1. A GYÓGYSZER NEVE
Filgrastim HEXAL 30 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben Filgrastim HEXAL 48 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Filgrastim HEXAL 30 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben 60 millió egység (600 mikrogrammnak [μg] megfelelő) filgrasztimot* tartalmaz milliliterenként. 30 millió E (300 μg) filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml-ben az előretöltött fecskendő. Filgrastim HEXAL 48 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben 96 millió egység (960 mikrogrammnak [μg] megfelelő) filgrasztimot* tartalmaz milliliterenként. 48 millió E (480 μg) filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml-ben az előretöltött fecskendő.
- rekombináns metionilált humán granulocytakolónia-stimuláló faktor (G-CSF), amit Escherichia coli
baktériumtörzsben, rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. Ismert hatású segédanyag 50 mg szorbitot (E 420) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben (injekció vagy infúzió). Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
- A neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentése malignus
megbetegedések (a krónikus myeloid leukaemia és a myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt a szokásos citotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél, valamint a neutropenia időtartamának csökkentése olyan myeloablativ terápiában, majd ezt követően csontvelő-átültetésben részesülő betegeknél, akiknél gondolni kell a hosszan tartó, súlyos neutropenia fokozott kockázatára. A filgrasztim biztonságossága és hatásossága citotoxikus kezelésben részesülő felnőttek és gyermekek esetén hasonló.
- A perifériás vér progenitor sejtjeinek (PBPC-k) mobilizálása.
- Súlyos kongenitális, ciklikus vagy idiopátiás neutropeniában szenvedő felnőtt vagy gyermek
9 betegeknél, akiknek az abszolút neutrofilszáma ≤ 0,5 × 10 /l, és akiknek az anamnézisében súlyos vagy visszatérő fertőzések szerepelnek; a filgrasztim hosszú távú alkalmazása a neutrofilszám emelésére és a fertőzésekhez kapcsolódó események előfordulásának, illetve időtartamának csökkentésére javallt.
- Előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél a tartós neutropenia (abszolút
9 neutrofil-szám = ANC ≤ 1,0 × 10 /l) kezelésére, a bakteriális fertőzések kockázatának csökkentésére javallt, ha a neutropenia egyéb kezelési lehetőségei nem alkalmazhatók.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A filgrasztim-kezelés kizárólag olyan onkológiai centrummal együttműködésben adható, ahol megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a G-CSF-fel végzett kezelés, illetve a hematológia terén, és rendelkezésre áll a szükséges diagnosztikai felszerelés. A mobilizáció és apheresis eljárásokat az adott szakterületen megfelelő tapasztalattal rendelkező onkológiai–hematológiai centrummal együttműködésben kell végrehajtani, ahol a haemopoieticus progenitor sejtek monitorozása megfelelő módon elvégezhető. Szokásos citotoxikus kemoterápia Adagolás A filgrasztim ajánlott dózisa 0,5 millió E/ttkg/nap (5 μg/ttkg/nap). A filgrasztim első dózisa a citotoxikus kemoterápia után legalább 24 óra elteltével adható. Randomizált klinikai 2 vizsgálatokban 230 μg/m /nap (4,0–8,4 μg/ttkg/nap) subcutan beadott dózisokat alkalmaztak. A filgrasztim naponkénti adását addig kell folytatni, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszámon túljutva a neutrofilszám normalizálódik. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemia szokásos kemoterápiáját követően várható, hogy az ezeknek a feltételeknek megfelelő kezelési időtartam akár 14 napig is eltarthat. Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és ütemezésétől függően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is). Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a filgrasztim-terápia megkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás válasz érdekében azonban a filgrasztim adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a várható legalacsonyabb számról emelkedni nem kezd, és el nem éri a normál értéket. Nem ajánlott a filgrasztim-terápiát idő előtt, a várható legalacsonyabb neutrofilszám elérését megelőzően abbahagyni. Az alkalmazás módja A filgrasztim adható naponta beadott subcutan injekció, vagy ugyancsak naponta, 30 perc alatt beadott 5%-os glükóz-oldattal hígított intravénás infúzió formájában (lásd 6.6 pont). A legtöbb esetben a subcutan beadási mód részesítendő előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek a többszörös dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél Adagolás A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 1,0 millió E/ttkg/nap (10 μg/ttkg/nap). A filgrasztim első dózisát legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápia után, és legalább 24 órával a csontvelő-infúziót követően kell beadni.
