Finlee 10 mg diszpergálódó tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Finlee 10 mg diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg dabrafenibet tartalmaz (dabrafenib-mezilát formájában) diszpergálódó tablettánként. Ismert hatású segédanyag Minden diszpergálódó tabletta <0,00078 mg benzil-alkoholt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszpergálódó tabletta. Fehér vagy enyhén sárga, kerek, mindkét oldalán domború, 6 mm-es tabletta, egyik oldalán „D”, a másik oldalán „NVR” mélynyomású jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Alacsony fokozatú glioma A Finlee, trametinibbel kombinációban, alacsony fokozatú gliomában (low-grade glioma, LGG) szenvedő, BRAF V600E-mutációval rendelkező, szisztémás kezelést igénylő, 1 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint serdülők kezelésére javallott. Magas fokozatú glioma A Finlee, trametinibbel kombinációban, magas fokozatú gliomában (high-grade glioma, HGG) szenvedő, BRAF V600E-mutációval rendelkező, 1 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint serdülők kezelésére javallott, akik korábban legalább egy radioterápiás és/vagy kemoterápiás kezelésben részesültek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Finlee-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. A Finlee szedése előtt a betegeknél igazolni kell a BRAF V600E mutációt egy megfelelő rendeltetésű, CE jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszköz alkalmazásával. Amennyiben nem áll rendelkezésre CE jelöléssel ellátott IVD eszköz, alternatív, validált teszttel kell igazolni a BRAF V600E mutációt. A Finlee-t trametinib por belsőleges oldathoz készítménnyel kombinációban kell alkalmazni. A trametinib por belsőleges oldathoz adagolását annak alkalmazási előírása tartalmazza. A Finlee nem helyettesíthető más gyógyszerformájú dabrafenib-készítményekkel, ugyanis nem igazolták a bioekvivalenciát (lásd 5.2 pont).

Adagolás A Finlee javasolt, naponta kétszer alkalmazandó dózisát a testtömeg alapján kell meghatározni (1. táblázat).

1. táblázat Testtömeg szerinti adagolási rend

Javasolt dózis Javasolt dózis

Testtömeg* (mg dabrafenib) (10 mg-os tabletták száma)

naponta kétszer naponta kétszer

8–9 kg	20 mg	2
10–13 kg	30 mg	3
14–17 kg	40 mg	4
18–21 kg	50 mg	5
22–25 kg	60 mg	6
26–29 kg	70 mg	7
30–33 kg	80 mg	8
34–37 kg	90 mg	9
38–41 kg	100 mg	10
42–45 kg	110 mg	11
46–50 kg	130 mg	13
≥51 kg	150 mg	15

*A testtömeget szükség esetén kerekíteni kell a legközelebbi egész kilogrammra. Nem határoztak meg javasolt dózist 8 kg alatti testtömegű betegek számára. A trametinib Finlee-vel történő együttes alkalmazására vonatkozó adagolási utasításokat kérjük, olvassa el a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírásában az „Adagolás”, valamint az „Az alkalmazás módja” című bekezdésben. A kezelés időtartama A Finlee-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig kell folytatni. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 18 évesnél idősebb, gliomában szenvedő betegeknél, ennélfogva a kezelés felnőttkorban történő folytatásáról a kezelőorvosnak kell döntenie az adott betegnél elérhető előnyök és a fennálló kockázatok alapján. Kimaradt vagy késleltetett dózisok Amennyiben kimarad a Finlee egy dózisa, csak akkor kell bevenni azt, ha még több mint 6 óra van hátra a következő esedékes dózis bevételéig. Ha a Finlee bevétele után hányás lép fel, nem szabad egy újabb dózist bevenni, csak akkor, amikor az legközelebb esedékessé válik. Dózismódosítás A mellékhatások megfelelő kezelése érdekében szükségessé válhat a dózis csökkentése, a terápia felfüggesztése vagy a kezelés abbahagyása (lásd 2. és 3. táblázat). Amennyiben kezeléssel kapcsolatos toxicitások fordulnak elő, egyidejűleg kell csökkenteni a dabrafenib és a trametinib dózisát, illetve alkalmazásukat átmenetileg vagy véglegesen felfüggeszteni. Azok a kivételek, ahol csak a két hatóanyag egyikének dózismódosítása szükséges, alább, az uveitisszel, RAS mutációpozitív, nem bőreredetű malignitásokkal (elsődlegesen a dabrafenibbel kapcsolatos), balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) csökkenéssel, retinalis véna occlusióval (RVO), retinalis pigment epithelium szakadással (retinal pigment epithelial detachment, PRED), interstitialis tüdőbetegséggel (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitisszel (elsődlegesen a trametinibbel kapcsolatos) összefüggésben kerülnek részletezésre. A mellékhatásként megjelenő bőreredetű malignitások esetén nem ajánlott a dózis módosítása vagy a kezelés felfüggesztése (lásd 4.4 pont).

2. táblázat Útmutató az adagolás módosításához, bármely mellékhatás súlyossági fokozata

alapján (a láz kivételével)

Nemkívánatos esemény A dabrafenib dózis ajánlott módosítása

súlyossági fokozata (CTCAE)*

1-es vagy 2-es fokozatú A kezelés folytatása és a beteg állapotának klinikai szükségletek (tolerálható) alapján történő rendszeres ellenőrzése. A kezelés felfüggesztése a 0 - 1-es fokozatú toxicitás eléréséig, majd a kezelés folytatásakor a dózis egy adagolási lépcsővel 2-es fokozatú (tolerálhatatlan) történő csökkentése. vagy 3-as fokozatú Az adagolási szinttel kapcsolatos útmutatás a 3. táblázatban található. A kezelés végleges abbahagyása vagy 0 - 1-es fokozat eléréséig történő felfüggesztése, majd a kezelés folytatásakor a dózis egy 4-es fokozatú adagolási lépcsővel történő csökkentése. Az adagolási szinttel kapcsolatos útmutatás a 3. táblázatban található. *A klinikai mellékhatások intenzitása, a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) szerint osztályozva.

3. táblázat Mellékhatások esetén ajánlott dóziscsökkentési szintek

Csökkentett dózis

(10 mg-os tabletták száma)

Javasolt dózis

naponta kétszer

Testtömeg (mg dabrafenib)

Első Második Harmadik

naponta kétszer

dóziscsökkentési dóziscsökkentési dóziscsökkentési

szint szint szint

8–9 kg 20 mg 1 n.a. n.a. 10–13 kg 30 mg 2 1 n.a.

14–17 kg	40 mg	3	2	1
18–21 kg	50 mg	3	2	1
22–25 kg	60 mg	4	3	2
26–29 kg	70 mg	5	4	2
30–33 kg	80 mg	5	4	3
34–37 kg	90 mg	6	5	3
38–41 kg	100 mg	7	5	3
42–45 kg	110 mg	7	6	4
46–50 kg	130 mg	9	7	4
≥51 kg	150 mg	10	8	5

n.a.: nem alkalmazható Végleg abba kell hagyni a Finlee alkalmazását, ha a beteg nem tolerál naponta kétszer 10 mg-ot, vagy a maximális 3 dóziscsökkentést. Amennyiben a mellékhatások eredményesen kezelhetők, a dózis újbóli növelése mérlegelhető ugyanazon adagolási lépcsők követésével, mint amelyek alapján a dóziscsökkentés történt. A dabrafenib dózis nem lehet magasabb, mint az 1. táblázat szerinti javasolt dózis.

Dózismódosítások bizonyos kiválasztott mellékhatások esetén Láz Ha a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38 °C-ot, meg kell szakítani a dabrafenib- és trametinib-kezelést. Ha a láz nem először alakul ki, a kezelés a láz első tünetének fellépésekor is megszakítható. Lázcsillapítókat, például ibuprofént vagy acetaminofént/paracetamolt kell adni. Ha a lázcsillapítók elégtelennek bizonyulnak, meg kell fontolni per os kortikoszteroidok alkalmazását. A betegeket ki kell vizsgálni, nem állnak-e fenn fertőzés jelei és tünetei, szükség esetén pedig a helyi gyakorlatnak megfelelő kezelést kell nyújtani (lásd 4.4 pont). Ha a beteg tünetmentes legalább 24 óráig, a kezelést újra kell kezdeni (1) ugyanazon az adagolási szinten, vagy (2) ha a láz nem először fordul elő és/vagy egyéb súlyos tünetek, például kiszáradás, hypotonia vagy veseelégtelenség kísérték, akkor eggyel kisebb adagolási szinten. Dózismódosítási kivételek (ahol a két hatóanyag közül csak az egyik dózisát kell csökkenteni) bizonyos kiválasztott mellékhatások esetén Uveitis Uveitis esetén nincs szükség dózismódosításra mindaddig, amíg a szemgyulladás hatásos helyi kezelésekkel kontrollálható. Ha az uveitis nem reagál a helyi szemészeti kezelésekre, a dabrafenib alkalmazását a szemgyulladás rendeződéséig fel kell függeszteni, majd egy dózisszinttel alacsonyabban kell újraindítani. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont). RAS mutációpozitív nem bőreredetű malignitások A dabrafenib-kezelés folytatása előtt RAS mutációt hordozó nem bőreredetű malignitás esetén mérlegelni kell a terápiás előnyöket és kockázatokat. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont). Csökkent balkamrai ejekciós frakció (LVEF) / Bal kamrai dysfunctio Ha >10%-os abszolút LVEF-csökkenés áll fenn a kiindulási értékhez képest, valamint az ejekciós frakció alacsonyabb, mint az adott intézményben alkalmazott normáltartomány alsó határértéke, kérjük, tanulmányozza a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírását (a 4.2 pontban) a trametinib dózisának módosítására vonatkozóan. Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózismódosítása (lásd 4.4 pont). Retinális vénás elzáródás (RVO) és retinális pigment-epithelium leválás (RPED) Amennyiben a betegek újonnan kialakuló látási zavarokról, pl. csökkent centrális látásról, homályos látásról vagy látásvesztésről számolnak be a kezelés bármely időpontjában, mialatt dabrafenib és trametinib kombinált kezelést kapnak, kérjük tanulmányozza a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírását (a 4.2 pontban) a trametinib dózisának módosítására vonatkozóan. Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózismódosítása RVO vagy RPED igazolt eseteiben. Interstitialis tüdőbetegség (ILD) / pneumonitis A trametinibbel kombinációban dabrafenibbel kezelt betegeknél gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoéval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás, kérjük tanulmányozza a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírását (a 4.2 pontban) a trametinib dózisának módosítására vonatkozóan. Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózismódosítása ILD-ben vagy pneumonitisben.

