1. A GYÓGYSZER NEVE

Fertavid 50NE/0,5ml oldatos injekció Fertavid 75NE/0,5ml oldatos injekció Fertavid 100NE/0,5ml oldatos injekció Fertavid 150NE/0,5ml oldatos injekció Fertavid 200NE/0,5ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL t

F n

ertavid 50NE/0,5ml oldatos injekció ű Egy injekciós üveg 50NE rekombináns follikulus stimuláló hormont(FSH) tartalmaz 0,5ml vizes z oldatban. Ez megfelel 100NE/ml erősségnek. Egy injekciós üveg 5mikrogramm fehérjéttartalmaz s (specifikus invivobioaktivitása megközelítőleg 10000NE FSH/mg fehérje). Az oldatos injekcióg tartalmazza a béta-follitropin hatóanyagot, amit génsebészeti módszerekkel termelnek egy kínaei hörcsög petefészek (chinese hamster ovary, CHO) sejtvonalban. m

Fertavid 75NE/0,5ml oldatos injekció e

E y

gy injekciós üveg 75NE rekombináns follikulus stimuláló hormont(FSH) tartalmlaz 0,5ml vizes oldatban. Ez megfelel 150NE/ml erősségnek. Egy injekciós üveg 7,5mikrogramém fehérjéttartalmaz (specifikus invivobioaktivitása megközelítőleg 10000NE FSH/mg fehérje).d Az oldatos injekció tartalmazza a béta-follitropin hatóanyagot, amit génsebészeti módszerekkeel termelnek egy kínai hörcsög petefészek (chinese hamster ovary, CHO) sejtvonalban. g

n

Fertavid 100NE/0,5ml oldatos injekció e

E i

gy injekciós üveg 100NE rekombináns follikulus stimuláló holrmont(FSH) tartalmaz 0,5ml vizes oldatban. Ez megfelel 200NE/ml erősségnek. Egy injekcióts aüveg 10mikrogramm fehérjéttartalmaz (specifikus invivobioaktivitása megközelítőleg 10000NaE FSH/mg fehérje). Az oldatos injekció tartalmazza a béta-follitropin hatóanyagot, amit génsebzészeti módszerekkel termelnek egy kínai hörcsög petefészek (chinese hamster ovary, CHO) soejtvonalban.

F h

ertavid 150NE/0,5ml oldatos injekció a Egy injekciós üveg 150NE rekombináns fbollikulus stimuláló hormont(FSH) tartalmaz 0,5ml vizes oldatban. Ez megfelel 300NE/ml erősségnek. Egy injekciós üveg 15mikrogramm fehérjéttartalmaz (specifikus invivobioaktivitása megkmözelítőleg 10000NE FSH/mg fehérje). Az oldatos injekció tartalmazza a béta-follitropin hatóalnoyagot, amit génsebészeti módszerekkel termelnek egy kínai hörcsög petefészek (chinese hamaster ovary, CHO) sejtvonalban.

F g

ertavid 200NE/0,5ml oldratos injekció Egy injekciós üveg 200fNoE rekombináns follikulus stimuláló hormont(FSH) tartalmaz 0,5ml vizes oldatban. Ez megfelerl 400NE/ml erősségnek. Egy injekciós üveg 20mikrogramm fehérjéttartalmaz (specifikus invivoebioaktivitása megközelítőleg 10000NE FSH/mg fehérje). Az oldatos injekció tartalmazza a bzéta-follitropin hatóanyagot, amit génsebészeti módszerekkel termelnek egy kínai hörcsög petesfészek (chinese hamster ovary, CHO) sejtvonalban.

I y

smert hgatású segédanyag(ok) Ez a ógyógyszer kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag nátyriummentes.

g

A A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció(injekció). Tiszta és színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nők számára: A Fertavid a női infertilitás kezelésére javallott az alábbi klinikai helyzetekben:  Klomifen-citrát kezelésre nem reagáló nők anovulációja (beleértve a polycystás ovarium szindrómát, PCOS).  Kontrollált ovarium hyperstimuláció többszörös follikulusérés indukálásához, orvosilag asszisztált reprodukciós programokban [pl. invitrofertilizáció/embriótranszfer (IVF/ET), gaméta t intrafallopian transzfer (GIFT) és intracitoplazmatikus spermiuminjekció (ICSI)]. n

Felnőtt férfiak számára: z

 s

Hipogonadotróp hipogonádizmus okozta elégtelen spermatogenezis. g

4 e

.2 Adagolás és alkalmazás

m

A Fertavid-kezelést a fertilitási problémák kezelésében jártas orvos felügyelete alatt keell elkezdeni.

A ly

z első Fertavidinjekciót közvetlen orvosi felügyeletmellett kell beadni. é

A d

dagolás e

A g

dagolás nők számára n Az ovariumok exogén gonadotropinokra adott válaszában nagy egyeének közti és egyénen belüli eltérések vannak. Ez lehetetlenné teszi egy egységes adagolási lséi ma felállítását. Ezért a dózist az ovariális választól függően, egyénileg kell meghatározni. Ehahezszükségesa tüszőérés ultrahangvizsgálata. A szérum ösztradiolszintek egyidejű mteghatározása szintén hasznos lehet. Az összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei alapjáan megfelelőnek tartható az általában használt vizeletből kivont FSH dózisnál alacsonyabb Fertavid özsszdózis adása rövidebb kezelési idő alatt, nem csak a follikulusérés optimalizálása érdekében, de ao nemkívánatos ovariális hyperstimuláció kockázatának csökkenése végett is (lásd 5.1pon th). A Fertaviddal szerzett klinikai tapasztalatok amindkét indikációban három kezelési cikluson alapulnak. Az IVF általános gyakorlata azt mutatja, hbogy az első négy kísérlet során a sikeres kezelések aránya általában stabil marad és ezt követően fokozatosan csökken.  Anovuláció m Szekvenciális kezelési sémal oajánlott napi 50NE Fertavid adaggal kezdve. A kezdő dózist legalább hét napig fent keall tartani. Ha nincs ovariális válasz, a napi dózis fokozatosan növelendő mindaddigr,g amíg a follikulus növekedése és/vagy a plazma ösztradiolszintek adekvát farmakodinamikaio választ nem igazolnak. Az ösztradiolszint napi 40-100%-os növekedését tartják optimális nfak. A napi dózist ezután a preovulációs állapot eléréséig fent kell tartani. A preovulációs árllapotot akkor érjük el, ha van egy ultrahangvizsgálattal igazolt, legalább 18mm átmérőjű, deomináns tüsző és/vagy a plazma ösztradiolszintje eléri a 300-900pikogramm/ml-t (1000-30z00pmol/l). Általában 7-14napos kezelés elég, hogy elérjük ezt az állapotot.Ekkor a Fertavsid adását felfüggesztjük humán choriogonadotropin (hCG) alkalmazásával ovulációt induykálhatunk.

Hg

óa a reagáló tüszők száma túl nagy, vagy az ösztradiolszintje túl gyorsan emelkedik, azaz két y vagy három egymást követő napon az ösztradiol többmint kétszeresére nő naponta, a napi g dózist csökkenteni kell. Mivel a 14mm feletti tüszők már terhességhez vezethetnek, több 14mm fölötti preovulációs A tüsző jelenléte a többesterhesség veszélyét hordozza. Ilyen esetben a többesterhesség kivédése érdekében a hCG adását mellőzni, és a terhességet kerülni kell.  Kontrollált ovarium hyperstimuláció, orvosilag asszisztált reprodukciós programokban Különböző stimulációs protokollok használatosak. 100-225NE kezdő dózis ajánlott legalább az első négy napon.Ezt követően a dózist egyénileg kell meghatározni, az ovariális választól függően. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy 75-375NE fenntartó dózisok adása 6-12napon át elegendő, bár hosszabb kezelésre is szükség lehet. A Fertavid adható önmagában is,vagy GnRH analóggal kombinációban a korai luteinizáció

megelőzésére. Az utóbbi esetben, különösen GnRH agonista használatakor, a megfelelő folliculáris válasz eléréséhez magasabb Fertavid összdózisra lehet szükség. Az ovariális választ ultrahangvizsgálattalmonitorozzák. A szérum ösztradiolszintek egyidejű meghatározása szintén hasznos lehet. Amennyiben az ultrahangvizsgálat legalább három, 16-20mm átmérőjű tüsző jelenlétét igazolja, és bizonyított a megfelelő ösztradiol válasz (a plazmaszint körülbelül300-400pikogramm/ml (1000-1300pmol/l) minden 18mm-nél nagyobb átmérőjű follikulusra számítva), a tüszők érésének utolsó fázisát hCG adagolásával váltják ki. A petesejtnyerést 34-35órával később végzik.

