Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
FIRDAPSE 10 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
10 mg amifampridinnel egyenértékű amifampridin-foszfát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta. Fehér, kerek tabletta, egyik oldalán lapos felületű, a másik oldalán törővonallal ellátott. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Felnőttek Lambert–Eaton-féle myastheniás szindrómájának (LEMS) tüneti kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a betegség kezelésében jártas kezelőorvos felügyelete mellett szabad megkezdeni. Adagolás A FIRDAPSE-t elosztott adagokban, naponta háromszor vagy négyszer kell alkalmazni. Az ajánlott kezdő adag naponta 15 mg amifampridin, amelyet 4-5 naponta, 5 mg-os adaggal lehet emelni, a maximális, napi 60 mg-os adagig. Egyetlen egyszeri adag sem haladhatja meg a 20 mg-ot. A tablettát étellel együtt kell bevenni. Az amifampridin étkezés utáni és éhomi állapotban való biohasznosulásával kapcsolatos további információkért lásd az 5.2 pontot. A kezelés felfüggesztése esetén a betegek a LEMS néhány tünetét tapasztalhatják. Vese- vagy májkárosodás A FIRDAPSE-t körültekintően kell alkalmazni a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az amifampridin ajánlott kezdőadagja közepes vagy súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél naponta egyszer 5 mg (fél tabletta). Enyhe vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amifampridin ajánlott kezdő adagja naponta 10 mg (naponta kétszer 5 mg). Ezeknél a betegeknél a beállítást lassabb ütemben kell végezni, mint azoknál, akiknek nincs vese- vagy májkárosodása, és az adagot 7 naponta, 5 mg-os adaggal kell emelni. Ha bármilyen mellékhatás jelentkezik, az adag emelését abba kell hagyni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők
A FIRDAPSE biztonságosságát és hatásosságát 0–17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Epilepszia. Nem beállított asthma. Szultoprid egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 és 5.1 pont). Szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek ismerten QTc-megnyúlást okozhatnak. Veleszületett QT-szindrómában szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Vese- és májkárosodás Az amifampridin farmakokinetikáját egy egyadagos, I. fázisú vizsgálatban tanulmányozták vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel. A jelentősen fokozott gyógyszer-expozíció kockázatára való tekintettel a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeket gondosan ellenőrizni kell. Az amifampridin adagjának beállítását lassabb ütemben kell végezni azoknál, akiknél vese- vagy májkárosodás áll fenn, mint a normális vese- és májfunkciójú betegeknél. Ha bármilyen mellékhatás jelentkezik, az adag emelését abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Görcsrohamok Az amifampridin-expozíció az epilepsziás görcsrohamok fokozott kockázatával jár. A görcsrohamok kockázata dózisfüggő, és fokozott az olyan kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, amelyek csökkentik az epilepsziás görcsküszöböt. Ezek közé tartozik az olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazás, amelyek ismerten csökkentik az epilepsziás görcsküszöböt (lásd 4.5 pont). Görcsroham esetén a kezelést fel kell függeszteni. Karcinogenitási kockázat A kétéves étrendi karcinogenitási vizsgálat során jóindulatú és rosszindulatú schwannómákat mutattak ki az amifampridinnel kezelt patkányoknál (lásd 5.3 pont). Az amifampridin a standard in vitro és in vivo tesztsorozatokban nem volt genotoxikus. Emberek esetében az amifampridin alkalmazása és a tumorok kialakulása közötti összefüggés jelenleg nem ismert. A legtöbb schwannoma jóindulatú és tünetmentes. Számos helyen kialakulhatnak, így klilnikai megjelenésük különféle lehet. A schwannóma diagnózisára kell gondolni az olyan betegeknél, akik olyan tünetekkel jelentkeznek, mint például a tapintásra fájdalmas terime, vagy kompressziós neuropathiára emlékeztető tünetek. A schwannómák általában lassan növekednek, és hónapokig vagy évekig tünetmentesek lehetnek. Minden olyan betegnél, akiknél schwannóma alakul ki, az amifampridin-kezelés folytatását felül kell vizsgálni.