Amint a neutrofilszám túljutott a legalacsonyabb értéken, a filgrasztim napi dózisát a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint:
Neutrofilszám Filgrasztim-dózis beállítása
9 > 1,0 × 10 /l három egymást követő napon A dózis 0,5 millió E/ttkg/nap (5 μg/ttkg/nap) keresztül dózisra csökkentendő 9 Ezt követően, ha az ANC > 1,0 × 10 /l A filgrasztim adását fel kell függeszteni marad további három napon át 9 Amennyiben az ANC < 1,0 × 10 /l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a filgrasztim dózisát a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni. ANC = abszolút neutrofilszám Az alkalmazás módja A filgrasztim adható 30 perc alatt vagy 24 óra alatt beadott intravénás infúzióként, vagy pedig 24 órás folyamatos subcutan infúzióként is. A filgrasztimot 20 ml 5%-os glükóz-oldatban kell felhígítani (lásd 6.6 pont). PBPC mobilizálására, myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC-transzplantáción áteső betegeknél Adagolás Monoterápiában alkalmazott filgrasztim PBPC mobilizáláshoz ajánlott dózisa 1,0 millió E/ttkg/nap (10 μg/ttkg/nap) 5–7 egymást követő napon át adva. A leukoferézis időzítése: Gyakran elegendő 1 vagy 2 leukoferézis az 5. és 6. napon. Egyéb körülmények között további leukoferézisek elvégzése válhat szükségessé. A filgrasztim adagolását az utolsó leukoferézisig kell folytatni. A filgrasztim ajánlott dózisa myelosuppressiv kemoterápiát követő PBPC-mobilizáláshoz 0,5 millió E/ttkg/nap (5 μg/ttkg/nap), a kemoterápia befejezése utáni első naptól kezdve adva, egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után a neutrofilszám visszatér a normális tartományba. A leukoferézist abban a periódusban célszerű végezni, amikor az 9 9 abszolút neutrofilszám < 0,5 × 10 /l-ről > 5,0 × 10 /l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukoferézis is elegendő. Egyéb körülmények között további leukoferézisek elvégzése javasolt. Az alkalmazás módja PBPC mobilizáláshoz monoterápiában alkalmazott filgrasztim: A filgrasztim adható 24 órás folyamatos subcutan infúzióként vagy subcutan injekcióként. Infúziókhoz a filgrasztimot 20 ml 5%-os koncentrációjú glükóz-oldatban kell feloldani (lásd 6.6 pont). PBPC-mobilizáláshoz myelosuppressiv kemoterápiát követően alkalmazott filgrasztim: A filgrasztimot subcutan injekcióként kell beadni. PBPC mobilizálására normál donorok esetén, allogén PBPC-transzplantációt megelőzően Adagolás Egészséges donorokon végzett PBPC mobilizáció céljából a filgrasztimot 1,0 millió E/ttkg/nap (10 μg/ttkg/nap) dózisban kell adni 4-5 egymást követő napon keresztül. A leukoferézist az 5. napon 6 + kell elkezdeni, és szükség esetén a 6. napig kell folytatni a 4 × 10 CD34 sejt/recipiens testtömeg-kilogramm (ttkg) érték elérésre érdekében.
Az alkalmazás módja A filgrasztimot subcutan injekcióként kell beadni. Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegeknél Adagolás Kongenitális neutropenia: Az ajánlott kezdő dózis 1,2 millió E/ttkg/nap (12 μg/ttkg/nap), egyszeri vagy megosztott dózisban. Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia: Az ajánlott kezdő dózis 0,5 millió E/ttkg/nap (5 μg/ttkg/nap), egyszeri vagy megosztott dózisban. Dózisbeállítás: A filgrasztimot naponta subcutan injekcióként kell beadni egészen addig, amíg a neutrofilszám 9 tartósan 1,5 × 10 /l fölé emelkedik. A terápiás válasz elérését követően azt a minimális hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához tartós naponkénti adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően, a kezdő dózis a beteg válaszától függően megkettőzhető vagy felezhető. Ezután a dózis 1-2 hetente egyénileg úgy módosítható, hogy 9 9 fenntartható legyen az 1,5 × 10 /l és 10 × 10 /l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. A klinikai vizsgálatokban a válaszadó betegek 97%-a ≤ 24 μg/ttkg/nap dózis mellett adott teljes választ. Az SCN-ben szenvedő betegeknél a 24 μg/ttkg/nap dózisnál nagyobb filgrasztim mennyiség hosszú távú biztonsági kockázatai nem ismertek. Az alkalmazás módja Kongenitális, idiopátiás vagy ciklikus neutropenia: A filgrasztimot subcutan injekcióként kell beadni. HIV-fertőzött betegeknél Adagolás Neutropenia megszüntetésére: A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 0,1 millió E/ttkg/nap (1 μg/ttkg/nap). A dózis a maximális 0,4 millió E/ttkg/nap (4 μg/ttkg/nap) dózisig emelhető, egészen addig, amíg sikerül elérni a 9 normális neutrofilszámot, és ez fenntartható (abszolút neutrofilszám > 2,0 × 10 /l). Klinikai vizsgálatokban a betegek > 90%-a reagált ezekre a dózisokra, a neutropenia 2 nap alatt (középérték) megszűnt. A betegek kis hányadánál (< 10%) legfeljebb 1,0 millió E/ttkg/nap (10 μg/ttkg/nap) dózisig kellett emelni a dózisokat a neutropenia megszüntetéséhez. A normális neutrofilszám fenntartására: Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony dózist, amellyel a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 30 millió E/nap (300 μg/nap) ajánlott. A beteg abszolút neutrofilszámának értékétől függően további dózismódosításra 9 lehet szükség annak érdekében, hogy a neutrofilszám> 2,0 × 10 /l értéken tartható legyen. Klinikai vizsgálatokban 30 millió E/nap (300 μg/nap) dózist kellett adni hetente 1–7 napon keresztül az 9 abszolút neutrofilszám > 2,0 × 10 /l értékének fenntartására; a medián adagolási gyakoriság 9 hetente 3 nap volt. Az abszolút neutrofilszám > 2,0 × 10 /l értékének fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség.
