1. A GYÓGYSZER NEVE
Fampridine Accord 10 mg retard tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
10 mg fampridint tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű filmtabletta, kb. 13,1 × 8,1 mm méretű, egyik oldalán „FH6” felirattal, a másik oldala sima.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Fampridine Accord a járásképesség csökkenésével társuló (EDSS – Kurtzke-féle skála 4-7) sclerosis multiplexben szenvedő felnőtt betegek járóképességének javítására javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A fampridinnel történő kezelés az SM kezelésében jártas orvosok rendelvényéhez és felügyeletéhez kötött. Adagolás A készítmény javasolt dózisa naponta kétszer egy 10 mg-os tabletta, 12 órás időközzel bevéve (egy tabletta reggel és egy tabletta este). A fampridin nem adható a javasoltnál nagyobb gyakorisággal vagy nagyobb dózisban (lásd 4.4 pont). A tablettákat nem ajánlott étkezéssel egyidőben bevenni (lásd 5.2 pont). Kihagyott dózis A készítmény szokásos adagolási rendjét mindig be kell tartani. Ha kimarad egy dózis, nem szabad kétszeres dózist bevenni. A Fampridine Accord-kezelés elkezdése és értékelése
- Első alkalommal 2-4 hét időtartamú kezelést kell rendelni, mivel a kedvező klinikai hatások általában
már a Fampridine Accord szedésének megkezdése utáni 2-4 héten belül észlelhetők.
- A javulás értékelésére 2-4 héten belül járásképesség felmérést kell végezni, pl. a ”25 lábnyi (7,62
méternyi) távolság megtétele időre” (T25FW – Timed25-FootWalk) teszttel vagy a „12 elemű skála a járás vizsgálatához sclerosis multiplexben” (MSWS-12– Multiple Sclerosis Walking Scale) alapján. Ha nem figyelhető meg javulás, a kezelést abba kell hagyni.
- A gyógyszer szedését abba kell hagyni, ha a betegek nem számolnak be kedvező hatásról.
A Fampridine Accord-kezelés újraértékelése Ha a járásképesség csökkenése észlelhető, az orvosnak meg kell fontolnia a kezelés megszakítását a fampridin hatásosságának újraértékelése érdekében (lásd fent). Az újraértékelés során fel kell függeszteni a gyógyszer
szedését és el kell végezni a járásképesség felmérését. Ha a beteg járásképessége már nem javul tovább, a fampridin-kezelést abba kell hagyni. Különleges betegcsoportok Idősek Idősek esetén a gyógyszerrel történő kezelés megkezdése előtt vesefunkciós vizsgálatot kell végezni. Idősek esetén a vesekárosodás észlelése céljából a vesefunkció folyamatos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A Fampridine Accord alkalmazása ellenjavallt enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) (lásd 4.3 és 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Gyermekek és serdülők A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Fampridine Accord szájon át alkalmazandó. A tablettát egészben kell lenyelni. Nem szabad eltörni, összetörni, feloldani, szopogatni vagy elrágni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Fampridint (4-aminopiridint) tartalmazó gyógyszerekkel végzett párhuzamos kezelés. Görcsrohamokban szenvedő betegek, vagy olyanok, akiknek az anamnézisében előfordultak ilyen rohamok. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance < 50 ml/perc). Organikus kationtranszporter 2-gátló (OCT2) gyógyszerek, pl. cimetidin alkalmazása a Fampridine Accord-dal egyidejűleg.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Görcsrohamok bekövetkeztének kockázata Fampridinnel végzett kezelés hatására fokozódik a görcsrohamok bekövetkezésének kockázata (lásd 4.8 pont). A gyógyszert óvatosan kell alkalmazni bármely olyan tényező megléte esetén, amely a rohamok küszöbértékét csökkentheti. Ha a beteg fampridin-kezelése során görcsroham következik be, a készítmény adását abba kell hagyni. Vesekárosodás A fampridin elsődlegesen a vesén keresztül ürül, változatlan formában. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a készítmény plazmakoncentrációja magasabb lesz, ezért fokozottabb a mellékhatások, elsősorban a neurológiai hatások előfordulása. Valamennyi betegnél (különösen idősek esetén, akiknél a vesefunkció csökkent lehet) javasolt a vesefunkció kezelés előtti vizsgálata, majd rendszeres ellenőrzése a kezelés során. A kreatinin-clearance a Cockroft–Gault-képlettel határozható meg.
