1. A GYÓGYSZER NEVE
Fareston 60mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
60mg toremifent(citrát formájában)tartalmaz tablettánként.
Ismert hatású segédanyagok: 28,5mg laktózt tartalmaz(monohidrát formájában)tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta. Fehér, kerek formájú, metszett élű, lapos felületű, egyik oldalán TO 60 jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Hormon-függő metasztatikus emlőrák elsővonalbeli kezelésére postmenopausaban. Ösztrogén-receptor negatív tumorok esetén a Fareston nem ajánlott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Ajánlott adag 60mg, napi egy tabletta.
Vesekárosodás Dóziskorrekció nem szükséges veseelégtelenséget mutató betegek esetén.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegnél a toremifen adagolása óvatosságot igényel (lásd 5.2pont).
Gyermekek A Fareston–nak gyermekeknél nincs releváns alkalmazása.
Alkalmazás módja
A toremifen szájon át alkalmazandó. A toremifen bevehető étkezés közben, vagy az étkezésektől függetlenül is.
4.3 Ellenjavallatok
- Kezelés előtt fennálló endometrium hyperplasia és súlyos májkárosodás esetén ellenjavallt a
tartós toremifen kezelés.
- A készítményhatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Mind a preklinikai, mind ahumán vizsgálatokban a toremifen expoziciótkövetően a szív
elektrofiziólógiájábanváltozásokat észleltek, a QT-szakasz megnyúlását tapasztalták.A gyógyszerbiztonság miatt, ezért a toremifenellenjavallt a következő betegségeknél: Veleszületett, vagy ismert,szerzett QT-szakasz megnyúlásakor.
| | Elektrolitzavarok, különösen nem kezelt hypokalaemiában. |
| | Klinikailag jelentős bradycardiában. |
| | Klinikailag jelentős szívbetegségekben, csökkent balkamrai kiáramlás esetén. |
| | Előzetes kórtörténetben meglévő tüneti arrhytmia esetén. |
A toremifen nem alkalmazható egyidejűleg más, a QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerekkel(lásd 4.5pont)
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A kezelést gondos nőgyógyászati vizsgálatelőzze meg az endometrium hyperplasia kizárása céljából. A kezelés során a nőgyógyászati vizsgálatot legalább évente egyszer meg kell ismételni. Az endometrium carcinomára vonatkozó további kockázatot fokozottan vizsgálni kell,pl. magas vérnyomás, diabetes, elhízottság (testtömeg index (BMI) >30), vagy az anamnézisben szereplő hormonpótló kezelés esetén (lásd 4.8pont).
Anaemiát, leukopeniátés thrombocytopeniát jelentettek, ezért a Fareston alkalmazása alatta vörösvértestszámot, a leukocytaszámot és a thrombocytaszámotmonitorozni kell.
Májkárosodás eseteket, köztüka májenzimek emelkedését (a normálérték felső határának több mint 10-szerese), hepatitist,sárgaságot jelentettek a toremifennel kapcsolatban. Ezek legnagyobb része a kezelés első hónapjában jelentkezett. A májkárosodás mintázata túlnyomórészt hepatocellularis volt.
Súlyos tromboembóliás betegségben szenvedő betegekáltalában nem kezelhetők toremifennel (lásd 4.8pont) A Fareston, dózisfüggő módon egyes betegek EKG-ján kimutathatóan a QT-szakasz megnyúlását okozta. A következő információk különösen fontosak a QT-szakasz megnyúlását illetően (lásd ellenjavallatok 4.3)
A QT-szakaszt vizsgáló5karú párhuzamos csoportosklinikaivizsgálatot (placebo, moxifloxacin 400mg, toremifen 20mg; 80mg és 300mg) végeztek 250 férfibeteg esetében, hogy jellemezzék a toremifennek a QTc-szakaszra gyakorolt hatásait. Ennek a vizsgálatnak az eredményei egyértelmű pozitív hatást mutattak a 80mg-os csoportban átlagosan 21–26ms megnyúlással.A 20mg-os csoport esetében ez a hatás az ICH irányelvek szerint szintén szignifikáns, 10-21ms-os konfidencia tartományban.Ezek az eredmények kifejezetten dózisfüggő hatásra utalnak. Mivel a nők, a férfiakkal szemben hajlamosabbak a hosszabb QT-szakaszra, érzékenyebbek lehetnek a QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerekkel szemben. Idősebb betegek szinténérzékenyebbek lehetnek a QT-szakaszra ható gyógyszerekre.
Fennálló proarrhytmiás állapotbana Fareston csak óvatosan alkalmazható(különösen idősebb betegeknél) akut myocardialis ischaemia vagy QT-szakasz megnyúlása esetén, mivel ez a kamrai arrhytmiák (beleértve a Torsade de pointes-t) és a szívmegállás (lásd 4.3pont)kockázatának növekedéséhez vezethet. Ha kardiális arrhytmia jelei, vagy tünetei jelentkeznek a Fareston kezelés során, a kezelést le kell állítani és EKG-vizsgálatot kell végezni.