Az olyan betegeknél, akiknél nagyobb a schwannóma kialakulásának a kockázata, például az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében ilyen tumorok, 2-es típusú neurofibromatosis vagy schwannomatosis szerepel, az amifampridin óvatosan alkalmazandó. Szívre gyakorolt hatások A kezelés kezdetekor és utána évente indokolt klinikai és elektrokardiográfiás (EKG) ellenőrzést végezni. Szívritmuszavarokra utaló panaszok és tünetek esetén azonnal EKG-t kell készíteni. Kísérőbetegségek Tájékoztatni kell a beteget, hogy bármilyen orvoshoz fordul is, el kell mondania, hogy ezt a gyógyszert szedi, mert a kísérőbetegségek, különösen az asthma gondos ellenőrzésére lehet szükség.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakokinetikai kölcsönhatások Metabolizmussal vagy aktív szekrécióval kiválasztódó gyógyszerek Nem állnak rendelkezésre adatok arról, hogy az amifampridin más gyógyszerek metabolizmusára vagy aktív szekréciójára milyen hatást gyakorol. Ezért különösen óvatosnak kell lenni azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg más, metabolizmus vagy aktív szekréció útján kiválasztódó gyógyszerekkel kezelnek. Amennyiben lehetséges, ajánlott az ellenőrzés. Szükség esetén módosítani kell az egyidejűleg adott gyógyszer adagját. Ellenjavallt a készítmény szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 pont). A gyógyszereket metabolizáló enzimek potens inhibitor vegyületei (lásd 5.2 pont) Nem valószínű, hogy az erős citokróm P450 (CYP450) enziminhibitorok – például a cimetidin vagy a ketokonazol – gátolják az amifampridin a humán N-acetil-transzferáz enzimek (NAT) általi metabolizmusát, mellyel fokozott amifampridin-expozíciót idéznének elő. Az in vitro CYP450-gátló vizsgálat eredménye alapján nem valószínű, hogy az amifampridin szerepet játszik az együtt beadott gyógyszerek CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4 általi metabolizmusának gátlásával kapcsolatos, metabolizmuson alapuló klinikai gyógyszerkölcsönhatásokban. Ettől függetlenül az erős enzim- vagy vesetranszporter-inhibitorral történő kezelés kezdetekor a betegeket a mellékhatások tekintetében gondosan ellenőrizni kell. Az erős enziminhibitorral végzett kezelés befejezésekor a beteget a hatásosság vonatkozásában ellenőrizni kell, mert az amifampridin adagjának emelésére lehet szükség. A gyógyszereket metabolizáló enzimek potens induktorai (lásd 5.2 pont) Az in vitro vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az amifampridin okozta CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 enzimindukció miatti gyógyszer interakciónak kicsi a valószínűsége. Farmakodinámiás kölcsönhatások Az amifampridin farmakodinámiás tulajdonságai alapján az egyidejű alkalmazása szultopriddel, vagy a tudottan a QT meghosszabbodását okozó más gyógyszerekkel (pl. dizopiramid, ciszaprid, domperidon, rifampicin és ketokonazol) ellenjavallt, mivel ez a kombináció a kamrai tachycardia, nevezetesen a torsade de pointes fokozott kockázatát idézheti elő (lásd 4.3 és 5.1 pont). Körültekintéssel alkalmazandó kombinációk Gyógyszerek, amelyek ismerten csökkentik az epilepsziás görcsküszöböt Az amifampridin és az epilepsziás görcsküszöböt ismerten csökkentő vegyületek egyidejű alkalmazása fokozhatja a görcsrohamok kockázatát. A convulsiót előidéző vagy az epilepsziás görcsküszöböt csökkentő vegyületek egyidejű alkalmazását – az ezzel járó kockázatok súlyosságának fényében – alaposan át kell gondolni. Ezen vegyületek közé tartozik a legtöbb antidepresszáns (triciklikus
