Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Filspari 200 mg filmtabletta Filspari 400 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Filspari 200 mg filmtabletta 200 mg sparzentánt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 42 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Filspari 400 mg filmtabletta 400 mg sparzentánt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 84 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta Filspari 200 mg filmtabletta Fehér vagy majdnem fehér színű, ovális, az egyik oldalán mélynyomású „105” jelzéssel ellátott, a másik oldalán sima filmtabletta. A tabletta mérete körülbelül 13 mm × 7 mm. Filspari 400 mg filmtabletta Fehér vagy majdnem fehér színű, ovális, az egyik oldalán mélynyomású „021” jelzéssel ellátott, a másik oldalán sima filmtabletta. A tabletta mérete körülbelül 18 mm × 8 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Filspari primer immunglobulin A nephropathiás (IgAN) felnőttek kezelésére javallott, akiknél legalább napi ≥ 1,0 g fehérje ürül a vizelettel (vagy a vizeletben a fehérje-kreatinin aránya ≥ 0,75 g/g, lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A sparzentán-kezelést 14 napig napi egyszer 200 mg-os dózissal kell kezdeni, majd a tolerálhatóságtól függően napi egyszer 400 mg-os fenntartó dózisig kell emelni. A napi egyszer 200 mg-os kezdeti dózisról a napi egyszer 400 mg-os fenntartó dózisra történő emelés során a 200 mg-os és a 400 mg-os filmtabletták is alkalmazhatók a fenntartó dózis elérése érdekében. Amennyiben a betegnél tolerálhatósággal kapcsolatos probléma lép fel (≤ 100 Hgmm szisztolés vérnyomás, ≤ 60 Hgmm diasztolés vérnyomás, súlyosbodó ödéma vagy hyperkalaemia), az együttesen alkalmazott gyógyszeres kezelés módosítása, majd a sparzentán dózisának átmeneti csökkentése vagy a sparzentán-kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 és 5.1 pont). A sparzentán-kezelés megszakítását követően, a kezelés folytatásakor megfontolandó a kezdeti adagolási rend megismétlése. A továbbra is fennálló hypotensio vagy májfunkciós értékek változása alapján megfontolható a sparzentán-kezelés megszakítása akár a sparzentán dózisának csökkentését követően, akár anélkül (lásd 4.4 pont). Kimaradt dózis Ha kimarad egy dózis, azt ki kell hagyni és a következő dózist a szokásos időben kell bevenni. Kétszeres vagy az előírton felüli dózisokat nem szabad bevenni. Különleges betegcsoportok Idősek Idősek esetében nincs ajánlott dózismódosítás (lásd 5.2 pont). Időseknél a sparzentán-kezelést 14 napig napi egyszer 200 mg-os dózissal kell kezdeni. A napi egyszeri 400 mg-os fenntartó dózisra történő dózisemelést elővigyázatossággal kell végezni, a tolerálhatóság alapján (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Farmakokinetikai adatok alapján nincs szükség a sparzentán dózisának módosítására enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetében (Child–Pugh A vagy Child–Pugh B osztály; lásd 5.2 pont). Korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre közepesen súlyos májkárosodás esetében. A sparzentánt ezért elővigyázatossággal kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont). A sparzentánt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegek esetében, ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott. Korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a normálérték felső határának (upper limit of the normal; ULN) kétszeresénél nagyobb glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, AST)/ glutamátpiruvát-transzamináz (GPT, ALT) értékek esetén. A kezelést nem szabad megkezdeni olyan betegeknél, akiknek a GOT/GPT-értéke az ULN > 2-szerese (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a dózis módosítására enyhe (2. stádiumú krónikus vesebetegség [CKD], becsült 2 glomeruláris filtrációs ráta [eGFR] 60–89 ml/perc/1,73 m ) vagy közepesen súlyos (3a. és 2 3b. stádiumú CKD, eGFR 30–59 ml/perc/1,73 m ) vesebetegség esetében. Farmakokinetikai adatok alapján nem adható dózismódosítási ajánlás a súlyos vesebetegségben (4. stádiumú CKD; 2 eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Mivel limitált klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a súlyos vesebetegségben szenvedő betegekkel kapcsolatban, a sparzentán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 pont). A sparzentánt nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél vesetranszplantációt végeztek, ezért a sparzentánt elővigyázatossággal kell alkalmazni ezeknél a betegeknél.
A sparzentánt nem vizsgálták dialízis alatt álló betegek esetében. A sparzentán-kezelés megkezdése ezeknél a betegeknél nem ajánlott. Gyermekek és serdülők A Filspari biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb IgAN-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A keserű íz elkerülése érdekében ajánlott a tablettát egészben, vízzel lenyelni. A sparzentánt étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Terhesség (lásd 4.4 és 4.6 pont).