Ha a QTc-szakasz > 500ms, a Fareston nem alkalmazható.
Dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő, vagy súlyos angina pectoristmutató beteg szoros monitorozása szükséges.
Hypercalcaemia előfordulhat csontmetasztázisos betegek toremifennel valókezelésének kezdetekor, ezért folyamatos megfigyelésük szükséges.
Nem állnak rendelkezésre elegendő klinikai adatok rendszertelenül vagy ritkán kontrollált diabeteses betegekről, legyengült (csökkent teljesítőképességű) betegekről, valamint szívelégtelenségben szenvedő betegekről.
Segédanyagok A Fareston laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljeslaktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg)nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag„nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem zárható ki a QT-szakasz megnyúlásánakösszeadódásaa Fareston és további, a QTc-szakaszt megnyújtó gyógyszer, vagy más gyógyhatású termék között. Ez a kamrai arrhytmiák,beleértve a Torsade de pointes-t, fokozott kockázatához vezethet. Ezért a Fareston együttes alkalmazása az alábbi gyógyszerek bármelyikével kontraindikált (lásd 4.3pont)
| - | IA csoportba tartozó antiarrhytmiás szerek (pl.: kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), vagy |
| - | III. osztályba tartozó antiarrhytmiás szerek (pl.: amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), |
| - | Neuroleptikumok (pl.: fenotiazinok, pimozid, szertindol, haloperidol, szultoprid), |
| - | Egyes mikrobaellenesszerek (sparfloxacin, erythromycin iv., pentamidin, antimaláriás szerek, |
különösen halofantrin),
- Egyes antihisztaminok (terfenadin, asztemizol, mizolasztin),
- Egyéb szerek (cizaprid, vinkamin iv., bepridil, difemanil). Ez a hatás a kamrai arrhytmiák
,különösen a Torsade de pointesfokozott kockázatához vezethet.Ezérta Fareston ellenjavallt a fenti gyógyszert szedő betegek esetében (lásd 4.3pont).
Azok a gyógyszerek, amelyek csökkentik a vesén át történő Ca-kiürülést, mint pl. a tiazid típusú diureticumok, növelik a hypercalcaemia kockázatát.
Enzim induktorok, mint pl. a fenobarbital, fenitoin, karbamazepin meggyorsítják a toremifen metabolizmusát, így csökkentve a steady-state szérumkoncentrációt. Ez esetben a napi adag kétszeresére lehet szükség.
Az antiösztrogének és a warfarin-típusú véralvadásgátlók közötti ismert gyógyszerinterakciósúlyos mértékben megnövekedett vérzési időhöz vezethet. Ezért a toremifenés a hasonló vegyületek egyidejű alkalmazását kerülni kell.
Elméletileg a toremifenmetabolizmusát gátolják a CYP3A enzim-rendszert-gátló anyagok, pl. a imidazol típusú gombaellenes szerek (ketokonazol), egyéb gombaellenes szerek (itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol); proteáz-inhibitorok (ritonavir, nelfinavir), makrolidok (klaritromicin, eritromicin, telitromicin,mivel ezen enzimrendszer felelős a toremifen fő metabolikus átalakulásáért is. Toremifennel együttadásuk során fokozott óvatosság szükséges.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Nem áll rendelkezésre elegendő adat terhes nők Fareston kezeléséről. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást mutattak ki (lásd5.3pont). Avárhatóhumánkockázat nem prognosztizálható. Fareston adása terhességben tilos.
Szoptatás Patkánykísérletekben a laktáció ideje alatt az utódok csökkent súlygyarapodást mutattak. Fareston kezelés a szoptatás alatt nem alkalmazható.
Termékenység A toremifen postmenopauzában lévő betegeknek ajánlott.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhezszükséges képességekre
Toremifen nem befolyásolja a gépjárművezetéshezés a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A leggyakoribb mellékhatás hőhullámok, izzadás, hüvelyi vérzések, fehérfolyás, fáradtság, hányinger, kivörösödés, viszketés, álmosság, depresszió. A reakció legtöbbször enyhe és a toremifen hormonszerű hatásának tulajdonítható.
A mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszer és gyakoriság szerint soroljuk fel. A gyakoriság osztályozása: Nagyon gyakori (1/10), Gyakori (1/100 –< 1/10), Nem gyakori (1/1000 –< 1/100), Ritka (1/10000 –< 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10000), nem ismert (agyakoriság arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer Nagyon Gyakori* Nem gyakori* Ritka* Nagyon Nem ismert
gyakori* ritka*
Jó-és endometrium rosszindulatú és carcinoma nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
| Vérképzőszervi | thrombocyto |
| és | penia, |
| nyirokrendszeri | anaemia és |
| betegségek és | leukopenia |
tünetek Anyagcsere-és étvágytalanság, hypertáplálkozási triglyceridae betegségek és mia tünetek Pszichiátriai depresszió álmatlanság kórképek Idegrendszeri szédülés fejfájás betegségek és tünetek
| Szembetegségek | cornea |
| és szemészeti | átmeneti |
| tünetek | homályosság |
a A fül és az vertigo egyensúlyérzékelő szerv
betegségei és tünetei Érbetegségek és forró thromboembóliá tünetek áramlásérzé s események s Légzőrendszeri, dyspnoe mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendsze hányinger, székrekedés ribetegségek és hányás tünetek Máj-és transamin sárgaság hepatitis, epebetegségek ázszint steatosis és tünetek megemelk hepatis edés A bőr és a izzadás bőrvörössé alopecia bőralatti szövet g, viszketés betegségei és tünetei A nemi méh endometriu endometriális endometri szervekkel és az vérzése, m polip ális emlőkkel leukorrhea hypertrofia hyperplasi kapcsolatos a betegségek és tünetek Általános fáradtság, testtömegtünetek, az oedema növekedés alkalmazás helyén fellépő reakciók
Thromboembóliás események: mélyvénás thrombosis, tromboflebitisés tüdőembólia (Lásd még a 4.4pontban aKülönleges figyelmeztetéseknél)
Toremifen-kezelés a májenzimszint megváltozásával jár együtt (megnövekszik a transzaminázok szintje) és nagyon ritkán súlyos májfunkció zavar is kialakulhat (sárgaság).
Csontáttéteknél néhány hypercalcaemiás esetet is jelentettek, amely a toremifen-kezelés kezdetén alakult ki.
A toremifen részleges ösztrogén hatása következtében endometrium megvastagodása is kialakulhat. Fokozódik az endometriális elváltozások kockázata, beleértve a hyperplasiát, polipokat és rákos megbetegedéseket. Előbbiaz ösztrogén stimuláció következményeként alakulhat ki (Lásd még 4.4pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Vertigo, fejfájás és szédülés volt megfigyelhető egészséges önkénteseknél napi 680mg adása esetén. A Fareston dózis-függő QTc-szakasz megnyúlási potenciálját szintén figyelembe kell venni a túladagolási esetekben. Specifikus antidotuma nincs, tüneti kezelés alkalmazható.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, Antiösztrogén, ATCkód: L02BA02
A toremifen nem-szteroid trifeniletilénszármazék. A csoport más tagjaihoz hasonlóan pl. tamoxifene, clomifen, a toremifen az ösztrogénreceptorokhoz kötődve fejti ki ösztrogénszerű és antiösztrogénszerű hatását a kezelésidőtartamától, faj-és szexspecifikus módon a vizsgált szervtől és a választott más paramétertől függően. Általánosan ismert, hogy a nem-szteroid trifeniletilén származék főleg antiösztrogén hatású a patkánynálés az embernél, deösztrogén hatású az egérnél.
Postmenopausas emlőrákosoknála toremifen-kezelés a szérumkoleszterin-szint és az LDL-szint mérsékelt csökkenésével jár együtt.
A toremifen specifikusan az ösztrogénreceptorokhoz, az ösztradiollal kompetitív módon kötődik, és gátolja a DNS szintézisösztrogén-indukálta aktiválását, valamint a sejtosztódást. Néhány más típusú rosszindulatú daganatos elváltozásban az ajánlott vagy emelt dózisban alkalmazva tumorellenes hatását ösztrogénreceptor-független mechanizmussal fejti ki.
A daganatellenes hatásemlőrák esetén elsősorban az antiösztrogén hatásnak tulajdonítható, de egyéb mechanizmusoknak, mint az onkogén expresszió, növekedési faktor szekréció szabályozás, apoptosis indukció és sejtciklus kinetika befolyásolása –szintén szerepet játszhatnak a tumorellenes aktivitásban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A toremifen oralisan adva jól felszívódik. A plazma csúcskoncentráció 3órán belül (2-5) alakul ki. A felszívódást egyidejű ételfogyasztás nem befolyásolja, de a csúcskoncentráció kialakulásában 1,5-2óra késés lehetséges.Az étkezés miatti változások klinikailag nem szignifikánsak.
Eloszlás A szérumkoncentráció görbe másodfokú egyenlettel írható le. A megoszlási fázist, melynél a felezési idő kb. 4óra (2-12óra) egy lassú eliminációs szakasz követi, mely alatt a felezési idő kb. 5 nap (2-10nap) A toremifen nagymértékben (99,5%) a szerum-fehérjékhez, főleg az albuminhoz kötődik. Orálisan adva napi 11mg és 680mg közötti adagban lineáris szérum-kinetikát követ.A steady-state kialakulása után a toremifen átlagos szérum-koncentrációja 0,9 (0,6-1,3) μg/ml az ajánlott 60mg napi dózisnál.
