1. A GYÓGYSZER NEVE
Fasenra 30 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Fasenra 30 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Előretöltött fecskendő Minden előretöltött fecskendő 30 mg benralizumabot* tartalmaz milliliterenként. Előretöltött injekciós toll Minden előretöltött injekciós toll 30 mg benralizumabot* tartalmaz milliliterenként. *A benralizumab egy humanizált monoklonális antitest, amelyet kínai hörcsög petefészek (Chinese hamster ovary, CHO) sejtekben állítanak elő rekombináns DNS technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció) előretöltött fecskendőben Oldatos injekció (injekció) előretöltött injekciós tollban (Fasenra Pen) Átlátszó vagy opálos, színtelen vagy sárga oldat. Áttetsző vagy fehér - törtfehér részecskéket tartalmazhat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Asztma A Fasenra kiegészítő fenntartó kezelésként javallott olyan felnőtt, súlyos eosinophíliás asztmás betegeknél, akiknek az állapota a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és a hosszú hatású β-agonisták együttadása mellett sem megfelelően kontrollált (lásd 5.1 pont). Eosinophil granulomatosis polyangiitissel (Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis – EGPA) A Fasenra kiegészítő kezelésként javallott relapszáló vagy refrakter, polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosisban szenvedő, felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Fasenra-kezelést olyan orvosnak kell elkezdenie, aki azoknak a betegségeknek a diagnosztizálásában és kezelésében jártas, amelyekben a benralizumab javallott (lásd 4.1 pont). A subcutan injekció beadási technikájának megfelelő képzése, valamint a túlérzékenységi reakciók okozta jelek és tünetek (lásd 4.4 pont) kellő oktatása után azok a betegek, akiknél korábban nem jelentkezett anafilaxia, vagy az őket gondozók, szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett beadhatják a Fasenra-t, ha a kezelőorvosuk azt megfelelőnek tartja. Az önadagolás lehetőségét csak a Fasenrakezelésben már tapasztalt betegek esetében kell mérlegelni.
Adagolás A Fasenra hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásáról szóló döntést a betegség súlyossága, a betegség kontroll szintje, valamint a vérben lévő eosinophil sejtek száma alapján legalább évente felül kell vizsgálni. Asztma A benralizumab javasolt adagja 30 mg subcutan injekció formájában, az első 3 dózis esetében 4 hetente, majd azt követően 8 hetente történő alkalmazással. EGPA A benralizumab javasolt adagja 30 mg subcutan injekció formájában 4 hetente történő alkalmazással. Azokat a betegeket, akiknél a polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosis életveszélyes manifesztációi alakulnak ki, értékelni kell a kezelés folytatásának szükségességét, mivel a Fasenra-t ebben a populációban nem vizsgálták. Kihagyott adag Ha az injekció beadása elmaradt a tervezett napon, azt a lehető legrövidebb időn belül – az előírt mennyiségben és ütemezésben – be kell adni. Dupla adagot tilos alkalmazni. Idősek Idős betegeknél a dózis módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont). Vese- és májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Fasenra biztonságosságát és hatásosságát 6 és betöltött 18 éves, asztmás gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Jelenleg limitált adatok állnak rendelkezésre a 6 és 11 év közötti gyermekekre és a 12 és betöltött 18 év közötti serdülőkre vonatkozó adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nem lehet az adagolásra vonatkozóan javaslatot tenni. A Fasenra biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, asztmás gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Fasenra biztonságosságát és hatásosságát EGPA-ban szenvedő gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja Ez a készítmény subcutan injekció formájában kerül beadásra. A combba vagy a hasfalba kell beinjekciózni. Ha egészségügyi szakember vagy gondozó adja be az injekciót, akkor a felkarba is be lehet adni. Nem szabad olyan területekbe beadni, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, erythemás vagy indurált. Az „Alkalmazási utasítás” az előretöltött fecskendő/előretöltött injekciós toll használatára vonatkozó, részletes utasításokat tartalmaz.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Asztmás exacerbatiók A Fasenra-t akut asztmás exacerbatiók kezelésére nem szabad alkalmazni. A betegeket arra kell utasítani, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha a kezelés elkezdése után az asztmájuk nem javul vagy súlyosbodik. Kortikoszteroidok A Fasenra-kezelés elkezdése után nem javasolt a kortikoszteroidok hirtelen elhagyása. A kortikoszteroid adagokat, ha az lehetséges, fokozatosan kell csökkenteni, és orvos felügyelete alatt kell végezni. Túlérzékenységi reakciók A benralizumab beadását követően akut szisztémás reakciók, beleértve anafilaxiás reakció, illetve túlérzékenységi reakciók (pl. urticaria, papularis urticaria, bőrkiütés) fordultak elő (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók az alkalmazás után órákon belül kialakulhatnak, de bizonyos körülmények között késleltetve (napok múlva) jelentkeznek. A korábban előfordult, benralizumabbal nem összefüggő anafilaxia, a Fasenra beadását követő anafilaxiás reakció kockázati tényezője lehet (lásd 4.3 pont). A klinikai gyakorlattal összhangban a betegeket a Fasenra beadása után megfelelő ideig monitorozni kell. Túlérzékenységi reakció esetén a Fasenra adását véglegesen abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Parazita- (féreg-) fertőzések Egyes féregfertőzésekre adott immunológiai válaszban részt vehetnek az eosinophilsejtek. Az ismert féregfertőzésekben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Nem ismert, hogy a benralizumab befolyásolhatja-e egy beteg féregfertőzésekre adott válaszreakcióját. A benralizumab-kezelés elkezdése előtt a már fennálló féregfertőzésekben szenvedő betegeket kezelni kell. Ha a beteg a benralizumab-kezelés alatt válik fertőzötté, és nem reagál a féregellenes kezelésre, akkor a benralizumab-kezelést a fertőzésből való gyógyulásáig meg kell szakítani. Szervet vagy életet veszélyeztető EGPA A Fasenra-t nem vizsgálták az EGPA aktív, szervet vagy életet veszélyeztető manifesztációiban (lásd 4.2 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Egy 103, 12 és 21 év közötti súlyos asztmában szenvedő betegekkel végzett, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú vizsgálatban a szezonális influenza vakcina által kiváltott humorális immunválaszt a benralizumab-kezelés láthatólag nem befolyásolta. Nem várható, hogy a benralizumab hatással lenne az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságaira (lásd 5.2 pont).