- Angiotenzinreceptor-blokkolókkal (ARB), endothelinreceptor-antagonistákkal (ERA) vagy
renin-inhibitorokkal történő együttes adagolás (lásd 4.4 és 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Fogamzóképes nők Fogamzóképes nők sparzentán-kezelését csak akkor lehet elkezdeni, ha a terhességet kizárták és hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak (lásd 4.3 és 4.6 pont). Hypotensio A hypotensiót összefüggésbe hozták a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) inhibitoraival, így a sparzentánnal. A sparzentán-kezelés alatt előfordulhat hypotensio és erről gyakrabban számolnak be időseknél (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél hypotensio kockázata áll fenn, megfontolandó az egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek elhagyása vagy a kezelés módosítása és a megfelelő volumenstátusz fenntartása. Ha az egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazásának leállítása vagy dózisának csökkentése ellenére hypotensio alakul ki, megfontolandó a sparzentán dózisának csökkentése vagy a sparzentán-kezelés megszakítása. Az átmeneti hipotenzív válasz nem ellenjavallata a további sparzentán-adagolásnak; a kezelés folytatható, amint a vérnyomás stabilizálódik. Ha a hypotensio a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazásának leállítása vagy dózisának csökkentése ellenére továbbra is fennáll, a sparzentánt a kezdeti kiindulási dózisban kell adni mindaddig, amíg a vérnyomás nem stabilizálódik. Ha a dóziscsökkentés után 2 héttel még fennállnak a hypotensio tünetei, megfontolandó a sparzentán-kezelés megszakítása. A sparzentánt ezért elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a szisztolés vérnyomásértéke ≤ 100 Hgmm (lásd 4.2 pont). A sparzentánt nem szabad feltitrálni olyan betegeknél, akiknek a szisztolés vérnyomása ≤ 100 Hgmm (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A szérum kreatininszintjének átmeneti emelkedését összefüggésbe hozták RAAS-inhibitorokkal, így a sparzentánnal is. A szérum kreatininszintjének átmeneti emelkedése bekövetkezhet, különösen a sparzentán-kezelés kezdetekor (lásd 4.8 pont). A kockázatnak kitett betegek esetében a szérum kreatinin- és káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell. A sparzentánt elővigyázatossággal kell alkalmazni kétoldali veseartéria-szűkület esetén.
2 Az eGFR < 30 ml/perc/1,73 m értékkel rendelkező betegek esetében fennálló korlátozott klinikai tapasztalat miatt a sparzentán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció A folyadékretenciót összefüggésbe hozták azokkal a gyógyszerekkel, amelyek antagonizálják az A típusú endothelinreceptort (ETAR), így a sparzentánnal is. A sparzentán-kezelés alatt előfordulhat folyadékretenció (lásd 4.8 pont). Ha a sparzentán-kezelés alatt folyadékretenció alakul ki, diuretikumterápia javasolt vagy a meglévő diuretikum dózisa növelendő, még a sparzentán dózisának módosítása előtt. Azoknál a betegeknél, akiknél folyadékretenció igazolt, a sparzentán-kezelés megkezdése előtt megfontolható a diuretikum-terápia. A sparzentánt nem vizsgálták szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A sparzentánt ezért elővigyázatossággal kell alkalmazni szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Májfunkció Legalább 3 × ULN értékű GPT- és GOT-emelkedést figyeltek meg a sparzentán esetében (lásd 4.8 pont). Nem figyelték meg ezzel egyidejűleg a bilirubin szintjének > 2 × ULN történő emelkedését vagy májelégtelenség eseteit a sparzentánnal kezelt betegeknél. A potenciálisan súlyos hepatotoxicitás kockázatának csökkentése érdekében ezért a szérum transzamináz-szintet és az összbilirubinszintet a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés alatt háromhavonta ellenőrizni kell. A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni a májkárosodásra utaló jelek észlelése érdekében. Amennyiben a betegeknél hosszan tartó, tisztázatlan eredetű, klinikailag jelentősen emelkedett GPT- és/vagy GOT-szint alakul ki, vagy ha az emelkedésekhez a bilirubinszint > 2 × ULN társul, vagy ha az emelkedett GPT- és/vagy az GOT-szint a májkárosodás jeleivel és tüneteivel (pl. sárgaság) együtt jelentkezik, a sparzentán-kezelést abba kell hagyni. A sparzentán-kezelés újraindítása csak akkor kerülhet megfontolásra, ha a májenzimszintek és a bilirubinszint visszatérnek a kezelést megelőző értékekre, és a betegeknél nem állnak fenn a hepatotoxicitás klinikai tünetei. A kezelés megkezdése előtti emelkedett transzamináz-szint (> 2 × ULN) esetében kerülendő a sparzentán adagolásának elindítása (lásd 4.2 pont). A közepesen súlyos májkárosodással kapcsolatban korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Emiatt ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni a sparzentánt (lásd 4.2 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős gátlása Bizonyíték van rá, hogy az angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlók, angiotenzin II-receptorblokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, a hyperkalaemia és a csökkent vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget) kockázatát. Ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók (részben a sparzentán hatásmechanizmusa) vagy renin-inhibitorok kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Amennyiben a kettősblokád-kezelés abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori, szoros ellenőrzése mellett történhet. Hyperkalaemia A kezelés nem kezdhető el azoknál a betegeknél, akiknél a szérum káliumszintje 5,5 mmol/l értéknél magasabb. Mint más renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek esetében, úgy a sparzentán-kezelés során is előfordulhat hyperkalaemia, különösen vesekárosodás és/vagy szívelégtelenség fennállása esetén. Fokozott kockázatú betegek esetében ajánlott a szérum káliumszintjének szoros monitorozása. Amennyiben a betegnél klinikailag jelentős hyperkalaemiát tapasztalnak, az egyidejűleg szedett gyógyszeres kezelés módosítása vagy a sparzentán dózisának