Az alkalmazás módja Neutropenia megszüntetésére vagy a normális neutrofilszám fenntartására: A filgrasztimot subcutan injekcióként kell beadni. Idősek A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokban kis számban részt vettek idős betegek. Ebben a csoportban azonban nem végeztek speciális vizsgálatokat, ezért ilyen betegeknél nem adható specifikus adagolási javaslat. Vesekárosodás A súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő, filgrasztimmal kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a filgrasztim farmakokinetikai és farmakodinámiás profilja az egészséges egyénekéhez hasonló. Ilyen körülmények között dózismódosítás nem szükséges. Gyermekgyógyászati alkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során Az SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. A kezelés hatásossága egyértelmű volt ebben a korcsoportban, amelyben a legtöbb beteg kongenitális neutropeniában szenvedett. Súlyos krónikus neutropeniával kezelt gyermekgyógyászati betegeknél nem mutatkozott különbség a biztonságossági profilt illetően. Gyermekgyógyászati betegek klinikai vizsgálatából származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek és gyermekek körében. Adagolás A gyermekeknek ajánlott adagolás megegyezik a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek dózisaival. Az alkalmazás módja Az előretöltött fecskendő kialakítása révén, a rugós mechanizmus miatt nem alkalmas 0,3 ml-nél kisebb térfogatok kimérésére. Ezzel a termékkel nem adhatók be 0,3 ml-nél kisebb dózisok. Az oldatos injekció szükség esetén hígítható (lásd 6.6 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A granulocyta-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
A javallatokkal kapcsolatos különleges figyelmeztetések és óvintézkedések Túlérzékenység Filgrasztimmal kezelt betegeknél túlérzékenységről számoltak be – beleértve az anaphylaxiás reakciókat is – a kezdeti, illetve későbbi kezelések során is. A Filgrastim HEXAL alkalmazását végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős túlérzékenység lép fel. A Filgrastim HEXAL nem adható olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében a filgrasztimmal vagy pegfilgrasztimmal szembeni túlérzékenység szerepel. Pulmonalis mellékhatások G-CSF alkalmazása után a pulmonalis mellékhatásokról, főként interstitialis tüdőbetegségről számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdő infiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A pulmonalis tünetek, pl. köhögés, láz és dyspnoe fellépése a radiológiai módszerekkel igazolt tüdőinfiltráció kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása, az akut respiratorikus distressz szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. Ilyen esetben a filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Glomerulonephritis A filgrasztimot és pegfilgrasztimot kapó betegeknél glomerulonephritisről számoltak be. A glomerulonephritis a filgrasztim és a pegfilgrasztim dózisának csökkentése vagy elhagyása után rendszerint megszűnt. Vizeletvizsgálattal történő monitorozás javasolt Kapillárisszivárgás-szindróma Granulocytakolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően kapillárisszivárgás-szindrómáról számoltak be, mely megkésett kezelés esetén életveszélyes lehet, és melyet hypotonia, hypoalbuminaemia, oedema és hemokoncentráció jellemez. Azokat a betegeket, akiknél kialakulnak a kapillárisszivárgás-szindróma tünetei, szorosan monitorozni kell, és standard tüneti terápiában kell részesíteni, beleértve esetleg az intenzív ellátás szükségességét is (lásd 4.8 pont). Splenomegalia és lépruptura Filgrasztim alkalmazása után splenomegaliával járó, általánosan tünetmentes esetekről, illetve léprupturáról számoltak be betegeknél és normál donoroknál. A lépruptura néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (pl. fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). A lépruptura diagnózisa azoknál a donoroknál és/vagy betegeknél merülhet fel, akik bal felhasi vagy bal vállfájdalomról számolnak be. A dózis csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást a súlyos, krónikus neutropéniában szenvedő betegeknél, és a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség. Malignus sejtnövekedés A G-CSF in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését, és in vitro egyes nem myeloid sejteken hasonló hatásokat lehet megfigyelni. Myelodysplasiás szindróma vagy krónikus myeloid leukaemia A filgrasztim alkalmazásának biztonságossága és hatásossága nem bizonyított myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegeknél. A filgrasztim adása ilyen esetekben nem javasolt. Különösen gondosan kell különbséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között. Akut myeloid leukaemia
Mivel a szekunder AML-ben szenvedő betegekkel kapcsolatosan csak korlátozott mennyiségű biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adat áll rendelkezésre, a filgrasztimot ilyen esetekben különös körültekintéssel kell alkalmazni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 évesnél fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem igazolták. Thrombocytopenia Filgrasztimot kapó betegeknél thrombocytopeniát jelentettek. A vérlemezkeszámokat szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Thrombocytopenia kialakulása 9 esetén, ha a vérlemezkeszám 100 × 10 /liter alá csökken, megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csökkentése. Leukocytosis A 0,3 millió E/ttkg/nap (3 μg/ttkg/nap) filgrasztim-dózisnál nagyobb adagot kapó betegek kevesebb 9 mint 5%-ánál észleltek 100 × 10 /l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Az ilyen fokú leukocytosissal közvetlen összefüggést mutató mellékhatásokról nem számoltak be. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt rendszeresen ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Ha a várt legalacsonyabb értéket követően a 9 fehérvérsejtszám meghaladja az 50 × 10 /l értéket, a filgrasztim-kezelést haladéktalanul fel kell függeszteni. A PBPC mobilizálásra történő alkalmazás esetében a filgrasztim szedését csak akkor kell 9 megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek száma > 70 × 10 /l-re emelkedik. Immunogenitás Mint minden terápiás célú fehérje esetében, itt is fennáll az immunogenitás lehetősége. A filgrasztimmal szembeni antitestek termelődésének aránya általában alacsony. Kötődő antitestek előfordulnak, ahogy az minden biológiai hatóanyag esetében várható, eddig azonban nem társultak neutralizáló aktivitással. Társbetegségekkel kapcsolatos különleges figyelmeztetések és óvintézkedések Különleges óvintézkedések sarlósejtes jelleg és sarlósejtes anémia esetében Sarlósejtes jellegű betegek (heterozigóta hordozó) és sarlósejtes anaemiában szenvedők (homozigóta) esetében a filgrasztim alkalmazása során beszámoltak sarlósejtes krízisekről, amelyek közül némelyik halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak óvatosan kell eljárniuk, ha filgrasztimot írnak fel ilyen betegek számára. Osteoporosis A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban is szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése Különleges óvintézkedések rákos betegeknél A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a meghatározott dózistartomány fölé történő emelésére. Nagy dózisú kemoterápiával járó kockázatok A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, pl. szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, tanulmányozza az alkalmazott kemoterápiás szer Alkalmazási előírását).
