,5 a kiindulástól Az injekciók átlagos száma 4,2 4,7 (52. héttől a 96. hétig) A látásélességüket megőrző betegek aránya B ) B) 95,33% 92,42% 94,42% 91,60% (< 15 betűvesztés a A kiindulástól (PPS ) C) Különbség 0,9% 0,8% D ) F) F) (95%-os CI) (-1,7; 3,5) (-2,3; 3,8) A) Az ETDRS szerinti betűszámmal mért BCVA 8,40 7,62 8,74 7,89 átlagos változása a kiinduláshoz képest A) Különbség az LS átlag változásában (ETDRS -0,32 -0,25 C ) betűk) (-1,87; 1,23) (-1,98; 1,49) D) (95%-os CI) Azon betegek aránya, akiknek ≥15 betűt javult a 30,97% 33,44% 32,44% 31,60% látása a kiinduláshoz képest C) Különbség -1,5% 1,8% D ) (95%-os CI) (-6,8; 3,8) (-3,5; 7,1) A) BCVA: Legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LS: Az ANCOVA-ból kapott legkisebb négyzetek átlaga (Least square) PPS: Protokoll szerinti csoportokban B) Teljes elemzési csoport (FAS – Full Analysis Set), az utolsó megfigyelt érték továbbvitele (LOCF – Last Observation Carried Forward) minden elemzésre vonatkozóan, kivéve azon betegek arányát, akik az

héten vizsgálva megőrizték a látásélességüket PPS-ben

C) A különbség úgy számítandó, hogy az Eylea csoport értékéből kivonják a ranibizumab csoport értékét. A pozitív érték az Eylea-nak kedvez. D) A konfidenciaintervallumot (CI) normál közelítéssel számították E) A kezelés megkezdése után, három, havonta alkalmazott adaggal F) A konfidenciaintervallum teljes mértékben -10% felett van, amely jelzi, hogy az Eylea nem rosszabb a ranibizumabnál

ábra: A látásélesség átlagos változása

a 96. héten a kiinduláshoz képest, A látásélesség átlagos változása a VIEW1 és VIEW2 vizsgálatok összevont adatai alapján (betűben)

Hét Eylea 2 mg Ranibizumab 0,5 mg 8 hetente 4 hetente A VIEW1 és VIEW2 vizsgálatok összevont adatelemzése alapján, a Nemzeti Szemészeti Intézet Látásfunkciós Kérdőíve (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25) szerinti, előre meghatározott másodlagos végpont tekintetében klinikailag jelentős változásokat igazoltak az Eylea-val kapcsolatban, a ranibizumabtól klinikailag jelentős különbség nélkül. Ezen változások nagysága hasonló volt a közölt vizsgálatokban tapasztalthoz, amely a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) bekövetkező 15 betűs javulásnak felelt meg. Ezen vizsgálatok második éve során, a hatásosság általánosságban véve megmaradt a 96. héten végzett utolsó értékelésig. A vizsgálatok második évében a betegek 2-4%-ának volt arra szüksége, hogy minden injekciót havonta megkapjanak, és a betegek harmadának volt szüksége arra, hogy legalább egy injekciót csak egy hónapos kezelési intervallummal kapjanak. A CNV átlagos területének csökkenése egyértelmű volt mindkét vizsgálat, minden adagolási csoportjában. A hatásossági eredmények mindkét vizsgálat, minden értékelhető alcsoportjában (pl. életkor, nem, etnikum, kiindulási látásélesség, a lézió típusa, a lézió mérete), valamint az összevont elemzésben is egyezett a teljes populációval kapcsolatban kapott eredményekkel. Az ALTAIR egy 96 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben 247, korábban nem kezelt, nedves AMD-ben szenvedő japán beteg vett részt. A vizsgálat az Eylea hatásosságának és biztonságosságának értékelésére szolgál a kiterjesztett adagolási rend („treat-andextend”) alapján két eltérő módosítási időintervallummal kezelt csoport (2 hetes és 4 hetes) követésére. Minden beteg havonta kapott 2 mg Eylea injekciót 3 hónapon keresztül, ezután két hónap elteltével kaptak egy újabb injekciót. A 16. héten a betegeket random módon, 1:1 arányban osztották két kezelési csoportba: 1) Eylea kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) 2 hetes módosításokkal és 2) Eylea kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) 4 hetes módosításokkal. A kezelési időintervallum hosszát a protokollban meghatározott látási és/vagy anatómiai kritériumok alapján csökkentették vagy növelték maximum 16 hétre mindkét csoportban. Az elsődleges hatásossági végpont az 52. hétig a BCVA átlagos változása a kiindulási értékhez képest. A másodlagos hatásossági végpont azoknak a betegeknek az aránya, akik nem veszítettek legalább 15 betűt látásélességükből, és azoknak a betegeknek az aránya, akiknek legalább 15 betűt javult a látása a kiindulási értékhez képest az 52. hétig.

A kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) karon a betegek 2 hetes módosításokkal kezelt csoportjában a látásélesség 9,0 betűt javult a kiindulási értékhez képest, míg a 4 hetes módosításokkal kezeltek csoportjában 8,4 betűt javult az 52. héten (a legkisebb négyzetek átlagának különbsége a betűkben (95%-os CI): -0,4 (-3,8;3,0), ANCOVA). Azoknak a betegeknek az aránya, akik nem veszítettek legalább 15 betűt, a két kezelési karon hasonló volt (96,7% a 2 hetes és 95,9% a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek legalább 15 betűt javult a látása 32,5% volt a 2 hetes, és 30,9% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban az 52. héten. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelések közötti intervallumot 12 hétre vagy még hosszabb időre nyújtották, 42,3% volt a 2 hetes, és 49,6% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban. Továbbá a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban a betegek 40,7%-nál 16 hetes kiterjesztett kezelési időintervallumot alkalmaztak. Az 52. hétig elvégzett utolsó vizsgálat során a legközelebbi kezelési időpont elérte vagy meghaladta a 12 hetet a 2 hetes csoportban a betegek 56,8%-ánál, a 4 hetes csoportban pedig 57,8%-nál. A vizsgálat második évében általánosságban fennmaradt a hatásosság a 96. hétig elvégzett utolsó vizsgálatig, a 2 hetes módosításokkal kezelt betegek csoportjában átlagosan 7,6 betűt javult a látásélesség a kiindulási értékhez képest, míg a 4 hetes módosításokkal kezeltek csoportjában 6,1 betűt. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelések közötti intervallumot 12 hétre vagy még hosszabb időre nyújtották, 56,9% volt a 2 hetes, és 60,2% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban. A 96. hetet megelőző utolsó vizsgálat során a legközelebbi kezelési időpont elérte vagy meghaladta a 12 hetet a 2 hetes csoportban a betegek 64,9%-ánál, a 4 hetes csoportban pedig 61,2%nál. A kezelés második évében a betegek átlagosan 3,6 injekciót kaptak a 2 hetes csoportban és 3,7 injekciót a 4 hetes csoportban. A két éves kezelés alatt a betegek átlagosan 10,4 injekciót kaptak. Az ocularis és szisztematikus biztonságossági profilok hasonlóak, mint amit a VIEW1 és a VIEW2 kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban megfigyeltek. Az ARIES vizsgálat egy 104 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyben 269, korábban nem kezelt, nedves AMD-ben szenvedő beteg vett részt. A vizsgálat 3 egymást követő havi adag után 2 havi kezelési intervallummal indított kiterjesztett adagolási rend és az egy éves kezelés után indított kiterjesztett adagolási rend közötti hatásosságbeli non-inferioritást, valamint a biztonságosságot értékelte. Az ARIES vizsgálat azt is vizsgálta, hogy a betegek hány százalékának volt szüksége 8 hetenkéntinél gyakoribb kezelésre a vizsgálatvezető döntése alapján. 269 beteg közül 62 beteg kapott legalább egyszer gyakoribb kezelést a vizsgálat során. Ezekkel a betegekkel folytatták a vizsgálatot és a vizsgálatvezető klinikai megítélése alapján kaptak kezelést, nem több mint 4 hetenkénti gyakorisággal, és a kezelési intervallum később növelhető volt. A gyakoribb kezelésről hozott döntés után az átlagos kezelési intervallum 6,1 hét volt. A 104. heti BCVA alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat során legalább egyszer intenzívebb kezelést igényeltek, mint azoknál, akiknél erre nem volt szükség, és a BCVA átlagos változása +2,3 ± 15,6 betű volt a vizsgálat végére a kiindulási értékhez viszonyítva. A gyakoribb kezelésben részesülő betegek közül 85,5% megőrizte a látásélességét, azaz kevesebb mint 15 betűt veszített látásélességéből, és 19,4% látása legalább 15 betűt javult. A 8 hétnél gyakrabban kezelt betegek biztonságossági profilja hasonló volt a VIEW 1 és a VIEW 2 vizsgálat biztonságossági adataihoz. Macula oedema CRVO következtében Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát CRVO következtében fellépő macula oedema-ban szenvedő betegeknél, két randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, álkezelés-kontrollos vizsgálat során értékelték (COPERNICUS és GALILEO). Összesen 358 beteg kapott kezelést és volt értékelhető a hatásosság szempontjából (217 beteg kapott Eylea-t). A betegek életkora 22 és 89 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 64 év volt. Ezekben a CRVO vizsgálatokban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 53%-a (112/217) volt 65 éves vagy idősebb, és körülbelül 18%-a (38/217) volt 75 éves vagy idősebb. Mindkét vizsgálatban a betegeket 3:2 arányban randomizálták vagy a 4 hetente beadott 2 mg Eylea (2Q4) vagy a kontrollcsoportba, melyben a betegek álinjekciókat kaptak 4 hetente, összesen 6 alkalommal.

Hat, egymást követő havonta alkalmazott injekciót követően a betegek csak abban az esetben kaptak kezelést, amennyiben előre meghatározott újrakezelési kritériumoknak megfeleltek, kivéve a GALILEO vizsgálatban résztvevő kontrollcsoport betegei, akik tovább kapták az álinjekciókat (kontroll kontrollja) az 52. hétig. Ettől az időponttól a betegek abban az esetben kaptak kezelést, ha előre meghatározott kritériumoknak megfeleltek. Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a betegek azon hányada volt, akiknek a kiindulási értékhez képest a 24. héten legalább 15 betűt javult a legjobb korrigált látásélessége (BCVA). A másodlagos hatásossági változó a látásélességnek a 24. héten a kiindulási értékhez viszonyított változása volt. A kezelési csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt az Eylea javára mindkét vizsgálatban. A látásélességben maximális javulást a 3. hónapban érték el, a látásélesség és a CRT későbbi stabilizálásával a 6. hónapig. A statisztikailag szignifikáns különbség az 52. hétig fennállt. A két vizsgálat elemzésének részletes eredményeit az alábbi 3. táblázat és 2. ábra mutatja.

táblázat: Hatásossági eredmények a 24., 52. és 76./100. héten (Teljes elemzési csoport [FAS – Full Analysis Set] az utolsó megfigyelt érték továbbvitelével

C) [LOCF – Last Observation Carried Forward] ) a COPERNICUS és GALILEO vizsgálatokban

Hatásossági COPERNICUS GALILEO

eredmé-nyek

24 hét 52 hét 100 hét 24 hét 52 hét 76 hét

F) G)

Eylea Eylea Eylea Eylea Eylea Eylea

Kontroll Kontroll

Kontroll E) Kontroll Kontroll Kontroll

2 mg Q4 2 mg E) E,F)

2 mg 2 mg Q4 2 mg 2 mg

(N = 73) (N = 68) (N = 68) (N = 68)

(N = 114) (N = 114) (N = 73) (N = 73)

(N = 114) (N = 103) (N = 103) (N = 103)

Azon betegek aránya, akiknek ≥15 betűt javult a legjobb 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4% korrigált látásélessége a kiindulási értékhez képest

Súlyozott 44,8% 28,0% 25,9% 26,7% 38,3% 27,9% A,B,E) eltérés (33,0; 56,6) (13,3; (11,8; 40,1) (13,1; 40,3) (24,4; 52,1) (13,0; 42,7) (95%-os CI) p < 0,0001 42,6) p-érték p = 0,000 p = 0,0006 p = 0,0003 p < 0,0001 p = 0,0004 4

BCVA átlagos változása (SD) a 17,3 -4,0 16,2 3,8 13,0 1,5 18,0 3,3 16,9 3,8 13,7 6,2 kiindulási értékhez (12,8) (18,0) (17,4) (17,1) (17,7) (17,7) (12,2) (14,1) (14,8) (18,1) (17,8) (17,7) C) képest ETDRS betű értékben mérve

Átlag LS különbség 21,7 12,7 11,8 14,7 13,2 7,6 A,C,D) (17,4; 26,0) (7,7; 17,7) ( 6,7; 17,0) (10,8; 18,7) (8,2; 18,2) (2,1; 13,1) (95%-os CI) p < 0,0001

p-érték p = 0,007 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 0

A) A különbség az Eylea 2 mg Q4 mínusz a kontroll B) A különbség és konfidenciaintervallum (CI) régióra (Amerika vs. a világ többi része COPERNICUS esetén és Európa vs. Ázsia/Csendes-óceáni régió GALILEO esetén) és BCVA kiindulási érték kategóriára (>20/200 és ≤20/200) korrigált Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) teszttel került kiszámolásra C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (legjobb korrigált látásélesség) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Sudy (A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata) LOCF: Last Observation Carried Forward (az utolsó megfigyelt érték továbbvitelével)

SD: Szórás LS: Az ANCOVA-ból kapott legkisebb négyzetek átlaga D) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége és a konfidenciaintervallum (CI) faktoros kezelési csoporttal kiegészített ANCOVA modell alapján, régió (Amerika vs. a világ többi része COPERNICUS esetén és Európa vs. Ázsia/Csendes-óceáni régió GALILEO esetén) és BCVA kiindulási érték kategória (>20/200 és ≤20/200). E) A COPERNICUS vizsgálatban a kontrollcsoport betegei Eylea-t kaphattak szükség szerint a 24. héttől az 52. hétig akár 4 hetes gyakorisággal; a betegeket 4 hetente ellenőrizték. F) A COPERNICUS vizsgálatban mind a kontrollcsoport betegei, mind az Eylea 2 mg betegek kaphattak szükség szerint Eylea 2 mg-ot az 52. héttől a 96. hétig akár 4 hetes gyakorisággal; a betegeket kötelezően negyedévente ellenőrizték, de ha szükség volt rá, akár 4 hetenként is kontrollálhatták őket. A GALILEO vizsgálatban mind a kontrollcsoport betegei, mind az Eylea 2 mg betegek kaphattak szükség szerint Eylea 2 mg-ot az 52. héttől a 68. hétig 8 hetente; a betegeket kötelezően 8 hetente ellenőrizték.

ábra: A látásélesség átlagos változása kezelési csoportonként a 76/100. héten a kiindulási értékhez

képest a COPERNICUS és GALILEO vizsgálatok alapján (teljes elemzési csoport) Látásélesség átlagos változása Látásélesség átlagos változása (betű) (betű)

PRN elnyújtott

monitorozási Fix havi dozírozás PRN havi monitorozási intervallummal intervallummal

Hét

PRN elnyújtott Fix havi dozírozás PRN havi monitorozási monitorozási

intervallummal intervallummal

Hét

Kontrollcsoport

A kontrolllcsoport átváltását jelöli az Eylea 2 mg-mal történő PRN kezelésre

A GALILEO vizsgálatban az Eylea-csoportban a perfundált betegek százalékos aránya a kiindulási értéknél CRVO-ban 86,4% (n = 89), az álkezelésben részesült csoportban 79,4% (n = 54) volt. A

héten ez az arány 91,8% (n = 89) volt az Eylea csoportban és 85,5% (n = 47) az álcsoportban. Ez

az arány a 76. hétig megtartott volt, 84,3% (n = 75) az Eylea csoportban és 84,0% (n = 42) az álcsoportban. A COPERNICUS vizsgálatban az Eylea csoportban a perfundált betegek százalékos aránya a kiindulási értéknél CRVO-ban 67,5% (n = 77), az álkezelésben részesült csoportban 68,5% (n = 50) volt. A 24. héten ez az arány 87,4% (n = 90) volt az Eylea csoportban és 58,6% (n = 34) az álcsoportban. Ez az arány a 100. hétig megtartott volt, 76,8% (n = 76) az Eylea csoportban és 78,0% (n = 39) az álcsoportban. Az álkezelésben részesült csoport betegei a 24. héttől beválaszthatók voltak az Eylea-kezelésben részesülők csoportjába. Az Eylea-kezelés mind a perfundált, mind a nem perfundált betegek kiindulási alcsoportjában hasonlóan kedvező hatással volt a látásfunkcióra. A hatásossági eredmények minden értékelhető alcsoportban (pl. életkor, nem, etnikum, kiindulási látásélesség, CRVO fennállásának ideje) minden vizsgálatban egyezett a teljes populációval kapott eredményekkel. A GALILEO és COPERNICUS vizsgálatok összevont adatelemzésében a Nemzeti Szemészeti Intézet Látásfunkciós Kérdőíve (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ 25) szerint az Eylea az előre meghatározott másodlagos hatásossági végpontban klinikailag jelentős változásokat mutatott. Ezen változások nagysága hasonló volt a közölt vizsgálatokban tapasztalthoz, amely a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) bekövetkező 15 betűs javulásának felelt meg. Macula oedema BRVO következtében Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettős maszkolású, aktív kontrollos, a hemi-retinalis vena occlusio eseteit is magába foglaló BRVO (VIBRANT) következtében kialakult macula oedemában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban értékelték. Összesen 181 (Eylea-val 91) kezelt beteg volt értékelhető hatásosság tekintetében. A betegek életkora 42 és 94 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 65 év volt. Ebben a BRVO vizsgálatban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 58%-a (53/91) volt 65 éves vagy idősebb, és körülbelül 23%-a (21/91) volt 75 éves vagy idősebb. A vizsgálatban a betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy a kezdeti 6 hónapban havi rendszerességgel adott, majd 8 hetente adott 2 mg Eylea-kezelésre vagy a kezdetben alkalmazott lézeres fotokoagulációra (lézeres kontrollcsoport). A betegek a lézeres kontrollcsoportban legkorábban a 12. hét elején részesülhettek további lézeres fotokoagulációban (úgynevezett „kiegészítő lézeres kezelés”), amennyiben szükség volt rá. A minimum időintervallum a lézeres fotokoagulációs kezelések között 12 hét volt. Előre meghatározott kritériumok szerint a 24. héttől a lézeres kezelés csoportban lévő betegek kaphattak kiegészítő kezelést 2 mg Eylea-val, 3 hónapon keresztül 4 hetente, majd ezt követően 8 hetente. A VIBRANT vizsgálatban az elsődleges végpont azon betegek hányada volt, akiknél legalább 15 betű javulás volt tapasztalható a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) a 24. héten, a kezdeti értékhez viszonyítva és az Eylea-csoport hatékonyabbnak bizonyult a lézeres kontrollhoz képest. A másodlagos hatásossági végpont a látásélesség változása volt a 24. hétre a kiindulási értékhez képest, ami statisztikailag szignifikáns volt az Eylea javára a VIBRANT vizsgálatban. A látásjavulás gyorsan ment végbe, a 3. hónapban elérve a maximumot, mely hatás kitartott a 12. hónapig. A lézeres csoportban 67 beteg kapott kiegészítő kezelést Eylea-val a 24. héttől (aktív kontroll/Eylea 2 mg csoport), mely kezelés a látásélességben körülbelül 5 betű javulást eredményezett a 24. héttől az

hétig.

A VIBRANT vizsgálatról részletes információ a 4. táblázatban és a 3. ábrán található.

táblázat: Hatásossági végpontok a 24. és az 52. héten (teljes elemzési csoport, LOCF) a VIBRANT

vizsgálatban

Hatássossági végpont VIBRANT

24. hét 52. hét

Eylea 2 mg Q4 Aktív kontroll Eylea 2 mg Q8 Aktív kontroll

(lézer) D) (lézer)/Eylea

(N = 91) (N = 91)

E)

2 mg

(N = 90)

Azon betegek hányada, 52,7% 26,7% 57,1% 41,1% akiknek ≥15 betűt javult a legjobb korrigált látásélessége a kiindulási értékhez képest (%)

A,B Súlyozott különbség (%) 16,2% 26,6% (95%-os CI) (2,0; 30,5) (13,0; 40,1) p-érték p=0,0296 p=0,0003

A legjobb korrigált 6,9 17,1 12,2 (11,9) 17,0 látásélesség (BCVA) átlagos (12,9) (13,1) (11,9) változása az ETDRS-táblán mérve, a kiindulási értékhez képest (SD)

A,C LS átlag különbsége 10,5 5,2

(95%-os CI) (7,1; 14,0) (1,7; 8,7)

F) p-érték p<0,0001 p=0,0035

A) Különbség az Eylea 2 mg Q4 és a lézeres kontroll között B) A különbség és a 95%-os CI a Mantel–Haenszel súlyozási séma alapján számolva, a régióra (Észak Amerika vs. Japán) és a kiindulási BCVA kategóriára korrigálva (> 20/200 és ≤ 20/200) C) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége és a 95%-os CI az ANCOVA modell alapján, ahol a kezelési csoport, a kiindulási BCVA kategória (> 20/200 és ≤ 20/200) és a régió (Észak Amerika vs. Japán) fix értékek és a kiinduláskor mért BCVA kovariáns. D) A 24. héttől a kezelési intervallum az Eylea-kezelési csoportban minden résztvevőnél 4 hétről 8 hétre lett kiterjesztve a 48. hétig. E) A 24. héttől a lézeres csoport tagjai kiegészítő Eylea-kezelésben részesülhettek, amennyiben az előre meghatározott besorolási feltételekből legalább egynek megfeleltek. Ebből a csoportból összesen 67 résztvevő kapott kiegészítő kezelést. A kiegészítő Eylea-kezelés kötött volt, 4 hetente 2 mg Eylea 3 alkalommal, amit a 8 hetente beadott injekciók követtek. F) Nominális p-érték

ábra: A legjobb korrigált látásélesség (BCVA) átlagos változása az ETDRS-táblán mérve, a

kiindulási értékhez képest az 52. hétig a VIBRANT vizsgálatban.

Kezdetben a perfundált betegek aránya az Eylea-csoportban 60%, míg a lézeres csoportban 68% volt. A 24. hétre ez az arány 80% és 67%-ra változott. Az Eylea-csoportban a perfundált betegek aránya az

hétig változatlan volt. A lézeres csoportban, ahol a betegek alkalmasak voltak a kiegészítő Eylea-

kezelésre a 24. héttől, a perfundált betegek aránya 78%-ra növekedett az 52. hétre. Diabeteses macula oedema Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, multicentrikus, kettős maszkolású, aktív DMO DMO) kontrollos, DMO-s betegekkel végzett vizsgálatban értékelték (VIVID és VISTA . Összesen 862 beteg volt kezelve és volt értékelhető a hatásosság tekintetében, közülük 576 beteget kezeltek Eylea-val. A betegek életkora 23 és 87 év közötti tartományban volt mozgott, az átlagéletkor 63 év volt. Ezekben a DMO vizsgálatokban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 47%-a (268/576) volt 65 éves vagy idősebb, és körülbelül 9%-a (52/576) volt 75 éves vagy idősebb. Mindkét vizsgálatban a betegek többségének 2-es típusú diabetes mellitusa volt. Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 3 adagolási rend valamelyikébe:

Eylea 2 mg, kezdetben havi rendszerességgel 5 injekció, majd 8 hetente (Eylea 2Q8);
Eylea 2 mg, 4 hetente (Eylea 2Q4); és
a macula lézereres fotokoagulációja (aktív kontroll).

A 24. héttől kezdődően azok a betegek, akiknek a látása előre meghatározott küszöbértéket elérően romlott, kiegészítő kezelést kaphattak: az Eylea-csoport betegeinek lézeres, míg a kontrollcsoport betegeinek Eylea-kezelést adhattak. Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a BCVA átlagos változása volt a vizsgálat megkezdése és az 52. hét között és mind az Eylea 2Q8, mind pedig az Eylea 2Q4 csoportban is statisztikai szignifikanciát mutatott és hatásosabbnak bizonyult a kontrollcsoportnál. Ez az előny a 100. hétig megmaradt. DMO DMO A VIVID és a VISTA vizsgálatok elemzéseinek részletes eredményeit az alábbi, 5. táblázat és

ábra tünteti fel.

