Farydak 20 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Farydak 10 mg kemény kapszula Farydak 15 mg kemény kapszula Farydak 20 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Farydak 10 mg kemény kapszula 10 mg panobinosztátnak megfelelő vízmentes panobinosztát-laktátot tartalmaz kemény kapszulánként. Farydak 15 mg kemény kapszula 15 mg panobinosztátnak megfelelő vízmentes panobinosztát-laktátot tartalmaz kemény kapszulánként. Farydak 20 mg kemény kapszula 20 mg panobinosztátnak megfelelő vízmentes panobinosztát-laktátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula). Farydak 10 mg kemény kapszula Világoszöld, nem átlátszó, kemény zselatin kapszula (15,6–16,2 mm), amely fehér vagy majdnem fehér port tartalmaz, a kapszulakupakon fekete tintával írt „LBH 10 mg” sugárirányú jelzéssel, és a kapszulatesten két, fekete tintával írt, sugárirányú sávval. Farydak 15 mg kemény kapszula Narancssárga, nem átlátszó, kemény zselatin kapszula (19,1-19,7 mm), amely fehér vagy majdnem fehér port tartalmaz, a kapszulakupakon fekete tintával írt „LBH 15 mg” sugárirányú jelzéssel, és a kapszulatesten két, fekete tintával írt, sugárirányú sávval. Farydak 20 mg kemény kapszula Vörös, nem átlátszó, kemény zselatin kapszula (19,1-19,7 mm), amely fehér vagy majdnem fehér port tartalmaz, a kapszulakupakon fekete tintával írt „LBH 20 mg” sugárirányú jelzéssel, és a kapszulatesten két, fekete tintával írt, sugárirányú sávval.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Farydak, bortezomibbal és dexametazonnal kombinálva olyan kiújuló és/vagy refrakter myeloma multiplexes felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban legalább két, bortezomibot és egy immunmoduláló szert tartalmazó kezelést kaptak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Farydak-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás A panobinosztát javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 20 mg, szájon át bevéve, egy 21 napos ciklus 1., 3., 5., 8., 10. és 12. napján. A betegeket először 8 cikluson át kell kezelni. Javasolt, hogy azok a betegek, akiknél kedvező klinikai hatás mutatkozik, további nyolc cikluson át folytassák a kezelést. A kezelés teljes időtartama legfeljebb 16 ciklus (48 hét). A panobinosztátot bortezomibbal és dexametazonnal kombinálva kell adni, ahogy azt az 1. és

1. táblázat mutatja. A kombinált kezelés elkezdése előtt el kell olvasni a bortezomib és a dexametazon

Alkalmazási előírását, annak megállapítása érdekében, hogy szükség van-e dóziscsökkentésre. 2 A bortezomib javasolt adagja 1,3 mg/m , injekcióban adva. A dexametazon javasolt adagja 20 mg, szájon át, étkezés után bevéve.

1. táblázat A panobinosztát javasolt adagolási rendje, bortezomibbal és dexametazonnal

kombinálva (1-8. ciklus)

1-8. ciklus 1. hét 2. hét 3. hét

(3 hetes ciklusok) nap nap

Farydak 1 3 5 8 10 12 Pihenő időszak Bortezomib 1 4 8 11 Pihenő időszak Dexametazon 1 2 4 5 8 9 11 12 Pihenő időszak

2. táblázat A panobinosztát javasolt adagolási rendje, bortezomibbal és dexametazonnal

kombinálva (9-16. ciklus)

9-16. ciklus 1. hét 2. hét 3. hét

(3 hetes ciklusok) nap nap

Farydak 1 3 5 8 10 12 Pihenő időszak Bortezomib 1 8 Pihenő időszak Dexametazon 1 2 8 9 Pihenő időszak Monitorozási ajánlások Vérkép A panobinosztát-kezelés elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A kiindulási 9 thrombocytaszámnak ≥ 100 × 10 /l-nek és a kiindulási abszolút neutrophilszámnak (ANC) 9 ≥ 1,0 × 10 /l-nek kell lennie. A kezelés alatt a teljes vérképet gyakran kell ellenőrizni (különösen minden bortezomib-injekció előtt, vagyis az 1–8. ciklusok 1., 4., 8. és 11. napján, valamint a 9-16. ciklusok 1. és 8. napján), főként thrombocytopenia irányában (lásd 4.4 pont). A bortezomibbal és dexametazonnal kombinált panobinosztát-kezelés bármelyik ciklusának elkezdése előtt a 9 thrombocytaszámnak legalább ≥ 100 × 10 /l-nek kell lennie (lásd 4.4 pont). A „pihenő időszak” alatt, például a 15. és/vagy a 18. napon további vérképellenőrzés mérlegelendő, különösen a 65 éves vagy 9 idősebb betegeknél, és az olyan betegeknél, akiknek a kiindulási thrombocytaszáma 150 × 10 /l alatt van.

EKG A panobinosztát növelheti a QTc-távolságot (lásd 4.4 pont). Ezért a kezelés elkezdése előtt EKG-t kell készíteni, és minden egyes terápiás ciklus előtt rendszeres időközönként meg kell ismételni. A panobinosztát-kezelés előtt a QTcF-nek < 480 ms-nak kell lennie (lásd alább, a dózismódosításra vonatkozó részt és a 4.4 pontot). Vérben lévő elektrolitok A vérben lévő elektrolitok, különösen a kálium, a magnézium és a foszfor szintjét a kezelés megkezdésekor meg kell mérni, és azt rendszeres időközönként, ahogy az klinikailag indokolt, monitorozni kell, főleg azoknál a betegeknél, akiknek hasmenésük van. A kóros értékeket klinikailag indokolt esetben korrigálni kell (lásd 4.4 pont). Májfunkciós vizsgálatok A májfunkciót a kezelés előtt és a kezelés alatt, ahogy az klinikailag indokolt, rendszeresen monitorozni kell, különösen a májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Pajzsmirigyfunkciós vizsgálatok A D2308 vizsgálatban a panobinosztát + bortezomib + dexametazon kezelést kapó betegeknél enyhe hypothyreosist jelentettek; némelyikük kezelést igényelt (lásd 4.4 pont). A pajzsmirigy- és hypophysis-funkciót, ahogy az klinikailag indokolt, a hormonszintek mérésével (pl. szabad T4 és TSH) monitorozni kell. Dózismódosítás A terápiás dózis és/vagy az adagolási rend egyéni tolerabilitás alapján történő módosítása lehet szükséges. Amikor egy beteg gyógyszer okozta mellékhatást észlel, a klinikai megítélés alapján kell dönteni arról, hogyan folytatódjon a kezelés. Ha a dózis csökkentése szükséges, akkor a panobinosztát adagját 5 mg-os lépésekben csökkenteni kell (azaz 20 mg-ról 15 mg-ra vagy 15 mg-ról 10 mg-ra). Az adagot nem szabad 10 mg alá csökkenteni, és ugyanazt az adagolási rendet (3 hetes terápiás ciklus) kell tartani. Thrombocytopenia A thrombocytaszámot minden egyes bortezomib-adag előtt ellenőrizni kell (vagyis az 1–8. ciklusok 1., 4., 8. és 11. napján, lásd 1. táblázat, valamint a 9–16. ciklusok 1. és 8. napján, lásd 2. táblázat). Ha a betegeknél thrombocytopeniát észlelnek, a panobinosztát átmeneti felfüggesztésére lehet szükség, és lehet, hogy a következő dózist csökkenteni kell (lásd 3. táblázat). Azoknál a betegeknél, akiknél a 9 9 thrombocytaszám < 50 × 10 /l (vérzéssel szövődött) vagy < 25 × 10 /l, a Farydak-kezelést fel kell 9 függeszteni, és a thrombocytaszám ≥50 × 10 /l-re történő javulása után csökkentett dózissal újra kell kezdeni. A thrombocytaszámot legalább hetente kétszer monitorozni kell, amíg el nem éri a 9 ≥50 × 10 /l értéket. Thrombocyta-transzfúzió adására lehet szükség, ha az klinikailag indokolt (lásd 4.4 pont). A kezelés abbahagyása mérlegelhető, ha a thrombocytopenia a kezelés alább leírt módosításai ellenére sem javul, és/vagy a betegnek ismételt thrombocyta-transzfúziókra van szüksége. Ezen kívül a bortezomib dózismódosítása mérlegelhető (lásd a bortezomib Alkalmazási előírását és a

1. táblázatot).