A kemoterápia hatása az erythrocytákra és thrombocytákra A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a myelosuppressiv kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (pl. az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit-érték rendszeres ellenőrzése. Különleges óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek mono- és kombinációs terápiában egyaránt ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása bizonyítottan csökkenti a myelosuppressiv vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia emlődaganatban és tüdőkarcinomában szenvedő betegeknél A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálat során myelodysplasiás szindrómát (MDS) és akut myeloid leukaemiát (AML) hoztak összefüggésbe a pegfilgrasztim, egy alternatív G-CSFgyógyszer kemoterápiával és/vagy sugárterápiával való együttes alkalmazásával emlődaganatban vagy tüdőkarcinomában szenvedő betegeknél. Hasonló összefüggés a filgrasztim és az MDS/AML között nem volt megfigyelhető. Ennek ellenére az emlődaganatban vagy tüdőkarcinomában szenvedő betegeknél figyelemmel kell kísérni az MDS/AML esetleges jeleit és tüneteit. Egyéb különleges óvintézkedések A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegeknél nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (pl. extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil-válasz. Esetenként érrendszeri betegségekről, többek között venoocclusiv betegségről és a folyadékháztartás volumenzavarairól számoltak be olyan betegeknél, akiknél a nagydózisú kemoterápiát követően transzplantációt hajtottak végre. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett G-CSF-et kapó betegeknél graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont). A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmenetileg pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt figyelembe kell venni. Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitiszt jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitiszt a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF adásának leállítása után rendeződött. Lásd még: 4.8. pont. Különleges óvintézkedések PBPC-mobilizáción áteső betegeknél Mobilizálás A két javasolt mobilizációs módszert (filgrasztim önmagában vagy myelosuppressiv kemoterápiával kombinálva) illetően egyazon betegpopuláción belül nem végeztek prospektív, randomizált, + összehasonlító vizsgálatokat. Az egyes betegek közötti különbségek, illetve a CD34 sejtek laboratóriumi meghatározásai közötti különbségek mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok
közvetlen összevetése. Ezért nehéz optimális módszert ajánlani. A mobilizálás módszerét az adott betegnél kitűzött átfogó terápiás cél alapján kell kiválasztani. Előzetes citotoxikus kezelés Az előzőleg extenzív myelosuppressiv kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor 6 + sejthozamot (≥ 2,0 × 10 CD34 sejt/ttkg) vagy a vérlemezkeszám helyreállításának ugyanilyen fokú gyorsulását. Egyes citotoxikus szerek rendkívüli toxicitást gyakorolnak a haemopoeticus progenitor sejtraktárra, és nemkívánatos módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan-, karmusztin- (BCNU) és karboplatin-kezelés csökkentheti a progenitorok számát. Kimutatták azonban, hogy a melfalan, karboplatin vagy BCNU filgrasztimmal együtt adva hatékonyan mobilizálja a progenitor sejteket. Perifériás vér progenitor sejt transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt-mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára. Ha a fenti kritériumok szerint mért hozamok nem megfelelők, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. A progenitor sejtek hozamának meghatározása A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös + figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34 sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott precíz módszer szerint változnak, és a más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni. + A visszainfundált CD34 sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai elemzése komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. 6 + Az ajánlott minimális sejtszám ≥ 2,0 × 10 CD34 sejt/ttkg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb pedig lassúbb normalizálódást eredményez. Különleges óvintézkedések PBPC-mobilizáción áteső normál donorok esetében A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt-transzplantáció céljára jöhet számításba. A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető fontolóra, akik megfelelnek az őssejt-donációra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak. Ilyenkor különös figyelmet kell fordítani a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim hatásosságát és biztonságosságát még nem vizsgálták 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál. A filgrasztim alkalmazása és a leukoferézis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám 9 9 < 100 × 10 /l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 × 10 /l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukoferézis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukoferézis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak 9 a donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 × 10 /l a leukoferézis előtt; általában nem szabad 9 apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 × 10 /l. Nem végezhető leukoferézis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten véralvadási zavarban szenvedőknél.
