Febuxostat Krka 120 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Febuxostat Krka 80mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

80mg febuxosztátot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

• 73mg laktóz (monohidrát formájában)

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Csaknem rózsaszínű, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán törővonallal. A tabletta méretei: körülbelül 16 mm × 8mm. A törővonal csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Febuxostat Krka krónikus hyperurikaemia kezelésérejavallott olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy arthritis urica fennállását vagy kórelőzményét).

A Febuxostat Krka felnőttek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Febuxostat Krka javasolt per os adagja naponta egyszer 80mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérumhúgysavszint 2-4hét elteltével 6mg/dl (357µmol/l) felett van, megfontolható naponta egyszer 120mg Febuxostat Krka adása.

A Febuxostat Krka elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérum húgysavszint 2hét elteltével történő ismételt meghatározását. A kezelés célja a szérumhúgysavszint 6mg/dl (357µmol/l) alá történő csökkentése és ezen az értéken tartása.

A köszvény heveny fellángolásának megelőzésére legalább 6hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4pont).

Idősek Idős korban nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2pont).

Vesekárosodás A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2pont). Az enyhe, középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek adagját nem szükséges módosítani.

Májkárosodás

A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-PughC stádium) betegeknél nem vizsgálták. A javasolt adag enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegekről.

Gyermekek és serdülők A Febuxostat Krka biztonságosságát és hatásosságát18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A Febuxostat Krka-t szájon át kell szedni, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd még 4.8pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szív- és érrendszeri betegségek

A gyógyszerkészítmény kifejlesztése és a gyógyszer engedélyezését követő egyik vizsgálat (CARES) során az előzetesen fennálló jelentős cardiovascularis betegségben (pl. myocardialis infarctus, stroke vagy instabil angina) szenvedő betegek körében febuxosztát-kezelés mellett magasabb volt a fatális kimenetelű cardiovascularis események száma, mint az allopurinol esetében. A gyógyszer engedélyezését követő további vizsgálatok egyike (FAST) során azonban a febuxosztát nem volt inferior az allopurinolhoz képest sem a fatális kimenetelű, sem a nem fatális kimenetelű cardiovascularis események incidenciáját tekintve. E betegcsoport kezelése során óvatosan kell eljárni, és a betegeket rendszeresen monitorozni kell. A febuxosztát cardiovascularis biztonságosságávalkapcsolatos további részleteket lásd a 4.8 és 5.1pontban.

Gyógyszerallergia / túlérzékenység

A forgalomba hozatal után ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat, az életet veszélyeztető Stevens–Johnson-szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist is beleértve, és akut anaphylaxiás reakciókat/sokkot észleltek. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Néhány, de nem mindegyik beteg, az allopurinollal kapcsolatos korábbi túlérzékenységről vagy vesekárosodásról számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS szindróma) néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak.

A betegeket tájékoztatni kell az allergia/túlérzékenységi reakciók okozta panaszokról és tünetekről, valamint gondosan követni kell a tüneteket (lásd 4.8pont). A febuxosztát-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens-Johnsonszindromát is, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist jelent. Amennyiben a betegnél allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens-Johnson-szindrómát is, valamint akut anaphylaxiás reakciók/sokk lépnek fel, a febuxosztát szedését soha többé nem lehet újrakezdeni ezeknél a betegeknél.

Heveny köszvényes rohamok (köszvény fellángolása)

A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni. A köszvény heveny fellángolása következhet be a kezelés kezdetén a változó szérumhúgysavszint miatt, ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1pont). A febuxosztát-

kezelés kezdetekor legalább 6hónapon keresztül ajánlatos a köszvény heveny fellángolásának megelőzése céljából NSAID-ot vagy kolchicint adni (lásd 4.2pont).

Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény heveny fellángolása, a febuxosztát-kezelést nem szabad abbahagyni. A heveny fellángolást a febuxosztát-kezeléssel párhuzamosan, az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát-kezelés csökkenti a heveny fellángolások gyakoriságát és intenzitását.

Xantin-lerakódás

Azoknál a betegeknél, akiknél jelentősen fokozott a húgysavképződés (pl. rosszindulatú daganat és annak kezelése során, Lesch–Nyhan-szindrómában) a vizelet abszolút xantin koncentrációja némely ritka esetben oly mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban. Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, az ilyen populációkban nem ajánlott az alkalmazása.

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát adása nem javasolt egyidejűleg merkaptopurinnal/azatioprinnel kezelt betegeknél, mivel a febuxosztát a xantin-oxidáz gátlása révén fokozhatja a merkaptopurin/azatioprinplazmakoncentrációját, ami súlyos toxicitást okozhat. Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a merkaptopurin/azatioprin adagjának a korábban előírt adag 20% -ára vagy annál kevesebbre csökkentése ajánlott a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.5 és 5.3pont).

A betegeket szorosan monitorozni kell, és a merkaptopurin/azatioprin dózisát később be kell állítani a terápiás válasz értékelése és az esetleges toxikus hatások megjelenése alapján.

Szervátültetésen átesett betegek

Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt (lásd még 5.1pont).

Teofillin

Egészséges önkénteseknél a 80mg-os febuxosztát és a 400mg-os egyszeri teofillin adag együttadása nem vezetett farmakokinetikai kölcsönhatáshoz (lásd 4.5pont). A febuxosztát 80mg-os adagban az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek a teofillin-plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül adható. Nem áll rendelkezésre adat 120mg febuxosztát adagra vonatkozóan.

Májbetegségek

Az összevont, III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,0%). Májfunkciós próbák elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve ezt követően is időszakosan a klinikai mérlegelés alapján (lásd 5.1pont).

Pajzsmirigybetegségek

A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (>5,5µNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akikhosszú távú febuxosztát-kezelést kaptak (5,5%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegnél alkalmazzák a febuxosztátot, akinél a pajzsmirigyműködés megváltozott (lásd 5.1pont).

Segédanyagok

A Febuxostat Krka laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát hatásmechanizmusa a XO gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt. A febuxosztát által történő XO gátlás ezen gyógyszerek plazma-koncentrációjának megnövekedését eredményezheti, mely mielotoxicitáshoz vezet (lásd 4.4 pont). A febuxosztáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt adag 20% -ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.3pont). A javasolt dózismódosítás megfelelőségét, amely a patkányokon végzett preklinikai adatok modellezési és szimulációs elemzésén alapult, egy egészséges önkénteseken végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat eredményei igazolták, melynek során az alanyok 100mg azatioprint kaptak önmagában illetve csökkentett dózisú azatioprint (25 mg) febuxosztáttal (40mg vagy 120mg) együtt.

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat más citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek. Nincs adat más citotoxikus kezelés során adott febuxosztát biztonságosságáról.

Roziglitazon/ CYP2C8-szubsztrátok

A febuxosztát in vitroa CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120mg febuxosztát együttadása egyszeri 4mg-os orális roziglitazon adaggal nem gyakorolt hatást a roziglitazonnak és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivonem inhibitora a CYP2C8 enzimnek. Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8-szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik vegyület dózisának módosítását sem.

Teofillin

Egy egészséges önkénteseken febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy az XO enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin-szintje, mint arról más XOgátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80mg febuxosztát és napi egyszeri 400mg teofillin együttadásának nem volt hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges óvatosság a 80mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor. 120mg-os febuxosztát-adagra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Naproxen és más glükuronidáció-gátlók

A febuxosztát metabolizmusa az uridin-difoszfát-glukuronoziltranszferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidációt gátló gyógyszerek, mint pl. a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyénekben febuxosztát és naponta kétszer 250mg naproxen egyidejű alkalmazása azzal járt, hogy emelkedett a febuxosztát expozíció (Cmax28%, AUC 41% és t½ 26%). A klinikai vizsgálatok során a naproxen vagy más NSAID-ok/COX-2-gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból jelentős mértékű növekedésével.

A febuxosztát egyidejűleg alkalmazható naproxennel és sem a febuxosztát, sem a naproxen adagját nem szükséges módosítani.

Glükuronidáció-induktorok

Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják a febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatásosságát. Emiatt a szérum húgysavszintjének ellenőrzése javasolt 1-2héttel a glükuronidációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát plazmaszint emelkedéséhez vezethet.

Kolhicin/indometacin/hidroklorotiazid/warfarin

A febuxosztát együtt adható kolchicinnel vagy indometacinnal, az adag módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges.

Nem szükséges módosítani a febuxosztát adagját, ha hidroklorotiaziddal adják együtt.

Nem szükséges módosítani a warfarin adagját, ha febuxosztáttal adják együtt. A febuxosztát (napi egyszer 80mg vagy 120mg) és a warfarin együttes alkalmazása egészséges alanyokban nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR értéket és a VII. faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való együttadás.

Dezipramin/CYP2D6-szubsztrátok

A febuxosztát in vitroa CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges alanyokon elvégzett vizsgálat során a naponta 1×120mg dózisban adott febuxosztát hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6-szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivogyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6--szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak adagjának módosítása.

Savkötők

Az egyidejűleg bevett, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó savkötők bizonyítottan (kb. 1órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a Cmax-ot, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható savkötők mellett.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott számú adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A febuxosztát a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. A szoptatott csecsemőt fenyegető kockázat nem zárható ki. A febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.

Termékenység

A reprodukciós állatkísérletek 48 mg/kg/nap adagig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő nemkívánatos eseményeket (lásd 5.3pont). A Febuxostat Krka humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást jelentettek. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk mielőtt járművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy a FebuxostatKrka nem rontja a teljesítőképességüket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban (4072beteget kezeltek legalább 10mg és 300mg közötti dózissal), a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban (FAST vizsgálat: 3001beteget kezeltek legalább 80mg és 120mg közötti dózissal), és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján leggyakrabban jelentett mellékhatások:) a köszvényes rohamok, májműködési zavarok, hasmenés, hányinger, fejfájás, szédülés, nehézlégzés, bőrkiütés, pruritus, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, oedema és fáradtság. Ezek a mellékhatások súlyosságukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A forgalomba hozatalt követően a febuxosztáttal szembenritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat tapasztaltak, amelyek közül néhány szisztémás tünetekkel járt, és ritkán hirtelen szívhalál esetei is előfordultak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbiakban azok a gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100) és ritka (1/10000 –<1/1000), a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások kerülnek felsorolásra, amelyek febuxosztáttal kezelt betegekben fordultak elő.