Óvatosság szükséges, ha a Fampridine Accord-ot enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknek vagy egyidejűleg OCT2-szubsztrát gyógyszereket (pl. karvedilol, propranolol és metformin) alkalmazó betegeknek rendelik. Túlérzékenységi reakciók A forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylaxiás reakciót) jelentettek, amelyek többsége a kezelés első hetében következett be. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél korábban előfordult már allergiás reakció. Anaphylaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulása esetén a gyógyszer szedését azonnal abba kell hagyni és nem szabad újra elkezdeni. Egyéb figyelmeztetések és óvintézkedések A fampridin óvatosan alkalmazandó kardiovaszkuláris tüneteket, pl. szívritmuszavart és sinoatrialis vagy atrioventricularis vezetési zavarokat mutató betegeknél (ezek a hatások túladagoláskor figyelhetők meg). Ezeknél a betegeknél kevés biztonságossági adat áll rendelkezésre. A szédülés és egyensúlyzavar fampridin szedése mellett tapasztalt emelkedett előfordulási gyakorisága az elesések emelkedett kockázatát eredményezheti. A betegeknek ezért szükség esetén járássegítő eszközöket kell használniuk. Klinikai vizsgálatokban a fampridinnel kezelt betegek 2,1%-ánál tapasztaltak alacsony fehérvérsejtszámot, szemben a placebóval kezelt betegek 1,9%-ával. A klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont) fertőzéseket észleltek, és a fertőzések nagyobb arányú előfordulása, valamint az immunválasz károsodása nem zárható ki.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az egyéb, fampridint (4-aminopiridint) tartalmazó gyógyszerekkel történő párhuzamos kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A fampridint elsősorban a vese választja ki, az aktív renális szekréció körülbelül 60% (lásd 5.2 pont). Az OCT2 a fampridin aktív szekréciójáért felelős transzporter. Ezért a fampridin és az OCT2-gátló gyógyszerek, például cimetidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), valamint óvatosan kell eljárni a fampridin és az OCT2-szubsztrát gyógyszerek, például karvedilol, propranolol és metformin egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Interferon: a fampridin és a béta-interferon együttes adásakor nem észleltek farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásokat. Baklofén: a fampridin és baklofén egyidejű alkalmazásakor nem észleltek farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásokat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A fampridin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A fampridin alkalmazása terhesség alatt elővigyázatosságból kerülendő. Szoptatás
Nem ismert, hogy a fampridin kiválasztódik-e a humán vagy az állati anyatejbe. A Fampridine Accord alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. Termékenység Állatkísérletekben nem tapasztaltak termékenységet befolyásoló hatást.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Fampridine Accord közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A fampridin biztonságosságát randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban, nyílt elrendezésű hosszú távú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően vizsgálták. Az azonosított mellékhatások elsősorban neurológiai hatások voltak, azon belül görcsök, álmatlanság, szorongás, egyensúlyzavar, szédülés, paraesthesia, remegés, fejfájás és asthenia. Ezek a fampridin farmakológiai aktivitásából következnek. A javasolt adagolással alkalmazott fampridin placebokontrollos, sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett vizsgálataiban a húgyúti fertőzés volt a leggyakoribb mellékhatás (a betegek hozzávetőlegesen 12%-ánál). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban a mellékhatások szervrendszer és abszolút gyakoriság szerinti csoportosításban kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A mellékhatások az egyes gyakorisági kategóriákon belül csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
MedDRA szerinti szervrendszeri Mellékhatás Gyakorisági kategória
kategória
1 Fertőző betegségek és húgyúti fertőzés nagyon gyakori 1 parazitafertőzések influenza gyakori 1 nasopharyngitis gyakori 1 vírusfertőzés gyakori Immunrendszeri betegségek és anaphylaxia nem gyakori tünetek angiooedema nem gyakori túlérzékenység nem gyakori Pszichiátriai kórképek álmatlanság gyakori szorongás gyakori Idegrendszeri betegségek és szédülés gyakori tünetek fejfájás gyakori
| egyensúlyzavar | gyakori |