A PBPC-mobilizáció érdekében G-CSF-kezelésben részesülő donorokat a hematológiai értékek normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBCP-mobilizáción áteső recipiensek esetében A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő-transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatás az akut és krónikus graft-versus-host betegség kialakulásának fokozott kockázatával járhat együtt. Különleges óvintézkedések SCN-ben szenvedő betegeknél A filgrasztim nem adható súlyos kongenitális neutropeniában szenvedő betegeknek, akiknél leukaemia alakult ki vagy a leukaemiás folyamatra utaló jel észlelhető. Vérsejtszámok Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anémiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé. Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoeticus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni. Filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél ritkán (kb. 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak kongenitális neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés bizonytalan. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket - ideértve a „7-es monosomiát” - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatot ajánlott végezni. Egyéb különleges óvintézkedések Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, pl. a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. Gyakori volt a haematuria, és kisszámú betegnél proteinuria fordult elő. Ennek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges. A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem állapították meg. Különleges óvintézkedések HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim alkalmazásának első 2-3 napján az abszolút neutrofilszámot ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az abszolút neutrofilszámot az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió E/nap (300 μg/nap) filgrasztim-dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek
abszolút neutrofilszáma széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim bármely tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú myelosuppressiv gyógyszerekkel járó kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a myelosuppressiv kezelések miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket a kezeléseket, így a beteg a thrombocytopenia és anémia fokozott kockázatának lehet kitéve. A vérkép rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent). Myeloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, pl. a Mycobacterium avium komplex, vagy rosszindulatú folyamatok, pl. lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem eléggé bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában. Segédanyagok A Filgrastim HEXAL szorbitot (E420) tartalmaz. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott (szorbit-/fruktóztartalmú) gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak, kivéve, ha alkalmazásuk klinikailag feltétlenül szükséges, és nem áll rendelkezésre más gyógyszer. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiával egyazon napon adott filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát még nem igazolták egyértelműen. A gyorsan osztódó myeloid sejtek myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kisszámú betegpopuláció egyidejűleg filgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes bizonyítékok szerint a neutropenia súlyosbodhat. Egyéb haemopoeticus növekedési faktorokkal és cytokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig nem vizsgáltak. Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, valószínűleg a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen jellegű kölcsönhatás káros lenne.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A filgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. Nyulaknál fokozott embrióvesztést figyeltek meg a klinikai expozíciót többszörösen meghaladó expozíciók esetében, maternalis toxicitás jelenlétében (lásd 5.3 pont). Vannak közlemények a szakirodalomban, melyekben terhes nőknél kimutatták a filgrasztim átjutását a placentán. A Filgrastim HEXAL alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a filgrasztim vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Filgrastim HEXAL alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől
- figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység A filgrasztim nem befolyásolta hím, illetve nőstény patkányok reprodukciós teljesítményét, illetve termékenységét (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A filgrasztim kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A filgrasztim alkalmazása után szédülés jelentkezhet (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
a.) A biztonságossági profil összefoglalása A filgrasztim-kezelés során bekövetkező legsúlyosabb mellékhatások közé tartoznak a következők: anaphylaxiás reakciók, súlyos pulmonalis mellékhatások (beleértve az interstitiális tüdőgyulladást és az ARDS-t), kapilláris szivárgás szindróma, súlyos splenomegalia/lépruptura, myelodysplasiás szindrómába vagy leukaemiába történő átmenet SCN-ben szenvedő betegeknél, GvHD az allogén csontvelő-transzplantátumot vagy perifériás vérsejt progenitor sejt transzplantátumot kapó betegeknél, és sarlósejtes krízis a sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a láz, a musculoskelatalis fájdalom (amely magában foglalja a csontfájdalmat, hátfájást, arthralgiát, myalgiát, végtagfájdalmat, musculoskelatalis fájdalmat, musculoskelatalis mellkasi fájdalmat, nyaki fájdalmat), az anémia, a hányás és a hányinger. A rákos betegek klinikai vizsgálataiban a musculoskelatalis fájdalom a betegek 10%-ánál enyhe vagy közepesen erős volt, a betegek 3%-ánál pedig súlyos. b.) A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázatban szereplő adatok azokat a mellékhatásokat tüntetik fel, melyeket vagy klinikai vizsgálatok során jelentettek, vagy spontán jelentésekből származnak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
MedDRA Mellékhatások
szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
(≥1/10) (≥1/100 – <1/10) (≥1/1000 – <1/100) (≥1/10 000 – <1/1000)
| Fertőző | szepszis |
| betegségek és | bronchitis |
| parazita- | felső légúti |
| fertőzések | fertőzés |
húgyúti fertőzés
a a a Vérképzőszervi thrombocytopenia splenomegalia leukocytosis lépruptura e és nyirok- anémia csökkent sarlósejtes anémia és e rendszeri hemoglobinszint krízis betegségek extramedullaris és tünetek haemopoesis Immunrendszeri túlérzékenység anafilaxiás reakció betegségek gyógyszerérzéa
és tünetek kenység
graft-versus-host b betegség
e Anyagcsere- és csökkent étvágy hiperurikémia csökkent vércukortáplálkozási emelkedett emelkedett szint a betegségek laktát- húgysavszint a álköszvény (chondroa és tünetek dehidrogenáz vérben calcinosis pirofoszfát) aktivitás a vérben a folyadékháztartás volumenzavarai Pszichiátriai álmatlanság
kórképek
a Idegrendszeri fejfájás szédülés betegségek hypaesthesia és tünetek paresthesia Érbetegségek hypertonia venoocclusiv kapilláris szivárgás d a és tünetek hypotonia betegség szindróma aortitisz