átmeneti csökkentése, illetve a kezelés felfüggesztése ajánlott. Ha a szérum káliumszintje 5,5 mmol/l értéknél magasabb, a kezelés felfüggesztését kell megfontolni. Laktóz A ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
ARB-kel, ERA-kal és renin-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás A sparzentán ERA-kal (pl. bozentán, ambrizentán, macitentán, szitaxentán), ARB-kel (pl. irbezartán, lozartán, valzartán, kandezartán, telmizartán) vagy renin-inhibitorokkal (pl. aliszkirén) történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). ACE-inhibitorokkal és mineralokortikoid receptor-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás A sparzentán együttes adagolása mineralokortikoid (aldoszteron) receptor-inhibitorokkal (pl. spironolakton és finerenon) várhatóan összefüggésbe hozható a hyperkalaemia fokozott kockázatával. Nem állnak rendelkezésre adatok a sparzentán és az ACE-inhibitorok (pl. enalapril vagy lizinopril) kombinációjáról. Klinikai vizsgálatban igazolták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) ACE-inhibitorokkal, angiotenzin II-receptor-blokkolókkal vagy aliszkirénnel történő kettős blokádja összefüggésbe hozható a nemkívánatos események, például a hypotensio, a hyperkalaemia és a csökkent vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget) gyakoribb előfordulásával, egyetlen RAAS-on ható szer alkalmazásához képest (lásd 5.1 pont). A sparzentán ACE-inhibitorokkal (pl. enalapril vagy lizinopril) kombinációban történő alkalmazása során elővigyázatosan kell eljárni, és a vérnyomást, a káliumszintet és a vesefunkciót monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Káliumpótlókkal és káliummegtakarító diuretikumokkal történő együttes alkalmazás Mivel az 1-es típusú angiotenzin II receptort (AT1R) antagonizáló gyógyszerekkel kezelt betegeknél hyperkalaemia alakulhat ki (lásd 4.8 pont), káliumpótlókkal, káliummegtakarító diuretikumokkal (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid) vagy káliumtartalmú sópótlókkal történő együttes alkalmazása fokozhatja a hyperkalaemia kockázatát, és a kombináció nem ajánlott. Más gyógyszerek hatása a sparzentánra A sparzentán elsődlegesen a citokróm P450 (CYP)3A-n keresztül metabolizálódik Erős és közepesen erős CYP3A-inhibitorok A sparzentán itrakonazollal (erős CYP3A-inhibitor) történő együttes adagolása 1,3-szeresére emeli a sparzentán maximális plazmakoncentrációját (Cmax) és 2,7-szeresére a nulla ponttól a végtelenig terjedő görbe alatti területet (AUC0-inf). Erős CYP3A-inhibitorral (pl. boceprevir, telaprevir, klaritromicin, indinavir, lopinavir/ritonavir, itrakonazol, nefazodon, ritonavir, grépfrút vagy grépfrútlé) történő együttes adagolása nem ajánlott. Ha az erős CYP3A-inhibitor alkalmazása elkerülhetetlen, fontolóra kell venni a sparzentán-kezelés megszakítását. A sparzentán-kezelés az erős CYP3Ainhibitor alkalmazásának abbahagyása után folytatható.
A sparzentán ciklosporinnal (közepesen erős CYP3A-inhibitor) történő együttes adagolása 1,4szeresére emeli a sparzentán Cmax értékét és 1,7-szeresére az AUC0-inf értékét. Közepesen erős CYP3A-inhibitorral (pl. konivaptán, flukonazol és nelfinavir) történő együttes adagolása során elővigyázatossággal kell eljárni. Közepesen erős CYP3A-inhibitor alkalmazása esetén a betegeket figyelemmel kell kísérni hypotensio, hyperkalaemia, ödéma és/vagy vesefunkció szempontjából. CYP3A-induktorok A sparzentán CYP3A-szubsztrát. A sparzentán közepesen erős CYP3A-induktorral (efavirenz) történő együttes adagolása 62%-kal, illetve 38%-kal csökkenti a spartenzán Cmax, illetve AUC0-inf értékét. A sparzentán terápiás hatásosságának esetleges csökkenése miatt nem ajánlott a sparzentán és erős CYP3A-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin és közönséges orbáncfű) együttes adagolása. Közepesen erős CYP3A-induktorokkal (pl. efavirenz, dexametazon és fenobarbitál) történő együttes adagolás esetén elővigyázatossággal kell eljárni. Ha kortikoszteroid-kezelésre van szükség, olyan szerek alkalmazása javasolt, amelyeknél nincs ismert vagy minimális az in vivo CYP3Aindukciós potenciál (pl. budezonid, prednizon, prednizolon, metilprednizolon). Gyomorsavcsökkentő szerek Populációs farmakokinetikai analízis alapján a sparzentán-kezeléssel egyidejűleg alkalmazott savcsökkentő szer nem lenne statisztikailag szignifikáns hatással a sparzentán farmakokinetikájának variabilitására. A gyomor pH-ját módosító szerek (pl. antacidok, protonpumpa-inhibitorok és hisztamin-2-receptor-antagonisták) alkalmazhatók a sparzentánnal egyidejűleg. A sparzentán hatása más gyógyszerekre CYP-enzimek In vivo, a sparzentán mind gátolta, mind indukálta a CYP3A4-et, és indukálta a CYP2B6, CYP2C9 és CYP2C19 enzimeket. A sparzentán mérsékelten gátolja és indukálja a CYP3A4-et. In vivo, 800 mg sparzentán CYP3A4szubsztráttal (midazolam) törénő együttes adagolása 1,4-szeresére növelte a midazolam Cmax értékét és 1,6-szeresére az AUC0-inf értékét. 