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossággal szerepelnek.

1. táblázat:Az összevont III. fázisú, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatok, a forgalomba hozatalt követő

biztonságossági vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során észlelt mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri	Ritka
betegségek és tünetek	Pancytopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis*, anaemia#
Immunrendszeri betegségek és	Ritka
tünetek	Anaphylaxiás reakció*, gyógyszer-túlérzékenység*
Endokrin betegségek és tünetek	Nem gyakori

A vér emelkedett pajzsmirigyserkentőhormon-szintje, hypothyreosis#

Szembetegségek és szemészeti Nem gyakori tünetek Homályos látás Ritka # Retinalis artéria elzáródása

Anyagcsere-és táplálkozási Gyakori*** betegségek és tünetek Köszvényes roham Nem gyakori Diabetes mellitus, hyperlipidemia, csökkent étvágy, testsúlynövekedés Ritka Testsúlycsökkenés, fokozott étvágy, anorexia

Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Csökkent libido, álmatlanság Ritka # # Idegesség, depressziós hangulat , alvászavar

Idegrendszeri betegségek Gyakori és tünetek Fejfájás, szédülés #, Nem gyakoriParaesthesia, hemiparesis, letargia aluszékonyság, ízérzés megváltozása, hypaesthesia, hyposmia Ritka # # Ageusia , égő érzés

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv Nem gyakori betegségei és tünetei Tinnitus Ritka # Vertigo

Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori kapcsolatos tünetek Pitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG elváltozások, # arrhythmia Ritka Hirtelen szívhalál*

Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Magas vérnyomás, kipirulás, hőhullám Ritka # A keringés összeomlása

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori mediastinalis betegségek és tünetek Nehézlégzés Nem gyakori #, Bronchitis, felső légúti fertőzés, alsó légúti fertőzés köhögés, # orrfolyás Ritka # Tüdőgyulladás

Emésztőrendszeri betegségek Gyakori és tünetek Hasmenés**, hányinger Nem gyakori # Hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom , a has felpuffadása, gastro-oesophageális refluxbetegség, hányás, szájszárazság, emésztési panaszok, székrekedés, gyakori székletürítés, flatulencia, gastrointestinális diszkomfort, szájnyálkahártya- # fekély, ajakduzzanat , pancreatitis Ritka # # Gastrointestinalis perforáció , stomatitis

Máj-és epebetegségek, Gyakori illetve tünetek Májműködési zavarok** Nem gyakori Cholelithiasis Ritka # Hepatitis, sárgaság*, májkárosodás*, cholecystitis

A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori betegségei és tünetei Bőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, melyeket kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd lent), pruritus Nem gyakori Dermatitis, urticaria, a bőr elszíneződése, bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis kiütés, papularis # kiütés, fokozott verejtékezés, alopecia, ekcéma , erythema, # # éjszakai verejtékezés , psoriasis , viszketéssel járó kiütés Ritka Toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens–Johnsonszindróma*, angiooedema*, eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció*, generalizált kiütés (súlyos)*, exfoliatív kiütés, follicularis kiütés, hólyagos kiütés, pustulosus kiütés*,erythematosus kiütés, morbilliform kiütés

A csont-és izomrendszer, valamint a Gyakori # kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, myalgia, végtagfájdalom Nem gyakori

Arthritis, mozgásszervi fájdalom, izomgyengeség, izomgörcs, # # izomfeszülés, bursitis, ízületi duzzanat , hátfájás , # muskuloskeletalis merevség , ízületi merevség Ritka # Rhabdomyolysis*, rotátorköpeny-szindróma , polymyalgia # rheumatica

Vese- és húgyúti betegségek Nem gyakori és tünetek Veseelégtelenség, vesekövesség, haematuria, pollakisuria, # proteinuria, sürgető vizelési inger, húgyúti fertőzés Ritka Tubulointerstitialis nephritis*

A nemi szervekkel és az emlőkkel	Nem gyakori
kapcsolatos betegségek és tünetek	Erectilis dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás	Gyakori
helyén fellépő reakciók	Oedema, fáradtság

Nem gyakori # Mellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés, fájdalom , rossz # közérzet Ritka # Szomjúság, forróságérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Nem gyakori eredményei Vér emelkedett amilázszintje, thrombocytaszám-csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, lymphocytaszám-csökkenés, a vérkreatinszint emelkedése, a vérkreatininszint emelkedése, haemoglobinszint csökkenése, a vér karbamidszintjének emelkedése, hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterinszint, csökkent hematokrit, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH) -szint, a vér káliumszintjének # emelkedése, INR emelkedése Ritka Emelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális thromboplastin-idő (APTI), vörösvértestszám csökkenés, a vér emelkedett alkalikus-foszfatáz szintje, a vér emelkedett kreatin-foszfokináz szintje*

Sérülés, mérgezés és a Nem gyakori # beavatkozással kapcsolatos Contusio szövődmények

• A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások

** A kombinált III. fázisú vizsgálatokban a kezelés alatt fellépő nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májműködési vizsgálati eredmények gyakoribbak az egyidejűleg kolchicinnel is kezelt betegeknél. *** Az egyedi, III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatokbanészlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1pontban. # A forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatal után ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat (Stevens–Johnsonszindrómát és toxicus epidermalis necrolysist is beleértve) és akut anaphylaxiás reakciókat/sokkot észleltek. A Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermalisnecrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, melyek hólyagképződéssel, nyálkahártya léziókkal és szemirritációval társulhatnak A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, melyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, faciális oedemával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például

thrombocytopéniával és eozinofiliával) és egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialisnephritist) jellemezhetők (lásd 4.4pont).

Köszvényes rohamokat gyakran észleltek a kezelés megkezdése után és az első hónapban. Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. A köszvényes roham profilaxisa ajánlott (lásd 4.2 és 4.4pont)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és szupportív ellátást kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények, ATC kód: M04AA03.

Hatásmechanizmus

A húgysav emberben a purin-anyagcsere végterméke, keletkezésének lépései: hypoxantin xantin  húgysav. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantinoxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát 2-aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérumhúgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO); in vitro gátló hatásának Ki(gátlási konstans) értéke kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin-vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanindezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A febuxosztát hatásosságát három III. fázisú pivotális vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX és FACT pivotális vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101 hyperurikaemiás és köszvényes betegen. Mindegyik III. fázisú pivotális vizsgálatban felülmúlta a febuxosztát az allopurinolt a szérumhúgysavszint csökkentése és szintentartása tekintetében. Az elsődleges hatásossági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3havi szérumhúgysavszintje <6,0mg/dl (357µmol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű III. fázisú kiegészítő vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy a febuxosztát forgalomba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérumhúgysavszintje az utolsó vizsgálatkor <6,0mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.2pont).

APEX-vizsgálat:Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 28hetes vizsgálat volt. Ezerhetvenkét (1072) beteget randomizáltak: placebót (n = 134), napi egyszeri 80mg febuxosztátot (n = 267), napi egyszeri 120mg febuxosztátot (n = 269), napi egyszeri 240mg febuxosztátot (n = 134) vagy allopurinolt (napi egyszeri 300mg-ot) kaptak azok a betegek n = 258, akiknél a kiindulási szérumkreatinin 1,5mg/dl illetve

napi egyszeri 100mg-ot kaptak azok a betegek n = 10, akiknél a kiindulási szérumkreatinin 1,5mg/dl és 2,0mg/dl) kaptak a betegek. A biztonságos adag kiértékelésére 240mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszerese) alkalmaztak.

Az APEX-vizsgálat bebizonyította, hogy a napi egyszeri 80mg febuxosztát és a napi egyszeri 120mg febuxosztát statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300mg-os (n = 258)/ 100mg-os (n = 10) adagjait a szérumhúgysavszint 6,0mg/dl (357µmol) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

FACT-vizsgálat:A „Febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) egy III. fázisú, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 52-hetes vizsgálat volt. Hétszázhatvan (760) beteget randomizáltak: napi egyszeri80mg febuxosztát (n = 256), napi egyszeri 120mg febuxosztát (n = 251) vagy napi egyszeri 300mg allopurinol (n = 253) kezelésre.

A FACT-vizsgálat során a febuxosztát napi egyszeri 80mg-os és napi egyszeri 120mg-os kezelési módja is statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokványos 300mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérumhúgysavszint 6,0mg/dl (357µmol) alá csökkentésében és fenntartásában.

Az elsődleges hatásossági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:

2. táblázat:

Azon betegek részaránya, akik szérumhúgysavszintje <6,0mg/dl (357µmol) az utolsó 3hónap

vizitei során.

Vizsgálat Febuxosztát Febuxosztát Allopurinol 80mg napi 120mg napi 300/100mg napi 1 egyszer egyszer egyszer

• *, #

APEX 48% 65% 22% (28hét) (n = 262) (n =269) (n = 268)

• *

FACT 53% 62% 21% (52hét) (n = 255) (n = 250) (n = 251)

• *, #

Összevont 51% 63% 22% eredmények (n = 517) (n = 519) (n = 519)

1 A 100mg napi egyszeri adaggal (n = 10: szérum-kreatininszint > 1,5 –  2,0mg/dl) vagy 300mg napi egyszeri adaggal (n = 509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzéshez. #

• p < 0,001 vs. allopurinol, p < 0,001 vs.80mg

A febuxosztát azonnal és tartósan csökkentette a szérumhúgysavszintet. A szérumhúgysavszintje 6,0mg/dl (357µmol/l) alá csökkent a második heti vizitre, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérumhúgysavszinteket az idő függvényében, a két III. fázisú pivotális vizsgálat összes terápiás csoportjaira vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.

1. ábra:Átlagos szérumhúgysavszintek összesített eredményei a III. fázisú pivotális

vizsgálatokban

11

d0

+1

Febaxostat 240 ing

414 BL 2 4 6 8 12 16 2024 28 32 36 40 48 52

BLa1apszint SEMaz átlaostandardhibája

Megjegyzés: 509beteg napi egyszer 300mg allopurinolt kapott; 10beteg, akik szérumkreatininszintje >1,5 és 2,0mg/dl napi egyszer 100mg allopurinolt kapott (az APEX vizsgálat 268betege közül 10). A biztonságos adag kiértékelésére 240mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt maximális adag kétszerese.