Adagolás férfiak számára t A Fertavidot heti 450NE adagban kell adni, lehetőleg három 150NE-es adagra osztva, hCG n kíséretében. A Fertavid és hCG-kezelést legalább 3-4hónapon át folytatni kell, mielőtt bármilyen ű javulás várható lenne. A terápiás válasz megítélése céljából a kezelés megkezdése után 4-6hónappal z ajánlott az ondóvizsgálat elvégzése. Ha egy beteg nem reagál ennyi idő után, a kombinációs terápia s folytatható; a jelenlegi klinikai gyakorlat azt mutatja, hogy akár 18hónapos vagy még hosszabb g kezelésre is szükség lehet a spermatogenesis eléréséhez. e

G m

yermekekés serdülők e A Fertavidnak gyermekeknél a jóváhagyott indikáció esetén nincs releváns alkalmazyása.

l

Az alkalmazás módja é

A fájdalmas injekciót elkerülendő, és a beadás helyéről történő szivárgást meinimalizálandó, a Fertavidet lassan, intramuscularisan vagy subcutan kell beadni. A lipoatgrophia megelőzése érdekében a subcutan injekciók helyét váltogatni kell. Minden fel nem használt onldatot ki kell dobni. A Fertavid subcutan befecskendezését végezheti maga a beteg va gye partnere, feltéve, hogy megfelelő rvosi utasításokat kapott. A Fertavid saját kezű beadását csak ollyan betegek végezzék, akik kellően motiváltak, megfelelő képzésben részesültek, és akik szükstéga esetén szakembertől tanácsot tudnak kérni. a

4 z

.3 Ellenjavallatok o

F h

érfiaknál és nőknél a  A készítmény hatóanyagával vagy ab 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.  Az ovarium, a mell, a méh, a hemre, a hypophysis vagy a hypothalamus tumorai.  Primer gonád elégtelenség lo

E a

zenkívül nőknél rg  Nem diagnosztizálot hüvelyi vérzés.  Polycystás ovar iufm szindrómával(PCOS) összefüggésben nem álló ovariumcysták vagy megnagyobbordott ovariumok.  A nemi szeervek terhességgel nem összeegyeztethető eltérései.

 z

A méhs terhességgel nem összeegyeztethető fibroid tumorai.

.4 Kgülönleges figyelmeztetések ésaz alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A ó

nytibiotikum túlérzékenységi reakciók g A Fertavidnyomokban sztreptomicint és/vagy neomicinttartalmazhat. Ezek az antibiotikumok A érzékeny személyeknéltúlérzékenységireakciókat okozhatnak.

A meddőség értékelése a kezelés megkezdése előtt  A kezelés megkezdése előtt a párnál a meddőséget megfelelően ki kell vizsgálni. Különösen a hypothyreosisra, a mellékvesekéreg-elégtelenségre, hyperprolactinaemiára és a hypophysis vagy a hypothalamus tumokra vonatkozóankell vizsgálni a betegeket,és megfelelő speciális kezelésben kell részesíteni őket.

Nők számára Ovarium hyperstimulációs szindróma (OHSS) Az OHSS a nem szövődményes ovarium-megnagyobbodástól jól elkülöníthető állapot. Az enyhe és a közepes OHSS okozta klinikai jelek és tüneteka hasi fájdalom, az émelygés,a hasmenés, az ovariumokés azovariumcysták enyhe –közepes mértékű megnagyobbodása. A súlyos OHSS életveszélyes lehet. A súlyos OHSS okozta klinikaijelek éstüneteka nagy ovariumcysta, az akut hasi fájdalom, az ascites, pleuralis folyadék, hydrothorax, dyspnoe, oliguria, haematológiai eltérések és súlygyarapodás. Ritkán OHSS-sel kapcsolatosan vénás vagy artériás thromboembolia is előfordulhat. Az OHSS-sel kapcsolatban jelentettek még átmenetimájfunkciósteszt eltéréseket, amelyek a t normálistól eltérő májműködésre utalnak,a májbiopsziában észlelhető morfológiai változással vagy n anélkül. ű

z

Az OHSS-tokozhatja a humán choriogonadotrop hormon (hCG) és a terhesség (endogén hCG). A s korai OHSS általában a hCG beadását követően 10napon belül jelentkezik,és a gonadotrop g hormonnal végzett stimulációra adott fokozott ovariumválasszal járhat. A késői OHSS a hCGe beadását követően több mint 10nappal jelentkezik a terhesség miatt fellépőhormonális v ámltozás következményeként. Az OHSS kialakulásának a kockázata miatt a betegeket a hCG beeadását követően legalább két hétigmonitorozni kell. y

l

Az ovarium fokozott válaszának ismert kockázati tényezőivel rendelkező nők küélönösen hajlamosak az OHSS kialakulására a Fertavid-kezelést követően. Az olyan nőknél, akik adz ovarium stimuláció első kezelési ciklusában vannak, és akiknél a kockázati tényezők csak részbeen ismertek, az OHSS okozta korai jelekés tünetekszoros monitorozása javasolt. g

n

Az asszisztált reprodukcióseljárás (ART) során azOHSS kockáz ateának csökkentésére irányuló

j i

elenlegiklinikai gyakorlatot kell folytatni.Az OHSS kockázatálnak csökkentése érdekében fontos a Fertavidjavasolt dózisát és a kezelési ciklustbetartani, illettvae azovariumválaszt monitorozni.Az OHSS kockázatának monitorozásakora tüszőfejlődésultarahangos vizsgálatáta kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönkéntel kell végezni. zA szérum ösztradiolszintjének egyidejű meghatározása is hasznos lehet. ART esetén az OHoSS kockázata nő, ha 18vagy több tüszőnek legalább 11mm-es az átmérője. h Ha OHSS alakul ki, az OHSS standard és meagfelelő kezelését kell alkalmazni és követni.

Ikerterhesség m Minden gonadotropin-kezelés esetléon, beleértve a béta-follitropintis,beszámoltak ikerterhességről és ikerszülésekről. Ikerterhességesaetén fokozott a kedvezőtlen anyai (terhességi és szülési szövődmények) és perinatálisg (kis születési súly) kimenetel kockázata. Ovuláció indukción áteső nem ovuláló nőknél a tűszőérés rtranszvaginális ultrahangvizsgálata segíthet megállapítani, hogy a ciklus az ikerterhesség kockázatáfnoak csökkentése érdekében folytatható-e vagy sem. A szérum ösztradiolszintek egyidejű meghatározrá sa szintén hasznos lehet. A kezelés megkezdése előtt a betegeket fel kell világosítani az ikeerszülés lehetséges kockázatairól.

z Asszisztáslt Reprodukciós Technológiákkal (ART)kezelt nőknél a ikerterhesség kockázata elsősorbany a beültetett embriók számával függ össze.Amikor ovuláció indukciós ciklushoz alkalmagzzák, a többszörös tüszőérést azFSH dózis megfelelő módosításával (módosításaival)kell megaókadályozni.

y

gEktópiás terhesség A Az ART-vel, kezelt meddő nőknélmagasabba méhen kívüli terhességek előfordulási gyakorisága. Fontos ultrahanggal korán megerősíteni az intrauterin terhességet.

Spontán abortus Asszisztált reprodukciós technikákban részt vevő nőknél a vetélések gyakorisága magasabb, minta normális populációban.