3. táblázat Javasolt dózismódosítások thrombocytopenia esetén

Thrombocytopenia A Panobinosztát- A Bortezomib-dózis a

fokozata a kezelés panobinoszt dózis a bortezomib thrombocytopenia

napján át kezdő thrombocytopenia kezdő 2. fokozatúig

9

adagjának 2. fokozatúig adagjának (≥50 × 10 /l) történő

9

módosítása (≥50 × 10 /l) módosítása javulásakor

történő 1 adagot Több

javulásakor ki kell mint

hagyni 1 adagot

ki kell

hagyni

1. fokozatú A dózis A kezelés újra A dózis A kezelés A kezelés

Thrombocytaszám kihagyása kezdése kihagyása újra újra 9 <50 × 10 /l csökkentett kezdése kezdése vérzéssel dózissal ugyanazz csökkentet al a t dózissal dózissal

1. fokozat A dózis A kezelés újra A dózis A kezelés A kezelés

Thrombocytaszám kihagyása kezdése kihagyása újra újra 9 <25 × 10 /l csökkentett kezdése kezdése dózissal ugyanazz csökkentet al a t dózissal dózissal Gastrointestinalis toxicitás A gastrointestinalis toxicitás nagyon gyakori a panobinosztáttal kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél hasmenés és hányinger vagy hányás jelentkezik, a dózis a 4. táblázatban ismertetett módon történő átmeneti kihagyására vagy a dózis csökkentésére lehet szükség.

4. táblázat Javasolt dózismódosítások gastrointestinalis toxicitás esetén

Gyógyszer Fokozat a A panobinosztát Panobinosztát- A Bortezomib-

okozta kezelés napján kezdő adagjának dózis a bortezomib dózis a

mellékhatások módosítása ≤ 1. fokozatúig kezdő ≤ 1. fokozatúig

történő adagjának történő

javuláskor módosítása javuláskor

Hasmenés 2. fokozatú, a A dózis kihagyása A kezelés A dózis A kezelés hasmenés elleni újrakezdése kihagyása újrakezdése gyógyszeres ugyanazzal a csökkentett kezelés ellenére dózissal dózissal, vagy váltás heti egyszeri adagolásra

1. fokozatú, a A dózis kihagyása A kezelés A dózis A kezelés

hasmenés elleni újrakezdése kihagyása újrakezdése gyógyszeres csökkentett csökkentett kezelés ellenére dózissal dózissal vagy ugyanazzal a dózissal, de heti egyszeri adagolási renddel

1. fokozatú, a Végleg abba kell Végleg abba

hasmenés elleni hagyni kell hagyni gyógyszeres kezelés ellenére

Hasi görcs, laza széklet vagy hasmenés első tünetének megjelenésekor javasolt, hogy a beteget egy hasmenés elleni gyógyszerrel (pl. loperamid) kezeljék. Hányáscsillapító adása ellenére jelentkező 3. fokozatú hányinger vagy 3. vagy 4. fokozatú hányás esemény esetén a panobinosztát alkalmazását átmenetileg abba kell hagyni, és 1. fokozatúra történő javuláskor csökkentett dózisban újra kell kezdeni. Az orvos megítélésének és a helyi gyógyszerelési gyakorlatnak megfelelően profilaktikus hányáscsillapítókat kell adni (lásd 4.4 pont). Neutropenia A neutropenia átmeneti vagy végleges dóziscsökkentést tehet szükségessé. A panobinosztát-kezelés megszakítására és dózisának csökkentésére vonatkozó utasításokat az 5. táblázat ismerteti.

5. táblázat Javasolt dózismódosítások neutropenia esetén

Neutropenia fokozata A panobinosztát Panobinosztát-dózis a A bortezomib Bortezomib-dózis

a kezelés napján kezdő adagjának neutropenia kezdő a neutropenia

módosítása 2. fokozatúig adagjának 2. fokozatúig

9 9

(< 1,5-1,0 × 10 /l) módosítása (< 1,5-1,0 × 10 /l)

történő javulásakor történő

javulásakor

1. fokozatú neutropenia A dózis kihagyása A kezelés újrakezdése A dózis A kezelés

9 (< 1,0-0,5 × 10 /l) ugyanazzal a dózissal kihagyása újrakezdése ugyanazzal a dózissal

1. fokozatú neutropenia A dózis kihagyása A kezelés újrakezdése A dózis A kezelés

9 (< 0,5 × 10 /l) vagy csökkentett dózissal kihagyása újrakezdése lázas neutropenia ugyanazzal a 9 (< 1,0 × 10 /l és láz dózissal ≥ 38,5°C)

1. vagy 4. fokozatú neutropeniás esemény esetén az orvosnak mérlegelnie kell növekedési faktorok

(pl. G-CSF) alkalmazását a helyi ajánlások szerint. Ha a neutropenia a dózismódosítások és/vagy a granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral végzett kezelés helyi gyógyszerelési gyakorlat és kezelési irányelvek szerint történő adása ellenére sem javul, és/vagy súlyos szekunder infekciók esetén a kezelés abbahagyása mérlegelhető. QTc-megnyúlás Abban az esetben, ha a QT-távolság a kezelés megkezdése előtt hosszú (a kiindulási QTcF ≥ 480 ms), a kezelés elkezdését halasztani kell addig, amíg a dózis beadása előtti átlagos QTcF 480 ms alá nem csökken. Emellett minden kóros kálium-, magnézium- vagy foszfor-szérumszint-értéket korrigálni kell a Farydak-kezelés elkezdése előtt (lásd 4.4 pont). A QT-távolság kezelés alatti megnyúlása esetén:

• Az adagot ki kell hagyni, ha a QTcF ≥ 480 ms vagy a kiindulási értékhez képest 60 ms-mal

több.

• Ha a QT-megnyúlás 7 napon belül megszűnik, az első előfordulás esetén a kezelést a korábbi

dózissal, ha a QT-megnyúlás visszatérő, akkor csökkentett dózissal kell újrakezdeni.

• Ha a QT-megnyúlás nem szűnik meg 7 napon belül, a kezelést abba kell hagyni.
• Ha bármelyik QTcF-érték nagyobb, mint 500 ms, a Farydak-kezelést végleg abba kell hagyni.

Egyéb, gyógyszer okozta mellékhatások A thrombocytopenián, gastrointestinalis toxicitáson, neutropenián vagy QTc-megnyúláson kívül más, súlyos, gyógyszer okozta mellékhatást észlelő betegeknél az ajánlás a következő:

• CTC 2. fokozatú toxicitás visszatérése vagy CTC 3.-4. fokozatú toxicitás – az adagolás

abbahagyása, amíg CTC ≤ 1 fokozatúra nem javul, és a kezelést csökkentett dózissal kell újra kezdeni.

• CTC 3.-4. fokozatú toxicitás visszatérése – további dóziscsökkentés mérlegelhető, amikor a

nemkívánatos reakció CTC ≤ 1 fokozatúra javult.

Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek A panobinosztát plazmaexpozíciója az enyhétől súlyosig terjedő mértékű vesekárosodásban szenvedő daganatos betegeknél nem változik meg. Ezért a kezdő adag módosítása nem szükséges. A panobinosztátot a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél vagy dialízist kapó betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek A májkárosodásban szenvedő daganatos betegekkel végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a panobinosztát plazmaexpozíciója az enyhe és a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben 43%-kal (1,4-szeresére) és 105%-kal (2-szeresére) növekedett. Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az első terápiás ciklus alatt a panobinosztát adagolását csökkentett, 15 mg-os dózissal kell elkezdeni. A dózis 15 mg-ról 20 mg-ra történő eszkalációja a beteg tolerabilitása alapján mérlegelhető. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az első terápiás ciklus alatt a panobinosztátot csökkentett, 10 mg-os dózissal kell elkezdeni. A dózis 10 mg-ról 15 mg-ra történő emelése a beteg tolerabilitása alapján mérlegelhető. Ezeknél a betegeknél a monitorozás gyakoriságát növelni kell a panobinosztát-kezelés alatt, különösen a dózis-eszkalációs fázis idején. A panobinosztátot a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a tapasztalat és a biztonságossági adatok hiánya miatt nem szabad alkalmazni. A bortezomib dózisának módosítását szintén mérlegelni kell (lásd a bortezomib Alkalmazási előírását és a 6. táblázatot).

