Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Fintepla 2,2 mg/ml belsőleges oldat
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
2,2 mg fenfluramint (2,5 mg fenfluramin-hidroklorid formájában) tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok glükóz (kukorica): 0,627 mg/ml, nátrium-etil-parahidroxibenzoát (E 215): 0,23 mg/ml, nátrium-metil-parahidroxibenzoát (E 219): 2,3 mg/ml, kén-dioxid (E 220): 0,000009 mg/ml. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Belsőleges oldat. Átlátszó, színtelen, kissé viszkózus folyadék, 5-ös pH-értékkel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Fintepla a Dravet-szindrómához és a Lennox–Gastaut-szindrómához társuló rohamok kezelésére javallott egyéb antiepileptikumok mellett kiegészítő terápiaként, 2 éves és idősebb betegek számára.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Fintepla-kezelést kizárólag az epilepszia kezelésében jártas orvos kezdeményezheti és felügyelheti. A Fintepla felírása és elkészítése a Fintepla ellenőrzött hozzáférési programnak megfelelően történik (lásd 4.4. pont).
Adagolás 2 éves és idősebb gyermekek, valamint felnőttek
1. táblázat: Adagolási ajánlások Dravet-szindróma (DS) és Lennox–Gastaut-szindróma (LGS)
esetén
Egyidejűleg alkalmazott stiripentol Egyidejűleg alkalmazott stiripentollal
nélkül* együtt (csak DS-ben szenvedő betegek)
Maximális Maximális
Testtömeg alapú Testtömeg alapú
+ ajánlott napi ajánlott napi
+ ++
adagolás adagolás
dózis dózis
+ 0,1 mg/ttkg naponta 0,1 mg/ttkg naponta
- nap (kezdő dózis) 17 mg
kétszer bevéve 26 mg kétszer bevéve (8,6 mg (13 mg naponta Fenntartó dózis 0,2 mg/ttkg naponta naponta
- nap kétszer, azaz 0,2 mg/ttkg naponta
kétszer kétszer, azaz 6,0 ml naponta kétszer 4,0 ml naponta 0,35 mg/ttkg naponta kétszer)
- nap** Nem értelmezhető kétszer)
kétszer
- Azoknál a betegeknél, akiknél nem alkalmaznak egyidejűleg stiripentolt és gyorsabb titrálást igényelnek, a dózis 4 naponta
emelhető. + Dravet-szindrómában szenvedő betegek esetében a dózis a klinikai válasz alapján szükség szerint növelhető a maximális ajánlott dózisig. ** Lennox–Gastaut-szindrómában szenvedő betegek esetében a dózist a tűrésnek megfelelően kell növelni az ajánlott fenntartó dózisig (vagyis a 14. napig). ++ A maximálisan ajánlott dózisig terjedő dózis kiszámításához a következő képletet kell használni: Testtömeg (kg) × testtömeg alapú dózis (mg/ttkg) ÷ 2,2 mg/ml = naponta kétszer alkalmazandó dózis (ml) A kiszámított adagot mindig a legközelebbi beosztási jelig kell kerekíteni a szabványos kerekítési szabályok szerint felfelé vagy lefelé. Ha például egy betegnek 2,15 ml-es adagra van szüksége, az alkalmazott térfogatot 2,2 ml-re kell felfelé kerekíteni, mivel a 3 ml-es fecskendővel csak 2,1 ml-t vagy 2,2 ml-t lehet adagolni. Hasonlóképpen, az 1,13 ml-es térfogatot 1,1 ml-re kell lefelé kerekíteni. Egy 3,15 ml-es adagra szoruló beteg esetében az alkalmazott térfogatot 3,2 ml-re kell felfelé kerekíteni, mivel a 6 ml-es fecskendővel csak 3,0 ml-t vagy 3,2 ml-t lehet adagolni. Hasonlóképpen, a 4,25 ml-es térfogatot 4,2 ml-re kell lefelé kerekíteni. Ha a kiszámított dózis 3 ml vagy kevesebb, a zöld színnel jelzett, 3 ml-es fecskendőt kell használni (0,1 ml-es beosztási jelek). Ha a kiszámított dózis több, mint 3 ml, a lila színnel jelzett, 6 ml-es fecskendőt kell használni (0,2 mles beosztási jelek). Az alábbi táblázat kizárólag a kiszámított dózistérfogat ellenőrzésére szolgál. A 2. táblázat nem helyettesíti a fajlagos dózistérfogat kiszámítására vonatkozó követelményt.
2. táblázat: A dózistérfogat tartománya ml-ben a számítás ellenőrzéséhez
Adagolás egyidejűleg alkalmazott STP nélkül* Adagolás egyidejűleg alkalmazott
STP mellett**
Testtömeg- Kezdő dózis 7–13. nap 14. nap és Kezdő dózis 7. nap és utána
kategória utána
0,1 mg/ttkg 0,2 mg/ttkg 0,35 mg/ttkg 0,1 mg/ttkg 0,2 mg/ttkg naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer
| 3–5 kg | 0,1–0,2 ml | 0,3–0,5 ml | 0,5–0,8 ml | 0,1–0,2 ml | 0,3–0,5 ml |
| 5–7 kg | 0,2–0,3 ml | 0,5–0,6 ml | 0,8–1,1 ml | 0,2–0,3 ml | 0,5–0,6 ml |
| 7–10 kg | 0,3–0,5 ml | 0,6–0,9 ml | 1,1–1,6 ml | 0,3–0,5 ml | 0,6–0,9 ml |
| 10–15 kg | 0,5–0,7 ml | 0,9–1,4 ml | 1,6–2,4 ml | 0,5–0,7 ml | 0,9–1,4 ml |
| 15–20 kg | 0,7–0,9 ml | 1,4–1,8 ml | 2,4–3,2 ml | 0,7–0,9 ml | 1,4–1,8 ml |
| 20–30 kg | 0,9–1,4 ml | 1,8–2,7 ml | 3,2–4,8 ml | 0,9–1,4 ml | 1,8–2,7 ml |
| 30–38 kg | 1,4–1,7 ml | 2,7–3,4 ml | 4,8–6 ml | 1,4–1,7 ml | 2,7–3,4 ml |
(maximális dózis)
Adagolás egyidejűleg alkalmazott STP nélkül* Adagolás egyidejűleg alkalmazott
STP mellett**
Testtömeg- Kezdő dózis 7–13. nap 14. nap és Kezdő dózis 7. nap és utána
kategória utána
0,1 mg/ttkg 0,2 mg/ttkg 0,35 mg/ttkg 0,1 mg/ttkg 0,2 mg/ttkg naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer 38–43 kg 1,7–2 ml 3,4–4 ml 6 ml (maximális 1,7–2 ml 3,4–4 ml dózis) (maximális dózis) 43–55 kg 2–2,5 ml 4–5 ml 6 ml (maximális 2–2,5 ml 4 ml (maximális dózis) dózis) 55–65 kg 2,5–3 ml 5–6 ml 6 ml (maximális 2,5–3 ml 4 ml (maximális (maximális dózis) dózis) dózis) 65–86 kg 3–4 ml 6 ml (maximális 6 ml (maximális 3–4 ml 4 ml (maximális dózis) dózis) (maximális dózis) dózis) 86–130 kg 4–6 ml 6 ml (maximális 6 ml (maximális 4 ml (maximális 4 ml (maximális (maximális dózis) dózis) dózis) dózis) dózis)
- Egyidejűleg alkalmazott STP nélkül: A napi kétszeri 13 mg maximális dózis napi kétszer 6 ml-nek felel meg.
** Egyidejűleg alkalmazott STP mellett: A napi kétszeri 8,6 mg maximális dózis napi kétszer 4 ml-nek felel meg. A kezelés leállítása A kezelés leállításakor a dózist fokozatosan kell csökkenteni. A rohamok fokozott gyakoriságának és a status epilepticus kockázatának csökkentése érdekében – amennyiben lehetséges – el kell kerülni a kezelés hirtelen leállítását. Egy utolsó echokardiográfiás vizsgálatot kell végezni a fenfluramin-kezelés utolsó adagját követő 3-6 hónapban. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A Fintepla enyhe vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén, általánosságban nem javasolt a dózis módosítása, azonban lassabb titráció megfontolható. Amennyiben mellékhatásokat jelentenek, dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 5.2 pont). A Fintepla-t nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeken. Nem ismert, hogy a fenfluramin vagy aktív metabolitja, a norfenfluramin dializálható-e. Nem állnak rendelkezésre konkrét klinikai adatok a Fintepla stiripentollal kombinációban való alkalmazásáról vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért a Fintepla alkalmazása stiripentollal kezelt, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt. Májkárosodás Általánosságban nem javasolt a dózis módosítása enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztály: A és B) szenvedő betegeknél, ha a Finteplát egyidejű stiripentol-kezelés nélkül alkalmazzák. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztály: C) szenvedő, egyidejűleg stiripentolt nem kapó betegeknél a maximális dózis 0,2 mg/ttkg naponta kétszer, a maximális teljes napi dózis pedig 17 mg. Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a Fintepla stiripentollal kombinációban való alkalmazásáról enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegeknél fontolóra vehető a lassabb titrálási sebesség. Mellékhatások jelentkezése esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a Fintepla stiripentollal kombinációban való alkalmazásáról közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért a Fintepla alkalmazása nem
javasolt olyan közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akiket stiripentollal kezelnek. Idősek Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Fintepla idős betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Gyermekek és serdülők A Fintepla biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében eddig nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Fintepla szájon át alkalmazandó. A Fintepla étkezés közben vagy étkezésen kívül is bevehető. A Fintepla kompatibilis a kereskedelmi forgalomban elérhető, gastricus és nasogastricus tápszondákkal (lásd 6.6 pont). A Fintepla nagyon korlátozott mennyiségben tartalmaz emészthető szénhidrátokat, ezért összeegyeztethető a ketogén diétával.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az aortabillentyű vagy a mitralis billentyű betegsége. Pulmonalis hypertonia. Monoaminoxidáz-gátlók adását követően 14 napig, a szerotonin-szindróma fokozott kockázata miatt.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Aortabillentyű- vagy mitralisbillentyű-betegség és pulmonalis hypertonia Mivel jelentettek olyan eseteket, ahol a szívbillentyű-betegséget és a pulmonalis hypertoniát a felnőttkori elhízás kezelésére nagyobb adagokban alkalmazott fenfluramin okozhatta, kardiológiai monitorozás szükséges echokardiográfiával. A szívbillentyű-betegségben vagy pulmonáris artériás hypertoniában szenvedő betegeket kizárták a Dravet- és Lennox–Gastaut-szindróma kezelésére alkalmazott fenfluraminnal kapcsolatban végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokból. Sem pulmonalis hypertoniát, sem pedig szívbillentyű-betegséget nem figyeltek meg ezen vizsgálatok során. A forgalombahozatal utáni adatok azonban azt mutatják, hogy ezek a Dravet-szindróma és a Lennox– Gastaut-szindróma kezelésére alkalmazott dózisoknál is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt a betegeknek szívultrahang-vizsgálaton kell átesniük a kezelés előtti kiindulási állapot meghatározása (lásd 4.3 pont), valamint a már fennálló szívbillentyű-betegség vagy a pulmonalis hypertonia kizárása érdekében. A szívultrahang-vizsgálattal végzett monitorozást az első 2 év során 6 havonta, majd ezt követően évente kell elvégezni. Ha a kezelést bármely okból leállítják, egy utolsó echokardiográfiás vizsgálatot kell végezni a fenfluramin-kezelés utolsó adagját követő 3-6 hónapban. Ha a szívultrahang-vizsgálat a szívbillentyű patológiás elváltozására utal, mérlegelendő a kontroll szívultrahang-vizsgálat hamarabbi elvégzése annak felmérésére, hogy tartós-e az elváltozás. Ha az echokardiogram elváltozás látható, javasolt, hogy a gyógyszert rendelő orvos, a gondozó és a kardiológus együtt értékeljék a fenfluramin-kezelés folytatásával járó előnyöket és kockázatokat. Ha a kezelés leállítására az aorta- vagy a mitralis billentyű betegsége miatt kerül sor, biztosítani kell a beteg megfelelő ellenőrzését és utánkövetését, összhangban az aorta- vagy mitralisbillentyű-betegség kezelésére vonatkozó helyi iránymutatásokkal.