Érrendszeri szövődmények Thromboemboliás eseményeketjelentettek a gonadotropinokkal végzett kezelés után, beleértve a bétafollitropintis, amelyek összefüggésben állnak ill. elkülönülnekaz OHSS-től. Az érrendszeri thrombosis, amely a vénás vagy azartériás véredényekben léphet fel, csökkent vérellátást eredményezhet a fontos szervekben vagy végtagokban. Azoknál a nőknél, akiknélathromboemboliás események általánosan ismert kockázati tényezői kimutathatók, például pozitív egyéni vagy családi anamnesis, súlyos elhízás vagy thrombophilia,a gonadotropinokkalvégzett kezelés, beleértve a Fertavidet is,tovább fokozhatja ezt a kockázatot. Ezeknél a nőknél a gonadotropin adás előnyeit, beleértve a Fertavidet is,a veszélyekkel szemben mérlegelni kell. Mindazonáltal azt is meg kell t említeni, hogy maga a terhesség is fokozottthrombosis veszéllyel jár. n

V ű

eleszületett fejlődési rendellenességek z Az ART után a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulása kissé gyakoribb lehet,mint a s spontán fogantatás után. Ezeket a különbségeket a szülői tényezőknek (pl. az anya életkora, a spegrma tulajdonságai) és a többes terhességnek tudják be. e

O m

varium torsio e Gonadotropinokkal történő kezelésután, beleértve a béta-follitropintis, ovarium torysioról számoltak be. Az ovarium torsio kapcsolatban állhat egyéb rizikófaktorokkal, mint az OHSS, lterhesség, korábbi hasi műtét, a kórtörténetben szereplő ovarium torsio, korábbi vagymeglévő ovaréiumcysta és polycystás ovarium. A csökkent vérellátás okozta ovarium károsodás korai didagnózissal és azonnali detorsióval csökkenthető. e

g

Neoplazmák az ovariumban és más nemi szervekben n Az ovarium és a reproduktív rendszer más részeinek jó-, ill. rossz inedulatú neoplasmáit jelentették lyan nőknél, akik az infertilitás kezelés során többszöri terápiáls protokollon estek át. Nem tisztázott, hogy a gonadotropinnal történő kezelés emeli-e az infertilist naőkben ezeknek a tumoroknak a kockázatát. a

E z

gyébegészségügyi állapotok o A Fertavid-kezelés megkezdése előtt az olyaneghészségügyi állapotokat is értékelni kell, amelyek esetén a terhesség ellenjavallt.

a

Férfiak számára b

P m

rimer hereelégtelenség lo Férfiakban az emelkedett endogaén FSH a primer hereelégtelenség jele. Az ilyen betegek nem reagálnak a Fertavid/hCG tergápiára.

r

4.5 Gyógyszerkölcsöfnohatások és egyéb interakciók

r

A Fertavid és a kleomifen-citrát együttes alkalmazása fokozhatja a folliculáris választ. GnRH agonistával kivzáltott hypophysis deszenzitizációt követően nagyobb adag Fertavidra lehet szükség a megfelelő foslliculáris válasz eléréséhez.

.6 Tgermékenység, terhesség és szoptatás

Teyrmékenység gFertavidotaz asszisztált reprodukciós programokban, ovarium indukción vagy kontrollált ovarium A hyperstimuláción áteső nők kezelésére alkalmazzák.Férfiaknál a Fertavidot a hipogonadotróp hipogonádizmus okozta elégtelen spermatogeneziskezelésére alkalmazzák.Az adagolást és az alkalmazást lásd a 4.2pontban.

Terhesség A Fertavid alkalmazása nem javallt terhesség alatt. A rekombináns FSH terhesség alatti véletlen használatátilletően nincs elég adat, mely alapján a teratogén hatás kizárható lenne. Mindazonáltal a mai napig nem jelentettek különösebb fejlődési rendellenességet okozó hatást. Állatkísérletekben nem figyeltek meg teratogén hatást.

Szoptatás Nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálatokból vagy állatkísérletekbőlszármazó információ a béta-follitropin anyatejbe történő kiválasztódását illetően. Nagy molekulatömege miatt nem valószínű, hogy a béta-follitropin kiválasztódik ahumánanyatejbe. Ha a béta-follitropin kiválasztódna a humán anyatejbe, a gyermek tápcsatornájában lebomlana. A béta-follitropin befolyásolhatja a tejtermelést.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhezszükséges képességekre

A Fertavid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek t kezeléséhez szükséges képességeket. n

4 ű

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások z

s

A Fertavid intramuscularis vagy subcutan klinikai alkalmazása lokális reakciókat eredményezhetg az injekció helyén (a kezelt betegek 3%-ánál). Ezeknek a lokális reakcióknak a többsége enyhe ése átmeneti. Nem gyakran (a béta-follitropinnalkezelt betegek 0,2%-ánál) generalizált túlér zémkenységi reakciókat észleltek. e

N y

ők kezelése: l Klinikai vizsgálatokban a béta-follitropinnalkezelt nők hozzávetőleg 4%-ában oévarium hyperstimulációs szindrómával (OHSS) összefüggő jeleket és tüneteket jelentdettek (lásd 4.4 pont).A szindrómával összefüggésben mellékhatásoklehetnek a kismedencei fájdaleom és/vagy gyulladás, hasi fájdalom és/vagy puffadás,emlőpanaszok ésaz ovarium megnagyobbodgása.

n

Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban béta-follitropinnalkie zelt nőknél jelentettmellékhatásokat mutatja szervrendszeri kategóriákés gyakoriság szerint: gyakorli (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100). ta

S a

zervrendszer Gyakoriság z Mellékhatás

Idegrendszeri betegségek és Gyakori o Fejfájás tünetek h Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori a Haspuffadás tünetek b Hasi fájdalom Nem gyakori Hasi diszkomfort m Székrekedés lo Hasmenés a Émelygés A nemi szervekkel és az g Gyakori OHSS, emlőkkel kapcsolatos r kismedencei fájdalom b o 1 etegségek és tünetek f Nem gyakori Emlőpanaszok r Metrorrhagia e Ovariumcysta z Ovarium nagyobbodás s Ovarium torsio y Méhnagyobbodás g Hüvelyi vérzés

ó 2

Áy

gltalános tünetek, az Gyakori Reakció az injekció helyén alkalmazás helyén fellépő Nem gyakori General3izált túlérzékenységi A reakciók reakció

1.	Emlőpanaszok köztük érzékenység, fájdalom és/vagy feszülés és mellbimbó fájdalom
2.	Lokális reakciók az injekció helyén köztük bőrbevérzés, fájdalom, bőrpír, duzzanat és viszketés
3.	Generalizált túlérzékenységi reakció köztük erythema, csalánkiütés, bőrkiütés és viszketés

Ezen túl beszámoltak méhen kívüli terhességről, vetélésről ésikerterhességről. Ezeket az ART-tal vagy az ezt követő terhességgelkapcsolatosnak tekintik.

Néhányszor más gonadotropinokhoz hasonlóan a béta-follitropin/hCG kezeléssel összefüggésben is jelentettek tromboembóliát.

Férfiak kezelése: Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban béta-follitropinnalkezelt férfiaknál (30betegnek adták) jelentettmellékhatásokat mutatja szervrendszeri kategóriákés gyakoriság szerint: gyakori (≥1/100-<1/10).

1

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Idegrendszeri betegségek és Gyakori Fejfájás t tünetek n A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Pattanás ű betegségei és tünetei Kiütés z A nemi szervekkel és az Gyakori Mellékhere ciszta s

e g

mlőkkel kapcsolatos Gynaecomastia e betegségek és tünetek 2 Általános tünetek, az Gyakori Reakció az injekci ó mhelyén alkalmazás helyén fellépő e reakciók y 1. A csak egyszer jelentett mellékhatások „gyakori”-ként kerültek feltüntetésre, mivel az legyszeri jelentés a gyakoriságot 1% fölé emeli. é 2. Lokális reakciók az injekció helyén köztük az induratioés a fájdalom. d

e

Feltételezett mellékhatások bejelentése g A gyógyszerengedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhnatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját foelyamatosan figyelemmel lehessen

k i

ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsékl be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek vtalamelyikén keresztül.

4 a

.9 Túladagolás z

E o

mberben nem áll rendelkezésre adat a Fertavid hakut toxicitására vonatkozóan, állatokon történt vizsgálatok azonban a Fertavid és az vizeletbaől kivont gonadotropin készítmények akut toxicitását igen alacsonynak mutatták. Túl nagy FSHb dózisok az ovariumok hyperstimulációjáhozvezethetnek (lásd 4.4pont).

m

5 lo

. FARMAKOLÓGIAI TUaLAJDONSÁGOK

5 g

.1 Farmakodinámiás trulajdonságok

Farmakoterápiás csorp ort: nemi hormonok és a genitális rendszer modulatorai, gonadotropinok; ATC kód: G03G Ae06.