e Légzőrendszeri, haemoptoe akut respiratorikus mellkasi dyspnoe distressz a a és mediastinalis köhögés szindróma betegségek oropharyngealis légzési a,e a és tünetek fájdalom elégtelenség a epistaxis tüdőödéma tüdővérzés interstitialis a tüdőbetegség a tüdőinfiltrátum hypoxia
a, e Emésztő- hasmenés szájfájdalom a, e e rendszeri hányás székrekedés a
betegségek és hányinger
tünetek
| Máj- és | hepatomegalia | emelkedett |
| epebetegségek, | Az alkalikus | aszpartát-amino- |
| illetve tünetek | foszfatáz | transzferáz-szint |
| emelkedett | emelkedett |
| aktivitása | gamma-glutamil- |
| a vérben | transzferáz-szint |
MedDRA Mellékhatások
szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
(≥1/10) (≥1/100 – <1/10) (≥1/1000 – <1/100) (≥1/10 000 – <1/1000)
a a a A bőr és a bőr alopecia bőrkiütés makulopapularis cutan vasculitis alatti szövet bőrpír bőrkiütés Sweet-szindróma betegségei (akut lázas neutrofil és tünetei dermatózis) A csont- és musculoskeletalis izomgörcs osteoporosis csökkent csontsűrűség c izomrendszer, fájdalom Rheumatoid arthritis valamint exacerbációja
a kötőszövet
betegségei és
tünetei
Vese- és húgyúti dysuria proteinuria glomerulonephritis betegségek hematuria kóros vizeletvizsgálati
és tünetek lelet
a Általános fáradtság mellkasi reakció a beadás a tünetek, nyálkahártya- fájdalom helyén a a az alkalmazás gyulladás fájdalom a
helyén fellépő láz asthenia
e reakciók rossz közérzet perifériás e oedema Sérülés, transzfúziós e
mérgezés és a reakció
beavatkozással
kapcsolatos
szövődmények
a Lásd a c pontot (Válogatott melléhatások leírása) b Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásda c pontot). c Ide tartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájdalom. d Ezeket az eseteket a forgalomba hozatalt követően figyelték meg csontvelő-átültetésen vagy PBPC-mobilizáción átesett betegeknél. e Filgrasztim kezelésben részesülő betegeknél gyakoribb előfordulású nemkívánatos események a placebót kapó betegekhez képest, amelyek malignus alapbetegségnek vagy citotoxikus kemoterápiának tulajdoníthatók. c.) Válogatott mellékhatások leírása Túlérzékenység Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxiáról, bőrkiütésről, csalánkiütésről, angiodémáról, dyspnoéról, illetve hypotoniáról számoltak be a kezelés kezdetekor vagy a későbbi kezelés során. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a tünetek visszatértek a készítmény ismételt alkalmazásakor, amely oki összefüggésre utal. A filgrasztim alkalmazását véglegesen abba kell hagyni a súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél. A tüdőt érintő mellékhatások Klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követően ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról, köztük interstitialis tüdőbetegségről, tüdőödémáról, valamint tüdőinfiltrátumról
számoltak be, melyek következményeként néhány esetben akár fatális kimenetelű légzési elégtelenség vagy felnőttkori respiratorikus distressz szindróma (ARDS) alakult ki (lásd 4.4 pont). Splenomegalia és lépruptura Splenomegaliás és léprupturás eseteket jelentettek a filgrasztim adását követően. A lépruptura néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Kapilláris szivárgás szindróma Granulocyta-kolónia stimuláló faktor alkalmazása mellett, kapilláris szivárgás szindróma eseteiről számoltak be. Ezek általában előrehaladott rosszindulatú megbetegedésben, illetve szepszisben szenvedő, többféle kemoterápiás gyógyszert kapó vagy apheresis kezelésben részesülő betegeknél fordultak elő (lásd 4.4 pont). Cutan vasculitis Filgrasztimmal kezelt betegeknél beszámoltak cutan vasculitisről. A filgrasztimot kapó betegeknél a vasculitis mechanizmusa nem ismert. Hosszú távú alkalmazás mellett az SCN-ben szenvedő betegek 2%-ánál jelentettek cutan vasculitist. Leukocytosis 9 Leukocytosist (50 × 10 /l feletti fehérvérsejtszám) a donorok 41%-ánál figyeltek meg, valamint filgrasztim és leukoferézis alkalmazását követően a donorok 35%-ánál észleltek átmeneti 9 thrombocytopeniát (100 × 10 /l alatti thrombocytaszám) (lásd 4.4 pont). Sweet-szindróma Sweet-szindrómával (akut febrilis dermatosis) járó esetekről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegeknél. Álköszvény (chondrocalcinosis pirofoszfát) A filgrasztimmal kezelt rákos betegeknél álköszvényt (chondrocalcinosis pirofoszfát) jelentettek. GvHD Allogén csontvelő-transzplantáción átesett, G-CSF-et kapó betegeknél graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont). d.) Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati betegek klinikai vizsgálatából származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek és gyermekek körében, ami arra utal, hogy nincs életkorhoz kötött különbség a filgrasztim farmakokinetikájában. Az egyetlen következetesen jelentett nemkívánatos esemény a csont- és izomrendszer fájdalma volt, ami nem tér el a felnőtt populációban tapasztaltaktól. Nincs elegendő adat a filgrasztim gyermekkorú vizsgálati alanyoknál történő további értékeléséhez. e.) Egyéb különleges betegcsoportok Geriátriai alkalmazás A biztonságosság és a hatásosság tekintetében összességében nem figyeltek meg különbséget a 65 évesnél idősebb, valamint a fiatalabb felnőtt (18 évesnél idősebb), citotoxikus kemoterápiában
részesülő vizsgálati alanyok között, illetve a klinikai tapasztalat során sem észleltek különbséget az idős és fiatal felnőtt betegek kezelésre adott reakciójában. Nincs elegendő adat a filgrasztim geriátriai betegeknél, az egyéb engedélyezett javallataiban történő alkalmazásának értékeléséhez. Gyermekgyógyászati SCN-betegek Krónikus filgrasztim-kezelésben részesülő, súlyos krónikus neutropeniában szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél csökkent csontsűrűségről és osteoporosisról számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A filgrasztim túladagolásának hatásait nem vizsgálták. A filgrasztim-kezelés abbahagyása általában 1– 2 napon belül a keringő neutrofil sejtek számának 50%-os csökkenését okozza, a normál érték 1– 7 napon belüli helyreállásával.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, kolónia-stimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02 A Filgrastim HEXAL egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. A humán G-CSF egy glikoprotein, amely a funkcionális neutrofilek termelődését és a csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF- (filgrasztim) tartalmú Filgrastim HEXAL 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is. Az ilyen betegek némelyikénél már a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre. A filgrasztim alkalmazása citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikum-használat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogen leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok és a dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A filgrasztim alkalmazása monoterápiában vagy kemoterápia után a perifériás vérbe mobilizálja a haemopoeticus progenitor sejteket. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehet nyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő-átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoeticus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét.