800 mg sparzentán többszöri dózisának CYP3A4-szubsztráttal (midazolam) történő együttes adagolása nem volt hatással a midazolam szisztémás expozíciójára. A sparzentán-kezelés megkezdésekor elővigyázatossággal kell eljárni a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek (pl. alfentanil, konivaptán, indinavir, szimvasztatin) együttes adagolása esetén. Ha az együttes adagolás elkerülhetetlen, különösen a szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok (pl. ciklosporin, fentanil és takrolimusz) esetén, a betegeket figyelemmel kell kísérni a mellékhatások szempontjából, és szükség lehet ezen szubsztrátok dózisának módosítására. A sparzentán a CYP2B6 gyenge induktora. 800 mg sparzentán többszöri dózisának CYP2B6szubsztráttal (bupropion) történő együttes adagolása in vivo körülmények között a bupropion Cmax értékét 32%-kal, az AUC0-inf értékét pedig 33%-kal csökkentette. A főleg a CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek esetében nincs szükség dózismódosításra. Ugyanakkor elővigyázatosságra van szükség a sparzentán és a szűk terápiás indexű CYP2B6-szubsztrátok (pl. efavirenz) együttes adagolása esetén, mivel ez csökkentheti azok plazmaszintjét. A sparzentán a CYP2C9 gyenge induktora. 800 mg sparzentán többszöri dózisának CYP2C9szubsztráttal (tolbutamid) történő együttes adagolása in vivo körülbelül 9%-kal csökkentette a tolbutamid Cmax értékét és 25%-kal csökkentette az AUC0-inf értékét. A főleg a CYP2C9 által metabolizált gyógyszerek esetében nincs szükség dózismódosításra. Ugyanakkor elővigyázatosságra van szükség, ha a sparzentánt és a szűk terápiás indexű CYP2C9-szubsztrátok (pl. kumarin, warfarin, fenitoin) együttes adagolása esetén, mivel a sparzentán csökkentheti azok plazmaszintjét. A sparzentán a CYP2C19 közepesen erős induktora. 800 mg sparzentán többszöri dózisának együttes adagolása in vivo körülmények között a CYP2C19-szubsztrát (omeprazol) Cmax értékét 49%-kal, az AUC0-inf értékét pedig 60%-kal csökkentette, ami arra utal, hogy a sparzentán a CYP2C19 enzim közepesen erős induktora. A CYP2C19-szubsztrátokat elővigyázatosan kell alkalmazni, mivel a sparzentán csökkentheti azok plazmaszintjét, ami potenciálisan szubterápiás szintekhez vezethet. Ha a
sparzentán együttes adagolása szükséges, különösen szűk terápiás indexű gyógyszerekkel (pl. Smefenitoin, diazepam), akkor lehetséges, hogy ezeknek a szubsztrátoknak a dózisát módosítani kell. Transzporterek A sparzentán a P-gp gyenge inhibitora. 800 mg sparzentán többszöri dózisának együttes adagolása in vivo 1,6-szeresére növelte a P-gp-szubsztrát (digoxin) Cmax értékét és 1,2-szeresére az AUC0-inf értékét. A sparzentán növelheti a P-gp-szubsztrátok plazmaszintjét. A betegeket figyelemmel kell kísérni a mellékhatások szempontjából, ha a sparzentánt szűk terápiás indexű gyógyszerekkel (pl. dabigatran) együtt alkalmazzák, és ezeknek a szubsztrátoknak a dózisát esetleg módosítani kell. 800 mg sparzentán többszöri dózisának együttes adagolása 1,6-szeresére növelte a rozuvasztatin (BCRP-szubsztrát) Cmax értékét és 5%-kal csökkentette az AUC0-inf értékét, ami arra utal, hogy a sparzentán nem befolyásolja a BCRP-szubsztrátok biológiai hozzáférhetőségét. A BCRP által szabályozott transzportfolyamatok komplexitása számos különböző szövetben eredményezhette az AUC-ra gyakorolt semleges nettó hatást. A sparzentán adagolása nem volt hatással a szérum kreatinin (az OAT2, OCT2, MATE1 és MATE2K szubsztrátja), a 6-béta-hidroxi-kortizol (az OAT3 szubsztrátja) vagy a szérum epesav (a BSEP szubsztrátja) szintjére. 800 mg sparzentán együttes adagolása 19%-kal csökkentette a pitavasztatin (az OATP1B1 és OATP1B3 szubsztrátja) Cmax értékét és 30%-kal az AUC0-inf értékét, ami arra utal, hogy a sparzentán nem gátolja az OATP1B1 és OATP1B3 működését. A sparzentán és a BCRP, OAT2, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT3, BSEP, OATP1B1 és OATP1B3 szubsztrátjainak kombinációja esetén nincs szükség dózismódosításra.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknél a sparzentán-kezelést csak akkor lehet elkezdeni, ha a terhességet kizárták. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés leállítását követően 1 hónapig. Terhesség A sparzentán terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Filspari ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás A fiziko-kémiai adatok alapján a sparzentán kiválasztódik az anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A sparzentán nem alkalmazható a szoptatás időszakában. Termékenység Nincsenek adatok a sparzentán emberi termékenységre kifejtett hatásairól. Az állatkísérletek adatai nem mutattak semmilyen károsodást a hímek és nőstények termékenységére vonatkozóan (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Filspari kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A sparzentán gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Figyelembe kell ugyanakkor venni, hogy a sparzentán-kezelés alatt előfordulhat szédülés (lásd 4.8 pont). A szédülést tapasztaló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek járművet és ne kezeljenek gépeket mindaddig, amíg a tünetek nem enyhülnek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások (adverse drug reactions; ADR) a következők voltak: hypotensio (10,8%), hyperkalaemia (9,6%), szédülés (7,8%) és perifériás ödéma (5,4%). A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás az akut vesekárosodás volt (0,9%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az IgAN-t és FSGS-t is magába foglaló, krónikus vesebetegségben szenvedők populációjában (N = 446) a sparzentánnak kitett betegek körében végzett aktív kontrollos II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások az alábbi táblázatban MedDRA szervrendszeri besorolás és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000).