6. táblázat A kezdő dózis javasolt módosítása a májkárosodásban szenvedő betegeknél

A Bilirubinszint SGOT A panobinosztát kezdő A bortezomib kezdő

májkárosodás (AST) -szint adagjának módosítása adagjának módosítása

fokozata*

Enyhe ≤ 1,0 × ULN > ULN A panobinosztát dózisát Nincs > 1,0 × ULN és Bármilyen az első terápiás ciklusban ≤ 1,5 × ULN 15 mg-ra kell csökkenteni. A későbbi ciklusokban a dózis legfeljebb 20 mg-ra történő eszkalációja a beteg tolerabilitása alapján mérlegelendő. Közepesen > 1,5 × ULN és Bármilyen A panobinosztát dózisát A bortezomib dózisát az súlyos ≤ 3,0 × ULN az első terápiás ciklusban első terápiás ciklusban 2

10 mg-ra kell	0,7 mg/m -re kell
csökkenteni. A későbbi	csökkenteni. A későbbi
ciklusokban a dózis	ciklusokban a dózis

2 legfeljebb 15 mg-ra 1,0 mg/m -re történő történő emelése a beteg eszkalációja vagy a dózis 2 tolerabilitása alapján 0,5 mg/m -re történő mérlegelendő. csökkentése a beteg tolerabilitása alapján mérlegelendő. SGOT = szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz; AST = aszpartát-aminotranszferáz ULN = a normálérték felső határa *Az NCI-CTEP (National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program) klasszifikáció alapján Idősek A 65 éves kor feletti betegeknél magasabb volt egyes kiválasztott nemkívánatos reakciók, valamint a kezelés nemkívánatos reakciók miatti abbahagyásának a gyakorisága. A 65 éves kor feletti betegek gyakoribb monitorozása javasolt, különösen a thrombocytopenia és a gastrointestinalis toxicitás irányában (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A 75 éves kor feletti betegeknél, a betegek általános állapotától és a kísérőbetegségektől függően a kezdő adag vagy a kombinált protokoll összetevői adagolási rendjének módosítása mérlegelhető. A panobinosztát 15 mg-os dózissal kezdhető, és ha a beteg az első ciklusban tolerálja, a második 2 ciklusban 20 mg-ra emelhető. A bortezomib elkezdhető hetente egyszer 1,3 mg/m -rel az 1. és a

1. napon, és a dexametazon 20 mg-mal az 1. és a 8. napon.

Gyermekek és serdülők A panobinosztátnak 18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél myeloma multiplex javallata esetén nincs releváns alkalmazása (lásd 5.2 pont). Erős CYP3A4-inhibitorok Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A- és/vagy P-gp-inhibitorokat alkalmaznak, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, vorikonazolt, ritonavirt, szakvinavirt, telitromicint, pozakonazolt és nefazodont, de nem kizárólag csak ezeket, a panobinosztát dózisát 10 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A4-inhibitorral végzett folyamatos kezelés szükséges, a panobinosztát dózisának 10 mg-ról 15 mg-ra történő emelése a beteg tolerabilitása alapján mérlegelhető. Az egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorokat kapó, májkárosodásban szenvedő betegeknél az ebben a betegpopulációban hiányzó tapasztalat és biztonságossági adatok miatt a panobinosztát-kezelés kerülendő. Az erős CYP3A-inhibitorok adását nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akik nemkívánatos reakciók miatt már csökkentett panobinosztát-dózist kaptak. Ha ez elkerülhetetlen, a betegeket szorosan monitorozni kell, és ha az klinikailag indokolt, a dózis további csökkentése vagy a kezelés abbahagyása mérlegelhető (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja A Farydak-ot szájon át kell adni, naponta egyszer, kizárólag a tervezett napokon, minden nap ugyanabban az időben. A kapszulát egészben, vízzel, étkezéssel vagy attól függetlenül kell bevenni (lásd 5.2 pont), és nem szabad felnyitni, összetörni vagy szétrágni. Ha egy adag kimarad, az a meghatározott adagolási időt követő legfeljebb 12 órában bevehető. Ha hányás jelentkezik, a betegnek nem szabad egy pótlólagos adagot bevennie, csak a következő előírt adagot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A panobinosztát kombinált kezelésben kerül alkalmazásra, ezért a panobinosztát-kezelés elkezdése előtt el kell olvasni a bortezomib és a dexametazon Alkalmazási előírását. A vérsejtszám csökkenése A panobinosztáttal kezelt betegeknél haematologiai, gyógyszer okozta mellékhatásokról számoltak be, beleértve a súlyos thrombocytopeniát, neutropeniát és anaemiát is (CTC 3–4. fokozatú). Ezért a panobinosztát-kezelés elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni, és azt a kezelés alatt gyakran monitorozni kell (különösen minden bortezomib-injekció előtt, ahogy azt a bortezomib Alkalmazási előírása írja). 9 A kezelés elkezdés előtt a thrombocytaszámnak ≥ 100 × 10 /l-nek és az abszolút neutrophilszámnak 9 ≥ 1,0 × 10 /l-nek kell lennie. A kezelés bármelyik ciklusának elkezdése előtt a thrombocytaszámnak

9 legalább ≥ 100 × 10 /l-nek kell lennie (lásd 4.2 pont). 9

Thrombocytaszám <10 × 10 /l

A III. fázisú vizsgálatban a thrombocytopenia általában a kiindulási szintre javult a következő 21 napos ciklus kezdetére (lásd 1. ábra). A 3–4. fokozatú thrombocytopenia megjelenéséig eltelt medián időtartam 1 hónap, a javulásig eltelt medián időtartam 12 nap volt.

1. ábra A medián thrombocytaszám időbeli változása (D2308 vizsgálat, biztonságossági

halmaz, 1–8. ciklus)

500 400 300 200 100 0	(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11	7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4
	PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex
PAN+BTZ+Dex	n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199	Ciklus:Nap 205 183 188 175 185

PB O+BTZ+Dex n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188 PAN = panobinosztát BTZ = bortezomib Dex = dexametazon 9 A CTC 3. fokozatú (thrombocyta-szám <50 x 10 /l, vérzéssel) thrombocytopeniás betegeknél a panobinosztát alkalmazásának átmeneti felfüggesztésére lehet szükség, és/vagy lehet, hogy a következő dózist csökkenteni kell. Thrombocyta-transzfúzió adására lehet szükség, ahogy az klinikailag indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont). Vérzés A betegeknél a panobinosztát-kezelés alatt vérzést jelentettek. CTC 3. vagy 4. fokozatú vérzésről számoltak be a betegek 4,2%-ánál, beleértve a halálos kimenetelű gastrointestinalis és pulmonalis vérzéses eseteket is. Ezért az orvosoknak és a betegeknek is tisztában kell lenniük a thrombocytopenia emelkedett kockázatával és a vérzés lehetőségével, különösen a véralvadási zavarban szenvedő betegeknél, vagy azoknál, akik tartós antikoaguláns-kezelést kapnak. Fertőzés Lokális és szisztémás fertőzéseket, köztük pneumoniát, más bakteriális fertőzéseket, invazív gombafertőzéseket, például aspergillosist vagy candidiasist, valamint vírusfertőzéseket, köztük hepatitis B-vírus- és herpes simplex-fertőzéseket jelentettek panobinosztátot szedő betegeknél. Ezek közül a fertőzések közül néhány (pl. pneumonia) súlyos (pl. sepsishez vagy légzési vagy többszervi elégtelenséghez vezetett), és halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Megjegyzendő, hogy amíg

1. fokozatú és 4. fokozatú neutropeniát sorrendben a betegek 28%-ánál és 7%-ánál észleltek, lázas

neutropeniát a betegek 1%-ánál figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy a panobinosztát szedése mellett fokozott a fertőzések kockázata.