DMO DMO

táblázat: A VIVID és a VISTA vizsgálatok hatásossági végpontjai az 52. és a 100. héten (teljes elemzési csoport, LOCF)

DMO DMO

Hatásossági végpontok VIVID VISTA

52. hét 100. hét 52. hét 100. hét

Aktív Aktív Aktív Aktív

Eylea Eylea Eylea Eylea Eylea Eylea Eylea Eylea

kontroll kontroll kontroll kontroll

A A A A

2 mg Q8 2 mg Q4 2 mg Q8 2 mg Q4 2 mg Q8 2 mg Q4 2 mg Q8 2 mg Q4

(lézer) (lézer) (lézer) (lézer)

(N = 135) (N = 136) (N = 135) (N = 136) (N = 151) (N = 154) (N = 151) (N = 154)

(N = 132) (N = 132) (N = 154) (N = 154)

A BCVA átlagos változása a 10,7 10,5 1,2 10,7 12,5 0,2 kiinduláshoz képest az 9,4 11,4 0,7 11,1 11,5 0,9 E ETDRS betűértékkel mérve

Legkisebb négyzetek 12,19 9,1 9,3 8,2 10,7 10,45 10,1 10,6 B,C,E átlagának különbsége (9,4; (6,4; 11,8) (6,5; 12,0) (5,2; 11,3) (7,6; 13,8) (7,7; 13,2) (7,0; 13,3) (7,1; 14,2) (97,5%-os CI) 15,04)

Azon betegek aránya, akiknél a kiinduláshoz képest ≥15 33% 32% 9% 31% 42% 8% betűt javult a legjobb korrigált 31,1% 38,2% 12,1% 33,1% 38,3% 13,0% látásélesség

Korrigált 24,2% 23,3% 26,1% 23% 34% 25,8% 19,0% 20,1% D,C,E különbség (13,5; (12,6; (14,8; (13,5; (24,1; (15,1; (8,0; 29,9) (9,6; 30,6) (97,5%-os CI) 34,9) 33,9) 37,5) 33,1) 44,4) 36,6)

A A havonta egyszer, összesen 5 alkalommal adott injekciós kezelés megkezdését követően B A legkisebb négyzetek átlaga és a CI az ANCOVA modellen alapult, amelynél a kiindulási BCVA mérés volt a kovariáns és egy tényező a kezelési csoport vonatkozásában. DMO DMO Ezenfelül a régiót (Európa/Ausztrália vs. Japán) vonták be tényezőként a VIVID vizsgálatba és a kórelőzményben szereplő MI-t és/vagy CVA-t mint tényezőt a VISTA vizsgálatba. C Különbség az Eylea-csoport mínusz az aktív kontroll (lézeres) csoport között D A különbséget konfidenciaintervallummal (CI) és statisztikai próbával számították ki, a Mantel–Haenszel súlyozási rendszerrel, amit a régióval korrigáltak (Európa/Ausztrália DMO DMO vs. Japán) a VIVID vizsgálat esetén, míg a kórelőzményben szereplő MI-vel vagy CVA-val a VISTA vizsgálat esetén E BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: a diabeteses retinopathia korai kezelésével kapcsolatos vizsgálat (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: az utolsó megfigyelt értékkel való pótlás (Last Observation Carried Forward) LS: az ANCOVA-ból származó legkisebb négyzetek átlaga CI: konfidenciaintervallum

ábra: A BCVA átlagos változása a vizsgálat megkezdése és a 100. hét között, ETDRS

DMO DMO betűértékkel mérve a VIVID és VISTA vizsgálatok során A látásélesség átlagos változása A látásélesség átlagos változása (betűkben) (betűkben)

Hét

Eylea 2 mg 8 hetente Eylea 2 mg 4 hetente Aktív kontroll (lézer)

A kezelés hatásai az értékelhető alcsoportokban (pl. életkor, nem, rassz, kiindulási HbA1c-szint, kiindulási látásélesség, korábbi anti-VEGF-terápia) minden vizsgálatban és az összevont elemzésben általában véve egyeztek a teljes populációban kapott eredményekkel. DMO DMO A VIVID és VISTA vizsgálatokban 36 (9%) és 197 (43%) beteg kapott korábban anti-VEGF-terápiát, 3 hónapos vagy hosszabb kimosási szakasszal. A korábban VEGF-gátló terápiában részesült betegek alcsoportjában a kezelés hatásai hasonlóak voltak az azoknál a betegeknél tapasztaltakhoz, akik nem kaptak VEGF-gátlót. A kétoldali betegségben szenvedők alkalmasak voltak, hogy anti-VEGF-kezelésben részesüljenek a DMO másik szemük esetében is, ha a kezelőorvos ezt szükségesnek állapította meg. A VISTA vizsgálatban az Eylea-val kezelt betegek közül 217-en (70,7%) kaptak mind a két szemükbe Eylea DMO injekciót a 100. hétig, míg a VIVID vizsgálatban az Eylea-val kezelt betegek közül 97-en (35,8%) kaptak egyéb anti-VEGF-kezelést a másik szemükbe. Egy független összehasonlító vizsgálatban (DRCR.net Protocol T) olyan flexibilis adagolási rendet alkalmaztak, mely az OCT és a látás ismételt kezelésének szigorú kritériumain alapult. Az aflibercepttel kezelt csoportban (n = 224) az 52. héten ez az adagolási rend átlagosan 9,2 injekciót jelentett a betegeknek, mely hasonlónak adódott az Eylea 2Q8 (2 mg Eylea 8 hetente) csoportban DMO DMO felhasznált adagok számához a VIVID és VISTA vizsgálatokban. Míg az aflibercept kezelési

csoport általános hatásossága a Protocol T vizsgálatban hasonlónak adódott az Eylea 2Q8 csoporthoz a DMO DMO VIVID és VISTA vizsgálatokban. Átlagosan 13,3 betűnyi javulás volt tapasztalható a látásban

a betegek 42%-ánál legalább 15 betűnyi – a Protocol T vizsgálatban. A biztonságossági eredmények

azt mutatták, hogy a szemészeti és nem szemészeti jellegű nemkívánatos események (beleértve az arteriás thromboemboliás eseményeket [ATE] is) összesített előfordulási gyakorisága hasonló volt az összes kezelési csoportban a vizsgálatok mindegyikében, illetve a vizsgálatok között. A VIOLET vizsgálat – egy DMO-betegek körében végzett, 100 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat – az Eylea 2 mg három különböző adagolási rendjét hasonlította össze a DMO terápiájában egy legalább 1 évig tartó, állandó időközökben végzett kezelést követően: a kezeléseket 5 egymást követő havi dózissal indították, amit 2 havonta történő adagolás követett. A vizsgálat az Eylea 2 mg non-inferioritását értékelte egyrészt a kiterjesztett („treat-andextend”) adagolási rend (2T&E, ahol az injekciók közötti intervallum minimum 8 hét volt és azt fokozatosan növelték a klinikai és anatómiai eredmények alapján), másrészt az Eylea 2 mg szükség szerint adagolása (2PRN, ahol a betegeket 4 hetente vizsgálták, és szükség esetén [a klinikai és anatómiai eredmények alapján] adtak injekciót) vonatkozásában – az Eylea 2 mg 8 hetenkénti adagolásával (2Q8) szemben – a kezelés második és harmadik évében. Az elsődleges hatásossági végpont (a BCVA változása a kiindulási értéktől az 52. hétre) 0,5 ± 6,7 betű volt a 2T&E-csoportban, illetve 1,7 ± 6,8 betű volt a 2PRN-csoportban, ami a 2Q8-csoportnál mért 0,4 ± 6,7 betű értékkel történő összevetésben statisztikai non-inferioritás elérését jelenti (p<0,0001 mindkét összehasonlításban; non-inferioritási határérték 4 betű). A BCVA kiindulási értéktől 100. hétre történő változása összhangban volt az 52. hét eredményeivel: -0,1 ± 9,1 betű a 2T&Ecsoportban, illetve 1,8 ± 9,0 betű a 2PRN-csoportban a 2Q8-csoportnál mért 0,1 ± 7,2 betű értékhez képest. 100 hét alatt az injekciók átlagos száma 12,3 volt a 2Q8fix-csoportban, 10,0 a 2T&Ecsoportban, illetve 11,5 volt a 2PRN-csoportban. A szemészeti és szisztémás biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban hasonló volt a VIVID és a VISTA kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban megfigyeltekhez. A 2T&E-csoportban a kezelések közötti intervallumok növelésének és csökkentésének mértéke a vizsgáló döntése alapján történt; az intervallum növelésének javasolt mértéke 2 hét volt a vizsgálatban. Myopia okozta choroidealis neovascularisatio Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, álkezeléssel kontrollált vizsgálat során értékelték kezelésben korábban nem részesült, myopia okozta CNV-ban szenvedő ázsiai betegeknél.Összesen 121 beteget kezeltek és volt a hatásosság szempontjából értékelhető (ebből 90 Eylea-val). A betegek életkora 27 és 83 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 58 év volt. Ebben a CNV vizsgálatban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 36%-a (33/91) volt 65 éves vagy idősebb, és körülbelül 10%-a (9/91) volt 75 éves vagy idősebb. A betegeket 3:1 arányban randomizálták 2 mg Eylea intravitrealis alkalmazására vagy álinjekciók alkalmazására, amelyekből egyet a vizsgálat kezdetén adtak be. A további injekciókat havonta alkalmazták, amennyiben a betegség perzisztált vagy kiújult a 24. hétig, amikor is az elsődleges végpontot értékelték. A 24. héten az eredetileg álkezelésre randomizált betegek megkaphatták az aflibercept első dózisát; majd ezt követően mindkét csoport betegei továbbra is kaphattak újabb injekciókat, amennyiben a betegség perzisztált vagy kiújult. Az elsődleges végpont (a BCVA-ban bekövetkezett változás) és a megerősítő másodlagos hatásossági végpont (a BCVA-ban 15 betűs javulást mutató betegek aránya) tekintetében a kezelési csoportok között a vizsgálat kezdetéhez képest a 24. héten észlelt különbség statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb volt az Eylea esetében. A két végpont tekintetében észlelt különbségek 48 héten át fennmaradtak.

A MYRROR vizsgálat elemzéséből származó részletes eredményeket a 6. táblázat és az 5. ábra mutatja be alább.

táblázat: Hatásossági végpontok a 24. héten (elsődleges elemzés) és a 48. héten a

A) MYRROR vizsgálatban (teljes elemzési adatkészlet a LOCF módszerrel)

Hatásossági végpont MYRROR

24. hét 48. hét

) )

Eylea 2 mg Álkezelés Eylea 2 mg Álkezelés/

)

(N = 90) (N = 31) (N = 90) Eylea 2 mg

(N = 31)

B) A BCVA -ban bekövetkezett átlagos 12,1 -2,0 13,5 3,9 változás az ETDRS betűszám alapján (8,3) (9,7) (8,8) (14,3) B) mérve a vizsgálat kezdetéhez képest (SD) A legkisebb négyzetek átlagának 14,1 9,5 C,D,E) különbsége (LS mean) (10,8; 17,4) (5,4; 13,7) (95%-os CI) A vizsgálat kezdetéhez képest legalább 15 betűs javulást elérő betegek aránya 38,9% 9,7% 50,0% 29,0%

D,F) Súlyozott különbség 21,0% 29,2% (95%-os CI) (1,9; 40,1) (14,4; 44,0) A) LOCF: az utolsó megfigyelt értékkel való pótlás (Last Observation Carried Forward) B) BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: a diabeteses retinopathia korai kezelésével kapcsolatos vizsgálat (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) SD: standard deviáció C) LS mean: az ANCOVA modellből származó legkisebb négyzetek átlaga D) CI: konfidenciaintervallum E) LS mean és 95%-os CI az ANCOVA modell alapján, melyben a kezelési csoport és az ország (ország megjelölés) volt a fix hatás, a vizsgálat kezdetén kapott BVCA pedig a kovariáns. F) A különbség és a 95%-os CI kiszámítása a Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) próbával történt, amelyet korrigáltak az országra (országmegjelölések)

ábra: A MYRROR vizsgálatban a vizsgálat kezdetén tapasztalt látásélességben a 48. hétre

bekövetkezett átlagos változás kezelési csoportonként (teljes elemzési adatállomány, Átlagos változás a látásélességben LOCF) (betű)

Hét Kontrollcsoport Gyermekek Koraszülött retinopathia (ROP) Koraszülött csecsemők ROP kezelésénél az Eylea 0,4 mg hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát a FIREFLEYE nevű multicentrikus, randomizált, kétkarú, nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos vizsgálat 6 hónapos adatai alapján értékelték; a vizsgálat célja az intravitrealis injekcióban alkalmazott Eylea 0,4 mg értékelése volt a lézer-fotokoagulációs terápiával (lézer) összehasonlítva. A beválasztásra alkalmas betegeknek korábban nem kezelt ROP-juk volt a Koraszülött Retinopátia Nemzetközi Osztályozása (International Classification for Retinopathy of Prematurity) besorolás szerint, legalább az egyik szemükben az alábbi retinaleletek megléte mellett:

ROP I. zóna, 1+, 2+, 3. vagy 3+ stádium, vagy
ROP II. zóna, 2+ vagy 3+ stádium, vagy
AP-ROP (agresszív posterior ROP)

A beválasztásra alkalmas betegek gesztációs kora születéskor maximum 32 hét volt, vagy maximális születési testtömegük 1500 g. A betegek testtömege a kezelés napján 800 g felett volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták intravitrealis Eylea 0,4 mg kezelésre vagy lézerkezelésre. Mind a 113, kiinduláskor kezelt beteget (Eylea 0,4 mg n = 75; lézer n = 38) értékelték az elsődleges hatásossági elemzés során. A terápiás siker – a meghatározás szerint – az aktív ROP hiánya és a kedvezőtlen strukturális eredmények elmaradása volt mindkét szem esetében a vizsgálati kezelés megkezdése után 24 hét elteltével. A sikerességi kritérium (az Eylea 0,4 mg terápia non-inferioritása a konvencionális lézerterápiával szemben) statisztikailag nem teljesült, habár a terápiás siker számszerűen kissé magasabb volt az Eylea 0,4 mg kezeléssel (85,5%), mint a lézerrel kezelt betegeknél (82,1%) 24 hét után. A FIREFLEYE NEXT kiterjesztett vizsgálatban 2 éves korú csecsemőkről rendelkezésre álló adatok (54 csecsemő: 36 beteg az Eylea 0,4 mg csoportban és 18 beteg a lézer csoportban) azonban inkább megerősítik az Eylea 0,4 mg hosszú távú hatásosságát.

Az Eylea 0,4 mg készítménnyel kezelt betegek többsége (78,7%) egyetlen injekciót kapott szemenként, és mindkét szemét kezelték (94,7%). Egy beteg sem kapott szemenként 2-nél több injekciót.

7. táblázat: 24. heti eredmények (FIREFLEYE)

Terápiás siker

2 2, 3 Kezelés A terápiás 90%-os CI Összehasonlítás Terápiás 90%-os CI 1 válasz becsült különbség 1 valószínűsége

Eylea 0,4 mg 85,5% (78,0%, Eylea 0,4 mg 3,4% (-8%, 16,2%) (N = 75) 91,3%) vs. lézer

82,1% (70,5%, Lézer 90,8%) (N = 38)

A nem informatív előzetes eloszlásokat használó Bayes-analízisen alapuló eredmények. 1 A posterior eloszlás mediánja 2 CI: Megbízhatósági intervallum 3 Sikerességi kritérium: 90%-os CI alsó határértéke -5% feletti A vizsgálat 24 hete alatt az Eylea 0,4 mg csoport kevesebb betegét állították át a terápiás válasz hiánya miatt másik terápiára, mint a lézerrel kezelt csoportét (10,7% vs. 13,2%). Kedvezőtlen strukturális eredményekről hasonló arányban számoltak be az Eylea 0,4 mg csoportnál (6 beteg, 8%), mint a lézerkezelés esetén (3 beteg, 7,9%). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Eylea vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a nedves AMD, a CRVO, a BRVO, a DMO és a myopia okozta CNV indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség emellett gyermekek és serdülők esetén az alábbi korosztályoknál eltekint az Eylea vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől ROP esetén: terminusra született újszülöttek, csecsemők, gyermekek és serdülők.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az Eylea-t közvetlenül az üvegtestbe adják be azért, hogy helyi hatását a szemben fejtse ki. Felszívódás / Eloszlás Az intravitrealis alkalmazást követően az aflibercept a szemből lassan szívódik fel a szisztémás keringésbe, és ott elsősorban a VEGF-fel képzett inaktív, stabil komplexként figyelhető meg. Ugyanakkor csak a „szabad aflibercept” képes az endogén VEGF megkötésére. Neovascularis nedves AMD-ben szenvedő, 6 beteggel végzett, gyakori mintavételt alkalmazó, farmakokinetikai alvizsgálatban a 2 mg-os intravitrealis injekció beadását követő 1-3 napban a szabad aflibercept maximális plazmakoncentrációja (szisztémás Cmax) alacsony, átlagosan körülbelül 0,02 mikrogramm/ml volt (tartomány: 0-0,054), míg majdnem minden beteg esetében a gyógyszer kimutathatatlan volt két héttel az alkalmazást követően. Ha az afliberceptet 4 hetente, intravitrealisan alkalmazzák, akkor nem halmozódik fel a plazmában. A szabad aflibercept átlagos maximális plazmakoncentrációja körülbelül 50-500-szor alacsonyabb volt, mint az az aflibercept-koncentráció, amely az állatmodellek szerint a szisztémás VEGF biológiai aktivitásának 50%-os csökkentéséhez szükséges. Ezen modellekben vérnyomásváltozást figyeltek meg, miután a keringésben lévő szabad aflibercept szintje elérte a körülbelül 10 mikrogramm/ml-t, majd amint az aflibercept szintje körülbelül 1 mikrogramm/ml alá süllyedt, a vérnyomás visszatért a kiindulási értékre. A betegeknél alkalmazott 2 mg-os intravitrealis adag után, számítások szerint, a szabad aflibercept átlagos maximális koncentrációja 100-szor alacsonyabb, mint az az afliberceptkoncentráció, amely a szisztémás VEGF felének megkötéséhez szükséges volt (2,91 mikrogramm/ml)

egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban. Ezért a szisztémás farmakodinámiás hatások, úgymint a vérnyomásváltozás előfordulása nem valószínű. A CRVO-ban, BRVO-ban, DMO-ban vagy myopia okozta CNV-ben szenvedő betegekkel végzett farmakokinetikai alvizsgálatokban a szabad aflibercept átlagos Cmax értéke a plazmában közel azonos volt, 0,03 és 0,05 mikrogramm/ml tartományban, valamint az egyéni értékek nem voltak magasabbak 0,14 mikrogramm/ml-nél. Ezt követően a szabad aflibercept plazmakoncentrációja általában egy héten belül a kimutathatósági határ közelébe ért vagy az alá csökkent; a már nem detektálható koncentrációkat minden beteg esetében a 4. hét végére, a következő injekciózás előtt elérték. Elimináció Mivel az Eylea fehérje alapú gyógyszer, nem végeztek a metabolizmusával kapcsolatos vizsgálatokat. A szabad aflibercept a VEGF megkötése után azzal stabil, inert komplexet képez. Akárcsak más nagyméretű fehérjék esetén is, feltételezik, hogy mind a szabad, mind a kötött aflibercept is proteolitikus lebomlás révén távozik a szervezetből. Vesekárosodás Az Eylea-val nem végeztek specifikus vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A farmakokinetikai elemzés szerint, amelyet a VIEW2 vizsgálat betegeivel végeztek, akiknek 40%-a szenvedett vesekárosodásban (24% enyhe, 15% közepes és 1% súlyos), a minden 4. vagy 8. heti intravitrealis alkalmazást követően nem találtak különbséget a hatóanyag plazmakoncentrációjában. Hasonló eredményeket láttak CRVO-ban szenvedő betegek esetén a GALILEO vizsgálatban, illetve DMO DMO-ban szenvedő betegeknél a VIVID vizsgálatban, illetve myopia okozta CNV-ben szenvedő betegeknél a MYRROR vizsgálatban. Gyermekek Az aflibercept farmakokinetikai jellemzőit ROP-ban szenvedő koraszülött csecsemőknél 0,4 mg aflibercept-dózis (szemenként) mellett értékelték. Intravitrealis injekciót követően a szabad és a kötött aflibercept koncentrációja magasabb volt, mint a nedves AMD-ben szenvedő, 2 mg-ot (egy szembe) kapó felnőtt betegek esetén, de alacsonyabb, mint az 1 mg/ttkg-os maximálisan tolerálható dózis iv. beadása után felnőtt betegeknél. A szabad aflibercept átlagos koncentrációja körülbelül 0,13 mikrogramm/ml-re csökkent a beadást követő 4. hétre. A szabad aflibercept plazmakoncentrációja körülbelül 8 héten belül a mennyiségi kimutathatósági határ közelébe ért vagy az alá csökkent. A kötött aflibercept korrigált átlagos koncentrációi 1,34 mikrogramm/ml-re nőttek a

hétre, ezt követően pedig csökkentek.

Feltáró PK/PD-elemzéssel nem igazoltak kapcsolatot a szisztémás aflibercept-koncentrációk és a farmakodinámiás hatások, mint például a vérnyomásváltozások között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az aflibercept intrauterin fejlődésre gyakorolt hatását egy embriofötális fejlődési vizsgálat során igazolták, amelyet vemhes nyulakkal, a gyógyszer intravénás (3-60 mg/ttkg) és subcutan (0,1-1 mg/ttkg) alkalmazásával végeztek. Az anyai NOAEL 3 mg/ttkg-os és 1 mg/ttkg-os dózisnál volt. Fejlődési NOAEL-t nem azonosítottak. 0,1 mg/ttkg dózisnál a Cmax- és kumulatív AUC-értékek alapján a szabad aflibercept szisztémás expozíciója 17-szer, illetve 10-szer magasabb volt, ha ezeket az értékeket összehasonlították az embereknél, a 2 mg-os adag intravitrealis alkalmazását követően kapott megfelelő értékekkel. A férfi és női termékenységre kifejtett hatásokat egy majmokkal végzett, 6 hónapos vizsgálatban tárták fel, amelynek során intravénásan, 3-30 mg/ttkg-os dózistartományban alkalmaztak afliberceptet. A menstruáció elmaradását vagy rendszertelenné válását összefüggésbe hozták a női reprodukciós hormonszintek változásával, továbbá a spermiumok morfológiájának és motilitásának változását észlelték az összes dózisszint esetén. A 3 mg/ttkg-os intravénás adagot követően észlelt szabad aflibercepttel kapcsolatos Cmax- és AUC-értékek alapján a szisztémás expozíció körülbelül 4900-szor és 1500-szor magasabb volt, mint az embereknél a 2 mg-os adag intravitrealis alkalmazását követően megfigyelt expozíció. Az összes változás reverzibilis volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

poliszorbát 20 (E 432) nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát (a pH beállításához) dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát (a pH beállításához) nátrium-klorid szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A bontatlan buborékcsomagolást legfeljebb 24 óráig lehet a hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 25 °C-on tárolni. A buborékcsomagolás felbontása után aszeptikus körülmények között járjon el!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Oldat előretöltött fecskendőben (I-es típusú üveg), amely adagjelző vonal jelöléssel, dugattyúfedővel (elasztomer gumi), valamint Luer-záras adapterrel és védőkupakkal (elasztomer gumi) van ellátva. A kinyerhető térfogat előretöltött fecskendőnként legalább 0,09 ml. Kiszerelés: 1 darab előretöltött fecskendő.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri alkalommal, egy szem kezelésére használatos. Az előretöltött fecskendő többszöri adagolású alkalmazása növelheti a kontamináció és a következményes fertőzések kockázatát. A steril, előretöltött fecskendő buborékcsomagolását ne nyissa ki a tiszta, beadásra szolgáló helyiségen kívül. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az előretöltött fecskendő a felnőtt betegek esetén ajánlott 2 mg aflibercept-adagnál (megfelel 0,05 ml oldatos injekciónak) és a koraszülött csecsemők esetén ajánlott 0,4 mg adagnál (megfelel 0,01 ml oldatos injekciónak) többet tartalmaz. Lásd az alábbi „Használat felnőtteknél” és „Használat gyermekeknél” fejezeteket. Felhasználás előtt az oldatot vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy tartalmaz-e idegen szemcséket és/vagy elszíneződést, vagy bármilyen eltérést a fizikai megjelenésében. Amennyiben az előbbiek bármelyike megfigyelhető, a gyógyszert dobja ki. Az intravitrealis injekciózáshoz 30 G × ½ hüvelykes injekciós tűt kell alkalmazni.

Az előretöltött fecskendőre vonatkozó használati utasítás

Használat gyermekeknél

Az előretöltött fecskendő koraszülött csecsemőknél történő alkalmazására való előkészítéséhez kövesse az alábbi 1. és 2. lépéseket, majd kövesse a PICLEO gyermekgyógyászati adagolóeszköz dobozában lévő használati útmutatót.

Használat felnőtteknél

Az előretöltött fecskendő felnőtteknél történő alkalmazására való előkészítéséhez kövesse az alábbi lépéseket. 1. Amikor készen áll az Eylea beadására, nyissa ki a dobozt, és vegye ki a sterilezett buborékcsomagolást. Óvatosan nyissa fel a buborékcsomagolást, és közben biztosítsa, hogy a tartalma steril maradjon. Az összeillesztésig tartsa a fecskendőt a steril tálcán. 2. Aszeptikus technika alkalmazásával vegye ki a fecskendőt a sterilezett buborékcsomagolásból. 3. A fecskendő kupakjának eltávolításához tartsa a fecskendőt az egyik kezében, míg a másik kezének hüvelyk- és mutatóujjával fogja meg a fecskendő kupakját. Figyelem! A fecskendő kupakját le kell csavarni! (Ne pattintsa!).

CSAVARJA!

4. Ne húzza vissza a dugattyút, hogy ne kerüljön veszélybe a készítmény sterilitása!

5. Aszeptikus technika alkalmazásával óvatosan csavarja rá az injekciós tűt a fecskendő végének Luer-zárjára.

6. A fecskendőt a tűvel felfelé tartva ellenőrizze, hogy nincs-e buborék a fecskendőben. Ha buborékokat lát, akkor az ujjával óvatosan kocogtassa meg a fecskendőt, amíg a buborékok fel nem szállnak.

7. A felesleges térfogatot el kell távolítani a beadás előtt. Távolítsa el az összes buborékot, valamint

nyomja ki a feleslegben lévő gyógyszert oly módon, hogy a dugattyút lassan tolja előre addig,

amíg a dugattyú kupolájának alja (nem a teteje) egyvonalba kerül a fecskendőn lévő adagjelző

vonallal (ez megfelel 0,05 ml-nek, azaz 2 mg afliberceptnek). Megjegyzés: A dugattyú pontos helyzetbe állítása nagyon fontos, mivel a nem megfelelő dugattyú helyzet az előírt adagnál több, vagy kevesebb mennyiség beadásához vezethet.

Az oldat, miután eltávolították belőle a légbuborékokat és a feleslegben lévő gyógyszert Dugattyú kupola

Légbuborék Dugattyú Adagjelző kupola vonal Adagjelző Oldat alja vonal Dugattyú kupola alja

8. Injektáláskor óvatosan és változatlan nyomással tolja előre a dugattyút. Ne fejtsen ki további nyomóerőt, miután a dugattyú elérte a fecskendő alját. Ne adja be a fecskendőben látható maradék

oldatot.

9. Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszer használatos. Az előretöltött fecskendő többszöri adagolású alkalmazása növelheti a kontamináció és a következményes fertőzések kockázatát. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/797/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély kiadásának dátuma: 2012. november 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. július 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Eylea 40 mg/ml oldatos injekció injekciós üvegben

Az oldatos injekció 40 mg afliberceptet* tartalmaz milliliterenként. A kinyerhető térfogat injekciós üvegenként legalább 0,1 ml, amely legalább 4 mg afliberceptnek felel meg. Ez egyszeri hasznos adagként 0,05 ml beadását teszi lehetővé, amely 2 mg afliberceptet tartalmaz. *Fúziós fehérje, amely a humán VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) receptor-1 és -2 extracelluláris doménjeinek egyes részeit a humán IgG1 Fc részéhez kapcsolva tartalmazza, és amelyet kínai hörcsög K1 petefészeksejtekben (CHO), rekombináns DNS technika alkalmazásával állítanak elő. Ismert hatású segédanyag. Az oldatos injekció 0,3 mg poliszorbát 20-at (E 432) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Az oldat átlátszó, színtelen vagy halványsárga és izoozmotikus.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Eylea felnőtteknél a következők kezelésére javallott:

neovascularis (nedves) időskori macula-degeneratio (AMD) (lásd 5.1 pont),
látáscsökkenés retinalis vena occlusio (RVO – retinális vénás ág vagy vena centralis retinae

elzáródása) következtében kialakult macula oedema miatt (lásd 5.1 pont),

látáscsökkenés diabeteses macula oedema (DMO) következtében (lásd 5.1 pont),
myopia okozta choroidealis neovascularisatio (myopia okozta CNV) miatti látásromlás (lásd

5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Eylea kizárólag intravitrealis injekciózásra használható. Az Eylea-t kizárólag intravitrealis injekciók beadásában jártas szemész szakorvos adhatja be. Adagolás Nedves AMD Az Eylea ajánlott adagja 2 mg aflibercept, amely 0,05 ml-nek felel meg.

Az Eylea-kezelés havonta egy injekcióval kezdődik, három egymást követő adagig, a kezelési intervallum ezután 2 havonta egy injekció. A látási és/vagy anatómiai eredményeket figyelembe véve a kezelőorvos döntése alapján, a kezelés időintervalluma megtartható 2 havi ismétlődő kezelésként vagy a továbbiakban a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) szerint növelhető, amelyben az injekciók beadása között eltelt időtartamot 2 vagy 4 hetes emelésekkel növelik mindaddig, amíg a látási és/vagy anatómiai eredmények állandóak maradnak. Amennyiben a látási és/vagy anatómiai eredmények romlanak, a kezelések között eltelt időtartamot ennek megfelelően kell csökkenteni. Az egyes injekciók beadása között nincs szükség ellenőrző vizsgálatra. Azonban a kezelőorvos döntése alapján az ellenőrző vizsgálatok gyakoribbak lehetnek, mint az injekció beadások. Négy hónapot meghaladó vagy 4 hétnél rövidebb kezelési időintervallummal nem végeztek vizsgálatokat (lásd 5.1 pont). Macula oedema RVO (retinális vénás ág vagy vena centralis retinae elzáródása) következtében Az Eylea ajánlott adagja 2 mg aflibercept, amely 0,05 ml-nek felel meg. A kezdő injekciót követően a kezelést havonta egyszer adják. Két adag beadása közötti intervallum nem lehet rövidebb egy hónapnál. Amennyiben a látási és anatómiai eredmények azt mutatják, hogy a betegnek nem származik előnye a további kezelésből, az Eylea alkalmazását abba kell hagyni. A havonta egyszer történő kezelést a maximális látásélesség eléréséig és/vagy addig kell folytatni, amíg már nincs a betegség aktivitására utaló jel. Három vagy több egymást követő, havonkénti injekcióra lehet szükség. A kezelés ezt követően a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) szerint folytatható, a kezelések közötti időszak fokozatos növelésével mindaddig, amíg a látási és/vagy anatómiai eredmények stabilak maradnak, azonban a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek ahhoz, hogy következtetni lehessen a kezelések közötti intervallumok hosszára. Amennyiben a látási és/vagy anatómiai eredmények romlanak, a kezelések közötti intervallumot ennek megfelelően csökkenteni kell. A monitorozást és a kezelési rendet a kezelőorvosnak kell a beteg kezelésre adott egyéni válaszreakciója alapján meghatároznia. A betegségaktivitás monitorozásának része lehet a klinikai vizsgálat, valamint a funkcionális vagy képalkotó módszerek alkalmazása (pl. optikai koherencia tomográfia vagy fluoreszcein-angiográfia). Diabeteses macula oedema Az Eylea ajánlott adagja 2 mg aflibercept, amely 0,05 ml-nek felel meg. Az Eylea-kezelés havonta egy injekcióval kezdődik, öt egymást követő adagig, amelyet aztán 2 havonta egy injekció beadása követ. A látási és/vagy anatómiai eredmények orvosi értékelése alapján a kezelések közötti időintervallum fenntartható 2 haviként vagy személyre szabható, például kiterjesztett adagolási rend („treat-andextend”) szerint, amelyben a kezelések között eltelt időtartamot általában alkalmanként 2 héttel növelik a stabil látási és/vagy anatómiai eredmények fenntartása érdekében. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 4 hónapnál hosszabb, kezelések közötti időintervallumokra vonatkozóan. Amennyiben a látási és/vagy anatómiai eredmények romlanak, a kezelések között eltelt időtartamot ennek megfelelően csökkenteni kell. A 4 hétnél rövidebb injekciós kezelések közötti időintervallumokat nem vizsgálták (lásd 5.1 pont).

Az ellenőrzések gyakoriságát a kezelőorvosnak kell meghatároznia. Ha a látási és anatómiai eredmények alapján a betegnek nem származik előnye a kezelés folytatásából, az Eylea-kezelést abba kell hagyni. Myopia okozta choroidealis neovascularisatio Az Eylea ajánlott adagja 2 mg aflibercept egyszeri intravitrealis injekcióban, amely 0,05 ml-nek felel meg. További adagok adhatók, ha a látási és/vagy az anatómiai eredmények alapján a betegség továbbra is fennáll. A kiújulás ugyanúgy kezelendő, mint az újonnan megnyilvánuló betegség. Az ellenőrzések gyakoriságát a kezelőorvosnak kell meghatároznia. A két dózis között eltelt idő nem lehet rövidebb egy hónapnál. Különleges betegcsoportok Máj- és/vagy vesekárosodás Az Eylea-val nem végeztek specifikus vizsgálatokat máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy az Eylea adagjának módosítása lenne szükséges ezeknél a betegeknél (lásd 5.2 pont). Idősek Különleges megfontolások nem szükségesek. DMO-ban szenvedő, 75 évesnél idősebb betegekkel kevés a tapasztalat. Gyermekek és serdülők Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az Eylea-nak gyermekek és serdülők esetében a nedves AMD, a CRVO, a BRVO, a DMO és a myopia okozta CNV javallatokra nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az intravitrealis injekciózást ebben jártas szakorvosnak kell végeznie az egészségügyi normáknak és a vonatkozó irányelveknek megfelelően. Általánosságban elmondható, hogy megfelelő anesztéziát és aszepszist kell biztosítani, beleértve a széles spektrumú mikrobicid anyagok lokális alkalmazását is (pl. povidon-jód a szem körüli bőrön, a szemhéjon és a szemfelszínen). A sebészi kézfertőtlenítés, steril kesztyű, steril kendő és steril szemhéj terpesztő (speculum vagy egyenértékű műszer) alkalmazása javasolt. Az injekciós tűt 3,5-4,0 mm-rel a limbus mögött, az üvegtestbe kell szúrni, elkerülve a vízszintes meridiánt, a bulbus középpontja felé irányítva. Ezután kerül beadásra a 0,05 ml injekciós térfogat; az egymást követő injekciókat különböző sclera-pontokon kell beszúrni. Közvetlenül az intravitrealis injekciózás után ellenőrizni kell, hogy nem emelkedett-e a beteg szemnyomása. Ennek megítélésére alkalmas módszer a látóidegfő (papilla) perfúziójának vizsgálata vagy tonometria végzése. Amennyiben szükséges, a paracentesishez használatos steril műszereknek rendelkezésre kell állniuk. Az intravitrealis injekciózást követően a beteget tájékoztatni kell, hogy haladéktalanul jelezze, ha endophthalmitisre utaló tünetet észlel (pl. szemfájdalom, vörös szem, fénykerülés, homályos látás).

Minden egyes injekciós üveget csakis egyetlen szem kezelésére szabad alkalmazni. Az injekciós üveg többszöri adagolású alkalmazása növelheti a kontamináció és a következményes fertőzések kockázatát. Az injekciós üveg az ajánlott 2 mg aflibercept-adagnál (megfelel 0,05 ml oldatos injekciónak) többet tartalmaz. Az injekciós üveg kinyerhető térfogata az a mennyiség, amely felszívható az injekciós üvegből, de nem használandó fel teljesen. Az Eylea injekciós üvegből kinyerhető térfogat legalább

0,1 ml. A többletmennyiséget az ajánlott dózis beadása előtt ki kell nyomni (lásd 6.6 pont).

Az injekciós üveg teljes mennyiségének beadása túladagoláshoz vezethet. Ahhoz, hogy a többletmennyiséggel a légbuborékok is távozzanak, lassan nyomja be a dugattyút, amíg a dugattyú

sík pereme egyvonalba ér a fecskendőn lévő, 0,05 ml-t jelző vonallal (ez megfelel 0,05 ml-nek,

azaz 2 mg afliberceptnek) (lásd 4.9 és 6.6 pont). Az injekciózást követően megmaradt készítményt ki kell dobni. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésével kapcsolatban lásd a 6.6 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

kockázata, hogy ezek összefüggésben vannak a VEGF gátlással. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a CRVO-ban, BRVO-ban, DMO-ban vagy myopia okozta CNV-ben szenvedő olyan betegek kezelésének biztonságosságával kapcsolatban, akiknek a kórelőzményében a megelőző 6 hónapban stroke, átmeneti ischaemiás rohamok, illetve myocardialis infarctus szerepel. Ilyen betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Egyéb Mint minden más, az AMD-re, a CRVO-ra, a BRVO-ra, a DMO-ra és a myopia okozta CNV-re alkalmazott anti-VEGF kezelés esetén, itt is érvényesek az alábbiak:

Mindkét szemnél egyidejűleg alkalmazott Eylea-kezelés biztonságosságát és hatásosságát

szisztematikusan nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Megnövelheti a szisztémás expozíciót, amely fokozhatja a szisztémás nemkívánatos események kockázatát, amennyiben egyidejűleg bilaterális kezelésre kerül sor.

Más anti-VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) készítménnyel történő együttes

alkalmazás. Nem áll rendelkezésre adat az Eylea és más (szisztémás vagy ocularis) anti-VEGF gyógyszer együttes alkalmazásával kapcsolatban.

A nedves AMD kezelésére alkalmazott anti-VEGF kezelés után jelentkező retinalis pigment

A kezelést nem szabad alkalmazni rhegmatogen retinaleválásban, illetve 3-as vagy 4-es

stádiumú maculalyukak esetén.

Retinaszakadás esetén az adagot nem szabad beadni és a kezelést nem szabad folytatni, amíg a

szakadást megfelelően helyre nem állították.

Az adagot nem szabad beadni és a kezelést nem szabad folytatni a következő tervezett kezelés

Az adagot nem szabad beadni elvégzett vagy tervezett intraocularis műtétet megelőző vagy az

azt követő 28 napon belül.

Az Eylea-t nem szabad terhesség alatt használni kivéve, ha a várható előnyök meghaladják a

magzatot érintő lehetséges kockázatokat (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó

intravitrealis aflibercept injekció beadását követően legalább 3 hónapig (lásd 4.6 pont).

Kevés tapasztalat áll rendelkezésre ischaemiás, CRVO-ban és BRVO-ban szenvedő betegeknél.

Azoknál a betegeknél, akiknél irreverzibilis funkcionális látásvesztés klinikai tünetei észlelhetők, a kezelés nem ajánlott. Betegcsoportok korlátozott adattal Csak korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre azoknak a betegeknek a kezelésével kapcsolatban, akiknél 1-es típusú diabetes miatt alakult ki DMO, akiknek a HbA1c értéke 12% feletti, valamint akik proliferatív diabeteses retinopathiában szenvednek. Az Eylea-t nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél aktív szisztémás fertőzés zajlott vagy egyidejűleg más szembetegségük is fennállt, mint például retinaleválás vagy maculalyuk. Szintén nincs tapasztalat nem beállított hypertoniában szenvedő diabeteses betegek Eylea-kezelésével kapcsolatban. Az ilyen betegek kezelésénél a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a vonatkozó információ hiányát. Myopia okozta CNV-ben nincs tapasztalat az Eylea-val a nem ázsiai származású betegek, a myopiás CNV miatt korábban kezelésben részesült betegek, illetve az extrafovealis léziókkal rendelkező betegek kezelésének vonatkozásában.

A segédanyagokkal kapcsolatos információk Ez a készítmény

kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

0,015 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 0,05 ml-es adagonként, ami 0,3 mg/ml-nek felel meg. A

poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

tartozott a vakság, endophthalmitis, retinaleválás, traumás cataracta, cataracta, üvegtesti vérzés, üvegtestleválás és az emelkedett intraocularis nyomás (lásd 4.4 pont). A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás (az Eylea-val kezelt betegek legalább 5%-ánál) a conjunctivalis vérzés (25%), a retinabevérzés (11%), a csökkent látásélesség (11%), a szemfájdalom (10%), cataracta (8%), az emelkedett intraocularis nyomás (8%), az üvegtestleválás (7%) és az üvegtesti homályok (7%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alább feltüntetett biztonságossági adatok magukban foglalják a nedves AMD, a CRVO, a BRVO, DMO és a myopia okozta CNV indikációban végzett, nyolc, III. fázisú vizsgálat során észlelt összes mellékhatást, amelyek lehetségesen oki kapcsolatban állhattak az injekciózással vagy a gyógyszerrel. A mellékhatások szervrendszerek és az alábbi szabályoknak megfelelő gyakorisági csoportok szerint vannak felsorolva: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), nem ismert ((a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat: A kezelés során jelentkező összes gyógyszermellékhatás, amit a III. fázisú vizsgálatokban

résztvevő betegeknél (a nedves AMD, CRVO, BRVO, DMO és myopia okozta CNV indikációban végzett, III. fázisú vizsgálatok összevont adatai) vagy a forgalomba hozatalt követően jelentettek

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Immunrendszeri

Nem gyakori Túlérzékenység ***

betegségek és tünetek

Szembetegségek és Nagyon gyakori Csökkent látásélesség, Conjunctiva vérzés, szemészeti tünetek Retinabevérzés, Szemfájdalom Gyakori A retinalis pigment epithelium szakadása*, A retinalis pigment epithelium leválása, Retina degeneratio, Üvegtesti vérzés, Cataracta, Cataracta corticalis, Nuclearis cataracta, Subcapsularis cataracta, Cornea erosio, Cornea abrasio, Emelkedett intraocularis nyomás, Homályos látás, Üvegtesti homályok, Üvegtesti hátsó határhártya leválás, Az injekció beadási helyén fellépő fájdalom, Idegentest érzés a szemben, Fokozott könnyezés, Palpebralis oedema, Az injekció beadási helyén fellépő vérzés, Keratitis punctata, Conjunctiva hyperaemia, Ocularis hyperaemia

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Nem gyakori Endophthalmitis**, Retinaleválás, Retinaszakadás, Iritis,

Nedves AMD-vel ismerten összefüggésbe hozható állapotok. Kizárólag a nedves AMD vizsgálatokban volt

megfigyelhető. ** Pozitív és negatív tenyésztésű endophthalmitis. *** A forgalomba hozatalt követően jelentett túlérzékenységi reakciók, beleértve a kiütést, pruritust, urticariát és a súlyos anaphilaxiás/anaphilactoid reakciók izolált eseteit is. ****A forgalomba hozatalt követő jelentésekből. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A nedves AMD III. fázisú klinikai vizsgálataiban gyakrabban fordult elő conjuctiva bevérzés, azoknál a betegeknél, akik antitrombotikus kezelést kaptak. Ez a gyakoribb előfordulás összehasonlítható volt a ranibizumabbal és az Eylea-val kezelt betegeknél. Az arteriás thromboemboliás események (ATE) olyan nemkívánatos események, amelyek lehetségesen összefüggnek a szisztémás VEGF-gátlással. A VEGF-gátlók intravitrealis alkalmazása után fennáll az arteriás thromboemboliás események -mint a stroke és a myocardialis infarctus- kialakulásának elméleti kockázata. Az arteriás thromboemboliás események alacsony incidencia sűrűséggel voltak megfigyelhetők az Eylea-val végzett klinikai vizsgálatok alatt AMD-s, DMO-s, RVO-s és myopia okozta CNV-s betegeknél. Ezen indikációkben jelentős különbség nem volt megfigyelhető az aflibercepttel kezelt és a komparátor csoport között. Mint minden terápiás fehérjénél, így az Eylea-nál is fennáll az immunogenitás lehetősége. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények / Érújraképződést gátló szerek, ATC kód: S01LA05 Az aflibercept olyan rekombináns fúziós fehérje, amely a humán VEGF receptor-1 és -2 extracelluláris doménjeinek egyes részeiből áll, melyeket a humán IgG1 Fc részéhez kapcsoltak. Az afliberceptet kínai hörcsög K1 petefészeksejtekben (CHO), rekombináns DNS technika alkalmazásával állítják elő. Az aflibercept olyan oldékony „csali” receptorként viselkedik, amely nagyobb affinitással kötődik a VEGF-A-hoz és P1GF-hez, mint azok természetes receptorai, ezáltal képes gátolni ezeknek a rokon VEGF receptoroknak a kötődését és aktiválódását. Hatásmechanizmus A vascularis endothelialis növekedési faktor A (VEGF-A) és a placentalis növekedési faktor (PlGF) az angiogén faktorok VEGF családjának tagjai, amelyek erős mitogén, kemotaktikus és vascularis permeabilitási faktorokként viselkednek az endothel sejtek számára. A VEGF az endothel sejtek felszínén található két, tirozin-kinázzal kapcsolt receptoron, a VEGFR-1-en és a VEGFR-2-n keresztül fejti ki hatását. A PlGF csak a VEGFR-1-hez kötődik, amely a leukocyták felszínén is megtalálható. Ezen receptoroknak a VEGF-A általi túlzott aktivációja kóros neovascularisatiót és túlzott mértékű vascularis permeabilitást eredményezhet. A PlGF szinergizmusban hathat a VEGF-A-val ezekben a folyamatokban, továbbá az is ismert, hogy ez az anyag elősegíti a leukocyták infiltrációját és a vascularis gyulladásos folyamatokat. Farmakodinámiás hatások Nedves AMD A nedves AMD kóros chorioidealis neovascularisatióval (CNV) jellemezhető. A vér- és folyadékszivárgás a CNV-ből retina megvastagodást vagy oedemát és/vagy sub-/intraretinalis vérzést okozhat, amely az éleslátás romlását eredményezi. Az Eylea-val kezelt betegeknél (egy injekció havonta, három egymást követő hónapig, amelyet azután minden 2. hónapban egy injekció követ) a centrális retina megvastagodása (CRT) a kezelés megkezdése után hamar mérséklődött, és a CNV-s lézió átlagos mérete is csökkent, amely megfelelt a havonta adott 0,5 mg ranibizumabbal kapott eredményeknek. A VIEW1 vizsgálat során, optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálva, a CRT átlagosan csökkent (az 52. héten vizsgálva -130 mikron a minden második hónapban 2 mg Eylea-t kapó csoportban, illetve -129 mikron a minden hónapban 0,5 mg ranibizumabot kapó betegcsoportban). Az

heti időpontban a VIEW2 vizsgálatban szintén átlagosan csökkenést mutatott a CRT OCT-vel

mérve (-149 mikron a minden második hónapban 2 mg Eylea-t kapó csoportban, illetve -139 mikron a minden hónapban 0,5 mg ranibizumabot kapó betegcsoportban).A CNV méretének csökkenése és a CRT mérséklődése általánosságban véve megmaradt a vizsgálatok második évében is. Az ALTAIR vizsgálatot a korábban nem kezelt, nedves AMD-ben szenvedő, japán betegek körében folytatták, amely hasonló eredményeket mutatott, mint a VIEW vizsgálat. Mindkét vizsgálatban a betegek a kezdeti 3 hónapban havonta 2 mg Eylea injekciót kaptak, ezután két hónap elteltével egy újabb injekciót, majd előre meghatározott kritériumok alapján a kiterjesztett adagolási rend („treatand-extend”) szerint folytatódott a kezelés különböző, de maximum 16 hetes időintervallumokkal (2 vagy 4 hetes módosításokkal). Az 52. héten optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálva a centrális retina megvastagodása (CRT) átlagosan csökkent, a 2 hetes módosításokkal kezelt

csoportban -134,4 mikronnal, míg a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban -126,1 mikronnal. Az

héten azoknak a betegeknek az aránya, akiknél az optikai koherencia tomográfiával (OCT)

vizsgálat nem mutatott ki folyadékot a 2 hetes módosításokkal kezelt csoportban 68,3% és a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban 69,1% volt. A CRT-csökkenés általában megmaradt mindkét kezelési karon az ALTAIR vizsgálat második évében. Az ARIES vizsgálat a kezdeti 3 db, havonta adott injekció és ezt követően 2 hónappal később adott 1 db injekció után azonnal indított Eylea 2 mg kiterjesztett adagolási rend non-inferioritásának bizonyítására irányult az egy éves kezelés után indított kiterjesztett adagolási renddel szemben. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat során legalább egyszer szükség volt nyolchetenkéntinél (Q8) gyakoribb adagolásra, a CRT magasabb maradt, azonban az átlagos CRT-csökkenés a vizsgálat kezdetétől a 140. hétre -160,4 mikron volt, hasonlóan a Q8 vagy annál ritkábban kezelt betegek esetében. Macula oedema CRVO és BRVO következtében CRVO és BRVO során retina ischaemia alakul ki, melynek következtében VEGF szabadul fel, ami ezt követően destabilizálja a szoros sejtkapcsolatokat és elősegíti az endotél sejtek proliferációját. A VEGF up-regulációja a vér-retina-gát károsodásával, megnövekedett vascularis permeabilitással, retina ödémával és neovascularisatiós komplikációkkal jár. Hat egymást követő hónapig 2 mg Eylea-val kezelt betegeknél konzisztens, gyors és robusztus morfológiai válasz volt megfigyelhető (centrális retina vastagságban [CRT-ben] mért javulást alapul véve). A 24. héten a CRT csökkenése mindhárom vizsgálatban statisztikailag magasabb volt, mint a kontroll esetén (COPERNICUS vizsgálat CRVO-ban: 457 mikrométer vs -145 mikrométer; GALILEO vizsgálat CRVO-ban: --449 mikrométer vs -169 mikrométer; VIBRANT vizsgálat BRVO-ban: -280 mikrométer vs. -128 mikrométer). Ez a CTR-csökkenés a vizsgálat megkezdésétől minden egyes vizsgálat végéig fennmaradt: a COPERNICUS vizsgálatban a 100. hétig; a GALILEO vizsgálatban a 76. hétig; a VIBRANT vizsgálatban az 52. hétig. Diabeteses macula oedema A diabeteses macula oedema a diabeteses retinopathia következménye és fokozott érpermeabilitás és a retina kapillárisainak károsodása jellemző, amelyek következtében látásélesség-csökkenés léphet fel. Az Eylea-val kezelt betegeknél, akiknek a többségét 2-es típusú diabeteses betegként osztályozták, gyors és erőteljes morfológiai választ észleltek (CRT-ben, DRSS pontszámban). -DMO -DMO A VIVID és a VISTA vizsgálatban statisztikailag szignifikáns nagyobb mértékű átlagos csökkenés volt megfigyelhető az 52. héten a CRT-ben a kiinduláshoz képest az Eylea-val kezelt betegek esetében összehasonlítva a lézer kontrollal -192,4 mikron, illetve -183,1 mikron volt a 8 hetente alkalmazott 2 mg (2Q8) Eylea-csoportokban, és – 66,2 mikron,illetve -73,3 mikron a DMO DMO kontrollcsoportokban. A csökkenés a VIVID és a VISTA vizsgálatokban a 100. héten is megmaradt, rendre -195,8 mikron és -191,1 mikron a 8 hetente alkalmazott 2 mg Eylea-csoportokban és -85,7 mikron, illetve -83,9 mikron a kontrollcsoportokban. DMO DMO A VIVID és a VISTA vizsgálatban a diabeteses retinopathia tünetpontszámban (DRSS) bekövetkezett legalább 2 fokozatnyi javulást értékelték előre meghatározott módon. A DMO DMO DRSS-pontszám a VIVID vizsgálatban a betegek 73,7%-ánál, míg a VISTA vizsgálatban a betegek 98,3%-ánál volt értékelhető. Az 52. hétre az Eylea 2Q8-csoportokban rendre a betegek 27,7%-ánál, illetve 29,1%- ánál, a kontrollcsoportokban pedig 7,5%- ánál, illetve 14,3%- ánál tapasztaltak legalább 2 fokozatnyi javulást a DRSS-ban. A 100. héten ugyanezek a százalékos arányok az Eylea 2Q8 csoportokban 32,6% és 37,1%, a kontrollcsoportokban pedig 8,2% és 15,6% voltak. A VIOLET vizsgálatban az Eylea 2 mg három különböző adagolási rendjét hasonlították össze DMO terápiájában egy legalább 1 évig tartó, állandó időközökben végzett kezelést követően: a kezeléseket 5 egymást követő havi dózissal indították, amelyet 2 havonta történő adagolás követett. A vizsgálat

és 100. hetében, vagyis a vizsgálat második és harmadik évében a CRT átlagos változása

klinikailag hasonló volt a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”, 2T&E), a pro re nata (2PRN) és a 2Q8 karokon; a CRT-változás értéke számszerűen az 52. héten -2,1; 2,2 és -18,8 mikron, a 100. héten pedig 2,3; -13,9 és -15,5 mikron volt. Myopia okozta choroidealis neovascularisatio A myopia okozta choroidealis neovascularisatio (myopia okozta CNV) a patológiás myopiában szenvedő felnőttek látáscsökkenésének gyakori oka. A Bruch-membrán rupturái következtében zajló sebgyógyulási folyamat miatt alakul ki, és a patológiás myopiában előforduló szövődmények közül ez veszélyezteti leginkább a látást. A MYRROR vizsgálatban Eylea-val kezelt betegeknél (egy injekciót adtak a terápia kezdetén, és egy újabb injekciót abban az esetben, ha a betegség perzisztált vagy kiújult), az OCT-vel mért CRT röviddel a kezelés megkezdése után csökkent az Eylea-nak kedvezve a 24. héten (-79 mikron a 2 mg Eylea-val kezeltek csoportjában és -4 mikron a kontrollcsoportban), amely csökkenés a 48. héten is fennmaradt. Ezen felül a CNV laesiok átlagos mérete is csökkent. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nedves AMD Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát nedves AMD-ben szenvedő betegeknél, két randomizált, több vizsgáló helyen végzett, kettősen maszkolt, aktív kontrollos vizsgálatok (VIEW1 és VIEW2) során értékelték: mindösszesen 2412 beteg kapott kezelést és volt értékelhető a hatásosság szempontjából (1817 beteg kapott Eylea-t). A betegek életkora 49 és 99 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 76 év volt. Ezekben a klinikai vizsgálatokban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 89%-a (1616/1817) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 63%-a (1139/1817) volt 75 éves vagy idősebb. Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1:1:1 arányban randomizálták a 4 adagolási csoport valamelyikébe.