Különleges betegcsoportok Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok közepes, illetve súlyos fokú májkárosodás esetén, és nem állapítható meg a dózismódosítás esetleges szükségessége (lásd 5.2 pont). A dabrafenib és metabolitjai kiürülésének elsődleges útja a májban történő metabolizmus és az epével való kiválasztódás, és a közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél megnőhet a hatóanyag-expozíció mértéke. A dabrafenibet közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Vesekárosodás Enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, és nem állapítható meg a dózismódosítás esetleges szükségessége (lásd 5.2 pont). A dabrafenibet óvatosan kell alkalmazni súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A dabrafenibbel és trametinibbel végzett kombinációs kezelés biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Fiatal állatokkal végzett vizsgálatokban a dabrafenib olyan hatásait mutatták ki, amelyeket nem figyeltek meg felnőtt állatokban (lásd 5.3 pont). Jelenleg korlátozottan állnak rendelkezésre gyermekektől és serdülőktől származó hosszú távú biztonságossági adatok. Az alkalmazás módja A Finlee szájon át alkalmazandó. A Finlee bevételekor nem szabad ételt fogyasztani. Legalább egy órával étkezés előtt vagy legalább két órával étkezés után kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ha a beteg megéhezik, igény szerint meg lehet szoptatni vagy csecsemőtápszerrel megetetni. Ajánlott, hogy a Finlee dózisát a betegek naponta közel azonos időben vegyék be, körülbelül 12 órás intarvallumot hagyva a dózisok bevétele között. A trametinib napi egyszeri dózisát minden nap ugyanakkor, a Finlee reggeli vagy esti dózisával egy időben kell bevenni. Ha a beteg nem tud nyelni és gyomorszondán keresztüli táplálásban részesül, a Finlee tablettából készített szuszpenzió a szondán keresztül is beadható. Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó utasításokat a 6.6 pont ismerteti.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Finlee-t trametinib por belsőleges oldathoz készítménnyel kombinációban kell alkalmazni, ugyanis a dabrafenib-monoterápia és a trametinib-monoterápia hatásosságával kapcsolatosan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre BRAF V600 mutációpozitív glioma esetében. A kezelés megkezdése előtt át kell tanulmányozni a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírását. A trametinib-kezeléssel kapcsolatos további különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések vonatkozásában kérjük, tanulmányozza át a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírását.

BRAF V600E teszt A dabrafenib hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták vad típusú BRAF gliomában. A dabrafenib nem alkalmazható vad típusú BRAF gliomás betegeknél (lásd 5.1 pont). Újonnan kialakuló malignitások Bőreredetű és nem bőreredetű új malignitások fordulhatnak elő, ha a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik. Bőreredetű malignitások Trametinibbel kombinált dabrafenib-kezelést kapó felnőtt betegeknél bőreredetű malignitásokat, például cutan laphámsejtes carcinomát (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) – köztük keratoacanthomát –, valamint új elsődleges melanomát észleltek (lásd 4.8 pont). Bőrgyógyászati vizsgálat javasolt a dabrafenib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt havonta, valamint legfeljebb 6 hónapig a kezelést követően. A rendszeres ellenőrzést a dabrafenib-kezelés befejezését követően 6 hónapon keresztül vagy egy másik daganatellenes kezelés megkezdéséig kell folytatni. A gyanús bőrelváltozások excisióval kezelhetők, és nem igénylik a kezelés módosítását. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal tájékoztassák orvosukat, ha új bőrelváltozás jelentkezik. Nem bőreredetű malignitások BRAF vad-típusú, RAS-mutációval bíró sejtek in vitro vizsgálataiban a mitogén-aktivált protein kináz (MAP-kináz) jelátviteli folyamat paradox aktiválódását figyelték meg BRAF-inhibitor expozíció esetén. Ez növelheti a nem bőreredetű malignus daganatok kialakulásának kockázatát dabrafenibexpozíció esetén (lásd 4.8 pont), amikor RAS-mutáció áll fenn. RAS-mutációval összefüggő malignitásokat jelentettek felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban más BRAF-inhibitor (chronicus myelocytás leukemia és nem bőreredetű laphámsejtes carcinoma a fejen és nyakon), valamint dabrafenib-monoterápia (hasnyálmirigy adenocarcinoma, epevezeték adenocarcinoma), továbbá dabrafenib és trametinib kombinációban történő alkalmazása (colorectális rák, hasnyálmirigyrák) során. A dabrafenib alkalmazása előtt az előnyöket és kockázatokat mérlegelni kell az olyan betegeknél, akiknél korábban vagy jelenleg RAS-mutációkat hordozó rákbetegség állt, illetve áll fenn. A betegeknél a már fennálló okkult malignitásokra irányuló szűrést kell végezni. A dabrafenib-kezelés befejezését követően folytatni kell a nem bőreredetű másodlagos/rekurrens malignitások rendszeres ellenőrzését legfeljebb 6 hónapig vagy egy másik daganatellenes terápia megkezdéséig. A kóros leleteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Haemorrhagia A trametinibbel kombinált dabrafenibet szedő felnőtt, valamint gyermekkorú és serdülőkorú betegeknél beszámoltak haemorrhagiás eseményekről (lásd 4.8 pont). Major haemorrhagiás események és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő a dabrafenibet trametinibbel 3 kombinációban szedő felnőtt betegeknél. Ezen események valószínűségét alacsony (< 75 000/mm ) vérlemezkeszám esetén nem állapították meg, mert ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A vérzési kockázat fokozódhat vérlemezkegátló vagy véralvadásgátló kezelések egyidejű alkalmazásával. Ha vérzés jelentkezik, a beteget a klinikai szükségleteknek megfelelően kell kezelni.

Látáskárosodás A trametinibbel kombinált dabrafenibet szedő gyermekeknél és serdülőknél szemészeti reakciókról, köztük uveitisről és iridocyclitisről számoltak be (lásd 4.8 pont), amelyek néhány esetben több hónap elteltével jelentkeztek. Klinikai vizsgálatokban dabrafenibbel kezelt felnőtt betegeknél szemészeti reakciókat, köztük uveitist, iridocyclitist és iritist jelentettek. A kezelés során a betegeket ellenőrizni kell, figyelve a látással kapcsolatos jelekre és tünetekre (pl. a látás megváltozása, fotofóbia vagy szemfájdalom). Uveitis esetén nincs szükség dózismódosításra mindaddig, amíg a szemfertőzés helyi kezeléssel kontrollálható. Ha az uveitis a helyi kezelésre nem reagál, a dabrafenib-kezelést fel kell függeszteni a szemfertőzés megszűntéig, majd egy dózisszinttel alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni azt. Nem szükséges a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása az uveitis diagnózisának felállítását követően. Mindkét szemet érintő, Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma gyanúját felvető panuveitis vagy iridocyclitis eseteiről számoltak be trametinibbel kombinált dabrafenibbel kezelt betegeknél. A dabrafenib-kezelést fel kell függeszteni a szemgyulladás megszűntéig, és fontolóra kell venni a szemész szakorvosi konzíliumot. Előfordulhat, hogy szisztémás kortikoszteroid-kezelés válik szükségessé. RPED és RVO fordulhat elő, amikor a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik. Kérjük, tanulmányozza át a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírását (4.4 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózisának módosítása RVO vagy RPED diagnózisát követően. Láz Lázat jelentettek a dabrafenibbel kapcsolatban felnőttek, valamint gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Súlyos, nem fertőzéses eredetű lázas eseményeket észleltek (olyan lázként definiálták, amelyhez izommerevség, dehidráció, hypotonia és/vagy olyan pre-renális eredetű akut veseelégtelenség társult, amely a kiindulási időpontban még normális vesefunkciójú betegeknél fordult elő). Dabrafenibet trametinibbel kombinációban kapó gyermekek és serdülők esetében a láz első kialakulásáig eltelt idő mediánja 1,5 hónap volt. Azoknál az irreszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő felnőtt betegeknél, akik a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedték, és láz alakult ki, a láz első előfordulására mintegy felerészben a kezelés első hónapjában került sor, és a betegek kb. egyharmadánál észleltek 3 vagy több eseményt. A súlyos, nem fertőzéses eredetű lázas eseményt mutató betegek jól reagáltak az adagolás felfüggesztésére és/vagy a dóziscsökkentésre, illetve a támogató kezelésre. A dabrafenib- és trametinib-kezelést meg kell szakítani, amennyiben a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38 °C-ot (lásd 5.1 pont). Ha a láz nem először alakul ki, a kezelés a láz első tünetének fellépésekor is megszakítható. Lázcsillapítókat, például ibuprofént vagy acetaminofént/paracetamolt kell adni. Ha a lázcsillapítók elégtelennek bizonyulnak, meg kell fontolni per os kortikoszteroidok alkalmazását. A betegeket ki kell vizsgálni, hogy nincsenek-e fertőzésre utaló jelek vagy tünetek. A kezelés újrakezdhető a láz elmúlását követően. Ha a lázhoz egyéb súlyos jelek vagy tünetek társulnak, a kezelés alkalmazását a láz elmúltát követően csökkentett dózissal, klinikai szempontból megfelelő módon újra el kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Csökkent balkamrai ejekciós frakció (LVEF) / Bal kamrai dysfunctio A trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibről jelentették, hogy csökkenti az LVEF-t felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél egyaránt (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az LVEF első csökkenéséig eltelt idő mediánja körülbelül egy hónap volt. Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a bal kamrai dysfunctio, a szívelégtelenség és az LVEF-csökkenés első megjelenéséig tartó időtartam medián hossza 2-5 hónap között változott.