CONFIRMS-vizsgálat: A CONFIRMS-vizsgálategy III. fázisú, randomizált, kontrollos, 26-hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperuricaemiás betegeknél 40 mg, illetve 80mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. Kettőezer-kettőtszázhatvankilenc (2269) beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40mg febuxosztát(n=757), naponta egyszer 80mg febuxosztát (n = 756), illetve naponta egyszer 300mg vagy 200mg allopurinol (n = 756). A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe –közepesen súlyos vesekárosodásban (szérum kreatininszint30-89ml/perc). A 26hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérumhúgysavszintje <6,0mg/dl (357µmol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40mg febuxosztát, 67% volt a 80mg febuxosztátés 42% volt az allopurinol (300/200mg) csoportban.

Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában Az APEX vizsgálat a hatékonyságot 40 károsodott veseműködésű betegen (azaz a kiindulási szérum kreatininszint >1,5 és 2,0mg/dl) értékelte. A károsodott veseműködésű betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, az adagot napi egyszer 100mg-ra korlátozták. A febuxosztát az elsődleges hatásossági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer 100mg allopurinol- és a placebo-csoportokban.

Nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek a szérumhúgysavszint százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű vs. 55% a nagymértékben károsodott veseműködésű csoportban).

A CONFIRMSvizsgálatbana köszvényes és hyperuricaemiás betegeken egy prospektív analízist tervezetek, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300mg, illetve 200mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0mg/dl-es érték alá a szérumhúgysavszintet azoknál a köszvényes betegeknél, akik enyhe –közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált

betegek 65%-a).

Elsődleges végpont a 10mg/dl szérum húgysavszintű betegek alcsoportjában A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulásiszérumhúgysavszintje 10mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát elérte az elsődleges hatásossági végpontot (szérumhúgysavszint<6,0mg/dl az utolsó 3 vizit alkalmával)a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80mg), 48%-ánál (napi egyszeri 120mg) és 66%-ánál ( napi egyszeri 240mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300mg-os/100mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebó csoportban.

A CONFIRMS-vizsgálatbanaz elsődleges hatásossági végpontot elérő betegekaránya (szérumhúgysavszint<6,0mg/dl az utolsó vizit során)azoknál a betegeknél, akiknél a kindulási szérumhúgysavszint≥10mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) volt a napi 80mg febuxosztáttal kezeltés 31% (72/230) volt a 300mg, illetve 200mg allopurinollal kezelt csoportokban.

Klinikai végeredmények: a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya APEX vizsgálat: A 8-hetes profilaxisperiódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80mg-os febuxosztát (28%), a 300mg-os allopurinol (23%), valamint a placebo-csoportban (20%). A köszvény fellángolása növekedett a profilaxisperiódus után, és idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28.hét között a vizsgálati alanyok 46-55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4hetében (24-28hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 15%-ánál (febuxosztát 80, 120mg), 14%-ánál (allopurinol 300mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.

FACT vizsgálat: A 8hetes profilaxisperiódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80mg-os febuxosztát (22%) és a 300mg-os allopurinol (21%) kezelési csoportokban. A 8 hetes profilaxisperiódus után a köszvény fellángolása növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és az 52. hét között a vizsgálati alanyok 64-70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4hetében (49-52. hét) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 6-8%-ánál volt megfigyelhető (febuxosztát 80, 120mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300mg) volt megfigyelhető.

A köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX és FACT vizsgálat) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan < 6mg/dl, < 5mg/dl vagy < 4mg/dl szérumhúgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérumhúgysavszintje 6 mg/dl volt a kezelés utolsó 32hetében (a 20-24. héttől a 48-52. hétig tartó intervallum).

A CONFIRMS-vizsgálat során a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek aránya (a kezelés első napjától a 6.hónap végéig) 31% volt a napi 80mg febuxosztáttal kezeltés 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40mg illetve a 80mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában.

Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok EXCELvizsgálat (C02-021):Az EXCELvizsgálategy 3éven át tartó, III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a pivotális III. fázisú (APEX vagy FACT)vizsgálatot. Összesen 1086beteget vontak be a vizsgálatba az alábbi csoportokba: naponta egyszer 80mg febuxosztát(n = 649), naponta egyszer 120mg febuxosztát(n = 292), illetve naponta egyszer 300mg vagy 100mg allopurinol (n = 145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához. Azokat a betegeket, akiknél a szérumhúgysavszint három, egymást követő értéke >6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból. A szérumhúgysavértékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36.hónapban <6mg/dl szérumhúgysavszinteket). A 3év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény heveny fellángolásával járó epizódok előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre heveny

fellángolás miatt (azaz több mint 96%-uk nem szorult kezelésre heveny fellángolás miatt) a 16-24. és a 30-36.hónapban.

A fenntartó kezelésként napi egyszeri 40mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri 120mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható, primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.

A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy 5éven át tartó, II. fázisú, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, 4hetes, kettős vak febuxosztát-vizsgálatot.

A vizsgálatba 116, olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a <6mg/dlszérumhúgysavszint fenntartásához, és a betegek 38%-ánál volt szükség az adag módosítására a fenntartó kezelés beállításához.

Az utolsó vizsgálatkor <6mg/dl(357µmol/l) szérumhúgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81-100%).

A III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeken (5,0%). Ez a gyakoriság hasonló volt az allopurinol kezelés során bejelentetthez (4,2%) (lásd 4.4pont). Magasabb TSH-szinteket (>5,5µNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeken is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4pont).

Forgalomba hozatalt követő hosszú távú klinikai vizsgálatok A CARES vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, noninferioritási klinikai vizsgálat volt, amely a cardiovacularis (CV) kimeneteleket hasonlította össze olyan, febuxosztáttal, illetve allopurinollal kezelt, köszvényben szenvedő betegek esetében, akiknek kórtörténetében súlyos CVbetegség, így myocardialis infarctus (MI), instabil angina kórházi kezelése, coronaria-vagy cerebralis revaszkularizációs eljárás, kórházi kezelést igénylő tranziens ischemiásroham (TIA), perifériás érbetegség, illetve bizonyítottan mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris betegséggel járó diabetes szerepelt. A szérumhúgysavszint 6mg/dl-es érték alá csökkentése céljából a febuxosztát dózisát (függetlenül a vesefunkciótól) 40 mg-tól 80 mg-ig titrálták, az allopurinol dózisát pedig normál veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 100mg-os lépésekben 300mg-tól 600mg-ig, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 200 mg-tól 400 mg-ig titrálták. A CARES vizsgálat elsődleges végpontja a MACE (major adverse cardiac events –jelentős kedvezőtlen kardiális események) első előfordulási ideje volt, ami a nem fatális kimenetelű MI, a nem fatális kimenetelű stroke, a CV halálozás és a sürgős coronaria revaszkularizációt igénylő instabil angina kombinációja volt. Az elsődleges és másodlagos végpontok analízisét intention-to-treat (ITT) elemzés alapján végezték, minden olyan vizsgálati személy bevonásával, akiket randomizáltak, és akik legalább egy adag gyógyszert kaptak a kettős vak vizsgálati elrendezésben. Összességében a betegek 56,6%-a idő előttabbahagyta a klinikai vizsgálati kezelést, és a betegek 45%a nem jelent meg valamennyi viziten. Összesen 6190beteget követtek, átlagosan 32hónapon keresztül, és a kezelés medián időtartama 728nap volt a febuxosztát csoportban (n=3098) és 719nap az allopurinol csoportban (n=3092). Az elsődleges MACE-végpont hasonló gyakorisággal fordult elő a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportokban (a betegek 10,8%-ánál, illetve 10,4%-ánál, hazard ratio [HR] 1,03; a kétoldali, ismétlődő konfidencia intervallum [CI] 0,89-1,21). A MACE egyes összetevőinek elemzése során a febuxosztát kezelésnél a CV halálozás aránya magasabbnak bizonyult, mint az allopurinolnál (a betegek 4,3%-ánál, illetve 3,2%-ánál, HR: 1,34, 95%-os CI: 1,03-1,73). A febuxosztát-és azallopurinol-csoportokban hasonló volt az előfordulási gyakorisága a többi MACE-eseménynek, azaz a nem fatális kimenetelű MI-nak (a betegek 3,6%-ánál, illetve 3,8%-ánál, HR: 0,93, 95%-os CI: 0,72-1,21), a nem fatális kimenetelű stroke-nak (a betegek

2,3%-ánál, illetve 2,3%-ánál, HR: 1,01, 95%-os CI: 0,73-1,41) és a sürgős revaszkularizációt igénylő instabil anginának (a betegek 1,6%-ánál, illetve 1,8%-ánál, HR: 0,86, 95%-os CI: 0,59-1,26). Az össz-mortalitási arány is magasabb volt a febuxosztáttal, mint allopurinollal kezelteknél (a betegek 7,8%-ánál, illetve 6,4%-ánál; HR: 1,22; 95%-os CI: 1,01-1,47), ami elsősorban a magasabb CV halálozásból adódott a febuxosztát csoportban (lásd 4.4pont). A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, az ischemiával nem összefüggő, arrhythmiák miatti kórházi felvételek, a vénás thromboemboliás események és a tranziens ischaemiás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulási gyakorisága hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol esetében.