Kezdetben 3 hónapig havonta egyszer, majd 8 hetente alkalmazott 2 mg Eylea (Eylea 2Q8);
4 hetente alkalmazott 2 mg Eylea (Eylea 2Q4);
4 hetente alkalmazott 0,5 mg Eylea (Eylea 0,5Q4); és
4 hetente alkalmazott 0,5 mg ranibizumab (ranibizumab 0,5Q4).

A vizsgálatok második évében a betegek továbbra is a kezdeti randomizációnak megfelelő hatáserősséget kapták, de az adagok ütemezését a látási és anatómiai eredményeknek megfelelően módosították, figyelembe véve azt, hogy a protokoll meghatározása szerint, az egyes adagok közötti időintervallum legfeljebb 12 hét lehetett. Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a betegek azon hányada volt a protokoll szerinti csoportban, akik megőrizték a látásélességüket, azaz az 52. héten vizsgálva kevesebb mint 15 betűt veszítettek a látásélességükből a kiindulási értékhez képest. A VIEW1 vizsgálat 52. hetén az Eylea 2Q8 kezelési csoportban lévő betegek 95,1%-a őrizte meg a látásélességét, míg a ranibizumab 0,5Q4 csoport betegeinek 94,4%-a. A VIEW2 vizsgálat 52. hetén az Eylea 2Q8 kezelési csoportban lévő betegek 95,6%-a őrizte meg a látásélességét, míg a ranibizumab 0,5Q4 csoport betegeinek 94,4%-a. Az Eylea-ról mindkét vizsgálatban bebizonyosodott, hogy nem rosszabb, és klinikailag egyenértékű a ranibizumab 0,5Q4 kezelési csoport kezelésével. A két vizsgálat összevont elemzésének részletes eredményeit az alábbi 2. táblázatban és 1. ábrán tüntetjük fel.

táblázat: Hatásmutatók az 52. héten (elsődleges elemzés) és a 96. héten; a VIEW1 és VIEW2

B) vizsgálatok összevont adatai

E)

Hatásmutató Eylea 2Q8 Ranibizumab 0,5Q4

(kezdetben 3 hónapig havonta (4 hetente 0,5 mg ranimizumab) egyszer, majd 8 hetente 2 mg

Eylea) (N = 595)

(N = 607)

hét 96. hét 52. hét 96. hét

héten vizsgálva megőrizték a látásélességüket PPS-ben

C) A különbség úgy számítandó, hogy az Eylea-csoport értékéből kivonják a ranibizumab csoport értékét. A pozitív érték az Eylea-nak kedvez. D) A konfidenciaintervallumot (CI) normál közelítéssel számították E) A kezelés megkezdése után, három, havonta alkalmazott adaggal F) A konfidenciaintervallum teljes mértékben -10% felett van, amely jelzi, hogy az Eylea nem rosszabb a ranibizumabnál

ábra: A látásélesség átlagos változása

a 96. héten a kiinduláshoz képest, A látásélesség átlagos változása a VIEW1 és VIEW2 vizsgálatok összevont adatai alapján (betűben)

Hét

E Ranibizumab 0,5 mg YLEA 2 mg 8 hetente 4 hetente A VIEW1 és VIEW2 vizsgálatok összevont adatelemzése alapján, a Nemzeti Szemészeti Intézet Látásfunkciós Kérdőíve (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25) szerinti, előre meghatározott másodlagos végpont tekintetében klinikailag jelentős változásokat igazoltak az Eylea-val kapcsolatban, a ranibizumabtól klinikailag jelentős különbség nélkül. Ezen változások nagysága hasonló volt a közölt vizsgálatokban tapasztalthoz, amely a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) bekövetkező 15 betűs javulásnak felelt meg. Ezen vizsgálatok második éve során, a hatásosság általánosságban véve megmaradt a 96. héten végzett utolsó értékelésig. A vizsgálatok második évében a betegek 2-4%-ának volt arra szüksége, hogy minden injekciót havonta megkapjanak és a betegek harmadának volt szüksége arra, hogy legalább egy injekciót csak egy hónapos kezelési intervallummal kapjanak. A CNV átlagos területének csökkenése egyértelmű volt mindkét vizsgálat, minden adagolási csoportjában. A hatásossági eredmények mindkét vizsgálat, minden értékelhető alcsoportjában (pl. életkor, nem, etnikum, kiindulási látásélesség, a lézió típusa, a lézió mérete), valamint az összevont elemzésben is egyezett a teljes populációval kapcsolatban kapott eredményekkel. Az ALTAIR egy 96 hetes multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben 247, korábban nem kezelt nedves AMD-ben szenvedő japán beteg vett részt. A vizsgálat az Eylea hatásosságának és biztonságosságának értékelésére szolgál a kiterjesztett adagolási rend („treat-andextend”) alapján két eltérő módosítási időintervallummal kezelt csoport (2 hetes és 4 hetes) követésére. Minden beteg havonta kapott 2 mg Eylea injekciót 3 hónapon keresztül, ezután két hónap elteltével kaptak egy újabb injekciót. A 16. héten a betegeket random módon, 1:1 arányban osztották két kezelési csoportba: 1) Eylea kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) 2 hetes módosításokkal és 2) Eylea kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) 4 hetes módosításokkal. A kezelési időintervallum hosszát a protokollban meghatározott látási és/vagy anatómiai kritériumok alapján csökkentették vagy növelték maximum 16 hétre mindkét csoportban. Az elsődleges hatásossági végpont az 52. hétig a BCVA átlagos változása a kiindulási értékhez képest. A másodlagos hatásossági végpont azoknak a betegeknek az aránya, akik nem veszítettek legalább 15 betűt látásélességükből és azoknak a betegeknek az aránya, akiknek legalább 15 betűt javult a látása a kiindulási értékhez képest az 52. hétig.

A kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) karon a betegek 2 hetes módosításokkal kezelt csoportjában a látásélesség 9,0 betűt javult a kiindulási értékhez képest, míg a 4 hetes módosításokkal kezeltek csoportjában 8,4 betűt javult az 52. héten (a legkisebb négyzetek átlagának különbsége a betűkben (95%-os CI): -0,4 (-3,8;3,0), ANCOVA). Azoknak a betegeknek az aránya, akik nem veszítettek legalább 15 betűt, a két kezelési karon hasonló volt (96,7% a 2 hetes és 95,9% a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek legalább 15 betűt javult a látása 32,5% volt a 2 hetes, és 30,9% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban az 52. héten. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelések közötti intervallumot 12 hétre vagy még hosszabb időre nyújtották, 42,3% volt a 2 hetes és 49,6% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban. Továbbá a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban a betegek 40,7%-nál 16 hetes kiterjesztett kezelési időintervallumot alkalmaztak. Az 52. hétig elvégzett utolsó vizsgálat során a legközelebbi kezelési időpont elérte vagy meghaladta a 12 hetet a 2 hetes csoportban a betegek 56,8%-ánál, a 4 hetes csoportban pedig 57,8%-nál. A vizsgálat második évében általánosságban fennmaradt a hatásosság a 96. hétig elvégzett utolsó vizsgálatig, a 2 hetes módosításokkal kezelt betegek csoportjában átlagosan 7,6 betűt javult a látásélesség a kiindulási értékhez képest, míg a 4 hetes módosításokkal kezeltek csoportjában 6,1 betűt. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelések közötti intervallumot 12 hétre vagy még hosszabb időre nyújtották, 56,9% volt a 2 hetes, és 60,2% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban. A 96. hetet megelőző utolsó vizsgálat során a legközelebbi kezelési időpont elérte vagy meghaladta a 12 hetet a 2 hetes csoportban a betegek 64,9%-ánál, a 4 hetes csoportban pedig 61,2%nál. A kezelés második évében a betegek átlagosan 3,6 injekciót kaptak a 2 hetes csoportban és 3,7 injekciót a 4 hetes csoportban. A két éves kezelés alatt a betegek átlagosan 10,4 injekciót kaptak. Az ocularis és szisztematikus biztonságossági profilok hasonlóak, mint amit a VIEW1 és a VIEW2 kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban megfigyeltek. Az ARIES vizsgálat egy 104 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyben 269, korábban nem kezelt, nedves AMD-ben szenvedő beteg vett részt. A vizsgálat 3 egymást követő havi adag után 2 havi kezelési intervallummal indított kiterjesztett adagolási rend és az egy éves kezelés után indított kiterjesztett adagolási rend közötti hatásosságbeli non-inferioritást, valamint a biztonságosságot értékelte. Az ARIES vizsgálat azt is vizsgálta, hogy a betegek hány százalékának volt szüksége 8 hetenkéntinél gyakoribb kezelésre a vizsgálatvezető döntése alapján. 269 beteg közül 62 beteg kapott legalább egyszer gyakoribb kezelést a vizsgálat során. Ezekkel a betegekkel folytatták a vizsgálatot és a vizsgálatvezető klinikai megítélése alapján kaptak kezelést, nem több mint 4 hetenkénti gyakorisággal, és a kezelési intervallum később növelhető volt. A gyakoribb kezelésről hozott döntés után az átlagos kezelési intervallum 6,1 hét volt. A 104. heti BCVA alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat során legalább egyszer intenzívebb kezelést igényeltek, mint azoknál, akiknél erre nem volt szükség, és a BCVA átlagos változása +2,3 ± 15,6 betű volt a vizsgálat végére a kiindulási értékhez viszonyítva. A gyakoribb kezelésben részesülő betegek közül 85,5% megőrizte a látásélességét, azaz kevesebb mint 15 betűt veszített látásélességéből, és 19,4% látása legalább 15 betűt javult. A 8 hétnél gyakrabban kezelt betegek biztonságossági profilja hasonló volt a VIEW 1 és a VIEW 2 vizsgálat biztonságossági adataihoz.

Macula oedema CRVO következtében Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát CRVO következtében fellépő macula oedema-ban szenvedő betegeknél, két randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, álkezelés-kontrollos vizsgálat során értékelték (COPERNICUS és GALILEO). Összesen 358 beteg kapott kezelést és volt értékelhető a hatásosság szempontjából (217 beteg kapott Eylea-t). A betegek életkora 22 és 89 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 64 év volt. Ezekben a CRVO vizsgálatokban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 53%-a (112/217) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 18%-a (38/217) volt 75 éves vagy idősebb. Mindkét vizsgálatban a betegeket 3:2 arányban randomizálták vagy a 4 hetente beadott 2 mg Eylea (2Q4) vagy a kontrollcsoportba, melyben a betegek álinjekciókat kaptak 4 hetente, összesen 6 alkalommal. Hat, egymást követő havonta alkalmazott injekciót követően a betegek csak abban az esetben kaptak kezelést, amennyiben előre meghatározott újrakezelési kritériumoknak megfeleltek, kivéve a GALILEO vizsgálatban résztvevő kontrollcsoport betegei, akik tovább kapták az álinjekciókat (kontroll kontrollja) az 52. hétig. Ettől az időponttól a betegek abban az esetben kaptak kezelést, ha előre meghatározott kritériumoknak megfeleltek. Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a betegek azon hányada volt, akiknek a kiindulási értékhez képest a 24. héten legalább 15 betűt javult a legjobb korrigált látásélessége (BCVA). A másodlagos hatásossági változó a látásélességnek a 24. héten a kiindulási értékhez viszonyított változása volt. A kezelési csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt az Eylea javára mindkét vizsgálatban. A látásélességben maximális javulást a 3. hónapban érték el, a látásélesség és a CRT későbbi stabilizálásával a 6. hónapig. A statisztikailag szignifikáns különbség az 52. hétig fennállt. A két vizsgálat elemzésének részletes eredményeit az alábbi 3. táblázat és 2. ábra mutatja.

táblázat: Hatásossági eredmények a 24., 52. és 76./100. héten (Teljes elemzési csoport [FAS – Full Analysis Set] az utolsó megfigyelt érték továbbvitelével

C [LOCF – Last Observation Carried Forward] ) a COPERNICUS és GALILEO vizsgálatokban

Hatásossági COPERNICUS GALILEO

eredmények

24 hét 52 hét 100 hét 24 hét 52 hét 76 hét

F) G)

Eylea Eylea Eylea Eylea Eylea Eylea

E) Kontroll G)

Kontroll E) Kontroll Kontroll Kontroll Kontroll

2 mg Q4 2 mg E,F)

2 mg 2 mg Q4 2 mg 2 mg

(N = 73) (N = 73) (N = 68) (N = 68) (N = 68)

(N = 114) (N = 114) (N = 73)

(N = 114) (N = 103) (N = 103) (N = 103)

Azon betegek aránya, akiknek ≥15 betűt javult a legjobb korrigált 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4% látásélessége a kiindulási értékhez képest

Súlyozott 44,8% 28,0% 25,9% 26,7% 38,3% 27,9% A,B, E) eltérés (33,0; 56,6) (13,3, (11,8, 40,1) (13,1, 40,3) (24,4, 52,1) (13,0, 42,7) (95%-os CI) p < 0,0001 42,6) p-érték p = 0,000 p = 0,0006 p = 0,0003 p < 0,0001 p = 0,0004 4

BCVA átlagos változása (SD) a 17,3 kiindulási -4,0 16,2 3,8 13,0 1,5 18,0 3,3 16,9 3,8 13,7 6,2 (12,8) értékhez képest (18,0) (17,4) (17,1) (17,7) (17,7) (12,2) (14,1) (14,8) (18,1) (17,8) (17,7) C) ETDRS betű érékben mérve

Átlag LS 21,7 7,6 12,7 11,8 14,7 13,2 A,C,D) (17,4; 26,0) különbség (2,1, (7,7, 17,7) ( 6,7, 17,0) (10,8, 18,7) (8,2, 18,2) (95%-os CI) p < 0,0001 13,1)

p-érték p = 0,007 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 0 A) A különbség az Eylea 2 mg Q4 mínusz a kontroll B) A különbség és konfidenciaintervallum (CI) régióra (Amerika vs. a világ többi része COPERNICUS esetén és Európa vs. Ázsia/Csendes-óceáni régió GALILEO esetén) és BCVA kiindulási érték kategóriára (>20/200 és ≤20/200) korrigált Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) teszttel került kiszámolásra C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (legjobb korrigált látásélesség)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Sudy (A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata) LOCF: Last Observation Carried Forward (az utolsó megfigyelt érték továbbvitelével) SD: Szórás LS: Az ANCOVA-ból kapott legkisebb négyzetek átlaga D) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége és a konfidenciaintervallum (CI) faktoros kezelési csoporttal kiegészített ANCOVA modell alapján, régió (Amerika vs. a világ többi része COPERNICUS esetén és Európa vs. Ázsia/Csendes-óceáni régió GALILEO esetén) és BCVA kiindulási érték kategória (>20/200 és ≤20/200). E) A COPERNICUS vizsgálatban a kontrollcsoport betegei Eylea-t kaphattak szükség szerint a 24. héttől az 52. hétig akár 4 hetes gyakorisággal; a betegeket 4 hetente ellenőrizték. F) A COPERNICUS vizsgálatban mind a kontrollcsoport betegei, mind az Eylea 2 mg betegek kaphattak szükség szerint Eylea 2 mg-ot az 52. héttől a 96. hétig akár 4 hetes gyakorisággal; a betegeket kötelezően negyedévente ellenőrizték, de ha szükség volt rá, akár 4 hetenként is kontrollálhatták őket.. A GALILEO vizsgálatban mind a kontrollcsoport betegei, mind az Eylea 2 mg betegek kaphattak szükség szerint Eylea 2 mg-ot az 52. héttől a 68. hétig 8 hetente; a betegeket kötelezően 8 hetente ellenőrizték.

ábra: A látásélesség átlagos változása kezelési csoportonként a 76/100. héten a kiindulási értékhez

képest a COPERNICUS és GALILEO vizsgálatok alapján (teljes elemzési csoport) Látásélesség átlagos változása Látásélesség átlagos változása (betű) (betű)

PRN elnyújtott

monitorozási Fix havi dozírozás PRN havi monitorozási intervallummal intervallummal

Hét

PRN elnyújtott Fix havi dozírozás PRN havi monitorozási monitorozási

intervallummal intervallummal

Hét

Kontrolllcsoport

A kontrolllcsoport átváltását jelöli az Eylea 2 mg-mal történő PRN kezelésre

héten ez az arány 91,8% (n = 89) volt az Eylea-csoportban és 85,5% (n = 47) az álcsoportban. Ez az

arány a 76. hétig megtartott volt, 84,3% (n = 75) az Eylea-csoportban és 84,0% (n = 42) az álcsoportban. A COPERNICUS vizsgálatban az Eylea-csoportban a perfundált betegek százalékos aránya a kiindulási értéknél CRVO-ban 67,5% (n = 77), az álkezelésben részesült csoportban 68,5% (n = 50) volt. A

héten ez az arány 87,4% (n = 90) volt az Eylea-csoportban és 58,6% (n = 34) az álcsoportban. Ez az

arány a 100. hétig megtartott volt, 76,8% (n = 76) az Eylea-csoportban és 78,0% (n = 39) az

álcsoportban. Az álkezelésben részesült csoport betegei a 24. héttől beválaszthatók voltak az Eyleakezelésben részesülők csoportjába. Az Eylea-kezelés mind a perfundált, mind a nem perfundált betegek kiindulási alcsoportjában hasonlóan kedvező hatással volt a látásfunkcióra. A hatásossági eredmények minden értékelhető alcsoportban (pl. életkor, nem, etnikum, kiindulási látásélesség, CRVO fennállásának ideje) minden vizsgálatban egyezett a teljes populációval kapott eredményekkel. A GALILEO és COPERNICUS vizsgálatok összevont adatelemzésében, a Nemzeti Szemészeti Intézet Látásfunkciós Kérdőíve (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ 25) szerint, az Eylea az előre meghatározott másodlagos hatásossági végpontban klinikailag jelentős változásokat mutatott. Ezen változások nagysága hasonló volt a közölt vizsgálatokban tapasztalthoz, amely a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) bekövetkező 15 betűs javulásának felelt meg. Macula oedema BRVO következtében Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettős maszkolású, aktív kontrollos, a hemi-retinalis vena occlusio eseteit is magába foglaló BRVO (VIBRANT) következtében kialakult macula oedemában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban értékelték. Összesen 181 (Eylea-val 91) kezelt beteg volt értékelhető hatásosság tekintetében. A betegek életkora 42 és 94 év közötti tratományban volt, az átlagéletkor 65 év volt. Ebben a BRVO vizsgálatban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 58%-a (53/91) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 23% (21/91) volt 75 éves vagy idősebb. A vizsgálatban a betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy a kezdeti 6 hónapban havi rendszerességgel adott, majd 8 hetente adott 2 mg Eylea-kezelésre vagy a kezdetben alkalmazott lézeres fotokoagulációra (lézeres kontrollcsoport). A betegek a lézeres kontrollcsoportban legkorábban a 12. hét elején részesülhettek további lézeres fotokoagulációban (úgynevezett „kiegészítő lézeres kezelés”), amennyiben szükség volt rá. A minimum időintervallum a lézeres fotokoagulációs kezelések között 12 hét volt. Előre meghatározott kritériumok szerint a 24. héttől a lézeres kezelés csoportban lévő betegek kaphattak kiegészítő kezelést 2 mg Eylea-val, 3 hónapon keresztül 4 hetente, majd ezt követően 8 hetente. A VIBRANT vizsgálatban az elsődleges végpont azon betegek hányada volt, akiknél legalább 15 betű javulás volt tapasztalható a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) a 24. héten, a kezdeti értékhez viszonyítva és az Eylea-csoport hatékonyabbnak bizonyult a lézeres kontrollhoz képest. A másodlagos hatásossági végpont a látásélesség változása volt a 24. hétre a kiindulási értékhez képest, ami statisztikailag szignifikáns volt az Eylea javára a VIBRANT vizsgálatban. A látásjavulás gyorsan ment végbe, a 3. hónapban elérve a maximumot, mely hatás kitartott a 12. hónapig. A lézeres csoportban 67 beteg kapott kiegészítő kezelést Eylea-val a 24. héttől (aktív kontroll/Eylea 2 mg csoport), mely kezelés a látásélességben körülbelül 5 betű javulást eredményezett a 24. héttől az

hétig.

A VIBRANT vizsgálatról részletes információ a 4. táblázatban és a 3. ábrán található.

táblázat: Hatásossági végpontok a 24. és az 52. héten (teljes elemzési csoport, LOCF) a VIBRANT

vizsgálatban

Hatássossági végpont VIBRANT

24. hét 52. hét

Eylea 2 mg Aktív kontroll Eylea 2 mg Aktív kontroll

Q4 (lézer) Q8 (lézer)/Eylea

E)

D) 2 mg

(N = 91) (N = 90) (N = 91)

(N = 90)

Azon betegek hányada, akiknek 52,7% 26,7% 57,1% 41,1% ≥15 betűt javult a legjobb korrigált látásélessége látásélessége a kiindulási értékhez képest (%)

A,B Súlyozott különbség (%) 16,2% 26,6% (95%-os CI) (2,0, 30,5) (13,0, 40,1) p-érték p = 0,0296 p = 0,0003

A legjobb korrigált látásélesség 6,9 17,1 12,2 (11,9) 17,0 (BCVA) átlagos változása az (12,9) (13,1) (11,9) ETDRS-táblán mérve, a kiindulási értékhez képest (SD)

A,C LS átlag különbsége 10,5 5,2

(95%-os CI) (7,1, 14,0) (1,7, 8,7)

F) p-érték p<0,0001 p = 0,0035

A) Különbség az Eylea 2 mg Q4 és a lézeres kontroll között B) A különbség és a 95%-os CI a Mantel–Haenszel súlyozási séma alapján számolva, a régióra (Észak Amerika vs. Japán) és a kiindulási BCVA kategóriára korrigálva (> 20/200 és ≤ 20/200) C) A legkisebb négyzetek átlagának és a 95%-os CI az ANCOVA modell alapján, ahol a kezelési csoport, a kiindulási BCVA kategória (> 20/200 és ≤ 20/200) és a régió (Észak Amerika vs. Japán) fix értékek és a kiinduláskor mért BCVA kovariáns. D) A 24. héttől a kezelési intervallum az Eylea-kezelési csoportban minden résztvevőnél 4 hétről 8 hétre lett kiterjesztve a 48. hétig. E) A 24. héttől a lézeres csoport tagjai kiegészítő Eylea-kezelésben részesülhettek, amennyiben az előre meghatározott besorolási feltételekből legalább egynek megfeleltek. Ebből a csoportból összesen 67 résztvevő kapott kiegészítő kezelést. A kiegészítő Eylea-kezelés kötött volt, 4 hetente 2 mg Eylea 3 alkalommal, amit a 8 hetente beadott injekciók követtek. F) Nominális p-érték

ábra: A legjobb korrigált látásélesség (BCVA) átlagos változása az ETDRS-táblán mérve, a

kiindulási értékhez képest az 52. hétig a VIBRANT vizsgálatban.

hétig változatlan volt. A lézeres csoportban, ahol a betegek alkalmasak voltak a kiegészítő Eylea-

kezelésre a 24. héttől, a perfundált betegek aránya 78%-ra növekedett az 52. hétre. Diabeteses macula oedema Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, multicentrikus, kettős maszkolású, aktív DMO DMO) kontrollos, DMO-s betegekkel végzett vizsgálatban értékelték (VIVID és VISTA . Összesen 862 beteg volt kezelve és volt értékelhető a hatásosság tekintetében, közülük 576 beteget kezeltek Eylea-val. A betegek életkora 23 és 87 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 63 év volt. Ezekben a DMO vizsgálatokban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 47%-a (268/576) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 9% (52/576) volt 75 éves vagy idősebb. Mindkét vizsgálatban a betegek többségének 2-es típusú diabetes mellitusa volt. Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 3 adagolási rend valamelyikébe:

Eylea 2 mg, kezdetben havi rendszerességgel 5 injekció, majd 8 hetente (Eylea 2Q8);
Eylea 2 mg, 4 hetente (Eylea 2Q4); és
a macula lézereres fotokoagulációja (aktív kontroll).

ábra tünteti fel.