A Farydak-kezelést nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek aktív fertőzésük van. A terápia elkezdése előtt a már meglévő fertőzéseket kezelni kell. A betegeket a panobinosztát-kezelés alatt monitorozni kell a fertőzésekre utaló jelek és tünetek tekintetében. Ha fertőzés diagnózisát állították fel, azonnal megfelelő antiinfektív kezelést kell kezdeni, és mérlegelni kell a Farydak-kezelés megszakítását vagy abbahagyását. Ha invazív szisztémás gombafertőzés diagnózisát állították fel, a panobinosztát alkalmazását abba kell hagyni, és gombaellenes kezelést kell kezdeni. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A Farydak-kal kezelt betegeknél olykor hányáscsillapító és hasmenés elleni gyógyszerek alkalmazását igénylő erős hányingerről, hasmenésről, székrekedésről és hányásról számoltak be (lásd 4.8 pont). A kezelés alatt a potenciális dehydratio és elektrolitzavarok megelőzése érdekében a folyadék- és elektrolit-vérszinteket, különösen a káliumot, a magnéziumot és a foszfort rendszeres időközönként, ahogy az klinikailag indokolt, monitorozni és korrigálni kell. Az orvos megítélésének és a helyi gyógyszerelési gyakorlatnak megfelelően profilaktikus hányáscsillapítók (pl. proklórperazin) adása mérlegelhető. A QT-megnyúlás ismert kockázatával bíró hányáscsillapító gyógyszerek, mint például a dolaszetron, a graniszetron, az ondanszetron és a tropiszetron, csak kellő körültekintéssel alkalmazhatók (lásd 4.5 pont). Hasi görcs, laza széklet vagy hasmenés első tünetének megjelenésekor javasolt, hogy a beteget egy hasmenés elleni gyógyszerrel (pl. loperamid) vagy a helyi kezelési irányelveknek megfelelő, bármilyen kiegészítő kezeléssel kezeljék. Szükség szerint intravénás folyadék- és elektrolitpótlás alkalmazható. A diarrhoea exacerbatiójának lehetősége miatt a laxatív tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket csak kellő körültekintéssel alkalmazhatók. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, és beszéljék meg minden laxatív készítmény alkalmazását. Elektrokardiográfiás változások A panobinosztát megnyújthatja a szívkamrák repolarizációját (QT-távolság). A III. fázisú klinikai vizsgálatban, a bortezomibbal és dexametazonnal kombinált 20 mg-os Farydakdózis mellett a QTcF > 500 ms-os megnyúlásával járó epizódokról nem számoltak be. A panobinosztát-monoterápiával különböző indikációkban és különböző dózisszintekkel kezelt, több mint 500 beteg összesített klinikai adatai azt mutatták, hogy a CTC 3. fokozatú QTc-megnyúlás (QTcF > 500 ms) előfordulási gyakorisága összesen megközelítőleg 1%, és a 60 mg-os vagy magasabb dózisok mellett 5% vagy több volt. Torsades de pointes-epizódokat nem észleltek. A további elemzések arra utalnak, hogy a QTc-megnyúlás kockázata nem növekszik az idővel (lásd 4.2 pont). A Farydak-kezelés előtt a QTcF-nek < 480 ms-nak kell lennie. A vizsgálat megkezdésekor és a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként az elektrolitok (pl. kálium, magnézium és foszfor) megfelelő monitorozását és EKG-vizsgálatot kell végezni, különösen azoknál a betegeknél, akiknek súlyos gastrointestinalis, gyógyszer okozta mellékhatásuk van (lásd 4.2 pont). A Farydak csak kellő körültekintéssel alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknél fennáll, vagy akiket veszélyeztet a QTc-megnyúlás kialakulásának jelentős kockázata. Ezek közé a betegek közé tartoznak:

• a hosszú QT-szindrómások.
• a nem kezelt vagy komoly szívbetegségben szenvedők, beleértve a nemrégiben lezajlott

myocardialis infarctust, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát vagy a klinikailag jelentős bradycardiát. Az ismerten QTc-megnyúlást okozó gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor kellő körültekintéssel kell

eljárni (lásd 4.5 pont). Az olyan szerek egyidejű alkalmazásakor, amelyek növelhetik a panobinosztát plazmakoncentrációját, mint például az erős CYP3A4-inhibitorok, a dózis módosítása szükséges (lásd 4.5 és 4.2 pont). Hepatotoxicitás Panobinosztát-kezelés alatt májműködési zavarról, az aminotranszferáz-aktivitás és az összbilirubinszint elsősorban enyhe és átmeneti emelkedéséről számoltak be. A májfunkciót a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Ha a májfunkciós vizsgálatok az NCI-CTEP klasszifikáció szerinti kóros értékeket mutatnak, akkor az enyhe és a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása javasolt, és a betegeket ellenőrizni kell, amíg az értékek nem normalizálódnak, vagy vissza nem térnek a kezelés előtti szintekre. A panobinosztátot a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a tapasztalat és a biztonságossági adatok hiánya miatt nem szabad alkalmazni. A bortezomib dózisának módosítását szintén mérlegelni kell (lásd a bortezomib Alkalmazási előírását és a 6. táblázatot). Idősek A 65 éves kor feletti betegek gyakoribb monitorozása javasolt, különösen a thrombocytopenia és a gastrointestinalis toxicitás irányában (lásd 4.8 és 4.2 pont). A 75 éves kor feletti betegeknél, a beteg általános állapotától és a kísérőbetegségektől függően a kezdő adag vagy a kombinált protokoll összetevői adagolásának módosítása mérlegelhető (lásd 4.2 pont). Erős CYP3A4-induktorok Az erős induktorok csökkenthetik a panobinosztát hatásosságát, ezért az erős CYP3A-induktorok, többek között, de nem kizárólag a karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, a rifabutin, a rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Fogamzóképes nők A bortezomibbal és dexametazonnal kombinált panobinosztátot szedő, fogamzóképes nőknek a kezelés leállítása után három hónapig nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.5 és 4.6 pont és a bortezomib és a dexametazon Alkalmazási előírása). A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell. Hypothyreosis A D2308 számú vizsgálatban részt vevő, panobinosztát + bortezomib + dexametazon kombinációval kezelt 381 beteg közül 8-nál jelentettek hypothyreosist, akik közül 2 igényelt kezelést. A pajzsmirigyés hipofízisfunkciót hormonszintmérésekkel (pl. szabad T4 és TSH) kell monitorozni, a klinikai javallatnak megfelelően (lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Farydak metabolizmusa nem-CYP- és CYP- mediált útvonalakon keresztül egyaránt zajlik. A panobinosztát megközelítőleg 40%-a a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik. A CYP2D6 és 2C19 útján zajló metabolizmus kisebb jelentőségű. Ezért azok a gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják a CYP3A4 enzim aktivitását, megváltoztathatják a panobinosztát farmakokinetikai tulajdonságait. A panobinosztát egy P-gp-szubsztrát. Hatóanyagok, amelyek növelhetik a panobinosztát plazmakoncentrációját A panobinosztát önmagában történő alkalmazásához képest egyszeri 20 mg-os panobinosztát adag és

az erős CYP3A-inhibitor ketokonazol egyidejű alkalmazása sorrendben 1,6-szeresére és 1,8-szeresére emelte a panobinosztát Cmax- és AUC-értékét. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A- és/vagy P-gp-inhibitorokat alkalmaznak, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, vorikonazolt, ritonavirt, szakvinavirt, telitromicint, pozakonazolt és nefazodont, de nem kizárólag csak ezeket, a panobinosztát dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy kerüljék a csillaggyümölcsöt, a grépfrútot, a grépfrútlevet, a gránátalmát és a gránátalmalevet, mert ezek ismerten gátolják a citokróm P450 3A enzimeket, és növelhetik a panobinosztát biohasznosulását. Hatóanyagok, amelyek előre láthatóan csökkentik a panobinosztát-koncentrációkat A CYP3A4-en keresztül metabolizálódó panobinosztát-frakció megközelítőleg 40%. A myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatokban a dózisfüggő enyhe/közepesen erős CYP3A4-induktor dexametazon egyidejű alkalmazásakor a panobinosztát-expozíció megközelítőleg 20%-kal csökkent. Az erős induktoroknak várhatóan nagyobb a hatásuk, és csökkenthetik a panobinosztát hatásosságát, ezért az erős CYP3A-induktorok, köztük a karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, a rifabutin, a rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazását kerülni kell, de nem csak ezekét. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját emelheti a panobinosztát A panobinosztát sorrendben 1,8-szeresére és 1,6-szeresére növelte a dextrometorfán (egy CYP2D6-szubsztrát) Cmax- és AUC-értékét, és nem zárható ki, hogy az érzékenyebb CYP2D6-szubsztrátra gyakorolt hatás nagyobb lehet. A panobinosztát alkalmazása kerülendő azoknál a betegeknél, akik kis terápiás indexű CYP2D6-szubsztrátokat szednek (köztük, de nem csak a pimozid). Amikor a Farydak-ot szenzitív CYP2D6-szubsztrátokkal (pl. atomoxetin, dextrometorfán, metoprolol, nebivolol, perfenazin és pimozid) adják együtt, az adott CYP2D6-szubsztrát dózisának titrálása a tolerabilitáson alapul, és a betegeknél gyakran kell monitorozni a mellékhatásokat. Hatóanyagok, melyek plazmaexpozícióját csökkentheti a panobinosztát Hormonális fogamzásgátlók Jelenleg nem ismert, hogy a panobinosztát csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. Emellett a panobinosztát együttes adásakor dexametazonnal, ami a CYP3A4- és más enzimek és transzporterek ismerten gyenge vagy közepesen erős induktora, a fogamzásgátlók csökkent hatásosságának kockázatát mérlegelni kell. A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell. Nem áll rendelkezésre olyan adat, amellyel ki lehetne zárni, hogy a panobinosztát a gastrointestinalis traktusban a CYP3A4 enzim gyenge induktora lehet. Ez potenciálisan a szenzitív CYP3A4-szubsztrátok enyhén csökkent expozíciójához vezethet. Várható farmakodinámiás kölcsönhatások A QT-távolság megnyúlása Preklinikai és klinikai adatok alapján a panobinosztát QT-távolságot megnyújtó potenciállal rendelkezik. Az antiarrhythmiás gyógyszerek (köztük az amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin és szotalol, de nem csak ezek), valamint más, a QT-távolságot ismerten megnyújtó hatóanyagok (köztük a klorokin, halofantrin, klaritromicin, metadon, moxifloxacin, bepridil és pimozid, de nem csak ezek) egyidejű alkalmazása nem javasolt. A QT-megnyúlás ismert kockázatával bíró hányáscsillapító gyógyszerek, mint például a dolaszetron, a graniszetron, az ondanszetron és a tropiszetron, csak kellő körültekintéssel alkalmazhatók (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Állatkísérletek eredményei alapján várhatóan magas annak a valószínűsége, hogy a panobinosztát növeli mind a magzati halálozás, mind a csontvázfejlődési rendellenességek kockázatát, amikor terhes nőknek adják. A Farydak-ot szedő fogamzóképes nőknek a Farydak-kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezniük, és a kezelés alatt és az utolsó adag után három hónapig nagyon hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell. Citosztatikus/citotoxikus hatásmechanizmusa miatt a panobinosztát a kezelés alatt befolyásolhatja a képződött spermiumok minőségét. A Farydak-ot szedő, szexuálisan aktív férfiaknak és nő partnereiknek a férfi kezelése alatt és a Farydak utolsó adagja után hat hónapig nagyon hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A panobinosztát együttes adásakor dexametazonnal, ami a CYP3A4, illetve más enzimek és transzporterek ismerten gyenge vagy közepesen erős induktora, a hormonális fogamzásgátlók csökkent hatásosságának kockázatát mérlegelni kell. Emellett az jelenleg nem ismert, hogy a panobinosztát csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, és ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy mechanikus fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A Farydak terhes betegeknél történő alkalmazására nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Állatkísérletek során reprodukciós és embrio-foetális toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Tekintettel a panobinosztát citosztatikus/citotoxikus hatásmechanizmusára, a magzatot érintő potenciális kockázat magas. A Farydak csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a várható előny meghaladja a magzatot érintő potenciális kockázatot. Ha terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg az alkalmazása alatt esik teherbe, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról. Szoptatás Nem ismert, hogy a panobinosztát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Citosztatikus/citotoxikus hatásmechanizmusára való tekintettel a szoptatás a Farydak-kezelés alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység A nem klinikai eredmények alapján a Farydak-kezelés csökkentheti a férfiak fertilitását (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Farydak kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Farydak alkalmazása után szédülés előfordulhat (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A panobinosztát biztonságossági adatait összesen 451, bortezomibbal és dexametazonnal kombinált panobinosztáttal kezelt, myeloma multiplexes, valamint 278, panobinosztát-monoterápiával kezelt beteg adataiból értékelték. Az alábbi biztonságossági adatok 381, bortezomibbal és dexametazonnal kombinált, hetente három alkalommal, naponta egyszer 20 mg panobinosztáttal, kéthetes kezelést tartalmazó, egyhetes