Ha a szívultrahang-vizsgálat eredményei pulmonalis hypertoniára utalnak, az eredmények megerősítése céljából – a lehető leghamarabb, de legfeljebb 3 hónapon belül – meg kell ismételni a szívultrahang-vizsgálatot. Ha a szívultrahang-vizsgálat eredményei megerősítik a pulmonalis hypertonia nagyobb valószínűségét – ami az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) és az Európai Tüdőgyógyász Társaság (ERS) iránymutatásaiban foglalt meghatározás alapján „közepes valószínűség”-et jelent – a gyógyszert rendelő orvosnak, a gondozónak és a kardiológusnak együtt értékelnie kell a Fintepla-kezelés folytatásával járó előnyöket és kockázatokat. Ha a szívultrahangvizsgálat megerősített eredményei az ESC és az ERS iránymutatásokban foglalt meghatározások szerint a pulmonalis hypertonia nagy valószínűségére utalnak, javasolt a fenfluramin-kezelés leállítása. Étvágycsökkenés és testtömegcsökkenés A fenfluramin étvágycsökkenést és testtömegcsökkenést okozhat (lásd 4.8 pont). Az étvágycsökkenés fokozódhat, ha a fenfluramint más antiepileptikummal, például stiripentollal együtt alkalmazzák. A testtömegcsökkenés mértéke dózisfüggőnek tűnik. A betegek többségénél idővel ismét beindult a súlygyarapodás a kezelés folytatása mellett. A betegek testtömegét rendszeresen ellenőrizni kell. A korábban anorexia nervosában vagy bulimia nervosában szenvedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a fenfluramin-kezelés előnyeit és kockázatait. Fintepla ellenőrzött hozzáférési program Kialakítottak egy ellenőrzött hozzáférési programot, amelynek célja 1) a testtömeg kontrollálására történő, indikáción túli alkalmazás megelőzése obes betegeknél és 2) annak megerősítése, hogy a felíró orvosokat tájékoztatták a Fintepla-t szedő betegek időszakos kardiológiai ellenőrzésének szükségességéről. Aluszékonyság A fenfluramin somnolentiát okozhat. Az egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, ideértve az alkoholt is, erősíthetik a fenfluramin aluszékonyságot előidéző hatását (lásd 4.5 és 4.7 pont). Suicid viselkedés és gondolatok Az antiepileptikumokkal kezelt betegeknél számos indikáció esetében jelentettek suicid viselkedést és gondolatokat. A fenfluraminon kívüli egyéb antiepileptikumokkal kapcsolatban folytatott randomizált, placebokontrollos vizsgálatok metaanalízise a suicid viselkedés és gondolatok kockázatának kismértékű emelkedését mutatta. A kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok a fenfluramin vonatkozásában nem zárják ki a fokozott kockázat lehetőségét. Amennyiben a suicid viselkedés és gondolatok jelei jelentkeznek, a betegeknek és a betegek gondozóinak javasolni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz. Szerotonin-szindróma Mint minden szerotoninerg gyógyszer alkalmazásakor, a fenfluramin-kezelésnél is kialakulhat szerotonin-szindróma, egy potenciálisan életveszélyes állapot, különösen ha fenfluramint más szerotoninerg gyógyszerekkel (beleértve az SSRI-ket, SNRI-ket, triciklusos antidepresszánsokat vagy triptánokat is), a szerotonin-anyagcsere zavarát okozó gyógyszerekkel, például MAO-gátlókkal vagy a szerotoninerg neurotranszmitter-rendszerek működését befolyásolni képes antipszichotikumokkal egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.3 és 4.5 pont). A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak például a mentális állapot változásai (pl. agitatio, hallucinációk, coma), a vegetatív idegrendszer rendszer zavarai (pl. tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), a neuromuscularis elváltozások (pl. hyperreflexia, koordinációs zavarok) és/vagy a gastrointestinalis tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés).
Ha a fenfluraminnal és más, a szerotoninerg rendszer működését befolyásolni képes szerotoninerg gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés klinikailag indokolt, ajánlott a beteg szoros megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. Szerotonin-szindróma gyanúja esetén meg kell fontolni a Fintepla és/vagy egyéb szerotoninerg gyógyszerek dózisának csökkentését vagy a kezelés abbahagyását. A rohamok gyakoriságának növekedése A fenfluramin-kezelés alatt előfordulhat a rohamok gyakoriságának klinikailag releváns mértékű növekedése, ami miatt esetleg a fenfluramin és/vagy az egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumok adagjának módosítására vagy a fenfluramin-kezelés leállítására lehet szükség, ha az előny-kockázat arány negatív. Ciproheptadin A ciproheptadin erős szerotoninreceptor-blokkoló, amely ezáltal csökkentheti a fenfluramin hatásosságát. A fenfluramin-kezelés ciproheptadinnal történő kiegészítése esetén a betegek monitorozása szükséges a rohamok súlyosbodása vonatkozásában. Ha ciproheptadint szedő betegnél kezdik meg a fenfluramin-kezelést, a fenfluramin hatásossága csökkenhet. Glaucoma A fenfluramin mydriasist okozhat és felgyorsíthatja a zárt zugú glaucoma kialakulását. A kezelést le kell állítani azon betegeknél, akiknél akut látásélesség-csökkenés lép fel. Szemfájdalom kialakulása esetén, amennyiben egyéb kiváltó ok nem azonosítható, fontolóra kell venni a kezelés leállítását. CYP1A2- és CYP2B6-induktorok hatása Az erős CYP1A2- és CYP2B6-induktorok egyidejű alkalmazása csökkenti a fenfluramin plazmaszintjét, ami csökkentheti a fenfluramin hatásosságát (lásd 4.5 pont). Ha erős CYP1A2 vagy CYP2B6 induktor együttes alkalmazása szükséges a fenfluraminnal, monitorozni kell a betegnél a hatásosság csökkenését, és megfontolható a fenfluramin dózisának növelése úgy, hogy ne lépje túl a maximális napi dózis kétszeresét (52 mg/nap) (lásd 4.2 pont). Ha egy erős CYP1A2 vagy CYP2B6 induktor adását abbahagyják a fenfluramin fenntartó kezelés alatt, megfontolandó a fenfluramin dózisának fokozatos csökkentése az induktor bevezetése előtt beadott dózisra (lásd 4.2 pont). CYP1A2- vagy CYP2D6-gátlók hatása Erős CYP1A2- vagy CYP2D6-gátlóval történő egyidejű kezelés megkezdése nagyobb expozíciót eredményezhet, ezért a nemkívánatos eseményeket figyelemmel kell kísérni, és egyes betegeknél szükség lehet dóziscsökkentésre. A fenfluramin egyszeri 0,35 mg/ttkg-os dózisának fluvoxaminnal (erős CYP1A2-gátló) való együttes alkalmazása (napi egyszeri 50 mg) egészséges önkénteseknél a fenfluramin AUC0-t értékét 2,1-szeresére, a Cmax értékét pedig 1,2-szeresére növelte, a norfenfluramin AUC0-t értékét pedig 1,3-szorosával, a Cmax értékét pedig 1,4-szeresével csökkentette az önmagában alkalmazott fenfluraminhoz képest. A fenfluramin egyszeri 0,35 mg/ttkg-os dózisának paroxetinnel (erős CYP2D6-gátló) való együttes alkalmazása (napi egyszeri 30 mg) egészséges önkénteseknél a fenfluramin AUC0-t értékét 1,8-szorosára, a Cmax értékét pedig 1,1-szeresére növelte, a norfenfluramin AUC0-t értékét pedig 1,2-szeresével, a Cmax értékét pedig 1,3-szorosával csökkentette az önmagában alkalmazott fenfluraminhoz képest. Segédanyagok
