Ezmekly 2 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Ezmekly 1 mg kemény kapszula Ezmekly 2 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ezmekly 1 mg kemény kapszula 1 mg mirdametinibet tartalmaz kemény kapszulánként. Ezmekly 2 mg kemény kapszula 2 mg mirdametinibet tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula). Ezmekly 1 mg kemény kapszula A „3” méretű (kb. 16 mm × 6 mm) kapszula halványzöld, átlátszatlan alsó és felső részből áll, a felső részen fehér tintával nyomtatott "MIR 1 mg" felirattal. Ezmekly 2 mg kemény kapszula Az „1” méretű (kb. 19 mm × 7 mm) kapszula fehér, átlátszatlan alsó és kékeszöld, átlátszatlan felső részből áll, a felső részen fehér tintával nyomtatott "MIR 2 mg" felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ezmekly 1-es típusú neurofibromatózisban (NF1) szenvedő 2 éves gyermekek és serdülők valamint felnőttek tünetekkel járó, inoperábilis plexiform neurofibrómáinak (PN) kezelésére javallott monoterápiában.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Ezmekly-kezelést NF1-hez társuló daganatokban szenvedő betegek diagnózisában és kezelésében jártas szakorvosnak kell megkezdenie.

Adagolás 2 Az Ezmekly ajánlott dózisa 2 mg/m testfelszín (body surface area, BSA), naponta kétszer (körülbelül 12 óránként) minden 28 napos ciklus első 21 napján. A maximális dózis naponta kétszer 4 mg (lásd az

táblázatot).

2 és <6 éves kor közötti gyermekek és az egész kapszulát lenyelni nem képes betegek számára az 2 Ezmekly 1 mg-os diszpergálódó tabletta formájában is elérhető, amely vízben diszpergálható. 0,40 m nél kisebb BSA-val rendelkező betegek ajánlott dózisát még nem állapították meg.

1. táblázat: Ajánlott dózis a testfelszín alapján

Testfelszín (BSA) Ajánlott dózis

2 0,40–0,69 m 1 mg naponta kétszer 2 0,70–1,04 m 2 mg naponta kétszer 2 1,05–1,49 m 3 mg naponta kétszer 2 ≥ 1,50 m 4 mg naponta kétszer A kezelés időtartama Az Ezmeklyvel való kezelést a PN progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni. Kimaradt dózis Ha kimaradt az Ezmekly egy dózisa, plusz dózist nem szabad bevenni. A betegnek a következő tervezett dózissal kell folytatnia. Hányás Ha az Ezmekly beadása után hányás jelentkezne, további dózist nem szabad bevenni. A betegnek a következő tervezett dózissal kell folytatnia. A hányást klinikailag indokolt esetben kezelni kell, beleértve a hányingercsillapítók alkalmazását. Dózismódosítások Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján szükséges lehet az Ezmekly megszakítása és/vagy a dózis csökkentése vagy a kezelés végleges abbahagyása (lásd a 4.4. és 4.8. pontot). Az ajánlott dóziscsökkentések a 2. táblázatban láthatóak. Az Ezmeklyt egy dóziscsökkentés után sem toleráló betegeknél a kezelés végleges leállítása javasolt.

2. táblázat: Javasolt dóziscsökkentések

Testfelszín (BSA) Csökkentett dózis

Reggel Este

2 0,40–0,69 m 1 mg naponta egyszer 2 0,70–1,04 m 2 mg 1 mg 2 1,05–1,49 m 2 mg 2 mg 2 ≥ 1,50 m 3 mg 3 mg A betegek kezelését a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások függvényében a 3. táblázat mutatja be.

3. táblázat: Ajánlott dózismódosítások mellékhatások esetén

a

A mellékhatás súlyossága Az Ezmekly dózisának ajánlott módosítása

Szemészeti toxicitás (lásd a 4.4. és 4.8. pontot)

≤2. fokozat A kezelés folytatása javasolt. A javulásig 2-4 hetente szemészeti vizsgálatot kell végezni. ≥3. fokozat A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény javulásáig. Ha a gyógyulás ≤14 napon belül bekövetkezik, csökkentett dózissal történő folytatás javasolt (lásd a 2. táblázatot). Ha a gyógyulás a >14 nap alatt következik be, megfontolandó a kezelés abbahagyása.

Tünetmentes retinális pigmenthám-leválás	A kezelés folytatása javasolt. Szemészeti
(Asymptomatic retinal pigment epithelium	vizsgálatot 3 hetente kell végezni a tünetek
detachment, RPED)	megszűnéséig.
Tünetekkel járó RPED	A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény

javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás javasolt (lásd a 2. táblázatot). Retinavéna elzáródás (Retinal vein A kezelés végleges leállítása javasolt. occlusion, RVO)

Csökkent bal kamrai ejekciós frakció (Left ventricular ejection fraction, LVEF) (lásd a 4.4.

és 4.8. pontot)

Az LVEF tünetmentes, a kiindulási értékhez A kezelés folytatása javasolt. képest 20%-nál kisebb abszolút csökkenése, ami meghaladja a normális érték alsó határát

Az LVEF tünetmentes, a kiindulási értékhez	A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény
10%-os vagy annál nagyobb abszolút	javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás
csökkenése, ami nem éri el a normális érték	javasolt (lásd a 2. táblázatot).

alsó határát. Az LVEF 20%-os vagy annál nagyobb A kezelés végleges leállítása javasolt. abszolút csökkenése esetén a kiindulási értékhez képest.

Bőrtoxicitás (lásd a 4.4. és 4.8. pontot)

vagy 2. fokozatú akneiform dermatitisz A kezelés folytatása javasolt.

vagy nem akneiform kiütés

Nem tolerálható 2. vagy 3. fokozatú	A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény
akneiform dermatitisz vagy nem akneiform	javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás
kiütés	javasolt (lásd a 2. táblázatot).
3. vagy 4. fokozatú akneiform dermatitisz	A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény
vagy nem akneiform kiütés	javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás

javasolt (lásd a 2. táblázatot).

Egyéb mellékhatások (lásd a 4.8. pontot)

Nem tolerálható, 2. vagy 3. fokozatú A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás javasolt (lásd a 2. táblázatot).

fokozatú A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény

javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás javasolt (lásd a 2. táblázatot). Megfontolandó a kezelés leállítása.

a A Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumainak (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 5.0 verziója Különleges betegcsoportok

Idősek 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében korlátozottak a klinikai adatok (lásd az 5.1. pontot). Vesekárosodás Enyhe vagy mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs szükség a dózis módosítására. Az Ezmekly-t nem vizsgálták súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCL ≥15 – <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél, ezért nem adható az adagolásra vonatkozó ajánlás (lásd az 5.2 pontot). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubinszint: legfeljebb 1,5 × ULN vagy összbilirubinszint: ≤ULN és GOT >ULN) a populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs szükség a dózis módosítására. Az Ezmeklyt nem vizsgálták közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért nem adható az adagolásra vonatkozó ajánlás (lásd az 5.2. pontot). Gyermekek és serdülők Az Ezmekly biztonságosságát és hatásosságát 2 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Ezmekly szájon át történő alkalmazásra szolgál. A kapszulák étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehetők (lásd az 5.2. pontot). Az Ezmekly kapszulákat egészben, ivóvízzel kell lenyelni. A kapszulákat nem szabad összerágni, összetörni vagy felnyitni, hogy a teljes dózist be lehessen adni. 2 és <6 éves kor közötti gyermekek és az egész kapszulát lenyelni nem képes betegek számára az Ezmekly 1 mg-os diszpergálódó tabletta formájában is kapható, amely vízben diszpergálható. Az alkalmazás módját lásd az Ezmekly diszpergálódó tabletta alkalmazási előírásában.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szemészeti toxicitás A betegeket figyelmeztetni kell, hogy jelezzenek bármilyen újonnan fellépő látászavart. Ezmekly kezelésben részesülő felnőtt betegeknél a klinikai vizsgálatokban RVO-ról (retinavéna elzáródás) és RPED-ről (retinális pigmenthám-leválás) számoltak be (lásd a 4.8. pontot). Gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél a kezelés megkezdése előtt, a kezelés során rendszeres időközönként, valamint bármikor, amikor a beteg újonnan jelentkező vagy súlyosbodó látásváltozásról

például homályos látásról – számol be, átfogó szemészeti vizsgálat elvégzése szükséges. Szemészeti

mellékhatások esetén a mirdametinib-terápiát meg kell szakítani, majd a mellékhatás súlyosságától függően csökkenteni kell a dózist, vagy a kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ha RVO-t diagnosztizálnak, a mirdametinib-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ha tüneteket okozó RPED-t diagnosztizálnak, a mirdametinib-kezelést meg kell szakítani a rendeződésig, és a kezelés folytatásakor csökkenteni kell a dózist. A csökkent látásélesség nélküli RPED-del diagnosztizált