DMO DMO

táblázat: A VIVID és a VISTA vizsgálatok hatásossági végpontjai az 52. és a 100. héten (teljes elemzési csoport, LOCF)

DMO DMO

Hatásossági végpontok VIVID VISTA

52. hét 100. hét 52. hét 100. hét

Aktív Aktív Aktív Aktív

Eylea Eylea Eylea Eylea Eylea Eylea Eylea Eylea

kontroll kontroll kontroll kontroll

A A A A

2 mg Q8 2 mg Q4 2 mg Q8 2 mg Q4 2 mg Q8 2 mg Q4 2 mg Q8 2 mg Q4

(lézer) (lézer) (lézer) (lézer)

(N = 135) (N = 136) (N = 135) (N = 136) (N = 151) (N = 154) (N = 151) (N = 154)

(N = 132) (N = 132) (N = 154) (N = 154)

A BCVA átlagos változása a kiinduláshoz képest az 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9

E ETDRS betűértékkel mérve

Azon betegek aránya, akiknél a kiinduláshoz képest ≥15 33% 32% 9% 31,1% 38,2% 12,1% 31% 42% 8% 33,1% 38,3% 13,0% betűt javult

Korrigált 26,1% 25,8% 24,2% 23,3% 34% 19,0% 20,1% D,C,E 23% különbség (13,5; (12,6; (24,1; (14,8; (15,1; (13,5; 33,1) (97,5%-os CI) (8,0; 29,9) (9,6; 30,6) 34,9) 33,9) 44,4) 37,5) 36,6)

ábra: A BCVA átlagos változása a vizsgálat megkezdése és a 100. hét között, ETDRS

DMO DMO betűértékkel mérve a VIVID és VISTA vizsgálatok során A látásélesség átlagos változása A látásélesség átlagos változása (betűkben) (betűkben)

Hét

Eylea 2 mg 8 hetente Eylea 2 mg 4 hetente Aktív kontroll (lézer)

a betegek 42%-ánál legalább 15 betűnyi – a Protocol T vizsgálatban. A biztonságossági eredmények

azt mutatták, hogy a szemészeti és nem szemészeti jellegű nemkívánatos események (beleértve az arteriás thromboemboliás eseményeket [ATE] is) összesített előfordulási gyakorisága hasonló volt az összes kezelési csoportban a vizsgálatok mindegyikében, illetve a vizsgálatok között. A VIOLET vizsgálat – egy DMO-betegek körében végzett, 100 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat – az Eylea 2 mg három különböző adagolási rendjét hasonlította össze a DMO terápiájában egy legalább 1 évig tartó, állandó időközökben végzett kezelést követően: a kezeléseket 5 egymást követő havi dózissal indították, amit 2 havonta történő adagolás követett. A vizsgálat az Eylea 2 mg non-inferioritását értékelte egyrészt a kiterjesztett („treat-andextend”) adagolási rend (2T&E, ahol az injekciók közötti intervallum minimum 8 hét volt és azt fokozatosan növelték a klinikai és anatómiai eredmények alapján), másrészt az Eylea 2 mg szükség szerint adagolása (2PRN, ahol a betegeket 4 hetente vizsgálták, és szükség esetén [a klinikai és anatómiai eredmények alapján] adtak injekciót) vonatkozásában – az Eylea 2 mg 8 hetenkénti adagolásával (2Q8) szemben – a kezelés második és harmadik évében. Az elsődleges hatásossági végpont (a BCVA változása a kiindulási értéktől az 52. hétre) 0,5 ± 6,7 betű volt a 2T&E-csoportban, illetve 1,7 ± 6,8 betű volt a 2PRN-csoportban, ami a 2Q8-csoportnál mért 0,4 ± 6,7 betű értékkel történő összevetésben statisztikai non-inferioritás elérését jelenti (p<0,0001 mindkét összehasonlításban; non-inferioritási határérték 4 betű). A BCVA kiindulási értéktől 100. hétre történő változása összhangban volt az 52. hét eredményeivel: -0,1 ± 9,1 betű a 2T&E-csoportban, illetve 1,8 ± 9,0 betű a 2PRN-csoportban a 2Q8-csoportnál mért 0,1 ± 7,2 betű értékhez képest. 100 hét alatt az injekciók átlagos száma 12,3 volt a 2Q8fix-csoportban, 10,0 a 2T&Ecsoportban, illetve 11,5 volt a 2PRN-csoportban. A szemészeti és szisztémás biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban hasonló volt a VIVID és a VISTA kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban megfigyeltekhez. A 2T&E-csoportban a kezelések közötti intervallumok növelésének és csökkentésének mértéke a vizsgáló döntése alapján történt; az intervallum növelésének javasolt mértéke 2 hét volt a vizsgálatban. Myopia okozta choroidealis neovascularisatio Az Eylea biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, álkezeléssel kontrollált vizsgálat során értékelték kezelésben korábban nem részesült, myopia okozta CNV-ban szenvedő ázsiai betegeknél. Összesen 121 beteget kezeltek és volt a hatásosság szempontjából értékelhető (ebből 90 Eylea-val). A betegek életkora 27 és 83 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 58 év volt. Ebben a CNV vizsgálatban az Eylea-val kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 36%-a (33/91) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 10% (9/91) volt 75 éves vagy idősebb. A betegeket 3:1 arányban randomizálták 2 mg Eylea intravitrealis alkalmazására vagy álinjekciók alkalmazására, amelyekből egyet a vizsgálat kezdetén adtak be. A további injekciókat havonta alkalmazták, amennyiben a betegség perzisztált vagy kiújult a 24. hétig, amikor is az elsődleges végpontot értékelték. A 24. héten az eredetileg álkezelésre randomizált betegek megkaphatták az aflibercept első dózisát; majd ezt követően mindkét csoport betegei továbbra is kaphattak újabb injekciókat, amennyiben a betegség perzisztált vagy kiújult. Az elsődleges végpont (a BCVA-ban bekövetkezett változás) és a megerősítő másodlagos hatásossági végpont (a BCVA-ban 15 betűs javulást mutató betegek aránya) tekintetében a kezelési csoportok között a vizsgálat kezdetéhez képest a 24. héten észlelt különbség statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb volt az Eylea esetében. A két végpont tekintetében észlelt különbségek a 48 héten át fennmaradtak.

A MYRROR vizsgálat elemzéséből származó részletes eredményeket a 6. táblázat és az 5. ábra mutatja be alább.

táblázat: Hatásossági végpontok a 24. héten (elsődleges elemzés) és a 48. héten a

A) MYRROR vizsgálatban (teljes elemzési adatkészlet a LOCF módszerrel)

Hatásossági végpont MYRROR

24. hét 48. hét

)

Eylea 2 mg Álkezelés Eylea Álkezelés/

) )

(N = 90) (N = 31) 2 mg Eylea 2 mg

(N = 90) (N = 31)

B A BCVA - ban bekövetkezett átlagos változás az 12,1 -2,0 13,5 3,9 ETDRS betűszám alapján mérve a vizsgálat (8,3) (9,7) (8,8) (14,3) B) kezdetéhez képest (SD) A legkisebb négyzetek átlagának 14,1 9,5 C,D,E) különbsége (LS mean) (10,8; 17,4) (5,4; 13,7) (95%-os CI) A vizsgálat kezdetéhez képest ≥15 betűs javulást elérő betegek aránya 38,9% 9,7% 50,0% 29,0%

ábra: A MYRROR vizsgálatban a vizsgálat kezdetén tapasztalt látásélességben a 48. hétre

bekövetkezett átlagos változás kezelési csoportonként (teljes elemzési adatállomány, Átlagos változás a látásélességben LOCF) (betű)

Hét Kontrollcsoport Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Eylea vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a nedves AMD, a CRVO, a BRVO, a DMO és a myopia okozta CNV indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A CRVO-ban, BRVO-ban, DMO-ban vagy myopia okozta CNV-ben szenvedő betegekkel végzett farmakokinetikai alvizsgálatokban a szabad aflibercept átlagos Cmax értéke a plazmában közel azonos volt, 0,03 és 0,05 mikrogramm/ml tartományban, valamint az egyéni értékek nem voltak magasabbak 0,14 mikrogramm/ml-nél. Ezt követően a szabad aflibercept plazmakoncentrációja általában egy héten belül a kimutathatósági határ közelébe ért vagy az alá csökkent; a már nem detektálható koncentrációkat minden beteg esetében a 4. hét végére, a következő injekciózás előtt elérték. Elimináció Mivel az Eylea fehérje alapú gyógyszer, nem végeztek a metabolizmusával kapcsolatos vizsgálatokat. A szabad aflibercept a VEGF megkötése után azzal stabil, inert komplexet képez. Akárcsak más nagyméretű fehérjék esetén is, feltételezik, hogy mind a szabad, mind a kötött aflibercept is proteolitikus lebomlás révén távozik a szervezetből. Vesekárosodás Az Eylea-val nem végeztek specifikus vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A farmakokinetikai elemzés szerint, amelyet a VIEW2 vizsgálat betegeivel végeztek, akiknek 40%-a szenvedett vesekárosodásban (24% enyhe, 15% közepes és 1% súlyos), a minden 4. vagy 8. heti intravitrealis alkalmazást követően nem találtak különbséget a hatóanyag plazmakoncentrációjában. Hasonló eredményeket láttak CRVO-ban szenvedő betegek esetén a GALILEO vizsgálatban, illetve DMO DMO-ban szenvedő betegeknél a VIVID vizsgálatban, illetve myopia okozta CNV-ben szenvedő betegeknél a MYRROR vizsgálatban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során tapasztalt hatásokat csak olyan szisztémás expozíciós szinteknél figyeltek meg, amelyek meghaladják a tervezett klinikai dózis intravitrealis alkalmazása után mérhető maximális humán expozíciós szintet, így ezek klinikai jelentősége csekély. A maximális humán expozíciós szintet meghaladó szisztémás expozíciót okozó mennyiségű aflibercepttel intravitrealisan kezelt majmok esetében az orrkagylók légúti hámjának erosióit és fekélyeit figyelték meg. A Cmax- és AUC-értékek alapján a szabad aflibercepttel kapcsolatos szisztémás expozíció körülbelül 200-szor, illetve 700-szor volt magasabb, ha ezeket az értékeket összehasonlították az embereknél, a 2 mg-os adag intravitrealis alkalmazását követően kapott megfelelő értékekkel. Majmok esetében, a 0,5 mg/szemnek megfelelő, káros hatást nem okozó szintnél (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) a szisztémás expozíció a Cmax- és AUC-értékek alapján 42-szer, illetve 56-szor magasabbnak mutatkozott. Az aflibercept mutagén vagy karcinogén hatásával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat. Az aflibercept intrauterin fejlődésre gyakorolt hatását egy embriofötális fejlődési vizsgálat során igazolták, amelyet vemhes nyulakkal, a gyógyszer intravénás (3-60 mg/ttkg) és subcutan (0,1-1 mg/ttkg) alkalmazásával végeztek. Az anyai NOAEL 3 mg/ttkg-os és 1 mg/ttkg-os dózisnál volt. Fejlődési NOAEL-t nem azonosítottak. 0,1 mg/ttkg dózisnál a Cmax- és kumulatív AUC-értékek alapján a szabad aflibercept szisztémás expozíciója 17-szer, illetve 10-szer magasabb volt, ha ezeket az értékeket összehasonlították az embereknél, a 2 mg-os adag intravitrealis alkalmazását követően kapott megfelelő értékekkel. A férfi és női termékenységre kifejtett hatásokat egy majmokkal végzett, 6 hónapos vizsgálatban tárták fel, amelynek során intravénásan, 3-30 mg/ttkg-os dózistartományban alkalmaztak afliberceptet. A menstruáció elmaradását vagy rendszertelenné válását összefüggésbe hozták a női reprodukciós hormonszintek változásával, továbbá a spermiumok morfológiájának és motilitásának változását észlelték az összes dózisszint esetén. A 3 mg/ttkg-os intravénás adagot követően észlelt szabad aflibercepttel kapcsolatos Cmax- és AUC-értékek alapján a szisztémás expozíció körülbelül 4900-szor

és 1500-szor magasabb volt, mint az embereknél a 2 mg-os adag intravitrealis alkalmazását követően megfigyelt expozíció. Az összes változás reverzibilis volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A bontatlan injekciós üveget legfeljebb 24 óráig lehet a hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 25 °C-on tárolni. Az injekciós üveg felbontása után aszeptikus körülmények között járjon el!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Oldat injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (elasztomer gumi) és egy 18 G-s, filteres tűvel. A kinyerhető térfogat injekciós üvegenként legalább 0,1 ml. Kiszerelés: 1 db injekciós üveg és 1 db filteres tű.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az injekciós üveg kizárólag egyszerszeri alkalommal, egy szem kezelésére használatos. Az injekciós üveg többet tartalmaz a 2 mg aflibercept (megfelel 0,05 ml-nek) ajánlott dózisnál. A felesleges térfogatot el kell távolítani a beadás előtt. Felhasználás előtt az oldatot vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy tartalmaz-e idegen szemcséket és/vagy elszíneződést, vagy bármilyen eltérést a fizikai megjelenésében. Amennyiben az előbbiek bármelyike megfigyelhető, a gyógyszert dobja ki. Filteres tű: Tompa filteres tű (Blunt Filter (Fill) Needle) nem alkalmas bőrön keresztüli injekciózásra. Ne autoklávozza a tompa filteres tűt (Blunt Filter (Fill) Needle). A filteres tű pirogénmentes. Ne használja a tűt, amennyiben a közvetlen csomagolása sérült. A használt tompa filteres tűt (Blunt Filter (Fill) Needle) dobja a hegyes tárgyakat gyűjtő megfelelő edénybe.

Figyelmeztetés: A filteres tű többszöri használata fertőzéshez vagy más betegség vagy sérülés kialakulásához vezethet. Az intravitrealis injekciózáshoz 30 G × ½ hüvelykes injekciós tűt kell alkalmazni.

Az injekciós üveggel kapcsolatos használati utasítás

1. Távolítsa el a műanyag kupakot, és fertőtlenítse az injekciós üveg gumidugójának külső részét.

2. Csatlakoztassa a dobozban mellékelt 18 G-s, 5 mikronos szűrővel (filter) rendelkező tűt egy 1 ml-es, steril Luer-záras fecskendőre.

3. Nyomja bele a filteres tűt az injekciós üveg gumidugójának közepébe olyan mélyre, hogy teljesen belemenjen az üvegbe és a tű hegye elérje az injekciós üveg alját vagy az aljának a peremét.

4. Aszeptikus technika alkalmazásával, szívja fel a fecskendőbe az Eylea injekciós üvegének teljes tartalmát úgy, hogy eközben az injekciós üveget függőleges helyzetben, kicsit döntve tartja, ezzel elősegítve az üveg teljes tartalmának felszívását. A levegő bejutásának megakadályozása érdekében biztosítsa, hogy a filteres tű ferde része elmerüljön a folyadékban. Az üveget tartsa megdöntve a felszívás alatt, hogy a filteres tű ferde része elmerüljön a folyadékban.

				Tű ferde
				rés ze lefelé
		ol dat
				mutat
injekciós üvegből történő felszívás hátra van húzva azért, hogy el, és megfelelően dobja ki a A filteres tű nem használható	során győződjön meg teljesen kiürülhessen filteres tűt. intravitrealis injekciózáshoz.	róla, a filteres	hogy a dugattyúszár tű.	teljes
technika alkalmazásával, stabilan egy 30 G × ½ hüvelykes injekciós végének Luer-zárjába.	tűt, a
fecskendőt a tűvel felfelé tartva ellenőrizze, buborék a fecskendőben. Ha buborékokat az ujjával óvatosan kocogtassa meg amíg a buborékok fel nem	hogy lát, a szállnak.

9. Az összes buborék, valamint a feleslegben lévő gyógyszer eltávolításához lassan nyomja előre a dugattyút addig, amíg a dugattyú sík pereme egyvonalba kerül a fecskendőn lévő, 0,05 ml-t jelző vonallal.

Az oldat, miután eltávolították belőle a légbuborékokat és a feleslegben lévő gyógyszert Adagjelző vonal 0,05 ml-hez A dugattyú-sík pereme

10. Az injekciós üveg kizárólag egyszer használatos. Az injekciós üveg többszöri adagolású alkalmazása növelheti a kontamináció és a következményes fertőzések kockázatát. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/797/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. november 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. július 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Az oldatos injekció 114,3 mg afliberceptet* tartalmaz milliliterenként. Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció 30,1 mg afliberceptet tartalmaz 0,263 ml oldatban injekciós üvegenként. Ez egyszeri hasznos adagként 0,07 ml beadását teszi lehetővé, amely 8 mg afliberceptet tartalmaz. Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 21 mg afliberceptet tartalmaz 0,184 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. Ez egyszeri hasznos adagként 0,07 ml beadását teszi lehetővé, amely 8 mg afliberceptet tartalmaz. *Az aflibercept egy fúziós fehérje, amely a humán VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) receptor-1 és -2 extracelluláris doménjeinek egyes részeit a humán IgG1 Fc részéhez kapcsolva tartalmazza, és amelyet kínai hörcsög K1 petefészeksejtekben (CHO), rekombináns DNS technika alkalmazásával állítanak elő. Ismert hatású segédanyag. Az oldatos injekció 0,3 mg poliszorbát 20-at (E 432) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Az oldat átlátszó vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga és izoozmotikus, pH-ja 5,8.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Eylea felnőtteknél a következők kezelésére javallott:

-	neovascularis (nedves) időskori macula-degeneratio (nAMD) (lásd 5.1 pont)
-	látáscsökkenés diabeteses macula oedema (DMO) következtében (lásd 5.1 pont).
-	látáscsökkenés retinalis vena occlusio (RVO – retinális vénás ág vagy vena centralis retinae

elzáródása vagy hemiretinalis vénás elzáródás) következtében kialakult macula oedema miatt (lásd 5.1 pont)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Eylea-t kizárólag intravitrealis injekciók beadásában jártas szemész szakorvos adhatja be. Adagolás nAMD és DMO Az ajánlott adag 8 mg aflibercept, amely 0,07 ml oldatnak felel meg. Az adagolás ugyanaz az nAMD és a DMO javallatok esetében. A 8 mg-os adaghoz 114,3 mg/ml hatáserősségű Eylea használata szükséges. A kezelést megkezdő betegek havonta 1 Eylea-injekciót kapnak, 3 egymást követő adagban.A kezelőorvos döntése alapján az injekciók beadása között eltelt időtartam ezután akár 4 hónapra is növelhető a látási és/vagy az anatómiai eredményeket figyelembe véve. Ezt követően a kezelések közötti időintervallum a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) szerint tovább növelhető, akár 6 hónapra, mindaddig, amíg a látási és/vagy az anatómiai eredmények állandóak maradnak. Azoknál a betegeknél, akik korábban Eylea 40 mg/ml készítménnyel vagy más anti-VEGF gyógyszerrel kezeltek, és Eylea 114,3 mg/ml-es készítményre állítanak át, a kezelési rend eltérhet a kezelésben még nem részesült betegeknél alkalmazottól. A kezelési időközöket a látási és/vagy anatómiai eredmények alapján kell meghatározni (lásd 5.1. pont).

Stabil látási és anatómiai eredményű betegeknél az Eylea 114,3 mg/ml első injekciója után a

korábbi kezelési időközök fenntarthatók vagy meghosszabbíthatók, például kiterjesztett adagolási renddel.

Nem optimális látási- és/vagy anatómiai eredmények esetén az Eylea 114,3 mg/ml

készítménnyel végzett kezelés havonta 1 injekcióval kezdődhet, legfeljebb 3 egymást követő adaggal, majd az injekciók adagolási gyakoriságának módosításával, például kiterjesztett adagolási renddel. Amennyiben a látási és/vagy az anatómiai eredmények romlanak, a kezelési időközöket ennek megfelelően - a kezelőorvos döntése alapján - le kell csökkenteni. A 2 injekció közötti időtartam nem lehet 1 hónapnál rövidebb. Amennyiben a látási és/vagy anatómiai eredmények azt mutatják, hogy a betegnek nem származik előnye a további kezelésből, az Eylea 114,3 mg/ml alkalmazását abba kell hagyni. Az Eylea-t 3 egymást követő, havi 8 mg-adagon túlmenő adagolását nem vizsgálták a PULSAR (nAMD) és a PHOTON (DMO) vizsgálatokban. A rendelkezésre álló adatok bizonyos betegek esetében alátámasztják a 3-nál több, egymást követő havi adagolást, azonban az adatok jelenleg korlátozottak. Az ellenőrző vizsgálatok gyakoriságát a beteg állapotától függően és a kezelőorvos döntése alapján kell megállapítani. Azokat az eseményeket, amelyek fenállása esetén a gyógyszert nem szabad beadni, lásd a 4.4 pontban. RVO Az ajánlott adag 8 mg aflibercept, amely 0,07 ml oldatnak felel meg. A 8 mg-os adaghoz 114,3 mg/ml hatáserősségű Eylea használata szükséges. A kezelést megkezdő betegek havonta 1 Eylea-injekciót kapnak, 3 egymást követő adagban. A kezelőorvos döntése alapján az injekciók beadása között eltelt időtartam ezután látási és/vagy anatómiai eredményeket figyelembe véve meghosszabbítható (lásd 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiket korábban Eylea 40 mg/mlkészítménnyel vagy más anti-VEGF gyógyszerrel kezeltek, és Eylea 114,3 mg/ml-es készítményre állítanak át, a kezelési rend eltérhet a kezelésben még nem részesült betegeknél alkalmazottól. A kezelési időközöket a látási és/vagy anatómiai eredmények alapján kell meghatározni (lásd 5.1 pont).

Stabil látási és anatómiai eredményt mutató betegeknél az Eylea 114,3 mg/ml első inje
kciója után a korábbi kezelési időközök fenntarthatók vagy meghosszabbíthatók, például

kiterjesztett adagolási renddel. Amennyiben a látási és/vagy az anatómiai eredmények romlanak, a kezelési időközöket ennek megfelelően - a kezelőorvos döntése alapján - le kell csökkenteni. A 2 injekció közötti időtartam nem lehet 1 hónapnál rövidebb. Amennyiben a látási és/vagy anatómiai eredmények azt mutatják, hogy a betegnek nem származik előnye a további kezelésből, az Eylea 114,3 mg/ml alkalmazását abba kell hagyni. Az ellenőrző vizsgálatok gyakoriságát a beteg állapotától függően és a kezelőorvos döntése alapján kell megállapítani. Azokat az eseményeket, amelyek fennállása esetén a gyógyszert nem szabad beadni, lásd a 4.4 pontban. Különleges betegcsoportok Vese- vagy májkárosodás Nem végeztek specifikus vizsgálatokat vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy az Eylea adagjának módosítása lenne szükséges ezeknél a betegeknél (lásd 5.2 pont). Idősek A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy az Eylea adagjának módosítására lenne szükség ezeknél a betegeknél. Gyermekek és serdülők Az Eylea 114,3 mg/ml biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében alatt nem igazolták. Az Eylea 114,3 mg/ml készítménynek gyermekek és serdülők esetében az nAMD, a DMO és RVO javallatokra nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Eylea kizárólag intravitrealis injekciózásra használható. Az intravitrealis injekciózást ebben jártas szakorvosnak kell végeznie az egészségügyi normáknak és a vonatkozó irányelveknek megfelelően. Általánosságban elmondható, hogy megfelelő anesztéziát és aszepszist kell biztosítani, beleértve a széles spektrumú mikrobicid anyagok lokális alkalmazását is (pl. povidon-jód a szem körüli bőrön, a szemhéjon és a szemfelszínen). A sebészi kézfertőtlenítés, steril kesztyű, steril kendő és steril szemhéj terpesztő (speculum vagy egyenértékű műszer) alkalmazása javasolt. Az injekciós tűt 3,5-4,0 mm-rel a limbus mögött, az üvegtestbe kell szúrni, elkerülve a vízszintes meridiánt, a bulbus középpontja felé irányítva. Ezután kerül beadásra a 0,07 ml injekciós térfogat. Az egymást követő injekciókat különböző sclera-pontokon kell beszúrni. Közvetlenül az intravitrealis injekciózás után ellenőrizni kell, hogy nem emelkedett-e a beteg szemnyomása. Ennek megítélésére alkalmas módszer a látóidegfő (papilla) perfúziójának vizsgálata vagy tonometria végzése. Amennyiben szükséges, a paracentesishez használatos steril műszereknek rendelkezésre kell állniuk. Az intravitrealis injekciózást követően a beteget tájékoztatni kell, hogy haladéktalanul jelezze, ha endophthalmitisre utaló tünetet észlel (pl. szemfájdalom, vörös szem, fénykerülés, homályos látás). Minden egyes injekciós üveget vagy előretöltött fecskendőt csakis egyetlen szem kezelésére szabad alkalmazni. Az injekciózást követően a fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésével kapcsolatban lásd a 6.6 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

-	A hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
-	Ocularis vagy periocularis fertőzés.
-	Aktív, súlyos intraocularis gyulladás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Az intravitrealis injekciózással összefüggő reakciók Az intravitrealis injekciózást, beleértve az Eylea beadását is, összefüggésbe hozták endophthalmitis, intraocularis gyulladás, rhegmatogen retinaleválás, retinaszakadás és iatrogen traumás szürkehályog kialakulásával (lásd 4.8 pont). Az Eylea beadásakor mindig megfelelő aszeptikus injekciózási technikát kell alkalmazni. A beteget utasítani kell, hogy haladéktalanul számoljon be minden tünetről, amely endophthalmitisre vagy bármely itt felsorolt állapotra utalhat, és a tüneteket megfelelően kezelni szükséges. Emelkedett intraocularis nyomás Az intravitrealis injekciózást – ideértve az Eylea beadását is – követő 60 percben az intraocularis nyomás átmeneti emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ellenőrizni kell mind a szemnyomást, mind a látóidegfő perfúzióját, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Különleges elővigyázatossággal kell eljárni rosszul kontrollált glaucomában szenvedő betegeknél (az Eylea beadása tilos, amíg az intraocularis nyomás ≥ 30 Hgmm). Immunogenitás Mivel ez egy terápiás fehérje, az aflibercepttel szemben felléphet immunreakció (lásd 5.1 pont). A betegeknek el kell magyarázni, hogy jelezzék, ha intraocularis gyulladás bármely jelét vagy tünetét észlelik, pl. fájdalom, fénykerülés vagy vörösség, amelyek a túlérzékenységre utaló klinikai jelek lehetnek. Szisztémás hatások A VEGF-gátlók intravitrealis injekcióját követően jelentettek szisztémás mellékhatásokat, beleértve nem szemészeti haemorrhagiákat és artériás thromboemboliás eseményeket, és fennáll az elméleti kockázata, hogy ezek összefüggésben vannak a VEGF-gátlással (lásd 4.8 pont). Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az nAMD-ben, DMO-ban és RVO-ban szenvedő olyan betegek kezelésének biztonságosságával kapcsolatban, akiknek az anamnézisében a megelőző 6 hónapban stroke, átmeneti ischaemiás rohamok, illetve myocardialis infarctus szerepel. Ilyen betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Kétoldali kezelés A mindkét szemnél egyidejűleg alkalmazott szemenkénti Eylea 114,3 mg/ml-kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Megnövelheti a szisztémás expozíciót, amely fokozhatja a szisztémás nemkívánatos események kockázatát, amennyiben egyidejűleg bilaterális kezelésre kerül sor.