kezelésmentes adagolási renddel kezelt, myeloma multiplexben szenvedő beteg III. fázisú klinikai vizsgálatán (Panorama 1) alapulnak. Az expozíció medián időtartama ebben a vizsgálatban 5,0 hónap volt. A betegek 15,7%-a ≥ 48 hétig kapta a vizsgálati kezelést. A leggyakoribb nem haematologiai mellékhatás a hasmenés, a fáradtság, a hányinger és a hányás volt. A kezelés következtében kialakult haematologiai toxicitások közé tartozott a thrombocytopenia, az anaemia, a neutropenia és a lymphopenia. A betegek 1,3%-ánál észlelték, hogy a QTcF > 480 ms és < 500 ms, és a vizsgálat megkezdésétől számított, > 60 ms-os változást a betegek 0,8%-ánál figyeltek meg. Egyetlen betegnél sem volt az abszolút QTcF > 500 ms. Cardialis eseményeket (leggyakrabban pitvarfibrillációt, tachycardiát, palpitatiót és sinus tachycardiát) jelentettek a panobinosztát + bortezomib + dexametazon kezelést kapó betegek 17,6%-ánál, szemben a placebo + bortezomib + dexametazon kezelést kapó betegek 9,8%-ával, és syncopéval járó eseményeket sorrendben a betegek 6,0%-ánál, illetve 2,4%-ánál jelentettek. A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását, tekintet nélkül az oki összefüggésre, a betegek 36,2%-ánál figyelték meg. A kezelés abbahagyásához vezető, leggyakoribb nemkívánatos esemény a diarrhoea (4,5%), a gyengeség és a fáradtság (mindkettő 2,9%) és a pneumonia volt (1,3%). Nem a vizsgálat indikációja (myeloma multiplex) miatti, kezelés közbeni halálozást a panobinosztát + bortezomib + dexametazon-kezelést kapó betegek 6,8%-ánál, míg a placebo + bortezomib + dexametazon-kezelést kapó betegek 3,2%-ánál jelentettek. A klinikai vizsgálatokból származó, gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos felsorolása A III. fázisú vizsgálatból (Panorama 1) származó, gyógyszer okozta mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja. A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A 7. táblázat olyan gyógyszer-mellékhatásokat tartalmaz, amelyek a panobinosztátnak a bortezomib és dexametazon kombinációhoz való hozzáadása miatt alakultak ki. A gyakorisági kategóriák az összes gyógyszert (azaz panobinosztátot+bortezomibot+dexametazont) magában foglaló kombinációra vonatkoznak. A bortezomib-, illetve a dexametazon-kezeléssel kapcsolatos gyógyszer-mellékhatások vonatkozásában kérjük, olvassa el a megfelelő Alkalmazási előírást.

7. táblázat A myeloma multiplexes betegeknél a III. fázisú vizsgálatban észlelt, panobinosztát

okozta mellékhatások

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Felső légúti fertőzések, pneumonia parazitafertőzések Gyakori Septicus shock, húgyúti fertőzés, vírusfertőzés, oralis herpes, Clostridium difficile-colitis, otitis media, cellulitis, sepsis, gastroenteritis, alsó légúti fertőzés, candidiasis Nem gyakori Gombás pneumonia, hepatitis B, aspergillosis Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Pancytopenia, thrombocytopenia, anaemia, nyirokrendszeri leukopenia, neutropenia, lymphopenia

a betegségek és tünetek Endokrin betegségek és Gyakori Hypothyreosis tünetek a Anyagcsere- és Nagyon gyakori Csökkent étvágy, hypophosphataemia , a a táplálkozási betegségek és hyponatraemia , hypokalaemia tünetek Gyakori Hyperglykaemia, dehydratio, hypalbuminaemia, folyadékretenció, hyperuricaemia, hypocalcaemia, hypomagnesaemia

Pszichiátriai kórképek	Nagyon gyakori	Insomnia
Idegrendszeri betegségek	Nagyon gyakori	Szédülés, fejfájás
és tünetek	Gyakori	Intracranialis vérzés, ájulás, tremor, dysgeusia
Szembetegségek és	Gyakori	Conjunctivális vérzés

szemészeti tünetek Szívbetegségek és a Gyakori Bradycardia, pitvarfibrilláció, sinus tachycardia, szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia, palpitatio Nem gyakori Infarctus myocardii Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypotensio Gyakori Hypertensio, haematoma, orthostaticus hypotensio Nem gyakori Haemorrhagiás shock Légzőrendszeri, mellkasi Nagyon gyakori Köhögés, dyspnoe és mediastinalis Gyakori Légzési elégtelenség, szörtyzörej, sípoló légzés, betegségek és tünetek epistaxis Nem gyakori Pulmonalis vérzés, haemoptoe Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, betegségek és tünetek dyspepsia Gyakori Gastrointestinalis vérzés, haematochezia, gastritis, cheilitis, hasi distensio, szájszárazság, flatulencia Nem gyakori Colitis, haematemesis, gastrointestinalis fájdalom

a

Máj- és epebetegségek, Gyakori Kóros májfunkció, hyperbilirubinaemia illetve tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet	Gyakori	Bőrléziók, bőrkiütés, erythema
betegségei és tünetei	Nem gyakori	Petechiák
A csont- és izomrendszer,	Gyakori	Ízületi duzzanat

valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Gyakori Veseelégtelenség, haematuria, vizeletbetegségek és tünetek inkontinencia Általános tünetek, az Nagyon gyakori Fáradtság, perifériás oedema, láz, gyengeség alkalmazás helyén fellépő Gyakori Hidegrázás, rossz közérzet reakciók Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett karbamidszint a vérben, csökkent glomerulusfiltrációs ráta, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben, megnyúlt QT az elektrokardiogramon, emelkedett a kreatininszint a vérben , emelkedett SGPT-szint a (alanin-transzamináz [ALT]) , emelkedett a SGOT-szint (aszpartát-transzamináz [AST]) a A gyakoriság a laboratóriumi értékeken alapul