betegeknél a kezelés folytatható, de a szemészeti vizsgálatot 3 hetente el kell végezni a rendeződésig (lásd a 4.2. pontot). Csökkent bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) Az LVEF tünetmentes, a kiindulási értékhez képest ≥10%-os csökkenése a felnőtt betegek 17%-ánál és a gyermekek 27%-ánál fordult elő a ReNeu vizsgálatban. A klinikai vizsgálatokban a felnőtt vagy gyermekgyógyászati betegeknél előforduló LVEF-csökkenés minden esetben tünetmentes volt (lásd a 4.8. pontot). Nem vizsgálták azokat a betegeket, akiknek anamnézisében szerepelt csökkent LVEF vagy a kiindulási ejekciós frakciójuk az intézményi alsó normális határérték (lower limit of normal, LLN) alatt volt. Az LVEF-et a kezelés megkezdése előtt a kiindulási érték megállapítása érdekében echokardiográfiával kell vizsgálni, melyet az első évben 3 havonta, ezt követően pedig klinikailag indokolt esetben meg kell ismételni. A kezelés megkezdése előtt a betegeknek az adott intézményben alkalmazott LLN feletti ejekciós frakcióval kell rendelkezniük. A csökkent LVEF kezelhető a kezelés megszakításával, a dózis csökkentésével vagy a kezelés abbahagyásával (lásd a 4.2. pontot). Bőrtoxicitás A ReNeu vizsgálatban a bőrt érintő mellékhatásokról, köztük kiütésekről (akneiform dermatitisz és nem akneiform kiütések), bőrszárazságról, viszketésről, ekcémáról és a hajat érintő változásokról számoltak be (lásd a 4.8. pontot). A betegeknek kapcsolatba kell lépniük kezelőorvosukkal vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakemberrel, ha bármilyen bőrreakciót tapasztalnak. A bőrt érintő toxicitás első jeleinél meg kell kezdeni a szupportív ellátást, pl. bőrpuhító krémek használatát. A mellékhatás súlyosságától függően a mirdametinib-terápiát meg kell szakítani, a dózist csökkenteni kell, vagy a kezelést véglegesen le kell állítani (lásd a 4.2. pontot). Karcinogenitási kockázat A klinikai expozíciós tartományban nem lehetett kizárni a lehetséges humán karcinogenitási kockázatot (lásd az 5.3. pontot). Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál A mirdametinib alkalmazása nem javasolt fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nők esetében (lásd a 4.5. és 4.6. pontot). A (fogamzóképes) férfi és nő betegek számára is hatékony fogamzásgátlást kell javasolni. Ismert hatású segédanyagok A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes".

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd az 5.2. pontot). Más gyógyszerek hatása a mirdametinib farmakokinetikájára In vitro vizsgálatok során kimutatták, hogy a mirdametinib több uridin-difoszfát-glükuronoziltranszferáz (UGT) és karboxil-észteráz (CES) enzim által metabolizálódik. Nem végeztek ezen enzimek

erős induktorának és inhibitorának hatását vizsgáló klinikai vizsgálatokat. Ezért körültekintően kell eljárni, ha a mirdametinibet olyan gyógyszerkészítményekkel egyidejűleg alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy ezen enzimek induktorai vagy inhibitorai: ilyen például a probenecid, a diklofenák (UGTgátlók) és a rifampicin (UGT-induktor) (lásd az 5.2. pontot). A mirdametinib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Hormonális fogamzásgátlók Nem vizsgálták a mirdametinib hatását a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók expozíciójára. Ezért szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nők esetében kiegészítő barrier módszer alkalmazása javasolt (lásd a 4.6. pontot). A gyomorsavcsökkentő szerek hatása a mirdametinibre A mirdametinib protonpumpa-gátlókkal, savlekötőkkel vagy H2-receptor-antagonistákkal való kombinációja várhatóan nem lesz klinikailag jelentős, mivel a mirdametinib nem mutat pH-függő oldódást. Az Ezmekly alkalmazható egyidejűleg a gyomor pH-ját befolyásoló szerekkel (azaz H2receptor-antagonistákkal és protonpumpa-gátlókkal).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy az Ezmekly magzati károsodást okozhat, és hogy az Ezmekly szedése alatt kerüljék a teherbeesést. Fogamzóképes nők esetében javasolt a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet végezni. A (fogamzóképes) nő és férfi betegek figyelmét egyaránt fel kell hívni arra, hogy a kezelés alatt, valamint az utolsó dózist követő 6, illetve 3 hónapon át hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak. Nem vizsgálták a mirdametinib hatását a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók expozíciójára, ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők számára javasolt a barrier módszer alkalmazása. Terhesség A mirdametinib terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak ki (lásd az 5.3. pontot). Az Ezmekly nem alkalmazható terhesség alatt, valamint fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél. Ha az Ezmekly-t szedő női beteg vagy egy férfi beteg női partnere teherbe esik, tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Szoptatás Nem ismert, hogy a mirdametinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott gyermeket érintő kockázat, ezért a szoptatást az Ezmekly-kezelés alatt abba kell hagyni, és az utolsó dózist követő 1 hétig nem szabad folytatni. Termékenység Az állatokkal végzett vizsgálatok alapján az Ezmekly károsíthatja a termékenységet a fogamzóképes hímek és nőstények esetében. A hím és nőstény reproduktív szervekre gyakorolt hatások reverzibilitása állatoknál nem ismert (lásd az 5.3. pontot). A mirdametinib emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. A potenciális humán kockázat ismeretlen.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

(lásd a 4.8. pontot). Azoknak a betegeknek, akiknél ezek a tünetek jelentkeznek, körültekintően kell eljárniuk járművezetés vagy gépek kezelése közben.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Felnőtt NF1 betegek körében a leggyakoribb, bármilyen fokozatú mellékhatások a következők voltak: akneiform dermatitisz (83%), hasmenés (55%), hányinger (55%), a vér kreatinin-foszfokináz szintjének emelkedése (47%), izom- és csontrendszeri fájdalom (41%), hányás (37%) és fáradtság 36%). Az 1-nél több felnőtt betegnél a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások a következők voltak: akneiform dermatitisz, hasmenés, hányinger, kiütés és hányás. A következő súlyos mellékhatásokról számoltak be: hasi fájdalom (3%), izom- és csontrendszeri fájdalom (1,3%) és retinavéna elzáródás (1,3%). Az NF1-betegek gyermekgyógyászati csoportjában a leggyakoribb, bármilyen fokozatú mellékhatások a vér kreatin-foszfokináz szintjének emelkedése (59%), a hasmenés (53%), az akneiform dermatitisz (43%), az izom- és csontrendszeri fájdalom (41%), a hasi fájdalom (40%), a hányás (40%) és a fejfájás (36%) voltak. A következő súlyos mellékhatásról számoltak be: izom- és csontrendszeri fájdalom (1,7%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mirdametinib biztonságossági profilját 75 felnőtt és 58 gyermekgyógyászati beteg kombinált 2 biztonságossági populációjának értékelését követően határozták meg, akiket naponta kétszer 2 mg/m dózissal kezeltek minden 28 napos ciklus első 21 napján. Ez a betegcsoport 114 betegből (58 felnőtt, 56 gyermekgyógyászati beteg) állt a ReNeu (a pivotális adatállomány), és 19 betegből (17 felnőtt, 2 gyermekgyógyászati beteg) az NF-106 vizsgálatban. A felnőttek körében (N = 75) a mirdametinib-kezelés teljes időtartamának mediánja 18,7 hónap volt (tartomány: 0,4–45,6 hónap). A gyermekgyógyászati csoportban (N = 58, köztük 32 ≥2–11 éves beteg) a mirdametinib-kezelés teljes időtartamának mediánja 21,9 hónap volt (tartomány: 1,6–40,1 hónap). A 4. táblázat a biztonságossági populációban azonosított mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatásokat a MedDRA szerinti szervrendszeri (MedDRA system organ class, SOC) kategóriái szerint osztályozzák. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások preferált kifejezései csökkenő gyakoriság, majd csökkenő súlyosság szerint kerültek felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – < 1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000).