A FAST vizsgálat egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpontú vizsgálat volt, amely a febuxosztát cardiovascularis biztonságosságát értékelte az allopurinollal összehasonlítva krónikus hyperuricaemiás betegeknél (olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett) és cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél (tehát legalább 60éves és legalább egy egyéb cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező betegek). A bevonásra alkalmas betegek allopurinol-kezelést kaptak a randomizáció előtt, és szükség szerint dózismódosítást végeztek a kezelőorvos klinikai megítélése, az EULAR ajánlások és a jóváhagyott adagolás alapján. Az allopurinol bevezető fázis végén a <0,36mmol/l (<6mg/dl) szérumhúgysav-szinttel rendelkező, illetve az allopurinol legnagyobb tolerált dózisával vagy legnagyobb engedélyezett dózisával kezelt betegeket 1:1 arányban randomizálták febuxosztát-vagy allopurinol-kezelésre. A FAST vizsgálat elsődleges végpontja az APTC események (az ún. Antiplatelet Trialists’ Collaborative, vagyisa „Thrombocytaaggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott események) bármelyikének első előfordulásáig eltelt idő volt, ezek közé tartozott: i) MI/biomarker-pozitív, nem fatális kimenetelű akut coronaria szindróma (ACS) miatti kórházi felvétel; ii) nem fatális kimenetelű stroke; iii) cardiovascularis esemény miatti halál. Az elsődleges elemzést a tényleges kezelés időtartama (OT) megközelítés alapján végezték. Összességében 6128beteget randomizáltak, 3063-at febuxosztát-kezelésre és 3065-öt allopurinolkezelésre. Az elsődleges OT elemzésben a febuxosztát non-inferior volt az allopurinolhoz viszonyítva az elsődleges végpont incidenciájának tekintetében, amely 172 febuxosztáttal kezelt betegnél (1,72/100betegév), illetve 241 allopurinollal kezelt betegnél (2,05/100betegév) következett be, és a korrigált relatív hazárd (HR) 0,85 volt (95%-os CI: 0,70, 1,03), p<0,001. Azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében MI, stroke vagy ACS szerepelt, az elsődleges végpont OT elemzése nem mutatott szignifikáns különbséget a kezelési csoportok között: a febuxosztát-csoportban 65betegnél (9,5%), az allopurinol-csoportban 83betegnél (11.8%) észleltek eseményt; a korrigált relatív hazárd (HR) 1,02 volt (95%-os CI: 0,74–1,42); p=0,202. A febuxosztát-kezelés nem járt együtt a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a bármely okból bekövetkező halálozás megnövekedésével, sem összességében, sem azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében a kiindulást megelőző MI, stroke vagy ACS szerepelt. Összességében a febuxosztát-csoportban alacsonyabb volt a halálesetek száma (62 cardiovascularis eredetű halálozás és 108 bármely okból bekövetkező halálozás), mint az allopurinol-csoportban (82 cardiovascularis eredetű halálozás és 174 bármely okból bekövetkező halálozás). A febuxosztát-kezelés mellett nagyobb mértékben csökkent a húgysavszint, mint allopurinol-kezelés mellett.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyénekben a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10mg-120 mg adagok egyszeri és ismételt adása után. A 120-300mg dózistartományban a febuxosztát AUC-értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10-240mg-os adagokat 24óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½) kb. 5-8óra.

Populációs farmakokinetikai/farmakodinamikai vizsgálatokat 211 hyperurikaemiás és köszvényes, napi egyszeri 40-240mg febuxosztát adagokkal kezelt betegen végeztek. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneken meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon elvégzett

farmakokinetikai/farmakodinamikai értékelés érvényes a köszvényes betegek populációjára.

Felszívódás

A febuxosztát rövid idő alatt (tmax1,0-1,5óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A napi 80mg, ill. napi 120mg adagok egyszeri vagy többszöri adása után a Cmaxkb. 2,8-3,2µg/ml, ill. 5,0-5,3µg/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.

A napi 80 mg adagot ismételten, a napi 120mg adagot egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a Cmaxsorrendben 49%-kal, ill. 38%-kal, az AUC sorrendben 18%-kal, ill. 16%-kal csökkent. Mindazonáltal, nem észleltek klinikai szempontból számottevő változást a szérumhúgysavkoncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták (80 mg-os adag ismételt alkalmazása). Vagyis a febuxosztát bevételekor nem szükséges tekintettel lenni az étkezésekre.

Eloszlás

Egyensúlyi viszonyok között a febuxosztát látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) 29-75liter 10-300mgosadagok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb. 99,2%-os, és mértéke a 80-120mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérjekötődése 82-91%.

Biotranszformáció

A febuxosztát nagymértékben metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, ill. a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiai aktivitást hordozó hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi májmikroszomákon végzett in vitrovizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.

Elimináció

14 A febuxosztát mind hepatikus, mind renális anyagcsereutakon eliminálódik. C-izotóppal jelzett febuxosztát szájon át adott 80mg-os adagjának kb. 49%-át a vizeletből nyerték vissza változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%-át nyerték vissza a székletből változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.

Vesekárosodás

A febuxosztát 80mg-os adagját ismételten enyhe, középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknek adva a febuxosztát Cmax-értéke nem változott az ép veseműködésű alanyokon mérthez képest. A febuxosztát átlagos össz AUC-értéke kb. 1,8-szorosára nőtt, az ép veseműködésű csoportban mért 7,5µg•óra/ml-ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön mért 13,2µg•óra/ml-re. Az aktív metabolitok Cmax- és AUC-értékei 2-4-szeresig emelkedtek, kölcsönösen. Mindazonáltal, enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükségdózismódosításra.

Májkárosodás

A febuxosztát 80mg-os adagját, enyhén (Child–PughA stádiumú) vagy közepesen (Child–PughB stádiumú) károsodott májműködésű betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak Cmaxés AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű alanyokon mértekhez képest. Súlyos (Child–PughC stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.

Életkor

Nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek számottevő változásait a febuxosztát ismételten, szájon át adott adagjaival kezelt időseknél, fiatal egészséges alanyokhoz viszonyítva.

Nem

A febuxosztátot ismételten szájon át adva a Cmax-értéke 24%-kal, az AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőkben, mint férfiakban. Mindazonáltal, a testsúlyra korrigált Cmax- és AUC-értékek mindkét nemben hasonlóak voltak. A beteg neme alapján szükségtelen módosítani a gyógyszeradagot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén figyeltek meg hatásokat.

A patkányokon végzett vizsgálatokból származó adatok farmakokinetikai modellezése és szimulálása azt mutatja, hogy ha a febuxosztáttal együttadják, a merkaptopurin/azatioprin klinikai dózisát a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.5pont).

Rákkeltő hatás, mutagenezis, fertilitási zavarok

Hím patkányokban statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyagdaganatok (átmenetisejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantin-kövességgel együtt észlelték a nagy dózissal –azaz a humán adag körülbelül 11-szeresével –kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt jelentősen a hím, ill. a nőstény egerekben és patkányokban. Ezek a megfigyelések a purin-anyagcsere és a vizelet-összetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból fontos genotoxikus hatást fejtene ki.

A szájon át legfeljebb 48mg/kg/nap adagban szedett febuxosztát nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok reproduktív képességét.

Nem észlelték, hogy a febuxosztát károsítaná a fertilitást, teratogén hatású lenne vagy magazatkárosodást okozna. Patkányban nagy adagok - a humán expozíció kb. 4,3-szerese toxikusaknak bizonyultak az anyaállatokra, ehhez az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése társult. A vemhes patkányokon, ill. nyulakon, a humán expozíció kb. 4,3-szeresének, ill. kb. 13szorosának megfelelő dózisokkal elvégzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmiféle teratogén hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropil-cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Víztartalmú kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Poli(vinil-alkohol) Makrogol 3350 Titán-dioxid (E171) Talkum Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14, 28, 56 vagy 84filmtabletta (PVC/PVDC/PVC//Al) buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

14filmtabletta: EU/1/18/1347/001 28filmtabletta: EU/1/18/1347/002 56filmtabletta: EU/1/18/1347/003 84filmtabletta: EU/1/18/1347/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2019. március28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. december 07.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Febuxostat Krka 120mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

120mg febuxosztátot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

• 109mg laktóz (monohidrát formájában)

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Barnássárga, mindkét oldalán enyhén domború, kapszula alakú filmtabletta, mindkét oldalán törővonallal. A tabletta méretei: körülbelül 19 mm × 8mm. A törővonal csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Febuxostat Krka krónikus hyperurikaemia kezelésére javallott olyan állapotokban, amikor a húgysav lerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy arthritis urica fennállását vagy kórelőzményét)

A Febuxostat Krka hyperurikaemia megelőzésére és kezelésére javallott olyan, kemoterápiában részesülő, rosszindulatú hematológiai kórképben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél a tumor lysis szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázata áll fenn.

A Febuxostat Krka felnőttek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Köszvény:A Febuxostat Krka javasolt per os adagja naponta egyszer 80mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérumhúgysavszint 2-4hét elteltével 6mg/dl (357µmol/l) felett van, megfontolható naponta egyszer 120mg Febuxostat Krka adása.

A Febuxostat Krka elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérumhúgysavszint 2hét elteltével történő ismételt meghatározását. A kezelés célja a szérumhúgysavszint 6mg/dl (357µmol/l) alá történő csökkentése és ezen az értéken tartása.

A köszvény heveny fellángolásának megelőzésére legalább 6hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4pont).

Tumor lysis szindróma: A Febuxostat Krka javasolt per osadagja naponta egyszer 120mg, étkezéstől függetlenül. A Febuxostat Krka adását 2nappal a cytotoxikus terápia megkezdése előtt kell elkezdeni és legalább 7napig kell folytatni. Azonban a kezelés akár 9napra is meghosszabbítható, a klinikai megítélés szerint alkalmazott kemoterápia időtartamának megfelelően.

Idősek Idős korban nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2pont).

Vesekárosodás A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2pont). Az enyhe, középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek adagját nem szükséges módosítani.

Májkárosodás A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-PughC stádium)betegeknél nem vizsgálták. Köszvény: A javasolt adag enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegekről.

Tumor lysis szindróma: A III. fázisú pivotális (FLORENCE) vizsgálatban csak a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket zárták ki a vizsgálatban való részvételből. A beválasztott betegeknél a májfunkció alapján nem volt szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők A Febuxostat Krka biztonságosságát és hatásosságát18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A Febuxostat Krka-t szájon át kell szedni, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd még 4.8pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szív- és érrendszeri betegségek

Krónikus hyperurikaemia kezelése A gyógyszerkészítmény kifejlesztése és a gyógyszer engedélyezését követő egyik vizsgálat (CARES) során az előzetesen fennálló jelentős cardiovascularis betegségben (pl. myocardialis infarctus, stroke vagy instabil angina) szenvedő betegek körében febuxosztát kezelés mellett magasabb volt a fatális kimenetelű cardiovascularis események száma, mint az allopurinol esetében. A gyógyszer engedélyezését követő további vizsgálatok egyike (FAST) során azonban a febuxosztát nem volt inferior az allopurinolhoz képest sem a fatális kimenetelű, sem a nem fatális kimenetelű cardiovascularis események incidenciáját tekintve. E betegcsoport kezelése során óvatosan kell eljárni, és a betegeket rendszeresen monitorozni kell. A febuxosztátcardiovascularis biztonságosságával kapcsolatos további részleteket lásd a 4.8 és 5.1pontban.