Egyes kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások leírása Gastrointestinalis A gastrointestinalis toxicitás, elsősorban a hasmenés, hányinger és hányás a leggyakrabban jelentett mellékhatások között van. Ugyanakkor a kezelés ezek miatt a reakciók miatt történő abbahagyásáról a betegek viszonylag kis arányánál számoltak be, a hasmenés esetén ez 4,5% és a hányinger és hányás mindegyike esetén 0,5% volt. A betegeknek azt kell javasolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, ha súlyos gastrointestinalis toxicitás jelentkezik, és a dózis módosítására vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség (lásd 4.4 pont). Thrombocytopenia A myeloma multiplex természete és a panobinosztát, valamint a vele kombinált szer, a bortezomib ismert haematotoxicitása miatt thrombocytopeniát, ami gyakran súlyos volt, gyakran észleltek. CTC 3. vagy 4. fokozatú thrombocytopenia 256 betegnél fordult elő, a megjelenés medián időtartama egy hónap volt. Ugyanakkor a thrombocytopenia reverzibilis (a megszűnéséig eltelt medián időtartam 12 nap), és rendszerint kezelhető a dózis módosításával vagy az adagolás megszakításával, thrombocyta-transzfúzióval vagy anélkül (lásd 4.4 pont). A panobinosztát + bortezomib + dexametazon-kar betegeinek 33,3%-a és a placebo + bortezomib + dexametazon-kar betegeinek 10,3%-a kapott a kezelés alatt thrombocyta-transzfúziót. A thrombocytopenia ritkán vezet a kezelés abbahagyásához (a betegek 1,6%-a). A legtöbb thrombocytopeniás betegnél nem tapasztaltak vérzést. A betegek 20,7%-ánál tapasztaltak vérzést, a leggyakrabban epistaxist (4,7%), haematomát (2,6%) és conjunctivális vérzést (2,1%). CTC 3. vagy

1. fokozatú vérzésről a betegek 4,2%-ánál számoltak be, a leggyakoribb a gastrointestinalis vérzés

volt. Öt beteg (1,3%) halt meg vérzéssel járó eseményben. Azok közül a betegek közül, akik vérzés miatt haltak meg, egy betegnek volt 4. fokozatú thrombocytopeniája, három betegnek volt 3. fokozatú thrombocytopeniája, és egy betegnek volt 1. fokozatú thrombocytopeniája. Neutropenia Neutropeniáról gyakran számoltak be a vizsgálat alatt elvégzett laboratóriumi vizsgálatok eredményei alapján (összes előfordulás: 75%). Az újonnan kialakuló neutropeniák többsége 3. fokozatú volt (28%), és lényegesen kevesebb eset volt 4. fokozatú (6,6%). Miközben sok betegnél alakult ki neutropenia, lázas neutropenia a kezelt betegek töredékénél fordult elő (1,0%, mind a CTC összes előfordulása, mind a 3. és 4. fokozatok esetén). A neutropeniás betegek hajlamosak a fertőzésre, főként felső légúti fertőzésre vagy pneumoniára. A betegeknek mindössze 0,3%-ánál hagyták abba a kezelést neutropenia miatt. Fáradtság és gyengeség Fáradtságot és gyengeséget sorrendben a betegek 41,2%-ánál, illetve 22,0%-ánál jelentettek. CTC

1. fokozatú fáradtságot a betegek 15,7%-ánál és 4. fokozatút a betegek 1,3%-ánál jelentettek. CTC
2. fokozatú gyengeséget a betegek 9,4%-ánál jelentettek, és CTC 4. fokozatú gyengeséget tapasztaló

betegről nem számoltak be. A kezelést a betegek 2,9%-ánál hagyták abba fáradtság és gyengeség miatt. Fertőzések A relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeket veszélyeztetik a fertőzések. A lehetséges elősegítő tényezők közé tartozhat a korábbi anamnézisben szereplő kemoterápia, az őssejt-transzplantáció, a betegség természete, valamint a Farydak-kezeléssel járó neutropenia vagy lymphopenia. A leggyakrabban jelentett fertőzések közé tartozik a felső légúti fertőzés, a pneumonia és a nasopharyngitis. Mind pneumoniával, mind sepsissel járó halálos eseteket jelentettek. A kezelés fertőzések miatti abbahagyásáról a betegek 5%-ánál számoltak be. QT-megnyúlás és EKG eltérések A QTc megnyúlását figyelték meg, és az főként enyhe fokozatú volt: a betegek 10,8%-ánál számoltak be arról, hogy a QTcF > 450 ms és ≤ 480 ms, és a vizsgálat megkezdésétől számított, > 30 ms és ≤ 60 ms közé eső növekedést a betegek 14,5%-ánál jelentettek. Egyetlen betegnél sem jelentették, hogy a QTcF > 500 ms.

A panobinosztát + bortezomib + dexametazon-kezelést kapó betegeknél EKG (elektrokardiogram) eltérésekről számoltak be, ami elsősorban ST-T-depressziót (21,7%) és T-hullám-elváltozásokat jelentett (39,6%). Tekintet nélkül az események időrendiségére, az ST-T-depressziós betegek 9%-ánál, a T-hullám-elváltozásokat mutató betegek 7,2%-ánál, és az ezeknek az EKG-eltéréseknek egyikét sem mutató betegek 4,9%-ánál számoltak be ájulásról. Ehhez hasonlóan, az ST-T-depressziós betegek 4,5%-ánál, a T-hullám-elváltozásokat mutató betegek 4,8%-ánál, és az ezeknek az EKG-eltéréseknek egyikét sem mutató betegek 2,7%-ánál számoltak ischaemiás szívbetegségről (beleértve a myocardialis infarctust és az ischaemiát is). Különleges betegcsoportok Idősek A vizsgált indikációval nem összefüggő halálozás előfordulási gyakorisága 8,8% volt a ≥ 65 éves betegeknél, szemben a < 65 éves betegeknél észlelt 5,4%-kal. A kezelés végleges abbahagyásához vezető mellékhatás a < 65 éves, 65-75 éves és ≥ 75 éves betegek sorrendben 30%-ánál, 44%-ánál és 47%-ánál fordult elő. 3.-4. fokozatú eseményeket gyakrabban figyeltek meg a betegeknél, köztük a következőket (a < 65 éves, 65-75 éves és ≥ 75 éves betegeknél sorrendben bemutatott százalékarányok): thrombocytopenia (60%, 74% és 91%), anaemia (16%, 17% és 29%), diarrhoea (21%, 27% és 47%) és fáradtság (18%, 28% és 47%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok alatt korlátozott mennyiségű, túladagolással kapcsolatos tapasztalatról számoltak be. Az észlelt mellékhatások konzisztensek voltak a biztonságossági profillal, és az események elsősorban haematologiai és emésztőrendszeri betegségek és tünetek voltak, mint például a thrombocytopenia, a pancytopenia, a hasmenés, a hányinger, a hányás és az étvágytalanság. Túladagolás esetén cardialis monitorozás és az elektrolitok és a thrombocytaszám vizsgálata végzendő, és szükség szerint szupportív kezelés adandó. Nem ismert, hogy a panobinosztát dializálható-e.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, hiszton-deacetiláz (HDAC) -inhibitorok, ATC kód: L01XH03 Hatásmechanizmus 3 A Farydak egy hiszton-deacetiláz (HDAC) -inhibitor, ami nanomól/dm -es koncentrációkban gátolja a HDAC-ok enzimatikus aktivitását. A HDAC-ok katalizálják a hisztonok lizin-reziduumairól és bizonyos nem hiszton proteinekről az acetil-csoportok eltávolítását. A HDAC-aktivitás gátlása a hisztonfehérjék fokozott acetilálódását, egy epigenetikus megváltozást eredményez, ami a kromatin fellazulását okozza, ami a transzkripció aktiválódásához vezet. In vitro, a panobinosztát az acetilált hisztonok és egyéb proteinek akkumulációját idézte elő, ezzel bizonyos transzformálódott sejtek sejtciklusának leállását és/vagy apoptosisát indukálva. Az acetilált hisztonok emelkedett szintjét