Ez a gyógyszer nátrium-etil-parahidroxibenzoátot (E 215) és metil-parahidroxibenzoát-nátriumot (E 219) tartalmaz, amelyek (esetleg késleltetett) allergiás reakciókat okozhatnak. A gyógyszer emellett kén-dioxidot (E 220) is tartalmaz, amely ritka esetekben súlyos túlérzékenységi reakciókat és bronchospasmust okozhat. A ritka glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz maximális, 12 ml-es napi adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ez a gyógyszer glükózt tartalmaz, ami károsíthatja a fogakat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakodinámiás kölcsönhatások Az egyéb központi idegrendszeri depresszánsokkal való farmakodinámiás kölcsönhatások fokozzák a súlyos központi idegrendszeri depresszió kockázatát. Ilyen depresszánsok például az egyéb szerotoninerg gyógyszerek (beleértve az SSRI-ket, SNRI-ket, triciklusos antidepresszánsokat vagy triptánokat is), a szerotonin-anyagcsere zavarát okozó gyógyszerek, például a MAO-gátlók, vagy a szerotoninerg neurotranszmitter-rendszerek működését befolyásolni képes antipszichotikumok (lásd 4.3 és 4.4 pont). Farmakokinetikai kölcsönhatások Klinikai vizsgálatok Az állandósult dinamikus (steady state) koncentrációjú stiripentol és klobazám és/vagy valproát hatása a fenfluraminra A III. fázisú vizsgálatokban, állandó plazmaszint mellett a naponta kétszer 0,2 mg/ttkg (napi 0,4 mg/ttkg), maximum 17 mg/nap fenfluramin és a szokásos, stiripentolból és klobazámból és/vagy valproátból álló antiepileptikus kezelési rend együttes alkalmazása a stiripentol nélkül, naponta kétszer 0,35 mg/ttkg (napi 0,7 mg/ttkg), maximum napi 26 mg mennyiségben alkalmazott fenfluraminhoz viszonyítva 130%-os növekedést okozott a fenfluramin AUC0-24 értékében és 60%-os csökkenést a norfenfluramin AUC0-24 értékében, (lásd 4.2. pont). Az állandósult dinamikus (steady state) koncentrációjú kannabidiol hatása a fenfluraminra Az egyszeri 0,35 mg/ttkg-os adagban alkalmazott fenfluramin és a kannabinoidol ismételt adagjainak egyidejű alkalmazása az önmagában alkalmazott fenfluraminhoz viszonyítva 59%-kal növelte a fenfluramin AUC0-INF értékét, illetve 10%-kal a Cmax értékét, és 22%-kal csökkentette a norfenfluramin AUC0-INF értékét, illetve 33%-kal a Cmax értékét. Az egyszeri 0,35 mg/ttkg-os adagban alkalmazott fenfluramin és a kannabidiol ismételt adagjainak együttes alkalmazása nem volt hatással a kannabidiol farmakokinetikai tulajdonságaira az önmagában alkalmazott kannabidiolhoz képest. A fenfluramin kannabidiollal történő egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség adagmódosításra. A rifampicin (a CYP3A és 2C19 erős induktora és a CYP1A2, 2B6, 2C8 és 2C9 mérsékelt induktora). vagy erős CYP1A2 vagy CYP2B6 induktorok hatása: A rifampicin több olyan CYP enzimet indukál, amelyek metabolizálják a fenfluramint és a norfenfluramint. Az egyszeri 0,35 mg/ttkg-os dózisban alkalmazott fenfluramin és a rifampicin egyidejű alkalmazása állandósult koncentráció esetén (napi egyszer 600 mg) egészséges önkéntesekben 58%-kal csökkentette a fenfluramin AUC0-t és 40%-kal a Cmax értékeket, és 50%-kal csökkentette a norfenfluramin AUC0-t értékét, és 13%-kal növelte a norfenfluramin Cmax értékét, összehasonlítva a fenfluramin önmagában történő alkalmazásával. A fenfluramin dózisának növelésére lehet szükség, ha rifampicinnel vagy erős CYP1A2 vagy CYP2B6 induktorral együtt adják (lásd 4.4 pont).
CYP1A2 vagy CYP2D6 gátlók hatása: Az egyszeri 0,35 mg/ttkg-os dózisban alkalmazott fenfluramin és a fluvoxamin (erős CYP1A2-gátló) együttes alkalmazása állandósult koncentráció esetén (napi egyszeri 50 mg) egészséges önkéntesekben 2,1-szeresére növelte a fenfluramin AUC0-t értékét és 1,2-szeresére a Cmax értékét, és 1,3-szorosával csökkentette a norfenfluramin AUC0-t értékét és 1,4-szeresével a Cmax értékét, összehasonlítva a fenfluramin önmagában történő alkalmazásával. Az egyszeri 0,35 mg/ttkg-os dózisban alkalmazott fenfluramin és a paroxetin (erős CYP2D6-gátló) együttes alkalmazása állandósult koncentráció esetén (napi egyszeri 30 mg) egészséges önkéntesekben 1,8-szorosára növelte a fenfluramin AUC0-t értékét és 1,1-szeresére a Cmax értékét, és 1,2-szeresével csökkentette a norfenfluramin AUC0-t értékét és 1,3-szorosával a Cmax értékét, összehasonlítva a fenfluramin önmagában történő alkalmazásával. In vitro vizsgálatok A fenfluramin hatása egyéb gyógyszerekre A fenfluramin egyszeri, 0,7 mg/ttkg-os dózisát egyszeri adag stiripentol-klobazám-valproinsav kombinációval együtt adva nem befolyásolta sem a stiripentol, sem a klobazám vagy annak Ndezmetil metabolitja, a norklobazám sem pedig a valproinsav farmakokinetikai tulajdonságait az önmagában alkalmazott stiripentol-klobazám-valproinsav kombinációhoz képest. A fenfluramin hatása a CYP2D6-szubsztrátokra In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a fenfluramin gátolhatja a CYP2D6 működését. A fenfluramin egyidejű alkalmazása mellett a dezipramin állandósult koncentrációinak körülbelül kétszeresére történő emelkedését jelentették. A fenfluramin CYP2D6-szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazása esetén emelkedhet azok plazmakoncentrációja. A fenfluramin hatása a CYP2D6- és a CYP3A4-szubsztrátokra In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a fenfluramin indukálhatja a CYP2B6 és az intestinalis CYP3A4 működését. A fenfluramin CYP2D6- vagy CYP3A4-szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazása esetén csökkenhet azok plazmakoncentrációja. A fenfluramin hatása a MATE1-szubsztrátokra In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a norfenfluramin (a gyógyszer fő – és farmakológiai szempontból aktív – metabolitja) klinikailag releváns koncentrációk esetén gátolhatja a MATE1 működését. A fenfluramin MATE1-szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazása esetén emelkedhet azok plazmakoncentrációja.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A fenfluramin terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozottan áll rendelkezésre információ (300nál kevesebb terhesség kimenetele). Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében, a hím vagy nőstény állatokra kifejtett toxicitás hiányában (lásd 5.3 pont). A Fintepla alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a fenfluramin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok igazolták a fenfluramin és metabolitjainak tejbe történő kiválasztódását (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőkre jelentett kockázatot nem lehet kizárni.
Figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a terápia előnyét az anya szempontjából, dönteni kell a szoptatást abbahagyása vagy a Fintepla-kezelést megszakítása vagy az attól való tartózkodás mellett. Termékenység A fenfluramin legfeljebb napi 104 mg-os klinikai dózisai mellett nem figyeltek meg az emberi termékenységre kifejtett hatást. Az állatkísérletek alapján azonban a fenfluramin hatással lehet a női termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Fintepla közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel aluszékonyságot és fáradtságot okozhat. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek vagy kezeljenek gépeket mindaddig, amíg kellő gyakorlatuk nincs annak felmérésében, hogy a gyógyszer hátrányosan befolyásolja-e a képességeiket (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások az étvágycsökkenés (31,9%), a kimerültség (17,6%), a hasmenés (16,7%), és az aluszékonyság (15%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatok a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követően a fenfluramin alkalmazása mellett jelentett mellékhatásokat szervrendszeri kategóriájuk és gyakoriságuk szerint sorolják fel. A gyakoriság a meghatározás szerint lehet „nagyon gyakori” (≥1/10) vagy „gyakori” (≥1/100 és <1/10 között) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3. táblázat: Mellékhatások
MedDRA szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert
Fertőző betegségek és Bronchitis parazitafertőzések Anyagcsere- és táplálkozási Étvágycsökkenés betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Rendellenes viselkedés Irritabilitás Agresszió Nyugtalanság Álmatlanság Hangulatingadozások Idegrendszeri betegségek és tünetek Aluszékonyság Ataxia Szerotonin- Hypotonia szindróma Letargia Görcsroham Status epilepticus Tremor
| Szívbetegségek és a szívvel | Szívbillentyű- |
| kapcsolatos tünetek | betegség |
| Légzőrendszeri, mellkasi és | Pulmonalis |
| mediastinalis betegségek és tünetek | artériás hypertonia |
Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Székrekedés tünetek Túlzott nyálképződés Hányás A bőr és a bőr alatti szövet Kiütés betegségei és tünetei
MedDRA szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás Kimerültség helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Testtömegcsökkenés eredményei Csökkent vércukorszint Emelkedett prolaktinvérszint Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Étvágycsökkenés és fogyás A fenfluramin étvágy- és testtömegcsökkenést okozhat. A Dravet-szindrómában szenvedő gyermekeknél és fiatal felnőtteknél végzett kontrollos vizsgálatokban a fenfluraminnal kezelt betegek 34,7%-ánál fordult elő étvágycsökkenés mellékhatásként, szemben a placebóval kezelt betegek 7,6%ával, és a fenfluraminnal kezelt betegek körülbelül 7,4%-ának csökkent a testtömege, szemben a placebóval kezelt betegek 0,8%-ával. A Lennox-Gastaut-szindrómában szenvedő gyermekeknél és felnőtteknél végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a fenfluraminnal kezelt betegek 28,8%-ánál fordult elő étvágycsökkenés mellékhatásként, szemben a placebóval kezelt betegek 15,3%-ával, és a fenfluraminnal kezelt betegek 8,1%-ánál csökkent a testtömeg, a placebót kapó betegek 3,1%-ához képest. Az étvágy- és a testtömegcsökkenés mértéke dózisfüggőnek mutatkozott. A résztvevők többségénél idővel ismét beindult a súlygyarapodás a fenfluramin-kezelés folytatása mellett. Status epilepticus és rohamok (epilepszia, roham csomópont, a rohamok változása) A Dravet-szindróma III. fázisú klinikai vizsgálataiban a status epilepticus megfigyelt gyakorisága 1,5% volt a placebocsoportban, és 5,1% a kombinált fenfluramin csoportban. A Lennox–Gastautszindróma (LGS) III. fázisú klinikai vizsgálatában a status epilepticus megfigyelt gyakorisága 1,0% volt a placebocsoportban, és 1,5% a fenfluramin csoportban. A Dravet-szindróma és az LGS III. fázisú klinikai vizsgálataiban status epilepticus miatt a kezelést nem hagyták abba. Dravet-szindrómás betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban kevesebb alkalommal jelentettek görcsrohamokat a fenfluraminnal kezelt betegeknél (6,9%), mint a placebót kapó betegeknél (10,6%). Azonban a vizsgálati készítmény mellékhatásaként értékelt görcsrohamot gyakrabban jelentettek a fenfluraminnal kezelt betegeknél (3,7%), mint a placebo esetében (1,5%). Az LGS vizsgálatban hasonló gyakorisággal jelentettek rohamokat a fenfluraminnal kezelt betegek (9,1%) és a placebót kapó betegek (9,2%) körében. A vizsgálati készítménnyel összefüggőnek értékelt rohamokat azonban gyakrabban jelentettek a fenfluraminnal kezelt betegeknél, mint a placebo esetében: 6,1% a fenfluraminnal kezelt betegeknél, illetve 1,0% a placebót kapó betegeknél. A kezelés elkezdésétől a rohamesemények kezdetéig eltelt átlagos napok száma az LGS III. fázisú vizsgálatban 44,4 nap volt a kombinált fenfluramin-csoportokban és 36,6 nap a placebocsoportban. Szívultrahanggal történő biztonsági értékelések A szívbillentyű-betegséget és a pulmonáris artériás hypertoniát echokardiográfiával értékelték a Dravet-szindróma és a Lennox–Gastaut-szindróma kezelését célzó klinikai vizsgálatokban. A befejezett klinikai vizsgálatokban egyetlen betegnél sem alakult ki szívbillentyű-betegség vagy pulmonáris artériás hypertonia a két indikáció kapcsán. A kettős vak elrendezésű DS és LGS klinikai vizsgálatokból származó, nyomokban észlelt és enyhe mitrális regurgitatio és a nyomokban jelentkező aorta regurgitatio összevont százalékos arányai lentebb láthatók. Az ESC/EACTS irányelvek meghatározása szerint ezek nem patológiai eredmények. Ahol nyomokban jelentkező mitrális vagy aorta regurgitatiót figyeltek meg, az eredmények gyakran átmenetiek voltak.
- Nyomokban észlelt mitrális regurgitatio:
- Kombinált fenfluramin-csoport: 18,6% (77/414)
- Placebo: 13,9% (32/230)
- Enyhe mitrális regurgitatio:
- Kombinált fenfluramin-csoport: 0,7% (3/414)
- Placebo: 0% (0/230)
- Nyomokban észlelt aorta regurgitatio:
- Kombinált fenfluramin-csoport: 2,4% (10/414)
- Placebo: 0,9% (2/230)
A forgalombahozatalt követően egy gyermeknél a Dravet-szindrómára adott fenfluraminnal (10,12 mg/nap) összefüggésbe hozható pulmonalis artériás hipertoniáról számoltak be. A beteg abbahagyta a fenfluramin alkalmazását, és a reakció az alkalmazás abbahagyását követően rendeződött. Dravet-szindrómára adott fenfluraminnal összefüggésbe hozható szívbillentyű-betegséget is jelentettek egy gyermek esetében a forgalombahozatalt követően (lásd 4.4 pont). Letargia, aluszékonyság és kimerültség (kimerültség/asthenia/rossz közérzet/csökkent aktivitás csoportosítva) A Dravet-szindrómás alanyokkal végzett kontrollos vizsgálatokban gyakran, az esetek 9,7%-ában jelentettek letargiát és nagyon gyakran, az esetek 13,9%-ában, illetve 19%-ában jelentettek aluszékonyságot és kimerültséget a fenfluramin kezelési csoportokban kombinálva. A Lennox– Gastaut-szindróma kontrollos vizsgálatában a letargiát gyakran jelentették a fenfluramin kezelési csoportban, az alanyok 4,5%-ánál. A fáradtságérzést és az aluszékonyságot nagyon gyakran jelentették, 16,2%-ban, illetve 16,2%-ban. A letargia, aluszékonyság és kimerültség/asthenia mellékhatások többségét a fenfluramin-kezelés első 2 hetében jelentették, és azok súlyossága enyhe vagy mérsékelt volt. A letargia, aluszékonyság és kimerültség/asthenia miatt a kezelés megszakítása ritka volt, és a legtöbb esetben ezek a mellékhatások a folyamatos kezelés során megoldódtak vagy javultak. A Dravet-szindróma kontrollos vizsgálataiban a kombinált fenfluramin kezelési csoportokban az alanyok 0,5%-a, illetve 1,4%-a hagyta abba a vizsgálatot letargia, illetve aluszékonyság miatt. A 4. LGS vizsgálatban a fenfluramin kezelési csoportban az alanyok 1,5%-a hagyta abba a vizsgálatot aluszékonyság miatt. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A gyermekekkel és fiatal felnőttekkel végzett III. fázisú, LGS kontrollos vizsgálatban gyakrabban figyeltek meg hasmenést (13,1%) és hányást (10,6%) a kombinált fenfluramin-csoportokban, mint a placebocsoportban (4,1%, illetve 6,1%) a 14 hetes titrálási és fenntartó időszakok alatt. A 4. vizsgálatban a hasmenés kialakulásáig eltelt átlagos idő a kombinált fenfluramin-csoportokban 25,4 nap volt a placebocsoport 46,0 napjához képest, míg a hányás kialakulásáig eltelt átlagos idő a kombinált fenfluramin-csoportokban 36,7 nap volt a placebocsoport 38,2 napjához képest. Az LGS kontrollos vizsgálatban a nyílt elrendezésű vizsgálaton át gyakrabban figyeltek meg hasmenést és székrekedést a nagyobb dózist kapó csoportokban. A hasmenés kialakulásáig eltelt átlagos idő rendre 215,7 nap, 95,2 nap, illetve 79,6 nap volt a >0 – <0,4 mg/ttkg/nap, 0,4 – <0,6 mg/ttkg/nap és ≥0,6 mg/ttkg/nap átlagos napi dózisú csoportokban, míg a székrekedés kialakulásáig eltelt átlagos idő rendre 113,0 nap, 173,7 nap, illetve 140,1 nap volt a >0 - <0,4 mg/ttkg/nap, 0,4 - <0,6 mg/ttkg/nap és ≥0,6 mg/ttkg/nap átlagos napi dózisú csoportokban. Az összes mellékhatásként jelentett hasmenés és székrekedés enyhe vagy mérsékelt súlyosságú volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Csak korlátozott adatokat jelentettek a fenfluramin túladagolás klinikai hatásaira és annak kezelésére vonatkozóan. A fenfluramin klinikai vizsgálatokban alkalmazott adagjait jóval meghaladó adagok esetén agitatióról, álmosságról, zavartságról, arcpírról, tremorról (vagy hidegrázásról), lázról, verejtékezésről, hasi fájdalomról, hyperventillatióról, valamint tág, nem reagáló pupillákról számoltak be. A vitális funkciók vonatkozásában szoros megfigyelés alatt kell tartani a beteget, továbbá convulsio, arrhythmia vagy légzési nehézségek esetén támogató kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok; ATC kód: N03AX26 Hatásmechanizmus A fenfluramin szerotonin-felszabadító szer, vagyis a szerotonin felszabadításával stimulálja az 5-HTreceptorok altípusait. A fenfluramin azáltal csökkentheti a rohamokat, hogy izgatóként hat az agy bizonyos szerotoninreceptoraira, beleértve az 5-HT1D, az 5-HT2A és az 5-HT2C receptorokat is, valamint azáltal is, hogy a szigma-1 receptorra hat. A fenfluramin pontos hatásmechanizmusa Dravetés Lennox–Gastaut-szindrómában nem ismert. Klinikai hatásosság
Dravet-szindróma
Dravet-szindrómás gyermekek és fiatal felnőttek A fenfluramin hatásosságát Dravet-szindrómában szenvedő gyermekeknél és fiatal felnőtteknél három randomizált, multicentrumos, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (1501, 1502, 1504). Az 1. Vizsgálat (n=119) és a 3. Vizsgálat (n=143) az első 119 beteg (1. sz. vizsgálat) és két azonos, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatból (ZX008-1501 és ZX008-1502) később bevont, további betegek (3. sz. vizsgálat) prospektív, egyesített elemzése. Az 1501-es és az 1502-es vizsgálatot párhuzamosan folytatták le, azonos felépítéssel: a két vizsgálat 3 ágú, többközpontú, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyben egy 6 hetes kiindulási időszakot egy 2 hetes titrálási és egy 12 hetes fenntartó időszak követett, összesen 14 hétig tartó kezeléssel. Ezekbe a vizsgálatokba nem választottak be olyan betegeket, akik egyidejűleg stiripentolt kaptak. A részvételre alkalmas betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a fenfluramin kétféle adagjának (0,7 mg/ttkg/nap vagy 0,2 mg/ttkg/nap, legfeljebb 26 mg/nap) egyikére, vagy placebóra. A bevont betegek átlagéletkora (szórása) 9,0 (4,7) év volt az 1. sz. vizsgálatban, illetve 9,3 (4,7) év a
- sz. vizsgálatban, 2-18 év közötti tartományban. A betegek többsége ≥6 éves korú volt (73,9% az 1.