A dabrafenibet trametinibbel kombinációban kapó betegeknél esetenként myocarditis következtében kialakuló, súlyos, akut bal kamrai dysfunctióról számoltak be. A kezelés abbahagyásakor teljes felépülés volt megfigyelhető. Az orvosoknak gondolniuk kell a myocarditis lehetőségére azoknál a betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó cardialis jelek vagy tünetek alakulnak ki. Kérjük, tanulmányozza át a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírását (4.4 pont) további információkért. A trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózisát nem kell módosítani. Veseelégtelenség A dabrafenibet trametinibbel kombinációban kapó felnőtt betegek ≤1%-ánál észleltek veseelégtelenséget. A felnőtt betegeknél megfigyelt esetek rendszerint lázzal és dehidrációval társultak, és jól reagáltak a kezelés felfüggesztésére, valamint az általános szupportív intézkedésekre. Granulomatosus nephritist is jelentettek felnőtt betegeknél. A betegeknél a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a szérum kreatininszintet. Ha a kreatininszint emelkedik, a kezelés adását fel kell függeszteni, amennyiben az klinikailag indokolt. A dabrafenibet nem tanulmányozták veseelégtelenségben (definíciója: a normálérték felső határánál több mint 1,5-szer nagyobb kreatininszintek) szenvedő betegeknél, így ilyen esetben alkalmazása során óvatosság szükséges (lásd 5.2 pont). Májjal kapcsolatos mellékhatások Májjal kapcsolatos mellékhatásokat jelentettek trametinibbel kombinált dabrafenibbel végzett klinikai vizsgálatokban felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegek májfunkcióját ajánlott a kezelés megkezdését követő 6 hónapban 4 hetente ellenőrizni. A májfunkció monitorozása ezt követően folytatható aszerint, ahogy az klinikailag indokolt. A vérnyomás változásai Hypertoniáról és hypotoniáról egyaránt beszámoltak trametinibbel kombinált dabrafenibbel végzett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél (lásd 4.8 pont). A vérnyomást a kezelés kiindulási időpontjában meg kell mérni, és a kezelés során folyamatosan ellenőrizni kell, szükség esetén kontrollálva a hypertoniát a szokásos kezeléssel. Interstitialis tüdőbetegség (ILD) / pneumonitis Trametinibbel kombinált dabrafenib-kezelés során tüdőgyulladás vagy ILD eseteket jelentettek felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban. További információért kérjük, olvassa el a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírását. Bőrkiütés Klinikai vizsgálatokban a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedő gyermekek és serdülők 49%-ánál figyeltek meg bőrkiütést (lásd 4.8 pont). Ezeknek az eseteknek a többsége 1. vagy

1. súlyossági fokú volt, és nem tette szükségessé a kezelés megszakítását vagy a dózis csökkentését.

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások Súlyos, bőrt érintő mellékhatásokról (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), így az esetlegesen életveszélyes vagy akár halálos kimenetelű Stevens–Johnson-szindrómáról, valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) számoltak be a dabrafenib/trametinib kombinációs terápiával történő kezelés során felnőtt betegeknél. A kezelés megkezdése előtt a betegeket fel kell világosítani ezen bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és szoros megfigyelés alatt kell tartani őket. Ha SCAR-ra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a kezelést le kell állítani.

Rhabdomyolysis A trametinibbel kombinált dabrafenibet szedő felnőtt betegeknél rhabdomyolysist jelentettek. A rhabdomyolysisre utaló jelek vagy tünetek megfelelő klinikai kivizsgálást és szükség esetén kezelést tesznek indokolttá. További információért kérjük, olvassa el a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírását. Pancreatitis Klinikai vizsgálatokban pancreatitist észleltek trametinibbel kombinált dabrafenibbel kezelt felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél (lásd 4.8 pont). Az ismeretlen eredetű hasi fájdalmat azonnal ki kell vizsgálni, beleértve a szérum amiláz- és lipázszint mérését is. Egy pancreatitis-epizódot követően a betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani a kezelés újrakezdése esetén. Mélyvénás trombózis/Tüdőembólia Tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis fordulhat elő. Ha tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis tünetei alakulnak ki, pl. légszomj, mellkasi fájdalom vagy kar-, illetve lábduzzanat, azonnali orvosi ellátás szükséges. Életveszélyes tüdőembólia esetén végleg abba kell hagyni a kezelést. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Trametinibbel kombinált dabrafenibet szedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél colitisről és enterocolitisről számoltak be (lásd 4.8 pont). Trametinibbel kombinált dabrafenibet szedő felnőtt betegeknél esetenként végzetes kimenetelű colitisről és gastrointestinalis perforatióról számoltak be. További információért kérjük, olvassa el a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírását. Sarcoidosis Sarcoidosis eseteit jelentették a dabrafenib és trametinib kombinációjával kezelt felnőtt betegeknél, amely elsősorban a bőrt, a tüdőt, a szemet és a nyirokcsomókat érintette. Az esetek többségében a dabrafenibbel és trametinibbel végzett kezelést folytatták. Sarcoidosis diagnózisa esetén mérlegelni kell a megfelelő kezelés alkalmazását. Fogamzóképes nők/termékenység férfiaknál A fogamzóképes nőket a kezelés megkezdése előtt megfelelő módon tájékoztatni kell a hatásos fogamzásgátlási módszerekről. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, valamint a dabrafenib abbahagyását követően 2 hétig és a trametinib abbahagyását követően 16 hétig. A dabrafenibet tramtinibbel kombinációban szedő férfi betegeket tájékoztatni kell a károsodott spermatogenezis potenciális kockázatáról, amely irreverzíbilis is lehet (lásd 4.6 pont). Haemophagocytás lymphohistiocytosis A forgalomba hozatalt követően haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) figyeltek meg a dabrafenibbel kezelt felnőtt betegeknél, ha azt trametinibbel kombinációban alkalmazták. Körültekintéssel kell eljárni, ha a dabrafenibet trametinibbel kombinációban alkalmazzák. Amennyiben HLH-t diagnosztizálnak, a dabrafenib és a trametinib alkalmazását is le kell állítani, és meg kell kezdeni a HLH kezelését.

Tumorlízis-szindróma (TLS) A potenciálisan végzetes kimenetelű TLS előfordulását összefüggésbe hozták a dabrafenib és trametinib kombinációjának alkalmazásával (lásd 4.8 pont). A TLS rizikófaktorai többek között a nagy fokú daganatterhelés, a már fennálló krónikus veseelégtelenség, az oliguria, a kiszáradás, a hypotonia és a vizelet savasodása. Azon betegeket, akiknél fennállnak a TLS rizikófaktorai szorosan monitorozni kell továbbá megfontolandó a megelőző jellegű hidrálás alkalmazása. A TLS-t ha klinikailag indokolt, azonnal megfelelően kezelni kell. Más gyógyszerek hatása a dabrafenibre A dabrafenib a CYP2C8 és a CYP3A4 szubsztrátja. Ezen enzimek hatásos induktorainak használatát kerülni kell, amennyiben lehetséges, mert ezek a szerek csökkenthetik a dabrafenib hatásosságát (lásd 4.5 pont). A dabrafenib hatása más gyógyszerekre A dabrafenib a metabolizáló enzimek induktora, amely számos, gyakran alkalmazott gyógyszer (példákat lásd a 4.5 pontban) esetében a hatásosság elvesztéséhez vezethet. Ezért a dabrafenib-kezelés megkezdésekor nélkülözhetetlen a beteg gyógyszeres kezeléseinek áttekintése. Általánosságban kerülni kell a dabrafenib egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, amelyek bizonyos metabolikus enzimek érzékeny szubsztrátjai vagy transzporterei (lásd 4.5 pont), ha a hatásosság és a dózismódosítás rendszeres ellenőrzése nem lehetséges. A dabrafenib warfarinnal történő egyidejű alkalmazása csökkent warfarin-expozíciót eredményez. Óvatosság szükséges, és a nemzetközi normalizált arány (international normalised ratio, INR) még rendszeresebb ellenőrzése ajánlott, ha a warfarinnal egyidejűleg dabrafenibet alkalmaznak, illetve akkor, amikor a dabrafenib alkalmazását abbahagyják (lásd 4.5 pont). A dabrafenib digoxinnal történő egyidejű alkalmazása csökkent digoxin-expozíciót eredményez. Óvatosság szükséges, és a digoxinszint még gyakoribb ellenőrzése ajánlott, ha a digoxint (transzporter-szubsztrát) egyidejűleg alkalmazzák dabrafenibbel, valamint a dabrafenib alkalmazásának befejezésekor (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Kálium A maximális napi dózist tekintve a készítmény kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „káliummentes”. Benzil-alkohol Ez a gyógyszer <0,00078 mg benzil-alkoholt tartalmaz diszpergálódó tablettánként. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. A 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél légzőrendszeri tünetekre irányuló monitorozást kell végezni. A terhes betegek – illetve azon betegek, akiknél fennáll a terhesség lehetősége – figyelmét fel kell hívni arra, hogy a segédanyagként használt benzil-alkohol potenciális kockázatot jelenthet a magzat számára, ugyanis idővel felhalmozódva metabolikus acidózist okozhat. A dabrafenib diszpergálódó tablettát óvatosan kell alkalmazni máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ugyanis a benzil-alkohol idővel felhalmozódva metabolikus acidózist okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Más gyógyszerek hatása a dabrafenibre A dabrafenib a CYP2C8 és a CYP3A4 metabolizáló enzim szubsztrátja, míg a hidroxi-dabrafenib és a dezmetil-dabrafenib, mint aktív metabolitok, a CYP3A4 szubsztrátjai. Azok a gyógyszerek, amelyek a CYP2C8, illetve a CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai, ily módon valószínű, hogy a fentiek szerint növelik vagy csökkentik a dabrafenib koncentrációját. Amennyiben lehetséges, a dabrafenib alkalmazása során alternatív hatóanyagok adását kell mérlegelni. A dabrafenib alkalmazásakor óvatosság szükséges, ha erős inhibitorok (pl. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klaritromicin, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, atanazavir) kerülnek egyidejű alkalmazásra a dabrafenibbel. A dabrafenib egyidejű használatát hatásos CYP2C8, illetve CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicinnel, fenitoinnal, karbamazepinnel, fenobarbitállal, közönséges orbáncfűvel [Hypericum perforatum] kerülni kell. A naponta egyszer adott 400 mg ketokonazol (CYP3A4-inhibitor) és a naponta kétszer adott 75 mg dabrafenib együttes alkalmazása 71%-kal növelte a dabrafenib AUC értékét és 33%-kal a Cmax értékét a dabrafenib önmagában történő alkalmazásához képest. Az együttes alkalmazás növelte a hidroxidabrafenib és a dezmetil-dabrafenib AUC értékét (sorrendben 82%-os, illetve 68%-os emelkedés). A karboxi-dabrafenib esetében az AUC 16%-os csökkenését észlelték. A naponta kétszer adott 600 mg gemfibrozil (CYP2C8-inhibitor) és a naponta kétszer adott 75 mg dabrafenib együttes alkalmazása 47%-kal növelte a dabrafenib AUC értékét, de nem változtatta meg a dabrafenib Cmax-értékét a dabrafenib önmagában történő alkalmazásához képest. A gemfibrozilnak nem volt klinikailag releváns hatása a dabrafenib-metabolitok szisztémás expozíciójára (≤13%). A naponta egyszer adott 600 mg rifampin (CYP3A4/CYP2C8-induktor) és a naponta kétszer adott 150 mg dabrafenib a dabrafenib ismételt dózisai mellett észlelt Cmax 27%-os és AUC 34%-os csökkenését eredményezte. A hidroxi-dabrafenib esetén nem észlelték az AUC lényeges változását. A karboxi-dabrafenib esetén az AUC 73%-kal emelkedett, a dezmetil-dabrafenib mellett pedig az AUC 30%-kal csökkent. A 150 mg dabrafenib napi kétszeri, ismételt adagolása a naponta egyszer adott, pH-növelő 40 mg rabeprazollal egyidejűleg alkalmazva az AUC 3%-os növekedését és a Cmax 12%-os csökkenését eredményezte. Ezeket a dabrafenib AUC- és Cmax-értékeiben bekövetkezett változásokat nem tekintik klinikailag jelentősnek. A tápcsatorna felső szakaszának pH-értékét megváltoztató gyógyszerek (például protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor antagonisták, antacidok) várhatóan nem csökkentik a dabrafenib biohasznosulását. A dabrafenib hatása más gyógyszerekre A dabrafenib egy enziminduktor, és fokozza a gyógyszermetabolizáló enzimek (köztük a CYP3A4, a CYP2C-k és a CYP2B6) és esetlegesen a transzporterek szintézisét. Ez az említett enzimek által metabolizált gyógyszerek plazmaszintjeinek csökkenését eredményezi, és hatással lehet egyes transzportált hatóanyagokra is. A plazmakoncentrációk csökkenése e gyógyszerek klinikai hatásának elvesztéséhez vagy csökkenéséhez vezethet. Fennáll annak a kockázata is, hogy e hatóanyagok aktív metabolitjai fokozottabb mértékben keletkeznek. Az indukálható enzimek közé tartozik a CYP3A a májban és a bélben, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19 és az UGT-k (glukuroniddal konjugált enzimek). A P-gp transzportprotein, továbbá egyéb transzporterek, pl. MRP-2 is indukálhatók lehetnek. Nem valószínű, hogy a BCRP és OATP1B1/1B3 indukciója egy, a rozuvasztatinnal végzett klinikai vizsgálat megfigyelésein alapul.