4. táblázat. A biztonságossági populációban jelentett mellékhatások

Fertőző Paronychia Gyakori - Nagyon betegségek és (3%) gyakori parazitafertőzés (33%) ek Idegrendszeri Fejfájás Nagyon Gyakori Nagyon Gyakori betegségek és gyakori (1%) gyakori (2%) tünetek (16%) (36%) Szembetegségek Homályos látás Gyakori - Gyakori és szemészeti (9%) (7%) tünetek Retinavéna Gyakori Gyakori - elzáródás (3%) (1%) RPED (retinális Gyakori - - pigmenthám- (1%) leválás) Emésztőrendsze Hasmenés Nagyon - Nagyon Gyakori ri betegségek és gyakori gyakori (5%) tünetek (55%) (53%) Hányinger Nagyon - Nagyon gyakori gyakori (55%) (29%) Hányás Nagyon - Nagyon gyakori gyakori (37%) (40%) a Hasi fájdalom Nagyon Gyakori Nagyon Gyakori gyakori (4%) gyakori (3%) (20%) (40%) Székrekedés Nagyon - Nagyon gyakori gyakori (19%) (10%) Szájszárazság Gyakori - - - (7%) b Sztomatitisz Gyakori - Nagyon - (5%) gyakori (19%) A bőr és a bőr Akneiform Nagyon Gyakori Nagyon Gyakori alatti szövet dermatitisz gyakori (7%) gyakori (2%) betegségei és (83%) (43%) c tünetei Kiütés Nagyon Gyakori Nagyon Gyakori gyakori (1%) gyakori (2%) (17%) (33%) Bőrszárazság Nagyon - Nagyon gyakori gyakori (13%) (17%)

Alopecia Nagyon - Nagyon gyakori gyakori (12%) (14%) Viszketés Nagyon - Nagyon gyakori gyakori (13%) (12%) Ekcéma Gyakori - Nagyon - (3%) gyakori (14%) A hajszín Gyakori - Nagyon változásai (1%) gyakori (12%) Rendellenes Gyakori - Gyakori hajszerkezet (1%) (5%) A csont- és Izom- és Nagyon Gyakori Nagyon Gyakori izomrendszer, csontrendszeri gyakori (7%) gyakori (2%) d valamint a fájdalom (41%) (41%) kötőszövet betegségei és tünetei Általános Kimerültség Nagyon Gyakori Nagyon rendellenessége gyakori (1%) gyakori k és az (36%) (12%) e alkalmazás Perifériás ödéma Nagyon - Gyakori helyén fellépő gyakori (5%) reakciók (12%) Laboratóriumi Emelkedett Nagyon Gyakori Nagyon Gyakori és egyéb kreatin- gyakori (3%) gyakori (5%) vizsgálatok foszfokináz szint a (47%) (59%) eredményei vérben Emelkedett GOT- Nagyon - Gyakori szint gyakori (9%) (16%) Emelkedett Nagyon - Nagyon alkalikus foszfatáz gyakori gyakori szint a vérben (14%) (24%) Az ejekciós Nagyon - Nagyon Gyakori frakció gyakori gyakori (2%) csökkenése (12%) (26%) A neutrofilszám Gyakori Gyakori Nagyon Nagyon csökkenése (8%) (1%) gyakori gyakori (30%) (11%)

A leukocitaszám Gyakori - Nagyon csökkenése (7%) gyakori (39%) A GPT-szint Gyakori - Nagyon emelkedése (7%) gyakori (21%)

a A hasi fájdalom magában foglalja a hasi fájdalmat és a felhasi fájdalmat. b A sztomatitisz magában foglalja a sztomatitiszt, szájnyálkahártya-fekélyt és az aftás fekélyt.

c A kiütés magában foglalja a kiütést, a makulopapulózus kiütést, a pusztulózus kiütést, az eritémás kiütést, a papulózus kiütést, a hámló kiütést, a papulát, a makulózus kiütést és a viszkető kiütést. d Az izom- és csontrendszeri fájdalom magában foglalja az izom- és csontrendszeri fájdalmat, a mialgiát, a végtagfájdalmat, a hátfájást, a vázizomrendszeri mellkasi fájdalmat, a nyaki fájdalmat, a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat, az ízületi fájdalmat és a csontfájdalmat. e A perifériás ödéma magában foglalja a perifériás ödémát és a perifériás duzzanatot. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Szemészeti toxicitás A ReNeu vizsgálatban a felnőtt betegek 3%-ánál észleltek retinavéna elzáródást (RVO) és a betegek 1,7%-ánál alakult ki 3. fokozatú RVO, ami a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A betegek 1,7%-ánál tünetmentes, 1. fokozatú retina pigmenthám-leválás (RPED) alakult ki, amelyet dózismódosítás nélkül kezeltek. A felnőtt betegek 12%-a számolt be homályos látásról. A szemészeti toxicitás első megjelenéséig eltelt idő mediánja felnőtteknél 147 nap volt. A gyógyulásig eltelt idő mediánja 267 nap volt. E felnőttek körében a betegek 38%-a számolt be a szemészeti toxicitás megszűnéséről, míg 25%-uk szövődményekkel járó gyógyulásról számolt be. A gyermekgyógyászati betegek 7%-a számolt be homályos látásról. A homályos látás első megjelenéséig eltelt idő mediánja 161 nap volt a gyermekeknél. A gyógyulás medián ideje 29 nap volt. Valamennyi gyermek esetében megszűnt a homályos látás (lásd a 4.2. és 4.4. pontot). Csökkent bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) A ReNeu vizsgálatban a felnőttek 16%-ánál észleltek tünetmentes LVEF-csökkenést. Ezen betegek közül csak egy betegnél jelentkezett <50%-os LVEF, ami a kezelés abbahagyásához vezetett, melyet követően az érték normalizálódott.A fennmaradó felnőtt betegek közül, akiknél csökkent az LVEF, öt betegnél megszakították az adagolást, egy betegnél pedig csökkentették a dózist. A csökkent LVEF első megjelenéséig eltelt idő mediánja felnőtteknél 70 nap volt. Az LVEF-csökkenés a felnőtt betegek 89%-ánál megszűnt. A ReNeu vizsgálatban a gyermekgyógyászati betegek 27%-ánál számoltak be tünetmentes LVEFcsökkenést. E betegek közül egy betegnél az LVEF <50%-ra csökkent, amely dózismódosítás nélkül visszatért a normál tartományba. Egy betegnél 3. fokozatú LVEF-csökkenés jelentkezett, amely a dózis módosítása nélkül megszűnt, egy másik betegnél pedig 2. fokozatú LVEF-csökkenés miatt az adagolást megszakították. A fennmaradó 12 betegnél az LVEF csökkenése 2. fokozatú volt, és ezen események egyikével kapcsolatban sem történt semmilyen beavatkozás a vizsgálati kezelést illetően.