Vizsgálatban, illetve 74,6% a 3. Vizsgálatban). A vizsgálatba bevont összes beteg esetében a legalább egyféle antiepileptikummal történő kezelés – a bolygóideg (nervus vagus) ingerlésével és/vagy ketogén étrenddel vagy azok nélkül – nem kontrollálta kellőképpen a betegséget. A leggyakoribb együtt alkalmazott antiepileptikumok (összesen ≥25%) a valproát, a klobazám, a topiramát és a levetiracetám voltak.
4. táblázat: Dravet-szindróma: az 1. Vizsgálat és a 3. Vizsgálat elsődleges és válogatott
másodlagos hatásossági végpontjainak eredményei a fenntartó időszak alatt
1. Vizsgálat 3. Vizsgálat
Placebo Fenfluramin Fenfluramin Placebo Fenfluramin Fenfluramin
0,2 mg/ttkg/nap 0,7 mg/ttkg/nap 0,2 mg/ttkg/nap 0,7 mg/ttkg/nap
Görcsrohamok gyakorisága a fenntartó időszak alatt
Görcsrohamok 40 39 40 48 46 48* gyakorisága a 31,4 17,5 21,2 12,7 18,0 13,0 kiinduláskor, (3,3; (4,8; 623,5) (4,9; 127,0) (4,0; (4,0; 1464,0) (2,7; 2700,7)
N, medián (28 147,3) 229,3)
naponta) (minimum,
maximum)
Görcsrohamok 39 39 40 48 46 48 gyakorisága a 25,7 17,1 4,9 10,6 7,6 3,2 fenntartó időszak (3,6; (0,0; 194,3) (0,0; 105,5) (1,0; (0,0; 2006,8) (0,0; 3651,7) végén. N, 204,7) 139,0)
1. Vizsgálat 3. Vizsgálat
Placebo Fenfluramin Fenfluramin Placebo Fenfluramin Fenfluramin
0,2 mg/ttkg/nap 0,7 mg/ttkg/nap 0,2 mg/ttkg/nap 0,7 mg/ttkg/nap
Görcsrohamok gyakorisága a fenntartó időszak alatt
Medián (minimum,
maximum)
A görcsrohamok - 36,7% 67,3% - 49,3% 65,7% kiindulási érték p=0,016 p<0,001 p<0,0001 p<0,0001
szerint korrigált,
átlagos havi
gyakoriságának
csökkenése a
placebóhoz képest
Görcsrohamok %-os csökkenése a fenntartó időszak alatt
Betegek száma (%- 4 17 (43,6%) 29 (72,5%) 4 21 (45,7%) 33 (68,8%) 1 a), akiknél ≥50% (10,3%) HM =33,3% HM=62,2% (8,3%) HM=37,3% HM=60,4% 2 csökkenés volt a havi RK : 4,25 RK: 7,07 RK: 5,48 RK: 8,25
görcs-rohamokban –
változás a
kiinduláshoz képest
Betegek száma (%- 2 10 (25,6%) 21 (52,5%) 2 9 (19,6%) 23 (47,9%) a), akiknél ≥75% (5,1%) HM=20,5% HM=47,4% (4,2%) HM=15,4% HM=43,7% csökkenés volt a havi RK: 5,00 RK: 10,24 RK: 4,70 RK: 11,50
görcs-rohamokban –
változás a
kiinduláshoz képest
Betegek száma (%- 0 (0%) 6 (15,4%) 6 (15,0%) 0 (0%) 1 (2,2%) 10 (20,8%)
a), akiknél ≥100% HM=15,4% HM=15,0%
csökkenés volt a havi
görcs-rohamokban –
változás a
kiinduláshoz képest
Leghosszabb görcsroham nélküli időintervallum, titrálás + fenntartó időszak
Leghosszabb 9,5 nap 15,0 nap 25,0 nap 10,0 nap 18,5 nap 30 nap görcsroham nélküli p=0,035 p<0,001 p=0,0002 p<0,0001
időintervallum
(medián)
1 Hatásméret (HM) (kockázati eltérés), melyet a hatóanyag és a placebo arányaként számítanak ki; RK: Relatív kockázat.
- A vizsgálatba 49 beteget vontak be, és mindössze 48 kapott kezelést.
A 2. sz. (korábban 1504. számú vizsgálatként ismert) vizsgálat (n=87) egy 2 karú, többcentrumos, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyben egy 6 hetes kiindulási időszakot egy 3 hetes titrálási és egy 12 hetes fenntartó időszak követett, vagyis a kezelés összesen 15 hétig tartott. A részvételre alkalmas betegeket 1:1 arányban randomizálták, akik stiripentolból (és klobazámból és/vagy valproátból) álló, a szokásos ellátásként alkalmazott kezelési rendjük és esetleg egyéb antiepileptikumok mellett naponta 0,4 mg/ttkg-os adagban fenfluramint (naponta legfeljebb 17 mg) vagy placebót kaptak. A 2. sz. vizsgálatba bevont betegek átlagos életkora (szórás) 9,1 (4,80) év volt a 2–19 év közötti tartományban. A betegek többsége (72,4%) legalább 6 éves volt, a 6 éven aluliak aránya volt kisebb (27,6%). A betegek többségében fiúk voltak (57,5%) és, amennyiben jelentették, fehér bőrűek (59,8%). A vizsgálatban bevont összes résztvevő esetében a legalább egyféle antiepileptikummal történő, stiripentolt tartalmazó kezelés vagus-ingerlés és/vagy ketogén diéta mellett vagy a nélkül nem kontrollálta kellőképpen a betegséget. A görcsrohamok 28 napos időszak során mért kiindulási gyakoriságának mediánértéke 10,7 volt a placebocsoportban és 14,0 a naponta 0,4 mg/ttkg fenfluramint kapó csoportban.
5. táblázat: Dravet-szindróma: a 2. Vizsgálat (korábban ZX008-1504-es vizsgálat néven volt
ismert) elsődleges és válogatott másodlagos hatásossági végpontjainak eredményei a fenntartó
időszak alatt
2. Vizsgálat
Placebo + stiripentol Fenfluramin
0,4 mg/ttkg/nap +
stiripentol
Görcsrohamok gyakorisága a fenntartó időszak alatt
N Kiindulás. 44 43
Medián (minimum, maximum) 10,7 14,3
(2,7; 162,7) (2,7; 213,3)
N A fenntartó időszak végén. 44 42
Medián (minimum, maximum) 11,4 3,9
(0,7; 169,3) (0,0; 518,0)
A görcsrohamok kiindulási érték szerint - 54,9%
korrigált, átlagos havi gyakoriságának p<0,001
csökkenése a placebóhoz képest
Görcsrohamok %-os csökkenése a fenntartó időszak alatt
Betegek száma (%-a), akiknél ≥50% csökkenés 4 (9,1%) 23 (54,8%)
1
volt a havi görcsrohamokban – változás a HM =45,7
2
kiinduláshoz képest RK : 6,02
Betegek száma (%-a), akiknél ≥75% csökkenés 2 (4,5%) 17 (40,5%)
volt a havi görcsrohamokban – változás a HM=36,0%
kiinduláshoz képest RK: 8,90
Betegek száma (%-a), akiknél ≥100% csökkenés 0 (0%) 2 (4,8%)
volt a havi görcsrohamokban – változás a HM=4,8%
kiinduláshoz képest
Leghosszabb görcsroham nélküli időintervallum, titrálás + fenntartó időszak
Leghosszabb görcsroham nélküli időintervallum 13,0 nap 22,0 nap
(medián) p=0,004
1 2 Hatás mérete (HM) (kockázati eltérés), melyet a hatóanyag és a placebo arányaként számítanak ki; RK: Relatív kockázat Felnőttek Az 1. sz., 2. sz. és 3. sz. vizsgálatban a Dravet-szindrómás betegcsoport túlnyomórészt gyermekekből állt, és csak 11 (3,2%), 18–19 éves felnőtt vett részt bennük, emiatt a Dravet-szindrómában szenvedő felnőtt populációra vonatkozóan csak korlátozott hatásossági és biztonságossági adatokra tettek szert. A nyílt elrendezésű vizsgálat adatai Az 1. sz., 2. sz. és 3. sz. vizsgálatban részt vevő Dravet-szindrómás betegek részt vehettek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban is (5. vizsgálat). A nyílt elrendezésű kiterjesztéses (open-label extension, OLE) vizsgálat elsődleges célja a fenfluramin hosszú távú biztonságosságának értékelése volt napi 0,2–0,7 mg/ttkg közötti adagok esetén, amelynek során megengedett volt a fenfluramin adagjának a kezelés optimalizálása érdekében történő titrálása. Összesen 374, a nyílt elrendezésű vizsgálatban részt vevő, és legfeljebb 3 éven keresztül fenfluramin kezelésben részesülő beteg adatairól számoltak be (a kezelés medián időtartama: 824 nap; tartomány: 7–1280). A görcsrohamok gyakoriságának (CSF) százalékos medián változása a kiindulási értékhez képest a teljes OLE kezelési időszak alatt –66,81% (p <0,001) volt. A 375 vizsgálati résztvevő közül 12,8% a hatásosság hiánya miatt, 2,9% mellékhatások miatt, 5,3% pedig az orvos vagy családtagok kérésére szakította meg a vizsgálatban való részvételt.
Lennox–Gastaut-szindróma
Lennox–Gastaut-szindrómás gyermekek és felnőttek Randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (4. vizsgálat 1. rész) értékelték a fenfluramin hatásosságát a Lennox–Gastaut-szindrómához társuló rohamok kezelésére vonatkozóan 2–35 éves betegeknél. Az 1. rész 2 egymástól függetlenül elemzett kohorszot tartalmaz, az „A” és a „B” kohorszot. Az „A” kohorsz az elsődleges elemzési kohorsz, amely Észak-Amerikából, Európából és Ausztráliából származó betegeket, a „B” kohorsz pedig Japánból származó betegeket foglal magában.