Fertavid reskombináns FSH-t tartalmaz. Ezt rekombináns DNS technológiával állítják elő, melynek során humyán FSH alegység génekkel transzfektált kínai hörcsög ovarium sejtvonalat használnak. A primer agminosav szekvencia azonos a természetes humán FSH-éval.A szénhidrátlánc struktúrájában kisebób különbségek lehetnek.

y

g

Hatásmechanizmus Az FSH nélkülözhetetlen a normális tüszőnövekedéshez és -éréshez, valamint a gonadális szteroidtermeléshez. Nőknél az FSH-szint fontos a tüszőfejlődés megindulása és tartama, következésképpen pedig az érettséget elérő follikulusok időzítése és száma szempontjábólis. Így a Fertavid a megzavartgonadális működés válogatott eseteiben felhasználható a tüszőfejlődés és a szteroidtermelődés stimulálására. Ezen túlmenően a Fertavid alkalmazható orvosilag asszisztált reprodukciós programokban (például invitrofertilizáció/embriótranszfer (IVF/ET), gaméta intrafallopian transzfer (GIFT) és intracitoplazmatikus spermium injekció (ICSI)) többszörös tüszőérés elősegítésére. A Fertavid-kezelést általában hCG adagolása követi a tüszőérés végső fázisának, a meiosis folytatásának és a tüsző megrepedésének kiváltása érdekében. t

K n

linikai hatásosság és biztonságosság ű Az asszisztált reprodukciós eljárások (ART) programban résztvevő nőknél a kontrollált ovarium z stimuláció során a (rec)FSH-t(béta-follitropin) és a vizeletből kivont FSH-t összehasonlító, valaminst ovuláció indukciós klinikai vizsgálatokban (lásdazalábbi,1. és 2.táblázatot)a béta-follitropin g hatékonyabb volt a vizeletből kivont FSH-nál abban a tekintetben, hogy kisebb volta follikulues érését megindító összdózis és rövidebb az ehhez szükséges kezelési idő. m

Kontrollált ovarium stimuláció során a béta-follitropina vizeletből kivont FSH-hoz kéepest kisebb

ö y

sszdózisban és rövidebb kezelési idő alatt több oocyta kinyerését eredményezte. l

1.táblázat: A 37608számú vizsgálat eredményei (a béta-follitropinés az u-FdSH hatásosságátés biztonságosságátkontrollált ovarium stimulációeseténösszehasonlítórandeomizált, csoportos komparatív klinikaivizsgálat) g

b n

eéta-follitropin u-FSH

li (n = 546) (n = 361)

Á a

tlagosan kinyert oocyták száma t 10,84* 8,95

Á a

tlag összdózis (75NE ampullák száma) z 28,5* 31,8

F o

SH stimuláció átlagos időtartama (napokban) h 10,7* 11,3

• A különbség a két csoport között statisztikailaga szignifikáns volt (p<0,05).

A b

béta-follitropin a vizeletből kivont FSH-hoz képest alacsonyabb medián összdózisban és rövidebb medián kezelési idő alatt eredményeztme az ovuláció indukciót.

2.táblázat: A 37609számú vizasgálat eredményei (a béta-follitropinés az u-FSH hatásosságátés biztonságosságátovuláció indgukció esetén összehasonlítórandomizált, csoportos komparatív klinikai vizsgálat) r

fo b

r éta-follitropin u-FSH

e (n = 105) (n = 66)

Á z

tlagostüszősszám 12mm 3,6* 2,6

y 

g 15mm 2,0 1,7

ó 18mm 1,1 0,9

y a

gAz összdózis medián értéke (NE) 750* 1035

A A a kezelésiidőtartam medián értéke (napokban) 10,0* 13,0

• A különbség a két csoport között statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05).

a Kizárólag az ovuláció indukción átesettnőkre vonatkozik(béta-follitropin, n = 76; u-FSH, n = 42).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Fertavid intramuscularis vagy subcutan adagolását követően a maximális FSH koncentrációk körülbelül 12órán belül alakulnak ki. A Fertavidintramuscularis alkalmazása után a maximális FSH koncentráció férfiakban magasabb és hamarabb alakul ki, mint nőkben. Az injekció területéről történő fokozatos felszabadulás és a körülbelül 40órás (12-70óráig terjedő) eliminációsfelezési idő következtében az FSH-szintek 24-48órán keresztül emelkedettek maradnak. A relatíve hosszú eliminációs felezési idő miatt ugyanazon dózis ismételt adagolása körülbelül 1,5-2,5-szer magasabb plazma FSH-koncentrációkhoz vezet, mint az egyetlen dózis beadása. Ez lehetővé teszi terápiás FSH- t koncentrációk elérését. n Lényeges farmakokinetikai különbségek nincsenek a Fertavid intramuscularis és subcutan adagolása ű között. Mindkét esetben az abszolút biológiai hozzáférhetőség körülbelül 77%. z

s

Eloszlás,biotranszformáció és elimináció g A rekombináns FSHbiokémiailag nagyon hasonló az emberi vizeletben lévő FSH-hoz, és ugyeanolyan módon oszlik meg, metabolizálódik és választódik ki. m

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei e

Egyszeri Fertavid dózis beadása patkányoknál nem váltott ki jelentős toxikológiéai hatásokat. A maximális humándózis százszorosáig terjedő ismételt dózisokkal patkányokbdan (két héten keresztül) és kutyákban (13héten keresztül)végzett tanulmányokban a Fertavid nem eváltott ki jelentős toxikológiai hatásokat. A Fertavid nem mutatott mutagén potenciált az Agmes-tesztben és humán lymphocytákkal végzett invitrokromoszóma aberrációs tesztben. n

e

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK ta

6 a

.1 Segédanyagok felsorolása z

A o

Fertavid oldatos injekció tartalmaz: h szacharózt trinátrium-citrátot a L-metionint b poliszorbát20-at m injekcióhoz való vizet. lo A pH beállítása nátrium-hidroxiaddal és/vagy sósavval történhetett.

6 g

.2 Inkompatibilitásokr

Kompatibilitási vizsrgá latok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6 e

.3 Felhasznzálhatósági időtartam

3 s

év. y

A g

z inójekciós üveg tartalmát a gumidugó átszúrása után azonnal fel kell használni.

y

g6.4 Különleges tárolási előírások

AH

űtőszekrényben (2°C -8°C)tárolandó. Nem fagyasztható! Az injekciós üvege(ke)t tartsa a dobozában. Kényelmi szempontokmiatt a betegnél a Fertavid tárolható maximum 25°C-on egyszeri, 3hónapot meg nem haladó ideig. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusaés kiszerelése

Klórbutil gumidugóval lezárt, 3ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg) 0,5ml oldat. Csomagolás:1, 5 vagy 10dbinjekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Ne használja fel, ha az oldat részecskéket tartalmaz vagy zavaros! t Az injekciós üveg tartalmát a gumidugó átszúrása után azonnal fel kell használni. n Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre ű vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani. z

s

g

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA e

M m

erck Sharp & Dohme B.V. e Waarderweg 39 y 2031 BN Haarlem l Hollandia é

e

8. A FORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLY SZÁMA(I) g

n

Fertavid 50NE/0,5ml oldatos injekció e

E i

U/1/09/510/001 l EU/1/09/510/002 ta EU/1/09/510/003 a

F z

ertavid 75NE/0,5ml oldatos injekció o EU/1/09/510/004 h EU/1/09/510/005 EU/1/09/510/006 a

Fertavid 100NE/0,5ml oldatos injekcmió EU/1/09/510/007 lo EU/1/09/510/008 a EU/1/09/510/009 g

r

Fertavid 150NE/0,5mlf oldatos injekció EU/1/09/510/010 r EU/1/09/510/011e EU/1/09/510/01z2

F s

ertavid 20y0NE/0,5ml oldatos injekció EU/1/09g/510/013 EU/1ó/09/510/014 EUy/1/09/510/015

g

A9

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2009. március 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2014. február21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ. hónap NN.

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

t

n

z

s

g

e

m

e

e

g

n

e

a

z

o

h

a

m

a

rg

r

e

z

s

y

g

y

g

1. A GYÓGYSZER NEVE

Fertavid 150NE/0,18ml oldatos injekció Fertavid 300NE/0,36ml oldatos injekció Fertavid600NE/0,72ml oldatos injekció Fertavid 900NE/1,08ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

F t

ertavid 150NE/0,18ml oldatos injekció n Egy patron összesen nettó 150NE rekombináns follikulus stimuláló hormon (FSH) adagot tartalmaz ű 0,18ml vizes oldatban. Az oldatos injekció tartalmazza a béta-follitropin hatóanyagot, amit z génsebészeti módszerekkel termelnek egy kínai hörcsög petefészek (chinese hamster ovary, CHO) s sejtvonalban, 833NE/ml koncentrációjú vizes oldatban. Ez az erősség 83,3mikrogramm g fehérje/ml-nek felel meg (specifikus invivobioaktivitása megközelítőleg 10000NE FSH/mg efehérje).