A citokróm P450-enzimek, efflux-pumpák és fehérjekötő mechanizmusok nem vesznek részt a benralizumab clearance-ében. Az IL-5Rα hepatocytákon történő expressziójára nincs bizonyíték. Az eosinophil sejtszám csökkenése nem jár a proinflammatorikus cytokinek krónikus szisztémás megváltozásával.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A benralizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhesség kimeneteléről szóló adat) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt, vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A monoklonális antitestek, mint például a benralizumab, a terhesség előrehaladtával párhuzamosan egyre nagyobb mértékben átjutnak a placentán, ezért a magzat potenciális expozíciója valószínűleg nagyobb a terhesség második és harmadik trimeszterében. Elővigyázatossági intézkedésként a Fasenra alkalmazása a terhesség alatt lehetőség szerint kerülendő. Várandós nőknek történő adása csak akkor mérlegelhető, ha az anya esetében várható előny nagyobb, mint a magzat esetében felmerülő bármilyen lehetséges kockázat. Szoptatás Nem ismert, hogy a benralizumab vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán vagy az állati anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Nincsenek a fertilitással kapcsolatos humán adatok. Állatkísérletekben nem észlelték a benralizumabkezelés fertilitásra gyakorolt káros hatását (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Fasenra nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A benralizumab biztonságossági profilja asztmában és EGPA-ban hasonló. Asztmában a kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás (8%) és a pharyngitis (3%) volt. Polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosisban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás (17%) volt. Különféle súlyosságú anafilaxiás reakciókat jelentettek a benralizumab esetén. A mellékhatások táblázatos felsorolása A benralizumabbal kezelt betegekkel asztmában és EGPA-ban végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokat jelentették. A mellékhatások gyakorisága az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem
gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása
MedRA szervrendszeri Mellékhatás Gyakoriság
kategória
a Fertőző betegségek és pharyngitis Gyakori parazitafertőzések
b Immunrendszeri betegségek és túlérzékenységi reakciók Gyakori tünetek anafilaxiás reakció Nem ismert
c Idegrendszeri betegségek és fejfájás Gyakori tünetek Általános tünetek, az alkalmazás láz Gyakori helyén fellépő reakciók az injekció beadási helyén fellépő d reakciók
a. A pharyngitist az alábbi csoportos preferált szakkifejezésekkel definiálták: „pharyngitis”, „bakteriális pharyngitis”, „vírusos pharyngitis”, „streptococcus okozta pharyngitis”. b. A túlérzékenységi reakciókat az alábbi csoportos preferált szakkifejezésekkel definiálták: „urticaria”, „papularis urticaria” és „bőrkiütés”. Példák a jelentett kísérő manifesztációkra és a megjelenésig eltelt idő leírása a 4.4 pontban találhatók. c. Az EGPA-ban végzett vizsgálatokban nagyon gyakori. d. Lásd “Kiválasztott mellékhatás leírása”. Kiválasztott mellékhatás leírása Az injekció beadási helyén fellépő reakciók A placebo-kontrollos asztma vizsgálatokban az injekció beadási helyén fellépő reakciók (pl. fájdalom, erythema, pruritus, papulák) az ajánlott benralizumab dózissal kezelt betegeknél 2,2%-os arányban fordultak elő, szemben a placebóval kezelt betegeknél észlelt 1,9%-os aránnyal. Az események átmeneti jellegűek voltak. Hosszú távú biztonságosság Egy 56 hetes kiterjesztésű vizsgálatban (4. vizsgálat) az 1 ., 2 . és 3 . vizsgálat asztmás betegei közül 842 beteg volt az, akit a Fasenra javasolt adagjával kezeltek, és aki a vizsgálatban maradt. Összességében a biztonságossági profil hasonló volt a már fent leírt, asztmában végzett vizsgálatban leírtakkal. Ezenkívül egy nyílt kiterjesztésű biztonságossági vizsgálat (5. vizsgálat) amelyben korábbi vizsgálatok asztmás betegei részvételével 226 beteget kezeltek a Fasenra javasolt adagjával legfeljebb 43 hónapig. A korábbi vizsgálatok kezelési periodusával együtt ez 3,4 év (8,5 hónap és 5,3 év közötti) medián követési időnek felel meg. A követési időszak biztonságossági profilja összhangban állt a Fasenra ismert biztonságossági profiljával. Gyermekek és serdülők A gyermekkorú betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Száznyolc, 12 és 17 éves kor közötti asztmás gyermeket és serdülőt vontak be a III. fázisú vizsgálatokba (1. vizsgálat: n = 53, 2. vizsgálat: n = 55). Közülük 46 kapott placebót, 40 kapott benralizumabot kezdetben 3 alkalommal 4 hetente, majd ezt követően 8 hetenkénti adagolásban, és 22 kapott minden 4.-ik héten benralizumabot. Az 1. és 2. vizsgálat 12 és 17 éves kor közötti gyermek és serdülőkorú betegei (n = 86) a 4. vizsgálatban legfeljebb 108 hétig folytatták a benralizumab-kezelést. A serdülő populációban észlelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága a felnőtteknél észlelthez volt hasonló.
Egy nyílt elrendezésű, 48 hetes, nem kontrollált farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatban, melyet korlátozott számú, nem kontrollált súlyos asztmában szenvedő gyermekkorú betegekkel (n = 28) végeztek, a 6 és 11 éves kor közötti betegek biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtt és serdülőkorú populációhoz (lásd 4.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A klinikai vizsgálatokban 200 mg-os dózist elérő adagokat kaptak subcutan az eosinophíliás asztmában szenvedő betegek anélkül, hogy dózisfüggő toxicitás igazolódott volna. A benralizumab túladagolásának nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget szupportív kezelésben kell részesíteni, szükség szerinti megfelelő monitorozás mellett.