A csökkent LVEF első megjelenéséig eltelt idő mediánja gyermekeknél 132 nap volt. Az LVEFcsökkenés a gyermekek 67%-ánál megszűnt (lásd a 4.2. és 4.4. pontot). Bőrtoxicitás A ReNeu vizsgálatban a felnőtt betegek 90%-ánál akneiform dermatitisz és nem akneiform bőrkiütések jelentkeztek. A felnőtt betegek 9, illetve 1,7%-ánál fordult elő 3. fokú akneiform dermatitisz, illetve egyéb kiütések. A kiütések a felnőttek 10%-ánál a kezelés abbahagyását, 10%-ánál pedig a dózis csökkentését eredményezték. Felnőtt betegeknél a kiütések első megjelenéséig eltelt idő mediánja 9 nap volt. A gyógyulásig eltelt idő mediánja 115 nap volt. E felnőtt betegek közül 33 (64%) számolt be a kiütések megszűnéséről, 3 (6%) számolt be szövődményekkel járó gyógyulásról, és 8 (15%) arról számolt be, hogy a kiütések megszűnőben vannak. A ReNeu vizsgálatban a gyermekgyógyászati betegek 70%-ánál jelentkezett akneiform dermatitisz és nem akneiform bőrkiütések. 3. fokozatú akneiform dermatitisz, illetve nem akneiform kiütések is 1,8- 1,8%-ban fordultak elő. A kiütések a gyermekek 4%-ánál a kezelés abbahagyásához, 4%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez vezettek. Akneiform dermatitisz nagyobb gyakorisággal fordult elő a 12 és 17 év közötti betegeknél, míg az egyéb kiütések nagyobb gyakorisággal fordultak elő a 2 és 11 év közötti betegeknél. Gyermekek esetében a kiütések első megjelenéséig eltelt idő mediánja 15 nap volt. A gyógyulás medián ideje 155 nap volt. Ezen gyermekgyógyászati betegek közül 27 (69%) számolt be a kiütések megszűnéséről, 3 (8%) pedig arról, hogy kiütéseik gyógyulnak (lásd a 4.2. és 4.4. pontot). Izom- és csontrendszeri fájdalom A ReNeu vizsgálatban a felnőtt betegek 41%-a és a gyermekgyógyászati betegek 41%-a számolt be izom- és csontrendszeri fájdalomról (beleértve az izom- és csontrendszeri fájdalmat, a mialgiát, a végtagfájdalmat, a hátfájást, a vázizomrendszeri mellkasi fájdalmat, a nyaki fájdalmat, a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat, az ízületi fájdalmat és a csontfájdalmat). Az izom- és csontrendszeri fájdalom kezelésére egyidejűleg alkalmazott gyógyszerkészítmények között alkalmaztak nem-szteroid gyulladáscsökkentőket, nem-opioid fájdalomcsillapítókat és a glükokortikoidokat. Az izom- és csontrendszeri fájdalmakat a klinikai javallatnak megfelelően javasolt kezelni. Emelkedett GOT- és GPT-szint A ReNeu vizsgálatban a felnőtt betegek 9%-ánál és a gyermekgyógyászati betegek 21%-ánál figyelték meg a GPT-szint emelkedését. A felnőtt betegek 18%-ánál és a gyermekek 9%-ánál észlelték a GOTszint emelkedését. Minden esemény enyhe vagy közepes súlyosságú volt, 3. fokozatú eseményt nem jelentettek. A GPT- és GOT-szint emelkedése nem vezetett a kezelés leállításához, dóziscsökkentéshez vagy az adagolás megszakításához. A GPT- és GOT-szintjének emelkedését klinikailag indokolt esetben kezelni szükséges. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén nincs specifikus kezelés. Túladagolás esetén a beteget a mellékhatásokra utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében szorosan monitorozni kell, és szükség esetén, megfelelő monitorozás mellett, szupportív kezelést kell biztosítani. A dialízis a túladagolás kezelésére hatástalan.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek; Mitogén-aktivált protein-kináz- (MEK) gátlók, ATC-kód: L01EE05 Hatásmechanizmus A mirdametinib a mitogén-aktivált protein-kináz 1 és 2 enzimek (MEK1/2) szelektív, nem kompetitív inhibitora. A mirdametinib gátolja a MEK-aktivitást és a patkányszarkóma (RAS)-rapidan gyorsuló fibroszarkóma (RAF)-MEK útvonalat. Ezért a MEK-gátlás gátolja azon tumorsejtek proliferációját és túlélését, amelyekben a RAF-MEK-extracelluláris rokon kináz (ERK) útvonal aktiválódik. Klinikai hatásosság A mirdametinib hatásosságát 114 betegnél vizsgálták a ReNeu vizsgálatban, ami egy multicentrikus, nyílt, egykaros, 2. fázisú vizsgálat volt, amely ≥2 éves, tüneteket és jelentős morbiditást okozó, inoperábilis NF1-PN-ben szenvedő betegek bevonásával zajlott. Az inoperábilis PN-t olyan PN-ként definiálták, amelyet nem lehet teljesen eltávolítani sebészi úton anélkül, hogy a jelentős morbiditás kockázata ne állna fenn a következők miatt: a PN közrefog vagy nagyon közel van létfontosságú 2 képlethez, a PN invazív vagy nagyfokú vaszkularizáltságot mutat. A betegek naponta kétszer 2 mg/m Ezmeklyt kaptak szájon át minden 28 napos ciklus első 21 napján a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. Összesen 58 felnőtt beteg kapott Ezmeklyt. A medián életkor 34,5 év volt (18–69 év), 85%-uk volt fehér bőrű, 64%-uk volt nő, és 3,4%-uk 65 évnél idősebb volt. A betegek körülbelül felénél (53%) a vizsgálatba való bekerülésekor már előrehaladott PN állt fenn, 48%-uknak a fej-nyaki részén volt a daganat, és 69%-uknak volt korábbi műtétje. Valamennyi betegnél jelentős morbiditás állt fenn. A leggyakrabban jelentett morbiditások a fájdalom (90%), az eltorzulás vagy jelentős deformitás (52%) és a motoros diszfunkció (40%) voltak. Összesen 56 gyermekgyógyászati beteg kapott Ezmeklyt; 57%-uk 2–11 éves, 43%-uk pedig 12–17 éves volt. A medián életkor 10,0 év volt (2–17 év); 66%-uk volt fehér bőrű és 54%-uk volt lány. A résztvevők felének (50%) fej-nyaki daganata volt, a legtöbb résztvevőnél a vizsgálatba való bekerüléskor már előrehaladott PN állt fenn (63%), és 36%-uknak volt korábbi műtétje. A betegek többségénél (96%) jelentős morbiditások álltak fenn. A leggyakrabban jelentett morbiditás a fájdalom (70%), az eltorzulás vagy jelentős deformitás (50%) és a motoros diszfunkció (27%) volt. Az elsődleges hatásossági végpont a megerősített objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt, amelyet a teljes választ (a célzott PN eltűnése) vagy megerősített részleges választ (a PN térfogatának ≥20%-os csökkenése, amelyet a 24 ciklusos kezelési fázis során 2-6 hónapon belül, körülbelül négyciklusonként egymást követő tumorvizsgálatok során megerősítettek) mutató betegek százalékos arányaként határoztak meg. A tumorválasz státuszát vakosított, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) segítségével ítélték meg, körülbelül négy ciklusonként, volumetrikus mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) alapuló elemzéssel. Az objektív válaszarányt a REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis) kritériumai szerint értékelték, a 24 ciklusos kezelési fázis során 2-6 hónapon belül két egymást követő részleges vagy teljes válasz BICR általi értékelésével. A másodlagos hatásossági célkitűzés az volt, hogy meghatározzák a válasz időtartamát azon betegek esetében, akik megerősített objektív választ értek el. A hatásossági eredmények az 5. táblázatban láthatóak. A válasz kialakulásáig eltelt idő mediánja 7,8 hónap volt (4,0–19,0 hónap) a felnőtt kohorsz esetében és 7,9 hónap (4,1–18,8 hónap) a gyermekgyógyászati kohorsz esetében. A válasz medián időtartamát egyik kohorsz esetében sem érték el.

5. táblázat: Hatásossági eredmények a ReNeu vizsgálatban

Felnőtt Gyermekgyógyászati betegek

(N=58) (N=56)

Megerősített objektív válasz aránya REiNS 24 (41%) 29 (52%)

, b

szerint BICRa n (%)

95%-os CI	(29, 55)	(38, 65)
Megerősített teljes válasz, n (%)	0	0
Megerősített részleges válasz, n (%)	24 (41%)	29 (52%)

A válasz időtartama

d DoR ≥12 hónap 21 (88%) 26 (90%)

d DoR ≥24 hónap 12 (50%) 14 (48%)

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; BICR = vakosított, független központi értékelés (blinded independent central review); REiNS = Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis; DoR = a válasz időtartama a A megerősített objektív válasz a 24 ciklusos kezelési fázis alatt 2-6 hónapon belül két egymást követő részleges vagy teljes válaszként értékelt BICR által megállapított részleges vagy teljes választ jelentett. b Azokat a betegeket, akiknél nem volt a kiindulási állapotot követő MRI-értékelés vagy nem volt megerősített objektív válasz, non-reszponder betegként kezelték. c Clopper-Pearson megközelítéssel kapott érték. d A válasz időtartamát (az adatok lezárása 2024. júniusban volt) a Kaplan-Meier módszerrel értékelték. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert úgynevezett "feltételes jóváhagyási" rendszerben engedélyezték. Ez azt jelenti, hogy további bizonyítékokra várnak ezzel a gyógyszerkészítménnyel kapcsolatban. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) legalább évente felülvizsgálja a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és a készítményre vonatkozó alkalmazási előírást szükség szerint frissíti.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A mirdametinib farmakokinetikáját egészséges alanyoknál, NF1-PN betegeknél és előrehaladott daganatos betegeknél vizsgálták. Felszívódás 2 Naponta kétszer 2 mg/m dózisban többszöri szájon át történő adagolást követően az NF1-PN-ben szenvedő felnőtt résztvevőknél a Cmax és az AUClast mértani átlaga (geomean, geometric % coefficient of variation, CV) 188 (52%) ng/ml, illetve 431 (43%) ng × h/ml volt. Szájon át történő adagolást követően a mirdametinib egyensúlyi állapotú csúcs plazmakoncentrációja (tmax) körülbelül egy órával az adagolás után alakult ki. Étkezés/étel hatása Egészséges felnőtt alanyoknál egyszeri 20 mg-os dózisban a mirdametinib magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étkezéssel történő együttes alkalmazása 43%-kal alacsonyabb Cmax értéket eredményezett, míg a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nem változott jelentősen (az AUCinf 7%-kal csökkent). A maximális koncentráció elérésének ideje (tmax) körülbelül 3 órával késett. A Cmax