Hyperurikaemia megelőzése és kezelése TLS kockázata esetén Akemoterápiában részesülő, hematológiai malignitásokban szenvedő betegeknél, akiknél a tumor lysis szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázata áll fenn és febuxosztátkezelést kapnak, cardialis monitorozást kell végezni, ha ez klinikailag indokolt.

Gyógyszerallergia / túlérzékenység

A forgalomba hozatal után ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat, az életet veszélyeztető Stevens–Johnson-szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist is beleértve, és akut anaphylaxiás

reakciókat/sokkot észleltek. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Néhány, de nemmindegyik beteg, az allopurinollal kapcsolatos korábbi túlérzékenységről vagy vesekárosodásról számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eozinifiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS szindróma) néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak.

A betegeket tájékoztatni kell az allergia/túlérzékenységi reakciók okozta panaszokról és tünetekről, valamint gondosan követni kell a tüneteket (lásd 4.8pont). A febuxosztát-kezelést abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens–Johnsonszindromát is, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist jelent. Amennyiben a betegnél allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens–Johnson-szindrómát is, valamint akut anaphylaxiás reakciók/sokk lépnek fel, a febuxosztát szedését soha többé nem lehet újrakezdeni ezeknél a betegeknél.

Heveny köszvényes rohamok (köszvény fellángolása)

A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni.A köszvény heveny fellángolása következhet be a kezelés kezdetén a változó szérumhúgysavszint miatt, ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1pont). A febuxosztátkezelés kezdetekor legalább 6hónapon keresztül ajánlatos a köszvény heveny fellángolásának megelőzése céljából NSAID-ot vagy kolchicint adni (lásd 4.2pont).

Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény heveny fellángolása, a febuxosztát-kezelést nem szabad abbahagyni. A heveny fellángolást a febuxosztát-kezeléssel párhuzamosan az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát-kezelés csökkenti a heveny fellángolások gyakoriságát és intenzitását.

Xantin-lerakódás

Azoknál a betegeknél, akiknél jelentősen fokozott húgysav képződés esetén (pl. rosszindulatú daganat és annak kezelése során, Lesch–Nyhan-szindrómában) a vizelet abszolút xantin koncentrációja némely ritka esetben oly mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban. Ezt nem figyelték meg a febuxosztáttal tumor lysis szindrómában végzett III. fázisú pivotális vizsgálatban. Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, Lesch–Nyhan-szindrómában szenvedő betegeknél nem ajánlott az alkalmazása.

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát adása nem javasolt egyidejűleg merkaptopurinnal/azatioprinnel kezelt betegeknél, mivel a febuxosztát a xantin-oxidáz gátlása révén fokozhatja a merkaptopurin/azatioprin plazmakoncentrációját, ami súlyos toxicitást okozhat. Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a merkaptopurin/azatioprin adagjának a korábban előírt adag 20% -ára vagy annál kevesebbre csökkententése ajánlott a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.5 és 5.3pont).

A betegeket szorosan monitorozni kell, és a merkaptopurin/azatioprin dózisát később be kell állítani a terápiás válasz értékelése és az esetleges toxikus hatások megjelenése alapján.

Szervátültetésen átesett betegek

Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt (lásd még 5.1pont).

Teofillin

Egészséges önkénteseknél a 80mg-os febuxosztát és a 400mg-os egyszeri teofillin adag együttadása nem vezetett farmakokinetikai kölcsönhatáshoz (lásd 4.5pont).A febuxosztát 80mg-os adagban az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek a teofillin-plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül

adható. Nem áll rendelkezésre adat 120mg febuxosztát adagra vonatkozóan.

Májbetegségek

Az összevont, III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,0%). Májfunkciós próbák elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve ezt követően is időszakosan a klinikai mérlegelés alapján (lásd 5.1pont).

Pajzsmirigybetegségek

A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (>5,5µNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik hosszú távú febuxosztát-kezelést kaptak (5, 5%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegnél alkalmazzák a febuxosztátot, akinél a pajzsmirigyműködés megváltozott (lásd 5.1pont).

Segédanyagok

A Febuxostat Krka laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletesgalaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatásokés egyéb interakciók

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát hatásmechanizmusa a XO gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt.A febuxosztát által történő XO-gátlás ezen gyógyszerek plazma-koncentrációjának megnövekedését eredményezheti, mely mielotoxicitáshoz vezet (lásd 4.4 pont). A febuxosztáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.3pont). A javasolt dózismódosítás megfelelőségét, amely a patkányokon végzett preklinikai adatok modellezési és szimulációs elemzésén alapult, egy egészséges önkénteseken végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat eredményei igazolták, melynek során az alanyok 100mg azatioprint kaptak önmagában illetve csökkentett dózisú azatioprint (25 mg) febuxosztáttal (40mg vagy 120mg) együtt.

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat más citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek. Tumor lysis szindrómában végzett pivotális klinikai vizsgálatban napi 120mg febuxosztátot adagoltak olyan betegeknek, akik többféle kemoterápiás kezelési rend szerint kezeltek, belértve a monoklonálisantitest kezelést is. Ebben a vizsgálatban azonban nem észleltek sem gyógyszergyógyszer, sem gyógyszer és betegség közötti kölcsönhatást. Ezért nem zárhatók ki a lehetséges interakciók bármely egyidejűleg alkalmazott citosztatikummal.

Roziglitazon/ CYP2C8-szubsztrátok

A febuxosztát in vitroa CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120mg febuxosztát együttadása egyszeri 4mg-os orális roziglitazon adaggal nem gyakorolt hatást a roziglitazonnak és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivonem inhibitora a CYP2C8 enzimnek. Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8-szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik vegyület dózisának módosítását sem.

Teofillin

Egy egészséges önkénteseken febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy az XO enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin-szintje, mint arról más XO-

gátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80mg febuxosztátés napi egyszeri 400mg teofillin együttadásának nem volt hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges óvatosság a 80mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor. 120mg febuxosztát-adagra vonatkozóan nemáll rendelkezésre adat.

Naproxen és más glükuronidáció-gátlók

A febuxosztát metabolizmusa az uridin-difoszfát-glukuronoziltranszferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidációt gátló gyógyszerek, mint pl. a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyénekben febuxosztát és naponta kétszer 250mg naproxen egyidejű alkalmazása azzal járt, hogy emelkedett a febuxosztát expozíció (Cmax28%, AUC 41% és t½ 26%). A klinikai vizsgálatok során a naproxen vagy más NSAID-ok/COX-2-gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból jelentős mértékű növekedésével.

A febuxosztát egyidejűleg alkalmazható naproxennel és sem a febuxosztát, sem a naproxen adagját nem szükséges módosítani.

Glükuronidáció-induktorok

Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják a febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatásosságát. Emiatt a szérum húgysavszintjének ellenőrzése javasolt 1-2héttel a glükuronidációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát plazmaszint emelkedéséhez vezethet.

Kolhicin/indometacin/hidroklorotiazid/warfarin

A febuxosztát együtt adható kolchicinnel vagy indometacinnal, az adag módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges.

Nem szükséges módosítani a febuxosztát adagját, ha hidroklorotiaziddal adják együtt.

Nem szükséges módosítani a warfarin adagját, ha febuxosztáttal adják együtt. A febuxosztát (napi egyszer 80mg vagy 120mg) és a warfarin együttes alkalmazása egészséges alanyokban nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR értéket és a VII. faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való együttadás.

Dezipramin/CYP2D6-szubsztrátok

A febuxosztát in vitroa CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges alanyokon elvégzett vizsgálat során a naponta 1×120mg dózisban adott febuxosztát hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6-szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivogyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak adagjának módosítása.

Savkötők

Az egyidejűleg bevett, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó savkötők bizonyítottan (kb. 1órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a Cmax-ot, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható savkötők mellett.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott számú adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a

magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A febuxosztát a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. A szoptatott csecsemőt fenyegető kockázat nem zárható ki. A febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.

Termékenység

A reprodukciós állatkísérletek 48 mg/kg/nap adagig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő nemkívánatos eseményeket (lásd 5.3pont). A Febuxostat Krka humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást jelentettek. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk mielőtt járművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy a Febuxostat Krka nem rontja a teljesítőképességüket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban (4072beteget kezeltek legalább 10mg és 300mg közötti dózissal) a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban (FAST vizsgálat: 3001beteget kezeltek legalább 80mg és 120mg közötti dózissal) és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján köszvényes betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások: a köszvényes rohamok, májműködési zavarok, hasmenés, hányinger, fejfájás, szédülés, nehézlégzés, bőrkiütés, pruritus, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, oedema és fáradtság. Ezek a mellékhatások súlyosságukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A forgalomba hozatalt követően a febuxosztáttal szemben ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat tapasztaltak, amelyek közül néhány szisztémás tünetekkel járt, és ritkán hirtelen szívhalál esetei is előfordultak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbiakban azok a gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100) és ritka (1/10000 –<1/1000), feltételezhetően a gyógyszerrel összefüggő mellékhatásokkerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a köszvényes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokon és a velük szerzett forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapulnak.

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossággal szerepelnek.