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Obstructiv légúti betegségekre ható szerek, obstructiv légúti betegségekre ható egyéb szisztémás szerek, ATC kód: R03DX10 Hatásmechanizmus A benralizumab egy eosinophil-ellenes, humanizált afukozilált monoklonális antitest (IgG1, kappa). Specifikusan kötődik a humán interleukin-5 receptor (IL-5Rα) alfa alegységéhez. Az IL-5-receptor specifikusan expresszálódik az eosinophil- és a basophilsejtek felszínén. A fukóz hiánya a benralizumab Fc doménjében magas FcɣRIII-receptor affinitást eredményez az effektor immunsejteken, mint például a természetes killer (NK)-sejteken. Ez az eosinophil és basophilsejtek apoptosisához vezet a fokozott antitest-dependens sejtmediált citotoxicitás (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC) révén, amely csökkenti az eosinophíliás gyulladást. Farmakodinámiás hatások A vérben lévő eosinophil sejtekre gyakorolt hatás Asztmás betegeknél a benralizumab-kezelés az első adag után 24 órán belül a vérben lévő eosinophil sejtek közel teljes deplécióját eredményezi, ami a teljes kezelés alatt fennmarad. A vérben lévő eosinophil sejtek depléciójával együtt jár a szérum eosinophil granulátum proteinek, az eosinophilokból származó neurotoxin (eosinophil derived neurotoxin [EDN]) és az eosinophilokból származó kationos protein (eosinophil cationic protein [ECP]), valamint a vérben lévő basophil sejtek mennyiségének csökkenése. Az EGPA-ban szenvedő betegeknél a vérben található eosinophil sejtek számának csökkenése összhangban volt az asztmában végzett vizsgálatokban megfigyelt hatásokkal. A vérben lévő eosinophil sejtek számának csökkenését az első, 1 hetes kezelés utáni megfigyelt időpontban észlelték, ami az 52 hetes kezelési időszak alatt fennmarad. A légutak nyálkahártyájában lévő eosinophil sejtekre gyakorolt hatás
A benralizumabnak a légutak nyálkahártyájában lévő eosinophil sejtekre gyakorolt hatását értékelték egy 12 hetes, I. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, 100 mg vagy 200 mg, subcutan adott benralizumab adása mellett olyan asztmás betegeknél, akik köpetében emelkedett eosinophil sejtszámot (legalább 2,5%) mértek. Ebben a vizsgálatban a légutak nyálkahártyájában lévő eosinophil sejtek számának -a kiindulási értékről 96%-os mediáncsökkenését észlelték a benralizumabbal kezelt csoportban, szemben a placebo-csoportban észlelt 47%-os csökkenéssel (p = 0,039). Klinikai hatásosság Asztma A benralizumab hatásosságát 3 randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú, placebokontrollos, 28-56 hetes időtartamú klinikai vizsgálatban értékelték 12-75 éves betegeknél. Ezekben a vizsgálatokban a benralizumabot 30 mg-os adagban adták 4 hetes időközönként az első 3 dózis beadására, majd azt követően 4 hetente vagy 8 hetente adták, kiegészítésképpen a háttérkezeléshez, és placebóhoz viszonyítva értékelték. A két exacerbatiós vizsgálatba, a SIROCCO-ba (1. vizsgálat) és a CALIMA-ba (2. vizsgálat) összesen 2510, súlyos, nem kontrollált asztmában szenvedő beteg került bevonásra, 64%-uk volt nő, 49 éves átlagéletkorral. A betegek anamnézisében az előző 12 hónapban 2 vagy több (átlagban 3), per os vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő asztma exacerbatio szerepelt. A szűréskor 1,5-es vagy magasabb asztma kontroll kérdőív-6 (Asthma Control Questionnaire-6 – ACQ-6) pontszámuk, valamint a vizsgálat megkezdésekor csökkent légzésfunkciójuk volt (az átlagos prognosztizált, bronchodilatátor előtti, 1 másodperc alatti, forszírozott exspirációs volumen - FEV1 - alacsonyabb volt 57,5%-nál ), a rendszeres, nagy dózisú inhalációs kortikoszteroiddal (ICS – inhaled corticosteroid) végzett kezelés (1. vizsgálat), illetve a rendszeres, közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroiddal (2. vizsgálat) és hosszú hatású β-agonistával (LABA – long-acting βagonist) végzett kezelés ellenére. Ezeknek a betegeknek az 51%-a, illetve 41%-a legalább egy további kiegészítő kezelést is kapott. A per os kortikoszteroid (OCS - oral corticosteroid) csökkentést célzó ZONDA vizsgálatba (3. vizsgálat) összesen 220, olyan asztmás beteget (61%-uk volt nő, átlagéletkor 51 év) vontak be, akiket naponta kezeltek per os kortikoszteroidokkal (napi 8-40 mg közötti, átlagosan 10 mg dózissal), továbbá rendszeresen alkalmazott, nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal és hosszú hatású β-agonistákkal, és az esetek 53%-ban további legalább egy kiegészítő kezeléssel az asztma-kontroll biztosítása érdekében. A vizsgálat részét képezte egy 8 hetes bevezetési időszak, amely alatt a per os kortikoszteroidokat a minimális hatásos dózisra csökkentették úgy, hogy az asztma-kontroll ne szűnjön meg. A betegek eosinophil száma a vérben ≥150 sejt/μl volt, és anamnézisükben az előző 12 hónapban legalább egy exacerbatio szerepelt. Miközben 2 adagolási rendet vizsgáltak az 1., a 2. és a 3. vizsgálatban, végül a benralizumab javasolt adagolási rendje: az első 3 adag esetén 4 hetente adott injekció, majd azt követően 8 hetente történő alkalmazás (lásd 4.2 pont), mivel gyakoribb adagolás mellett nem észleltek további járulékos kedvező hatást. Az alább bemutatott eredmények a javasolt adagolási rendre vonatkoznak. Exacerbatióra vonatkozó vizsgálatok Az elsődleges végpont a klinikailag jelentős asztma exacerbatiók évenkénti aránya volt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási eosinophil sejtszám a vérben ≥ 300 sejt/μl volt, és nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és hosszú hatású β-agonista kezelésben részesültek. A definíció szerint a klinikailag jelentős asztma exacerbatio a per os/szisztémás kortikoszteroidok legalább 3 napos alkalmazását igénylő, és/vagy per os/szisztémás kortikoszteroidok sürgősségi osztályon történő alkalmazását igénylő, és/vagy hospitalizációt igénylő, súlyosbodó asztma. A fenntartó per os kortikoszteroidokon lévő betegeknél ezt úgy határozták meg, hogy a stabil per os/szisztémás kortikoszteroidok dózisának legalább 3 napos emelése vagy egyszeri adag depo kortikoszteroid injekció adása szükséges.
Mindkét vizsgálatban a benralizumabot kapó betegeknél, akiknél a vérben lévő eosinophilsejtek száma ≥ 300 sejt/μl volt, az exacerbatiók éves arányának placebóhoz viszonyított szignifikáns csökkenését észlelték. Továbbá a kiindulási átlagos FEV1-ben kedvező változást észleltek már a 4. héttől kezdve és ez a kezelés végéig fennmaradt (2. táblázat). Az exacerbatiók arányának csökkenését figyelték meg a kiindulási eosinophil sejtszámra való tekintet nélkül. Ugyanakkor az emelkedett kiindulási eosinophil sejtszámot a kezelésre adott válaszreakció javulásának potenciális előrejelzőjeként azonosították, különösen a FEV1 vonatkozásában.