Más anti-VEGF készítménnyel történő együttes alkalmazás Kevés adat áll rendelkezésre az Eylea és más (szisztémás vagy ocularis) anti-VEGF gyógyszer együttes alkalmazásával kapcsolatban. A kezelés késleltetése A gyógyszert nem szabad beadni az alábbi esetekben:

a legjobb korrigált látásélesség (best-corrected visual acuity; BVCA) legalább 30 betűvel

romlott a legutóbb mért látásélességhez képest;

-	rhegmatogen retinaleválásban, illetve 3-as vagy 4-es stádiumú macula-lyukak esetén;
-	retinaszakadás esetén;
-	olyan subretinalis vérzés jelentkezése esetén, amely érinti a fovea középső részét, vagy ha a

vérzés területe ≥ a laesio teljes területének 50%-a;

elvégzett intraocularis műtétet követő 28 napon belül, vagy tervezett műtétet megelőző

28 napon belül. Retinalis pigment epithelium szakadás Az nAMD kezelésére alkalmazott anti-VEGF kezelés után jelentkező retinalis pigment epithelium szakadás kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a kiterjedt és/vagy magas, retinalis pigment epithelium leválás. Az aflibercept-terápia megkezdésekor elővigyázatossággal kell eljárni azon betegeknél, akiknél a retinalis pigment epithelium szakadása szempontjából ezen rizikófaktorok állnak fenn. Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 4 hónapig az utolsó Eylea 114,3 mg/ml intravitrealis injekciót követően (lásd 4.6 pont). Betegcsoportok korlátozott adattal Csak korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre azoknak a betegeknek a kezelésével kapcsolatban, akiknek a HbA1c értéke 12% feletti vagy akik proliferatív diabeteses retinopathiában szenvednek. Az Eylea-t nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél aktív szisztémás fertőzés zajlott vagy egyidejűleg más szembetegségük is fennállt, mint például retinaleválás vagy macula-lyuk. Szintén nincs tapasztalat nem beállított hypertoniában szenvedő diabeteses betegek Eylea-kezelésével kapcsolatban. Az ilyen betegek kezelésénél a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a vonatkozó információ hiányát. A segédanyagokkal kapcsolatos információk Ez a készítmény 0,021 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 0,07 ml-es adagonként, ami 0,3 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó intravitrealis Eylea 114,3 mg/ml injekció beadását követően legalább 4 hónapig.

Terhesség Az aflibercept terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Eylea 114,3 mg/ml készítményt nem szabad a terhesség során alkalmazni, kivéve, ha a várható előnyök meghaladják a magzatot érintő lehetséges kockázatokat. Szoptatás Nagyon korlátozott mennyiségű humán adat alapján az aflibercept kis mennyiségben kiválasztódhat a humán anyatejbe. Az aflibercept egy nagy fehérjemolekula, és így a csecsemő szervezetébe felszívódó hatóanyag mennyisége várhatóan minimális lesz. Az aflibercept szoptatott újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatása nem ismert. Óvintézkedésként az Eylea 114,3 mg/ml alkalmazása alatt a szoptatás nem javasolt. Termékenység Humán termékenységi adatok nem állnak rendelkezésre. A magas szisztémás expozícióval végzett állatkísérletek eredményei azt jelzik, hogy az aflibercept károsíthatja a férfi és a női termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A súlyos mellékhatások a következők voltak: cataracta (7,1%), emelkedett intraocularis nyomás (3,8%), retinabevérzés (2,8%), üvegtesti bevérzés (1,1%), subcapsularis cataracta (0,6%), retinaszakadás (0,5%), nuclearis cataracta (0,4%) és retinaleválás (0,4%). A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel kezelt betegeknél a cataracta (7,1%), a csökkent látásélesség (4,3%), a conjunctiva-bevérzés (4,0%), az emelkedett intraocularis nyomás (3,8%), az üvegtestleválás (3,5%), az üvegtesti homályok (3,2%), a retinabevérzés (2,8%) voltak. A 4 klinikai vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt az Eylea 114,3 mg/ml (n=1808) és az Eylea 40 mg/ml (n=857) készítményekkel kezelt betegek esetében, és az nAMD-ben, DMO-ban és RVO-ban szenvedő betegek esetében. A mellékhatások táblázatos felsorolása Négy II/III. fázisú vizsgálat (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR) során összesen 1808 fő Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel, legfeljebb 96 héten keresztül kezelt beteg alkotta a biztonságossági populációt. Az alább feltüntetett biztonságossági adatok magukban foglalják az Eylea 114,3 mg/ml II. vagy III. fázisú vizsgálata során észlelt összes mellékhatást, amelyek oki kapcsolatban állhattak az injekcióbeadással vagy a gyógyszerrel. A mellékhatások szervrendszerek és az alábbi szabályoknak megfelelő gyakorisági csoportok szerint vannak felsorolva: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori

(≥ 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A kezelés során jelentkező összes gyógyszermellékhatás, amelyet a II. vagy III. fázisú

vizsgálatokban résztvevő nAMD-ben, DMO-ban vagy RVO-ban szenvedő, Eylea 114,3 mg/ml

készítménnyel kezelt betegeknél jelentettek vagy a forgalomba hozatalt követően

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Immunrendszeri

Gyakori Túlérzékenység*

betegségek és tünetek

Szembetegségek és Gyakori Cataracta, szemészeti tünetek Emelkedett intraocularis nyomás, Üvegtesti homályok, Üvegtestleválás, Üvegtesti bevérzés, Retinabevérzés, Csökkent látásélesség, Szemfájdalom, Conjunctiva-bevérzés, Keratitis punctata, Cornea abrasio

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Nem gyakori Retinaleválás, Retinaszakadás, A retinalis pigment epithelium szakadása, A retinalis pigment epithelium leválása,

Iritis, Iridocyclitis, Vitritis, Cataracta corticalis, Nuclearis cataracta, Subcapsularis cataracta, Cornea erosio, Homályos látás, Az injekció beadási helyén fellépő fájdalom, Idegentest-érzés a szemben, Fokozott könnyezés, Az injekció beadási helyén fellépő vérzés, Conjunctiva hyperaemia, Szemlencse-homályosodás, Szemhéj oedema, Ocularis hyperaemia, Az injekció beadási helyén fellépő irritáció, Retina degeneratio, Cornea oedema Vakság, Ritka Endophthalmitis, Szemhéj irritáció Nem ismert Scleritis** *Jelentett túlérzékenységi reakciók, beleértve a kiütést, pruritust és urticariát is. **A forgalomba hozatalt követő jelentésekből. Az Eylea 40 mg/ml készítmény alkalmazása kapcsán ismert következő mellékhatások fellépésére az Eylea 114,3 mg/ml esetében is számítani lehet: rendellenes érzés a szemben, cornea epithelium defectus, fényfelvillanások az elülső csarnokban, traumás cataracta, hypopyon, súlyos anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakciók. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A hatástani csoporttal összefüggő mellékhatások Az arteriás thromboemboliás események (ATE) olyan mellékhatások, amelyek lehetségesen összefüggnek a szisztémás VEGF-gátlással. A VEGF-gátlók intravitrealis alkalmazása után fennáll az ATE-k – mint a stroke és a myocardialis infarctus – kialakulásának elméleti kockázata. Az nAMD-s, DMO-s és RVO-s betegeknél az aflibercepttel végzett klinikai vizsgálatok alatt az ATE-k alacsony incidenciasűrűségét figyelték meg. Ezen indikációkban jelentős különbség nem volt megfigyelhető az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel kezelt és az Eylea 40 mg/ml készítménnyel, mint összehasonlító készítménnyel kezelt csoportok között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nagyobb injekciós térfogattal történő túladagolás megnövelheti az intraocularis nyomást. Ezért túladagolás esetén az intraocularis nyomást ellenőrizni kell, és ha a kezelőorvos szükségesnek ítéli, akkor megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 4.4 és 6.6 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények / Érújraképződést gátló szerek, ATC kód: S01LA05 Az aflibercept olyan rekombináns fúziós fehérje, amely a humán VEGF receptor-1 és -2 extracelluláris doménjeinek egyes részeiből áll, melyeket a humán IgG1 Fc részéhez kapcsoltak. Az afliberceptet kínai hörcsög K1 petefészeksejtekben (CHO), rekombináns DNS technika alkalmazásával állítják elő. Hatásmechanizmus A vascularis endothelialis növekedési faktor A (VEGF-A) és a placentalis növekedési faktor (PlGF) az angiogén faktorok VEGF családjának tagjai, amelyek erős mitogén, kemotaktikus és vascularis permeabilitási faktorokként viselkednek az endothel sejtek számára. A VEGF az endothel sejtek felszínén található két, tirozin-kinázzal kapcsolt receptoron, a VEGFR-1-en és a VEGFR-2-n keresztül fejti ki hatását. A PlGF csak a VEGFR-1-hez kötődik, amely a leukocyták felszínén is megtalálható. Ezen receptoroknak a VEGF-A általi túlzott aktivációja kóros neovascularisatiót és túlzott mértékű vascularis permeabilitást eredményezhet. A PlGF önállóan is képes aktiválni a VEGFR-1-et, ezáltal a retinán belül gyulladásos választ vált ki, továbbá az is ismeretes, hogy szintje emelkedett olyan patológiás állapotokban, mint az nAMD, a diabeteses retinopathia (DR), a DMO és a retinalis vena occlusio (RVO). Farmakodinámiás hatások Az aflibercept olyan oldékony „csalétek” receptorként viselkedik, amely nagyobb affinitással kötődik a VEGF-A- hoz és P1GF- hez, mint azok természetes receptorai, ezáltal képes gátolni ezeknek a rokon VEGF-receptoroknak a kötődését és aktiválódását. Állatkísérletekben az aflibercept számos különböző szembetegség-modellben képes megelőzni a kóros neovascularisatiót és vascularis szivárgást. nAMD Az nAMD kóros chorioidealis neovascularisatióval (CNV) jellemezhető. A vér- és folyadékszivárgás a CNV-ből retina oedemát és/vagy sub-/intraretinalis vérzést okozhat, amely a látásélesség romlását eredményezi. Az nAMD indikációban a 12 hetente (8Q12) és 16 hetente (8Q16) adagolt 114,3 mg/ml aflibercept farmakodinamikai hatásai kerülnek leírásra a 8 hetente (2Q8) adagolt 40 mg/ml aflibercepthez képest. Ezeket a hatásokat a choroidealis neovascularisatio (CNV) méretének változásaként kerülnek bemutatásra a kiindulási értéktől a 12. hétig; a teljes elváltozás területének változásaként a kiindulási értéktől a 48., 60. és 96. hétig; valamint a centrális retinavastagságnak (CRT) változásaként a kiindulási értékhez képest. A 12 hetente 8 mg (8Q12) vagy 16 hetente 8 mg (8Q16) séma szerint kezelt betegekből álló összevont csoportban a CNV méretének csökkenése (legkisebb négyzetek átlaga [LS átlag], ismételt méréses 2 kevert modell [MMRM] alapján) a 12. héten -1,63 mm volt, szemben a 8 hetente 2 mg (2Q8) séma 2 szerint kezelt betegeknél mért -1,17 mm -rel.

Általában a farmakodinámiás hatások a 156. hétig fennmaradtak. A CRT LS átlagának változása (mikron)

2. táblázat: Farmakodinámiás paraméterek (teljes elemzési csoport) a PULSAR vizsgálatban

Hatásossági végpontok Hét Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8

(n = 335) (n = 338) (n = 336)

A laesio teljes területének csökkenése a kiinduláshoz képest [mm ]

A LS átlag 12 -0,55 -0,30 Számtani átlag (SD), megfigyelt 48 -0,4 (2,9) -0,2 (3,1) 0,1 (3,6) A LS átlag (SE) -0,46 (0,19) -0,35 (0,20) 0,09 (0,22) LS átlagok különbsége -0,55 -0,44 A,B (95%-os CI) (-1,04; -0,06) (-0,94; -0,06) Számtani átlag (SD), megfigyelt 60 -0,5 (2,8) -0,4 (3,2) -0,3 (3,2) A LS átlag (SE) -0,48 (0,20) -0,54 (0,21) -0,24 (0,20) LS átlagok különbsége -0,24 -0,29 A,B (95%-os CI) (-0,72; 0,24) (-0;79, 0,20) Számtani átlag (SD), megfigyelt 96 -0,3 (3,3) -0,3 (3,2) -0,2 (3,4) A LS átlag (SE) -0,43 (0,20) -0,42 (0,20) -0,18 (0,20) LS átlagok különbsége -0,25 -0,24 A,B (95%-os CI) (-0,72; 0,21) (-0,71; 0,22) A LS átlag, CI- és p-érték MMRM alapján, a kiindulási érték, mint kovariáns, a kezelési csoport mint faktor, a vizit és a randomizációhoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA) mint fix faktorok, valamint a kiindulási érték és a vizit és a kezelés és a vizit közötti interakcióra vonatkozó interakciós változók alkalmazásával. B Abszolút különbség az Eylea 8Q12- vagy a 8Q16-csoport mínusz a 2Q8-csoport értéke alapján számítva.

CI:	Konfidenciaintervallum
LS:	Legkisebb négyzetek
SD:	Szórás
SE:	Standard hiba

1. ábra: A centrális retinavastagság (CRT) LS átlagának változása a kiindulástól 96 héten

keresztül (teljes elemzési csoport) a PULSAR vizsgálatban

-146,82 -148,75 -151,97

Hét

DMO A diabeteses macula oedemára a fokozott érpermeabilitás és a retina kapillárisainak károsodása jellemző, amelyek következtében látásélesség-csökkenés alakulhat ki. A DMO indikációban a 12 hetente (8Q12) és 16 hetente (8Q16) adagolt 114,3 mg/ml aflibercept farmakodinamikai hatásai kerülnek leírásra a 8 hetente (2Q8) adagolt 40 mg/ml aflibercepthez képest. Ezek a hatások a szivárgási terület változásaként jelennek meg a kiindulási értéktől a 48., 60. és

hétig.

Általában a farmakodinámiás hatások a 156. hétig fennmaradtak. A CRT LS átlagának változása (mikron)

3. táblázat: Farmakodinámiás paraméter (teljes elemzési csoport) a PHOTON vizsgálatban

Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8

Hatásossági végpontok Hét

(n = 328) (n = 163) (n = 167)

A 2

A szivárgási terület változása a kiinduláshoz képest [mm ]

Számtani átlag (SD), megfigyelt 48 -13,9 (13,91) -9,4 (11,50) -9,2 (12,11) -12,0 60 -13,9 (13,54) -14,4 (12,89) (13,26) 96 -12,8 (10,98) -9,4 (10,61) -11,9 (11,26) A fluoreszcein-angiográfiás mérés alapján SD: Szórás

2. ábra: A centrális retinavastagság (CRT) LS átlagának változása a kiindulástól 96 héten

keresztül (teljes elemzési csoport) a PHOTON vizsgálatban

-158,39 -191,26 -193,99

Hét Immunogenitás Az Eylea 114,3 mg/ml-lel a legfeljebb 96 hétig végzett kezelés után a DMO-val és nAMD-vel kezelt betegeknél 2,5-4,4%-ánál mutattak ki az Eylea 114,3 mg/ml elleni, kezelés hatására kialakult antitesteket. A gyógyszer elleni antitestek farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatására utaló jeleket nem figyeltek meg. RVO RVO esetén retina ischaemia alakul ki, melynek következtében VEGF szabadul fel, ami ezt követően destabilizálja a szoros sejtkapcsolatokat, és elősegíti az endothel sejtek proliferációját. A VEGF upregulációja a vér-retina-gát károsodásával jár, és ez a megnövekedett vascularis permeabilitás retina oedemát, az endothel sejtek növekedését és neovascularisatiót okoz.

4. táblázat: Farmakodinámiás paraméterek (teljes elemzési csoport) a QUASAR vizsgálatban

Eylea 8Q8/3 Eylea 2Q4

Hatásossági végpontok Hét

(n = 293) (n = 301)

A CRT változása a kiinduláshoz képest [mikron]

Számtani átlag (SD), megfigyelt –365,9 (239,9) –397,3 (257,7) A LS átlag (SE) 36 –370,9 (3,1) –370,8 (3,9) A,B LS átlagok különbsége (95%-os CI) –0,1 (–10,0; 9,8) Számtani átlag (SD), megfigyelt –355,5 (239,5) –373,0 (252,1) A LS átlag (SE) 64 –361,1 (4,3) –353,7 (5,2) A,B LS átlagok különbsége (95%-os CI) –7,4 (–20,7; 5,9) A LS átlag, CI és p-érték MMRM alapján, kiindulási CRT-mérés mint kovariáns, kezelési csoport mint faktor, a vizit és a randomizációhoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási

BCVA és RVO-típus) mint fix faktorok, valamint a kiindulási CRT és a vizit és a kezelés és a vizit közötti interakcióra vonatkozó interakciós változók alkalmazásával. B Abszolút különbség az Eylea 8Q8/3-csoport mínusz a 2Q4-csoport értéke alapján számítva. CRT LS átlagának változása (mikrométer) CI: Konfidenciaintervallum CRT: Centrális retinavastagság

LS:	Legkisebb négyzetek
SD:	Szórás
SE:	Standard hiba

3. ábra: A centrális retinavastagság (CRT) LS átlagának változása a kiindulástól a 64. hétig

(teljes elemzési csoport) a QUASAR vizsgálatban

-353,7 -361,1

hét

2Q4 (n = 301) 8Q8/3 (n = 293) Klinikai hatásosság és biztonságosság nAMD Vizsgálati célkitűzések Az Eylea 114,3 mg/ml biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, aktív kontrollos vizsgálat (PULSAR) keretében értékelték kezelésben nem részesült nAMD-s betegeknél. Az elsődleges célkitűzés annak megállapítása volt, hogy nAMD-ben szenvedő betegeknél az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel 12 (8Q12) vagy 16 hetes (8Q16) időintervallumban végzett kezelés hatására bekövetkező BCVA-változás nem kisebb mértékű-e, mint a 8 hetente alkalmazott Eylea 40 mg/ml mellett tapasztalható változás. Másodlagos célkitűzésként vizsgálták az Eylea 114,3 mg/ml készítménynek az anatómiai és egyéb vizuális hatásmutatókra gyakorolt hatását az Eylea 40 mg/ml készítménnyel összevetve, továbbá értékelték az aflibercept biztonságosságát, immunogenitását és farmakokinetikai jellemzőit. Az elsődleges hatásossági végpont a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) 48. hétig bekövetkező változása volt a kiinduláshoz képest, a diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (ETDRS) szerinti betűértékkel meghatározva. Kulcsfontosságú másodlagos végpontok voltak: a BCVA 60. hétig bekövetkező változása a kiinduláshoz képest, valamint azon betegek aránya, akiknél a centrális mezőben sem intraretinalis folyadék (IRF), sem subretinalis folyadék (SRF) nem volt kimutatható a 16. héten. Egyebek mellett további másodlagos végpontként szerepelt azon betegek aránya, akiknél a kiindulási BCVA a 48. hétig legalább 15 betűt javult; azon betegek aránya, akiknél az ETDRS betűérték a

héten legalább 69 (Snellen-törtben kifejezve körülbelül 20/40) volt, valamint a kiindulási értékhez

viszonyított változás mértéke, az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Szemészeti Intézetének 25 tételes látásfunkciós kérdőívén (NEI-VFQ-25) elért összpontszám a 48. héten. A PULSAR vizsgálatban összesen 1009 betegek kezeltek. A betegeket 1:1:1 arányban a 3 párhuzamos kezelési csoport egyikébe osztották be:

1.	12 hetente adagolt Eylea 114,3 mg/ml (8Q12)
2.	16 hetente adagolt Eylea 114,3 mg/ml (8Q16)
3.	8 hetente adagolt Eylea 40 mg/ml (2Q8)

Minden beteg 3 kezdeti injekciót kapott a kijelölt dózisból 4 hetes időközönként. A vizsgálati protokoll szerint a 8Q12 és a 8Q16 csoportokban a kezelések közötti intervallumot csökkenteni kellett, ha mind a két alábbi feltétel teljesült:

a BCVA >5 betűvel történő romlása a 12. héttől és
a centrális retinavastagság (CRT) >25 mikron értékkel történő növekedése a 12. héttől vagy

újonnan kialakult fovealis vérzés vagy új fovealis neovascularisatio esetén. Függetlenül attól, hogy az 1. évben változatlanul hagyták vagy csökkentették a kezelési időintervallumokat, a vizsgálati protololl szerint az 52. héttől minden 8Q12- és 8Q16-csoportba randomizált beteg jogosult volt arra, hogy az injekciók beadása közötti időtartamot növeljék (4-hetes emelésekkel), amennyiben az alábbi feltételek teljesültek:

1.	a BCVA <5 betűvel történő romlása a 12. héttől, és
2.	OCT (Optical Coherence Tomography) -vel igazoltan nincsen folyadék a centrális mezőben, és
3.	nincs újonnan kialakult fovealis vérzés vagy fovealis neovascularisatio.

Azoknál a betegeknél, akiknél nem teljesültek a kezelési időintervallum csökkentésének vagy növelésének feltételei, az adagolási intervallum változatlan maradt. Az injekciók között eltelt legrövidebb időtartam 8 hét volt minden csoportban. Kétoldali betegségben szenvedő betegeknél megengedett volt, hogy a másik szemükben vagy Eylea 40 mg/ml-rel vagy egyéb VEGF-gátló gyógyszerrel végzett kezelést kapjanak. Kiindulási betegjellemzők A betegek életkora 50-től 96 évig terjedt; az átlagéletkor 74,5 év volt. A betegek körülbelül 92%-a (309/335) a 8Q12-csoportba randomizált betegek körében, illetve 87% (295/338) a 8Q16-csoportba randomizált betegek között 65 éves vagy annál idősebb volt; és körülbelül 51-51%-uk (172/335 a 8Q12-csoportban és illetve 171/338 a 8Q16-csoportban) 75 éves vagy annál idősebb volt. Eredmények Azoknál a 8Q12-, 8Q16-, illetve 2Q8-csoportba sorolt betegeknél, akik a 48. hétig kezelés alatt álltak, a beadott injekciók számának medián (átlag) értéke 6,0 (6,1); 5,0 (5,2); illetve 7,0 (6,9) volt. A 48. héten a 8Q12 csoportban a betegek 79,4%-a megtartotta a Q12 intervallumokat, míg a 8Q16 csoportban a betegek 76,6%-a megtartotta a Q16 intervallumokat. Azoknál a 8Q12-, 8Q16-, illetve 2Q8-csoportba sorolt betegeknél, akik 60. hétig kezelés alatt álltak, a beadott injekciók számának medián (átlag) értéke 7,0 (7,1); 6,0 (6,2); illetve 9,0 (8,8) volt. A 60. héten a 8Q12 csoportban a betegek 43,1%-ának kezelési intervallumát 16 hetesre, a 8Q16 csoportban pedig a betegek 38,5%-ának kezelési intevallumát 20 hetesre hosszabbították meg. Azoknál a 8Q12-, 8Q16-, illetve 2Q8-csoportba sorolt betegeknél, akik a 96. hétig kezelés alatt álltak, a beadott injekciók számának medián (átlag) értéke 9,0 (9,7); 8,0 (8,2), illetve 13,0 (12,8) volt. A 96. héten az összevont 8Q12- és 8Q16-csoportokban a betegek 71,0%-a ≥16 hetes; 46,8%-a ≥20 hetes; 27,8%-a pedig ≥24 hetes kezelési intervallumot ért el, miközben a vizuális és anatómiai eredmények megmaradtak. A 8Q12 és a 8Q16 séma szerinti kezelésekről beigazolódott, hogy nem rosszabbak, mint a 2Q8 séma szerinti kezelés, és azzal klinikailag egyenértékűek a „BCVA 48. hétig bekövetkező átlagos változása” elsődleges hatásossági végpont és a „BCVA 60. hétig bekövetkező átlagos változása” kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpont tekintetében. Az Eylea 114,3 mg/ml kezelés hatása a BCVA átlagos változásában a 96 héten keresztül fennmaradt.

Ezenfelül (az összevont 8Q12- és 8Q16-csoportadatok alapján) az Eylea-kezelés jobbnak bizonyult, mint a 2Q8 séma szerinti kezelés az „azon betegek aránya a 16. héten, akiknél a centrális mezőben sem intraretinalis folyadék (IRF), sem subretinalis folyadék (SRF) nem volt kimutatható” kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpont tekintetében (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: A PULSAR vizsgálat hatásossági kimenetelei

Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8

Hatásossági kimenetelek Hét

(n = 335) (n = 338) (n = 336)

D

Az ETDRS szerinti betűértékkel mért BCVA változása a kiinduláshoz képest

Számtani átlag (SD), megfigyelt 6,7 (12,6) 6,2 (11,7) 7,6 (12,2) A LS átlag (SE) 6,06 (0,77) 5,89 (0,72) 7,03 (0,74) LS átlagok különbsége -0,97 -1,14 48 A,B (95%-os CI) (-2,87; 0,92) (-2,97; 0,69) p-érték (egyoldalas non-inferioritási 0,0009 0,0011 A,B vizsgálat 4 betűs határral) Számtani átlag (SD), megfigyelt 6,6 (13,6) 6,6 (11,7) 7,8 (12,6) A LS átlag (SE) 6,37 (0,74) 6,31 (0,66) 7,23 (0,68) LS átlagok különbsége -0,86 -0,92 60 A,B (95%-os CI) (-2,57; 0,84) (-2,51; 0,66) p-érték (egyoldalas non-inferioritási 0,0002 <0,0001 A,B vizsgálat 4 betűs határral) Számtani átlag (SD), megfigyelt 5,9 (14,2) 5,6 (13,7) 7,4 (13,8) A LS átlag (SE) 5,59 (0,77) 5,52 (0,75) 6,60 (0,73) 96 LS átlagok különbsége -1,01 -1,08 A,B (95%-os CI) (-2,82; 0,80) (-2,87; 0,71)

D

Azon betegek, akiknél a centrális mezőben sem IRF, sem SRF nem volt kimutatható

Arány (LOCF) 63,3% 51,6% Arányok korrigált különbsége 11,7% (5,3%; 18,2%) B,C (95%-os CI) 16 p-érték (egyoldalas szuperioritási 0,0002 B, C vizsgálat) Arány (LOCF) 71,1% 66,8% 59,4% Arányok korrigált különbsége 48 11,7% 7,5% B,C (95%-os CI) (4,5%; 18,9%) (0,1%; 14,8%) Arány (LOCF) 74,6% 72,2% 74,6%

Arányok korrigált különbsége 60 0,0% -2,2% B,C (95%-os CI) (-6,6%; 6,7%) (-8,9%; 4,4%) Arány (LOCF) 69,6% 63,6% 66,5%

96 Arányok korrigált különbsége 3,0% -3,0% B,C (95%-os CI) (-4,1%; 10,1%) (-10,2%; 4,2%)

D

Azon betegek, akiknél az ETDRS betűérték legalább 69 (Snellen-tört: körülbelül 20/40)

Arány (LOCF) 56,9% 54,3% 57,9% Arányok korrigált különbsége 48 -0,2% -2,2% B,C (95%-os CI) (-6,6%; 6,2%) (-8,4%; 4,0%) Arány (LOCF) 56,3% 54,6% 58,2% Arányok korrigált különbsége 60 -1,1% -2,3% B,C (95%-os CI) (-7,5%; 5,3%) (-8,7%; 4,1%) Arány (LOCF) 53,3% 53,1% 56,7% Arányok korrigált különbsége 96 -2,7% -2,4% B,C (95%-os CI) (-9,4%; 4,0%) (-9,1%; 4,2%)

D

Azon betegek, akiknél a BCVA legalább 15 betűt javult a kiinduláshoz képest

Arány (LOCF) 20,7% 21,7% 22,1% Arányok korrigált különbsége 48 -1,7% -0,9% B,C (95%-os CI) (-7,8%; 4,3%) (-7,0%; 5,1%) Arány (LOCF) 23,7% 23,1% 23,3% Arányok korrigált különbsége 60 0,1% -0,7% B,C (95%-os CI) (-6,2%; 6,3%) (-6,9%; 5,5%) Arány (LOCF) 96 22,2% 22,8% 24,2%

Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8

Hatásossági kimenetelek Hét

(n = 335) (n = 338) (n = 336)

Arányok korrigált különbsége -2,4% -2,0% B,C (95%-os CI) (-8,4%; 3,6%) (-8,0%; 4,1%)

Utolsó tervezett kezelési intervallum

≥Q12 kezelési intervallumot elérő betegek

Arány (8Q12 és 8Q16 összevont 96 87,8% N/A csoportok) Arány 86,6% 89,0% N/A E

≥Q16 kezelési intervallumot elérő betegek

Arány (8Q12 és 8Q16 összevont 71,0% N/A csoportok) 96 Arány 63,6% 78,4% N/A E

≥Q20 kezelési intervallumot elérő betegek

Arány (8Q12 és 8Q16 összevont 46,8% N/A csoportok) 96 Arány 40,5% 53,1% N/A E

≥Q24 kezelési intervallumot elérő betegek

Arány (8Q12 és 8Q16 összevont 27,8% N/A csoportok) 96 Arány 24,7% 30,8% N/A A LS átlag, CI és p-érték MMRM alapján, a kiindulási legjobb korrigált látásélesség (BCVA) mint kovariáns, a kezelési csoport mint faktor, a vizit és a randomizációhoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA) mint fix faktorok, valamint a kiindulási BCVA és a vizit és a kezelés és a vizit közötti interakcióra vonatkozó interakciós változók alkalmazásával. B Abszolút különbség az Eylea 8Q12- vagy a 8Q16-csoport mínusz a 2Q8-csoport értéke alapján számítva. C Mantel-Haenszel súlyozott kezelési különbség a randomizációhoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA) és a normál közelítéssel számított CI alapján. D Teljes elemzési csoport E Biztonságossági elemzési csoport; az adott időpontban a kezelést befejező betegek CI: Konfidenciaintervallum LOCF: Utolsó megfigyelt érték továbbvitele

LS:	Legkisebb négyzetek
SD:	Szórás
SE:	Standard hiba

A kezelési intervallumokat előre meghatározott feltáró vizsgálati módszerrel elemezték.