antidepresszánsok, szelektív szerotoninfelvétel-gátlók), a neuroleptikumok (fenotiazinok és butirofenonok), a meflokvin, a bupropion és a tramadol (lásd 4.4 és 5.1 pont). Mérlegelendő kombinációk Atropinszerű hatással rendelkező gyógyszerek Az amifampridin és az atropinszerű hatással rendelkező gyógyszerek egyidejű alkalmazása mindkét hatóanyag hatását csökkentheti, és ezt figyelembe kell venni. Atropinszerű hatással rendelkező gyógyszerek a triciklikus antidepresszánsok, a legtöbb H1 atropinszerű antihisztamin, az anticholinerg szerek, a Parkinson-kór elleni gyógyszerek, az atropinszerű spasmolyticumok, a dizopiramid, a fenotiazin típusú neuroleptikumok és a klozapin. Cholinerg hatással rendelkező gyógyszerek Az amifampridin és a cholinerg hatással rendelkező gyógyszerek (például a direkt vagy indirekt kolinészteráz-inhibitorok) egyidejű alkalmazása mindkét hatóanyag hatását növelheti, és ezt figyelembe kell venni. Nem depolarizáló izomrelaxáns hatású gyógyszerek Az amifampridin és a nem depolarizáló izomrelaxáns hatású gyógyszerek (például a mivakurium és a piperkurium) egyidejű alkalmazása mindkét készítmény hatását csökkentheti, és ezt figyelembe kell venni. Depolarizáló, izomrelaxáns hatású gyógyszerek Az amifampridin és a depolarizáló izomrelaxáns hatású gyógyszerek (például a szuxametonium) egyidejű alkalmazása mindkét készítmény hatását csökkentheti, és ezt figyelembe kell venni.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A FIRDAPSE alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a FIRDAPSE kezelés alatt. Nem állnak rendelkezésre megfelelő klinikai adatok az amifampridin-expozíciónak kitett terhességekről. Az amifampridin nem mutatott hatást az embriofötális életképességre és fejlődésre nyulakban, azonban patkányokban megfigyelték a halva született utódokat szülő anyák számának növekedését (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az amifampridin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló reproduktív állatkísérletes adatok a szoptató anyák tejében az amifampridin jelenlétét mutatták. A szoptatott újszülött állatok értékelése nem jelzett mellékhatásokat abban az esetben, ha anyatejen keresztül amifampridin-expozíciónak voltak kitéve. A FIRDAPSE alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Nem-klinikai biztonságossági adatok rendelkezésre állnak az amifampridin reproduktív funkciókra gyakorolt hatásáról. Az amifampridinnel végzett nem-klinikai vizsgálatok során nem figyelték meg a termékenység károsodását (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az olyan mellékhatások miatt mint az álmosság, a szédülés, a görcsrohamok vagy a homályos látás, az amifampridin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a paraesthesiák (például a perifériás és peribuccalis paraesthesiák) és a gastrointestinalis rendellenességek (például az epigastralgia, a hasmenés, az émelygés és a hasi fájdalom). A legtöbb mellékhatás intenzitása és előfordulása dózisfüggő. Az 1. táblázat felsorolja az amifampridin alkalmazása esetén jelentett mellékhatásokat. A mellékhatások táblázatos felsorolása A gyakoriságok meghatározása a következő: Nagyon gyakori (1/10), Gyakori (1/100 – <1/10), Nem gyakori (1/1000 –<1/100), Ritka (1/10 000 –<1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok becslése az amifampridinnek a szívizom-repolarizációra kifejtett hatásait értékelő klinikai vizsgálaton alapul, amely során egészséges önkéntesek egyszeri 30 mg vagy 60 mg dózist kaptak.