- táblázat: A klinikai vizsgálatok során megfigyelt gyógyszermellékhatások
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
Vérképzőszervi és - Anaemia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és Hyperkalaemia táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Szédülés betegségek és tünetek Fejfájás
Érbetegségek és Hypotensio Orthostaticus hypotensio tünetek
Vese- és húgyúti Vesekárosodás betegségek és tünetek Akut vesekárosodás
Általános tünetek, az Perifériás ödéma alkalmazás helyén Kimerültség fellépő reakciók Laboratóriumi és Emelkedett egyéb vizsgálatok kreatininvérszint eredményei Emelkedett a transzamináz-szint a Az emelkedett transzamináz-szint magában foglalja az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz, az emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint és az emelkedett májenzimszintek preferált kifejezéseket.
Kiválasztott mellékhatások leírása Csökkent haemoglobinszint A PROTECT vizsgálatban anaemiát vagy csökkent haemoglobinszintet jelentettek mellékhatásként 2, sparzentánnal kezelt résztvevőnél (1%) illetve 4, irbezartánnal kezelt résztvevőnél (2%). Összességében a sparzentán-kezelési karban 7 résztvevőnél (3%) és az irberzartán-kezelési karban 4 résztvevőnél (2%) jelentettek ≤ 9 g/dl haemoglobinértéket a kezelést követő bármely méréskor. Feltehetően ez a csökkenés részben a hemodilúciónak (vérhígulásnak) köszönhető. Anaemia miatti nem hagyták abba a kezelést. A májjal kapcsolatos nemkívánatos események A PROTECT vizsgálatban a sparzentán-csoportban összesen 6 résztvevőnél (3%), az irbezartáncsoportban pedig 4 résztvevőnél (2%) észlelték a máj transzamináz értékeinek a normálérték felső határát több mint 3-szorosan meghaladó emelkedését az összbilirubinszint emelkedése nélkül, a sparzentán 168 napi, ill. az irbezartán 407 napi alkalmazását követően. Az összes esemény klinikailag nem súlyos, valamint tünetmentes volt, többségük intenzitását tekintve enyhe vagy közepes volt, mindegyik visszafordítható volt, és egyéb okokat azonosítottak az emelkedett transzamináz-szintek potenciális kiváltó okai, illetve potenciálisan hozzájáruló tényezői gyanánt. Nem figyelték meg májkárosodás klinikai tüneteit. A sparzentán-csoport 3 résztvevőjénél a pozitív rechallenge-et követően a vizsgálati készítmény adagolását felfüggesztették, míg a sparzentán-kezelést 2 résztvevőnél ismételt májenzimszint-emelkedés nélkül újrakezdték. Akut vesekárosodás (AKI) A PROTECT vizsgálatban a sparzentán-csoportban összesen 4 résztvevőnél (2%), az irbezartáncsoportban pedig 3 résztvevőnél (1%) számoltak be akut vesekárosodásról nemkívánatos hatásként. A sparzentán-kezelésben részesülők közül négy résztvevőnél (2%) számoltak be klinikailag súlyos fokú akut vesekárosodásról; ezek mindegyike visszafordítható volt. A fentiek közül egyik akut vesekárosodásos esetben sem volt szükség dialízisre. A sparzentánt kapó csoportban 3 résztvevőnél hagyták abba a vizsgálati készítmény alkalmazását. Hyperkalaemia A PROTECT vizsgálatban 20 (10%) sparzentánnal, illetve 16 (8%) irbezartánnal kezelt résztvevőnél számoltak hyperkalaemiáról nemkívánatos hatásként. Egyik eset sem volt klinikailag súlyos a sparzentánnal kezelt résztvevőknél, többségük intenzitását tekintve enyhe – közepesen súlyos volt és mindegyik visszafordítható volt. Nem kellett hyperkalaemia miatt abbahagyni a kezelést. A hyperkalaemia kockázata nagyobb az alacsonyabb eGFR-értékű betegeknél. Hypotonia A sparzentán-kezelés ideje alatt beszámoltak hypotoniáról. A PROTECT vizsgálatban legfeljebb 100 Hgmm-es szisztolés vérnyomásról, illetve a szisztolés vérnyomás 30 Hgmm-nél nagyobb mértékű csökkenéséről a sparzentánnal kezelt betegek 12%-ánál és 10%-ánál, illetve az irbezartánnal kezelt betegek 11%-ánál és 10%-ánál számoltak be. Sparzentánnal kezelt résztvevők körében csak 15 résztvevő (7,4%) volt legalább 65 éves. Hypotoniáról számoltak be 20 (11%), 65 évesnél fiatalabb résztvevő esetében és 6 (40%), 65–74 éves résztvevőnél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A sparzentánt legfeljebb 1600 mg/napos dózisban adagolták egészséges résztvevőknek dózislimitáló toxicitás jele nélkül. Túladagolás esetében (a hypotensio jeleinek és tüneteinek esetleges észlelésekor) a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: a renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, ATC kód: C09XX01 Hatásmechanizmus A sparzentán egy kettős endothelin- és angiotenzinreceptor-antagonista. Egyetlen molekula, amely nagy affinitású, kettős antagonistaként működik mind az ETAR-en, mind az AT1R-en. Az endothelin 1 az ETAR-en keresztül, az angiotenzin II az AT1R-en keresztül olyan folyamatokat közvetít, amelyek haemodinamikai hatásokon és mezangiális sejtproliferáción, a