4. ábra: A BVCA LS átlagának változása az ETDRS betűértékkel mérve a kiindulástól 96 héten

keresztül (teljes elemzési csoport) a PULSAR vizsgálatban

A látásélesség LS átlagának változása (betűk)

Hét	+6,60 +5,59 +5,52
ábra: Utolsó tervezett kezelési intervallum a 96. héten
8Q12 és 8Q16 összevont csoportok 27,8% Q24 46,8% ≥Q20 71,0% 19,0% Q20 ≥Q16 87,8% ≥Q12 24,2% Q16 16,8% Q12 12,2% Q8

Az aflibercept minden adagolási sémában (8Q12, 8Q16, 2Q8) jelentős javulást eredményezett a kiinduláshoz képest az előre meghatározott másodlagos hatásossági végpont tekintetében, az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Szemészeti Intézetének 25 tételes látásfunkciós kérdőíve (NEI-VFQ-25) szerint. Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség a 8Q12-, a 8Q16- és a 2Q8-csoportok között a kiindulási NEI-VFQ-25-összpontszám 48. és 96. hétig bekövetkező változása tekintetében.

Az életkor, nem, földrajzi régió, etnikum, rassz, kiindulási BCVA és leasio-típus szerinti értékelhető alcsoportokban tapasztalt hatásossági eredmények összhangban voltak az összátlag-populációra jellemző eredményekkel. Általában a hatásosság a 96. hétig fennmaradt. Eredmények – PULSAR vizsgálat kiterjesztett fázisa A vizsgálat fő fázisának végén, a 96. héten a betegek bekapcsolódhattak a 60 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett fázisba. Az eredetileg 8Q12 és 8Q16 kezelésre kijelölt 417 beteg folytatta az Eylea 114,3 mg/ml kezelést, megtartva a legutóbbi adagolási intervallumokat. A vizsgálat kezdetén eredetileg a 2Q8 csoportba sorolt 208 betegnél áttértek az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel 12 hetes kiindulási adagolási intervallumokkal végzett kezelésre. A látási és/vagy anatómiai eredmények megítélése alapján a kezelőorvos tovább módosíthatta az adagolási intervallumot. Az eredetileg 8Q12 és 8Q16 kezelésre kijelölt betegeknél az Eylea 114,3 g/ml kezelés hatása általában 3 évig (156. hét) fennmaradt. A 8Q12- és 8Q16-csoportok összevont adatai szerint a kiindulási értékhez képest a 156. héten a BCVA LS-átlagának a változása +3,41 betű, a CRT-é pedig -148,05 mikron volt. Az eredetileg 2Q8-ra beosztott betegeknél az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel elért kezelési hatás hasonló volt. A kiindulási értékhez képest a 156. héten a BCVA LS-átlagának a változása +4,58 betű, a CRT-é pedig -145,21 mikron volt. A 156. kezelési hetet befejező betegek medián (átlag) 13,0 (13,5),injekciót kaptak a 8Q12- illetve 11,0 (12,2) injekciót kaptak a 8Q16-csoportban. Azok a betegek, akiket átállítottak az Eylea 114,3 mg/ml-re és befejezték a 156. kezelési hetet, összesen medián (átlag) 18,0 (17,7) injekciót kaptak, ebből 5,0 (4,9) injekciót az Eylea 114,3 mg/ml-re való átállás után, a vizsgálat kiterjesztett fázisának 60 hetes időtartamán belül. Az általános biztonságossági profil a kiterjesztett fázisban hasonló volt a fő fázisban megfigyelthez.

6. táblázat: A PULSAR kiterjesztett fázisának hatásossági kimenetelei a 156. héten

8Q12 8Q16 2Q8

folytatódott folytatódott átállítás

Hatásossági kimenetel

Eylea 114,3 mg/ml- Eylea 114,3 mg/ml- Eylea 114,3 mg/ml-

rel (n = 185) rel (n = 190) re (n = 208)

A BCVA változása a kiindulási értékhez +3,57 betű +3,23 betű +4,58 betű képest (LS átlag) A CRT változása a kiindulási értékhez -148,42 mikron -147,54 mikron -145,21 mikron képest (LS átlag)

A

Az utolsó tervezett kezelési intervallum

≥12 hét	76,2%	78,4%	78,5%
≥16 hét	53,5%	62,1%	42,5%
≥20 hét	37,8%	42,6%	16,1%

B 24 hét 23,8% 24,2% Nem alkalmazható A a 156 kezelési hetet befejező betegek adatai alapján

B nem alkalmazható az eredetileg 2Q8-ra randomizált betegeknél a vizsgálat elrendezése/hossza miatt DMO Vizsgálati célkitűzések Az Eylea 114,3 mg/ml biztonságosságát és hatásosságát randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, aktív kontrollos vizsgálat (PHOTON) során értékelték DMO-ban szenvedő betegeknél. Az elsődleges célkitűzés annak megállapítása volt, hogy az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel 12 vagy 16 hetes időintervallumban végzett kezelés hatására bekövetkező BCVA-változás nem kisebb mértékű-e, mint a 8 hetente alkalmazott Eylea 40 mg/ml esetén tapasztalható változás. Másodlagos célkitűzésként vizsgálták az Eylea 114,3 mg/ml készítménynek az anatómiai és egyéb vizuális hatásmutatókra gyakorolt hatását az Eylea 40 mg/ml készítményével összevetve, továbbá értékelték az aflibercept biztonságosságát, immunogenitását és farmakokinetikai jellemzőit.

Az elsődleges hatásossági végpont a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) 48. hétig bekövetkező változása volt a kiinduláshoz képest, a Diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (ETDRS) szerinti betűértékkel meghatározva. Az egyik kulcsfontosságú másodlagos végpont a BCVA 60. hétig bekövetkező változása volt a kiinduláshoz képest. Egyebek mellett további másodlagos végpontként szerepelt azon betegek aránya, akiknél a kiindulási BCVA a 48. hétig legalább 15 betűt javult; azon betegek aránya, akiknél az ETDRS betűérték a

héten legalább 69 (Snellen-törtben kifejezve körülbelül 20/40) volt; valamint az Amerikai Egyesült

Államok Nemzeti Szemészeti Intézetének 25 tételes látásfunkciós kérdőívén (NEI-VFQ-25) elért összpontszám 48. hétig bekövetkező változása a kiindulásihoz képest. A PHOTON vizsgálatban összesen 658 beteget kezeltek. A betegeket 2:1:1 arányban a 3 párhuzamos kezelési csoport egyikébe osztották:

1.	12 hetente adagolt Eylea 114,3 mg/ml (8Q12)
2.	16 hetente adagolt Eylea 114,3 mg/ml (8Q16)
3.	8 hetente adagolt Eylea 40 mg/ml (2Q8)

Azok a betegek, akiket más anti-VEGF gyógyszerről állítottak át Eylea 114,3 mg/ml-re, az előző kezelés utolsó injekcióját legalább 12 héttel az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel végzett kezelés megkezdése előtt kapták. A 8Q12 és 8Q16 csoport valamennyi betege 3 kezdő injekciót kapott, a 2Q8 csoport valamennyi betege pedig 5 kezdő injekciót kapott 4 hetes időközönként. A vizsgálati protokoll alapján a 8Q12 és 8Q16 időintervallumot csökkenteni kellett, ha mind a két alábbi feltétel teljesült:

a BCVA >10 betűvel történő romlása a 12. héttől a perzisztáló vagy rosszabbodó DMO-val

összefüggésben, és

a CRT >50 mikronnal történő növekedése a 12. héttől.

Függetlenül attól, hogy az 1. évben változatlanul hagyták vagy csökkentették a kezelési intervallumokat, a vizsgálati protokoll szerint az 52. héttől minden 8Q12- és 8Q16-csoportba randomizált beteg jogosult volt arra, hogy az injekciók beadása közötti időtartamot növeljék (4-hetes emelésekkel), amennyiben az alábbi feltételek teljesültek:

a BCVA <5 betűvel történő romlása a 12. héttől és

2. SD-OCT (Spectral Domain Optical Coherence Tomography)-vel igazoltan a CRT <300 mikron (vagy <320 mikron, ha a mérés a retina pigmenthámját is magában foglalta). Azoknál a betegeknél, akiknél nem teljesültek a kezelési időintervallum csökkentésének vagy növelésének feltételei, az adagolási intervallum változatlan maradt. Az injekciók között eltelt legrövidebb időtartam 8 hét volt minden csoportban. Kétoldali betegségben szenvedő betegeknél megengedett volt, hogy a másik szemükben Eylea 40 mg/ml-kezelést kapjanak. Kiindulási betegjellemzők A betegek életkora 24-től 90 évig terjedt; az átlagéletkor 62,3 év volt. A betegek körülbelül 44%-a (143/328) a 8Q12-csoportba randomizáltak körében, és 44%-a (71/163) a 8Q16-csoportba randomizáltak körében 65 éves vagy annál idősebb volt; és körülbelül 11%-uk (36/328) volt a 8Q12-csoportban, illetve 14%-uk (14/163) a 8Q16-csoportban 75 éves vagy annál idősebb. A DMO miatt korábban kezelt betegek aránya kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportok között (43, 6% a 8Q12-, 43, 6% a 8Q16- és 44, 3% a 2Q8 csoportban). Eredmények Azoknál a 8Q12-, 8Q16-, illetve 2Q8-csoportba sorolt betegeknél, akik a 48. hétig kezelés alatt álltak, a beadott injekciók számának medián (átlag) értéke 6,0 (6,0); 5,0 (5,0); illetve 8,0 (7,9) volt.

A 48. héten a 8Q12 csoportban a betegek 91,0%-a megtartotta a Q12 intervallumokat, míg a 8Q16 csoportban a betegek 89,1%-a tartotta meg a Q16 intervallumokat. Azoknál a 8Q12-, 8Q16-, illetve 2Q8-csoportba sorolt betegeknél, akik a 60. hétig kezelés alatt álltak, a beadott injekciók számának medián (átlag) értéke 7,0 (7,0); 6,0 (6,0); illetve 10,0 (9,8) volt. A

héten a 8Q12 csoportban a betegek 42,6%-ának kezelési intervallumát 16 hetesre, a 8Q16

csoportban pedig a betegek 34,2%-ának kezelési intervallumát 20 hetesre hosszabbították meg. Azoknál a 8Q12-, 8Q16-, illetve 2Q8-csoportba sorolt betegeknél, akik a 96. hétig kezelés alatt álltak, a beadott injekciók számának medián (átlag) értéke 9,0 (9,5); 8,0 (7,8); illetve 14,0 (13,8) volt. A 96. héten az összevont 8Q12 és 8Q16 csoportokban a betegek 72,4%-a ≥16 hetes; 44,3%-a ≥20 hetes; 26,8%-a pedig ≥24 hetes kezelési intervallumot ért el, miközben a vizuális és anatómiai eredmények megmaradtak. Az Eylea-kezelésről (mind a 8Q12-, mind a 8Q16-csoportokban) beigazolódott, hogy non-inferior a 2Q8 séma szerinti kezeléshez képest, és azzal klinikailag egyenértékű a „BCVA 48. hétig bekövetkező átlagos változása” elsődleges hatásossági végpont és a „BCVA 60. hétig bekövetkező átlagos változása” kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpont tekintetében. Az Eylea 114,3 mg/ml kezelés hatása a BCVA átlagos változásában 96 héten keresztül fennmaradt.

7. táblázat: A PHOTON vizsgálat hatásossági kimenetelei

Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8

Hatásossági kimenetel Hét

(n = 328) (n = 163) (n = 167)

D

Az ETDRS szerinti betűértékkel mért BCVA változása a kiinduláshoz képest

Számtani átlag (SD), megfigyelt 8,77 (8,95) 7,86 (8,38) 9,21 (8,99) A LS átlag (SE) 8,10 (0,61) 7,23 (0,71) 8.67 (0.73) LS átlagok különbsége -0,57 -1,44 48 A,B (95%-os CI) (-2,26; 1,13) (-3,27; 0,39) p-érték (egyoldalas non-inferioritási <0,0001 0,0031 A,B vizsgálat 4 betűs határral) Számtani átlag (SD), megfigyelt 9,05 (9,27) 7,96 (9,14) 9,62 (9,58) A LS átlag (SE) 8,52 (0,63) 7,64 (0,75) 9,40 (0,77) LS átlagok különbsége -0,88 -1,76 60 A,B (95%-os CI) (-2,67; 0,91) (-3,71; 0,19) p-érték (egyoldalas non-inferioritási 0,0003 0,0122 A,B vizsgálat 4 betűs határral) Számtani átlag (SD), megfigyelt 8,82 (9,93) 7,50 (9,86) 8,41 (11,10) A LS átlag (SE) 8,15 (0,63) 6,59 (0,77) 7,70 (0,89) 96 LS átlagok különbsége -0,45 -1,11 A,B (95%-os CI) (-1,55; 2,45) (-3,27; 1,05)

D

Azon betegek, akiknél az ETDRS betűérték legalább 69 (Snellen-tört: körülbelül 20/40)

Arány (LOCF) 65,3% 62,6% 63,0% Arányok korrigált különbsége 48 2,45% -0,67% B,C (95%-os CI) (-6,47%; 11,36%) (-11,16%; 9,82%) Arány (LOCF) 64,7% 62,0% 60,6%

Arányok korrigált különbsége 60 4,34% 1,63% B,C (95%-os CI) (-4,72%; 13,40%) (-8,91%; 12,17%) Arány (LOCF) 66,9% 61,3% 63,0%

96 Arányok korrigált különbsége 4,01% -1,51% B,C (95%-os CI) (-4,99%; 13,01%) (-11,91%; 8,89%)

D

Azon betegek, akiknél a BCVA legalább 15 betűt javult a kiinduláshoz képest

Arány (LOCF) 18,7% 16,6% 23,0% Arányok korrigált különbsége 48 -4,64% -7,14% B,C (95%-os CI) (-12,30%; 3,02%) (-15,45%; 1,17%) Arány (LOCF) 21,5% 16,0% 26,1% Arányok korrigált különbsége 60 -5,01% -10,78% B,C (95%-os CI) (-13,04%; 3,02%) (-19,27%; -2,29%) Arány (LOCF) 24,5% 19,6% 26,1% Arányok korrigált különbsége 96 -1,88% -7,07% B,C (95%-os CI) (-10,03%; 6,28%) (-15,94%; 1,80%)

Utolsó tervezett kezelési intervallum

≥Q12 kezelési intervallumot elérő betegek

Arány (8Q12 és 8Q16 összevont 96 92,9% N/A csoportok) Arány 91,8% 95,0% N/A E

≥Q16 kezelési intervallumot elérő betegek

Arány (8Q12 és 8Q16 összevont 72,4% N/A csoportok) 96 Arány 64,1% 87,8% N/A E

≥Q20 kezelési intervallumot elérő betegek

Arány (8Q12 és 8Q16 összevont 44,3% N/A csoportok) 96 Arány 43,0% 46,8% N/A E

≥Q24 kezelési intervallumot elérő betegek

Arány (8Q12 és 8Q16 összevont 26,8% N/A csoportok) 96 Arány 23,8% 32,4% N/A A LS átlag, CI és p-érték MMRM alapján, a kiindulási legjobb korrigált látásélesség (BCVA) mint kovariáns, a kezelési csoport mint faktor, a vizit és a randomizációhoz használt rétegzési változók

(földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA) mint fix faktorok, valamint a kiindulási BCVA és a vizit és a kezelés és a vizit közötti interakcióra vonatkozó interakciós változók alkalmazásával. B Abszolút különbség az Eylea 8Q12- vagy a 8Q16-csoport mínusz a 2Q8-csoAp olártt áérstééklees asléapgj áLnS s záátlmagítávan.a k változása C Mantel-Haenszel súlyozott kezelési különbség a randomizációhoz használt rétegzési változók( (bfeöltdűrka)j z i régió, kategorikus kiindulási BCVA) és a normál közelítéssel számított CI alapján. D Teljes elemzési csoport E Biztonságossági elemzési csoport; az adott időpontban a kezelést befejező betegek CI: Konfidenciaintervallum LOCF: Utolsó megfigyelt érték továbbvitele

LS:	Legkisebb négyzetek
SD:	Szórás
SE:	Standard hiba

A kezelési intervallumokat előre meghatározott feltáró vizsgálati módszerrel elemezték.

6. ábra: A BVCA LS átlagának változása az ETDRS betűértékkel mérve a kiindulástól 96 héten

keresztül (teljes elemzési csoport) a PHOTON vizsgálatban

+8,15 +7,70 +6,59

Hét

7. ábra: Utolsó tervezett kezelési intervallum a 96. héten

8Q12 és 8Q16 összevont csoportok

26,8% Q24 44,3% ≥Q20

72,4% 17,5% Q20 ≥Q16 92,9% ≥Q12

28,1% Q16

20,5% Q12

7,1% Q8

Az Eylea minden adagolás mellett (8Q12, 8Q16, 2Q8) jelentős javulást eredményezett a kiinduláshoz képest az előre meghatározott másodlagos hatásossági végpont tekintetében, az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Szemészeti Intézetének 25 tételes látásfunkciós kérdőíve (NEI-VFQ-25) szerint. Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség a 8Q12-, a 8Q16- és a 2Q8-csoportok között a kiindulási NEI-VFQ-25-összpontszám 48. és 96. hétig bekövetkező változása tekintetében. Az életkor, nem, földrajzi régió, etnikum, rassz, kiindulási BCVA és kiindulási CRT és korábbi DMOkezelés szerinti értékelhető alcsoportokban tapasztalt hatásossági eredmények összhangban voltak az összátlag-populációra jellemző eredményekkel. Általában a hatásosság a 96. hétig fennmaradt. A korábban kezelt betegek alkotta alcsoportokban a kezelések hatása hasonló volt a korábban nem kezelt betegeknél tapasztalt hatásokhoz. Eredmények – PHOTON vizsgálat kiterjesztett fázisa A vizsgálat fő fázisának végén, a 96. héten a betegek bekapcsolódhattak a 60 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett fázisba. Az eredetileg 8Q12 és 8Q16 kezelésre kijelölt 195 betegnél folytatták az Eylea 114,3 mg/ml kezelést, megtartva a legutóbbi adagolási intervallumokat. A vizsgálat kezdetén eredetileg a 2Q8 csoportba sorolt 70 betegnél áttértek az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel, 12 hetes kiindulási adagolási intervallumokkal végzett kezelésre. A látási és/vagy anatómiai eredmények megítélése alapján a kezelőorvos tovább módosíthatta az adagolási intervallumot. Az eredetileg 8Q12 és 8Q16 kezelésre kijelölt betegeknél az Eylea 114,3 g/ml kezelés hatása általában 3 évig (156. hét) fennmaradt. A 8Q12- és 8Q16-csoportok összevont adatai szerint a kiindulási értékhez képest a 156. héten a BCVA LS átlagának változása + 7,2 betű, a CRT-é pedig – 192,4 mikron volt.

Az eredetileg 2Q8-ra beosztott betegeknél az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel elért kezelési hatás hasonló volt. A kiindulási értékhez képest a 156. héten a BCVA LS átlagának változása + 6,5 betű, a CRT-é pedig – 197,4 mikron volt. A 156. kezelési hetet befejező betegek medián (átlag) 13,0 (13,2) injekciót kaptak a 8Q12-, illetve 11,0 (11,4) injekciót kaptak a 8Q16-csoportban. Azok a betegek, akiket átállítottak az Eylea 114,3 mg/ml-re és befejezték a 156. kezelési hetet, összesen medián (átlag) 19,0 (18,6) injekciót kaptak, ebből 5,0 (4,8) injekciót az Eylea 114,3 mg/ml-re való átállás után, a vizsgálat kiterjesztett fázisának 60 hetes időtartamán belül. Az általános biztonságossági profil a kiterjesztett fázisban hasonló volt a fő fázisban megfigyelthez.

8. táblázat: A PHOTON kiterjesztett fázisának hatásossági kimenetelei a 156. héten

8Q12 8Q16 2Q8

folytatódott folytatódott átállítás

Hatásossági kimenetel

Eylea 114,3 mg/ml- Eylea 114,3 mg/ml- Eylea 114,3 mg/ml-

rel (n = 103) rel (n = 49) re (n = 70)

A BCVA változása a kiindulási értékhez +6,8 betű +8,1 betű +6,5 betű képest (LS átlag) A CRT változása a kiindulási értékhez -190,3 mikron -198,1 mikron -197,4 mikron képest (LS átlag)

A

Az utolsó tervezett kezelési intervallum

≥12 hét	85,4%	91,8%	82,8%
≥16 hét	62,1%	81,6%	50,0%
≥20 hét	40,8%	63,3%	19,0%

B 24 hét 20,4% 42,9% Nem alkalmazható

A a 156. kezelési hetet befejező betegek adatai alapján B nem alkalmazható az eredetileg 2Q8-ra randomizált betegeknél a vizsgálat elrendezése/hossza miatt RVO Vizsgálati célkitűzések Az Eylea 114,3 mg/ml biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, aktív kontrollos vizsgálatban (QUASAR) értékelték RVO következtében kialakult macula oedemás, kezelést még nem kapott betegeknél. Az elsődleges célkitűzés annak megállapítása volt, hogy az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel 8 hetes időközökkel (8Q8) végzett kezeléssel elérhető legjobb korrigált látásélesség- (BCVA-) változás noninferior-e a 4 hetente alkalmazott (2Q4) Eylea 40 mg/ml készítménnyel összehasonlítva. A másodlagos célkitűzések közé tartozott annak meghatározása, hogy a 8Q8 kezelés kevesebb injekciózást igényel-e a 2Q4-hez képest, az Eylea 114,3 mg/ml készítménynek az anatómiai és egyéb vizuális hatásmutatókra gyakorolt hatása az Eylea 40 mg/ml készítményével összehasonlítva, valamint az aflibercept biztonságosságának és farmakokinetikájának értékelése. Az elsődleges hatásossági végpont a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) 36. hétig bekövetkező változása volt a kiinduláshoz képest, a diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (ETDRS) szerinti betűértékkel meghatározva. A fő másodlagos végpont az aktív injekciók száma volt a kiindulástól a 64. hétig. További másodlagos végpontok egyebek mellett: az aktív injekciók száma a kiindulástól a 36. hétig, azon betegek aránya, akiknél a kiindulási BCVA a 36. hétig legalább 15 betűt javult; azon betegek aránya, akiknél az ETDRS betűérték a 36. héten legalább 69 (Snellen-törtben kifejezve körülbelül 20/40) volt; valamint az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Szemészeti Intézetének 25 tételes látásfunkciós kérdőívén (NEI-VFQ-25) elért összpontszám 36. hétig bekövetkező változása a kiindulásihoz képest. A QUASAR vizsgálatban összesen 892 beteget kezeltek. A betegeket 1:1:1 arányban a 3 párhuzamos kezelési csoport egyikébe osztották be:

8 hetente adagolt Eylea 114,3 mg/ml 3 db, 4 hetes intervallumokban beadott kiindulási injekció

után (8Q8/3)

8 hetente adagolt Eylea 114,3 mg/ml 5 db, 4 hetes intervallumokban beadott kiindulási injekció

után (8Q8/5)

4 hetente adagolt Eylea 40 mg/ml (2Q4)

A 16. héttől (8Q8/3), a 24. héttől (8Q8/5) és a 40. héttől (2Q4, ha korábban kiterjesztették Q8-ra) a betegek alkalmassá váltak arra, hogy az adagolási intervallumot 4 héttel lerövidítsék náluk, ha az adagolási viziten mindkét alábbi kritérium teljesült:

> 5 betűnyi romlás a BCVA-ban a referencia vizit óta, és
> 50 mikron CRT-növekedés a referencia vizit óta.