1. táblázat: A FIRDAPSE alkalmazása esetén jelentett mellékhatások
MedDRA MedDRA Gyakoriság
Szervrendszer-osztály által javasolt terminológia
Pszichiátriai kórképek Alvászavarok, szorongás Nem ismert Idegrendszeri Convulsiók, chorea, myoclonusok, álmosság, Nem ismert betegségek és tünetek gyengeség, fáradtság, fejfájás
1 1 1 Szédülés , hypaesthesia , paraesthesia Nagyon gyakori Szembetegségek és Homályos látás Nem ismert szemészeti tünetek Szívbetegségek és a Szívritmuszavarok, palpitatio Nem ismert szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és Raynaud-szindróma Nem ismert tünetek 1 Hideg végtagok Gyakori Légzőrendszeri, Bronchialis hypersecretio, asthmás betegnél vagy Nem ismert mellkasi és olyan betegnél fellépő asthmás roham, akinek az mediastinalis anamnéziséban asthma szerepel, köhögés betegségek és tünetek
1 1 Emésztőrendszeri Oralis hypaesthasia , oralis paraesthesia , perifériás Nagyon gyakori 1 betegségek és tünetek és peribuccális paraesthesiák, hányinger Hasi fájdalom Gyakori Diarrhoea, epigastralgia Nem ismert Máj- és epebetegségek, Emelkedett májenzimszintek (transzaminázok) Nem ismert illetve tünetek
1 1 A bőr és a bőr alatti Hyperhidrosis , hideg verejtékezés Nagyon gyakori szövet betegségei és tünetei 1 Ezeket a mellékhatásokat egy olyan egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat keretében jelentették, amely az egyszeri 30 mg-os vagy 60 mg-os amifampridin dózisnak a szívizom repolarizációjára kifejtett hatását vizsgálta.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Kevés tapasztalat áll rendelkezésre a túladagolással kapcsolatban. Az akut túladagolás hányással és hasi fájdalommal jelentkezik. Túladagolás esetén a betegnek abba kell hagynia a kezelést. Nincs ismert specifikus antidótuma. Ha klinikailag indokolt, támogató kezelést kell alkalmazni, beleértve az életjelek szoros monitorozását.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: egyéb idegrendszeri gyógyszerek, ATC kód: N07XX05 Hatásmechanizmus Az amifampridin blokkolja a feszültségfüggő káliumcsatornákat, megnyújtva ezzel a praesynapticus sejtmembrán depolarizációját. Az akciós potenciál megnyújtása elősegíti a kalcium transzportját az idegvégződésbe. Az intracellularis kalciumkoncentráció ebből következő emelkedése elősegíti az acetilkolint tartalmazó vesiculák exocytosisát, ami így elősegíti a neuromuscularis transzmissziót. Ez növeli az izomerőt és a nyugalmi összetett izom akciós potenciál (compound muscle action potential – CMAP) amplitúdóját, 1,69 mV-nak megfelelő (95% CI, 0,60–2,77) összesített súlyozott átlagkülönbséggel. Farmakodinámiás hatások Az amifampridin farmakodinámiás profilját számos dózissal vizsgálták. Egy 26, Lambert–Eaton myastheniás szindrómában (LEMS) szenvedő beteggel végzett, prospektív, placebokontrollos, randomizált vizsgálat az amifampridin klinikai hatásosságáról számolt be annak 60 mg-os maximális napi ajánlott dózisa mellett (Sanders et al. 2000). Az összesen 57, LEMS-ben szenvedő beteggel végzett két további vizsgálat nagyobb amifampridin dózisokról közölt eredményeket. 1989-ben McEvoy és munkatársai 12 LEMS-ben szenvedő beteggel végzett, rövid távú vizsgálat eredményeiről számoltak be, amelyek szerint az amifampridin 3 napig, maximum 100 mg /nap dózisban történő alkalmazása hatásosnak bizonyult a LEMS vegetatív és motoros tüneteinek kezelésében. Sanders és munkatársai 1998-ban közöltek adatokat 45 LEMS-ben szenvedő beteg átlagosan 31 hónapig tartó, maximum 100 mg/nap amifampridinnel végzett kezelésének hatásosságáról és biztonságosságáról. Ezért, kivételes esetekben, a nagyobb – napi 80 mg-ot meg nem haladó – adagok is jótékony hatásúak lehetnek, feltéve, hogy a beadás a biztonságosság szempontjából megfelelő ellenőrzés mellett történik. A dózis titrálását 60 mg/napról 80 mg/napra 7 naponta, 5 mg-os emelésekkel ajánlott elvégezni. Az adag emelését abba kell hagyni, ha bármilyen mellékhatás vagy EKG-rendellenesség alakul ki. Az egyszeri 30 mg-os vagy 60 mg-os amifampridin-foszfát dózis hatását használták a gyógyszer koncentrációja és a szívizom repolarizáció expozíció közötti farmakokinetikai-QTc összefüggés értékelésére egészséges önkénteseken. Ezt az értékelést egy I. fázisú, kettős-vak, randomizált, keresztezett vizsgálatban folytatták le, amely az amifampridin-foszfát fent említett dózisainak EKG-ra gyakorolt hatásait vizsgálta placebóval és moxifloxacinnal (pozitív kontroll) összehasonlítva egészséges, lassú acetilátor férfiaknál és nőknél (n = 52). A szívfrekvencia, a PR és QRS szakasz