proinflammatorikus és profibrotikus mediátorok fokozott expresszióján és aktivitásán, a podocyták károsításán és az oxidatív stresszen keresztül az IgAN progressziójához vezetnek. A sparzentán gátolja mind az ETAR, mind az AT1R aktivációját, így csökkenti a proteinuriát és lassítja a vesebetegség progresszióját. Farmakodinámiás hatások Egészséges résztvevőkkel végzett randomizált, pozitív kontrollos és placebokontrollos vizsgálatban a sparzentán enyhe QTcF-megnyúlást idézett elő, a hatás csúcsértéke 800 mg esetén 8,8 ms (90%-os CI: 5,9, 11,8), 1600 mg esetén pedig 8,1 ms (5,2, 11,0) volt. Egy további, egészséges résztvevőkkel végzett vizsgálatban a legnagyobb javasolt sparzentán humán dózissal elérhető expozíció több mint 2szeresét alkalmazva a hatás csúcsértéke 8,3 (6,69, 9,90) ms volt. Emiatt nem valószínű, hogy a sparzentán klinikailag számottevő hatással lenne a QT-megnyúlásra. Klinikai hatásosság és biztonságosság A nem immunszuppresszív sparzentán hatásosságát és biztonságosságát a PROTECT vizsgálatban értékelték IgAN-ben szenvedő betegek esetében. A PROTECT az IgAN-ben szenvedő betegek randomizált, kettős vak (110 hét), aktív kontrollos, multicentrikus, globális, III. fázisú vizsgálata. A vizsgálatba ≥ 18 éves betegeket vontak be, beleértve 2 15 sparzentánnal kezelt ≥ 65 éves beteget (7,4%), akiknek az eGFR értékük ≥ 30 ml/perc/1,73 m és a vizeletbe kiválasztott összfehérje-mennyiség ≥ 1,0 g/nap volt. A beválasztást megelőzően a betegek maximálisan tolerálható dózisú ACE-inhibitort és/vagy ARB-t kaptak legalább 3 hónapig. Az ACE-gátló- és/vagy ARB-kezelést a sparzentán-kezelés megkezdése előtt abbahagyták. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási káliumszintje meghaladta az 5,5 mmol/l értéket, kizárták a vizsgálatból. Összesen 404 beteget randomizáltak, akik sparzentánt (n = 202) vagy irbezartánt (n = 202) kaptak. A kezelést napi egyszer 200 mg sparzentánnal vagy napi egyszer 150 mg irbezartánnal kezdték. A dózist 14 nap elteltével kellett titrálni a tolerancia szerint, napi egyszer 400 mg-os javasolt sparzentán dózisig, illetve napi egyszer 300 mg-os irbezartán dózisig. A dózistolerancia definíciója: 2 hét után a szisztolés vérnyomás > 100 Hgmm és a diasztolés vérnyomás > 60 Hgmm, és nem fordultak elő mellékhatások (pl. súlyosbodó ödéma) vagy laboratóriumi eltérések (pl. szérum káliumszint > 5,5 mEq/l [5,5 mmol/l]). A RAAS vagy az endothelin rendszer inhibitorai tiltottak voltak a vizsgálat ideje alatt. Egyéb osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő szerek szükség szerint megengedettek voltak a célvérnyomás elérése érdekében. A vizsgáló megítélése szerint, az immunszuppresszív szerekkel történő kezelés megengedett volt a vizsgálat ideje alatt. Az eGFR-re és a proteinuriára vonatkozó kiindulási jellemzők hasonlók voltak a kezelési csoportok 2 között. A teljes populáció eGFR átlaga (SD) 57 (24) ml/perc/1,73 m és vizelet fehérje/kreatinin (UP/C) aránya (medián érték) 1,24 g/g (interkvartilis tartomány: 0,83; 1,77) volt. Az átlag életkor
46 év (18 és 76 éves kor közötti tartomány) volt; 70L%eg vkioseltb bf énréfgiy,z 6et7ek% m fóedhszéure,r é2v8el% m eágzhsaitáario, z1ot%t, mfeérktaentei
átlag százalékos változása (95%-os CI)
vagy afroamerikai és 3% volt másik rasszba tartozó. A proteinuria elsődleges elemzésére 36 hét után, körülbelül 280 résztvevő randomizálását követően került sor. Célja annak meghatározása volt, hogy az elsődleges hatásossági végpontban – az UP/C arány változása a kiinduláshoz képest a 36. héten – megfigyelt, a kezelés hatására kialakuló változás statisztikailag szignifikáns-e. A vizsgálat megfelelt elsődleges végpontjának, amely az UP/C arány változása volt a kiindulástól a 36. hétig. Az UP/C arány mértani átlaga a 36. héten 0,62 g/g volt a sparzentán-karon, szemben az irbezartán-kar 1,07 g/g értékével. Az UP/C arány mértani, legkisebb négyzetek módszerével meghatározott, átlagos százalékos változása a kiindulástól a 36. hétig -49,8% volt (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: -54,98; -43,95) a sparzentán-kar esetében, míg -15,1% (95%-os CI: -23,72; -5,39) az irbezartán-karon (p < 0,0001). A végső analízis során a sparzentán több mint 2 évig gyors és tartós antiproteinuriás terápiás hatást mutatott, a 110. héten az UP/C arány mértani átlag értéke 0,64 g/g a sparzentán-karon, szemben az irbezartán-karon megfigyelt 1,09 g/g értékkel, 42,8%-os átlagos csökkenést mutatva a kiindulási értékhez képest (95%-os CI: -49,75; -34,97), míg az irbezartán esetében ez az érték mindössze 4,4% (95%-os CI: -15,84; 8,70). A sparzentán esetében a proteinuria csökkenésében állandó javulást figyeltek meg már 4 hét elteltével és ez fennmaradt 110 héten keresztül (1. ábra).