1. táblázat:A köszvényes betegekkel végzett, összevont, III. fázisú, hosszú távú, kiterjesztett klinikai

vizsgálatok, a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során észlelt mellékhatások tapasztalatok. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Ritka #

betegségek és tünetek	Pancytopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis*, anaemia
Immunrendszeri betegségek és	Ritka
tünetek	Anaphylaxiás reakció*, gyógyszer-túlérzékenység*

Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori A vér emelkedett pajzsmirigyserkentőhormon-szintje, # hypothyreosis

Szembetegségek és szemészeti Nem gyakori tünetek Homályos látás Ritka # Retinalis artéria elzáródása

Anyagcsere-és táplálkozási Gyakori*** betegségek és tünetek Köszvényes roham Nem gyakori Diabetes mellitus, hyperlipidemia, csökkent étvágy, testsúlynövekedés Ritka Testsúlycsökkenés, fokozott étvágy, anorexia

Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Csökkent libido, álmatlanság Ritka # # Idegesség, depressziós hangulat , alvászavar

Idegrendszeri betegségek Gyakori és tünetek Fejfájás, szédülés Nem gyakori # Paraesthesia, hemiparesis, aluszékonyság, letargia ,ízérzés megváltozása, hypaesthesia, hyposmia Ritka # # Ageusia , égő érzés

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv Nem gyakori betegségei és tünetei Tinnitus Ritka # Vertigo

Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori kapcsolatos tünetek Pitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG elváltozások, balszár-blokk (lásd Tumor lysis szindróma részt), sinus # tachycardia (lásd Tumor lysis szindróma részt), arrhythmia Ritka Hirtelen szívhalál*

Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Magas vérnyomás, kipirulás, hőhullám, haemorrhagia (lásd Tumor lysis szindróma részt) Ritka # A keringés összeomlása

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori mediastinalis betegségek és tünetek Nehézlégzés Nem gyakori #, bronchitis, felső légúti fertőzés, alsó légúti fertőzés köhögés, # orrfolyás Ritka # Tüdőgyulladás

Emésztőrendszeri betegségek Gyakori és tünetek Hasmenés**, hányinger Nem gyakori # Hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom ,a has felpuffadása, gastro-oesophageális refluxbetegség, hányás, szájszárazság,

emésztési panaszok, székrekedés, gyakori székletürítés, flatulencia, gastrointestinális diszkomfort,szájnyálkahártya- # fekély, ajakduzzanat , pancreatitis Ritka # Gastrointestinalis perforáció , stomatitis

Máj-és epebetegségek Gyakori illetve tünetek Májműködési zavarok** Nem gyakori Cholelithiasis Ritka # Hepatitis, sárgaság*, májkárosodás*, cholecystitis

A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori betegségei és tünetei Bőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, melyeket kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd lent), pruritus Nem gyakori Dermatitis, urticaria, a bőr elszíneződése, bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis kiütés, papularis # kiütés, fokozott verejtékezés, alopecia, ekcéma , erythema, # # # éjszakai verejtékezés , psoriasis , viszketéssel járó kiütés Ritka Toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens–Johnsonszindróma*, angiooedema*, eozinofiliával és szisztémás tünetekkel kísért gyógyszerreakció*, generalizált kiütés (súlyos)*, exfoliatív kiütés, follicularis kiütés, hólyagos kiütés, pustulosus kiütés, erythematosus kiütés, morbilliform kiütés

A csont-és izomrendszer, valamint a Gyakori # kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, myalgia, végtagfájdalom Nem gyakori Arthritis, mozgásszervi fájdalom, izomgyengeség, izomgörcs, # # izomfeszülés, bursitis, ízületi duzzanat , hátfájás , # muskuloskeletalis merevség , ízületi merevség Ritka # Rhabdomyolysis*, rotátorköpeny-szindróma , polymyalgia #, rheumatica

Vese- és húgyúti betegségek Nem gyakori és tünetek Veseelégtelenség, vesekövesség, haematuria, pollakisuria, # proteinuria, sürgető vizelési inger, húgyúti fertőzés Ritka Tubulointerstitialis nephritis*

A nemi szervekkel és az emlőkkel	Nem gyakori
kapcsolatos betegségek és tünetek	Erectilis dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás	Gyakori
helyén fellépő reakciók	Oedema, fáradtság

Nem gyakori # Mellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés, fájdalom , rossz # közérzet Ritka # Szomjúság, forróságérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Nem gyakori eredményei Vér emelkedett amilázszintje, thrombocytaszám-csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, lymphocytaszám-csökkenés, a vérkreatinszint emelkedése, a vérkreatininszint emelkedése, haemoglobinszint csökkenése, a vér karbamidszintjének

emelkedése, hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterinszint, csökkent hematokrit, emelkedett laktát dehidrogenáz (LDH)-szint, a vér káliumszintjének emelkedése, INR # emelkedése Ritka Emelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális thromboplastinidő (APTI), vörösvértestszám-csökkenés, a vér emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintje, a vér emelkedett kreatin-foszfokináz-szintje*

Sérülés, mérgezés és a Nem gyakori # beavatkozással kapcsolatos Contusio szövődmények

• A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások

** A kombinált III. fázisú vizsgálatokban a kezelés alatt fellépő nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májműködési vizsgálati eredmények gyakoribbak az egyidejűleg kolchicinnel is kezelt betegeknél. *** Az egyedi, III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatokbanészlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1pontban. # A forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban jelentett mellékhatások.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatal után ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat (Stevens–Johnsonszindrómát és toxicus epidermalis necrolysist is beleértve) és akut anaphylaxiás reakciókat/sokkot észleltek. A Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, melyek hólyagképződéssel, nyálkahártya léziókkal és szemirritációval társulhatnak A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, melyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, faciális oedemával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például thrombocytopéniával és eozinifiliával) és egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialisnephritist) jellemezhetők (lásd 4.4pont).

Köszvényes rohamokat gyakran észleltek a kezelés megkezdése után és az első hónapban. Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. A köszvényes roham profilaxisa ajánlott (lásd 4.2 és 4.4pont).

Tumor lysis szindróma

A biztonságossági profil összefoglalása

A FLORENCE (FLO-01) elnevezésű randomizált, kettős vak, III. fázisú pivotális vizsgálatban, ahol a febuxosztát-és az allopurinol-kezelést hasonlították össze (346, kemoterápiában részesülő, hematológiai malignitásokban szenvedő betegeknél, akiknél a tumor lysis szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázata állt fenn), összesen 22betegnél (6,4%) tapasztaltak mellékhatásokat, azaz 11betegnél (6,4%) mindkét kezelési csoportban. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. Összességében a FLORENCE vizsgálat a febuxosztát köszvényben való alkalmazásához képest nem világított rá különös biztonságossági aggályra, kivéve az alábbi három (a fenti 1. táblázatban felsorolt) mellékhatást.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem gyakori: balszár-blokk, sinus tachycardia

Érbetegségek és tünetek: Nem gyakori: haemorrhagia

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és szupportív ellátást kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények, ATC kód: M04AA03.

Hatásmechanizmus

A húgysav emberben a purin-anyagcsere végterméke, keletkezésének lépései: hypoxantin xantin  húgysav. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantinoxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát 2-aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérumhúgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO); in vitro gátló hatásának Ki(gátlási konstans) értéke kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin-vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanindezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.

Klinikai hatékonyság és biztonságosság

Köszvény

A febuxosztáthatásosságát három III. fázisú pivotális vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX és FACT pivotális vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101 hyperurikaemiás és köszvényes betegen. Mindegyik III. fázisú pivotális vizsgálatban felülmúlta a febuxosztátaz allopurinolt a szérumhúgysavszint csökkentése és szintentartásatekintetében. Az elsődleges hatásossági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3havi szérumhúgysavszintje <6,0mg/dl (357µmol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű III. fázisú kiegészítő vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy a febuxosztátforgalmba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérumhúgysavszintje az utolsó vizsgálatkor <6,0mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.2pont).

APEX-vizsgálat:Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 28hetes vizsgálat volt. Ezerhetvenkét (1072) beteget randomizáltak: placebót (n = 134), napi egyszeri 80mg febuxosztátot (n = 267), napi egyszeri 120mg febuxosztátot (n = 269), napi egyszeri 240mg febuxosztátot (n = 134) vagy allopurinolt (napi egyszeri 300mg-ot) kaptak azok a betegek n = 258, akiknél a kiindulási szérumkreatinin 1,5mg/dl illetve napi egyszeri 100mg-ot kaptak azok a betegek n = 10, akiknél a kiindulási szérumkreatinin 1,5mg/dl és 2,0mg/dl) kaptak a betegek. A biztonságos adag kiértékelésére 240mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszerese) alkalmaztak.

Az APEX vizsgálat bebizonyította, hogy a napi egyszeri 80mg febuxosztátés a napi egyszeri 120mg

febuxosztátstatisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300mg-os (n = 258)/ 100mg-os (n = 10) adagjait a szérumhúgysavszint 6,0mg/dl (357µmol) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

FACT vizsgálat:A „Febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) egy III. fázisú, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 52hetes vizsgálat volt. Hétszázhatvan (760) beteget randomizáltak: napi egyszeri 80mg febuxosztát(n = 256), napi egyszeri 120mg febuxosztát(n = 251) vagy napi egyszeri 300mg allopurinol (n = 253) kezelésre.

A FACT-vizsgálat során a febuxosztátnapi egyszeri 80mg-os és napi egyszeri 120mg-os kezelési módja is statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokványos 300mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérumhúgysavszint 6,0mg/dl (357µmol) alá csökkentésében és fenntartásában.

Az elsődleges hatásossági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:

1. táblázat: Azon betegek részaránya, akik szérumhúgysavszintje <6,0mg/dl (357µmol) az utolsó

3hónap vizitei során. Vizsgálat Febuxosztát Febuxosztát Allopurinol 80mg napi 120mg napi 300 / 100mg napi 1 egyszer egyszer egyszer

• *, #

APEX 48% 65% 22% (28hét) (n = 262) (n = 269) (n = 268)

• *

FACT 53% 62% 21% (52hét) (n = 255) (n = 250) (n = 251)

• *, #

Összevont 51% 63% 22% eredmények (n = 517) (n = 519) (n= 519)

1 A 100mg napi egyszeri adaggal (n = 10: szérum kreatininszint > 1,5 –2,0mg/dl) vagy 300mg napi egyszeri adaggal (n = 509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzéshez. #

• p < 0,001 vs. allopurinol, p < 0,001 vs.80mg

A febuxosztátazonnal és tartósan csökkentette a szérumhúgysavszintet. A szérum húgysavszintje 6,0mg/dl (357µmol/l) alá csökkent a második heti vizitre, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérumhúgysavszinteket az idő függvényében, a két III. fázisú pivotális vizsgálat összes terápiás csoportjaira vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.

1. ábra:Átlagos szérumhúgysavszintek összesített eredményei a III. fázisú pivotális

vizsgálatokban

uI

10

U

N

) 3 N

Febuxostat 240 mg 2 BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Hét

BLa1apszint SE2iaz atlagstandardhibaja

Megjegyzés: 509beteg napi egyszer 300mg allopurinolt kapott; 10beteg, akik szérum-kreatininszintje >1,5 és 2,0mg/dl napi egyszer 100mg allopurinolt kapott (az APEX-vizsgálat 268betege közül 10). A biztonságos adag kiértékelésére 240mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt maximális adag kétszerese.