időtartama alapján az amifampridin-foszfát nem volt hatással a szívfrekvenciára, az atrioventicularis átvezetésre vagy a szív depolarizációjára. Az amifampridin-foszfát adagolását követően egyetlen vizsgálati alanynál sem alakult ki új, klinikailag jelentős morfológiai elváltozás az EKG-n. A QTc intervallum felhasználásával végzett mérések szerint az amifampridin-foszfát nem volt hatással a szívizom repolarizációjára. Klinikai biztonságosság és hatásosság Egy kettős vak, placebokontrollos, randomizált elvonási vizsgálatot végeztek az amifampridin-foszfát hatásosságának és biztonságosságának értékelésére LEMS-ben szenvedő, 18. életévüket betöltött, felnőtt betegeknél (n=26). A betegek változatlan adagban és gyakoriságban kapták az amifampridin-foszfátot, a randomizálást megelőzően legalább 7 napig. Ebben a négynapos vizsgálatban a betegeket (1:1 arányban) randomizálták amifampridin-foszfát-kezelésre (a beteg számára optimális adagban) vagy placebokezelésre a 0. napon. A kiindulási értékeléseket a 0. napon végezték el. Az elsődleges végpont a beteg összbenyomási (Patient Global Impression, SGI) és a kvantitatív myasthenia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) pontszám kiinduláshoz viszonyított változása volt a 4. napon. A másodlagos hatásossági végpont a CGI-I pontszám kiinduláshoz viszonyított változása volt a 4. napon, amelyet a kezelőorvosok határoztak meg. A betegek változatlan adagban alkalmazhattak perifériás hatású kolinészteráz-gátlókat vagy kortikoszteroidokat. Azokat a betegeket, akik a közelmúltban immunmodulátor-terápiában (pl. azatioprin, mikofenolát, ciklosporin) részesültek, rituximabot, intravénás immunglobulin G-t kaptak és plazmaferezisben részesültek, kizárták a vizsgálatból. A betegek medián életkora 55,5 év volt (tartomány: 31–75 év), és a betegek 62%-a volt nő, 38%-a pedig férfi. A 4 napos kettős vak leállítási időszakot követően az amifampridin-foszfáttal kezelt betegek izomereje megtartott volt a placebóval kezelt betegekhez képest, akiknek az izomereje romlott. A QMG összpontszám és az SGI kiinduláshoz viszonyított változási pontszám esetében megfigyelt átlagos különbsége a kezelések között rendre -6,54 (95%-os CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) és 2,95 (95%-os CI: 1,53, 4,38; p=0,0003) volt; mindkét érték statisztikailag szignifikáns volt az amifampridin-foszfát javára. Ezenkívül, a 4. napon az orvosok által meghatározott CGI-I pontszámok szignifikáns javulást mutattak az amifampridin-foszfátot továbbra kis kapó betegeknél, a placebóhoz képest (p=0,0020). Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok kiinduláshoz viszonyított változásainak összefoglalása
Értékelés Amifampridin (n=13) Placebo (n=13)
a
QMG pontszámok
d LS átlag 0,00 6,54 LS átlagos különbség -6,54 (-9,78, -3,29) (95%-os CI) d p-érték 0,0004
b
SGI pontszám
d LS átlag -0,64 -3,59 LS átlagos különbség 2,95 (1,53, 4,38) (95%-os CI) d p-érték 0,0003
c
CGI-I pontszámok
Átlag (szórás) 3,8 (0,80) 5,5 (1,27) e p-érték 0,0020 a QMG összpontszám-tartomány 0 – 39, 13 tétel, tesztenként 0-3 pont. Magasabb pontszám = súlyosabb tünetek. b Az SGI egy 7 pontos skála, amely a vizsgálati kezelés hatásaival kapcsolatos összbenyomást értékeli (1=szörnyű – 7=el van ragadtatva). c A CGI-I egy 7 pontos skála a tünetek, a viselkedés és a funkcionális képességek változásai alapján (1=nagyon sokat javult – 7=nagyon sokat romlott).