Allogén PBPC-ben részesülő, filgrasztimmal mobilizált betegeknél jelentősen gyorsabb volt a haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás időtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő-transzplantációval összevetve. Egy a G-CSF alkalmazását akut leukaemiában szenvedő betegeken végzett csontvelő-átültetés után értékelő retrospektív európai vizsgálat a graft-versus-host betegség (GvHD), a kezeléshez kapcsolódó mortalitás (TRM – treatment related mortality), valamint az elhalálozás kockázatának megnövekedésére utalt G-CSF alkalmazása során. Egy másik, akut és krónikus myelogen leukaemiában szenvedő betegeken végzett retrospektív nemzetközi vizsgálatban nem figyeltek meg a GvHDt, a TRMt és az elhalálozás kockázatát befolyásoló hatást. Allogén transzplantációs vizsgálatok - ideértve kilenc prospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 esetkontrollos vizsgálat eredményeit is - metaanalízise során nem találtak az akut GvDH, a krónikus GvDH és a korai, kezeléssel kapcsolatos mortalitás kockázatára gyakorolt hatást.
A GvHD és a TRM relatív kockázata (95%-os CI)
Csontvelő-transzplantációt követő G-CSF kezelés után
A vizsgálat Akut II – IV Krónikus
Publikáció n TRM
időtartama fokú GvHD GvHD
Metaanalízis 1,08 1,02 0,70 a (2003) 1986-2001 1198 (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31) Európai retrospektív 1,33 1,29 1,73 b vizsgálat (2004) 1992-2002 1789 (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32) Nemzetközi retrospektív 1,11 1,10 1,26 b vizsgálat (2006) 1995-2000 2110 (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67) a Az adott időszakban végzett csontvelő-átültetéseket bevonó vizsgálatokat tartalmazó elemzés; néhány vizsgálatban GM-CSF-t alkalmaztak b Az adott időszakban csontvelő-átültetésen átesett betegeket bevonó elemzés A filgrasztim PBPC-mobilizációra történő alkalmazása normál donorok esetében az allogén PBPC transzplantációt megelőzően Normál donorok esetén a subcutan 4-5 egymást követő napon alkalmazott 1 millió E/ttkg/nap (10 μg/ttkg/nap) dózis két leukoferézist követően 6 + ≥ 4 × 10 CD34 sejt/recipiens testtömegkilogramm kinyerését teszi lehetővé a donorok többségénél. A filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyos kongenitális, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő gyermek vagy felnőtt betegeknél az abszolút neutrofilszám tartós növekedését idézi elő a perifériás vérben, és csökkeni a fertőzések, illetve az ehhez társuló események számát. A filgrasztim alkalmazása HIV-fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel lehetővé teszi az antivirális és/vagy myelosuppressiv gyógyszerek ütemezett adagolását. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenne a HIV-replikáció. Egyéb haemopoeticus növekedési faktorokhoz hasonlóan a G-CSF in vitro serkentő hatást gyakorol a humán endothel sejtekre.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
204 egészséges önkéntesen egyszeri és ismételt dózissal végzett randomizált kettős vak, keresztezett (cross over) vizsgálatok azt mutatták, hogy a Filgrastim HEXAL farmakokinetikai profilja subcutan és intravénás alkalmazását követően a referencia-készítményéhez hasonló volt.