| vertigo | gyakori |
| paraesthesia | gyakori |
| remegés | gyakori |
2 görcsroham nem gyakori 3 trigeminus neuralgia nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel palpitatio gyakori kapcsolatos tünetek tachycardia nem gyakori
4
| Érbetegségek és tünetek | hypotensio | nem gyakori |
| Légzőrendszeri, mellkasi és | dyspnoe | gyakori |
| mediastinalis betegségek és | torok- és garatfájdalom | gyakori |
tünetek Emésztőrendszeri betegségek és hányinger gyakori tünetek hányás gyakori székrekedés gyakori dyspepsia gyakori
| A bőr és a bőr alatti szövet | bőrkiütés | nem gyakori |
| betegségei és tünetei | urticaria | nem gyakori |
| A csont- és izomrendszer, | hátfájás | gyakori |
valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás asthenia gyakori 4 helyén fellépő reakciók mellkasi diszkomfortérzés nem gyakori
1 Lásd 4.4 pont. 2 Lásd 4.3 és 4.4 pont. 3 Magában foglalja mind a de novo tüneteket, mind a már fennálló trigeminus neuralgia súlyosbodását. 4 A túlérzékenységgel összefüggésben megfigyelt mellékhatások. Egyes mellékhatások ismertetése Túlérzékenységi reakciók A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylaxiát is) jelentettek az alábbi tünetek közül egy vagy több előfordulásával: dyspnoe, mellkasi diszkomfortérzés, hypotensio, angiooedema, bőrkiütés és urticaria. A túlérzékenységi reakciókkal kapcsolatos további információkért lásd a 4.3 és 4.4 pontot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az
- függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek A fampridin túladagolásának akut tünetei a központi idegrendszer izgalmából következtek, és a következők voltak: zavartság, remegés, diaphoresis, görcsroham és amnesia. A nagy dózisú 4-aminopiridin központi idegrendszeri mellékhatásai a következők: szédülés, zavartság, görcsrohamok, status epilepticus, akaratlan és vitustáncszerű mozdulatok. Nagy dózis mellett kialakuló egyéb mellékhatás az arrhythmia (pl. supraventricularis tachycardia és bradycardia) és a potenciális QT-megnyúlás következtében kialakuló ventricularis tachycardia. Hypertensio eseteket is jelentettek. Kezelés Túladagolás esetén a betegeket támogató kezelésben kell részesíteni. Az ismétlődő görcsrohamok ellen benzodiazepin, fenitoin vagy egyéb alkalmas akut görcsgátló kezelés adható.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC-kód: N07XX07. Farmakodinámiás hatások A fampridin káliumcsatorna-blokkoló. A káliumcsatornák blokkolása révén a fampridin csökkenti az ezen csatornákon keresztüli ionkiáramlást, ezzel megnyújtja a repolarizációt, és így serkenti az akciós potenciál kialakulását a demielinizált axonokon, és fokozza a neurológiai működést. Valószínű, hogy az akciós potenciál kialakulásának serkentése révén több impulzus haladhat át a központi idegrendszeren. Klinikai hatásosság és biztonságosság Három III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos megerősítő vizsgálatot végeztek (MS-F203, MS-F204 és 218MS305). A reszponderek (terápiás választ adó betegek) aránya független volt az egyidejűleg alkalmazott immunmoduláns terápiától (beleértve az interferonokat, a glatiramer-acetátot, a fingolimodot és a natalizumabot is). A fampridin dózisa naponta kétszer 10 mg volt. MS-F203 és MS-F204 vizsgálatok Az MS-F203 és MS-F204 vizsgálatokban az elsődleges végpont a járás sebessége tekintetében reszponder betegek arányának meghatározása volt, amit a „25 lábnyi (7,62 méternyi) távolság megtétele időre” (T25FW) teszttel mértek. Reszpondernek minősült az a beteg, akinek a kettős vak időszak során mért járási sebessége a lehetséges maximum 4 mérésből legalább 3 alkalommal gyorsabb volt, mint a kezelés nélküli 5 vizsgálat valamelyikén mért legnagyobb sebesség. A fampridin-kezelést kapó betegek között szignifikánsan nagyobb arányban voltak reszponderek, mint a placebocsoportban (MS-F203: 34,8%, ill. 8,3%, p < 0,001; MS-F204: 42,9%, ill. 9,3%; p < 0,001). A fampridin-kezelésre terápiás választ adó betegek járása az MS-F203 vizsgálatban átlagosan 26,3%-kal lett gyorsabb, szemben a placebocsoporttal, ahol a sebesség növekedése 5,3% volt (p < 0,001). Ugyanezek az értékek az MS-F204 vizsgálatban: 25,3%, ill. 7,8% (p < 0,001). A javulás a kezelés megkezdése után gyorsan (néhány héten belül) bekövetkezett. Az eredmények azt mutatták, hogy a járás statisztikailag és klinikailag is jelentős mértékben javult. Az értékelés a „12 elemű skála a járás vizsgálatához sclerosis multiplexben” (MSWS-12) alapján történt.