CONFIRMS-vizsgálat: A CONFIRMS vizsgálategy III. fázisú, randomizált, kontrollos, 26-hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperuricaemiás betegeknél 40 mg illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. Kettőezerkettőtszázhatvankilenc (2269) beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40mg febuxosztát(n = 757), naponta egyszer 80mg febuxosztát(n = 756), illetve naponta egyszer 300mg vagy 200mg allopurinol (n = 756). A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe –közepesen súlyos vesekárosodásban (szérum kreatininszint30-89ml/perc). A 26hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérumhúgysavszintje <6,0mg/dl (357µmol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40mg febuxosztát, 67% volt a 80mg febuxosztátés 42% volt az allopurinol (300/200mg) csoportban.

Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában Az APEX vizsgálat a hatékonyságot 40 károsodott veseműködésű betegen (azaz a kiindulási szérum kreatininszint >1,5 és 2,0mg/dl) értékelte. A károsodott veseműködésű betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, az adagot napi egyszer 100mg-ra korlátozták. A febuxosztátaz elsődleges hatásossági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer 100mg allopurinol- és a placebo-csoportokban.

Nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek a szérumhúgysavszint százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű vs. 55% a nagymértékben károsodott veseműködésű csoportban).

A CONFIRMSvizsgálatbana köszvényes és hyperuricaemiás betegeken egy prospektív analízist tervezetek, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300mg illetve 200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0mg/dl-es érték alá a szérumhúgysavszintet azoknál a

köszvényes betegeknél,akik enyhe –közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%-a).

Elsődleges végpont a 10mg/dl szérumhúgysavszintű betegek alcsoportjában A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulásiszérumhúgysavszintje 10mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztátelérte az elsődleges hatásossági végpontot (a szérumhúgysavszint<6.0mg/dl az utolsó 3 vizit alkalmával)a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80mg), 48%-ánál (napi egyszeri 120mg) és 66%-ánál (napi egyszeri 240mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300mg-os /100mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebó csoportban.

A CONFIRMSvizsgálatban, az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegekaránya (szérumhúgysavszint<6.0mg/dl az utolsó vizit során)azoknál a betegeknél, akiknél a kindulási szérumhúgysavszint≥10mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) volt a napi 80mg febuxosztáttal kezeltés 31% (72/230) volt a 300mg illetve 200mg allopurinollal kezelt csoportokban.

Klinikai végeredmények: a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya APEX vizsgálat: A 8-hetes profilaxisperiódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80mg-os febuxosztát (28%), a 300mg-os allopurinol (23%), valamint a placebo-csoportban (20%). A köszvény fellángolása növekedett a profilaxisperiódus után és idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28.hét között a vizsgálati alanyok 46-55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4hetében (24-28hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 15%-ánál (febuxosztát 80, 120mg), 14%-ánál(allopurinol 300mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.

FACT vizsgálat: A 8hetes profilaxisperiódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80mg-os febuxosztát (22%) és a 300mg-os allopurinol (21%) kezelési csoportokban. A 8hetes profilaxisperiódus után a köszvény fellángolása növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent. A 8.hét és az 52. hét között a vizsgálati alanyok 64-70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4hetében (49-52. hét) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 6-8%ánál volt megfigyelhető (febuxosztát 80, 120mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300mg) volt megfigyelhető.

A köszvényheveny fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX és FACT vizsgálat) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan <6mg/dl, <5mg/dl vagy <4mg/dl szérumhúgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérumhúgysavszintje 6mg/dl volt a kezelés utolsó 32hetében (a 20-24. héttől a 48-52. hétig tartó intervallum).

A CONFIRMSvizsgálat során a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80mg febuxosztáttal kezeltés 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40mg illetve a 80mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában.

Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok EXCELvizsgálat (C02-021):Az EXCEL-vizsgálategy 3éven át tartó, III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol-kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a pivotális III. fázisú (APEX vagy FACT)vizsgálatot. Összesen 1086beteget vontak be a vizsgálatba azalábbi csoportokba: naponta egyszer 80mg febuxosztát(n = 649), naponta egyszer 120mg febuxosztát(n = 292), illetve naponta egyszer 300mg vagy 100mg allopurinol (n = 145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához. Azokat a betegeket, akiknél a szérumhúgysavszint három egymást követő értéke >6mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból. A szérumhúgysavértékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36.hónapban <6mg/dl

szérumhúgysavszinteket). A 3év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény heveny fellángolásával járó epizódok előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre heveny fellángolás miatt (azaz több mint 96%-uk nem szorult kezelésre heveny fellángolás miatt) a 16-24. és a 30-36.hónapban.

A fenntartó kezelésként napi egyszeri 40mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri 120mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható, primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.

A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy 5éven át tartó, II. fázisú, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, 4hetes, kettős vak febuxosztát-vizsgálatot.

A vizsgálatba 116, olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükséga dózis módosítására a <6mg/dlszérumhúgysavszint fenntartásához, és a betegek 38%-ánál volt szükség az adag módosítására a fenntartó kezelés beállításához.

Az utolsó vizsgálatkor <6mg/dl(357µmol/l) szérumhúgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81-100%).

A III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeken (5,0%). Ez a gyakoriság hasonló volt az allopurinol kezelés során bejelentetthez (4,2%) (lásd 4.4pont). Magasabb TSH-szinteket (>5,5µNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeken is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4pont).

Forgalomba hozatalt követő hosszú távú klinikai vizsgálatok A CARES vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, noninferioritási klinikai vizsgálat volt, amely a cardiovacularis (CV) kimeneteleket hasonlította össze olyan, febuxosztáttal, illetve allopurinollal kezelt, köszvényben szenvedő betegek esetében, akiknek kórtörténetében súlyos CVbetegség, így myocardialis infarctus (MI), instabil angina kórházi kezelése, coronaria-vagy cerebralis revaszkularizációs eljárás, kórházi kezelést igénylő tranziens ischemiásroham (TIA), perifériás érbetegség, illetve bizonyítottan mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris betegséggel járó diabetes szerepelt. A szérumhúgysavszint 6mg/dl-es érték alá csökkentése céljából a febuxosztát dózisát (függetlenül a vesefunkciótól) 40 mg-tól 80 mg-ig titrálták, az allopurinol dózisát pedig normál veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 100mg-os lépésekben 300mg-tól 600mg-ig, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 200 mg-tól 400 mg-ig titrálták. A CARES vizsgálat elsődleges végpontja a MACE (major adverse cardiac events –jelentős kedvezőtlen kardiális események) első előfordulási ideje volt, ami a nem fatális kimenetelű MI, a nem fatális kimenetelű stroke, a CV halálozás és a sürgős coronaria revaszkularizációt igénylő instabil angina kombinációja volt. Az elsődleges és másodlagos végpontok analízisét intention-to-treat (ITT) elemzés alapján végezték, minden olyan vizsgálati személy bevonásával, akiket randomizáltak, és akik legalább egy adag gyógyszert kaptak a kettős vak vizsgálati elrendezésben. Összességében a betegek 56,6%-a idő előtt abbahagyta a klinikai vizsgálati kezelést, és a betegek 45%a nem jelent meg valamennyi viziten. Összesen 6190beteget követtek, átlagosan 32hónapon keresztül, és a kezelés medián időtartama 728nap volt a febuxosztát csoportban (n=3098) és 719nap az allopurinol csoportban (n=3092). Az elsődleges MACE-végpont hasonló gyakorisággal fordult elő a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportokban (a betegek 10,8%-ánál, illetve 10,4%-ánál, hazard ratio [HR] 1,03; a kétoldali, ismétlődő konfidencia intervallum [CI] 0,89-1,21). A MACE egyes összetevőinek elemzése során a febuxosztát kezelésnél a CV halálozás aránya magasabbnak bizonyult, mint az allopurinolnál (a betegek 4,3%-ánál, illetve 3,2%-ánál, HR: 1,34, 95%-os CI: 1,03-1,73). A febuxosztát és az allopurinol csoportokban hasonló volt az előfordulási

gyakorisága a többi MACE-eseménynek, azaz a nem fatáliskimenetelű MI-nak (a betegek 3,6%-ánál, illetve 3,8%-ánál, HR: 0,93, 95%-os CI: 0,72-1,21), a nem fatális kimenetelű stroke-nak (a betegek 2,3%-ánál, illetve 2,3%-ánál, HR: 1,01, 95%-os CI: 0,73-1,41) és a sürgős revaszkularizációt igénylő instabil anginának (a betegek 1,6%-ánál, illetve 1,8%-ánál, HR: 0,86, 95%-os CI: 0,59-1,26). Az össz-mortalitási arány is magasabb volt a febuxosztáttal, mint allopurinollal kezelteknél (a betegek 7,8%-ánál, illetve 6,4%-ánál; HR: 1,22; 95%-os CI: 1,01-1,47), ami elsősorban a magasabb CV halálozásból adódott a febuxosztát csoportban (lásd 4.4pont). A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, az ischemiával nem összefüggő, arrhythmiák miatti kórházi felvételek, a vénás thromboemboliás események és a tranziens ischaemiás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulási gyakorisága hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol esetében.