4. vizsgálat 1. rész, „A” kohorsz
A 4. vizsgálat 1. rész „A” kohorsza egy 0,7 mg/ttkg/nap (N=87), és egy 0,2 mg/ttkg/nap (N=89) fenfluramin dózist (legfeljebb napi 26 mg maximális dózisig) hasonlított össze placebóval (N=87). A betegeknél fennállt a Lennox-Gastaut-szindróma diagnózisa, és a betegség nem volt megfelelően kontrollálva a legalább egyféle antiepileptikummal történő kezeléssel – vagus-ingerléssel és/vagy ketogén diétával vagy anélkül. A vizsgálatnak volt egy 4 hetes kiindulási időszaka, mely alatt a betegeknek legalább 8 elesési görcsrohamot kellett tapasztalniuk stabil, antiepileptikum gyógyszeres terápia közben. Az elesési görcsrohamok között voltak: generalizált tónusos-klónusos, másodlagos generalizált tónusos-klónusos, tónusos, atónusos vagy tónusos-atónusos rohamok, melyek megerősítetten elesési görcsrohamokban végződtek. A kiindulási időszakot a 2 hetes titrálási időszakra történő randomizálás és egy azt követő 12 hetes fenntartó időszak követett, melynek során a fenfluramin dózisa stabil maradt. A 4. vizsgálat 1. részében a betegek 99%-a 1–4, egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumot szedett. A leggyakoribb egyidejűleg alkalmazott antiepileptikum (legalább a betegek 25%-ánál) a klobazám (45,2%), a lamotrigin (33,5%) és a valproát (55,9%) volt. A 4. vizsgálat 1. részében az elsődleges hatásossági végpont a 28 naponkénti elesési görcsrohamok gyakoriságának százalékos változása volt a kiindulástól a kombinált 14 hetes titrálási és fenntartó időszak (azaz a kezelési időszak) alatt a 0,7 mg/ttkg/nap fenfluramin csoportban a placebocsoporthoz képest. A kulcsfontosságú másodlagos végpontok közé tartozott azon betegek aránya, akik ≥50% csökkenést érnek el a kiinduláshoz képest a 28 naponkénti elesési görcsrohamok gyakoriságában a 0,7 mg/ttkg/nap fenfluramin csoport esetén a placebocsoporttal összehasonlítva, és azon betegek aránya, akik a klinikai összbenyomás javulás (Clinical Global Impression Improvement - CGI-I) skálán javulást (minimális, sok vagy nagyon sok javulás) érnek el a vizsgálatvezető értékelése szerint a 0,7 mg/ttkg/nap fenfluramin csoport esetén a placebocsoporttal összehasonlítva. A 4. vizsgálat 1. részében a kiinduláshoz képest bekövetkező medián százalékos változás (csökkenés) a 28 naponkénti elesési görcsrohamok gyakoriságában jelentősen nagyobb volt a 0,7 mg/ttkg/nap fenfluramin csoport esetében a placebocsoporttal képest (6. táblázat). Az elesési görcsrohamok csökkenését figyelték meg a fenfluramin-kezelés elkezdése utáni 2 héten belül, és a hatás végig állandó maradt a 14 hetes kezelési időszakban. A 28 naponkénti ≥124 elesési görcsrohamos alanyok között a kiinduláskor a DSF csökkenése rendre - 19,98%, -7,37%, -11,21% volt a fenfluramin 0,7 mg/ttkg/nap, 0,2 mg/ttkg/nap csoportban, illetve a placebocsoportban.
6. táblázat: Lennox–Gastaut-szindróma: 4. vizsgálat 1. rész, „A” kohorsz: elsődleges és
másodlagos hatásossági végpontok a fenntartó időszak alatt
4. vizsgálat 1. rész, „A” kohorsz
Fenfluramin
Placebo 0,7 mg/ttkg/nap
(N = 87) (N = 87)
DSF százalékos változása a kiinduláshoz képest a fenntartó időszak alatt (M)
a DSF összefoglaló statisztika
| Medián a kiinduláskor | 53,00 | 82,00 |
| Medián az M alatt | 47,33 | 55,73 |
| Medián százalékos változása a | -7,28 | -27,16 |
kiinduláshoz képest az M alatt b Nem paraméteres modell p-érték a placebóval való — 0,0018 összehasonlításhoz HL becslés a medián különbség esetében (A-P) Becslés (std hiba) — -20 (5,795) 95%-os CI — -31,61, -8,89
Betegek százalékos aránya ≥50% csökkenéssel a kiinduláshoz képest a DSF-ben (50%-os válaszarány)
az M alatt
≥ 50% csökkenés a DSF-ben, n (%) 11 (12,6) 27 (31,4)
4. vizsgálat 1. rész, „A” kohorsz
Fenfluramin
Placebo 0,7 mg/ttkg/nap
(N = 87) (N = 87)
p-érték a placebóval való 0,0044 c összehasonlításhoz
d
A CGI-I vizsgálói értékelés javulását elérő betegek százaléka az M végén
1, 2 vagy 3 pontszámú alanyok, n (%) 27 (33,8) 39 (48,8) e p-érték vs. placebo 0,0567 ANCOVA = kovariancia-elemzés; A-P = aktív csoport–placebocsoport; BL = kiindulási időszak; CGI I = Klinikai összbenyomás – Javulás; CI = konfidenciaintervallum; DSF = 28 naponkénti elesési görcsroham-gyakoriság; HL = Hodges– Lehmann; Std hiba = standard hiba; T+M = titrálás és fenntartó időszak a A BL, T+M és százalékos változás a BL-hez képest az M értékekben a 28 naponkénti rohamgyakoriság esetében az eredeti skálán kerül bemutatásra. b Az eredmények egy nem paraméteres ANCOVA modellen alapulnak a kezelési csoporttal (3 szint) és testtömeg szerinti réteggel (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) faktorokként, kovariánsként BL rohamgyakoriság rangja és a rohamgyakoriságban bekövetkező százalékos változás rangja a Bl-től a kezelés (M) alatt válaszként c Egy kategorikus válaszváltozót tartalmazó logisztikai regressziós modell alapján (elért százalékos pontcsökkenés, igen vagy nem), testtömeg rétegzéssel (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) és Kiindulási DSF-fel kovarinánsként. d Minimálisan, sokat vagy nagyon sokat javult e Cochran–Mantel–Haenszel teszten alapulva az aktív kezelést összehasonlítva a placebóval, a testtömeg szerinti rétegzés beállítása után A 28 naponkénti elesési görcsrohamok gyakoriságában bekövetkező medián százalékos csökkenés a kiinduláshoz képest a fenfluramin alacsonyabb dózisa esetében (0,2 mg/ttkg/nap) a Fenntartó időszak alatt nem ért el statisztikai szignifikanciát a placebóhoz képest (medián változás a kiinduláshoz képest a fenntartó időszak alatt a betegek 0,2-es csoportja és a placebo között: –11,48 [95%-os CI –26,61, 3,31]). A kiinduláshoz képest a legnagyobb medián százalékos változás rohamtípusa a 0,7 mg/ttkg/nap fenfluramin csoportban a placebocsoporthoz képest a generalizált tónusos-klónusos roham volt (-45,7% a 0,7 mg/ttkg/nap fenfluramin csoportban [n=38] versus 3,7% a placebocsoportban [n=38]).
4. vizsgálat 1. rész, „B” kohorsz
Ebben a vizsgálatban a fenfluramin 0,7 mg/ttkg/nap (N=11) és 0,2 mg/ttkg/nap (N=11) dózisát (napi 26 mg maximális dózisig) hasonlították össze placebóval (N=11). A „B” kohorsz kis mérete miatt a vizsgálat elsődleges végpontját csak az 1. rész „A” kohorszának adatai alapján értékelték. A „B” kohorsz eredményei alátámasztják a fenfluramin klinikai előnyeit, amelyekről az „A” kohorsz esetében számoltak be az LGS-hez társuló elesési görcsrohamok kiegészítő kezelésében japán betegeknél.
7. táblázat: Lennox–Gastaut-szindróma: 4. vizsgálat 1. rész, „B” kohorsz: elsődleges és
másodlagos hatásossági végpontok a fenntartó időszak alatt
4. vizsgálat 1. rész, „B” kohorsz
Fenfluramin
Placebo 0,7 mg/ttkg/nap
(N = 11) (N = 11)
Elsődleges végpont: DSF százalékos változása a kiinduláshoz képest az M alatt
a DSF összefoglaló statisztika
| Medián a kiinduláskor | 53,00 | 58,00 |
| Medián az M alatt | 51,90 | 31,86 |
| Medián százalékos változása a | –18,18 | –45,07 |
kiinduláshoz képest az M alatt HL becslés a medián különbség esetében (A-P) Becslés (std hiba) –25,54 (17,000) 95%-os CI (–57,57; 9,07)
4. vizsgálat 1. rész, „B” kohorsz
Fenfluramin
Placebo 0,7 mg/ttkg/nap
(N = 11) (N = 11)
Fő másodlagos végpont: Betegek százalékos aránya ≥50% csökkenéssel a kiinduláshoz képest a DSF-
ben (50%-os válaszarány) az M alatt
≥ 50% csökkenés a DSF-ben, n (%) 1 (9,1%) 4 (36,4%) ANCOVA = kovariancia-elemzés; A-P = aktív csoport–placebocsoport; BL = kiindulási időszak; CGI I = Klinikai összbenyomás – Javulás; CI = konfidenciaintervallum; DSF = 28 naponkénti elesési görcsroham-gyakoriság; HL = Hodges– Lehmann; Std hiba = standard hiba; M = fenntartó időszak a A BL, T+M és százalékos változás a BL-hez képest az M értékekben a 28 naponkénti rohamgyakoriság esetében az eredeti skálán kerül bemutatásra. A nyílt elrendezésű vizsgálatból származó adatok A 4. vizsgálat (ZX008-1601) 1. részét befejező Lennox-Gastaut-szindrómás betegek részt vehettek a
- részben, amely egy nyílt elrendezésű, 52 hetes, rugalmas adagolású kiterjesztett vizsgálat. A 4.