In vitro a dabrafenib dózisfüggő módon növelte a CYP2B6- és a CYP3A4-szintet. Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban a per os adott midazolám (egy CYP3A4-szubsztrát) Cmax értéke 47%-kal, AUC értéke 65%-kal csökkent a dabrafenib ismételt dózisaival egyidejűleg alkalmazva. A dabrafenib és a warfarin egyidejű alkalmazása 37%-kal csökkentette az S-warfarin és 33%-kal az R-warfarin AUC-értékét az önmagában alkalmazott warfarinhoz képest. Az S-warfarin Cmax értéke 18%-kal, míg az R-warfarin Cmax értéke 19%-kal emelkedett. Számos metabolizációval és aktív transzporttal kiürülő gyógyszerrel várható kölcsönhatás. Ha ezek terápiás hatása nagyon fontos a betegnek, és a dózismódosítás nem végezhető el könnyen a hatásosság vagy a plazmakoncentrációk rendszeres ellenőrzése alapján, akkor ezen gyógyszereket kerülni kell, vagy óvatosan kell használni. A paracetamol alkalmazását követő májkárosodás kockázata gyaníthatóan nagyobb az olyan betegeknél, akiket egyidejűleg enziminduktorokkal kezelnek. Az érintett gyógyszerek száma várhatóan nagy, bár kölcsönhatásuk mértéke változó. Az esetlegesen érintett gyógyszerek csoportjába tartoznak a teljesség igénye nélkül az alábbiak:

•	analgetikumok (pl. fentanil, metadon)
•	antibiotikumok (pl. klaritromicin, doxiciklin)
•	daganatellenes szerek (pl. kabazitaxel)
•	antikoagulánsok (pl. acenokumarol, warfarin, lásd 4.4 pont)
•	antiepileptikumok (pl. karbamazepin, fenitoin, primidon, valproinsav)
•	antipszichotikumok (pl. haloperidol)
•	kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)
•	szívglikozidok (pl. digoxin, lásd 4.4 pont)
•	kortikoszteroidok (pl. dexametazon, metilprednizolon)
•	HIV-ellenes antivirális szerek (pl. amprenavir, atanazavir, darunavir, delavirdin, efavirenz,

fozamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, szakvinavir, tipranivir)

•	hormonális fogamzásgátlók (lásd 4.6 pont)
•	altatók (pl. diazepám, midazolám, zolpidem)
•	immunszuppresszánsok (pl. ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz)
•	sztatinok, amelyek a CYP3A4-en metabolizálódnak (pl. atorvasztatin, szimvasztatin)

Az induktor hatás valószínűleg 3 nappal a dabrafenib ismételt dózisokban való alkalmazása után kezdődik. A dabrafenib szedésének befejezését követően az induktor hatás csökkenése fokozatos, az érzékeny CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19, UDP-glukuronozil-transzferáz (UGT) és transzporter szubsztrátok (pl. P-gp vagy MRP-2) szintje emelkedhet, és a betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a toxicitást, továbbá e szerek adagolását esetlegesen módosítani kell. In vitro a dabrafenib egy mechanizmus-alapú CYP3A4-inhibitor. Ezért esetlegesen a CYP3A4 átmeneti gátlása figyelhető meg a kezelés első néhány napján. A dabrafenib hatása a hatóanyagtranszport-rendszerekre A dabrafenib a humán szerves aniontranszportáló polipeptid (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 és a BCRP in vitro inhibitora. A rozuvasztatin (OATP1B1, OATP1B3 és BCRP–szubsztrát) egyszeri, és a dabrafenib ismételt dózisainak felnőtt betegeknél történő együttes alkalmazása a rozuvasztatin Cmax-értéknek 2,6-szeresére való emelkedését eredményezte, míg az AUC csak minimálisan változott (7%-os növekedés). Nem valószínű, hogy a rozuvasztatin emelkedett Cmax-értékének klinikai jelentősége lenne. Kérjük, tanulmányozza át a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírásának 4.4 és 4.5 pontjában ismertetett gyógyszerkölcsönhatásokat is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/nők fogamzásgátlása Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a dabrafenib kezelés alatt és legalább 2 hétig azt követően, illetve a trametinib abbahagyását követő 16 héten át. A dabrafenib csökkentheti a szájon át alkalmazható vagy bármilyen szisztémás hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, és ezért hatékony alternatív fogamzásgátló módszer – például barrier módszer – alkalmazása szükséges (lásd 4.5 pont). Terhesség Nem állnak rendelkezésre adatok a dabrafenib alkalmazásáról terhes nőknél. Állatkísérletekben nem észleltek reproduktív toxicitást és embriofoetális fejlődési toxicitást, beleértve a teratogén hatásokat (lásd 5.3 pont). A dabrafenibet nem szabad terhes nőknél alkalmazni, kivéve, ha a terápia lehetséges előnye az anyára nézve meghaladja annak lehetséges kockázatát a magzatra nézve. Ha a beteg teherbe esik, mialatt a dabrafenibet szedi, tájékoztatni kell őt a magzatot érintő esetleges kockázatot illetően. Kérjük, olvassa el a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírását (4.6 pont) is a trametinibbel kapcsolatos további információkért. Szoptatás Nem ismert, hogy a dabrafenib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a dabrafenib-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Humán adatok nem állnak rendelkezésre a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibbel kapcsolatban. A dabrafenib károsíthatja a férfi és a női termékenységet, mivel állatoknál a hím és a nőstény nemi szervekre gyakorolt hatásokat mutattak ki (lásd 5.3 pont). A férfibetegeket, akik a dabrafenibet tramtinibbel kombinációban szedik, tájékoztatni kell a károsodott spermatogenezis potenciális kockázatáról, amely irreverzíbilis is lehet. További információért kérjük, olvassa el a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dabrafenib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg klinikai állapotát és a dabrafenib mellékhatásprofilját is szem előtt kell tartani a beteg ítélőképességet igénylő feladatmegoldó, motoros és kognitív képességének mérlegelése során. A beteget tájékoztatni kell az ezen tevékenységeket befolyásoló fáradtság, szédülés vagy szempanaszok előfordulásának lehetőségéről.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Trametinibbel kombinációban alkalmazott dabrafenibbel kezelt gyermekek és serdülők klinikai vizsgálataiban a leggyakoribb (≥20%-os gyakorisággal jelentett) mellékhatások a következők voltak: láz (70%), kiütés (49%), fejfájás (47%), hányás (40%), kimerültség (36%), száraz bőr (35%), hasmenés (34%), haemorrhagia (34%), hányinger (29%), dermatitis acneiformis (29%), hasi fájdalom (28%), neutropenia (26%), köhögés (24%) és transzaminázszint-emelkedés (22%). A leggyakrabban jelentett súlyos (3./4. fokozatú) mellékhatások a következők voltak: neutropenia (15%), láz (11%), transzaminázszint-emelkedés (6%) és testtömeggyarapodás (5%). A gyermekek és serdülők növekedésére és vázrendszerük érésére vonatkozóan jelenleg korlátozottan állnak rendelkezésre hosszú távú adatok (lásd 5.3 pont). A gyermek- és serdülőkorú betegeknél tapasztalt biztonságossági profil nagymértékben hasonló volt, mint a felnőtt betegeknél korábban meghatározott biztonságossági profil. A következőkben felsorolt további mellékhatásokról eddig még csak dabrafenib kapszulával és trametinib tablettával kezelt felnőtt betegeknél számoltak be: a bőr laphámsejtes carcinomája, seborrhoeás keratózis, perifériás neuropathia (beleértve a szenzoros és a motoros neuropathiát), lymphoedema, szájszárazság, actinikus keratosis, veseelégtelenség, sugárkezelés toxicitásának fokozódása (gyakori), melanoma, acrochordon, sarcoidosis, chorioretinopathia, pneumonitis, akut veseelégtelenség, nephritis, szívelégtelenség, bal kamrai dysfunctio, interstitialis tüdőbetegség, rhabdomyolysis (nem gyakori), gastrointestinalis perforatio, haemophagocytás lymphohistiocytosis (ritka), tumorlízis-szindróma, myocarditis, Stevens– Johnson-szindróma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, tetoválással összefüggésben kialakuló bőrreakciók (nem ismert gyakoriság). Valamint mindkét szemet érintő, Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma gyanúját felvető panuveitis vagy iridocyclitis eseteiről számoltak be felnőtt betegeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása A trametinibbel kombinációban alkalmazott dabrafenib biztonságosságát egy olyan összevont biztonságossági populációban értékelték, amelyet két vizsgálat 171 gyermek- és serdülőkorú, BRAF V600 mutációra pozitív, előrehaladott szolid daganatos betege alkotott. Négy beteg (2,3%) volt 1 - <2 éves, 39 beteg (22,8%) 2 – <6 éves, 54 beteg (31,6%) 6 – <12 éves, 74 beteg (43,3%) pedig 12 - <18 éves a beválasztásakor. A kezelés átlagos időtartama 2,3 év volt. A mellékhatások (4. táblázat) MedRA szervrendszeri kategóriák szerinti bontásban, a következő gyakoriság szerint olvashatók az alábbiakban: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat A trametinibbel kombinációban alkalmazott dabrafenib-kezelés kapcsán jelentett

mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

1 Nagyon gyakori Paronychia, nasopharyngitis* Gyakori Húgyúti fertőzés, cellulitis

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is)