Az intervallumok kiterjesztése a 32. héttől (2Q4 and 8Q8/3) vagy a 40. héttől (8Q8/5) volt megengedett 4 hetes lépésekben, ha mindkét alábbi kritérium teljesült az adagolási viziten:

< 5 betűnyi romlás a BCVA-ban a referencia vizit óta, és

2. CRT < 320 mikron az SD-OCT-vel igazolva (vagy < 300 mikron, ha az RPE nincs beleszámolva). A referencia vizit a 12. héten volt a 8Q8/3, illetve a 20. héten a 8Q8/5 és 2Q4 esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél nem teljesültek a kezelési időintervallum csökkentésének vagy növelésének feltételei, az adagolási intervallum változatlan maradt. Az injekciók között eltelt legrövidebb időtartam 4 hét volt minden csoportban. Kétoldali betegségben szenvedő betegeknél megengedett volt, hogy a másik szemükben vagy Eylea 40 mg/ml készítménnyel, vagy más anti-VEGF gyógyszerrel végzett kezelést kapjanak. Kiindulási betegjellemzők A betegek életkora 23-tól 95 évig terjedt; az átlagéletkor 65,9 év volt. Sorrendben a 8Q8/3 és 8Q8/5 csoportba randomizált betegek körülbelül 57%-a (168/293) és 57%-a (170/298) volt 65 éves vagy idősebb, és körülbelül 26%-uk (76/293) és 25%-uk (74/298) volt 75 éves vagy idősebb. A bevont betegek közül 425-nél (48%) állt fent CRVO vagy HRVO, 467-nél (52%) pedig BRVO. A betegek altípusok szerinti aránya hasonló volt a kezelési csoportokban. Eredmények Kimutatták, hogy az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel végzett kezelés non-inferior és klinikailag egyenértékű a 2Q4 kezeléssel az elsődleges hatásossági végpont szempontjából, ami az ETDRS betűpontszámmal mért BCVA kiindulástól a 36. hétig mért változása. Továbbá kimutatták, hogy az Eylea 114.3 mg/ml készítménnyel végzett kezelés jobb volt, mint a 2Q4 a fő másodlagos hatásossági végpont szempontjából, ami az aktív injekciók száma a kiindulástól a

hétig. Az Eylea 8Q8/3 csoport 3,2-del kevesebb injekciót igényelt, mint a 2Q4 csoport.

A 36. héten a 8Q8/3 csoport betegeinek 93,9%-a ért el ≥ 8 hetes kezelési intervallumot a látási és anatómiai eredmények megmaradása mellett. A 64. héten a 8Q8/3 csoport betegeinek 56,1%-a érte el a 16 hetes befejezett kezelési intervallumot a látási és anatómiai eredmények megmaradása mellett. A 64. héten a 8Q8/3 csoport betegeinek 40,5%-a érte el a 20 hetes utolsó tervezett kezelési intervallumot a látási és anatómiai eredmények megmaradása mellett.

9. táblázat: A QUASAR vizsgálat hatásossági eredményei

Eylea 8Q8/3 Eylea 2Q4

Hatásossági eredmények Hét

(n = 293) (n = 301)

A

Az ETDRS szerinti betűértékkel mért BCVA változása a kiinduláshoz képest

Számtani átlag (SD), megfigyelt 17,0 (11,8) 17,8 (13,1) B LS átlag (SE) 17,4 (0,7) 17,5 (0,7) B, C LS átlagok különbsége (95%-os CI) 36 –0,1 (–2,0; 1,9) p-érték (egyoldalas non-inferioritási B < 0,0001 , C vizsgálat 4 betűs határral)

Eylea 8Q8/3 Eylea 2Q4

Hatásossági eredmények Hét

(n = 293) (n = 301)

Számtani átlag (SD), megfigyelt 17,3 (12,7) 17,4 (14,6) B LS átlag (SE) 64 17,8 (0,7) 17,3 (0,8) B, C LS átlagok különbsége (95%-os CI) 0,5 (–1,6; 2,7) D CRVO/HRVO Számtani átlag (SD), megfigyelt 16,5 (12,7) 16,2 (14,7) B LS átlag (SE) 16,6 (1,1) 15,9 (1,2) 36 B, LS átlagok különbsége (95%-os CI) 0,6 (–2,6; 3,9) C Számtani átlag (SD), megfigyelt 16,5 (13,8) 14,8 (16,8) B LS átlag (SE) 17,2 (1,2) 15,2 (1,3) 64 B, LS átlagok különbsége (95%-os CI) 2,0 (–1,5; 5,6) C D BRVO Számtani átlag (SD), megfigyelt 17,4 (10,9) 19,4 (11,0) B LS átlag (SE) 18,3 (0,8) 19,0 (0,8) 36 B, LS átlagok különbsége (95%-os CI) –0,8 (–2,9; 1,4) C Számtani átlag (SD), megfigyelt 18,1 (11,8) 20,1 (11,4) B LS átlag (SE) 18,4 (0,9) 19,6 (0,8) 64 B, LS átlagok különbsége (95%-os CI) C –1,1 (–3,5; 1,2)

A

Azon betegek, akiknél az ETDRS betűérték legalább 69 (Snellen-tört: körülbelül 20/40)

Arány (OC) 36 72,7% 67,8% 64 70,4% 70,2%

A

Azon betegek, akiknél a BCVA legalább 15 betűt javult a kiinduláshoz képest

Arány (OC) 36 58,8% 59,8% 64 61,7% 60,4%

A

Azon betegek, akiknél a BCVA legalább 15 betűt romlott a kiinduláshoz képest

Arány (OC) 36 1,2% 1,5% 64 1,2% 2,4%

A

Azon betegek, akiknél a centrális mezőben sem IRF, sem SRF nem volt kimutatható

Arány (OC) 36 81,2% 83,7% 64 76,3% 66,0%

Aktív injekciók száma

E Számtani átlag (SD), megfigyelt 6,1 (0,6) 8,8 (0,8) F LS átlag (SE) 36 6,1 (0,0) 8,8 (0,0) F, C LS átlagok különbsége (95%-os CI) –2,7 (–2,8; –2,6) E Számtani átlag (SD), megfigyelt 8,4 (1,2) 11,7 (1,6) F LS átlag (SE) 8,5 (0,1) 11,7 (0,1) F, C LS átlagok különbsége (95%-os CI) 64 –3,2 (–3,5; –3,0) G, p-érték (kétoldalas szuperioritási teszt) < 0,0001 C

Kezelési intervallumok fenntartása

≥ Q8 kezelési intervallumot fenntartó betegek

Arány 36 88,5% n/a H 64 88,1% 70,0%

Utolsó befejezett kezelési intervallum

Q4 kezelési intervallumot elérő

betegek

Arány 64 4,8% 13,0%

≥ Q8 kezelési intervallumot elérő

betegek

Arány 64 95,2% 87,0%

≥ Q12 kezelési intervallumot elérő

betegek

Arány 64 81,4% 67,8%

Q16 kezelési intervallumot elérő

betegek

Arány 64 56,1% n/a

Eylea 8Q8/3 Eylea 2Q4

Hatásossági eredmények Hét

(n = 293) (n = 301)

Utolsó tervezett kezelési intervallum

≥ Q8 kezelési intervallumot elérő

betegek

Arány 36 93,9% 75,6% 64 95,9% 92,2%

Q12 kezelési intervallumot elérő

betegek

Arány 36 69,1% n/a 64 21,9% 27,8%

≥ Q12 kezelési intervallumot elérő

betegek

Arány 64 86,2% 77,8%

≥ Q16 kezelési intervallumot elérő

betegek

Arány 64 64,3% 50,0%

Q20 kezelési intervallumot elérő

betegek

Arány 64 40,5% n/a A Teljes elemzési csoport B LS átlag, CI és p-érték MMRM alapján, a kiindulási legjobb korrigált látásélesség (BCVA) mint kovariáns, a kezelési csoport mint faktor, a vizit és a randomizációhoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA és RVO típus) mint fix faktorok, valamint a kiindulási BCVA és a vizit és a kezelés és a vizit közötti interakcióra vonatkozó interakciós változók alkalmazásával. C Abszolút különbség az Eylea 8Q8/3-csoport mínusz a 2Q4-csoport értéke alapján számítva. D A CRVO-s/HRVO-s betegek száma sorrendben 134 és 152 volt a 8Q8/3 és 2Q4 kezelési csoportban. A BRVO-s betegek száma sorrendben 159 és 149 volt a 8Q8/3 és 2Q4 kezelési csoportban. E Biztonságossági elemzési csoport; az adott időpontban a kezelést befejező betegek. F LS átlag és CI lineáris regressziós modellt alkalmazó többszörös imputációs eljárás alapján, amely a kiindulási BCVA, a kiindulási centrális almező kiindulási vastagsága (CST) és a randomizáláshoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA és RVO típus) alapján korrigált minden imputált adatkészletre és az eredmények kombinációjára Rubin szabályt alkalmazva. G p-érték többszörös imputációs eljárás alapján, amely a kovariancia nem parametrikus rangelemzését alkalmazza, kiindulási BCVA, kiindulási CST és a randomizáláshoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA és RVO típus) alapján korrigálva minden imputált adatkészletre és az eredmények kombinációjára Rubin szabályt alkalmazva. H A 2Q4 kezelési csoport betegei, akiknek a kezelése a 32. héten lett kiterjesztve, és a 64. hétig fenntartották a ≥ Q8 kezelést. CI: Konfidenciaintervallum ETDRS: a diabeteses retinopathia korai kezelésével kapcsolatos vizsgálat (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) OC: Megfigyelt esetek, az elsődleges becslési stratégia szerint kizárt, egyidejűleg bekövetkező esemény előfordulása utáni adatok LS: Legkisebb négyzetek MMRM: Mixed model for repeated measurements (Kevert modell ismételt mérésekhez) SD: Szórás SE: Standard hiba

8. ábra: A BCVA LS átlagának változása ETDRS betűpontszámmal mérve, a kiindulástól a

64. hétig (teljes elemzési csoport) a QUASAR vizsgálatban

A látásélesség LS átlagának változása (betűk) +17,8 +17,3

hét

2Q4 (n = 301) 8Q8/3 (n = 293) Az Eylea minden dózisban (8Q8/3, 2Q4) jelentős javulást eredményezett a kiinduláshoz képest az előre meghatározott másodlagos hatásossági végpont tekintetében, az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Szemészeti Intézetének 25 tételes látásfunkciós kérdőíve (NEI-VFQ-25) szerint. Ezeknek a változásoknak a nagyságrendje egybevágott a publikált vizsgálatokkal, amit a látáshoz kapcsolódó életminőség javulása is tükrözött. Klinikailag jelentős különbség nem mutatkozott a 8Q8/3 és 2Q4 csoport között a kiindulási NEI-VFQ-25-összpontszám 36. és 64. hétig bekövetkező változása tekintetében. Az RVO altípusok, életkor, nem, földrajzi régió, etnikai hovatartozás, rassz, kiindulási BCVA és kiindulási CRT szerint előre megadott értékelhető alcsoportok hatásossági eredményei összhangban voltak az összátlag-populációra jellemző eredményekkel. Általában a hatásosság a 64. hétig fennmaradt. Az előre megadott másodlagos végpont, az ún. az Eylea 114,3 mg/ml 8Q8 csoportban 36. hétig csak 8Q8 adagot kapó betegek” tekintetében, a 8Q8/3 csoportban a betegek 88,5%-ánál megtartották az eredeti, randomizáláskor megállapított, 8 hetes kezelési intervallumot, a látási és anatómiai eredmények fenntartása mellett.

9. ábra: Az utolsó tervezett kezelési intervallum a 64. héten

8Q8/3 csoport

40,5% Q20

64,3% ≥ Q16

86,2% ≥ Q12 95,9% ≥ Q8 23,8% Q16

21,9% Q12

9,7% Q8

4,1% Q4

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az aflibercept vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nAMD, DMO és RVO indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás / Eloszlás Az intravitrealis alkalmazást követően az aflibercept a szemből lassan szívódik fel a szisztémás keringésbe, és ott elsősorban a VEGF-fel képzett inaktív, stabil komplexként figyelhető meg. Ugyanakkor csak a „szabad aflibercept” képes az endogén VEGF megkötésére. 8 mg aflibercept egyoldali intravitrealis adagolását követően a szabad aflibercept átlagos (SD) Cmax értéke a plazmában 0,25 (0,21) mg/ml és a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő mediánja 1 nap volt az nAMD-s és a DMO-s populáció adatainak összesítése alapján. A szabad aflibercept akkumulációja a plazmában a havonta adott 3 kezdeti adagot követően minimális volt. Ezt követően nem figyeltek meg további akkumulációt. Ezeket az adatokat a populációs farmakokinetikai elemzések is alátámasztják. Ezek a farmakokinetikai eredmények konzisztensek voltak az RVO-s betegek esetében mért adatokkal.

Elimináció Mivel az Eylea fehérje alapú gyógyszer, nem végeztek a metabolizmusával kapcsolatos vizsgálatokat. Az aflibercept eliminációja várhatóan mind a szabad endogén VEGF-hez való kötődés révén megvalósuló targetmediált diszpozíció, mind proteolízissel megvalósuló metablizmus útján történik. A szabad aflibercept már nem mérhető plazmakoncentrációjának eléréséig eltelt medián időtartam 3 hét volt 8 mg intravitrealis beadása esetén. Vese- vagy májkárosodás Az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel nem végeztek specifikus vizsgálatokat vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az aflibercept szisztémás expozíciója az enyhe vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél. Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegekről rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat nem utal arra, hogy az aflibercept szisztémás expozícióját befolyásolná a normál májfunkciójú betegekhez képest.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Aflibercepttel intravitrealisan kezelt majmoknál a maximális humán expozíciós szintet meghaladó szisztémás expozíció mellett az orrkagylók légúti hámjának erosióit és fekélyeit figyelték meg. A Cmax- és AUC-értékek alapján a szabad aflibercepttel kapcsolatos szisztémás expozíció körülbelül 26-szor, illetve 33-szor volt magasabb a felnőtt betegek megfelelő értékeivel történő összehasonlításban, a 8 mg-os adag intravitrealis alkalmazást követően. Majmok esetében, a 0,5 mg/szemnek megfelelő, káros hatást nem okozó szintnél (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) a szisztémás expozíció a Cmax- és AUC-értékek alapján 3,2-ször, illetve 3,8-szor magasabbnak mutatkozott, ha ezeket az értékeket a felnőtt betegek megfelelőértékeivel hasonlították össze Az aflibercept mutagén vagy karcinogén hatásának lehetőségével kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat. Az aflibercept intrauterin fejlődésre gyakorolt hatását egy embriofötális fejlődési vizsgálat során igazolták, amelyet vemhes nyulakkal, a gyógyszer intravénás (3-60 mg/ttkg) és subctan (0,1-1 mg/ttkg) alkalmazásával végeztek. Az anyai NOAEL a 3 mg/ttkg-os (i.v.), illetve az 1 mg/ttkgos (s.c.) dózisnál volt. Fejlődési NOAEL-t nem azonosítottak. 0,1 mg/ttkg dózisnál a Cmax- és kumulatív AUC-értékek alapján a szabad aflibercepttel kapcsolatos szisztémás expozíció ugyanúgy 1,0-szeres, illetve 1,0-szeres a felnőtt betegek megfelelő értékeivel történő összehasonlításban, a 8 mg-os adag intravitrealis alkalmazást követően. A férfi és női termékenységre kifejtett hatásokat egy majmokkal végzett, 6 hónapos vizsgálat részeként értékelték, amelynek során intravénásan, 3-30 mg/ttkg-os dózistartományban alkalmaztak afliberceptet. A menstruáció elmaradását vagy rendszertelenné válását összefüggésbe hozták a női reprodukciós hormonszintek változásával, továbbá a spermiumok morfológiájának és motilitásának változását észlelték az összes dózisszint esetén. A 3 mg/ttkg-os intravénás adag mellett, Cmax és AUC-értékek alapján a szabad aflibercepttel kapcsolatos szisztémás expozíció körülbelül 377-szer, illetve 104-szer magasabb volt, mint az embereknél mért expozíció a 8 mg-os adag intravitrealis alkalmazását követően. Az összes változás reverzibilis volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz arginin-hidroklorid hisztidin-hidroklorid-monohidrát hisztidin poliszorbát 20 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a külső dobozban tárolandó. Az alkalmazás előtt a bontatlan injekciós üveget legfeljebb 24 óráig lehet a hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 25 °C-on tárolni. Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő a buborékcsomagolásában és a külső dobozban a külső dobozban tárolandó. Az alkalmazás előtt a bontatlan buborékcsomagolást legfeljebb 24 óráig lehet a hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 25 °C-on tárolni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció Injekciós üveg (I-es típusú üveg) fehér fedelű alumíniumkupakkal lezárt szürke (klórbutil) gumidugóval és egy 18 G-s, 5 mikronos filteres tűvel. Injekciós üvegenként 0,263 ml oldatot tartalmaz. Kiszerelés: 1 db injekciós üveg és 1 db filteres tű. Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Előretöltött fecskendő (I-es típusú üveg) szürke, elasztomer gumidugattyúval, szürke, elasztomer gumi védőkupakkal ellátott fehér Luer-záras csatlakozóval és kék OcuClick adagolórendszerrel (PC/ABS műanyag). Előretöltött fecskendőnként 0,184 ml oldatot tartalmaz. Kiszerelés: 1 db előretöltött fecskendő.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció Az injekciós üveg kizárólag egy szem, egyszeri alkalommal, történő kezelésére szolgál. Több dózis kinyerése egy injekciós üvegből növelheti a kontamináció és a következményes fertőzések kockázatát. Ne alkalmazza a készítményt, ha a csomagolás vagy annak részei lejárt szavatosságúak, sérültek vagy ha azokat korábban manipulálták. Ellenőrizze az injekciós üvegen lévő címkét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy Ön az alkalmazni kívánt hatáserősségű Eylea-készítményt készíti elő. A 8 mg-os adag alkalmazásához az Eylea 114,3 mg/ml-es injekciós üveg használata szükséges. 18 G-s, 5 mikronos filteres tű:

-	Tompa filteres tű (blunt filter [fill] needle) nem alkalmas bőrön keresztüli injekciózásra.
-	Ne autoklávozza a tompa filteres tűt (blunt filter [fill] needle).
-	A filteres tű pirogénmentes. Ne használja a tűt, amennyiben a közvetlen csomagolása sérült.
-	A használt tompa filteres tűt (Blunt Filter [fill] Needle) dobja a hegyes tárgyakat gyűjtő megfelelő

edénybe.

Figyelmeztetés: A filteres tű többszöri használata fertőzéshez vagy más betegség vagy sérülés

kialakulásához vezethet. Az intravitrealis injekciózáshoz 30 G × 13 mm-es injekciós tűvel kell alkalmazni (nem része a csomagolásnak). Az ajánlott 30 G × 13 mm-es (fél hüvelyk, ½ inch) injekciós tűnél kisebb átmérőjű (nagyobb G-értékű) tű használata megnövekedett injekciós erőt eredményezhet. 1. Felhasználás előtt az oldatos injekciót vizuálisan meg kell vizsgálni. Ne használja fel az injekciós üveg tartalmát, ha részecskék, zavarosság vagy elszíneződés látható benne. 2. Távolítsa el a műanyag kupakot, és fertőtlenítse az injekciós üveg gumidugójának külső részét.

3. Használjon aszeptikus technikát a 3–10. lépés kivitelezéséhez. Csatlakoztassa a dobozban mellékelt szűrővel (filter) ellátott tűt egy 1 ml-es, steril Luer-záras fecskendőre.

4. Nyomja bele a filteres tűt az injekciós üveg gumidugójának közepébe olyan mélyre, hogy teljesen belemenjen az üvegbe és a tű hegye elérje az injekciós üveg alját vagy az aljának a peremét.

5. Szívja fel a fecskendőbe az Eylea injekciós üvegének teljes tartalmát úgy, hogy eközben az injekciós üveget függőleges helyzetben, kicsit döntve tartja, ezzel elősegítve az üveg teljes tartalmának felszívását. A levegő bejutásának megakadályozása érdekében biztosítsa, hogy a filteres tű ferde része elmerüljön a folyadékban. Az üveget tartsa megdöntve a felszívás alatt, hogy a filteres tű ferde része elmerüljön a folyadékban.

				Tű	ferde
				rés	ze lefelé
			ol dat
				mutat
injekciós üvegből történő felszívás hátra van húzva azért, hogy a fel nem használt gyógyszert el, és megfelelően semmisítse A filteres tű nem használható	során győződjön teljesen kiürülhessen meg kell semmisíteni. meg a filteres tűt. intravitrealis	meg injekciózáshoz.	róla, a filteres	hogy a dugattyúszár tű. Az injekciózást	teljes
csavarja a 30 G × 13 mm-es injekciós végének Luer-zárjába.	tűt a
fecskendőt a tűvel felfelé tartva ellenőrizze, buborék a fecskendőben. Ha buborékokat akkor az ujjával óvatosan kocogtassa amíg a buborékok fel nem	hogy meg a szállnak.

10. Az összes buborék, valamint a feleslegben lévő gyógyszer eltávolításához lassan nyomja előre a dugattyút addig, amíg a dugattyú sík pereme egyvonalba kerül a fecskendőn lévő, 0,07 ml-t jelző vonallal.

Az oldat, miután eltávolították belőle a légbuborékokat és a feleslegben lévő gyógyszert

yógyszert Adagjelző vonal 0,07 ml-hez

A dugattyú-sík pereme

Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az OcuClick adagolórendszerrel ellátott előretöltött fecskendő kizárólag egy szem, egyszeri alkalommal történő kezelésére szolgál. Több dózis kinyerése egy OcuClick adagolórendszerrel ellátott előretöltött fecskendőből növelheti a kontamináció és a következményes fertőzések kockázatát. Ne alkalmazza a készítményt, ha a csomagolás vagy annak részei lejárt szavatosságúak, sérültek vagy ha azokat korábban manipulálták. Ellenőrizze az OcuClick adagolórendszerrel ellátott előretöltött fecskendőn lévő címkét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy Ön az alkalmazni kívánt hatáserősségű Eylea-készítményt készíti elő. A 8 mg-os adag alkalmazásához az Eylea 114,3 mg/ml-es előretöltött fecskendő használata szükséges. Az intravitrealis injekciózáshoz 30 G × 13 mm-es injekciós tűvel kell alkalmazni (nem része a csomagolásnak). Az ajánlott 30 G × 13 mm-es (fél hüvelyk, ½ inch) injekciós tűnél kisebb átmérőjű (nagyobb Gértékű) tű használata megnövekedett injekciós erőt eredményezhet.

Az integrált ocuclick adagolórendszerrel ellátott előretöltött fecskendő leírása

fecskendőkupak

Luer-zár

dugattyú dugója

90°-os nézet

ujjtámasz OcuClick adagolórendszer

dugattyúszár

sín

nyílás 1. Előkészítés

Ha készen áll a 114,3 mg/ml hatáserősségű Eylea beadására, nyissa ki a dobozt és távolítsa el a steril buborékcsomagolást. Óvatosan tépje fel a buborékcsomagolást a benne lévő tartalom steril állapotának biztosítása érdekében. Tartsa a fecskendőt a steril tálcában, ameddig készen nem áll az injekciós tű csatlakoztatására. Használjon aszeptikus technikát a 2–9. lépés kivitelezéséhez.

2. A fecskendő kibontása

Távolítsa el a fecskendőt a steril buborékcsomagolásból.

3. A fecskendő és az oldatos injekció ellenőrzése

Ne használja az előretöltött fecskendőt, ha

részecskék, zavarosság vagy elszíneződés látható benne;
az OcuClick adagolórendszerrel ellátott előretöltött fecskendő bármely része sérült vagy

meglazult,

ha a fecskendőkupak le van válva a Luer-zárról.

4. A fecskendőkupak letörése

A fecskendőkupak letöréséhez (ne csavarja le) fogja meg egyik kezében a fecskendőt és másik kezének hüvelyk- és mutatóujjával a fecskendőkupakot. Megjegyzés: Ne húzza vissza a dugattyúszárat!

5. A tű csatlakoztatása

Stabilan csavarja a 30 G × 13 mm-es injekciós tűt a fecskendő végének Luer-zárjába.

TÖRÉS!
Luer-zár

6. A levegőbuborékok eltávolítása

fecskendőt a tűvel felfelé tartva ellenőrizze, nincs-e buborék a fecskendőben. Ha lát, akkor az ujjával óvatosan meg a fecskendőt, amíg a buborékok nem szállnak.		KOCOGTATÁS!
levegő és a feleslegben lévő oldattérfogat eltávolítása fecskendőn nincs dózisjelző vonal, mert a fecskendőt amely az alábbi lépésekben kerül ismertetésre. betöltést és a dózis beállítását a következő lépések összes buborék, valamint a feleslegben lévő gyógyszer előre a dugattyúszárat (bal alsó kép), azaz ujjtámaszt (jobb alsó kép).	addig,	az előkészítéshez a dózis mechanikus beállítására alapján kell elvégezni. eltávolításához lassan, ütközésig amikor a dugattyúszáron lévő sín eléri
Győződjön meg levegőbuborék arról, hogy a buborékok felül vannak, hogy azokat el lehessen oldat távolítani. ujjtámasz dugattyúszár sín		dugattyúszár ujjtámasz teljesen benyomott dugattyú sín

8. A dózis beállítása

Fordítsa el a dugattyúszár végét 90º-kal az óramutató járásával megegyezően vagy az óramutató járásával ellentétesen addig, hogy a dugattyúszáron lévő sín a nyílással egy vonalba kerüljön. Egy „kattanás” hallható. Megjegyzés: Az eszköz most készen áll az

szembe történő beszúrást megelőzően!

9. Az injekció beadása

Szúrja be a tűt a szembe történő befecskendezés helyére. Adja be az oldatot a dugattyúszár ütközésig történő lenyomásával, azaz addig, amíg a sín teljesen bele nem megy a nyílásba. Ne fejtsen ki további nyomást, ha a sín már benne van a nyílásban. Az normális, ha kis mennyiségű visszamaradt oldatot lát a fecskendőben.

KATTANÁS! nyílás sín dugattyúszár
sín nyílás dugattyúszár

10. Az előretöltött fecskendő kizárólag egyetlen dózis beadására és egyszeri alkalmazásra való. A beadást követően dobja ki a használt fecskendőt éles eszközök tárolására alkalmas tartályba. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírásoknak megfelelően kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/797/003 – Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció EU/1/12/797/004 – Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. november 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. július 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.