vizsgálat 2. rész elsődleges célkitűzése a fenfluramin hosszú távú biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése volt 0,2 mg/ttkg/nap – 0,7 mg/ttkg/nap dózisokban. A nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba bevont 279 beteg 1 hónapig 0,2 mg/ttkg/nap fenfluramint kapott, majd a dózist titrálták az optimális kezeléshez. A 4. vizsgálat nyílt fázisának biztonságossági adatai összhangban vannak a fenfluramin ismert biztonságossági profiljával. A fenfluraminnal ≥12 hónapig kezelt, LGS-ben szenvedő 177 alany közül 24,3%-uk >0 – <0,4 mg/ttkg/nap átlagos napi dózis fenfluramint, 45,2%-uk 0,4 – <0,6 mg/ttkg/nap átlagos napi dózis fenfluramint, 30,5%-uk pedig ≥ 0,6 mg/ttkg/nap átlagos napi dózis fenfluramint kapott. A kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban a hatásosság hiánya (58 [20,8%]), nemkívánatos esemény (15 [5,4%]) és alany általi kilépés (17 [6,1%]) volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a Dravet-szindrómában szenvedő gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Fintepla vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Farmakokinetika A fenfluramin és a norfenfluramin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges alanyoknál és Dravetszindrómában szenvedő gyermekeknél, illetve Lennox–Gastaut-szindrómában szenvedő gyermek és felnőtt betegeknél vizsgálták. Felszívódás A fenfluramin maximális plazmakoncentráció (Tmax) eléréséhez szükséges idő 3–5 óra közötti tartományban van egyensúlyi állapotban. A fenfluramin abszolút biológiai hasznosulása körülbelül 68–83%. Az ételek nem voltak hatással a fenfluramin vagy norfenfluramin farmakokinetikájára. A fenfluramin esetén a plazmakoncentráció az egészséges önkénteseknek egyszeri, szájon át alkalmazott adagban történő beadást követően körülbelül 3 órával éri el a Cmax értéket, amely 28,6 ng/ml egy 0,35 mg/ttkg-os fenfluramin adagot követően és 59,3 ng/ml egy 0,7 mg/ttkg-os fenfluramin adagot követően. Az AUCinf értéke a 0,35 mg/ttkg-os adag beadását követően 673 ng×óra/ml, a 0,7 mg/ttkg-os adag beadását követően pedig 1660 ng×óra/ml. A norfenfluramin esetén a plazmakoncentráció az egészséges önkénteseknek egyszeri, szájon át alkalmazott adagban történő beadást követően körülbelül 12 órával éri el a Cmax értéket, amely 11,7 ng/ml egy 0,35 mg/ttkgos adagot követően és 16,1 ng/ml egy 0,7 mg/ttkg-os adagot követően. Az AUCinf értéke a
0,35 mg/ttkg-os adag beadását követően 798 ng × óra/ml, a 0,7 mg/ttkg-os adag beadását követően pedig körülbelül 800 ng × óra/ml. A fenfluramin Cmax és AUCinf értékei dózisarányosnak tűnnek a 0,35–0,7 mg/ttkg-os dózistartományban egészséges önkénteseknél. A norfenfluramin Cmax és AUCinf értékei a dózisarányosnál kisebbek a 0,35–0,7 mg/ttkg-os dózistartományban egészséges önkénteseknél. Az AUCinf értékének emelkedése a 0,7 mg/ttkg-os adag esetén a 0,5-szöröse volt a 0,35 mg/ttkg-os adagnál megfigyeltnek. A Cmax értékének emelkedése a 0,7 mg/ttkg-os adag esetén a 0,7-szerese volt a 0,35 mg/ttkg-os adagnál megfigyeltnek. Gyermekkorú, Dravet-szindrómában szenvedő betegeknél a napi 0,2 mg/ttkg-os adagban, naponta kétszer alkalmazott fenfluramin esetén az állandósult koncentrációjú expozíció (AUC0-24) 371 ng×óra/ml fenfluramin és 222 ng×óra/ml norfenfluramin esetén. Gyermekkorú betegeknél a napi 0,7 mg/ttkg-os adagban, naponta kétszer alkalmazott, napi maximum 26 mg fenfluramin beadását követően az állandósult koncentrációjú expozíció (AUC0-24) 1400 ng×óra/ml fenfluramin esetén, illetve 869 ng×óra/ml norfenfluramin esetén, napi 0,7 mg/ttkg-os adagban, naponta kétszer alkalmazva. A Cmax,ss 68,6 ng/ml volt a fenfluramin, illetve 37,8 ng/ml a norfenfluramin esetében. Stiripentol egyidejűleg történő alkalmazásakor az állandósult koncentrációjú AUC0-24 érték napi 0,2 mg/ttkg-os adagban történő, napi kétszeri alkalmazást követően a fenfluramin esetén 1030 ng×óra/ml, norfenfluramin esetén pedig 139 ng×óra/ml volt; az állandósult koncentrációjú AUC0-24 érték napi 0,35 mg/ttkg-os adagban történő, napi kétszeri alkalmazást követően a fenfluramin esetén 3240 ng×óra/ml, norfenfluramin esetén pedig 364 ng×óra/ml volt. Gyermekkorú és felnőtt Lenox–Gastaut-szindrómában szenvedő betegeknél, akik 0,7 mg/ttkg/nap fenfluramint kapnak naponta kétszer, legfeljebb összesen 26 mg fenfluramin dózisig, a fenfluramin egyensúlyi szisztémás expozíciója (Cmax és AUC0-24h) kicsit alacsonyabb átlagosan, de nem tekinthető jelentős eltérésnek a Dravet-szindrómás betegekhez képest. A fenfluramin és norfenfluramin plazmabeli felezési ideje alapján a dinamikus egyensúlyi koncentráció körülbelül 94%-a 4 napnyi fenfluramin-kezelést követően, illetve 5 napnyi norfenfluramin-kezelést követően érhető el (4 felezési idő). Egészséges alanyoknál az akkumulációs ráta a Cmax alapján 3,7-szeres a fenfluramin, illetve 6,4-szeres a norfenfluramin esetén, az akkumulációs ráta az AUC0-24 alapján pedig 2,6-szoros fenfluramin és 3,7-szeres norfenfluramin esetén. Eloszlás A fenfluramin 50%-ban a humán plazmafehérjékhez kötődik in vitro körülmények között. A kötődés független a fenfluramin koncentrációjától. A fenfluramin eloszlási térfogatának (Vz/F) mértani átlaga (CV%) 11,9 (16,5%) l/ttkg a fenfluramin egészséges önkénteseknél szájon át történő alkalmazását követően. Biotranszformáció A fenfluramin több mint 75%-a norfenfluraminná metabolizálódik az eliminációt megelőzően, elsősorban a CYP1A2-, a CYP2B6- és a CYP2D6-fehérjék által. A norfenfluramin ezt követően dezaminálódik és oxidálódik, ezáltal inaktív metabolitokat képez. Nem ismert, hogy ezen inaktív metabolitok milyen mértékben vannak jelen a plazmában és a vizeletben. A CYP-enzimeken kívüli egyéb enzimek (pl. UGT enzimek) szerepe a norfenfluramin metabolizmusában nem ismert, de a szakirodalmi adatok alapján lehetséges, hogy a norfenfluramin szignifikáns mértékben glükuronidálódik. Transzporterek A fenfluramin és a norfenfluramin in vitro körülmények között nem szubsztrátjai a P-glikoproteinnek, a BCRP-nek, az OATP1B1-nek, az OATP1B3-nak, az OATP1A2-nek, az OATP2B1-nek, az OCT1nek, az OAT1-nek, az OAT3-nak, az OCT2-nek, a MATE1-nek és a MATE2-K-nak. Elimináció
A fenfluramin szájon át alkalmazott adagjának nagy része (több mint 90%-a) a vizeleten keresztül választódik ki metabolit formájában, és kevesebb mint 5%-a található meg a székletben. A fenfluramin clearance értékének (CL/F) mértani átlaga (CV%) 6,9 l/óra (29%), a felezési ideje pedig egészséges alanyoknál szájon át történő alkalmazást követően 20 óra. A norfenfluramin eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra. Különleges betegcsoportok Genetikai polimorfizmusok A CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4 genotípusa tekintetében nem figyeltek meg a fenfluramin vagy a norfenfluramin farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatást. Vesekárosodás A fenfluramin eliminációjának fő útvonala a vesén keresztüli elimináció, így az alkalmazott adag több mint 90%-ban a vizeleten keresztül ürül az eredeti vegyület vagy annak metabolitjai formájában. Egy vizsgálatban, amelyben súlyos vesekárosodásban szenvedő (a veseelégtelenségben szenvedő személyeknél a diéta módosításával meghatározott, becsült glomeruláris szűrési ráta 2 <30 ml/perc/1,73m ) és megfelelő egészséges önkénteseknél hasonlították össze a 0,35 mg/ttkg fenfluramin egyszeri dózisának farmakokinetikáját, a fenfluramin Cmax és az AUC0-t értéke rendre 20%-kal, illetve 87%-kal nőtt súlyos vesekárosodásban. A fenfluramin expozíció ezen növekedései klinikailag nem jelentősek. A norfenfluramin AUC0-t és Cmax értékében kis és nem szignifikáns változásokat figyeltek meg súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál. A Fintepla enyhe vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén nem javasolt a dózis módosítása, azonban lassabb titráció megfontolható. Amennyiben mellékhatásokat jelentenek, dóziscsökkentésre lehet szükség. Májkárosodás Egy klinikai vizsgálatban, amely a fenfluramin egyszeri, 0,35 mg/ttkg dózisának farmakokinetikáját hasonlította össze enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztály: A, B, illetve C) szenvedő betegeknél, a fenfluramin AUC0-t értéke 95%-kal nőtt enyhe májkárosodásban szenvedőknél, 113%-kal nőtt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél, illetve 185%-kal nőtt súlyos májkárosodásban szenvedőknél a normál májfunkciójú alanyok értékeivel szemben. A fenfluramin Cmax értékének növekedése 19% és 29% között változott májkárosodás esetében. A szisztémás norfenfluramin-expozíció vagy kismértékben, legfeljebb 18%-kal (AUC0-t) nőtt, vagy legfeljebb 45%-kal (Cmax) csökkent a májkárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedőkben a fenfluramin átlagos plazmaeliminációs felezési ideje rendre 34,5 órára, 41,1 órára, illetve 54,6 órára nőtt a normál májfunkciójú alanyoknál mért 22,8 órával szemben. A norfenfluramin ennek megfelelő átlagos plazmaeliminációs felezési ideje rendre 54,0 óra, 72,5 óra, illetve 69,0 óra volt a normális májfunkciójú alanyoknál mért 30,2 órával szemben. Az enyhe és a közepesen súlyos májkárosodásban mért expozíciókülönbségek nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. A fenfluramin dózisát csökkenteni kell súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél [lásd 4.2 pont, Adagolás és alkalmazás, Különleges betegcsoportok]. A fenfluramin és norfenfluramin steady-state expozícióinak retrospektív elemzése a 2. vizsgálat 2. kohorszában (n=12) nem jelzett klinikailag jelentős változásokat a stiripentol stabil dózisának hiányában vagy jelenlétében a III. fázisú vizsgálatokban részt vevő, enyhe májkárosodással kategorizált Dravetszindrómás betegeknél a normális májfunkciójú (GOT/GPT és bilirubin ≤ a normáltartomány felső határa [ULN]) betegekhez képest. Fenfluramin alkalmazása nem ajánlott stiripentollal kezelt, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Testtömeg A fenfluramin és a norfenfluramin clearance-értéke és a farmakokinetikai expozíció a BMI-érték 2 széles tartományában (12,3-35 kg/m ) állandó volt. Nem A fenfluramin és norfenfluramin farmakokinetikai tulajdonságai azonosak voltak férfiaknál és nőknél.