F m

ertavid 300NE/0,36ml oldatos injekció e Egy patron összesen nettó 300NE rekombináns follikulus stimuláló hormon (FSH) yadagot tartalmaz 0,36ml vizes oldatban. Az oldatos injekció tartalmazza a béta-follitropin hatóanyaglot, amit génsebészeti módszerekkel termelnek egy kínai hörcsög petefészek (chinese haméster ovary, CHO) sejtvonalban, 833NE/ml koncentrációjú vizes oldatban. Ez az erősség 83,3mdikrogramm fehérje/ml-nek felel meg (specifikus invivobioaktivitása megközelítőleg 1e0000NE FSH/mg fehérje).

g

Fertavid 600NE/0,72ml oldatos injekció n Egy patron összesen nettó 600NE rekombináns follikulus stimulá leó hormon (FSH) adagot tartalmaz

0 i

,72mlvizes oldatban. Az oldatos injekció tartalmazza a béta-flollitropin hatóanyagot, amit génsebészeti módszerekkel termelnek egy kínai hörcsög petteafészek (chinese hamster ovary, CHO) sejtvonalban, 833NE/ml koncentrációjú vizes oldatban. aEz az erősség 83,3mikrogramm fehérje/ml-nek felel meg (specifikus invivobioaktivitázsa megközelítőleg 10000NE FSH/mg fehérje).

F o

ertavid 900NE/1,08ml oldatos injekció h Egy patron összesen nettó 900NE rekombináns follikulus stimuláló hormon (FSH) adagot tartalmaz 1,08ml vizes oldatban. Az oldatos injekcibó tartalmazza a béta-follitropin hatóanyagot, amit génsebészeti módszerekkel termelnek egy kínai hörcsög petefészek (chinese hamster ovary, CHO) sejtvonalban, 833NE/ml koncentrációmjú vizes oldatban. Ez az erősség 83,3mikrogramm fehérje/ml-nek felel meg (specifikulos invivobioaktivitása megközelítőleg 10000NE FSH/mg fehérje).

I a

smert hatású segédanyag(okg) Ez a gyógyszer kevesebb, mrint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. fo

r

A segédanyagok teeljes listáját lásd a 6.1pontban.

z

3 s

. GYÓyGYSZERFORMA

O g

ldatóos injekció(injekció). Tisyzta és színtelen oldat. gPatronban, melyet injekciós tollba helyezve alkalmaznak.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nők számára: A Fertavid a női infertilitás kezelésére javallott az alábbi klinikai helyzetekben:

 Klomifen-citrát kezelésre nem reagáló nők anovulációja (beleértve a polycystás ovarium szindrómát, PCOS).  Kontrollált ovarium hyperstimuláció többszörös follikulusérés indukálásához, orvosilag asszisztált reprodukciós programokban [pl. invitrofertilizáció/embriótranszfer (IVF/ET), gaméta intrafallopian transzfer (GIFT) és intracitoplazmatikus spermiuminjekció (ICSI)].

Felnőtt férfiak számára:  Hipogonadotróp hipogonádizmus okozta elégtelen spermatogenezis.

4.2 Adagolás és alkalmazás t

n

A Fertavid-kezelést a fertilitási problémák kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni. ű

z

A s

z első Fertavidinjekciót közvetlen orvosi felügyeletmellett kell beadni. g

A e

dagolás

m

Adagolás nők számára e Az ovariumok exogén gonadotropinokra adott válaszában nagy egyének közti és eglyyénen belüli eltérések vannak. Ez lehetetlenné teszi egy egységes adagolási séma felállítását. éEzért a dózist az ovariális választól függően, egyénileg kell meghatározni. Ehhez szükségesa tdüszőérés ultrahangvizsgálata. A szérum ösztradiolszintek egyidejű meghatározása szeintén hasznos lehet. Az injekciós toll használatakor tudatában kell lenni annak, hogy a toll prgecíziós műszer, amely pontosan a beállított dózist adagolja. Kimutatták, hogy a tollal a hagynományos fecskendőhöz képest átlagosan 18%-kal nagyobb FSH mennyiséget adnak be. Ennek főleeg az injekciós toll és a hagyományos fecskendő közötti egy cikluson belüli váltáskor lelhi et jelentősége. Különösen azokban az esetben, amikor fecskendőről állnak át tollra, a túl nagy dózias beadásának megelőzése érdekében az adag kismértékű módosítására lehet szükség. t Az összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei alapjáan megfelelőnek tartható az általában használt vizeletből kivont FSH dózisnál alacsonyabb Fertavid özsszdózisadásarövidebb kezelési idő alatt, nem csak a follikulusérés optimalizálása érdekében, de ao nemkívánatos ovariális hyperstimuláció kockázatának csökkenése végett is (lásd 5.1pon th). A Fertaviddal szerzett klinikai tapasztalatok amindkét indikációban három kezelési cikluson alapulnak. Az IVF általános gyakorlata azt mutatja, hbogy az első négy kísérlet során a sikeres kezelések aránya általában stabil marad és ezt követően fokozatosan csökken.  Anovuláció m Szekvenciális kezelési sémal oajánlott napi 50NE Fertavid adaggal kezdve. A kezdő dózist legalább hét napig fent keall tartani. Ha nincs ovariális válasz, a napi dózis fokozatosan növelendő mindaddigr,g amíg a follikulus növekedése és/vagy a plazma ösztradiolszintek adekvát farmakodinamikaio választ nem igazolnak. Az ösztradiolszint napi 40-100%-os növekedését tartják optimális nfak. A napi dózist ezután a preovulációs állapot eléréséig fent kell tartani. A preovulációs árllapotot akkor érjük el, ha van egy ultrahangvizsgálattal igazolt, legalább 18mm átmérőjű, deomináns tüsző és/vagy a plazma ösztradiolszintje eléri a 300-900pikogramm/ml-t (1000-30z00pmol/l). Általában 7-14napos kezelés elég, hogy elérjük ezt az állapotot. Ekkor a Fertavsid adását felfüggesztjük humán choriogonadotropin (hCG) alkalmazásával ovulációt induykálhatunk.

Hg

óa a reagáló tüszők száma túl nagy, vagy az ösztradiolszintje túl gyorsan emelkedik, azaz két y vagy három egymást követő napon az ösztradiol több mint kétszeresére nő naponta, a napi g dózist csökkenteni kell. Mivel a 14mm feletti tüszők már terhességhez vezethetnek, több 14mm fölötti preovulációs A tüsző jelenléte a többesterhesség veszélyét hordozza. Ilyen esetben a többesterhesség kivédése érdekében a hCG adását mellőzni, és a terhességet kerülni kell.  Kontrollált ovarium hyperstimuláció, orvosilag asszisztált reprodukciós programokban Különböző stimulációs protokollok használatosak. 100-225NE kezdő dózis ajánlott legalább az első négy napon. Ezt követően a dózist egyénileg kell meghatározni, az ovariális választól függően. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy 75-375NE fenntartó dózisok adása 6-12napon át elegendő, bár hosszabb kezelésre is szükség lehet. A Fertavid adható önmagában is, vagy GnRH analóggal kombinációban a korai luteinizáció megelőzésére. Az utóbbi esetben, különösen GnRH agonista használatakor, a megfelelő

folliculáris válasz eléréséhez magasabb Fertavid összdózisra lehet szükség. Az ovariális választ ultrahangvizsgálattal monitorozzák. A szérum ösztradiolszintek egyidejű meghatározása szintén hasznos lehet. Amennyiben az ultrahangvizsgálat legalább három, 16-20mm átmérőjű tüsző jelenlétét igazolja, és bizonyított a megfelelő ösztradiol válasz (a plazmaszint körülbelül 300-400pikogramm/ml (1000-1300pmol/l) minden 18mm-nél nagyobb átmérőjű follikulusra számítva), a tüszők érésének utolsó fázisát hCG adagolásával váltják ki. A petesejtnyerést 34-35órával később végzik.

Adagolás férfiak számára A Fertavidot heti 450NE adagban kell adni, lehetőleg három 150NE-esadagra osztva, hCG t kíséretében. A Fertavid és hCG-kezelést legalább 3-4hónapon át folytatni kell, mielőtt bármilyen n javulás várható lenne. A terápiás válasz megítélése céljából a kezelés megkezdése után 4-6hónappal ű ajánlott az ondóvizsgálat elvégzése. Ha egy beteg nem reagál ennyi idő után, a kombinációs terápia z folytatható; a jelenlegi klinikai gyakorlat azt mutatja, hogy akár 18hónapos vagy még hosszabb s kezelésre is szükség lehet a spermatogenesis eléréséhez. g

e

Gyermekekés serdülők m A Fertavidnak gyermekeknél a jóváhagyott indikáció esetén nincs releváns alkalmazásea.