- ábra: A vizelet fehérje/kreatinin arány kiindulástól számított százalékos változása a viziteken
(PROTECT vizsgálat)
Sparzentán Irbezartán
Irb N = Spar N =
A vizit hete
Megjegyzések: Az UP/C arány kiindulási értékre vonatkozó korrigált, legkisebb négyzetek módszerével meghatározott, mértani átlaga a longitudinális ismételt mérési modellen alapszik a szűrési eGFR és proteinuria alapján rétegezve, százalékos változásként közölve a megfelelő 95%-os CI mellett. Az elemzés a kettős vak időszakból tartalmazza minden olyan beteg UP/C adatát, akiket randomizáltak és akik legalább 1 dózis vizsgálati készítményt kaptak. A kiindulást úgy határozták meg, mint az utolsó hiánytalan megfigyelést az adagolás megkezdése előtt és az adagolás megkezdésekor. Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; eGFR = becsült glomeruláris filtrációs ráta; LS = legkisebb négyzetek módszere; UP/C = a vizelet fehérje/kreatinin aránya. Becsült GFR A megerősítő elemzés idejében a 2 éves eGFR krónikus görbéjének javulása (a 6. héttől kezdődően) 2 1,1 ml/perc/1,73 m volt évente a sparzentán-kar esetében az irbezartán-karhoz viszonyítva (95%-os CI: 0,07, 2,12; p = 0,037), és a 2 éves eGFR krónikus görbéjének ennek megfelelő javulása (a 2 kiindulástól kezdődően) 1,0 ml/perc/1,73 m volt évente (95%-os CI: –0,03, 1,94; p = 0,058). Az 2 eGFR kiindulástól számított abszolút változása 2 év múlva -5,8 ml/perc/1,73 m (95%-os 2 CI: -7,38; -4,24) volt a sparzentán-kar esetében az irbezartán-kar esetében mért -9,5 ml/perc/1,73m (95%-os CI: -11,17; -7,89) értékhez képest.
A sparzentán- és irbezartán-csoportok közötti egyidejű események kiegyensúlyozatlanságának kezelése érdekében post hoc elemzést végeztek, amelyben figyelembe vették a kezelés abbahagyása vagy a mentő immunszuppresszív terápia megkezdése után megfigyelt összes adatot. A 2 éves eGFR 2 krónikus görbéjének javulása (a 6. héttől kezdődően) 1,3 ml/perc/1,73 m volt évente a sparzentán-kar javára az irbezartán-karhoz viszonyítva (95%-os CI: 0,33, 2,31; p = 0,0087), és a 2 éves eGFR 2 összesített görbéjének ennek megfelelő javulása (a kiindulástól kezdődően) 1,2 ml/perc/1,73 m volt évente (95%-os CI: 0,21, 2,13; p = 0,0168). Az eGFR kiindulástól számított abszolút változása 2 év 2 múlva -6,1 ml/perc/1,73 m (95%-os CI: -7,65, -4,54) volt a sparzentán-kar esetében az irbezartán-kar 2 esetében mért -9,9 ml/perc/1,73 m (95%-os CI: -11,54, -8,31) értékhez képest. További információk Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET: folyamatos telmizartán monoterápiás és ramiprillel kombinált alkalmazásának globális végponti vizsgálata, valamint VA NEPHRON-D: Veteránügyek: nephropathia diabetesben) vizsgálták az ACE-gátló és az angiotenzin II-receptorblokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem imutattak ki szignifikáns előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás szempontjából, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut vesekárosodás és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedeő betegeknek. Az ALTITUDE (az aliszkirén vizsgálata 2-es típusú diabetesben cardiovascularis és renalis végpontok alkalmazásával) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Filspari immunglobulin A nephropathia kezelésére vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A szájon át adagolt, egyszeri 400 mg sparzentán-dózist követően a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő medián értéke megközelítőleg 3 óra. A szájon át adagolt, egyszeri 400 mg sparzentán-dózist követően a Cmax mértani átlaga 6,97 μg/ml-nek, az AUC értéke pedig 83 μg × h/ml-nek adódott. Az ajánlott adagolásnál a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmaszint elérése 7 napon belül, akkumuláció nélkül bekövetkezett. A szájon át adagolt napi 400 mg sparzentán-dózist követően a dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax mértani átlaga 6,47 μg/ml-nek, az AUC értéke pedig 63,6 μg × h/ml-nek adódott. Az étkezés hatása 400 mg vagy ennél kisebb dózisnál a magas zsírtartalmú ételek hatása a sparzentán expozíciójára nem volt klinikailag releváns. A sparzentánt étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni.