Nagyon gyakori Bőrpapilloma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

2 Nagyon gyakori Neutropenia* , anaemia, leukopenia* Gyakori Thrombocytopenia*

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Túlérzékenység

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori Dehydratio, étvágycsökkenés

Idegrendszeri betegségek és tünetek

3 Nagyon gyakori Fejfájás, szédülés*

Szembetegségek és szemészeti tünetek

4 Gyakori Homályos látás, látáskárosodás, uveitis* Nem gyakori Retinaleválás, periorbitalis oedema

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori Csökkent ejekciós frakció, bradycardia* 5 Nem gyakori Atrioventricularis blokk

Érbetegségek és tünetek

6 Nagyon gyakori Haemorrhagia* Gyakori Hypertonia, hypotonia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Köhögés* Gyakori Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Hasi fájdalom*, székrekedés, hasmenés, hányinger, hányás Gyakori Pancreatitis, stomatitis Nem gyakori Colitis*

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

7 8 9 Nagyon gyakori Dermatitis acneiformis* , száraz bőr* , pruritus, kiütés* , erythema 10 Gyakori Generalizált exfoliatív dermatitis* , alopecia, palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma, folliculitis, bőrelváltozás, panniculitis, hyperkeratosis, 11 fényérzékenység* 12 Nem gyakori Akut lázas neutrophil dermatosis , berepedezett bőr, éjszakai izzadás, hyperhidrosis

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori Arthralgia, végtagfájdalom 13 Gyakori Myalgia*, izomgörcsök*

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

14 Nagyon gyakori Láz*, kimerültség* , testtömeg-gyarapodás Gyakori Nyálkahártya-gyulladás*, arcödéma, hideglelés, perifériás ödéma, influenzaszerű betegség

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

15 Nagyon gyakori Emelkedett transzaminázszintek* Gyakori Hyponatraemia, hypophosphataemia, hyperglykaemia, az alkalikus-foszfatáz emelkedett vérszintje, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben *Olyan terminus, amelyben kettő vagy több, klinikainak hasonlónak ítélt MedDRA preferált kifejezést vontak össze. 1 a nasopharyngitisbe beletartozik a pharyngitis 2 a neutropeniába beletartozik: csökkent neutrofilszám és lázas neutropenia. 3 a szédülésbe beletartozik a vertigo 4 az uveitisbe beletartozik az iridocyclitis 5 az atrioventricularis blokkba beletartozik az elsőfokú atrioventricularis blokk 6 a haemorrhagiába beletartozik az epistaxis, a haematuria, a contusio, a haematoma, a nemzetközi normalizált arány emelkedése, az analis haemorrhagia, a katéter bevezetésénél kialakuló haemorrhagia, a cerebralis haemorrhagia, az ecchymosis, az extraduralis haematoma, a gastrointestinalis haemorrhagia, a haematochezia, a petechiák, a postproceduralis haemorrhagia, a rectalis haemorrhagia, a csökkent vörösvértestszám, haemorrhagia a gastrointestinalis traktus felső szakaszán, haemorrhagia az uterusban, erős menstruációs vérzés és purpura 7 a dermatitis acneiformisbe beletartozik az acne és a pustulosus acne 8 a száraz bőrbe beletartozik a xerosis és a xeroderma 9 a kiütésbe beletartozik a maculo-papulosus kiütés, a pustulosus kiütés, az erythematosus kiütés, a papulosus bőrkiütés és a maculosus kiütés 10 a generalizált exfoliatív dermatitisbe beletartozik a bőrhámlás és az exfoliatív dermatitis 11 a fényérzékenységbe beletartozik a fényérzékenységi reakció és a napégés 12 az akut lázas neutrophil dermatosis a dabrafenib-monoterápia (Tafinlar) esetén is észlelt mellékhatás 13 az izomgörcsökbe beletartozik a musculoskeletalis merevség 14 a kimerültségbe beletartozik a rosszullét és az asthenia 15 az emelkedett transzaminázszintekbe beletartozik az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) szint, az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) szint és a hypertransaminasaemia Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Testtömeg-gyarapodás A testtömeg gyarapodásáról csak gyermekeknél és serdülőknél számoltak be. Ezt a jelenséget a gyermekek és serdülők 16%-ánál jelentették nemkívánatos eseményként; a betegek 5%-ánál számoltak be 3-as fokozatú esetekről, a kezelés abbahagyásának aránya a betegek 0,6%-át tette ki. A bejelentett testtömeg-gyarapodás első kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,5 hónap volt dabrafenibet trametinibbel kombinációban kapó gyermekek és serdülők esetében. A betegek 36%-ánál figyelték meg a testtömeg ≥2 életkornak megfelelő BMI- (testtömeg-index) percentilis kategóriájú gyarapodását a kiinduláshoz képest. Haemorrhagia A gyermek- és serdülőkorú betegek 34%-ánál számoltak be vérzéses eseményekről, amelyek a betegek 1,2%-ánál léptek fel 3-as súlyossági fokozattal. A leggyakoribb vérzéses eseményt (epistaxis) a gyermek- és serdülőkorú betegek 18%-ánál jelentették. A vérzéses események első kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,6 hónap volt gyermekek és serdülők esetében. Haemorrhagiás események, köztük major és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedő felnőtt betegeknél. A vérzési kockázat fokozódhat vérlemezkegátló vagy véralvadásgátló kezelések egyidejű alkalmazásával. Haemorrhagia esetén a beteget a klinikai szükségleteknek megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont). Csökkent balkamrai ejekciós frakció (LVEF) / Bal kamrai dysfunctio Az LVEF csökkenéséről a gyermek- és serdülőkorú betegek 5,3%-ánál számoltak be, és a betegek <1%-ánál fordultak elő 3-as fokozatú események. Az LVEF első csökkenéséig eltelt idő mediánja körülbelül egy hónap volt.

Az intézményes normálérték alsó határánál alacsonyabb LVEF értékkel rendelkező betegeket nem vonták be a dabrafenibbel végzett klinikai vizsgálatokba. Dabrafenibet trametinibbel kombináló kezelés esetén óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek károsíthatják a balkamrafunkciót (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kérjük, olvassa el a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírásának 4.4 pontját. Láz Lázat jelentettek a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibbel végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.4 pont). Lázról a gyermek- és serdülőkorú betegek 70%-ánál számoltak be és a betegek 11%-ánál léptek fel 3-as fokozatú események. A láz első előfordulása kb. felerészben a kezelés első hónapjában következett be felnőtteknél, és e betegek hozzávetőlegesen egyharmadánál 3 vagy több lázas epizódot jelentettek. Az integrált biztonságossági felnőtt populációban dabrafenibet monoterápiában szedő betegek 1%-ánál súlyos, nem fertőzéses eredetű lázas eseményeket észleltek (olyan lázként definiálták, amelyhez súlyos izommerevség, dehidráció, hypotonia és/vagy pre-renális eredetű akut veseelégtelenség társult olyan betegeknél, akiknek a vesefunkciója a kiindulási időpontban normális volt). E súlyos, nem fertőzéses eredetű lázas események jellemzően a dabrafenibmonoterápia első hónapjában léptek fel. A súlyos nem fertőzéses eredetű lázas eseményt mutató betegek jól reagáltak az adagolás felfüggesztésére és/vagy a dóziscsökkentésre, illetve a támogató kezelésre (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májjal kapcsolatos események Hepaticus mellékhatásokat jelentettek a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibbel végzett klinikai vizsgálatokban felnőttek, valamint gyermekek és serdülők körében. A gyermekgyógyászati biztonságossági populációban a GPT és a GOT emelkedése nagyon gyakori volt, sorrendben a betegek 13%-ánál, illetve 16%-ánál fordultak elő (lásd 4.4 pont). További információért kérjük, olvassa el a trametinib por belsőleges oldathoz készítmény alkalmazási előírását. A vérnyomás változásai Hypertoniáról a gyermek- és serdülőkorú betegek 2,3%-ánál számoltak be, és a betegek 1,2%-ánál fordultak elő 3-as fokozatú események. A hypertonia első kialakulásáig eltelt idő mediánja 5,4 hónap volt gyermekek és serdülők esetében. Hypotoniáról a gyermek- és serdülőkorú betegek 4,1%-ánál számoltak be, amely a betegek 2,3%-ánál lépett fel ≥3-as súlyossági fokozattal. A hypotonia első kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,2 hónap volt gyermekek és serdülők esetében. A vérnyomást a kezelés kiindulási időpontjában meg kell mérni, és a kezelés során folyamatosan ellenőrizni kell, szükség esetén kontrollálva a hypertoniát a szokásos kezeléssel (lásd 4.4 pont). Arthralgia Arthralgiát nagyon gyakran jelentettek a trametinibbel kombinált dabrafenib integrált, felnőtteket és gyermekgyógyászati betegeket magában foglaló biztonságossági populációjában. A gyermekgyógyászati biztonságossági populációban a betegek 13%-ánál számoltak be arthralgiáról, és a betegek <1%-ánál fordultak elő 3-as súlyossági fokozatú események. Arthralgiát a felnőtt betegek 25%-ánál jelentettek, bár ezek fokozata főként 1-es és 2-es volt, míg 3-as fokozatú esetek nem gyakran (<1%) fordultak elő. Hypophosphataemia Hypophosphataemiát gyakran, sorrendben a betegek 4%-ánál, illetve 5,8%-ánál jelentettek a trametinibbel kombinált dabrafenib integrált, felnőtteket és gyermekgyógyászati betegeket magában foglaló biztonságossági populációjában. Megjegyzendő, hogy a felnőtt betegek 1%-ánál 3-as fokozatú események léptek fel. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél csak 1-es és 2-es fokozatú hypophosphataemia jelentkezett.