A y

z alkalmazás módja l

A patronos Fertavid oldatos injekciót PuregonPen injekciós tollban való alkadlmazásra fejlesztették ki és subcutan kell alkalmazni. A lipoatrophia megelőzése érdekébena subcuetan injekciók helyét váltogatni kell. g Az injekciós tollal a beteg beadhatja a Fertavid injekciót, amennyiben megfelelő orvosi utasításokat kapott. e

4.3 Ellenjavallatok ta

F a

érfiaknál és nőknél z  A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontoban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. h  Az ovarium, a mell, a méh, a here, a hyapophysis vagy a hypothalamus tumorai.  Primer gonád elégtelenség b

Ezenkívül nőknél m  Nem diagnosztizált hüvelyi lvoérzés.  Polycystás ovarium szindarómával(PCOS) összefüggésben nem álló ovariumcystákvagy megnagyobbodott ovrargiumok.  A nemi szervek teorhességgel nem összeegyeztethető eltérései.  A méh terhessé ggfel nem összeegyeztethető fibroid tumorai.

r

4.4 Különlegese figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

z

A s

ntibiotikuym túlérzékenységi reakciók  Ag Fertavidnyomokban sztreptomicint és/vagy neomicinttartalmazhat. Ezek az antibiotikumok óérzékeny személyeknéltúlérzékenységireakciókat okozhatnak.

Ay

g meddőség értékelése a kezelés megkezdése előtt A  A kezelés megkezdése előtt a párnál a meddőséget megfelelően ki kell vizsgálni. Különösen a hypothyreosisra, a mellékvesekéreg-elégtelenségre, hyperprolactinaemiára és a hypophysis vagy a hypothalamus tumokra vonatkozóankell vizsgálni a betegeket,és megfelelő speciális kezelésben kell részesíteni őket.

Nők számára

Ovarium hyperstimulációs szindróma (OHSS) Az OHSS a nem szövődményes ovarium-megnagyobbodástól jól elkülöníthető állapot. Az enyhe és a közepes OHSS okoztaklinikai jelek és tüneteka hasi fájdalom, az émelygés,a hasmenés, az ovariumokés azovariumcysták enyhe –közepes mértékű megnagyobbodása. A súlyos OHSS életveszélyes lehet. A súlyos OHSS okozta klinikaijelek és tüneteka nagy ovariumcysta, az akut hasi fájdalom, az ascites,pleuralis folyadék, hydrothorax, dyspnoe, oliguria, haematológiai eltérések és súlygyarapodás. Ritkán OHSS-sel kapcsolatosan vénás vagy artériás thromboembolia is előfordulhat. Az OHSS-sel kapcsolatban jelentettek még átmeneti májfunkciós teszt eltéréseket, amelyek a normálistóleltérő májműködésre utalnak,a májbiopsziában észlelhető morfológiai változással vagy anélkül. t

A n

z OHSS-tokozhatja a humán choriogonadotrop hormon (hCG) és a terhesség (endogén hCG). A ű korai OHSS általában a hCG beadását követően 10napon belül jelentkezik,ésa gonadotrop z hormonnal végzett stimulációra adott fokozott ovariumválasszal járhat. A késői OHSS a hCG s beadását követően több mint 10nappal jelentkezik a terhesség miatt fellépő hormonális változás g következményeként. Az OHSS kialakulásának a kockázata miatt a betegeket a hCG beadását keövetően legalább két hétigmonitorozni kell. m

Az ovarium fokozott válaszának ismert kockázati tényezőivel rendelkező nők különyösen hajlamosak az OHSS kialakulására a Fertavid-kezelést követően.Az olyan nőknél, akik az ovalrium stimuláció első kezelési ciklusában vannak, és akiknél a kockázati tényezők csak részben isémertek, az OHSS okozta korai jelekés tünetek szoros monitorozása javasolt. d

e

Az asszisztált reprodukciós eljárás (ART) során azOHSS kockázatának gcsökkentésére irányuló jelenlegiklinikai gyakorlatot kell folytatni.Az OHSS kockázatának cnsökkentése érdekében fontos a Fertavidjavasolt dózisát és a kezelési ciklustbetartani, illetve azo veariumválaszt monitorozni.Az

O i

HSS kockázatának monitorozásakora tüszőfejlődésultrahanglos vizsgálatáta kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönkéntel kell végezni. A szétraum ösztradiolszintjének egyidejű meghatározása is hasznos lehet. ART eseténaz OHSS koackázata nő, ha 18vagy több tüszőnek legalább 11mm-es az átmérője. z

H o

a OHSS alakul ki, az OHSS standard és megfelhelő kezelését kell alkalmazni és követni. Ikerterhesség a Minden gonadotropin-kezelés esetén, belebértve a béta-follitropintis,beszámoltak ikerterhességről és ikerszülésekről. Ikerterhesség esetén fmokozott a kedvezőtlen anyai (terhességi és szülési szövődmények) és perinatális (kis lsozületési súly) kimenetel kockázata. Ovuláció indukción áteső nem ovuláló nőknél a tűszőérés transazvaginális ultrahangvizsgálata segíthet megállapítani, hogy a ciklus az ikerterhesség kockázatának cgsökkentése érdekében folytatható-e vagy sem. A szérum ösztradiolszintek egyidejű meghatározása szirntén hasznos lehet. A kezelés megkezdése előtt a betegeket fel kell világosítani az ikerszüléfso lehetséges kockázatairól.

r

Az Asszisztált Reeprodukciós Technológiákkal (ART)kezelt nőknél a ikerterhesség kockázata elsősorban a bezültetett embriók számával függ össze.Amikor ovuláció indukciós ciklushoz alkalmazzák,s a többszörös tüszőérést azFSH dózis megfelelő módosításával (módosításaival)kell megakadályozni.

E g

któpóiás terhesség Azy ART-vel, kezelt meddő nőknélmagasabba méhen kívüli terhességek előfordulási gyakorisága. gFontos ultrahanggal korán megerősíteni az intrauterin terhességet.

AS

pontán abortus Asszisztált reprodukciós technikákban részt vevő nőknél a vetélések gyakorisága magasabb, minta normális populációban.

Érrendszeri szövődmények Thromboemboliás eseményeketjelentettek a gonadotropinokkal végzett kezelés után, beleértve a bétafollitropintis, amelyek összefüggésben állnak ill. elkülönülnekaz OHSS-től. Az érrendszeri thrombosis, amely a vénás vagy az artériás véredényekben léphet fel, csökkent vérellátást eredményezhet a fontos szervekben vagy végtagokban. Azoknál a nőknél, akiknélathromboemboliás események általánosan ismert kockázati tényezői kimutathatók, például pozitív egyéni vagy családi anamnesis, súlyos elhízás vagy thrombophilia,a gonadotropinokkalvégzett kezelés, beleértve a Fertavidet is,tovább fokozhatja ezt a kockázatot. Ezeknél a nőknél a gonadotropin adás előnyeit, beleértve a Fertavidet is,a veszélyekkel szemben mérlegelni kell. Mindazonáltal azt is meg kell t említeni, hogy maga a terhesség is fokozottthrombosis veszéllyel jár. n

V ű

eleszületett fejlődési rendellenességek z Az ART után a veleszületett fejlődésirendellenességek előfordulása kissé gyakoribb lehet,mint a s spontán fogantatás után. Ezeket a különbségeket a szülői tényezőknek (pl. az anya életkora, a spegrma tulajdonságai) és a többes terhességnek tudják be. e

O m

varium torsio e Gonadotropinokkal történő kezelésután, beleértve a béta-follitropintis, ovarium torysioról számoltak be. Az ovarium torsio kapcsolatban állhat egyéb rizikófaktorokkal, mint az OHSS, lterhesség, korábbi hasi műtét, a kórtörténetben szereplő ovarium torsio, korábbi vagy meglévő ovaréiumcysta és polycystás ovarium. A csökkent vérellátás okozta ovarium károsodás korai didagnózissal és azonnali detorsióval csökkenthető. e

g

Neoplazmák az ovariumban és más nemi szervekben n Az ovarium és a reproduktív rendszer más részeinek jó-, ill. rossz inedulatú neoplasmáit jelentették lyan nőknél, akik az infertilitás kezelés során többszöri terápiáls protokollon estek át. Nem tisztázott, hogy a gonadotropinnal történő kezelés emeli-e az infertilist naőkben ezeknek a tumoroknak a kockázatát. a

E z

gyéb egészségügyi állapotok o A Fertavid-kezelés megkezdése előtt az olyaneghészségügyi állapotokat is értékelni kell, amelyek esetén a terhesség ellenjavallt.

a

Férfiak számára b

P m

rimer hereelégtelenség lo Férfiakban az emelkedett endogaén FSH a primer hereelégtelenség jele. Az ilyen betegek nem reagálnak a Fertavid/hCG tergápiára.

r

4.5 Gyógyszerkölcsöfnohatások és egyéb interakciók

r

A Fertavid és a kleomifen-citrát együttes alkalmazása fokozhatja a folliculáris választ. GnRH agonistával kivzáltott hypophysis deszenzitizációt követően nagyobb adag Fertavidra lehet szükség a megfelelő foslliculáris válasz eléréséhez.