értékre gyakorolt hatás nem tekinthető klinikailag relevánsnak, mivel az általános expozícióra nincs hatása. Eloszlás 14 Egyszeri 4 mg [ C] mirdametinib szájon át bevett dózisát követően egészséges alanyoknál a mirdametinib átlagos látszólagos eloszlási térfogata 255 l volt. A humán plazmafehérjékhez való kötődés >99%-os. A mirdametinib elsősorban a humán szérumalbuminhoz kötődik (>99%). Az α1savas glikoproteinhez (AAG) való kötődés 17,2% és 54,3% között mozgott. A mirdametinib vér/plazma aránya 0,61. Biotranszformáció A mirdametinib nagymértékben metabolizálódik glükuronidáció és oxidáció útján az uridin-difoszfátglükuronsav-transzferáz (UGT) és a karboxil-észteráz (CES) enzimeken keresztül, ami M22 (egy másodlagos O-glükuronid-metabolit), illetve M15 (egy karbonsav-metabolit) keletkezését eredményezi. Kevesebb mint 10% választódik ki változatlan formában. Kölcsönhatások A mirdametinib hatása a CYP450 enzimekre In vitro a mirdametinib nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19 enzimeket. A mirdametinib in vitro indukálja a CYP3A4-et, azonban klinikailag releváns koncentrációkban alacsony a CYP3A4 indukciójának lehetősége. A mirdametinib hatása az UDP glükuronozil-transzferázra (UGT) In vitro a mirdametinib nem gátolja az UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 és UGT2B15 izoformákat klinikailag releváns koncentrációk mellett. A mirdametinib hatása a gyógyszer-transzporterekre In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a mirdametinib és fő metabolitja nem gátolja az emlőrák rezisztenciafehérjét (breast cancer resistance protein, BCRP), a P-glikoproteint (P-gp), az OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 vagy MATE2K transzportereket. In vitro vizsgálatok alapján a mirdametinib a BCRP és a P-gp transzporterek szubsztrátja, fő metabolitja pedig a BCRP szubsztrátja, de ezek klinikailag valószínűleg nem relevánsak. Elimináció Egészséges felnőtt alanyoknál 4 mg radioaktívan jelölt mirdametinib egyszeri dózisát követően a dózis 68%-a a vizeletben (0,7% változatlanul), míg 27%-a a székletben (8,7% változatlanul a vizeletben és a székletben) volt megtalálható. Az átlagos terminális felezési idő 28 óra. A látszólagos szisztémás clearance (CL/F) 6,34 L/h. Linearitás A Cmax és AUCtau által mért mirdametinib-expozíció általában arányosan emelkedett a napi egyszer vagy kétszer 1 mg dózistól a napi kétszer 30 mg dózisig. Populációs farmakokinetikai elemzésekkel igazolták a dózis és az expozíció közötti lineáris kapcsolatot az 1 mg és napi kétszer 20 mg mirdametinib dózisok közötti dózistartományban. Az átlagos felhalmozódási arány 1,1 és 1,9 között mozgott az 1 és 30 mg közötti dózisszinteken. NF1-PN-ben szenvedő betegeknél az egyensúlyi állapotú koncentrációk átlagosan körülbelül 6 nappal az ismételt beadást követően alakulnak ki.

Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (2–86 év), a nem és a faji hovatartozás (72% fehér, 11% fekete vagy afroamerikai és 12% ázsiai) nem befolyásolja jelentősen a mirdametinib farmakokinetikáját. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegekkel formális farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek. Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok. A mirdametinib klinikai vizsgálataiban olyan betegek vettek részt, akiknél a kreatinin-clearance enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásra utalt. A populációs farmakokinetikai elemzések eredményei arra utalnak, hogy a veseműködés enyhe vagy közepes fokú károsodása (a kreatinin-clearance alapján becsülve) nem befolyásolja a mirdametinib expozíciót. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatokat. Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek populációs farmakokinetikai elemzései nem mutatnak jelentős hatást az expozícióra. Gyermekek és serdülők A gyermekek farmakokinetikai profilja hasonló a felnőttekéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Genotoxicitás/Karcinogenitás A mirdametinib nem volt genotoxikus a bakteriális reverz mutációs (Ames) vizsgálatban vagy az in vitro humán limfocita kromoszóma-aberráció vizsgálatban, de a patkányokkal végzett in vivo mikronukleusz vizsgálat és az in vivo kromoszóma-aberráció vizsgálat eredménye nem volt egyértelmű. A klinikai expozíciós tartományban nem lehetett kizárni a humán genotoxicitási kockázatot. A mirdametinib nem mutatott karcinogenitást transzgenikus egereknél 5 mg/ttkg/nap dózisban (a humán expozíció háromszorosa). Mivel a humán genotoxicitási kockázatot nem lehetett kizárni klinikai expozíció mellett, és a patkányokkal végzett, 2 éves karcinogenitási vizsgálatot klinikai expozíció alatti expozícióval végezték, a karcinogenitási kockázatot nem lehetett kizárni. Ismételt dózistoxicitás Patkányokkal és kutyákkal végzett, 3 hónapig tartó, szájon át történő, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a MEK-gátlás okozta elsődleges toxicitások a bőrön és a gyomor- és bélrendszerben jelentkeztek, a humán expozíció alatti dózisok mellett. A humán expozíciót megközelítő mirdametinib-expozícióval végzett 3 hónapos patkányvizsgálatban a combcsont-epifízis növekedési lemezének diszpláziája, a hosszú csontok metafízisében a csontvelő hipocellularitása és a hosszú csontok metafízisében a csonttrabekulák megvastagodása jelentkezett. A hím patkányok érzékenyebbek voltak ezekre a hatásokra. Más fajoknál (kutyáknál, majmoknál vagy egereknél) ezek a csontokra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetők. Az epifízis növekedési lemezében a diszplázia visszafordíthatóságát nem vizsgálták. Patkányokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során a humán expozíciót el nem érő dózisok mellett szisztémás mineralizációt és szemészeti eltéréseket (szaruhártya-homályokat és a szaruhártya-hám atrófiáját vagy elvékonyodását) figyeltek meg.

A klinikai expozícióhoz hasonló expozíció esetén a májenzimek emelkedését (patkányoknál) és a májsejtek elhalását (patkányoknál, egereknél és kutyáknál) figyelték meg. Egy közönséges makákó majmokkal végzett kéthetes vizsgálatban epehólyagot érintő toxicitást figyeltek meg a humán expozíció >2,5-szeresénél. A 3 hónapos vizsgálatban kutyáknál a humán expozíció kb. 1,5-szeresének megfelelő expozíció mellett megfigyeltek központi idegrendszert érintő hatásokat; ezek a hatások, beleértve az egyensúlyzavarokat és a remegést, reverzibilisek voltak, és nem volt mikroszkópos korreláció. Reprodukciós és fejlődési toxicitás Hím és nőstény patkányok termékenységi vizsgálatában a mirdametinib legfeljebb 1,0 mg/ttkg/nap dózisban (ami az AUC alapján az ajánlott dózisban mért humán expozícióval megközelítőleg egyenértékű) nem befolyásolta a párzási teljesítményt vagy a termékenységet egyik nemnél sem. Egy patkányokkal végzett 3 hónapos, ismételt adagolású toxicitási vizsgálatban a mirdametinib ≥0,3 mg/ttkg/nap dózisa mellett (a humán expozíció 0,5-szerese) a petefészek tömegének csökkenését, a tüszőciszták számának a sárgatestek számának csökkenésével kísért növekedését, valamint 1 mg/ttkg/nap dózisa mellett (a humán expozíció 2,1-szerese) a herék hipocellularitását és a mellékherék tömegének csökkenését észlelték. Vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett előzetes embrió- és magzati fejlődési toxicitási vizsgálatokban a mirdametinib orális adagolása a posztimplantációs veszteséget (korai és késői reszorpciót) és csökkent magzati testtömegeket okozott az ajánlott dózisú humán expozíció alatti expozícióknál. Az előzetes patkányvizsgálat során egyetlen magzatnál a végtagok rendellenességei jelentkeztek az ajánlott humán dózisnál 3,6-szor nagyobb dózis mellett. A mirdametinib esetében nem végeztek végleges embrió- és magzati fejlődési, valamint születés előtti és utáni fejlődési vizsgálatokat. Fototoxicitás A mirdametinib klinikai expozíciónál lényegesen magasabb koncentrációja mellett nem volt egyértelmű eredménye egy in vitro egér fibroblaszt fototoxicitási vizsgálatnak, és nem maradt meg patkányok bőrén vagy szemében, ami azt jelzi, hogy a mirdametinibet szedő betegeknél alacsony a fototoxicitás kockázata.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E572) Kapszulahéj zselatin (E441) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) brillantkék (E133)

Jelölőfesték kálium-hidroxid (E525) propilénglikol (E1520) tisztított víz sellakmáz (E904) titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

42 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos, alumínium zárófóliás indukciós zárással. Az 1 mg-os kemény kapszulák egy 42 darab kapszulát tartalmazó tartályban vannak kiszerelve, egy dobozban egy tartály található. A 2 mg-os kemény kapszulák egy 42 vagy 84 darab kapszulát tartalmazó tartályban vannak kiszerelve, egy dobozban egy tartály található. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

SpringWorks Therapeutics Ireland Limited Hamilton House, 28 Fitzwilliam Place Dublin 2, D02 P283 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/25/1950/003 EU/1/25/1950/004 EU/1/25/1950/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. július 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

I. MELLÉKLET

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Ezmekly 1 mg diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg mirdametinibet tartalmaz diszpergálódó tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszpergálódó tabletta Ovális, fehér vagy törtfehér diszpergálódó tabletta (kb. 6 mm × 9 mm), egyik oldalán "S" dombornyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Ezmekly-kezelést NF1-hez társuló daganatokban szenvedő betegek diagnózisában és kezelésében jártas szakorvosnak kell megkezdenie. Adagolás 2 Az Ezmekly ajánlott dózisa 2 mg/m testfelszín (body surface area, BSA), naponta kétszer (körülbelül 12 óránként) minden 28 napos ciklus első 21 napján. A maximális dózis naponta kétszer 4 mg (lásd az

táblázatot).

Az Ezmekly kemény kapszula formájában is elérhető. Diszpergálódó tabletták alkalmazása ajánlott 2 és <6 éves kor közötti gyermekeknél, valamint olyan felnőtteknél, akik nem képesek a kapszulákat 2 egészben lenyelni. 0,40 m -nél kisebb BSA-val rendelkező betegek ajánlott dózisát még nem állapították meg.