2. táblázat Az éves exacerbatio arány és a légzésfunkciós eredmények a kezelés végén, az 1. és a
2. vizsgálatban, eosinophil-szám szerint
1. vizsgálat 2. vizsgálat
Benralizumab Placebo Benralizumab Placebo
Eosinophil-szám a vérben n = 267 n = 267 n = 239 n = 248
a
≥ 300 sejt/μl
Klinikailag jelentős exacerbatiók
Arány 0,74 1,52 0,73 1,01
Különbség -0,78 -0,29
Ráta arány (95%-os CI) 0,49 (0,37; 0,64) 0,72 (0,54; 0,95)
p-érték < 0,001 0,019
Bronchodilatátor előtti FEV1 (liter)
Átlag kiindulási érték 1,660 1,654 1,758 1,815
A kiindulási értékhez 0,398 0,239 0,330 0,215 viszonyított javulás
Különbség (95%-os CI) 0,159 (0,068; 0,249) 0,116 (0,028; 0,204)
p-érték 0,001 0,010
Eosinophil-szám a vérben n = 131 n = 140 n = 125 n = 122
b
< 300 sejt/μl
Klinikailag jelentős exacerbatiók
Arány 1,11 1,34 0,83 1,38
Különbség -0,23 -0,55
Ráta arány (95%-os CI) 0,83 (0,59; 1,16) 0,60 (0,42; 0,86)
Bronchodilatátor előtti FEV1 (liter)
Átlagos változás 0,248 0,145 0,140 0,156
Különbség (95%-os CI) 0,102 (-0,003; 0,208) -0,015 (-0,127; 0,096)
a. Beválogatás szerinti populáció (nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidot kapó és ≥300 sejt/μl eosinophilszámú betegek). b. A vizsgálat statisztikai erejét nem úgy tervezték, hogy kimutassa a kezelések közti különbséget az olyan betegeknél, akiknél a vérben lévő eosinophil-sejtek száma < 300 sejt/μl. Az 1. és 2. vizsgálatok összevonásakor az exacerbatiós arány számszerűen nagyobb csökkenése és nagyobb mértékű FEV1 érték javulás volt kimutatható ott, ahol a vérben lévő eosinophil-sejtek kiindulási száma magasabb volt.
A hospitalizációt és/vagy sürgősségi osztály felkeresését szükségessé tevő exacerbatiók aránya a benralizumabot kapó betegeknél az 1. vizsgálatban 0,09 volt a placebo mellett észlelt 0,25-hoz képest (ráta arány 0,37; 95%-os CI: 0,20; 0,67, p ≤ 0,001) és a 2. vizsgálat esetén 0,12 volt a 0,10-hoz képest (ráta arány 1,23; 95%-os CI: 0,64; 2,35; p = 0,538). A 2. vizsgálatban túl kevés esemény volt a placebo terápiás karon ahhoz, hogy a hospitalizációt vagy a sürgősségi osztályra történő bemenetelt igénylő exacerbatiókra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. Mind az 1., mind a 2. vizsgálatban a benralizumabot kapó betegeknél az asztmás tünetek (asztma összpontszám) statisztikailag szignifikáns csökkenését tapasztalták a placebót kapó betegekhez viszonyítva. A Fasenra-karon hasonló javulást figyeltek meg az ACQ-6 és a standardizált asztma életminőségi kérdőív 12 éveseknek és idősebbeknek (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older – AQLQ(S)+12) tartalmában is (3. táblázat).
3. táblázat Az asztma tünetek összpontszámában, az ACQ-6-ban és az AQLQ(s)+12-ben a
kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás kezelések közti különbsége a kezelés
a
végén – Nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidot kapó és ≥ 300 sejt/μl eosinophil-számú betegek
1. vizsgálat 2. vizsgálat
Benralizumab Placebo Benralizumab Placebo
a a a a (n = 267) (n = 267) (n = 239) (n = 248)
b
Asztma összesített tünetpontszám
Átlag kiindulási érték 2,68 2,74 2,76 2,71
A kiindulási értékhez -1,30 -1,04 -1,40 -1,16 viszonyított javulás
Különbség (95%-os CI) -0,25 (-0,45; -0,06) -0,23 (-0,43; -0,04)
p-érték 0,012 0,019
ACQ-6
Átlag kiindulási érték 2,81 2,90 2,80 2,75
A kiindulási értékhez -1,46 -1,17 -1,44 -1,19 viszonyított javulás
Különbség (95%-os CI) -0,29 (-0,48; -0,10) -0,25 (-0,44; -0,07)
AQLQ(S)+12
Átlag kiindulási érték 3,93 3,87 3,87 3,93
A kiindulási értékhez 1,56 1,26 1,56 1,31 viszonyított javulás
Különbség (95%-os CI) 0,30 (0,10; 0,50) 0.24 (0,04; 0,45)
a. A betegek száma (n) kismértékben változó, mert az egyes változók esetén azoknak a betegeknek a száma, akiknél rendelkezésre álltak adatok, eltérő volt. A bemutatott eredmények minden egyes változó esetén az utolsó, rendelkezésre álló adatokon alapulnak. b. Asztma tünetskála: összpontszám 0-tól (legkevesebb) 6-ig (legtöbb); nappali és éjszakai asztma tünetpontszám 0-tól (legkevesebb) 3-ig (legtöbb) tünet. Az individuális nappali és éjjeli pontszámok hasonlóak voltak. A korábbi exacerbatiós anamnézis szerinti alcsoport-analízisek Az 1. és 2. vizsgálatok alcsoport-analízisei azokat a betegeket, akiknél a vizsgálatot megelőzően magasabb exacerbatiós arány szerepelt az anamnézisében, a kezelésre adott válaszreakció javulásának potenciális előrejelzőjeként azonosították. Önmagában vagy a vérben lévő eosinophilsejtek kiindulási számával együtt figyelembe véve, ezek a faktorok még tovább azonosítják azokat a betegeket, akiknél még jobb válaszreakció érhető el benralizumab-kezeléssel (4. táblázat).
4. táblázat Exacerbatio arány és légzésfunkció (FEV1) a kezelés végén, az előző évben észlelt
exacerbatiók száma alapján – Nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidot kapó és ≥ 300 sejt/μl
eosinophil sejtszámú betegek
1. vizsgálat 2. vizsgálat
Benralizumab Placebo Benralizumab Placebo
(n = 267) (n = 267) (n = 239) (n = 248)
Kiindulási érték: 2 exacerbatio
n 164 149 144 151 Exacerbatio arány 0,57 1,04 0,63 0,62 Különbség -0,47 0,01 Ráta arány (95%-os CI) 0,55 (0,37; 0,80) 1,01 (0,70; 1,46) A bronchodilatátor 0,343 0,230 0,266 0,236 előtti FEV1 átlagos változása Különbség (95%-os CI) 0,113 (-0,002; 0,228) 0,029 (-0,079; 0,137)
Kiindulási érték: 3 vagy több exacerbatio
n 103 118 95 97 Exacerbatio arány 0,95 2,23 0,82 1,65 Különbség -1,28 -0,84 Ráta arány (95%-os CI) 0,43 (0,29; 0,63) 0,49 (0,33; 0,74) A bronchodilatátor 0,486 0,251 0,440 0,174 előtti FEV1 átlagos változása Különbség (95%-os CI) 0,235 (0,088; 0,382) 0,265 (0,115; 0,415) Per os kortikoszteroid dóziscsökkentési vizsgálatok A ZONDA (3. vizsgálat), amely placebokontrollos vizsgálat és a PONENTE (6. vizsgálat), amely egy egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálat, a benralizumab hatását értékelte a fenntartó per os kortikoszteroid alkalmazás csökkentésére vonatkozóan. A 3. vizsgálatban az elsődleges végpont a vizsgálat megkezdése és a 24. és 28. hét között adott utolsó per os kortikoszteroid dózis százalékos csökkenése volt, az asztma kontroll fenntartása mellett. A 3. vizsgálat eredményeit az 5. táblázat foglalja össze.