d A QMG összpontszámra vonatkozó CFB-t modellezték válaszként, amelynél a kezelés és a kiinduláskor meghatározott QMG voltak a rögzített hatások. e p-érték a Wilcoxon-féle rangösszeg próba alapján, a kezelések közötti különbségekre vonatkozóan. Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás: Emberben a szájon át alkalmazott amifampridin gyorsan felszívódik 0,6 – 1,3 óra (átlagértékek) múlva elérve a plazma csúcskoncentrációt (Tmax). Emberekben az amifampridin felszívódásának ütemét és mértékét az étel befolyásolja (lásd 2. táblázat). A Cmax és az AUC csökkenése és a maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt idő meghosszabbodása volt megfigyelhető az amifampridin-foszfát étellel együtt történő alkalmazása esetén, az étel nélküli alkalmazásához képest. Étkezés közbeni alkalmazás mellett a Cmax (Tmax) eléréséhez szükséges idő a kétszeresére nőtt. Hasonlóképp a Cmax és az AUC0-∞ magasabb volt éhomi állapotban, mint étkezést követően. Összességében az étel a Cmax szerinti expozíció átlagosan kb. 44%-ával, az AUC szerinti expozíció pedig kb. 20%-ával lassította és csökkentette az amifampridin felszívódását a geometrikus középarány (táplált-éhomi) alapján. Az étel-hatás vizsgálatban a plazma látszólagos terminális eliminációs felezési idők egyének közti különbségei 3-4-szeresek voltak. A biohasznosulás a nem metabolizált amifampridin visszanyerése és a vizelet fő 3-N-acetilált amifampridin tartalma alapján nagyjából 93-100%.
2. táblázat: Az amifampridin farmakokinetikai paraméterei étkezés utáni és éhomi állapotban,
egy adag amifampridin-foszfát szájon át történő bevétele után
Cmax AUC0-∞ Tmax t1/2
Amifampridin (ng/ml) (ng∙h/ml) (h) (h)
20 mg átlag (SD), átlag (SD), átlag(SD), átlag (SD),
tartomány tartomány tartomány tartomány
Éhomi (N=45) 59,1 (34,4), 117 (76,6), 0,637 (0,247), 2,5 (0,73), 16-137 22,1-271 0,25-1,5 1,23-4,31
Étkezés utáni* 40,6 (31,3), 109 (76,4), 1,31 (0,88), 2,28 (0,704), (N=46) 2,81-132 9,66-292 0,5-4,0 0,822-3,78
- Standardizált magas zsírtartalmú étel fogyasztása
Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a NAT enzimek összesített metabolikus acetilációs aktivitása és a NAT2 genotípus jelentősen befolyásolta a szisztémás amifampridin-expozíciót. A NAT gének erősen polimorfok, és a lassútól a gyorsig terjedő sebességtartományban változó acetilációs aktivitási fenotípust eredményeznek. Az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, meghatározás szerint gyors acetilátoroknak minősültek azok a résztevők, akiknél a koffein metabolit arány 0,3 felett volt, és lassú acetilátoroknak azok, akiknél 0,2 alatt volt. Az amifampridin-expozíció lényegesen nagyobb volt lassú, mint gyors acetilátorokban. A lassú és gyors acetilátorok között mindegyik dózisszinten statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az amifampridin farmakokinetikai paramétereinél (Cmax, AUC0-∞, t½ és látszólagos clearance). Ebben a vizsgálatban a
lassú acetilátorok több mellékhatást tapasztaltak, mint a gyors acetilátorok. A biztonságossági profil ebben a vizsgálatban megfelel az amifampridinnel kezelt betegeknél megfigyelt mellékhatásoknak.