Eloszlás Populációs farmakokinetikai analízis alapján a dinamikus egyensúlyi állapotban a látszólagos megoszlási térfogat 61,4 l. A sparzentán erősen (> 99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és mérsékelten az α1-savas-glikoproteinhez. Biotranszformáció A sparzentán elsődlegesen a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik, amelyhez kis mértékben járul hozzá a CYP2C8, a 2C9 és a 3A5. A humán plazmában túlnyomórészt az anyavegyület fordul elő, ami a plazmában a keringő teljes radioaktivitás körülbelül 90%-áért volt felelős. Egy minor, hidroxilált metabolit volt az egyetlen metabolit a plazmában, amelyet a teljes radioaktivitás > 1%-áért (körülbelül 3%) volt felelős. A sparzentán fő metabolikus útvonala az oxidáció, valamint a dealkiláció, és 9 metabolitot azonosítottak humán székletben, plazmában, illetve vizeletben. Elimináció A sparzentán clearance időfüggő. Populációs farmakokinetikai analízis alapján a látszólagos clearance 3,88 l/óra, amely a dinamikus egyensúlyi állapotban 5,11 l/órára emelkedik. A sparzentán becsült felezési ideje a dinamikus egyensúlyi állapotban 9,6 óra. Az egyszeri, 400 mg-os, radioaktívan jelölt sparzentán-dózist követően egy 10 napos mintagyűjtési időszakon belül a beadott radioaktivitás 82%-át nyerték vissza: 80%-át széklettel, amelynek 9%-a változatlan sparzentán maradt és 2%-át vizelettel, amelynek elhanyagolható mennyisége maradt változatlan formában. Linearitás/nonlinearitás A sparzentán Cmax és AUC értéke az arányosnál kisebb mértékben nő az egyszeri 200–1600 mg-os dózis alkalmazását követően. A sparzentán időfüggő farmakokinetikát mutatott a dinamikus egyensúlyi állapotban, a Cmax értékben észlelhető akkumuláció nélkül és az AUC csökkenésével a napi 400 vagy 800 mg-os dózist követően. Különleges betegcsoportok Idősek Populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak nem volt szignifikáns hatása a sparzentán plazmaexpozíciójára. Idősek esetében nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.2 pont). A sparzentánt nem vizsgálták 75 évesnél idősebb betegeknél. Májkárosodás Egy célzottan a májkárosodással kapcsolatos vizsgálatban a sparzentán egyszeri 400 mg-os dózisát követő szisztémás expozíció az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy Child-Pugh B osztály) szenvedő betegek esetében hasonló volt a normál májfunkcióval rendelkező betegekhez viszonyítva. Nem szükséges a dózis módosítása enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A sparzentánt elővigyázatossággal kell alkalmazni közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem áll rendelkezésre adat, ezért a sparzentán alkalmazása ezeknél a betegeknél (Child–Pugh C osztály) nem ajánlott (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás Populációs farmakokinetikai analízis alapján az enyhe (kreatinin clearance 60–89 ml/perc), közepesen súlyos (kreatinin clearance 30–59 ml/perc) és súlyos (kreatinin clearance 15–29 ml/perc) vesebetegségben szenvedő betegeknél a vesekárosodás farmakokinetikára gyakorolt hatása klinikailag nem jelentős összehasonlítva a normális vesefunkcióval (kreatinin clearance ≥ 90 ml/perc). Nem áll rendelkezésre adat végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében (kreatinin clearance < 15 ml/perc). A korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján dózismódosítási ajánlás nem adható súlyos 2 vesebetegségben (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 pont). A sparzentánt nem vizsgálták súlyos vesebetegségben szenvedő vagy dialízis alatt álló betegeknél, ezért a sparzentán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott. A sparzentánt nem vizsgálták vesetranszplantált betegeknél, ezért ebben a betegpopulációban a sparzentánt elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). További különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai analízisek alapján a kornak, a nemnek vagy a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása a sparzentán farmakokinetikájára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: Patkányokon és nyulakon végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatok mindkét faj esetében fejlődésre kifejtett toxicitást mutattak. Patkányoknál craniofacialis malformációkként, csontrendszeri rendellenességekként, fokozott embryo-foetalis letalitásként és csökkent magzati súlyként megjelenő dózisfüggő teratogén hatásokat figyeltek meg a sparzentán minden dózisánál az embereknél alkalmazott 800 mg/napos és 400 mg/napos dózisnak megfelelő AUC-érték 8-szorosának és 13-szorosának megfelelő expozíció esetén. Nyulaknál nem figyeltek meg foetalis malformációkat, illetve az embryo-foetalis életképességre vagy magzati fejlődésre gyakorolt hatásokat, de emelkedett a csontrendszeri eltérések (számfeletti cervicalis bordák) előfordulása, a humán 800 mg/napos és 400 mg/napos dózisoknak megfelelő AUC-érték nagyjából 0,10-szeresének és 0,2-szeresének megfelelő expozíciónál. Patkányokon végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban anyai toxicitást, beleértve az elhullást is, figyeltek meg a humán 800 mg/napos és 400 mg/napos dózisoknak megfelelő AUC érték körülbelül 8-szorosánál és 13-szorosánál, valamint anyai toxicitást a körülbelül 2-szeres és 3-szoros értékeknél. A humán 800 mg/napos és 400 mg/napos dózisoknak megfelelő AUC érték körülbelül 8-szorosánál és 13-szorosánál emelkedett az utódok elhullása, valamint csökkent a növekedésük a körülbelül 2-szeres és 3-szoros értékeknél. Fiatal állatokon végzett vizsgálatok Fiatal patkányokon végzett vizsgálatok nem mutattak általános toxikológiai mellékhatásokat 10 mg/ttkg/nap dózisig, valamint hímeknél és nőstényeknél nem mutatkozott reproduktív toxicitás sem 60 mg/ttkg/nap dózisig, ha az adagolást a 14. postnatalis napon (PND) (1 éves gyermekkel egyenértékű) kezdték. Érrendszeri toxicitás mutatkozott ≥ 3 mg/ttkg/nap dózisnál, ha az adagolást a 7. PND-n (újszülöttekkel egyenértékű) kezdték.
Becsült környezeti kockázat (ERA) A sparzentánnal végzett vizsgálatok megállapításai azt mutatják, hogy a sparzentán nem tekinthető perzisztensnek, bioakkumulatívnak és toxikusnak (PBT), sem nagyon perzisztensnek és nagyon bioakkumulatívnak (vPvB). A sparzentán előírásszerű alkalmazása alapján a szennyvízkezelő telepet, a felszíni vizet, a talajvizet, az üledéket és a szárazföldi környezetet érintő kockázat nem várható (lásd 6.6 pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz laktóz karboximetilkeményítő-nátrium (A-típusú) vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat poli(vinil-alkohol) makrogol talkum titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztonsági záras, polipropilén kupakkal. 30 filmtablettát tartalmazó kiszerelés vagy 90 (3 csomag 30 db-os) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Vifor France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Párizs, La Défense Cedex Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/23/1788/001 EU/1/23/1788/002 EU/1/23/1788/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. április 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.