A FAST vizsgálat egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpontú vizsgálat volt, amely a febuxosztát cardiovascularis biztonságosságát értékelte az allopurinollal összehasonlítva krónikus hyperuricaemiás betegeknél (olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett) és cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél (tehát legalább 60éves és legalább egy egyéb cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező betegek). A bevonásra alkalmas betegek allopurinol-kezelést kaptak a randomizáció előtt, és szükség szerint dózismódosítást végeztek a kezelőorvos klinikai megítélése, az EULAR ajánlások és a jóváhagyott adagolás alapján. Az allopurinol bevezető fázis végén a <0,36mmol/l (<6mg/dl) szérumhúgysav-szinttel rendelkező, illetve az allopurinol legnagyobb tolerált dózisával vagy legnagyobb engedélyezett dózisával kezelt betegeket 1:1 arányban randomizálták febuxosztát-vagy allopurinol-kezelésre. A FAST vizsgálat elsődleges végpontja az APTC események (az ún. Antiplatelet Trialists’ Collaborative, vagyis a „Thrombocytaaggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott események) bármelyikének első előfordulásáig eltelt idő volt, ezek közé tartozott: i) MI/biomarker-pozitív, nem fatális kimenetelű akut coronaria szindróma (ACS) miatti kórházi felvétel; ii) nem fatális kimenetelű stroke; iii) cardiovascularis eseménymiatti halál. Az elsődleges elemzést a tényleges kezelés időtartama (OT) megközelítés alapján végezték. Összességében 6128beteget randomizáltak, 3063-at febuxosztát-kezelésre és 3065-öt allopurinolkezelésre. Az elsődleges OT elemzésben a febuxosztát non-inferior volt az allopurinolhoz viszonyítva az elsődleges végpont incidenciájának tekintetében, amely 172 febuxosztáttal kezelt betegnél (1,72/100betegév), illetve 241 allopurinollal kezelt betegnél (2,05/100betegév) következett be, és a korrigált relatív hazárd (HR) 0,85 volt (95%-os CI: 0,70, 1,03), p<0,001. Azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében MI, stroke vagy ACS szerepelt, az elsődleges végpont OT elemzése nem mutatott szignifikáns különbséget a kezelési csoportok között: a febuxosztát-csoportban 65betegnél (9,5%), az allopurinol-csoportban 83betegnél (11.8%) észleltek eseményt; a korrigált relatív hazárd (HR) 1,02 volt (95%-os CI: 0,74–1,42); p=0,202. A febuxosztát-kezelés nem járt együtt a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a bármely okból bekövetkező halálozás megnövekedésével, sem összességében, sem azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében a kiindulást megelőző MI, stroke vagy ACS szerepelt. Összességében a febuxosztát-csoportban alacsonyabb volt a halálesetek száma (62 cardiovascularis eredetű halálozás és 108 bármely okból bekövetkező halálozás), mint az allopurinol-csoportban (82 cardiovascularis eredetű halálozás és 174 bármely okból bekövetkező halálozás). A febuxosztát-kezelés mellett nagyobb mértékben csökkent a húgysavszint, mint allopurinol-kezelés mellett.

Tumor lysis szindróma

A FLORENCE (FLO-01) vizsgálatban a febuxosztát tumor lysis szindróma megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát értékelték. A febuxosztát nagyobb mértékű és gyorsabb húgysavszintcsökkentő aktivitást mutatott, mint az allopurinol. A FLORENCE (FLO-01) randomizált (1:1), kettős vak, III. fázisú, pivotális vizsgálat volt, amelyben a napi egyszeri febuxosztát 120mg kezelést hasonlították össze napi 200-600mg allopurinol kezeléssel (allopurinol átlagos napi adag [± szórás]: 349,7 ± 112,90mg) a szérumhúgysavszint-csökkentés tekintetében. A vizsgálatba bevonandó betegek azok voltak, akiknek allopurinol-kezelés javasoltak, vagy akik nem fértek hozzá a raszburikáz-kezeléshez. Az elsődleges végpontok a szérumhúgysavszint

görbe alatti területének (AUCsUA1-8) és a szérum-kreatininszintnek (sC) a kiindulási szinttől a 8.napig mért változásai voltak. A vizsgálatba összesen 346, kemoterápiában részesülő, olyan hematológiai malignitásokban szenvedő beteget vontak be, akiknél a tumor lysis szindróma közepes vagy magas kockázata állt fenn. Az átlagos AUC sUA1-8 (mg×h/dl) szignifikánsan alacsonyabb volt febuxosztát esetében (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; a legkisebbnégyzetek átlagának különbsége: -196,794 [95%-os konfidencia intervallum: -238,600 ; -154,988]; p < 0,0001). Ezenfelül az átlagosszérumhúgysavszintszignifikánsan alacsonyabb volt febuxosztát esetében az első 24órát követően és valamennyi későbbi időpontban. Nem volt szignifikáns különbség az átlagos a szérum-kreatininszint változások (%) tekintetében a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportok között (-0,83 ± 26,98 vs -4,92 ± 16,70; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: 4,0970 [95%-os konfidencia intervallum: -0,6467 ; 8,8406]; p=0,0903). A másodlagos végpontokat vizsgálva nem volt szignifikáns különbség a laboratóriumi tünetekkel járó TLS (8,1% a febuxosztát és 9,2% az allopurinol-karon, illetve a relatív kockázat: 0,875 [95%: 0,4408;1,7369]; p = 0,8488), és a klinikai tünetekkel járó TLS (1,7% a febuxosztát és 1,2% az allopurinol-karon, illetve a relatív kockázat: 0994 [95%-os konfidencia intervallum: 0,9691; 1,0199 ]; p = 1,0000) előfordulási gyakoriságában. A kezeléssel összefüggőpanaszok és tünetek, valamint gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága összességében 67,6% vs 64,7%, illetve 6,4% vs 6,4% volt a febuxosztáttal, illetve az allopurinollal kezelt csoportokban. A FLORENCE vizsgálat szerint a febuxosztát jobb szérumhúgysavszint-csökkenést biztosított, mint az allopurinol azoknál a betegeknél, akik eredetileg az utóbbi gyógyszert kapták volna. Jelenleg nem áll rendelkezésre összehasonlító adat a febuxosztát és a raszburikáz vonatkozásában. A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg akut súlyos TLS-ben szenvedő betegeknél, pl. azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak más húgysavcsökkentő terápiákra.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyénekben a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10mg-120 mg adagok egyszeri és ismételt adása után. A 120-300mg dózistartományban a febuxosztát AUC-értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10-240mg-os adagokat 24óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½) kb. 5-8óra.

Populációs farmakokinetikai/farmakodinamikai vizsgálatokat 211 hyperurikaemiás és köszvényes, napi egyszeri 40-240mg febuxosztát adagokkal kezelt betegen végeztek. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneken meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon elvégzett farmakokinetikai/farmakodinamikai értékelés érvényes a köszvényes betegek populációjára.

Felszívódás

A febuxosztát rövid idő alatt (tmax1,0-1,5óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A napi 80mg, ill. napi 120mg adagok egyszeri vagy többszöri adása után a Cmaxkb. 2,8-3,2µg/ml, ill. 5,0-5,3µg/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.

A napi 80 mg adagot ismételten, a napi 120mg adagot egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a Cmaxsorrendben 49%-kal, ill. 38%-kal, az AUC sorrendben 18%-kal, ill. 16%-kal csökkent. Mindazonáltal, nem észleltek klinikai szempontból számottevő változást a szérumhúgysavkoncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták (80 mg-os adag ismételt alkalmazása). Vagyis a febuxosztátbevételekor nem szükséges tekintettel lenni az étkezésekre.

Eloszlás

Egyensúlyi viszonyok között a febuxosztát látszólagos eloszlási térfogata(Vss/F) 29-75liter 10-300mgosadagok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb. 99,2%-os, és mértéke a 80-120mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje

kötődése 82-91%.

Biotranszformáció

A febuxosztát nagymértékben metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, ill. a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiai aktivitást hordozó hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi májmikroszomákon végzett in vitrovizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.

Elimináció

14 A febuxosztát mind hepatikus, mind renális anyagcsereutakon eliminálódik. C-izotóppal jelzett febuxosztát szájon át adott 80mg-os adagjának kb. 49%-át a vizeletből nyerték vissza változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%-át nyerték vissza a székletből változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.

Vesekárosodás

A febuxosztát80mg-os adagját ismételten enyhe, középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknek adva a febuxosztát Cmax-értéke nem változott az ép veseműködésű alanyokon mérthez képest. A febuxosztát átlagos össz AUC-értéke kb. 1,8-szorosára nőtt, az ép veseműködésű csoportban mért 7,5µg•óra/ml-ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön mért 13,2µg•óra/ml-re. Az aktív metabolitok Cmax- és AUC-értékei 2-4-szeresig emelkedtek, kölcsönösen. Mindazonáltal, enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodás

A febuxosztát80mg-os adagját, enyhén (Child–PughA stádiumú) vagy közepesen (Child–PughB stádiumú) károsodott májműködésű betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak Cmaxés AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű alanyokon mértekhez képest. Súlyos (Child–PughC stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.

Életkor

Nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek számottevő változásait a febuxosztát ismételten, szájon át adott adagjaival kezelt időseknél, fiatal egészséges alanyokhoz viszonyítva.

Nem

A febuxosztátot ismételten szájon át adva a Cmax-értéke 24%-kal, az AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőkben, mint férfiakban. Mindazonáltal, a testsúlyra korrigált Cmax- és AUC-értékek mindkét nemben hasonlóak voltak. A beteg neme alapján szükségtelen módosítani a gyógyszeradagot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humánexpozíciót meghaladó expozíció esetén figyeltek meg hatásokat.

A patkányokon végzett vizsgálatokból származó adatok farmakokinetikai modellezése és szimulálása azt mutatja, hogy ha a febuxosztáttal együttadják, a merkaptopurin/azatioprin klinikai dózisáta korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.5pont).

Rákkeltő hatás, mutagenezis, fertilitási zavarok Hím patkányokban statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyagdaganatok (átmenetisejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantin-kövességgel együtt észlelték a nagy dózissal –azaz a humán adag körülbelül 11-szeresével –kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt jelentősen a hím, ill. a nőstény egerekben és patkányokban. Ezek a megfigyelések a purin-anyagcsere és a vizelet-összetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból fontos genotoxikus hatást fejtene ki.

A szájon át legfeljebb 48mg/kg/nap adagban szedett febuxosztát nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok reproduktív képességét.

Nem észlelték, hogy a febuxosztát károsítaná a fertilitást, teratogén hatású lenne vagy magazatkárosodást okozna. Patkányban nagy adagok –a humán expozíció kb. 4,3-szerese toxikusaknak bizonyultak az anyaállatokra, ehhez az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése társult. A vemhes patkányokon, ill. nyulakon, a humán expozíció kb. 4,3-szeresének, ill. kb. 13szorosának megfelelő dózisokkal elvégzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmiféle teratogén hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropil-cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Víztartalmú kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Poli(vinil-alkohol) Makrogol 3350 Titán-dioxid (E171) Talkum Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14, 28, 56 vagy 84filmtabletta (PVC/PVDC/PVC//Al) buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

14filmtabletta: EU/1/18/1347/005 28filmtabletta: EU/1/18/1347/006 56filmtabletta: EU/1/18/1347/007 84filmtabletta: EU/1/18/1347/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2019. március28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. december 07.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.