- táblázat: Az MS-F203 és MS-F204 vizsgálatok
VIZSGÁLAT * MS-F203 MS-F204
Placebo Fampridin Placebo Fampridin naponta
naponta kétszer kétszer 10 mg
10 mg
betegszám 72 224 118 119
Következetes javulás 8,3% 34,8% 9,3% 42,9%
Eltérés 26,5% 33,5%
CI9 5% 17,6%; 35,4% 23,2%; 43,9% p-érték < 0,001 < 0,001
≥ 20% javulás 11,1% 31,7% 15,3% 34,5% Eltérés 20,6% 19,2%
CI9 11,1%; 30,1% 8,5%; 29,9% 5% p-érték < 0,001 < 0,001 A járás sebessége láb/mp láb/mp láb/mp láb/mp láb/másodperc Kiinduláskor 2,04 2,02 2,21 2,12 A végpontban 2,15 2,32 2,39 2,43 Változás 0,11 0,30 0,18 0,31 Eltérés 0,19 0,12 p-érték 0,010 0,038 Átlagos változás (%) 5,24 13,88 7,74 14,36 Eltérés 8,6 5 6,62 p-érték MSWS-12 < 0, 001 0,007 pontszám (átlag, standard hiba) Kiinduláskor 69,27 (2,22) 71,06 (1,34) 67,03 (1,90) 73,81 (1,87) Átlagos változás –0,01 (1,46) –2,84 (0,878) 0,87 (1,22) –2,77 (1,20) Eltérés 2,83 3,65 p-érték 0,084 0,021 LEMMT (átlag, standard hiba) (Alsó végtag manuális izom vizsgálata) Kiinduláskor 3,92 (0,070) 4,01 (0,042) 4,01 (0,054) 3,95 (0,053)
Átlagos változás 0,05 (0,024) 0,13 (0,014) 0,05 (0,024) 0,10 (0,024) Eltérés 0,08 0,05 p-érték 0,003 0,106 Ashworth-pontszám (Az izomspaszticitás vizsgálata) 0,98 (0,078) 0,95 (0,047) 0,79 (0,058) 0,87 (0,057) Kiinduláskor –0,09 (0,037) –0,18 (0,022) –0,07 (0,033) –0,17 (0,032) Átlagos változás 0,10 0,10 Eltérés 0,021 0,015 p-érték
218MS305 vizsgálat A 218MS305 vizsgálatot 636, sclerosis multiplexben szenvedő és járásában korlátozott beteg bevonásával végezték. A kettős vak kezelés időtartama 24 hét volt, a kezelés után 2 hetes követéssel. Az elsődleges végpont a járásképességben bekövetkező javulás volt, amit azoknak a betegeknek az aránya alapján mértek, akik az MSWS-12-pontszámban a kiindulási értékhez képest legalább 8 pontos átlagos javulást értek el 24 hét alatt. Ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbséget észleltek a kezelések között, a fampridinnel kezelt betegeknél nagyobb volt a járásképességben javulást mutatók aránya, mint a placebokontrollos betegeknél (relatív kockázat: 1,38 (95%-os CI: [1,06;1,70]). A javulás általában a kezelés megkezdése után 2– 4 héten belül jelentkezett, és a kezelés abbahagyását követő 2 héten belül szűnt meg. A fampridinnel kezelt betegek a statikus és dinamikus egyensúlyt, valamint fizikai mobilitást értékelő, időre mért felállás- és járásteszt (TUG -Timed Up and Go) eredményeiben is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. E másodlagos végpont tekintetében a fampridinnel kezelt betegeknél nagyobb arányban sikerült egy 24 hetes időszakban legalább 15%-os átlagos javulást elérni a kiindulási TUG teszt során mért sebességhez képest, a placebóhoz viszonyítva. A Berg-féle egyensúly skálán (BBS -Berg Balance Scale; a statikus egyensúly mérésére alkalmazott skála) kapott eredményekben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. A fampridinnel kezelt betegeknél továbbá statisztikailag szignifikáns átlagos javulás volt megfigyelhető a kiindulási értékhez képest a sclerosis multiplex hatását értékelő skála (MSIS-29 -Multiple Sclerosis Impact Scale) fizikális állapotot mérő pontszámában (LSM különbsége –3,31, p < 0,001).