.6 Tgermékenység, terhesség és szoptatás

Teyrmékenység gFertavidotaz asszisztált reprodukciós programokban, ovarium indukción vagy kontrollált ovarium A hyperstimuláción áteső nők kezelésére alkalmazzák.Férfiaknál a Fertavidot a hipogonadotróp hipogonádizmus okozta elégtelen spermatogeneziskezelésérealkalmazzák.Az adagolást és az alkalmazást lásd a 4.2pontban.

Terhesség A Fertavid alkalmazása nem javallott terhesség alatt. A rekombináns FSH terhesség alatti véletlen használatát illetően nincs elég adat, mely alapján a teratogén hatás kizárható lenne. Mindazonáltal a mai napig nem jelentettek különösebb fejlődési rendellenességet okozó hatást. Állatkísérletekben nem figyeltekmeg teratogén hatást.

Szoptatás Nem áll rendelkezésreklinikai vizsgálatokból vagy állatkísérletekből származó információ a béta-follitropin anyatejbe történő kiválasztódását illetően. Nagy molekulatömege miatt nem valószínű, hogy a béta-follitropin kiválasztódik ahumánanyatejbe. Ha a béta-follitropin kiválasztódna a humán anyatejbe, a gyermek tápcsatornájában lebomlana. A béta-follitropin befolyásolhatja a tejtermelést.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Fertavid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek t kezeléséhez szükséges képességeket. n

4 ű

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások z

s

A Fertavid intramuscularis vagy subcutan klinikai alkalmazása lokális reakciókat eredményezhetg az injekció helyén (a kezelt betegek 3%-ánál). Ezeknek a lokális reakcióknak a többsége enyhe ése átmeneti. Nem gyakran (a béta-follitropinnalkezelt betegek 0,2%-ánál) generalizált túlér zémkenységi reakciókat észleltek. e

N y

ők kezelése: l Klinikai vizsgálatokban a béta-follitropinnalkezelt nők hozzávetőleg 4%-ában oévarium hyperstimulációs szindrómával (OHSS) összefüggő jeleket és tüneteket jelentdettek (lásd 4.4pont).A szindrómával összefüggésben mellékhatásoklehetnek a kismedencei fájdaleom és/vagy gyulladás, hasi fájdalom és/vagy puffadás, emlőpanaszok ésaz ovarium megnagyobbodgása.

n

Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban béta-follitropinnalkie zelt nőknél jelentettmellékhatásokat mutatja szervrendszeri kategóriákés gyakoriság szerint: gyakorli (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100). ta

S a

zervrendszer Gyakoriság z Mellékhatás

Idegrendszeri betegségek és Gyakori o Fejfájás tünetek h Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori a Haspuffadás tünetek b Hasi fájdalom Nem gyakori Hasi diszkomfort m Székrekedés lo Hasmenés a Émelygés A nemi szervekkel és az g Gyakori OHSS, emlőkkel kapcsolatos r kismedencei fájdalom b o 1 etegségek és tünetek f Nem gyakori Emlőpanaszok r Metrorrhagia e Ovariumcysta z Ovariumnagyobbodás s Ovariumtorsio y Méhnagyobbodás g Hüvelyi vérzés

ó 2

Áy

gltalános tünetek, az Gyakori Reakció az injekció helyén alkalmazás helyén fellépő Nem gyakori General3izált túlérzékenységi A reakciók reakció

1.	Emlőpanaszok köztük érzékenység, fájdalom és/vagy feszülés és mellbimbó fájdalom
2.	Lokálisreakciók az injekció helyén köztük bőrbevérzés, fájdalom, bőrpír, duzzanat és viszketés
3.	Generalizált túlérzékenységi reakció köztük erythema, csalánkiütés, bőrkiütés és viszketés

Ezen túl beszámoltak méhen kívüli terhességről, vetélésről ésikerterhességről. Ezeket az ART-tal vagy az ezt követő terhességgel kapcsolatosnak tekintik.

Néhányszor más gonadotropinokhoz hasonlóan a béta-follitropin/hCG kezeléssel összefüggésben is jelentettek tromboembóliát.

Férfiak kezelése: Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban béta-follitropinnalkezelt férfiaknál (30betegnek adták) jelentettmellékhatásokat mutatja szervrendszeri kategóriákés gyakoriság szerint: gyakori (≥1/100-<1/10).

1

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Idegrendszeri betegségek és Gyakori Fejfájás t tünetek n A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Pattanás ű betegségei és tünetei Kiütés z A nemi szervekkel és az Gyakori Mellékhere ciszta s

e g

mlőkkel kapcsolatos Gynaecomastia e betegségek és tünetek 2 Általános tünetek, az Gyakori Reakció az injekci ó mhelyén alkalmazás helyén fellépő e reakciók y 1. A csak egyszer jelentett mellékhatások „gyakori”-ként kerültek feltüntetésre, mivel az legyszeri jelentés a gyakoriságot 1% fölé emeli. é 2. Lokális reakciók az injekció helyén köztük az induratioés a fájdalom. d

e

Feltételezett mellékhatások bejelentése g A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhnatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját foelyamatosan figyelemmel lehessen

k i

ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsékl be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek vtalamelyikén keresztül.

4 a

.9 Túladagolás z

E o

mberben nem áll rendelkezésre adat a Fertavid hakut toxicitására vonatkozóan, állatokon történt vizsgálatok azonban a Fertavid és az vizeletbaől kivont gonadotropin készítmények akut toxicitását igen alacsonynak mutatták. Túl nagy FSHb dózisok az ovariumok hyperstimulációjához vezethetnek (lásd 4.4pont).

m

5 lo

. FARMAKOLÓGIAI TUaLAJDONSÁGOK

5 g

.1 Farmakodinámiás trulajdonságok

Farmakoterápiás csorp ort: nemi hormonok és a genitális rendszer modulatorai, gonadotropinok; ATC kód: G03G Ae06.

Fertavid reskombináns FSH-t tartalmaz. Eztrekombináns DNS technológiával állítják elő, melynek során humyán FSH alegység génekkel transzfektált kínai hörcsög ovarium sejtvonalat használnak. A primer agminosav szekvencia azonos a természetes humán FSH-éval.A szénhidrátlánc struktúrájában kisebób különbségek lehetnek.

y

gHatásmechanizmus A Az FSH nélkülözhetetlen a normális tüszőnövekedéshez és -éréshez, valamint a gonadális szteroidtermeléshez. Nőknél az FSHszint fontos a tüszőfejlődés megindulása és tartama, következésképpen pedig az érettséget elérő follikulusok időzítése és száma szempontjából is. Így a Fertavid a megzavart gonadális működés válogatott eseteiben felhasználható a tüszőfejlődés és a szteroidtermelődés stimulálására. Ezen túlmenően a Fertavid alkalmazható orvosilag asszisztált reprodukciós programokban (például invitrofertilizáció/embriótranszfer (IVF/ET), gaméta intrafallopian transzfer (GIFT) és intracitoplazmatikus spermium injekció (ICSI)) többszörös tüszőérés elősegítésére. A Fertavid-kezelést általában hCG adagolása követi a tüszőérés végső fázisának, a meiosis folytatásának és a tüsző megrepedésének kiváltása érdekében.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Az asszisztált reprodukciós eljárások (ART) programban résztvevő nőknél a kontrollált ovarium stimuláció során a (rec)FSH-t(béta-follitropin) és a vizeletből kivont FSH-t összehasonlító, valamint ovuláció indukciós klinikai vizsgálatokban (lásdazalábbi,1. és 2.táblázatot)a béta-follitropin hatékonyabb volt a vizeletből kivont FSH-nál abban a tekintetben, hogy kisebb volta follikulus érését megindító összdózis és rövidebb az ehhez szükséges kezelési idő.