3. táblázat: Az amifampridin farmakokinetikai paramétereinek átlagértékei egészséges
önkénteseknél, egyszeri (5-30 mg-os) per os dózisok adása után, lassú és gyors acetilátor
fenotípus esetén
Amifampridin 5 10 20 30
dózis (mg)
Alanyok (N) 6 6 6 6 6 6 6 6 Acetilátor Gyors Lassú Gyors Lassú Gyors Lassú Gyors Lassú fenotípus
Amifampridin farmakokinetikai paramétereinek átlagértékei
AUC0-t 2,89 30,1 9,55 66,3 24,7 142 43,5 230 (ng·óra/ml) AUC0--∞ 3,57 32,1 11,1 68,9 26,2 146 45,2 234 (ng·óra/ml) Cmax (ng/ml) 3,98 17,9 9,91 34,4 16,2 56,7 25,5 89,6 Tmax (óra) 0,750 0,830 0,805 1,14 1,04 1,07 0,810 1,29 t 1/2 (óra) 0,603 2,22 1,21 2,60 1,23 2,93 1,65 3,11 Az átlagos koffein-acetilátor arány erre a 12, négy emelkedő dózist kapó alanyra vonatkozóan (sorrendben) 0,408 volt a gyors és 0,172 volt a lassú acetilátor típus esetén. Eloszlás 14 Az amifampridin eloszlását patkányokon tanulmányozták. Izotóppal jelölt [ C] amifampridin szájon át történő adását követően a radioaktív anyag a gyomor-bélrendszerből gyorsan felszívódik, és a testben széles körben eloszlik. A szövetekben mért koncentráció általában hasonló vagy nagyobb, mint a plazmában mért koncentráció. A legnagyobb koncentráció a kiválasztó szervekben (máj, vese és gyomor-bél rendszer) és néhány mirigyes szövetben (könny-, nyál-, nyáktermelő-, agyalapi- és pajzsmirigyben) mérhető. Biotranszformáció Humán in vitro és in vivo vizsgálatok alapján az amifampridin egy fő 3-N-acetilált amifampridin metabolittá alakul. Elimináció Emberben az amifampridin 93,2 – 100%-a vizeletben, amifampridin formájában (19%) és a 3-N-acetilált amifampridin metabolitként (74,0-81,7%) választódik ki, a bevételt követő 24 órán belül. A plazma eliminációs felezési idő nagyjából 2,5 óra az amifampridin, és 4 óra a 3-N-acetilált amifampridin metabolit esetén. Az amifampridin teljes clearance-e elsősorban N-acetiláció útján megy végbe, és az acetilátor fenotípusnak nagyobb hatása van az amifampridin egyéni metabolizmusára és eliminációjára, mint a vese általi eliminációnak (lásd 4. táblázat). Vesekárosodás Az amifampridin-expozíció rendszerint magasabb vesekárosodott betegeknél, mint azoknál, akiknek egészséges a veseműködése. Mindazonáltal a NAT2 fenotípus nagyobb hatást fejt ki az egyéni amifampridin-expozícióra, mint a vesefunkció állapota (lásd 4. táblázat). Az amifampridin AUC0–∞ szerinti expozíciója legfeljebb 2-szer magasabb volt a lassú acetilálóknál és legfeljebb 3-szor magasabb a súlyos vesekárosodásbam szenvedő gyors acetilálóknál, mint az egészséges
veseműködésű alanyoknál. A Cmax szerinti expozíciót acetilációs státusztól függetlenül csak marginálisan befolyásolta a vesekárosodás. Ezzel szemben a 3-N-acetil metabolit expozíciós szintjét nagyobb mértékben befolyásolta a vesekárosodás, mint az amifampridinét. A 3-N-acetil metabolit AUC0–∞ szerinti expozíciója legfeljebb 6,8-szer volt magasabb a lassú acetilálóknál, és legfeljebb 4-szer volt magasabb a súlyos vesekárosodásban szenvedő, gyors acetilálóknál, mint az egészséges veseműködésű alanyoknál. A Cmax szerinti expozíciót acetilációs státusztól függetlenül csak marginálisan befolyásolta a vesekárosodás. Bár a metabolit nem hat a káliumcsatornákra, az akkumuláció miatti lehetséges célon kívüli (off-target) hatások nem ismertek.