5. táblázat A benralizumab - hatása a per os kortikoszteroid dózis csökkentésére, 3. vizsgálat
Benralizumab Placebo
(n = 73) (n = 75)
Wilcoxon rangösszeg próba (elsődleges analízis módszer)
A napi per os kortikoszteroid adag %-os csökkenése a vizsgálat 75 (60; 88) 25 (0,33) megkezdésétől számítva (95%-os CI)
Wilcoxon rangösszeg próba, p-érték <0,001
Proporcionális esély modell (szenzitivitási analízis)
A per os kortikoszteroid dózisának százalékos csökkenése a vizsgálat megkezdésétől a 28. hétig
| ≥ 90%-os csökkenés | 27 (37%) | 9 (12%) |
| ≥ 75%-os csökkenés | 37 (51%) | 15 (20%) |
| ≥ 50%-os csökkenés | 48 (66%) | 28 (37%) |
Benralizumab Placebo
(n = 73) (n = 75)
> 0%-os csökkenés 58 (79%) 40 (53%)
A per os kortikoszteroid dózisa nem változott vagy nem 15 (21%) 35 (47%) csökkent
Esélyhányados (95%-os CI) 4,12 (2,22; 7,63)
A per os kortikoszteroid dózis napi 0 mg-ra történt csökkenése* 22 (52%) 8 (19%)
Esélyhányados (95%-os CI) 4,19 (1,58; 11,12)
A per os kortikoszteroid dózis napi ≤ 5 mg-ra történt csökkenése 43 (59%) 25 (33%)
Esélyhányados (95%-os CI) 2,74 (1,41; 5,31)
Exacerbatio arány 0,54 1,83
Ráta arány (95%-os CI) 0,30 (0,17; 0,53)
Hospitalizációt/sürgősségi osztályra menetelt igénylő 0,02 0,32 exacerbatio arány
Ráta arány (95%-os CI) 0,07 (0,01; 0,63)
* Csak a legkedvezőbb, 12,5 mg vagy kisebb kiindulási per os kortikoszteroid dózissal kezelt betegek voltak alkalmasak a vizsgálat alatt a per os kortikoszteroid dózis 100%-os csökkenésének elérésére.
A légzésfunkciót, az asztma tünetpontszámot, az ACQ-6-ot és az AQLQ(S)+12-t szintén értékelték a
- vizsgálatban, és a kapott eredmények hasonlóak voltak az 1. és 2. vizsgálat eredményeihez.
A 6. vizsgálatba 598, súlyos asztmában szenvedő felnőtt beteget vontak be (a belépéskori vér eosinophil sejtszáma ≥ 150 sejt/μl vagy ≥ 300 sejt/μl az elmúlt 12 hónapban, ha a vizsgálatba való belépési számuk < 150 sejt/μl), akik orális kortikoszteroid-függőek voltak. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik megszüntették a per os kortikoszteroid alkalmazását az asztmakontroll fenntartása mellett, valamint azon betegek aránya, akik 5 mg-nál kisebb vagy azzal egyenlő végső per os kortikoszteroid-dózist értek el, miközben fenntartották az asztmakontrollt, figyelembe véve a mellékvese működését. A fenntartó per os kortikoszteroid alkalmazást megszüntető betegek aránya 62,9% volt. Azon betegek aránya, akik 5 mg-nál kisebb vagy azzal egyenlő per os kortikoszteroid dózist értek el (az asztmakontroll fenntartása mellett, és nem korlátozva a mellékvese funkcióját) 81,9% volt. A per os kortikoszteroid csökkentésére gyakorolt hatások hasonlóak voltak, függetlenül a vér eosinophil sejtszámától a vizsgálatba való belépéskor (beleértve azokat a betegeket is, akiknek vér eosinophil sejtszáma < 150 sejt/μl), és további 24-32 hétig fennmaradtak. Az éves exacerbatiós ráta a
- vizsgálatban hasonló volt a korábbi vizsgálatok során tapasztalthoz.
Hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatok A benralizumab hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy III fázisú, 56 hetes kiterjesztéses vizsgálatban, a BORA-vizsgálatban értékelték (4. vizsgálat). A vizsgálatba 2123 beteget vontak be, 2037 felnőttet és 86 serdülőt (12 évest és ennél idősebbet) az 1., 2. és a 3. vizsgálatokból. A
- vizsgálat a benralizumab hosszú távú hatását értékelte az éves exacerbatiós arányra, a
légzésfunkcióra, az ACQ-6-ra, AQLQ(S)+12-re és a per os kortikoszteroid-csökkenés fenntartására az előzetes vizsgálatokban vizsgált két adagolási séma mellett. A javasolt adagolási rend mellett az exacerbatio éves arányában megfigyelt csökkenés a megelőző placebo-kontrollos 1. és 2. vizsgálatban (az olyan betegeknél, akiknél a kiindulási eosinophil sejtszám ≥ 300 sejt/μl volt, és akik nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidot alkalmaztak) a kezelés második éve alatt is fennmaradt (6. táblázat). Azok közül a betegek közül, akik benralizumabot kaptak a megelőző
- és 2. vizsgálatban, 73% volt exacerbatio-mentes a kiterjesztéses 4. vizsgálatban.
a
6. táblázat A kiterjesztett terápiás periódus alatti exacerbatiók
b
Placebo Benralizumab
(n = 338) (n = 318)
1. és 2. vizsgálat 1. és 2. vizsgálat 4. vizsgálat 1., 2. és
c
4 . vizsgálat
Arány 1,23 0,65 0,48 0,56
a. Azok a betegek léptek át az előző 1. és 2. vizsgálatból a 4. vizsgálatba, akiknél a kiindulási eosinophil sejtszám ≥ 300 sejt/μl volt, és akik nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidot alkalmaztak. b. Az 1. és 2. vizsgálatban placebóval kezelt betegek legfeljebb az előző vizsgálat végéig maradtak bent (48 hétig az
- vizsgálatban és 56 hétig a 2. vizsgálatban).
c. A kezelés teljes időtartama: 104 – 112 hét. A hatás hasonló fennmaradását figyelték meg a 4. vizsgálatban a légzésfunkció, az ACQ-6 és az AQLQ(S)+12 esetén (7. táblázat).