1. táblázat: Ajánlott dózis a testfelszín alapján

Testfelszín (BSA) Ajánlott dózis

2 0,40–0,69 m 1 mg naponta kétszer 2 0,70–1,04 m 2 mg naponta kétszer

2 1,05–1,49 m 3 mg naponta kétszer 2 ≥ 1,50 m 4 mg naponta kétszer A kezelés időtartama Az Ezmeklyvel való kezelést a PN progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni. Kimaradt dózis Ha kimaradt az Ezmekly egy dózisa, plusz dózist nem szabad bevenni. A betegnek a következő tervezett dózissal kell folytatnia. Hányás Ha az Ezmekly beadása után hányás jelentkezne, további dózist nem szabad bevenni. A betegnek a következő tervezett dózissal kell folytatnia. A hányást klinikailag indokolt esetben kezelni kell, beleértve a hányingercsillapítók alkalmazását. Dózismódosítások Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján szükséges lehet az Ezmekly megszakítása és/vagy a dózis csökkentése vagy a kezelés végleges abbahagyása (lásd a 4.4. és 4.8. pontot). Az ajánlott dóziscsökkentések a 2. táblázatban láthatóak. Az Ezmeklyt egy dóziscsökkentés után sem toleráló betegeknél a kezelés végleges leállítása javasolt.

2. táblázat: Javasolt dóziscsökkentések

Testfelszín (BSA) Csökkentett dózis

Reggel Este

3. táblázat: Ajánlott dózismódosítások mellékhatások esetén

a

A mellékhatás súlyossága Az Ezmekly dózisának ajánlott módosítása

Szemészeti toxicitás (lásd a 4.4. és 4.8. pontot)

Bármilyen fokozatú tünetmentes retinális	A kezelés folytatása javasolt. Szemészeti
pigmenthám-leválás (Asymptomatic retinal	vizsgálatot 3 hetente kell végezni a tünetek
pigment epithelium detachment, RPED)	megszűnéséig.
Tünetekkel járó RPED	A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény

javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás javasolt (lásd a 2. táblázatot). Retinavéna elzáródás (Retinal vein A kezelés végleges leállítása javasolt. occlusion, RVO)

Csökkent bal kamrai ejekciós frakció (Left ventricular ejection fraction, LVEF) (lásd a 4.4.

és 4.8. pontot)

Az LVEF tünetmentes, 20%-nál kisebb A kezelés folytatása javasolt. abszolút csökkenése, ami meghaladja a normális érték alsó határát

Az LVEF tünetmentes, a kiindulási értékhez	A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény
10%-os vagy annál nagyobb abszolút	javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás
csökkenése, ami nem éri el a normális érték	javasolt (lásd a 2. táblázatot).

alsó határát. Az LVEF 20%-os vagy annál nagyobb A kezelés végleges leállítása javasolt. abszolút csökkenése esetén a kiindulási értékhez képest.

Bőrtoxicitás (lásd a 4.4. és 4.8. pontot)

vagy 2. fokozatú akneiform dermatitisz A kezelés folytatása javasolt.

vagy nem akneiform kiütés

Nem tolerálható 2. vagy 3. fokozatú	A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény
akneiform dermatitisz vagy nem akneiform	javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás
kiütés	javasolt (lásd a 2. táblázatot).
3. vagy 4. fokozatú akneiform dermatitisz	A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény
vagy nem akneiform kiütés	javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás

javasolt (lásd a 2. táblázatot).

Egyéb mellékhatások (lásd a 4.8. pontot)

Nem tolerálható, 2. vagy 3. fokozatú A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás javasolt (lásd a 2. táblázatot).

fokozatú A kezelés megszakítása javasolt a szövődmény

javulásáig. Csökkentett dózissal történő folytatás javasolt (lásd a 2. táblázatot). Megfontolandó a kezelés leállítása.

Idősek 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében korlátozottak a klinikai adatok (lásd az 5.1. pontot). Vesekárosodás Enyhe vagy mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs szükség a dózis módosítására. Az Ezmekly-t nem vizsgálták súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCL ≥15 – <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél, ezért nem adható az adagolásra vonatkozó ajánlás (lásd az 5.2 pontot). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubinszint: legfeljebb 1,5 × ULN vagy összbilirubinszint: ≤ULN és GOT >ULN) a populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs szükség a dózis módosítására. Az Ezmeklyt nem vizsgálták közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért nem adható az adagolásra vonatkozó ajánlás (lásd az 5.2. pontot). Gyermekek és serdülők Az Ezmekly biztonságosságát és hatásosságát 2 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Ezmekly szájon át történő alkalmazásra szolgál. A diszpergálódó tabletták étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehetők (lásd az 5.2. pontot). Az Ezmekly diszpergálódó tabletta egészben lenyelhető, vagy ha az egész diszpergálódó tabletta adagolása nem lehetséges, akkor a diszpergálódó tablettákat vízben lehet diszpergálni az adagolópohárral szájon át történő beadás előtt. Az Ezmekly orális szuszpenziója enterális tápszondán keresztül is beadható. Az orális szuszpenzió elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6. pontban. Az Ezmekly kapszula formájában is elérhető. Diszpergálódó tabletták alkalmazása ajánlott 2 és <6 éves kor közötti gyermekeknél, valamint olyan felnőtteknél, akik nem képesek a kapszulákat lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

például homályos látásról – számol be, átfogó szemészeti vizsgálat elvégzése szükséges. Szemészeti

folytatásakor csökkenteni kell a dózist. A csökkent látásélesség nélküli RPED-del diagnosztizált betegeknél a kezelés folytatható, de a szemészeti vizsgálatot 3 hetente el kell végezni a rendeződésig (lásd a 4.2. pontot). Csökkent bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) Az LVEF tünetmentes, a kiindulási értékhez képest ≥10%-os csökkenése a felnőtt betegek 17%-ánál és a gyermekek 27%-ánál fordult elő a ReNeu vizsgálatban. A klinikai vizsgálatokban a felnőtt vagy gyermekgyógyászati betegeknél előforduló LVEF-csökkenés minden esetben tünetmentes volt (lásd a 4.8. pontot). Nem vizsgálták azokat a betegeket, akiknek anamnézisében szerepelt csökkent LVEF vagy a kiindulási ejekciós frakciójuk az intézményi alsó normális határérték (lower limit of normal, LLN) alatt volt. Az LVEF-et a kezelés megkezdése előtt a kiindulási érték megállapítása érdekében echokardiográfiával kell vizsgálni, melyet az első évben 3 havonta, ezt követően pedig klinikailag indokolt esetben meg kell ismételni. A kezelés megkezdése előtt a betegeknek az adott intézményben alkalmazott LLN feletti ejekciós frakcióval kell rendelkezniük. A csökkent LVEF kezelhető a kezelés megszakításával, a dózis csökkentésével vagy a kezelés abbahagyásával (lásd a 4.2. pontot). Bőrtoxicitás A ReNeu vizsgálatban a bőrt érintő mellékhatásokról, köztük kiütésekről (akneiform dermatitisz és nem akneiform kiütések), bőrszárazságról, viszketésről, ekcémáról és a hajat érintő változásokról számoltak be (lásd a 4.8. pontot). A betegeknek kapcsolatba kell lépniük kezelőorvosukkal vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakemberrel, ha bármilyen bőrreakciót tapasztalnak. A bőrt érintő toxicitás első jeleinél meg kell kezdeni a szupportív ellátást, pl. bőrpuhító krémek használatát. A mellékhatás súlyosságától függően a mirdametinib-terápiát meg kell szakítani, a dózist csökkenteni kell, vagy a kezelést véglegesen le kell állítani (lásd a 4.2. pontot). Karcinogenitási kockázat A klinikai expozíciós tartományban nem lehetett kizárni a lehetséges humán karcinogenitási kockázatot (lásd az 5.3. pontot). Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál A mirdametinib alkalmazása nem javasolt fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nők esetében (lásd a 4.5. és 4.6. pontot). A (fogamzóképes) férfi és nő betegek számára is hatékony fogamzásgátlást kell javasolni. Ismert hatású segédanyagok A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz diszpergálódó tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes".