4. táblázat: Az amifampridin átlagos farmakokinetikai paraméterei normális és károsodott
veseműködésű alanyoknál egyszeri 10 mg per os adagolását követően, lassú és gyors acetilátor
fenotípusoknál
Normális Enyhén Közepesen Súlyosan károsodott károsodott károsodott Betegszám (N) 4 4 4 4 4 4 4 4 NAT2 fenotípus Gyor Lass Gyors Lassú Gyors Lassú Gyors Lassú s ú Az amifampridin átlagos PK paraméterei
AUC 0-∞ (ng·h/ml) 10,7 59,1 16,1 81,3 14,3 126 32,8 119 Cmax (ng/ml) 7,65 38,6 11,1 33,5 8,33 52,5 9,48 44,1 Tmax (óra) 0,44 0,43 0,88 0,88 0,51 0,55 0,56 0,63 t1/2 (óra) 1,63 2,71 1,86 2,95 1,72 3,89 1,64 3,17 A 3-N-acetil amifampridin átlagos PK paraméterei
AUC 0 -∞ (ng·h/ml) 872 594 1264 1307 2724 1451 3525 4014 Cmax (ng/ml) 170 115 208 118 180 144 164 178 Tmax (óra) 1,13 0,75 1,44 1,38 2,00 1,13 1,63 2,81 t 1/2 (óra) 4,32 4,08 5,35 7,71 13,61 6,99 18,22 15,7 Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem állnak rendelkezésre az amifampridin farmakokinetikájára vonatkozó adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetén nem állnak rendelkezésre az amifampridin farmakokinetikájára vonatkozó adatok (lásd 4.2 pont). Eddig még nem vizsgálták az életkornak az amifampridin farmakokinetikájára gyakorolt hatását.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A patkányokon végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatokban 10 mg/kg-ig nem figyeltek meg légzőrendszerrel kapcsolatos hatást, illetve 40 mg/kg-ig központi idegrendszerrel kapcsolatos hatást.
A patkányokon és kutyákon végzett, ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban központi és autonóm idegrendszeri hatásokat, máj- és vesetömeg-növekedést, valamint cardialis hatásokat (másodfokú atrioventricularis blokk) figyeltek meg. Az állatokon végzett vizsgálatokban nem érték el a humán expozíció biztonságossági határait, az alkalmazott állatmodellek szenzitivitása miatt.
Egy kétéves étrendi karcinogenitási vizsgálatban az amifampridin a patkányoknál mindkét nemnél a Schwannomák, és a nőstényeknél az endometrium carcinomák előfordulási gyakoriságának kicsi, de statisztikailag szignifikáns, dózisfüggő növekedését okozta. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert.
A standard in vitro és in vivo vizsgálatsorozatban az amifampridin nem volt genotoxikus.
Az amifampridin reproduktív és fejlődési toxicitást értékelő állatkísérleteket patkányokon és nyulakon 75 mg/kg/nap dózisokig folytatták. Az amifampridinnak legfeljebb 75 mg/kg/nap dózisokig nem volt a termékenységre gyakorolt mellékhatása hím és nőstény patkányoknál, és a kezelt állatok utódainak születés utáni fejlődésére vagy termékenységére nem volt hatással. Egy amifampridinnel kezelt vemhes patkányokon végzett perinatális/posztnatális reproduktív vizsgálatban a halvaszületett utóddal rendelkező anyák százalékos arányának dózisfüggő emelkedését (16,7% – 20%) figyelték meg 22,5 mg/kg/nap és 75 mg/kg/nap dózisnál (ami a Cmax alapján a 80 mg/nap humán adag 1,1 és 2,7-szerese). Egy vemhes nyulakon végzett hasonló vizsgálatban legfeljebb 57 mg/kg/nap dózisoknál a közvetlenül a születést megelőzően végzett értékelés során nem volt az embriofötális életképességre gyakorolt hatás.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid kalcium-sztearát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10 tablettát tartalmazó, perforált, egységadagos, hővel formált buborékcsomagolás (hővel formált alumínium-PVC/PVDC laminált rétegek).
Egy dobozban 10, egyenként 10 tablettát tartalmazó fóliacsík, összesen tehát 100 tabletta található.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
SERB S.A. Avenue Louise 480 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/09/601/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. december 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. augusztus 23.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.