7. táblázat A légzésfunkcióban, az ACQ-6-ban és az AQLQ(S)+12-ben a vizsgálat megkezdésétől
a
bekövetkezett változás
1. és 2. vizsgálat, a 1. és 2. vizsgálat, 4. vizsgálat, a
c d
vizsgálat a kezelés vége kezelés vége
b
megkezdésekor
Bronchodilatátor előtti FEV1 (liter)
n 318 305 290
Átlag kiindulási érték (SD) 1,741 (0,621) -- --
A vizsgálat megkezdésétől -- 0,343 (0,507) 0,404 (0,555) e bekövetkezett változás (SD)
ACQ-6
n 318 315 296
Átlag kiindulási érték (SD) 2,74 (0,90) -- --
A vizsgálat megkezdésétől -- -1,44 (1,13) -1,47 (1,05) e bekövetkezett változás (SD)
AQLQ(S)+12
n 307 306 287
Átlag kiindulási érték (SD) 3,90 (0,99) -- --
A vizsgálat megkezdésétől -- 1,58 (1,23) 1,61 (1,21) e bekövetkezett változás (SD)
n = az időpontban adatokkal rendelkező betegek száma. SD = szórás. a. Kiindulási eosinophil sejtszám ≥ 300 sejt/μl, és nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidot alkalmazók. a benralizumabot a javasolt adagolási rend szerint alkalmazták. b. Az 1. és 2. vizsgálat integrált analízisében a vizsgálat megkezdésekor a felnőttek és serdülők vettek részt. c. Az 1. vizsgálat (48 hét) és a 2. vizsgálat (56 hét) integrált analízise a kezelés végén (End of Treatment - EOT). d. A kezelés vége a 4. vizsgálat esetén a 48. hét volt (az utolsó időpont a felnőttektől és serdülőktől származó adatok esetén). e. A kiindulási érték az 1. és 2. vizsgálat esetén a benralizumab-kezelés megkezdése előtt.
A 4. vizsgálatban értékelték a hatásosságot azoknál a betegeknél is, akiknél a vérben a kezdeti eosinophil sejtszám < 300 sejt/μl volt, és a hatásosság az 1. és 2. vizsgálatban tapasztalttal megegyező volt.
A kiterjesztéses vizsgálatban a napi per os kortikoszteroid dózis csökkenésének fennmaradását szintén megfigyelték a 3. vizsgálatból bevont betegeknél (1. ábra).
1. ábra A napi per os kortikoszteroid medián százalékos csökkenése az idő múlásával (3. és
a
4. vizsgálat)
- Az előző 3. vizsgálatnak azok a betegei, akik folytatták a benralizumab-kezelést a 4. vizsgálatban. A betegek
számára megengedett volt, hogy a 4. vizsgálatban eltöltött legalább 8 hét után belépjenek egy második kiterjesztéses vizsgálatba, anélkül, hogy befejeznék az 56 hetes kiterjesztéses időszakot.
Az 5. vizsgálatban, amely a második hosszú távú biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat (lásd 4.8 pont), a jóváhagyott adagolási rend szerint kezelt betegek éves exacerbációs aránya (0,47) hasonló volt az előző, 1., 2. (0,65) és 4. (0,48) vizsgálatban leírtakhoz. Eosinophil granulomatosis polyangiitissel (EGPA) A benralizumab hatásosságát egy 52 hetes kezelési időtartamú randomizált, kettős vak, aktív-kontrollos, non-inferioritási klinikai vizsgálatban értékelték, EGPA-ban szenvedő, 18 éves és idősebb betegeknél. Összesen 140 beteget randomizáltak, hogy 4 hetente 30 mg benralizumabot vagy 300 mg mepolizumabot kapjanak subcutan. A bevont betegek kórelőzményében relapszáló vagy refrakter betegség szerepelt, és stabil per os kortikoszteroid kezelést kaptak (per os kortikoszteroid; ≥ 7,5 – ≤ 50 mg/nap prednizolon/prednizon), stabil immunszuppresszív kezelés mellett vagy anélkül (kivéve a ciklofoszfamidot). A vizsgálat megkezdésekor a per os kortikoszteroid napi adagja 10 mg volt, és a betegek 36%-a kapott immunszuppresszív kezelést. A per os kortikoszteroid adagja fokozatos leépítésre került a vizsgálatot végző megítélése alapján. Az aktív, szervet vagy életet veszélyeztető EGPA-ban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Remisszió Az elsődleges végpont a remisszióban lévő betegek aránya volt, meghatározása szerint a Birmingham vasculitis aktivitási pontszám (Birmingham Vasculitis Activity Score – BVAS) = 0 (nincs aktív vasculitis), plusz a prednizolon/prednizon dózisa ≤ 4 mg/nap, mind a 36. héten, mind a 48. héten. Amint azt a 8. táblázat mutatja, a benralizumab non-inferioritást mutatott a mepolizumabbal szemben, az elsődleges végpont esetén. A remisszió felhalmozott időtartamának eredményeit és a remisszió összetevőit szintén a 8. táblázat mutatja.