Rassz Az értékelést korlátozta a nem fehér bőrű résztvevők mintájának kis mérete, így a rassz farmakokinetikai tulajdonságára kifejtett hatásával kapcsolatban nem lehetett következtetéseket levonni. A fenfluramint metabolizáló enzimek genetikai polimorfizmusai a különböző rasszok között hasonlók, csupán gyakoriságukban térnek el. Emiatt bár előfordulhat, hogy az átlagos expozíció mértéke kis mértékben függ a rassztól, az expozíció tartományát tekintve nem várhatók különbségek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogén potenciálra vonatkozó, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy laktációs vizsgálatban patkányoknak adtak be orálisan radioaktív izotóppal jelölt dexfenfluramint 1,2 mg/ttkg-os adagban, majd plazma- és anyatej-mintákat gyűjtöttek az adag beadását követő 24 óra során. Mind a dexfenfluramin, mint a nordexfenfluramin kimutatható volt az anyatejben az adagolás után 2 órával, és szintjük a 24 óra leforgása alatt csökkent. A 24. órában nem volt kimutatható dexfenfluramin az anyatejben. A nordexfenfluramin kis mennyiségben a 24. órában is jelen volt. A radioaktivitás anyatej:plazma aránya 9 ± 2 volt 2 óra elteltével, és 5 ± 1 volt 24 óra elteltével. Egy, a testsúly szerint történő összehasonlítás alapján a humán ekvivalens dózis (0,2 mg/ttkg dexfenfluramin) kisebb, mint a fenfluramin maximális javasolt dózisa embereknél. Reprodukció és fejlődés A fenfluramin és a norfenfluramin átjutott a placentán vemhes patkányok és nyulak esetében. Patkánymagzatokban a plazmában mért expozíció magasabb volt, mint az anya esetén, míg nyulakban a magzati és anyai expozíció összevethető mértékű volt. Ugyanakkor a humán magzatra gyakorolt hatások nem ismertek. Egy patkányokkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálat során a magzati testtömeg csökkenését mutatták ki a külső fejlődési rendellenességek és csontfejlődési rendellenességek előfordulásának növekedése mellett magas dózis esetén, anyai toxicitással társulva. A fenfluramin maximális ajánlott terápiás dózisának alkalmazása esetén, az emberben mért plazma AUC-érték legalább ötszörösének megfelelő expozíció mellett nem figyeltek meg magzati rendellenességeket. Egy nyulakon elvégzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatban nem állapítottak meg a fenfluraminnal összefüggő külső, zsigeri vagy vázrendszeri fejlődési rendellenességet vagy variációt, de a postimplantatiós elhalás gyakoriságának növekedése minden dózisnál előfordult a fenfluramin anyai toxicitás (testtömegcsökkenés és csökkent táplálékbevitel) következményeként. A megfigyelt egyéb klinikai jelek a kitágult pupillák, a felgyorsult légzés és a tremor voltak. A plazma expozíció (AUC alapján) a nyulaknál alacsonyabb volt, mint amit az embereknél a fenfluramin maximális javasolt terápiás dózisa mellett mértek. Egy patkányokon elvégzett pre- és postnatalis vizsgálatban a magas dózis esetén az anyai toxicitás a halva születések arányának növekedésével társult. Nem találtak az F0 és F1 generációkat érintő káros hatásokat az emberben a fenfluramin maximális ajánlott terápiás dózisánál ötször magasabb plazma expozíció (AUC alapján) esetén. Az utódok első generációjában általában véve nem volt kimutatható hatás a reproduktív működésre nézve. A fenfluramin nem befolyásolta a hím patkányok reprodukciós képességét. Nőstényeknél a fertilitási index (amely a meghatározás szerint a vemhességet eredményező párosodások aránya) csökkenését figyelték meg az anyára toxikus dózisok mellett. A megfigyelt hatások közé tartozott a corpus luteusok számának csökkenése, a szignifikánsan kevesebb implantatiós hely, valamint a pre- és postimplantatiós elhalás magasabb százalékos aránya. A fenfluramin maximális ajánlott terápiás dózisánál az embereknél megfigyelhető plazma expozícióval (AUC alapján) megközelítőleg egyező expozíció mellett nem figyeltek meg hatást a fertilitási indexre.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-etil-parahidroxibenzoát (E 215) nátrium-metil-parahidroxibenzoát (E 219) szukralóz (E 955) hidroxietilcellulóz (E 1525) mononátrium-foszfát (E 339) dinátrium-foszfát (E 339) cseresznye ízesítésű por: akác (E 414) glükóz (kukorica) etil-benzoát természetes aromák természetes aromaanyagok aromaanyagok maltodextrin (kukorica) kén-dioxid (E 220) kálium-citrát (E 332) citromsav-monohidrát (E 330) injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év. Felhasználhatóság az első felbontás után A gyógyszert az üveg első felbontása után 3 hónapon belül fel kell használni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A Fintepla fehér színű, gyerekzáras és biztonsági zárógyűrűs kupakkal ellátott, kartondobozba csomagolt nagysűrűségű polietilén (HDPE) üvegekben kerül kiszerelésre, egy bepattintható, kis sűrűségű polietilén (LDPE) üvegfeltéttel és polipropilén/HDPE orális fecskendőkkel. A felírt adagot a csomagolásban mellékelt orális fecskendő segítségével kell beadni. Kiszerelések: 60 ml belsőleges oldatot tartalmazó üveg, egy üvegfeltét, 2 db 3 ml-es orális fecskendő 0,1 ml-es beosztással, és 2 db 6 ml-es fecskendő 0,2 ml-es beosztással. 120 ml belsőleges oldatot tartalmazó üveg, egy üvegfeltét, 2 db 3 ml-es orális fecskendő 0,1 ml-es beosztással, és 2 db 6 ml-es fecskendő 0,2 ml-es beosztással. 250 ml belsőleges oldatot tartalmazó üveg, egy üvegfeltét, 2 db 3 ml-es orális fecskendő 0,1 ml-es beosztással, és 2 db 6 ml-es fecskendő 0,2 ml-es beosztással.
360 ml belsőleges oldatot tartalmazó üveg, egy üvegfeltét, 2 db 3 ml-es orális fecskendő 0,1 ml-es beosztással, és 2 db 6 ml-es fecskendő 0,2 ml-es beosztással. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az üvegfeltét felszerelése: Az üveg első felbontásakor az üvegfeltétet be kell nyomni az üvegbe. Mosson kezet, majd szárítsa meg. Távolítsa el az üvegfeltét csomagolását. Helyezze az üveget egy sima, szilárd felületre. Bontsa fel az üveget. Erősen tartsa az üveget. Igazítsa rá az üvegfeltétet az üveg nyitott szájára. Tenyerével nyomja bele az üvegfeltétet az üvegbe. Az üvegfeltétnek az üveg tetejével egy szintben kell lennie. Az üvegfeltétet nem szabad eltávolítani minden egyes használat után. A kupakot akkor is rá lehet csavarni az üvegre, ha a feltét rajta van. A fecskendő tisztítása: Vegye ki a fecskendőből a dugattyút az alkatrészek öblítéséhez. Ne használjon tisztítószert a fecskendő és a dugattyú megtisztításához. Minden egyes használat után öblítse át az orális fecskendőt hideg vízzel, majd hagyja megszáradni. Öblítse át a fecskendő belsejét és a dugattyút. Tilos a fecskendőt és a dugattyút mosogatógépben tisztítani. A fecskendő tisztítása elvégezhető úgy, hogy többször egymás után hideg vizet szív fel a dugattyúval a fecskendőbe, majd kinyomja a vizet belőle. A fecskendőnek és a dugattyúnak a következő használat előtt teljesen meg kell száradnia. Tápszondák A Fintepla belsőleges oldat a legtöbb enteralis tápszondával kompatibilis. A tápszonda öblítéséhez töltse fel az adagoláshoz használt fecskendőt vízzel, majd öblítse át a szondát. Ezt 3-szor ismételje meg.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/20/1491/001 EU/1/20/1491/002 EU/1/20/1491/003 EU/1/20/1491/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. november 17.
10. A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLATÁNAK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.