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd az 5.2. pontot). Más gyógyszerek hatása a mirdametinib farmakokinetikájára

In vitro vizsgálatok során kimutatták, hogy a mirdametinib több uridin-difoszfát-glükuronoziltranszferáz (UGT) és karboxil-észteráz (CES) enzim által metabolizálódik. Nem végeztek ezen enzimek erős induktorának és inhibitorának hatását vizsgáló klinikai vizsgálatokat. Ezért körültekintően kell eljárni, ha a mirdametinibet olyan gyógyszerkészítményekkel egyidejűleg alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy ezen enzimek induktorai vagy inhibitorai: ilyen például a probenecid, a diklofenák (UGT-gátlók) és a rifampicin (UGT-induktor) (lásd az 5.2. pontot). A mirdametinib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Hormonális fogamzásgátlók Nem vizsgálták a mirdametinib hatását a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók expozíciójára. Ezért szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nők esetében kiegészítő barrier módszer alkalmazása javasolt (lásd a 4.6. pontot). A gyomorsavcsökkentő szerek hatása a mirdametinibre A mirdametinib protonpumpa-gátlókkal, savlekötőkkel vagy H2-receptor-antagonistákkal való kombinációja várhatóan nem lesz klinikailag jelentős, mivel a mirdametinib nem mutat pH-függő oldódást. Az Ezmekly alkalmazható egyidejűleg a gyomor pH-ját befolyásoló szerekkel (azaz H2receptor-antagonistákkal és protonpumpa-gátlókkal).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ezmekly közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mirdametinib-kezelés során fáradtságról és homályos látásról számoltak be (lásd a 4.8. pontot). Azoknak a betegeknek, akiknél ezek a tünetek jelentkeznek, körültekintően kell eljárniuk járművezetés vagy gépek kezelése közben.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

4. táblázat. A biztonságossági populációban jelentett mellékhatások

a

Fertőző Paronychia Gyakori - Nagyon betegségek és (3%) gyakori parazitafertőzése (33%) k Idegrendszeri Fejfájás Nagyon Gyakori Nagyon Gyakori (2%) betegségek és gyakori (1%) gyakori tünetek (16%) (36%) Szembetegségek Homályos látás Gyakori - Gyakori és szemészeti (9%) (7%) tünetek Retinavéna Gyakori Gyakori - elzáródás (3%) (1%) RPED (retinális Gyakori - - pigmenthám- (1%) leválás) Emésztőrendszeri Hasmenés Nagyon - Nagyon Gyakori (5%) betegségek és gyakori gyakori tünetek (55%) (53%) Hányinger Nagyon - Nagyon gyakori gyakori (55%) (29%) Hányás Nagyon - Nagyon gyakori gyakori (37%) (40%) a Hasi fájdalom Nagyon Gyakori Nagyon Gyakori (3%) gyakori (4%) gyakori (20%) (40%) Székrekedés Nagyon - Nagyon gyakori gyakori (19%) (10%) Szájszárazság Gyakori - - - (7%) b Sztomatitisz Gyakori - Nagyon - (5%) gyakori (19%) A bőr és a bőr Akneiform Nagyon Gyakori Nagyon Gyakori (2%) alatti szövet dermatitisz gyakori (7%) gyakori betegségei és (83%) (43%) c tünetei Kiütés Nagyon Gyakori Nagyon Gyakori (2%) gyakori (1%) gyakori (17%) (33%) Bőrszárazság Nagyon - Nagyon gyakori gyakori (13%) (17%)

a

Alopecia Nagyon - Nagyon gyakori gyakori (12%) (14%) Viszketés Nagyon - Nagyon gyakori gyakori (13%) (12%) Ekcéma Gyakori - Nagyon - (3%) gyakori (14%) A hajszín Gyakori - Nagyon változásai (1%) gyakori (12%) Rendellenes Gyakori - Gyakori hajszerkezet (1%) (5%) A csont- és Izom- és Nagyon Gyakori Nagyon Gyakori (2%) izomrendszer, csontrendszeri gyakori (7%) gyakori d valamint a fájdalom (41%) (41%) kötőszövet betegségei és tünetei Általános Kimerültség Nagyon Gyakori Nagyon rendellenességek gyakori (1%) gyakori és az alkalmazás (36%) (12%) helyén fellépő e Perifériás ödéma Nagyon - Gyakori reakciók gyakori (5%) (12%) Laboratóriumi és Emelkedett Nagyon Gyakori Nagyon Gyakori (5%) egyéb kreatin- gyakori (3%) gyakori vizsgálatok foszfokináz szint (47%) (59%) eredményei a vérben Emelkedett GOT- Nagyon - Gyakori szint gyakori (9%) (16%) Emelkedett Nagyon - Nagyon alkalikus gyakori gyakori foszfatáz szint a (14%) (24%) vérben Az ejekciós Nagyon - Nagyon Gyakori (2%) frakció gyakori gyakori csökkenése (12%) (26%) A neutrofilszám Gyakori Gyakori Nagyon Nagyon csökkenése (8%) (1%) gyakori gyakori (30%) (11%)

a

A leukocitaszám Gyakori - Nagyon csökkenése (7%) gyakori (39%) A GPT-szint Gyakori - Nagyon emelkedése (7%) gyakori (21%)

a A hasi fájdalom magában foglalja a hasi fájdalmat és a felhasi fájdalmat. b A sztomatitisz magában foglalja a sztomatitiszt, szájnyálkahártya-fekélyt és az aftás fekélyt.

c A kiütés magában foglalja a kiütést, a makulopapulózus kiütést, a pusztulózus kiütést, az eritémás kiütést, a papulózus kiütést, a hámló kiütést, a papulát, a makulózus kiütést és a viszkető kiütést. d Az izom- és csontrendszeri fájdalom magában foglalja az izom- és csontrendszeri fájdalmat, a mialgiát, a végtagfájdalmat, a hátfájást, a vázizomrendszeri mellkasi fájdalmat, a nyaki fájdalmat, a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat, az ízületi fájdalmat és a csontfájdalmat. e A perifériás ödéma magában foglalja a perifériás ödémát és a perifériás duzzanatot. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Szemészeti toxicitás A ReNeu vizsgálatban a felnőtt betegek 3%-ánál észleltek retinavéna elzáródást (RVO) és a betegek 1,7%-ánál alakult ki 3. fokozatú RVO, ami a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A betegek 1,7%-ánál tünetmentes, 1. fokozatú retina pigmenthám-leválás (RPED) alakult ki, amelyet dózismódosítás nélkül kezeltek. A felnőtt betegek 12%-a számolt be homályos látásról. A szemészeti toxicitás első megjelenéséig eltelt idő mediánja felnőtteknél 147 nap volt. A gyógyulásig eltelt idő mediánja 267 nap volt. E felnőttek körében a betegek 38%-a számolt be a szemészeti toxicitás megszűnéséről, míg 25%-uk szövődményekkel járó gyógyulásról számolt be. A gyermekgyógyászati betegek 7%-a számolt be homályos látásról. A homályos látás első megjelenéséig eltelt idő mediánja 161 nap volt a gyermekeknél. A gyógyulás medián ideje 29 nap volt. Valamennyi gyermek esetében megszűnt a homályos látás (lásd a 4.2. és 4.4. pontot). Csökkent bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) A ReNeu vizsgálatban a felnőttek 16%-ánál észleltek tünetmentes LVEF-csökkenést. Ezen betegek közül csak egy betegnél jelentkezett <50%-os LVEF, ami a kezelés abbahagyásához vezetett, melyet követően az érték normalizálódott. A fennmaradó felnőtt betegek közül, akiknél csökkent az LVEF, öt betegnél megszakították az adagolást, egy betegnél pedig csökkentették a dózist. A csökkent LVEF első megjelenéséig eltelt idő mediánja felnőtteknél 70 nap volt. Az LVEF-csökkenés a felnőtt betegek 89%-ánál megszűnt. A ReNeu vizsgálatban a gyermekgyógyászati betegek 27%-ánál számoltak be tünetmentes LVEFcsökkenést. E betegek közül egy betegnél az LVEF <50%-ra csökkent, amely dózismódosítás nélkül visszatért a normál tartományba. Egy betegnél 3. fokozatú LVEF-csökkenés jelentkezett, amely a dózis módosítása nélkül megszűnt, egy másik betegnél pedig 2. fokozatú LVEF-csökkenés miatt az adagolást megszakították. A fennmaradó 12 betegnél az LVEF csökkenése 2. fokozatú volt, és ezen események egyikével kapcsolatban sem történt semmilyen beavatkozás a vizsgálati kezelést illetően.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

5. táblázat: Hatásossági eredmények a ReNeu vizsgálatban

Felnőtt Gyermekgyógyászati betegek

(N=58) (N=56)

Megerősített objektív válasz aránya REiNS 24 (41%) 29 (52%)

a, b

szerint BICR n (%)

95%-os CI	(29, 55)	(38, 65)
Megerősített teljes válasz, n (%)	0	0
Megerősített részleges válasz, n (%)	24 (41%)	29 (52%)