8. táblázat Remisszió és a remisszió összetevői EGPA-ban
Remisszió Per os kortikoszteroid ≤ BVAS = 0
(per os kortikoszteroid 4 mg/nap
≤ 4 mg/nap +
BVAS = 0)
a b a b a b
Benra Mepo Benra Mepo Benra Mepo
n = 70 n = 70 n = 70 n = 70 n = 70 n = 70
Remisszióban lévő betegek a 36. és a 48. héten is
c Betegek, n (%) 40 (58) 40 (57) 42 (61) 41 (58) 58 (83) 59 (84)
A remissziós 1,21 2,64 -1,17 rátában mutatkozó c különbségek (%) (-14,12, 16,53) (-12,67, 17,95) (-13,27, 10,94) d d e d e (95%-os CI) (0,88) (0,74) (0,85) (p-érték)
Felhalmozott időtartam 52 hét alatt, n (%)
f 0 hét 9 (13) 15 (21) 9 (13) 12 (17) 0 0 > 0 – < 12 hét 13 (19) 10 (14) 11 (16) 12 (17) 0 2 (3) 12 – < 24 hét 8 (11) 8 (11) 9 (13) 8 (11) 2 (3) 2 (3) 24 – < 36 hét 20 (29) 19 (27) 19 (27) 18 (26) 6 (9) 7 (10) ≥ 36 hét 20 (29) 18 (26) 22 (31) 20 (29) 62 (89) 59 (84) n = az elemzésben résztvevő betegek száma. a. Benralizumab (Benra) 30 mg, 4 hetente adva. b. Mepolizumab (Mepo) 300 mg, 4 hetente adva. c. Modellre korrigált százalékarányok. d. Szuperioritási vizsgálat esetén alkalmazva. e. Az előre meghatározott, multiplicitási vizsgálati folyamat során formálisan nem vizsgálták. f. Remisszió egyetlen ponton sem került elérésre. A kezelés első 24 hetében remissziót elérő és az 52 héten át remisszióban maradó betegek aránya 42% volt a benralizumab és 37% volt a mepolizumab esetén (a kezelésre reagálók arányában mutatkozó különbség 5,54% volt, 95%-os CI: -9,30; 20,37; nominális p-érték: 0,46). A BVAS = 0, plusz a prednizolon/prednizon dózisa ≤ 7,5 mg/nap alternatív remissziós definíció alkalmazásával a csoportok között konzisztens hatásosságot figyeltek meg ezeknek a végpontoknak az esetén. A betegek elérték az elsődleges remissziós végpontot az előre meghatározott demográfiai és kiindulási jellemzők által meghatározott alcsoportok esetén. Relapszus Az első relapszusig (vasculitis, asztma vagy sino-nasalis) eltelt idő relatív hazárdja 0,98 volt (95%-os CI: 0,53; 1,82; nominális p-érték: 0,95). Relapszust a benralizumabot kapó betegek 30%-ánál és a mepolizumabot kapó betegek 30%-ánál figyeltek meg. Az évenkénti relapszus ráta 0,50 volt a benralizumabot kapó betegeknél, illetve 0,49 volt a mepolizumabot kapó betegeknél (ráta arány: 1,03; 95%-os CI: 0,56; 1,90; nominális p-érték: 0,93). A relapszus típusa konzisztens volt a benralizumabot vagy a mepolizumabot kapó betegeknél. Per os adott kortikoszteroidok A 48. – 52. hét alatt per os adott kortikoszteroidok átlagos napi dózisát a 9. táblázat mutatja be. A per os adott kortikoszteroidok dózisának 100%-os csökkenését figyelték meg a benralizumabot kapó betegek 41%-ánál, szemben a mepolizumabot kapó betegek 26%-ával (különbség 15,69%; 95%-os CI: 0,67; 30,71; nominális p-érték: 0,04).
9. táblázat Az átlagos napi per os kortikoszteroid adag a 48. – 52. hét alatt, EGPA-ban
A betegek száma (%)
a b
Benralizumab (n = 70) Mepolizumab (n = 70)
| 0 mg | 29 (41) | 19 (27) |
| > 0 – ≤ 4,0 mg | 19 (27) | 30 (43) |
| > 4,0 – ≤ 7,5 mg | 15 (21) | 13 (19) |
| > 7,5 mg | 7 (10) | 8 (11) |
n = az elemzésben résztvevő betegek száma. a. Benralizumab 30 mg, 4 hetente adva. b. Mepolizumab 300 mg, 4 hetente adva. Asztma kontroll kérdőív-6 (ACQ-6) A vizsgálat megkezdésétől az ACQ-6-ban bekövetkezett átlagos változás -0,57 volt a benralizumab, illetve -0,61 volt a mepolizumab esetén (különbség 0,05; 95%-os CI: -0,18; 0,27; nominális p-érték: 0,67). Immunogenitás Összességében, a kezelés következtében kialakult gyógyszerellenes antitest (anti-drug antibody - ADA)-válasz a benralizumab javasolt adagolási rendjével kezelt 809 asztmás beteg közül 107-nél (13%) alakult ki a III fázisú placebo-kontrollos, exacerbációra vonatkozó vizsgálatok 48 - 56 hetes kezelési időszaka alatt. A legtöbb antitest neutralizáló volt, és perzisztens. A magas gyógyszerellenes antitesttiterű betegeknél, az antitest-negatív betegekkel szemben a benralizumab-ellenes antitestek megléte együttjárt fokozott benralizumab-clearance-szel és a vérben lévő eosinophil sejtek emelkedett számával. Kivételes esetekben a vérben lévő eosinophil sejtek szintje a kezelés előtti szintekre visszatért. A jelenlegi betegkövetési tapasztalatok alapján a gyógyszerellenes antitestek és a hatásosság vagy a biztonságosság közötti összefüggésre utaló bizonyíték nem volt észlelhető. A III fázisú placebo-kontrollos vizsgálatokban, a második éves kezelés után 510, asztmás beteg közül további 18-nál (4%) volt jelen a kezelés következtében újonnan kialakult antitest. Összességében azoknál a betegeknél, akik a megelőző vizsgálatokban gyógyszerellenes antitest-pozitívak voltak, az antitest-titerek stabilak maradtak vagy csökkentek a kezelés második évében. A gyógyszerellenes antitestek és a hatásosság vagy biztonságosság közötti összefüggésre utaló evidenciát nem észleltek. Az EGPA-ben szenvedő betegeknél a kezelés következtében kialakult gyógyszerellenes antitest-válasz a benralizumabbal kezelt 67 beteg közül 6-nál (9%) alakult ki a III. fázisú, aktív-kontrollos, 52 hetes kezelési időszak alatt. A gyógyszerellenes antitest-pozitív betegek közül egynél mutattak ki neutralizáló antitest aktivitást. Gyermekek és serdülők Asztma Száznyolc, 12 és 17 éves kor közötti, asztmás gyermeket és serdülőt vontak be a III. fázisú vizsgálatokba (1. vizsgálat: n = 53, 2. vizsgálat: n = 55). Közülük 46 kapott placebót, 40 kapott benralizumabot kezdetben 3 alkalommal 4 hetente, majd ezt követően 8 hetenkénti adagolásban, és 22 kapott folyamatosan 4 hetente benralizumabot. Ezekben a vizsgálatokban az asztma exacerbatio aránya a végül javasolt adagolási rend szerint alkalmazott benralizumabbal kezelt serdülő betegeknél 0,70 volt (n = 40, 95%-os CI: 0,42; 1,18), szemben a placebo esetén észlelt 0,41-gyel (n = 46, 95%-os CI: 0,23; 0,73); a ráta arány 1,70; 95%-os CI: 0,78; 3,69.
Az 1. és 2. vizsgálat 12 és 17 éves kor közötti gyermek és serdülőkorú betegei (n = 86) a
- vizsgálatban legfeljebb 108 hétig folytatták a benralizumab-kezelést. A hatásosság és a
biztonságosság összhangban volt a előző vizsgálatokban tapasztaltakkal. Egy nyílt elrendezésű, 48 hetes, nem kontrollált farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatban korlátozott számú, nem kontrollált, súlyos asztmában szenvedő 6 és 11 éves kor közötti betegek (n = 28) vér eosinophil sejtszám depléciója hasonló volt a felnőtt és a serdülőkorú betegekéhez. Nem vonható le következtetés az asztmában mutatott hatásosságra vonatkozóan a gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 pont). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több további korosztálynál halasztást engedélyez a benralizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően asztmában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Eosinophil granulomatosis polyangiitissel (EGPA) Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetében egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a benralizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően EGPA-ban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A benralizumab alábbi farmakokinetikai tulajdonságai az asztmában végzett vizsgálatok populációs farmakokinetikai analízisein alapulnak. Az asztmás betegeknél a benralizumab farmakokinetikája dózisfüggő volt a subcutan alkalmazás melletti 2 -200 mg közötti dózistartományban.