észlelték panobinosztáttal kezelt egerekből származó xenograftokban. Kimutatták, hogy a panobinosztát citotoxikusabb a daganatsejteken, mint az egészséges sejteken. Farmakodinámiás hatások A daganatsejtek panobinosztáttal történő kezelése a H3 és H4 hisztonok acetilálódásának dózisfüggő növekedését eredményezte mind in vitro, mind a xenograft preklinikai állatmodellekben, ami a célpont gátlását mutatja. Emellett a panobinosztát-expozíció a p21CDKNIA (ciklin-dependens kináz-inhibitor 1/p21) tumorszuppresszor gén fokozott expresszióját váltotta ki, ami a sejtciklus G1 fázisban történő leállásának és a differenciálódásnak egy kulcsfontosságú mediátor génje. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai hatásosság a relabált és a relabált és refrakter myeloma multiplexes betegeknél (D2308 vizsgálat – Panorama 1) A bortezomibbal és dexametazonnal kombinált panobinosztát hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban, olyan relabált vagy relabált és refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél értékelték, akik korábban már 1-3 kezelési protokollt kaptak. 2 A betegek bortezomibbal (1,3 mg/m , intravénásan alkalmazva) és dexametazonnal (20 mg) kombinált panobinosztátot kaptak (naponta egyszer 20 mg, szájon át bevéve, hetente három alkalommal, kéthetes kezelést tartalmazó, egyhetes kezelésmentes adagolási renddel). A kezelést maximum 16 cikluson keresztül adták (lásd 1. és 2. táblázat). Összesen 768 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy a panobinosztát + bortezomib + dexametazon (n = 387) vagy a placebo + bortezomib + dexametazon (n = 381) karra, a bortezomib korábbi alkalmazása szerint [Igen (n = 336 (43,8%)), Nem (n = 432 (56,3%))] és a korábbi myeloma-elleni kezelési protokollok száma szerint [1 korábbi protokoll (n = 352 (45,8%)), 2–3 korábbi protokoll (n = 416 (54,2%))] stratifikálva. A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei egyensúlyban voltak, és hasonlóak voltak a két vizsgálati kar között. A medián életkor 63 év volt, tartomány: 28-84 év, a betegek 42,1%-a 65 évnél idősebb volt. A betegek összesen 53,0%-a volt férfi. A vizsgálati populáció 65,0%-a volt fehér bőrű, 30,2%-a ázsiai, és 2,9%-a fekete bőrű. A betegek 93%-ánál az ECOG-teljesítménystátusz 0-1 volt. A korábbi kezelések medián száma 1,0 volt. A betegek több mint fele (57,2%) esett át korábban őssejt-transzplantáción, és a betegek 62,8%-a relabált a korábbi daganatellenes kezelések után (pl. melfalán 79,6%, dexametazon 81,1%, talidomid 51,2%, ciklofoszfamid 45,3%, bortezomib 43,0%, kombinált bortezomib és dexametazon 37,8%, lenalidomid 20,4%). A betegek több mint egyharmada (35,8%) relabált és refrakter volt a korábbi kezelésre. A követés medián időtartama 28,75 hónap volt a panobinosztát + bortezomib + dexametazon karon, és 29,04 hónap volt a placebo + bortezomib + dexametazon karon. Az elsődleges végpont az európai csontvelő-transzplantációs csoport módosított kritériumai (modified European Bone Marrow Transplant Group criteria – mEBMT) szerinti és a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (progression free survival – PFS) volt. A teljes betegpopuláció teljes analízisen (full analysis set – FAS) alapuló progressziómentes túlélése statisztikailag szignifikáns módon különbözött a két terápiás kar között (stratifikált lograng-próba p < 0,0001, 37%-os becsült kockázatcsökkenés mellett a panobinosztát + bortezomib + dexametazon-karon, szemben a placebo + bortezomib + dexametazon-karral (relatív hazárd: 0,63 (95%-os CI: 0,52, 0,76)). A medián progressziómentes túlélés (95%-os CI) sorrendben 12,0 hónap (10,3, 12,9) és 8,1 hónap volt (7,6, 9,2). A teljes túlélés (overall survival – OS) volt a legfontosabb másodlagos végpont. A teljes túlélés nem volt statisztikailag szingifikánsan eltérő a két kezelési csoport között. A panobinosztát + bortezomib + dexametazon-karon a medián teljes túlélés 40,3 hónap, a placebo + bortezomib + dexametazon-karon

pedig 35,8 hónap volt (relatív hazárd: 0,94 (95%-os CI: 0,78, 1,14)).

A progressziómentes túlélés A korábban bortezomibbal és egy immunmodulálóV sazlóesrzreínl űvsééggz (e%tt) kezelést kapó betegek előre meghatározott alcsoportjából (N = 193) a betegek 73%-a k apott előzőleg legalább két kezelést. A betegek ezen alcsoportjában (N = 147) a kezelés medián időtartama 4,5 hónap volt a panobinosztát + bortezomib + dexametazon-karon és 4,8 hónap a placebo + bortezomib + dexametazon-karon. A progressziómentes túlélés medián időtartama (95%-os CI) 12,5 hónap (7,26, 14,03) volt a panobinosztát + bortezomib + dexametazon-karon, és 4,7 hónap (3,71, 6,05) a placebo + bortezomib + dexametazon-karon [relatív hazárd: 0,47 (0,31, 0,72)]. Ezeknél a betegeknél a korábbi kezelések medián száma 3 volt. A hatásossági eredményeket a 8. táblázat foglalja össze, és a progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 2. ábra mutatja.

8. táblázat Progressziómentes túlélés a korábban legalább két, bortezomibot és egy

immunmoduláló szert tartalmazó kezelést kapó betegeknél

Farydak, Placebo,

bortezomib és dexametazon bortezomib és dexametazon

N = 73 N = 74

Progressziómentes túlélés

Medián, hónapok CI] Relatív hazárd 1 CI] 1 A relatív hazárd 2. ábra	[95%-os A progressziómentes két, multiplexben	[95%-os a stratifikált bortezomibot		Cox-modelből szenvedő		túlélés és egy		12,5 immunmoduláló betegeknél	[7,26, Kaplan–Meier-féle	került	14,03]	kiszámításra			0,47 szert		(0,31, pontdiagramja tartalmazó				0,72)		4,7 kezelést		[3,71, a korábban kapó,		6,05]		legalább myeloma
	100 80 60 40 20			Cenzúrázási				időpontok											Relatív 95%-os Lograng-próba, Kaplan-Meier-mediánok PAN+BTZ+Dex: PBO+BTZ+Dex:		hazárd CI		[0,31;	=	0,47 0,72] p-érték 12,48 4,70		= 0,0003 hónap hónap
	0			PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex					(n/N=44/73) (n/N=54/74)
		0	2	4		6		8	10	12		14			16		18		20		22		24		26		28		30

Idő (hónap) A veszélyeztetett betegek száma I dő (hónap) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 PAN+BTZ+Dex 73 57 42 36 32 25 20 15 10 6 4 3 2 2 1 0 PBO+BTZ+Dex 74 54 37 23 11 9 5 4 2 2 2 2 2 0 0 0 PAN = panobinosztát PBO = placebo BTZ = bortezomib Dex = dexametazon A korábban legalább két, bortezomibot és egy immunmoduláló szert tartalmazó kezelést kapó betegek (n = 147) alcsoportjában az EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) módosított kritériumai alkalmazásával számított teljes terápiás válaszarány 59% volt a panobinosztát +

bortezomib + dexametazon karon, és 39% volt a placebo + bortezomib + dexametazon karon. A terápiás válaszarányok a 9. táblázatban kerülnek összefoglalásra.