A válasz időtartama

d DoR ≥12 hónap 21 (88%) 26 (90%)

d DoR ≥24 hónap 12 (50%) 14 (48%)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Étkezés/étel hatása Egészséges felnőtt alanyoknál egyszeri 20 mg-os dózisban a mirdametinib magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étkezéssel történő együttes alkalmazása 43%-kal alacsonyabb Cmax értéket eredményezett, míg a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nem változott jelentősen (az AUCinf 7%-kal csökkent). A maximális koncentráció elérésének ideje (tmax) körülbelül 3 órával késett. A Cmax értékre gyakorolt hatás nem tekinthető klinikailag relevánsnak, mivel az általános expozícióra nincs hatása. Eloszlás 14 Egyszeri 4 mg [ C] mirdametinib szájon át bevett dózisát követően egészséges alanyoknál a mirdametinib átlagos látszólagos eloszlási térfogata 255 l volt. A humán plazmafehérjékhez való kötődés >99%-os. A mirdametinib elsősorban a humán szérumalbuminhoz kötődik (>99%). Az α1savas glikoproteinhez (AAG) való kötődés 17,2% és 54,3% között mozgott. A mirdametinib vér/plazma aránya 0,61. Biotranszformáció A mirdametinib nagymértékben metabolizálódik glükuronidáció és oxidáció útján az uridin-difoszfátglükuronsav-transzferáz (UGT) és a karboxil-észteráz (CES) enzimeken keresztül, ami M22 (egy másodlagos O-glükuronid-metabolit), illetve M15 (egy karbonsav-metabolit) keletkezését eredményezi. Kevesebb mint 10% választódik ki változatlan formában. Kölcsönhatások A mirdametinib hatása a CYP450 enzimekre In vitro a mirdametinib nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19 enzimeket. A mirdametinib in vitro indukálja a CYP3A4-et, azonban klinikailag releváns koncentrációkban alacsony a CYP3A4 indukciójának lehetősége. A mirdametinib hatása az UDP glükuronozil-transzferázra (UGT) In vitro a mirdametinib nem gátolja az UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 és UGT2B15 izoformákat klinikailag releváns koncentrációk mellett. A mirdametinib hatása a gyógyszer-transzporterekre In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a mirdametinib és fő metabolitja nem gátolja az emlőrák rezisztenciafehérjét (breast cancer resistance protein, BCRP), a P-glikoproteint (P-gp), az OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 vagy MATE2K transzportereket. In vitro vizsgálatok alapján a mirdametinib a BCRP és a P-gp transzporterek szubsztrátja, fő metabolitja pedig a BCRP szubsztrátja, de ezek klinikailag valószínűleg nem relevánsak. Elimináció Egészséges felnőtt alanyoknál 4 mg radioaktívan jelölt mirdametinib egyszeri dózisát követően a dózis 68%-a a vizeletben (0,7% változatlanul), míg 27%-a a székletben (8,7% változatlanul a vizeletben és a székletben) volt megtalálható. Az átlagos terminális felezési idő 28 óra. A látszólagos szisztémás clearance (CL/F) 6,34 L/h. Linearitás A Cmax és AUCtau által mért mirdametinib-expozíció általában arányosan emelkedett a napi egyszer vagy kétszer 1 mg dózistól a napi kétszer 30 mg dózisig. Populációs farmakokinetikai elemzésekkel igazolták a dózis és az expozíció közötti lineáris kapcsolatot az 1 mg és napi kétszer 20 mg mirdametinib dózisok közötti dózistartományban. Az átlagos felhalmozódási arány 1,1 és 1,9 között mozgott az 1 és 30 mg közötti dózisszinteken.

NF1-PN-ben szenvedő betegeknél az egyensúlyi állapotú koncentrációk átlagosan körülbelül 6 nappal az ismételt beadást követően alakulnak ki. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (2–86 év), a nem és a faji hovatartozás (72% fehér, 11% fekete vagy afroamerikai és 12% ázsiai) nem befolyásolja jelentősen a mirdametinib farmakokinetikáját. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegekkel formális farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek. Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok. A mirdametinib klinikai vizsgálataiban olyan betegek vettek részt, akiknél a kreatinin-clearance enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásra utalt. A populációs farmakokinetikai elemzések eredményei arra utalnak, hogy a veseműködés enyhe vagy közepes fokú károsodása (a kreatinin-clearance alapján becsülve) nem befolyásolja a mirdametinib expozíciót. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatokat. Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek populációs farmakokinetikai elemzései nem mutatnak jelentős hatást az expozícióra. Gyermekek és serdülők A gyermekek farmakokinetikai profilja hasonló a felnőttekéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

dózistoxicitási vizsgálatok során a humán expozíciót el nem érő dózisok mellett szisztémás mineralizációt és szemészeti eltéréseket (szaruhártya-homályokat és a szaruhártya-hám atrófiáját vagy elvékonyodását) figyeltek meg. A klinikai expozícióhoz hasonló expozíció esetén a májenzimek emelkedését (patkányoknál) és a májsejtek elhalását (patkányoknál, egereknél és kutyáknál) figyelték meg. Egy közönséges makákó majmokkal végzett kéthetes vizsgálatban epehólyagot érintő toxicitást figyeltek meg a humán expozíció >2,5-szeresénél. A 3 hónapos vizsgálatban kutyáknál a humán expozíció kb. 1,5-szeresének megfelelő expozíció mellett megfigyeltek központi idegrendszert érintő hatásokat; ezek a hatások, beleértve az egyensúlyzavarokat és a remegést, reverzibilisek voltak, és nem volt mikroszkópos korreláció. Reprodukciós és fejlődési toxicitás Hím és nőstény patkányok termékenységi vizsgálatában a mirdametinib legfeljebb 1,0 mg/ttkg/nap dózisban (ami az AUC alapján az ajánlott dózisban mért humán expozícióval megközelítőleg egyenértékű) nem befolyásolta a párzási teljesítményt vagy a termékenységet egyik nemnél sem. Egy patkányokkal végzett 3 hónapos, ismételt adagolású toxicitási vizsgálatban a mirdametinib ≥0,3 mg/ttkg/nap dózisa mellett (a humán expozíció 0,5-szerese) a petefészek tömegének csökkenését, a tüszőciszták számának a sárgatestek számának csökkenésével kísért növekedését, valamint 1 mg/ttkg/nap dózisa mellett (a humán expozíció 2,1-szerese) a herék hipocellularitását és a mellékherék tömegének csökkenését észlelték. Vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett előzetes embrió- és magzati fejlődési toxicitási vizsgálatokban a mirdametinib orális adagolása a posztimplantációs veszteséget (korai és késői reszorpciót) és csökkent magzati testtömegeket okozott az ajánlott dózisú humán expozíció alatti expozícióknál. Az előzetes patkányvizsgálat során egyetlen magzatnál a végtagok rendellenességei jelentkeztek az ajánlott humán dózisnál 3,6-szor nagyobb dózis mellett. A mirdametinib esetében nem végeztek végleges embrió- és magzati fejlődési, valamint születés előtti és utáni fejlődési vizsgálatokat. Fototoxicitás A mirdametinib klinikai expozíciónál lényegesen magasabb koncentrációja mellett nem volt egyértelmű eredménye egy in vitro egér fibroblaszt fototoxicitási vizsgálatnak, és nem maradt meg patkányok bőrén vagy szemében, ami azt jelzi, hogy a mirdametinibet szedő betegeknél alacsony a fototoxicitás kockázata.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) szukralóz (E955) magnézium-sztearát (E572) Szőlőaroma szárított glükóz folyadék természetes íz módosított kukoricakeményítő (E1422) triacetin (E1518)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Hat órával a tabletta(k) vízben való eloszlatása után.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos, alumínium zárófóliás indukciós zárással. A tartályok pamuttekercset tartalmaznak. Egy 42 vagy 84 diszpergálódó tablettát tartalmazó tartály, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A szájon át alkalmazható szuszpenzió elkészítése A betegeket arra kell kérni, hogy az előírt számú diszpergálódó tablettá(ka)t kis mennyiségű ivóvízben (kb. 5-10 ml) egy adagolópohárban teljesen oszlassák el, ha a készítményt szájon át alkalmazható szuszpenzió formájában adagolják. A folyadékot óvatosan addig kell keverni, amíg csomómentessé válik, majd szájon át kell beadni. Alternatív megoldásként a folyadékot egy szájfecskendőbe is fel lehet szívni és be lehet adni. A szájon át alkalmazható szuszpenzió adagolása adagolópohárral Miután az adagolópohárból vagy a szájfecskendőből származó szuszpenziót lenyelte, az adagolópoharat (vagy a fecskendőt) további kis mennyiségű ivóvízzel (kb. 5-10 ml) át kell öblíteni és azt is be kell adni, hogy a teljes dózis biztosan beadásra kerüljön. A dózist csak vízzel szabad elkészíteni. A szájon át alkalmazható szuszpenzió beadása enterális tápszondán keresztül Enterális tápszondán keresztül történő beadás esetén az egészségügyi szakembernek megfelelő, kereskedelmi forgalomban kapható gyomor- vagy nazogasztrikus szondát (8 Fr vagy nagyobb átmérőjűt) kell választania. A polivinil-kloridból (PVC) és poliuretánból (PUR) készült enterális tápszondák kompatibilisnek bizonyultak a szájon át adott szuszpenzióval. A szájon át alkalmazható szuszpenziót a fent leírtak szerint 5-10 ml vízben való feloldás után fecskendőbe kell szívni, és a fecskendőt vízszintesen elhelyezve egy enterális tápszondába kell beadni. A szájon át alkalmazható szuszpenzió beadását követően szívjon még 5-10 ml vizet a fecskendőbe, és nyomja át azt a tápszondán ahhoz, hogy a maradék gyógyszert is beadja a betegnek. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

SpringWorks Therapeutics Ireland Limited Hamilton House, 28 Fitzwilliam Place Dublin 2, D02 P283 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/25/1950/001 EU/1/25/1950/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. július 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.