Pancreatitis Gyermek- és serdülőkorú betegek körében a betegek 1,2%-ánál számoltak be pancreatitisről, és a betegek <1%-ánál fordultak elő 3-as súlyossági fokozatú események. Felnőtt betegek klinikai vizsgálataiban egy pancreatitises esemény történt a dabrafenib adagolásának első napján egy metasztatikus melanomában szenvedő betegnél, és újból megjelent a kezelés csökkentett dózissal történt ismételt elkezdését követően. Az ismeretlen eredetű hasi fájdalmat azonnal ki kell vizsgálni, beleértve a szérum amiláz- és lipázszint mérését is. A betegeket szoros, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani a kezelés pancreatitis epizódot követő újrakezdése esetén (lásd 4.4 pont). Bőreredetű malignitások A trametinibbel kombinált dabrafenib integrált felnőtt biztonságossági populációjában a betegek 2%ánál fordult elő cutan laphámsejtes carcinoma (cuSCC), a megjelenésig eltelt medián időtartam 18- 31 hét volt. A cuSCC első előfordulásának diagnózisáig eltelt medián időtartam 223 nap (időtartomány: 56-510 nap) volt. Azok a felnőtt betegek, akiknél cuSCC vagy új elsődleges melanoma alakult ki, mindannyian dózismódosítás nélkül folytatták a kezelést (lásd 4.4 pont). Nem bőreredetű malignus folyamatok BRAF vad-típusú sejtekben, BRAF-inhibitor expozíció esetén a MAP-kináz jelátviteli folyamat paradox aktiválódása a nem bőreredetű malignus folyamatok fokozott kockázatát eredményezheti, beleértve a RAS-mutált eseteket is (lásd 4.4 pont). Nem bőreredetű malignitásokat a trametinibbel kombinált dabrafenib integrált felnőtt biztonságossági populációjában a betegek <1%-ánál jelentettek. RAS-mutáció okozta malignitás eseteket figyeltek meg dabrafenibet trametinibbel kombináló kezelés alkalmazása mellett. A betegek állapotát rendszeresen ellenőrizni kell, ahogyan klinikailag indokolt. Veseelégtelenség A lázzal szövődött prerenális azotaemia okozta veseelégtelenség vagy granulomatusos nephritis nem fordult elő gyakran felnőtt betegeknél, azonban a dabrafenibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél veseelégtelenség állt fenn (definíciója: a normálérték felső határánál több mint 1,5-szer nagyobb kreatininszintek). Ilyen esetekben óvatosság ajánlott (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem számoltak be akut túladagolás tüneteiről olyan gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik dabrafenibet trametinibbel kombinációban kaptak klinikai vizsgálatokban. A túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a betegeket támogató kezelésben kell részesíteni, szükség szerint megfelelő ellenőriző vizsgálatokkal.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Proteinkináz-inhibitorok, B-Raf szerin-treonin-kináz- (BRAF) gátlók, ATC-kód: L01EC02

Hatásmechanizmus A dabrafenib egy RAF-kináz-gátló. A BRAF onkogén mutációi a RAS/RAF/MEK/ERK jelátviteli út konstitutív aktiválódásához vezetnek. A leggyakrabban megfigyelt BRAF mutáció a V600E, amelyet a gyermekeknél és serdülőknél előforduló LGG 19%-ában, míg a gyermekeknél és serdülőknél előforduló HGG 5%-ában jelentettek. Trametinibbel való kombináció A trametinib egy reverzibilis, nagymértékben szelektív, allosztérikus mitogénaktivált extracelluláris szignálszabályozott kináz 1- (MEK1) és MEK2-aktiváció-, valamint kinázaktivitás-gátló hatóanyag. A MEK-fehérjék az extracelluláris szignálregulált kináz (ERK) jelátviteli út összetevői. Humán daganatokban ezt az útvonalat gyakran a MEK-et aktiváló BRAF mutált formái aktiválják. A trametinib gátolja a MEK BRAF általi aktiválását és gátolja a MEK-kináz-aktivitását. Ily módon a trametinib és a dabrafenib ezen a jelátviteli úton két kináz enzimet (MEK és RAF) gátolnak, és ezáltal ez a kombináció a jelátviteli út egyidejű gátlását eredményezi. A dabrafenib és a trametinib kombinációja in vitro tumorellenes aktivitást mutat a BRAF V600 mutációpozitív rák sejtvonalakban és in vivo késlelteti a rezisztencia kialakulását a BRAF V600 mutációpozitív xenograftokban. Farmakodinámiás hatások A biokémiai vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a dabrafenib a BRAFkinázokat a 600-as kodon mutációk aktiválásával gátolja (5. táblázat).

5. táblázat A dabrafenib kináz-gátló aktivitása különböző RAF-kinázok esetén

Kináz Gátlókoncentráció (IC50) (nM)

BRAF V600E 0,65 BRAF WT 3,2 CRAF WT 5,0 Klinikai hatásosság és biztonságosság Gyermekek és serdülők Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálatot (EudraCT 2015-004015-20) végeztek a dabrafenib és trametinib alkotta kombinációs terápia hatásosságának és biztonságosságának meghatározására 1 és <18 éves közötti életkorú, BRAF V600-mutációra pozitív gliomában szenvedő gyermekek és serdülők körében. Az alacsony fokozatú (WHO 2016 szerinti 1-es és 2-es fokozatú) gliomában (LGG) szenvedő, első szisztémás kezelést igénylő betegek 2:1 arányú véletlen besorolás szerint vagy dabrafenibet és trametinibet, vagy pedig karboplatint és vinkrisztint kaptak, míg a relabáló vagy refrakter, magas fokozatú (WHO 2016 szerinti 3-as és 4-es fokozatú) gliomában (HGG) szenvedő betegeket egyetlen vizsgálati karra, egy dabrafenibet plusz trametinibet kapó kohorszba választották be. A BRAF-mutációs státuszt prospektív jelleggel, helyben elvégzett vizsgálattal azonosították (vagy pedig központi laboratóriumban végzett valós idejű polimeráz láncreakció (PCR) segítségével, ha a vizsgálatot nem lehetett helyben elvégezni). Továbbá a központi laboratóriumban elvégezték a rendelkezésre álló daganatminták visszamenőleges elemzését a BRAF V600E-mutáció megerősítése céljából.

A klinikai vizsgálatban a dabrafenib és a trametinib adagolását az életkor és a testtömeg határozta meg: a dabrafenibet szájon át alkalmazták 2,625 mg/ttkg dózisban naponta kétszer <12 éveseknél, illetve 2,25 mg/ttkg dózisban naponta kétszer 12 éveseknél és idősebbeknél; a trametinibet pedig szájon át alkalmazták 0,032 mg/ttkg dózisban naponta egyszer <6 éveseknél, illetve 0,025 mg/ttkg dózisban naponta egyszer 6 éveseknél és idősebbeknél. A dabrafenib dózisa nem haladhatta meg a naponta kétszer 150 mg-ot, a trametinib dózisa pedig a naponta egyszer 2 mg-ot. A karboplatin és a 2 2 vinkrisztin dózisát az életkor és a testfelület alapján határozták meg sorrendben 175 mg/m , 1,5 mg/m adagolás szerint, beadásukra pedig heti infúzió formájában került sor. A karboplatin és a vinkrisztin alkalmazására egy 10 hetes indukciós terápia, majd nyolc, egyenként 6 hetes ciklusban alkalmazott fenntartó kezelés formájában került sor. Az elsődleges hatásossági végpont mindkettő kohorszban az általános válaszarány (overall response rate, ORR: az igazolt teljes válaszok [complete response, CR] és részleges válaszok [partial response, PR] összege) volt, amelyet független felülvizsgálattal határoztak meg a RANO (2017) kritériumok alapján az LGG kohorszban, illetve a RANO (2010) kritériumok alapján a HGG csoportban. Az elsődleges elemzésre akkor került sor, amikor mindkét kohorszban az összes beteg teljesített legalább 32 heti kezelést. A záró elemzésre 2 évvel azt követően került sor, hogy véget ért a beválasztás mindkét kohorszba. BRAF-mutációpozitív, alacsony (WHO szerinti 1-es és 2-es) fokozatú glioma gyermekeknél és serdülőknél Az alacsony fokozatú gliomás kohorszban 110 beteg kapott véletlen besorolás szerint dabrafenibet és trametinibet (n=73), illetve karboplatint és vinkrisztint (n=37). A medián életkor 9,5 év volt: 34 beteg (30,9%) 12 hónap és <6 év közötti, 36 beteg (32,7%) 6 és <12 év közötti, 40 beteg (36,4%) pedig 12 és <18 év közötti volt. A lányok aránya 60%-ot tett ki. A betegek többségénél (80%) 1-es fokozatú glioma állt fenn a kezdeti diagnózis felállításakor. A leggyakoribb kórállapotok a pilocytás astrocytoma (30,9%), a ganglioglioma (27,3%) és a másként nem besorolt (not otherwise specified, NOS) LGG (18,2%) voltak. Kilenc betegnél (8,2%) volt jelen áttét. Korábbi műtétről 91 betegnél (82,7%) számoltak be, közülük a legutóbbi reszekciós műtét volt 28 beteg (25,5%) esetében. Kortikoszteroidok szisztémás alkalmazásáról 44 betegnél (41,5%) számoltak be. Az elsődleges elemzés időpontjában az ORR a dabrafenib + trametinib vizsgálati karon statisztikailag szignifikánsan javult a karboplatin + vinkrisztinhez képest. Az ezt követő hierarchikus tesztelés szintén a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a kemoterápiához viszonyítva (6. táblázat). Az elsődleges elemzés időpontjában (amelyre akkor került sor, amikor az összes beteg legalább 32 heti kezelésben részesült, vagy korábban abbahagyta azt) a teljes túlélés (overall survival, OS) adatai még kiforratlanok voltak (egy halálesetről számoltak be a karboplatin + vinkrisztin (C+V) vizsgálati karon).