9. táblázat A terápiás válaszarányok a korábban legalább két, bortezomibot és egy

immunmoduláló szert tartalmazó kezelést kapó, myeloma multiplexben szenvedő

betegeknél

Farydak, Placebo,

bortezomib és dexametazon bortezomib és dexametazon

N = 73 N = 74

Teljes terápiás válaszarány 43 (59%) 29 (39%) [95%-os CI] (46,8, 70,3) (28, 51,2) Teljes remisszió 6 (8%) 0 Közel teljes remisszió 10 (14%) 6 (8%) Részleges remisszió 27 (37%) 23 (31%) Klinikai hatásosság a bortezomib-refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (DUS71 vizsgálat – Panorama 2) A DUS71 vizsgálat egy kétszakaszos, egykaros, nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú vizsgálat volt, amelyben 55, olyan relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegnek adtak szájon 2 át panobinosztátot (20 mg) – bortezomibbal (1,3 mg/m ) és dexametazonnal (20 mg) kombinálva – akik refrakterek voltak a bortezomibra, és korábban legalább 2 kezelési protokollt kaptak. A betegeknek egy immunmodulátor gyógyszert (lenalidomid vagy talidomid) kellett kapniuk. A bortezomib-refrakteritás definíciója a betegség bortezomib-tartalmú kezelés alatti, vagy az utolsó kezelést követő 60 napon belüli progressziója volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes terápiás válaszarány (overall response rate – ORR) 8 ciklusból álló kezelés utáni, mEBMT kritériumok szerinti értékelése volt. A betegek korábban már erőteljes kezelést és több, korábbi protokollt kaptak (medián: 4; tartomány: 2-11). Mind az 55 beteget kezelték már korábban bortezomibbal, és legalább 1 immunmodulátor gyógyszert kaptak (lenalidomid: 98,2%, talidomid: 69,1%). A betegek többsége korábban transzplantációban részesült (63,6%). A vizsgálati kezeléssel való expozíció medián időtartama 4,6 hónap volt (tartomány: 0,1-24,1 hónap). A betegek 34,5%-os teljes terápiás válaszarányt értek el (overall response rate, ORR, azaz ≥ PR (részleges remisszió)) és 52,7%-uk ért el legalább minimális remissziót (≥ MR). A válaszreakció megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,4 hónap volt, és a válaszreakció medián időtartam 6,0 hónap volt. A medián teljes túlélés 17,5 hónap volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Farydak vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az előrehaladott daganatos betegeknél a panobinosztát gyorsan, és majdnem teljesen felszívódott, és 2 órán belül elérte a tmax–ot a szájon át történő alkalmazás után. A panobinosztát teljes oralis biohasznosulása megközelítőleg 21% volt. Szájon át történő alkalmazás után a panobinosztát farmakokinetikai tulajdonságai a 10-30 mg-os dózistartományban lineárisnak tűnnek, de a magasabb dózisok mellett az AUC a dózissal arányosnál kisebb mértékben növekszik.

A teljes panobinosztát-expozíció és a betegek közötti variabilitás az étellel vagy anélkül történő bevétel mellett változatlan maradt, miközben étkezés mellett a Cmax < 45%-kal csökkent, és a tmax 1-2,5 órával megnyúlt (pl. mind a normál, mind a magas zsírtartalmú reggeli mellett). Mivel az étel nem változtatta meg a teljes biohasznosulást (AUC), a panobinosztát a táplálkozásra való tekintet nélkül adható a daganatos betegeknek. Eloszlás A panobinosztát közepes mértékben (megközelítőleg 90%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. Frakciója az erythrocytákban 0,60 in vitro, és a koncentrációtól független. A populációs farmakokinetikai analízis végső becslései alapján a panobinosztát eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban (Vdss) megközelítőleg 1000 liter. Biotranszformáció A panobinosztát nagymértékben metabolizálódik, és a dózis nagy része azelőtt metabolizálódik, hogy elérné a szisztémás keringést. A panobinosztát biotranszformációjában érintett metabolikus útvonalak a redukció, a hidrolízis, az oxidáció és a glükuronidációs folyamatok. A panobinosztát oxidatív metabolizmusa kisebb jelentőségű szerepet játszik, és a dózis megközelítőleg 40%-a eliminálódik ezen az úton. A citokróm P450 3A4 (CYP3A4) a fő oxidációs enzim, a CYP2D6 és 2C19 potenciális, kisebb jelentőségű részvételével. A panobinosztát képviseli a plazmában a gyógyszerrel összefüggő expozíció 6%–9%-át. A panobinosztát teljes farmakológiai aktivitásáért az anyavegyületet tartják felelősnek. Elimináció 14 A [ C]-panobinosztát egyetlen per os adagja után a betegeknél a beadott radioaktivitás 29–51%-a választódik ki a vizeletbe, és 44–77%-a a székletbe. A változatlan panobinosztát teszi ki a vizeletben lévő dózis < 2,5%-át, és a székletben lévő dózis < 3,5%-át, a fennmaradó részt metabolitok adják. A panobinosztát látszólagos renalis clearance-e (CLR/F) a 2,4–5,5 l/órás tartományba esett. A populációs farmakokinetikai analízis végső paraméterbecslései alapján a panobinosztát terminális felezési ideje megközelítőleg 37 óra. Különleges betegcsoportok Gyermekek A panobinosztátot 18 évesnél fiatalabb, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél nem értékelték. Idősek A III. fázisú klinikai vizsgálatban a 387 beteg közül 162 volt 65 éves vagy idősebb. A panobinosztát plazmaexpozíciója a monoterápiában adott panobinosztáttal végzett vizsgálatok összesített adatai szerint, a 10 mg és 80 mg közé eső dózistartományban a 65 éves vagy fiatalabb betegeknél hasonló volt a 65 évnél idősebbekéhez. Májkárosodásban szenvedő betegek A májkárosodásnak a panobinosztát farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását egy I. fázisú vizsgálatban, 24, szolid tumoros, különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegnél értékelték. Az NCI-CTEP klasszifikáció szerinti enyhe és közepesen súlyos májkárosodás sorrendben 43%-kal és 105%-kal emelte a panobinosztát plazmaexpozícióját. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Vesekárosodásban szenvedő betegek A vesekárosodásnak a panobinosztát farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását egy I. fázisú vizsgálatban, 37, előrehaladott szolid tumoros, különböző vesefunkciójú betegnél értékelték. A kiindulási vizelet-kreatinin-clearance alapján megállapított enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás az enyhe, a közepesen súlyos vagy súlyos csoportokban nem emelte a panobinosztát

plazmaexpozícióját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt dózistoxicitási vizsgálatok A panobinosztát alkalmazása után patkányoknál és kutyáknál elsődleges toxicitási célszervekként az eritropoeticus, a myelopoeticus és a lymphaticus rendszert azonosították. A klinikumban megfigyelt humán AUC 0,07–2,2-szeresének megfelelő expozíciók mellett pajzsmirigy-, köztük hormonszintváltozásokat figyeltek meg kutyáknál (csökkent trijód-thyronin (T3)) és patkányoknál (csökkent trijód-thyronin (T3), tetrajód-thyronin (T4) (hímeknél) és pajzsmirigyserkentő hormon (TSH)). Karcinogenezis és mutagenezis Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a panobinosztáttal. A panobinosztátnál Ames-teszttel mutagén potenciált (Ames-teszttel), valamint a humán perifériás vér lymphocytákban endo-reduplikációs hatásokat (in vitro vizsgálatokban) igazoltak, továbbá in vivo DNS-károsító hatást figyeltek meg egy, egér-lymphoma-L5178Y-sejteken végzett COMET vizsgálatban és egy, egércsontvelősejteken végzett dózisfüggő molekuláris mechanizmus vizsgálatban. Az in vitro és az in vivo eredmények a farmakológiai hatásmechanizmusnak tulajdoníthatók. Reprodukciós toxicitás Nőstény patkányoknál a korai felszívódás növekedését észlelték (≥30 mg/kg-os dózisok). A klinikumban megfigyelt humán AUC 0,41–0,69-szorosának megfelelő expozíciók mellett kutyáknál a szekréciós granulumok csökkenése által kísért prostataatrophiát, valamint testicularis degeneratiót, oligospermiát és megnövekedett mennyiségű epididymalis debrist észleltek, ami egy 4 hetes regenerációs időszak után nem volt teljes egészében reverzibilis. Állatkísérletek adatai alapján annak valószínűsége, hogy a panobinosztát növeli mind a magzati halálozás, mind a csontvázfejlődési rendellenességek kockázatát, várhatóan magas. A klinikumban megfigyelt humán AUC 0,25-szorosának megfelelőnél magasabb expozíciók mellett embrio-foetális letalitást és a csontvázrendellenességek növekedését (számfeletti sternum-szegmentumok, számfeletti bordák, a minor skeletalis variációk gyakoribbá válása, késői elcsontosodás és a sternumszegmentumok variációi) észlelték. A panobinosztátnak a vajúdásra, a posztnatális növekedésre és érésre gyakorolt hatásait állatkísérletekben nem vizsgálták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom magnézium-sztearát mannit mikrokristályos cellulóz hidegen duzzadó keményítő (kukorica)

Kapszulahéj Farydak 10 mg kemény kapszula zselatin titán-dioxid (E171) brillantkék FCF (E133) sárga vas-oxid (E172) Farydak 15 mg kemény kapszula zselatin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Farydak 20 mg kemény kapszula zselatin titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) Jelölőfesték fekete vas-oxid (E172) propilénglikol (E1520) sellak máz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6 kapszulát tartalmazó, PVC/PCTFE/Alu buborékcsomagolás. 6, 12 vagy 24 kapszulát tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Farydak 10 mg kemény kapszula EU/1/15/1023/001-003 Farydak 15 mg kemény kapszula EU/1/15/1023/004-006 Farydak 20 mg kemény kapszula EU/1/15/1023/007-009

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. augusztus 28. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2020. április 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.