Kontrollált ovarium stimuláció során a béta-follitropina vizeletből kivont FSH-hoz képest kisebb összdózisban és rövidebb kezelési idő alatt több oocyta kinyerését eredményezte. t

1 n

.táblázat: A 37608számú vizsgálat eredményei (a béta-follitropinés az u-FSH hatásosságátés ű biztonságosságátkontrollált ovarium stimulációeseténösszehasonlítórandomizált, csoportos z komparatív klinikaivizsgálat) s

b g

éta-follitropin u-FSeH

(n = 546) (nm = 361)

Á

tlagosan kinyert oocyták száma 10,84* e 8,95

Á ly

tlag összdózis (75NE ampullák száma) 28,5* é 31,8

FSH stimuláció átlagos időtartama (napokban) 10,7* d 11,3

* e

A különbség a két csoport között statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05). g

A n

béta-follitropin a vizeletből kivont FSH-hoz képest alacsonyabb emedián összdózisban és rövidebb medián kezelési idő alatt eredményezte az ovuláció indukciót. i

l

2.táblázat: A 37609számú vizsgálat eredményei (a béta-fotlalitropinés az u-FSH hatásosságátés biztonságosságátovuláció indukció esetén összehasonlítaórandomizált, csoportos komparatív klinikai vizsgálat) z

o b

h éta-follitropin u-FSH

(n = 105) (n = 66)

a

Átlagostüszőszám 12mmb 3,6* 2,6

1o5mm 2,0 1,7

l

a18mm 1,1 0,9 A g a z összdózis medián értéker (NE) 750* 1035

A fo a

kezelésiidőtartamr m edián értéke (napokban) 10,0* 13,0

*a A különbség a kéet csoport között statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05). Kizárólag az ovzuláció indukción átesettnőkre vonatkozik(béta-follitropin, n = 76; u-FSH, n = 42).

s

5.2 Farymakokinetikai tulajdonságok

g

F ó

elyszívódás gFertavid subcutan adagolását követően a maximális FSH koncentráció körülbelül 12órán belül alakul ki. Az injekcióterületéről történő fokozatos felszabadulás és a körülbelül 40órás (12-70óráig terjedő) A eliminációs felezési időkövetkeztében az FSH-szintek 24-48órán keresztül emelkedettek maradnak. A relatíve hosszú eliminációs felezési idő miatt ugyanazon dózis ismételt adagolása körülbelül 1,5-2,5-szer magasabb plazma FSH-koncentrációkhoz vezet, mint az egyetlen dózis beadása. Ez lehetővé teszi terápiás FSH-koncentrációk elérését. A subcutan adagolt Fertavid abszolút biológiai hozzáférhetősége körülbelül 77%.

Eloszlás, biotranszformáció és elimináció A rekombináns FSH biokémiailag nagyon hasonló az emberivizeletben lévő FSH-hoz, és ugyanolyan módon oszlik meg, metabolizálódik és választódik ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egyszeri Fertavid dózis beadása patkányoknál nem váltott ki jelentős toxikológiai hatásokat. A maximálishumán dózis százszorosáig terjedő ismételtdózisokkal patkányokban (két héten keresztül) és kutyákban (13héten keresztül) végzett tanulmányokban a Fertavid nem váltott ki jelentős toxikológiai hatásokat. A Fertavid nem mutatott mutagén potenciált az Ames-tesztben és humán lymphocytákkal végzett invitrokromoszóma aberrációs tesztben.

6 t

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK n

6 ű

.1 Segédanyagok felsorolása z

s

A Fertavid oldatos injekció tartalmaz: g szacharózt e trinátrium-citrátot m L-metionint e poliszorbát20-at y benzil alkoholt l injekcióhoz való vizet. é A pH beállítása nátrium-hidroxiddal és/vagy sósavval történhetett. d

e

6.2 Inkompatibilitások g

n

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában eza gyógyszer nem keveirh ető más gyógyszerekkel.

l

6.3 Felhasználhatósági időtartam ta

3 a

év. z

H o

a egyszer már átszúrta egy tű a patront lezáró ghumit, akkor a készítmény legfeljebb 28napig tárolható.

a

6 b

.4 Különleges tárolási előírások

H m

űtőszekrényben (2°C -8°C)tárollaondó. Nem fagyasztható! a A patront tartsa adobozában.g Kényelmi szempontok miatrt a betegnél a Fertavid tárolható maximum 25°C-on egyszeri, 3hónapot meg nem haladó ideig. fo A gyógyszer első felrb ontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a6.3pontban.

6 e

.5 Csomagozlás típusa és kiszerelése

F s

ertavid 15y0NE/0,18ml oldatos injekció 0,18mlg oldat 1,5ml-es (1-es típusú üvegből készült) szürke gumidugattyúval és gumidugóval és alumóínium rollnizott kupakkal ellátott patronban. A cysomagolás 1dbpatront és 3dbinjekciós tűt tartalmaz, amelyeket a Puregon Penhez kell használni. gA patronok legalább 225NEFSH aktivitást tartalmaznak 0,270ml vizes oldatban, ami nettó 150NE A összdózishoz elegendő.

Fertavid 300NE/0,36ml oldatos injekció 0,36ml oldat 1,5ml-es (1-es típusú üvegből készült) szürke gumidugattyúval és gumidugóval és alumínium rollnizott kupakkal ellátott patronban. A csomagolás 1db patront és 6db injekciós tűt tartalmaz, amelyeket a Puregon Penhez kell használni. A patronok legalább 400NE FSH aktivitást tartalmaznak 0,480ml vizes oldatban, ami nettó 300NE összdózishoz elegendő.

Fertavid 600NE/0,72ml oldatos injekció 0,72ml oldat 1,5ml-es (1-es típusú üvegből készült) szürke gumidugattyúval és gumidugóval és alumínium rollnizottkupakkal ellátott patronban. A csomagolás 1db patront és 6db injekciós tűt tartalmaz, amelyeket a Puregon Penhez kell használni. A patronok legalább 700NE FSH aktivitást tartalmaznak 0,840ml vizes oldatban, aminettó 600NE összdózishoz elegendő.

Fertavid 900NE/1,08ml oldatos injekció 1,08ml oldat 1,5ml-es (1-es típusú üvegből készült) szürke gumidugattyúval és gumidugóval és alumínium rollnizott kupakkal ellátott patronban. t A csomagolás 1db patront és 9db injekciós tűt tartalmaz, amelyeket a Puregon Penhez kell használni. n A patronok legalább 1025NE FSH aktivitást tartalmaznak 1,230ml vizes oldatban, ami nettó 900NE ű összdózishoz elegendő. z

s

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény g

kezelésével kapcsolatos információk e

N m

e használja fel, ha az oldat részecskéket tartalmaz vagy nem tiszta! e A Fertavid injekciót a Puregon Pen injekciós tollal együtt történő használatra tervezyték. Gondosan be kell tartani a toll használati útmutatását. l Beadás előtt a légbuborékokat el kell távolítani a patronból (lásd a toll használatéi útmutatóját). A kiürült patronokat nem szabad újratölteni. d A Fertavid patronokat úgy tervezték, hogy ne lehessen beléjük keverni sememilyen más gyógyszert. A használt tűket az injekció után rögtön dobja ki! g Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemnmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani. e

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY aJOGOSULTJA

M z

erck Sharp & Dohme B.V. o Waarderweg 39 h 2031 BN Haarlem Hollandia a

8 m

. A FORGALOMBA HOZAloTALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

F a

ertavid 150NE/0,18ml oldgatos injekció EU/1/09/510/016 r

Fertavid 300NE/0,3r6 ml oldatos injekció EU/1/09/510/017e

F z

ertavid 600sNE/0,72ml oldatos injekció EU/1/09/5y10/018

F g

ertaóvid 900NE/1,08ml oldatos injekció EUy/1/09/510/019

g

A9

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. március 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2014. február21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ. hónap NN.

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

t

n

z

s

g

e

m

e

e

g

n

e

a

z

o

h

a

m

a

rg

r

e

z

s

y

g

y

g