Felszívódás Az asztmás betegeknek történt subcutan beadás után az abszorpciós felezési idő 3,5 nap volt. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a becsült abszolút biohasznosulás megközelítőleg 59% volt, és nem volt klinikailag jelentős különbség a relatív biohasznosulásban a hasfalba, a combba vagy a felkarba történő beadás esetén. Eloszlás A populációs farmakokinetikai analízis alapján a benralizumab centrális és a perifériás eloszlási térfogata egy 70 kg-os egyén esetén sorrendben 3,1 l és 2,5 l volt. Biotranszformáció A benralizumab humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet proteolitikus enzimek bontanak le, melyek test szerte megtalálhatóak, nem csak a májban. Elimináció A populációs farmakokinetikai analízis alapján a benralizumab lineáris farmakokinetikát mutat, és nincsen célreceptor által mediált clearance útvonalra utaló bizonyíték. A benralizumab becsült szisztémás clearance-e 0,29 l/nap volt. Az EGPA-ben szenvedő betegeknél a modell alapján becsült szisztémás clearance 0,22 l/nap volt. Subcutan beadást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 15,5 nap volt. Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) Populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkor nem befolyásolta a benralizumab clearance-ét. 75 év feletti betegekre vonatkozóan azonban nincsenek adatok.
Gyermekek és serdülők A populációs farmakokinetikai analízis és a klinikai vizsgálati adatok alapján a benralizumab farmakokinetikai tulajdonságai a 6-17 éves asztmás gyermekeknél és serdülőknél megegyeztek a felnőtteknél észleltekkel, adott esetben figyelembevéve a testtömeget (lásd 4.2 pont). Nem, rassz Egy populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a nemnek és a rassznak nem volt jelentős befolyása a benralizumab clearance-ére. Vesekárosodás A vesekárosodás benralizumabra gyakorolt hatását értékelő, formális klinikai vizsgálatokat nem végeztek.A populációs farmakokinetikai analízis alapján a benralizumab clearance-e a 30-80 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegeknél és az egészséges veseműködésű betegeknél hasonló volt. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 30 ml/percnél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű betegekkel kapcsolatban; mindamellett a benralizumab nem a veséken keresztül ürül. Májkárosodás A májkárosodás benralizumabra gyakorolt hatását értékelő, formális klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Az IgG monoklonális antitestek elsősorban nem a hepaticus útvonalon keresztül ürülnek ki a szervezetből. A májfunkció megváltozása várhatóan nem befolyásolja a benralizumab-clearance-ét. A populációs farmakokinetikai analízis szerint a májfunkciós biológiai markerek (GPT [ALAT], GOT [ASAT] és bilirubin) kiindulási értékei nem voltak klinikailag jelentős hatással a benralizumab clearance-ére. Kölcsönhatások A populációs farmakokinetikai analízis alapján az asztmás betegeknél gyakran együtt adott gyógyszereknek (montelukaszt, paracetamol, protonpumpa-inhibitorok, makrolidek és a teofillin/aminofillin) nem volt hatása a benralizumab clearance-ére.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Mivel a benralizumab egy monoklonális antitest, genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Preklinikai toxikológiai és/vagy farmakológiai vizsgálatok A hagyományos, majmokkal végzett – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Cynomolgus majmoknak történő intravénás és subcutan adása a perifériás vérbeli és a csontvelőbeli eosinophil-sejtek számának csökkenésével társult, toxikológiai eltérések nélkül. Vemhesség A vemhes cynomolgus majmokkal végzett prenatális és posztnatális fejlődési vizsgálatokban nem észleltek a benralizumabbal összefüggő anyai, embrio-foetalis vagy posztnatális hatásokat. Termékenység Célzott állatkísérleteket nem végeztek. A hím és nőstény cynomolgus majmoknál nem észleltek a reprodukciós paraméterekben bekövetkező, a benralizumabbal összefüggő károsodást. A benralizumabbal kezelt állatoknál a fizikai termékenységi paraméterek (beleértve a reproduktív szervek súlya és a reproduktív szövetek hisztopathologiája) vizsgálata nem utalt a termékenység károsodására. A vemhesség alatt kezelt majmok ivadékainál azonban az eosinophil sejtek száma alacsonyabb volt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Hisztidin Hisztidin-hidroklorid-monohidrát Trehalóz-dihidrát Poliszorbát 20 (E 432) Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A Fasenra-t legfeljebb 25 °C-os szobahőmérsékleten, legfeljebb 14 napig lehet tárolni. A hűtőszekrényből történő kivétel után a Fasenra-t 14 napon belül fel kell használni, vagy ki kell dobni. A fénytől való védelem érdekében tartsa a dobozában. Nem fagyasztható! Nem szabad felrázni! Ne tegye ki hőhatásnak!
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Előretöltött fecskendő Egy milliliter oldat egy I. típusú üvegből készült, egyszer használatos, előretöltött fecskendőben, amely egy 29 G-s, 12,7 mm-es, rozsdamentes acéltűvel van átszúrva, merev tűvédővel és Fluorotec bevonatú dugattyú-dugóval ellátva, egy passzív biztonsági eszközben. 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás. Előretöltött injekciós toll Egy milliliter oldat egy I. típusú üvegből készült, steril, egyszer használatos, előretöltött injekciós tollban, ami egy 29 G-s, 12,7 mm-es, rozsdamentes acéltűvel van átszúrva, merev tűvédővel és Fluorotec bevonatú dugattyúval ellátva, egy előretöltött injekciós tollban. 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az alkalmazás előtt hagyja az előretöltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat szobahőmérsékletűre (20 °C – 25 °C) melegedni, úgy, hogy a dobozt körülbelül 30 percre ki kell venni a hűtőszekrényből. A Fasenra-t a beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nem színeződött-e el. A Fasenra átlátszó vagy opálos, színtelen vagy sárga, és áttetsző vagy
fehér - törtfehér részecskéket tartalmazhat. Ne alkalmazza a Fasenra-t, ha a folyadék zavaros, elszíneződött, vagy ha nagyméretű részecskéket vagy idegen, szemcsés anyagot tartalmaz. A Fasenra előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll alkalmazáshoz történő előkészítésére és beadására vonatkozó további információkat és utasításokat a betegtájékoztató és az „Alkalmazási utasítás” tartalmazza. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1252/001 1 előretöltött fecskendő EU/1/17/1252/002 1 előretöltött injekciós toll
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 08. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.