Felszívódás A subcutan adott egyszeri 0,5 millió E/ttkg (5 μg/ttkg) dózis maximális szérumkoncentrációt eredményezett 4,5 ± 0,9 óra tmax után (középérték ± SD). Eloszlás A filgrasztim megoszlási térfogata a vérben megközelítőleg 150 ml/ttkg. A javasolt dózisok subcutan alkalmazását követően a szérumkoncentráció 8–16 órán keresztül 10 ng/ml felett maradt. A filgrasztim-dózis és a szérumkoncentráció között pozitív lineáris korreláció áll fenn mind intravénás, mind subcutan alkalmazás esetén. Elimináció Egyszeri subcutan alkalmazott Filgrastim HEXAL beadása után a filgrasztim átlagos szérum eliminációs felezési idejének (t½) medián értéke 2,7 óra (1,0 millió E/ttkg, 10 μg/ttkg) és 5,7 óra (0,25 millió E/ttkg, 2,5 μg/ttkg) között mozgott és 7 napos adagolást követően 8,5–14 óra közötti értékre emelkedett meg. Az autológ csontvelő-transzplantáció után lábadozó betegeknél legfeljebb 28 napon át folyamatosan alkalmazott filgrasztim-infúzió hatására nem lépett fel gyógyszer-felhalmozódásra utaló jel, és az eliminációs fél-életidő hasonló volt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A filgrasztimot akár 1 évig tartó ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban értékelték, és olyan változásokat mutattak ki, amelyek a várt farmakológiai hatásoknak tulajdoníthatók, ideértve a következőket: emelkedett leukocytaszám, myeloid hyperplasia a csontvelőben, extramedullaris granulopoesis és splenomegalia. Ezek a változások a kezelés leállítása után mind normalizálódtak. A filgrasztim prenatalis fejlődésre kifejtett hatásait patkányokon és nyulakon vizsgálták. Az organogenesis időszakában nyulaknak intravénásan beadott 80 μg/ttkg/nap filgrasztim maternalis toxicitást okozott, növelte a spontán abortuszok számát és a poszt-implantációs elhalást, továbbá csökkentette az átlagos élő alomszámot és a magzati testtömeget is. Egy, a referencia filgrasztim termékhez hasonló másik filgrasztim termékkel kapcsolatosan jelentett adatok alapján a fentiekhez hasonlókat észleltek és nőtt a magzati malformációk gyakorisága 100 μg/ttkg/nap dózis esetén, amely maternalisan toxikus dózis, és kb. 50–90-szer nagyobb szisztémás expozíciónak felel meg, mint amekkora expozíciót az 5 μg/ttkg/nap klinikai dózist kapó betegeknél figyeltek meg. Az embryo-foetalis toxicitást nem okozó mellékhatások megfigyelt szintje ebben a vizsgálatban 10 μg/ttkg/nap volt, ami kb. 3–5-ször nagyobb szisztémás expozíciónak felel meg, mint amekkora expozíciót a klinikai dózissal kezelt embereknél megfigyeltek. Vemhes patkányok esetében nem észleltek maternalis vagy foetalis toxicitást 575 μg/ttkg/nap értéket meg nem haladó dózisok esetében. A perinatalis és laktációs időszakban filgrasztimmal kezelt patkányok utódainál a külső differenciálódás késését és növekedési retardatiót figyeltek meg (≥20 μg/ttkg/nap), továbbá enyhén csökkent a túlélési arány (100 μg/ttkg/nap). Nem észlelték, hogy a filgrasztim hatással lett volna hím, illetve nőstény patkányok termékenységére.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Glutaminsav, Szorbit (E420), Poliszorbát 80, Nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz), Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
A Filgrastim HEXAL nem hígítható nátrium-klorid-oldattal. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A hígított filgrasztim üvegen és műanyagon is adszorbeálódhat, kivéve, ha a hígítás 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal történik (lásd 6.6 pont).
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. Hígítás után: A hígított oldatos infúzió használat közbeni kémiai és fizikai stabilitását 2 °C–8 °C-on bizonyítottan 24 órán keresztül őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felbontás utáni tárolási időért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, ami szokásos esetben, 2 °C–8 °C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó. A felhasználhatósági időtartamon belül, ambuláns használat céljára a beteg kiveheti a fecskendőt a hűtőszekrényből és szobahőmérsékleten (de legfeljebb 25 °C-on) tarthatja egyszer, egy maximum 8 napos időtartamra. Ezen időtartam végén a terméket nem szabad visszatenni a hűtőbe, és kérjük, semmisítse meg. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
0,5 ml oldat I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, brómbutil gumidugóval, rozsdamentes acél 29 G átmérőjű tűvel, automatikus tűvédővel és tűvédő kupakkal (termoplasztikus elasztomer) ellátva. Az előretöltött fecskendőn 0,1 ml-től 1 ml-ig nyomtatott jelölések láthatók, azonban a kialakítása révén, a rugós mechanizmus miatt nem alkalmas 0,3 ml-nél kisebb térfogatok kimérésére. 1, 3, 5 vagy 10 előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Felhasználás előtt az oldatot vizuális ellenőrzésnek kell alávetni. Csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. A filgrasztim stabilitására nincs negatív hatással, ha véletlenül fagyáspont alatti hőmérsékletnek van kitéve. A Filgrastim HEXAL nem tartalmaz tartósítószert. A lehetséges mikrobiális szennyeződések miatt a Filgrastim HEXAL-fecskendők szigorúan egyszer használatos eszközök. Alkalmazás előtti felhígítás (opcionális) Szükség esetén a Filgrastim HEXAL 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal hígítható. A végső hígított koncentráció semmilyen körülmények között ne legyen < 0,2 millió E/ml (2 μg/ml). Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt < 1,5 millió E/ml (15 μg/ml) koncentrációban adják, humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni, hogy biztosítható legyen a végső, 2 mg/ml-es koncentráció. Példa: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió E-nél (300 μg) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml 200 mg/ml (20%) koncentrációjú humán albumin oldatot Ph. Eur. kell adni. Ha a filgrasztimot 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldattal hígítják, az így elkészített oldat kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, köztük PVC-vel, poliolefinnel (a polipropilén és a polietilén egy kopolimerje) és polipropilénnel. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédővel A biztonsági tűvédő a tűszúrás okozta sérülések elkerülése érdekében az injekció beadása után elfedi a tűt. Ez nem befolyásolja a fecskendő használatát. Nyomja lassan és egyenletesen a dugattyút egészen addig, amíg be nem adta a teljes dózist, és a dugattyú nem nyomható mélyebbre. Húzza ki a betegből a fecskendőt, és közben tartsa fenn továbbra is a dugattyúra gyakorolt nyomást! A dugattyú elengedésekor a biztonsági tűvédő elfedi a tűt. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Hexal AG Industriestr. 25 83607 Holzkirchen Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Filgrastim HEXAL 30 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben EU/1/08/496/001 EU/1/08/496/002 EU/1/08/496/003
EU/1/08/496/004 Filgrastim HEXAL 48 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben EU/1/08/496/005 EU/1/08/496/006 EU/1/08/496/007 EU/1/08/496/008
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. február 06. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. november 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.