Biotranszformáció Nagyrészbenátalakul a szervezetben. Fő metabolitja az N-demethyltoremifen, felezési ideje 11 (4-20)nap, a steady-state plazmakoncentrációja kb. kétszerese az eredeti vegyületnek. Hasonló antiösztrogén, de gyengébb daganatellenes aktivitása van, mint az eredeti vegyületnek. Még kifejezettebben, 99,9%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Három további metabolitja mutatható ki a szérumban(deaminohydroxy)toremifen, 4-hydroxytoremifen, és N,N-didemethyltoremifen, azonban olyan kicsi a koncentrációjuk, hogy biológiai jelentőségük elhanyagolható.
Elimináció
A toremifenmetabolitja főleg a széklettel ürül, az enterohepatikus körforgásnakszerepe lehet. Összesen a dózis 10%-a választódik ki metabolitként a vizeletbe. A lassú elimináció miatt a steadystate szérumkoncentráció 4-6hét alatt alakul ki.
Kezelt betegek esetében tapasztalható jellemzők Klinikai antitumor hatása és a szérumkoncentráció között nincs pozitív korrelláció az ajánlott napi dózisnál.
A polimorf metabolizmusáról nincsenek adatok. A szervezetben, a toremifenmetabolizmusáért a citokróm P450-függő kevert funkciójú oxidáz enzimrendszer felelős. A fő metabolikus lépésben, azNdemethylációt a CYP 3A végzi.
A toremifenfarmakokinetikájátnégy,10-10 főből álló, párhuzamos csoportosnyílt klinikai vizsgálatbanvizsgálták: kontrollcsoport, májkárosodásbanszenvedő betegek(átlag ASATmás néven GOT57U/L –átlag ALATmás névet GPT76 U/L –átlag gamma GT 329 U/L), fokozott májfunkciós aktivitást mutató betegek (átlag ASATmás néven GOT25U/L –átlag ALAT 30 U/L –átlag gamma GT 91 U/L –antiepileptikummal kezeltek), valamint vesekárosodásban szenvedő (creatinine 176 μmol/L). Ebben a vizsgálatban a vesekárosodásban szenvedőbetegeknéla toremifen kinetikája nem mutatott szignifikáns eltérést akontrollcsoporthoz képest. A toremifenés metabolitjainak eliminációja szignifikánsan megnőtt a kontroll csoporthoz képest a fokozott májaktivitású betegeknél, míg szignifikánsan alacsonyabb volt a májkárosodásban szenvedők esetében.
5.3 A preklinikai biztonságosságivizsgálatok eredményei
A toremifen akut toxicitása patkányoknál és egereknélis alacsony az LD50 több mint 2000mg/ttkg. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a patkányoknál tapasztalható elhullásoka gyomortágulás volt. Az akut és krónikus toxicitási vizsgálatok eredményeinek nagy része a toremifen hormonhatásával hozható összefüggésbe. Az egyéb tünetek toxikológiai szempontból nem jelentősek. A toremifen patkányoknálvizsgálva nem genotoxikus és nem carcinogén. Egereknélaz ösztrogének petefészek-és heretumort, valamint hypertostosist és osteosarcomát is okoznak. A toremifenfajspecifikus ösztrogénszerű hatása révén egereknélszintén hasonló tumorokat okoz. Ezeknek az eredményeknek azonban az emberi alkalmazás során nincs jelentősége, mivel embernél főleg antiösztrogénként hat.
Preklinikai in vitroés in vivo vizsgálatokban bizonyították, hogy a toremifenés metabolitjai megnyújtják a kardiális repolarizációt és gátolják a hERG csatornákat.
In vivo nagy dózisok majmoknál a QTc-szakasz 24%-os megnyúlását okozták, mely összhangban van az embereknél észlelt QTc-szakasz változásokkal. Az is ismert, hogy a majmoknál megfigyelt Cmax (1800ng/ml) kétszerese az emberek megfigyelt átlagos Cmax-ának, 60mg-osnapi dózis mellett.
Izolált nyúl szíven végzett akciós potenciál vizsgálatok azt mutatták, hogy a toremifencardialis elektrofiziológiai változásokat idéz elő, ennek kifejlődése a számolt emberi szabad terápiás plazmakoncentráció 10-szeresénél kezdődik.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
kukorica keményítő laktóz-monohidrát povidon karboximetil-keményítő-nátrium magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Zöldszínű PVC fólia és alumíniumbuborékcsomagoláskartondobozban.
Kiszerelési egységek: 30 és 100 tabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
OrionCorporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/96/004/001 EU/1/96/004/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996.február 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006.február 2.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.