6. táblázat Válasz és progressziómentes túlélés független értékelés alapján a G2201 pivotális

vizsgálatban (LGG kohorsz, elsődleges elemzés)

Dabrafenib + Karboplatin + vinkrisztin

trametinib (C+V)

(D+T) N=37

N=73

A legjobb általános válasz

Teljes válasz (CR), n (%) 2 (2,7) 1 (2,7) Részleges válasz (PR), n (%) 32 (43,8) 3 (8,1) Stabil betegség (stable disease, 30 (41,1) 15 (40,5) SD), n (%) Progrediáló betegség 8 (11,0) 12 (32,4) (progressive disease, PD), n (%) 1 Nem ismert, n (%) 1 (1,4) 6 (16,2)

Általános válaszarány

ORR (CR+PR), (95%-os CI) 46,6%, (34,8 – 58,6%) 10,8%, (3,0 – 25,4%) 2 Esélyhányados , p-érték 7,19 (2,3 – 22,4), p<0,001 Kockázat különbsége 35,8% (20,6 – 51,0)

Progressziómentes túlélés (PFS)

Medián (hónapok), (95%-os CI) 20,1 (12,8 – NB) 7,4 (3,6 – 11,8) Kockázatarány (95%-os CI), 0,31 (0,17 – 0,55), p<0,001 p-érték NB: nem becsülhető 1 A C+V alkalmazására randomizáltak közül 4 beteg kilépett a vizsgálatból a kezelés beadása előtt. 2 Az esélyhányados (D+T és C+V összevetése) és a 95%-os CI logisztikus regresszióból származik, amelynek a kezelés az egyetlen együttjáró változója, vagyis ez annak esélye, hogy válasz észlelhető a D+T vizsgálati karon, összevetve annak esélyével, hogy válasz észlelhető a C+V vizsgálati karon. Ha az esélyhányados >1, az a D+T előnyét jelzi. A záró elemzés időpontjában (követés medián időtartama: 39,0 hónap) a független értékelés alapján meghatározott ORR 54,8% volt a D+T karon, illetve 16,2% volt a C+V karon, az esélyhányados (odds ratio) értéke 6,26 volt. Az elemzés azt is igazolta, hogy független értékelés alapján a PFS javult a kemoterápiához képest, a progresszió/halálozás kockázatcsökkenésének becsült mértéke 64% volt (kockázatarány, hazard ratio: 0,36). A medián PFS 24,9 hónap volt a D+T karon, míg 7,2 hónap volt a C+V karon. A záró elemzés időpontjában egyik karon sem számoltak be további halálozásról.

1. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje független értékelés alapján a

Valószínűség (%)

G2201 pivotális vizsgálatban (LGG kohorsz, záró elemzés)

100%

80%

60%

40%

20%

0%

DD++TT

((n//N

=4 444/7/733))

CC++VV

((n//N

=2 266//3377))

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Idő (hónap) D+DT+ T 73 66 62 57 48 44 39 38 34 27 20 14 10 5 5 3 3 0

C+V C+V 37 21 16 12 8 6 6 6 5 4 2 0 0 0 0 0 0 0 BRAF-mutációpozitív, magas (WHO szerinti 3-es és 4-es) fokozatú glioma gyermekeknél és serdülőknél A magas fokozatú gliomás betegek egyetlen vizsgálati karból álló kohorszába 41 relabált vagy refrakter HGG-ben szenvedő beteget választottak be, akiket dabrafenibbel és trametinibbel kezeltek. A medián életkor 13,0 év volt: 5 beteg (12,2%) 12 hónap és <6 év közötti, 10 beteg (24,4%) 6 és <12 év közötti, 26 beteg (63,4%) pedig 12 és <18 év közötti volt. A lányok aránya 56%-ot tett ki. A szövettani fokozatbesorolás a kiindulási diagnózis idején 4-es fokozat volt 20 betegnél (48,8%), 3-as fokozat 13 betegnél (31,7%), 2-es fokozat 4 betegnél (9,8%), 1-es fokozat 3 betegnél (7,3%), míg 1 betegnél nem állt rendelkezésre (2,4%). A leggyakoribb kórállapotok a glioblastoma multiforme (31,7%), az anaplasticus pleomorph xanthoastrocytoma (14,6%), a másként nem besorolt HGG (9,8%) és a pleomorph xanthoastrocytoma (9,8%) voltak. Korábbi műtétről 40 betegnél (97,6%) számoltak be, közülük a legutóbbi reszekciós műtét volt 24 beteg (58,5%) esetében. Korábbi daganatellenes kemoterápiáról 33 betegnél (80,5%), korábbi radioterápiáról 37 betegnél (90,2%) számoltak be. Kortikoszteroidok vizsgálati kezelés közbeni szisztémás alkalmazásáról 24 betegnél (58,5%) számoltak be. A záró elemzés időpontjában (követés medián időtartama: 45,2 hónap) független értékelés alapján meghatározott ORR 56,1% volt (23/41), (95%-os CI: 39,7; 71,5): CR 14 betegnél (34,1%) és PR 9 betegnél (22,0%). A válasz időtartamának (duration of response, DoR) mediánja 27,4 hónap (95%os CI: 9,2–NB) volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dabrafenib farmakokinetikai tulajdonságait elsősorban felnőtt betegeknél határozták meg szilárd (kapszula) gyógyszerforma alkalmazásával. A dabrafenib testtömeghez igazított egyszeri vagy ismételt adagolás utáni farmakokinetikáját 243 gyermekgyógyászati betegnél is értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzésben 61 egy és <6 év közötti életkorú beteg, 77 hat és <12 év közötti életkorú beteg, valamint 105 tizenkettő és <18 év közötti beteg vett részt. A clearance összehasonlítható volt a felnőtt betegek clearance-ével. A testtömeget a dabrafenib clearance-e szignifikáns együttjáró változójaként azonosították. Az életkor nem volt szignifikáns kiegészítő együttjáró változó. A dabrafenib farmakokinetikai expozíciója az ajánlott, testtömeghez igazított dózisban gyermek- és serdülőkorú betegek körében a felnőtteknél megfigyelt tartományon belül volt.

Felszívódás A dabrafenib diszpergálódó tablettából keletkező szuszpenzió gyorsan felszívódott, a maximális plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges medián időtartam 1,5 óra a bevételt követően. A per os dabrafenib átlagos abszolút biohasznosulása 94,5%-os volt. A szuszpenzió biohasznosulása várhatólag 20%-kal alacsonyabb. Felnőtt betegeknél a kapszula gyógyszerformával nyert adatok alapján expozíciót figyeltek meg, valószínűleg a saját metabolizmus indukciója miatt. A

1. napi/1. napi átlagos akkumulációs AUC arány 0,73 volt.

A dabrafenib expozíció (Cmax és AUC) egyszeri dózis bevételét követően 12 mg és 300 mg között dózisarányos módon emelkedik, de az emelkedés mértéke naponta kétszeri, ismételt adagolás mellett a dózissal arányosnál alacsonyabb volt. A pivotális gyermekgyógyászati vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi mértani átlag (%CV), Cmax és AUCtau 1330 ng/ml (93,5%) és 4910 ng×h/ml (54,0%) volt az LGG kohorszban, valamint 1520 ng/ml (65,9%) és 4300 ng×h/ml (44,7%) volt a HGG kohorszban. Az étel hatása Egy egészséges, felnőtt önkéntesekkel végzett vizsgálatban egyszeri, 150 mg dózisú diszpergálódó tablettából készült szuszpenzió zsírszegény, kalóriaszegény étkezés közbeni alkalmazása esetén csökkent a dabrafenib biohasznosulása (a Cmax 35%-kal, az AUC 29%-kal csökkent) és később következett be a felszívódása, mint éhomi alkalmazás esetén. Eloszlás A dabrafenib 99,7%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. A dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat mikrodózis intravénás beadását követően 46 liter volt felnőtteknél. Biotranszformáció A dabrafenib metabolizmusa elsősorban a CYP2C8 és a CYP3A4 enzim közreműködésével történik, és hidroxi-dabrafenib keletkezik, amely tovább oxidálódik a CYP3A4-en karboxi-dabrafenibbé. A karboxi-dabrafenib nem enzimatikus folyamatban dezmetil-dabrafenibbé dekarboxilálódhat. A karboxi-dabrafenib kiválasztódik az epével és a vizelettel. Dezmetil-dabrafenib a bélben is képződhet, és újból felszívódhat. A dezmetil-dabrafenibet a CYP3A4 oxidációs metabolitokká alakítja át. A hidroxi-dabrafenib terminális felezési ideje 10 óra, ami ugyanolyan, mint az anyavegyületé, míg a karboxi-és a dezmetil-metabolitok esetében a felezési idő hosszabb (21-22 óra). Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a metabolit/anyavegyület AUC arányok átlagértéke (%CV) a kapszula vagy a diszpergálódó tablettából készült szuszpenzió ismételt dózisainak alkalmazása esetén a hidroxidabrafenibnél 0,64 (28%), a karboxi-dabrafenibnél 15,6 (49%), míg a dezmetil-dabrafenibnél 0,69 (62%) volt. Az expozíció, a relatív hatásosság és a farmakokinetikai tulajdonságok alapján feltehetően mind a hidroxi-dabrafenib, mind pedig a dezmetil-dabrafenib is hozzájárul a dabrafenib klinikai hatásosságához, míg a karboxi-dabrafenib aktivitása valószínűleg nem jelentős. Elimináció Egyszeri mikrodózis intravénás beadását követően a dabrafenib terminális felezési ideje 2,6 óra volt felnőtt betegeknél. A dabrafenib terminális felezési ideje egyszeri per os dózis diszpergálódó tabletta bevételét követően 11,5 óra volt (CV: 67,7%) egy egészséges felnőtt önkéntesekkel végzett vizsgálatban. A dabrafenib látszólagos clearance-e 11,8 l/h (CV: 49%) volt gyermek- és serdülőkorú betegeknél (medián testtömeg: 38,7 kg). Egy per os dózis bevételét követően a dabrafenib eliminációjának fő útját a metabolizmus jelenti, amely a CYP3A4 és a CYP2C8 enzimen zajlik. A dabrafenibből származó vegyületek elsősorban a széklettel ürültek; a per os dózis 71%-át nyerték vissza a székletből. A dózisnak 23%-át nyerték vissza a vizeletből, csak metabolitok formájában.