- táblázat: 218MS305 vizsgálat
24 hét alatt Placebo Fampridin 10 mg Különbség (95%-os CI)
n = 318* naponta kétszer p-érték
n = 315*
A kiindulási MSWS-12 34% 43% Kockázatkülönbség:10,4% pontszámhoz képest legalább 8 (3%;17,8%) pontos átlagos javulást elérő 0,006 betegek aránya
MSWS-12-pontszám LSM: -4,14
A vizsgálat kezdetén Javulás a 65,4 63,6 (–6,22; –2,06) kiindulási értékhez képest –2,59 –6,73 < 0,001
TUG 35% 43% Kockázatkülönbség:9,2% A TUG teszt során mért (0,9%; 17,5%) sebességben legalább 15%-os 0,03 átlagos javulást elérő betegek aránya TUG LSM: -1,36 A vizsgálat kezdetén 27,1 24,9 (–2,85; 0,12) Javulás a kiindulási értékhez –1,94 –3,3 0,07 képest (mp)
MSIS-29 fizikális pontszám 55,3 52,4 LSM: –3,31
A vizsgálat kezdetén –4,68 –8,00 (–5,13; –1,50) Javulás a kiindulási értékhez < 0,001 képest
BBS-pontszám LSM: 0,41 A vizsgálat kezdetén 40,2 40,6 (–0,13; 0,95) Javulás a kiindulási értékhez 1,34 1,75 0,141 képest *Kezelésbe bevont (intent to treat) populáció =633; LSM = legkisebb négyzetek átlaga (Least Square Mean) Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a fampridint tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a járásképesség csökkenésével társuló sclerosis multiplexben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az orálisan alkalmazott fampridin gyorsan és teljesen felszívódik az emésztőrendszerből. A fampridin terápiás indexe szűk. A fampridin retard tabletta abszolút biohasznosulását nem vizsgálták, a relatív biológiai hasznosulása (orálisan alkalmazott vizes oldathoz viszonyítva) azonban 95%. A fampridin retard tablettából késleltetve szívódik fel a fampridin, ezzel vérszintje lassabban emelkedik és alacsonyabb a csúcskoncentrációja, de ez nincs hatással a felszívódás mértékére. A fampridin retard tablettát étkezéssel egy időben alkalmazva a fampridin plazmakoncentráció-idő görbe alatti
területe (AUC0 ) hozzávetőlegesen 2–7%-kal csökken (10 mg dózis mellett). Az AUC kismértékű -∞ csökkenése várhatóan nem okozza a terápiás hatásosság csökkenését. A Cmax azonban 15–23%-kal emelkedik. Mivel egyértelmű kapcsolat áll fenn a Cmax és a dózisfüggő mellékhatások között, a fampridint nem ajánlott étkezéssel egy időben bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A fampridin lipidoldékony hatóanyag, amely könnyen átjut a vér-agy gáton. A fampridinnek csak kis mennyisége kötődik plazmafehérjékhez (a megkötött frakció 3–7% között változott emberi plazmában). A fampridin megoszlási térfogata hozzávetőlegesen 2,6 l/ttkg. A fampridin nem szubsztrátja a P-glikoproteinnek. Biotranszformáció Emberi szervezetben a fampridin 3-hidroxi-4-aminopiridinné oxidálódva metabolizálódik, majd további konjugációval 3-hidroxi-4-aminopiridin-szulfáttá alakul. In vitro körülmények között a fampridin metabolitjai nem fejtettek ki farmakológiai hatást a káliumcsatornákra. A fampridin 3-hidroxilálódását valószínűleg a citokróm P450 2E1 (CYP2E1) katalizálja 3-hidroxi-4aminopiridinné az emberi máj mikroszómáiban. Bebizonyosodott, hogy 30 μM koncentrációjú fampridin közvetlenül gátolja a CYP2E1-et (hozzávetőlegesen 12%-os gátlás). Ez a koncentráció körülbelül 100-szorosa a 10 mg-os tablettánál mért átlagos fampridinplazmakoncentrációnak. Emberi májsejtkultúra fampridin-kezelése csekély mértékben vagy egyáltalán nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 vagy CYP3A4/5 enzim aktivitását. Elimináció A fampridin eliminációjának legfontosabb útvonala a vese általi kiválasztás. A dózis hozzávetőlegesen 90%-a 24 órán belül megjelenik a vizeletben metabolizálatlan hatóanyagként. A renális clearance (CLR: 370 ml/perc) lényegesen magasabb a glomeruláris filtrációs rátánál. Ennek oka, hogy egyszerre működik a glomeruláris filtráció és az aktív kiválasztás a vese OCT2-transzportere által. A bevett dózis kevesebb, mint 1%-a ürül a széklettel. A fampridinre lineáris (dózisarányos) farmakokinetika jellemző, terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 6 óra. A maximális plazmakoncentráció (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a dózissal arányosan nő, utóbbi kisebb mértékben. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a javasolt dózisban alkalmazott fampridin klinikailag jelentős mértékben akkumulálódna egészséges vesefunkciójú betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hatóanyag akkumulálódása a vesekárosodás mértékétől függ. Különleges betegcsoportok Idősek A fampridint elsődlegesen a vese üríti változatlan formában, és mivel ismert, hogy a kreatinin-clearance az életkor emelkedésével csökken, javasolt az időskorú betegek veseműködésének folyamatos ellenőrzése (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Vesekárosodás:
A fampridint elsődlegesen a vese üríti változatlan hatóanyagként, ezért a vese működését ellenőrizni kell olyan betegeknél, akiknek a veseműködése károsodott lehet. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél várható, hogy a fampridin koncentrációja hozzávetőleg 1,7–1,9-szerese lesz a normális veseműködésű betegeknél mérhető értéknek. A Fampridine Accord nem adható közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 és 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A fampridin toxicitását több állatfajon is vizsgálták ismételt orális adagolású vizsgálatokkal. Az orálisan beadott fampridin mellékhatásai gyorsan kialakultak, azok leggyakrabban a beadás utáni 2 órán belül jelentek meg. Az egyszeri nagy dózisok vagy ismételt kis dózisok hatására kialakuló klinikai jelek hasonlóak voltak mindegyik vizsgált fajnál: remegés, görcsrohamok, ataxia, dyspnoe, pupillatágulat, kimerültség, rendellenes hangképzés, fokozott légzés és bő nyálelválasztás. Ezen kívül járási rendellenességet és túlzott ingerelhetőséget is tapasztaltak. Ezek a klinikai jelek nem voltak váratlanok, és megfelelnek a fampridin túlzott farmakológiai hatásainak. Továbbá, halálos kimenetelű húgyúti elzáródás egyes eseteit figyelték meg patkányoknál. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége még nem tisztázott, azonban nem zárható ki, hogy ok-okozati kapcsolatban állnak a fampridin-kezeléssel. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokban az anyának adott toxikus dózis mellett csökkent az embriók és ivadékok súlya és életképessége. Mindazonáltal nem tapasztalták azt, hogy a malformációk vagy a termékenységgel kapcsolatos mellékhatások kockázata megemelkedett volna. A fampridinnel végzett számos in vitro és in vivo vizsgálat során nem észleltek mutagén, klasztogén vagy karcinogén potenciált.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag hipromellóz (E464) vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) mikrokristályos cellulóz (E460) magnézium-sztearát (E572) Filmbevonat hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
28 × 1, 49 × 1, 56 × 1 db tablettát vagy gyűjtőcsomagolásban 196 × 1 db (4 csomag 49 × 1 db) tablettát tartalmazó alumínium-alumínium, dózisonként perforált buborékcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, a Edifici Est, 6 Planta, Barcelona, 08039 Spanyolország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/20/1477/001 EU/1/20/1477/002 EU/1/20/1477/003 EU/1/20/1477/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. szeptember 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.