Gyógyszerkölcsönhatások Egyéb gyógyszerek hatása a dabrafenibre A dabrafenib in vitro szubsztrátja a humán P-glikoproteinek (P-gp) és a humán BCRP-nek. Azonban ezen transzporterek minimális hatással vannak a dabrafenib orális biohasznulására és eliminációjára, illetve a klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások kockázata a P-gp és BCRP inhibitorokkal alacsony. Sem a dabrafenib, sem annak 3 fő metabolitja esetén nem igazolták, hogy in vitro P-gp-inhibitorok lennének. A dabrafenib hatása egyéb gyógyszerekre Noha a dabrafenib és annak metabolitjai, a hidroxi-dabrafenib, a karboxi-dabrafenib és a dezmetil-dabrafenib a humán szerves anion transzporter (OAT) 1 és OAT3 inhibitorai voltak in vitro, illetve megállapították, hogy a dabrafenib és annak dezmetil metabolitja a szerves kation transzporter 2 (OCT2) inhibitorai in vitro, a dabrafenib és metabolitjainak klinikai expozíciója alapján a gyógyszerkölcsönhatás kockázata minimális ezekkel a transzporterekkel. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A populáció farmakokinetikai analízis felnőtt betegeknél azt mutatja, hogy az enyhén emelkedett bilirubin- és/vagy GOT-szintek a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Institute of Cancer [NCI]) osztályozása szerint nem befolyásolják jelentős mértékben a dabrafenib per os clearance értékét. Ezen felül az enyhe fokú májkárosodás (a bilirubin- és a GOT-szint alapján definiálva) nem gyakorol jelentős hatást a dabrafenib metabolitok plazmakoncentrációira. Nem állnak rendelkezésre adatok a közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekről. Mivel a dabrafenib és metabolitjai eliminációjának legfőbb útját a májban zajló metabolizmus és az epével történő kiválasztódás jelenti, a dabrafenibet óvatosan kell alkalmazni közepes, illetve súlyos fokú májkárosodás esetén (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A populáció farmakokinetikai analízis felnőtt betegeknél arra utal, hogy az enyhe fokú vesekárosodás nem befolyásolja a dabrafenib per os clearance-ét. Bár csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekről, ezek nem jeleznek klinikailag releváns hatást. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekről (lásd 4.2 pont). Rassz Populációs farmakokinetikai analízis felnőtt betegeknél azt mutatta, hogy a dabrafenib farmakokinetikai tulajdonságai között nincsenek jelentős különbségek az ázsiai és a fehér bőrű betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a többi rassz dabrafenib farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatásáról. Nem Felnőtt és gyermekgyógyászati betegek populációs farmakokinetikai elemzései alapján a dabrafenib becsült clearance-e kissé alacsonyabb volt nőbetegeknél, ezt a különbséget azonban nem tekintették klinikailag relevánsnak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dabrafenibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A dabrafenib nem volt mutagén vagy klasztrogén in vitro vizsgálatokban baktériumokon és emlőssejt-tenyészetekben, továbbá egy in vivo rágcsáló micronucleus vizsgálatban.

Kombinált nőstény fertilitási, korai embrionális és embriofetális fejlődési vizsgálatokban patkányoknál a petefészek sárgatestek száma a 300 mg/ttkg/nap (az AUC alapján a humán klinikai expozíció kb. 3-szorosát kitevő) dózist kapó nőstényeknél csökkent, de nem tapasztaltak az oestrus ciklusra, a párzásra és a fertilitási indexekre gyakorolt hatásokat. Napi 300 mg/ttkg dózisnál fejlődési toxicitást, beleértve a magzati mortalitást és a septum defectusokat, valamint a thymus alakjának variációját, napi ≥20 mg/ttkg dózisnál késleltetett vázfejlődést és csökkent magzati testtömeget észleltek (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥0,5-ször nagyobb). A dabrafenibbel nem végeztek hím fertilitási vizsgálatokat. Azonban ismételt dózisú vizsgálatokban patkányoknál és kutyáknál here-degenerációt/depletiót észleltek (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥0,2-szer nagyobb dózisnál). A hereelváltozások patkányoknál és kutyáknál még egy 4 hetes regenerálódási időszakot követően is fennálltak (lásd 4.6 pont). Kutyáknál cardiovascularis hatásokat, köztük koszorúér-degenerációt/nekrózist és/vagy vérzést, az atrioventricularis billentyűk megvastagodását/vérzését és pitvari fibrovascularis proliferatiót észleltek (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥2-szer nagyobb dózisnál). Különböző szöveteket érintő focalis arterialis/perivascularis gyulladást figyeltek meg egereknél, valamint a májartéria degeneráció és a gyulladással szövődött spontán szívizom-degeneráció (spontán cardiomyopathia) magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg patkányoknál (az AUC alapján a humán klinikai expozíció ≥0,5-szeresénél patkányoknál és ≥0,6-szeresénél egereknél). Hepaticus hatásokat, köztük hepatocellularis necrosist és gyulladást figyeltek meg egereknél (a humán klinikai expozíció ≥0,6-szeresénél). Több kutyánál felületes és nehézlégzéssel társult bronchoalveolaris gyulladást észleltek ≥20 mg/ttkg/nap (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥9-szer nagyobb) dózisnál. Reverzibilis haematológiai hatásokat figyeltek meg olyan kutyáknál és patkányoknál, amelyeknek dabrafenibet adtak. Legfeljebb 13 hétig tartó vizsgálatokban kutyáknál és patkányoknál a vörösvértestszám és/vagy a vörösvértest tömeg csökkenését figyelték meg (a humán klinikai expozíciónál kutyáknál ≥10-szer, patkányokon pedig 1,4-szer nagyobb). Juvenilis patkányokkal végzett toxikológiai vizsgálatokban a növekedésre gyakorolt hatást (a hosszú csontok megrövidülését), valamint vesetoxicitást (tubularis lerakódásokat, a corticalis cysták fokozott előfordulását, tubularis basophiliát és a karbamid és/vagy kreatinin koncentrációk reverzíbilis emelkedését) és heretoxicitást (degenerációt és tubularis dilatatiót) figyeltek meg (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥0,2-szer nagyobb). A dabrafenib egy in vitro egér fibroblast 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) vizsgálatban, valamint in vivo ≥100 mg/ttkg dózisoknál (a Cmax alapján a humán klinikai expozíxiónál >44-szer nagyobb) szőrtelen egerekkel végzett per os fototoxicitási vizsgálatban fototoxikus volt. Trametinibbel való kombináció Kutyákkal végzett vizsgálatban, amelyben dabrafenibet és trametinibet adtak kombinációban 4 héten át, gastrointestinalis toxicitás jeleit és a thymus csökkent lymphoid cellularitását figyelték meg alacsonyabb expozíciós értékeknél, mint a csak trametinibet kapó kulyák esetében. Más tekintetben hasonló toxicitási jellemzőket észleltek, mint az ezzel a vizsgálattal összevethető monoterápiás vizsgálatokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E 421) mikrokristályos cellulóz (E 460) kroszpovidon (E 1202) hipromellóz (E 464) aceszulfám-kálium (E 950) magnézium-sztearát (E 470b) mesterséges erdeigyümölcs-aroma (maltodextrin, propilén-glikol [E 1520], mesterséges ízanyagok, trietil-citrát [E 1505], benzil-alkohol [E 1519]) vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E 551)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Diszpergálódó tabletta 2 év. A diszpergálódó tablettából készült szuszpenzió Elkészítés után 30 percen belül felhasználandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nem átlátszó, fehér, nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály, gyermekzáras polipropilén csavaros kupakkal és szilikagél nedvességmegkötővel. Tartályonként 210 db diszpergálódó tablettát és kettő darab, 2 g nedvességmegkötőt tartalmazó tégelyt tartalmaz. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a nedvességmegkötő tégelyeket ne vegyék ki a tartályból és ne nyeljék le azokat. A csomagok tartalma:

• 1 tartály (210 diszpergálódó tabletta) és 2 adagolópohár.
• 2 tartály (420 diszpergálódó tabletta) és 2 adagolópohár.

Az egyes adagolópoharak térfogata 30 ml, 5 ml-es beosztásokkal. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Szuszpenzió készítése a diszpergálódó tablettákból

• A Finlee diszpergálódó tabletta előírt dózisát a körülbelül 5 ml vagy 10 ml szénsavmentes

ivóvizet tartalmazó adagolópohárba kell tenni.

• A szénsavmentes ivóvíz mennyisége a diszpergálódó tabletták előírt számától függ. Ha a dózis

1-4 diszpergálódó tabletta, akkor körülbelül 5 ml vizet, 5-15 diszpergálódó tablettából álló dózis esetén pedig körülbelül 10 ml vizet kell beletölteni.

• A tabletták teljes szétesése akár 3 percet (vagy hosszabb időt) is igénybe vehet.
• Az adagolópohár tartalmát finoman el kell keverni egy rozsdamentes acélból készült teáskanál

nyelével, majd azonnal be kell adni.

• A szuszpenziót elkészítése (a tabletták teljes szétesése) után 30 percen belül be kell adni. Ha

több mint 30 perc telt el, nem szabad felhasználni a szuszpenziót.

• Az elkészített szuszpenzió beadása után a tablettából apró darabok maradnak az

adagolópohárban. Ezeket a maradványokat nem mindig könnyű észrevenni. Öntsön körülbelül 5 ml szénsavmentes ivóvizet a kiürült adagolópohárba, és a rozsdamentes acélból készült teáskanál nyelével újra keverje el a megmaradt darabkákat. Az adagolópohár teljes tartalmát be kell adni. Táplálószondával vagy szájfecskendővel történő beadás

• Az elkészített szuszpenziót maradéktalanul fel kell szívni az adagolópohárból a

táplálószondával kompatibilis, illetve per os alkalmazáshoz megfelelő fecskendőbe.

• Táplálószondán keresztüli beadás esetén mossa át a táplálószondát szénsavmentes ivóvízzel

beadás előtt, majd a gyártó utasításait követve adagolja a szuszpenziót a táplálószondába, beadás után pedig mossa át a táplálószondát szénsavmentes ivóvízzel.

• Szájfecskendővel történő beadás esetén tegye a szájfecskendő végét a beteg szájába úgy, hogy a

szájfecskendő vége az orcák egyikének belső felületével érintkezzen. A dugattyút lassan, ütközésig lenyomva adja be a teljes dózist. A készítmény alkalmazására vonatkozó teljes körű, illusztrációkkal ellátott utasítások a betegtájékoztató végén, a „Használati utasítás” c. részben olvashatók. Ártalmatlanítás Az adagolópohár az első alkalmazást követően még legfeljebb 4 hónapig használható. A 4 hónap elteltével az adagolópoharat ki lehet dobni a háztartási hulladékkal együtt. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/23/1767/001-002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2023. november 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.