1. A GYÓGYSZER NEVE
Fortacin 150 mg/ml + 50 mg/ml külsőleges oldatos spray
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Az oldat milliliterenként 150 mg lidokaint és 50 mg prilokaint tartalmaz. Egy fújással 50 mikroliter oldat adagolható, amely 7,5 mg lidokaint és 2,5 mg prilokaint tartalmaz. 1 adag 3 fújással egyenlő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Külsőleges oldatos spray.
Színtelen vagy halványsárga oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Fortacin felnőtt férfiaknál a primer korai magömlés kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A javasolt adag 3 fújás a makk (glans penis) területére. Egy adag összesen 22,5 mg lidokaint és 7,5 mg prilokaint tartalmaz alkalmazásonként (1 adag 3 fújással egyenlő). 24 órán belül maximum 3 adag alkalmazható, az adagok között legalább 4 órás időközzel. Különleges betegcsoportok Idősek Idős korban nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.1 pont). Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegek bevonásával nem végeztek klinikai vizsgálatokat, azonban az alkalmazás módja és a nagyon alacsony szisztémás felszívódás miatt az adag módosítása nem szükséges. Májkárosodás Károsodott májműködésű betegek bevonásával nem végeztek klinikai vizsgálatokat, azonban az alkalmazás módja és a nagyon alacsony szisztémás felszívódás miatt az adag módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Fortacin-nak gyermekeknél és serdülőknél a primer korai magömlés javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Testfelszíni alkalmazás.
A Fortacin kizárólag a glans penisen történő alkalmazásra javallott. Az első alkalmazás előtt a permettartályt rövid ideig fel kell rázni, majd a spray légtelenítéséhez háromszor a levegőbe kell fújni. A permettartályt minden további alkalmazás előtt rövid ideig fel kell rázni, majd egy adagot a levegőbe kifújva ismét légteleníteni kell. A fitymát vissza kell húzni a makkról. A tartályt használat előtt függőleges helyzetben kell tartani. A szelepet háromszor működtetve a Fortacint a makk teljes felszínére kell juttatni. Minden fújással a makk egyharmadát kell befújni. 5 perc elteltével, még az aktus előtt a felesleges spray-t le kell törölni.
4.3 Ellenjavallatok
A betegnek vagy partnerének a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenysége. A betegek vagy partnereik anamnézisében szereplő túlérzékenység az amid típusú helyi érzéstelenítőkkel szemben.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A korai magömlést orvosi felügyeletet igénylő állapot is okozhatja. Amennyiben a gyógyszer előírásszerű alkalmazása mellett nem enyhíti a panaszokat, a betegnek abba kell hagynia a gyógyszer alkalmazását, és orvoshoz kell fordulnia. Kerülni kell a szemmel és a füllel való érintkezést. Ha a szemkörnyéken alkalmazzák, a Fortacin szemirritációt okozhat. A védekező reflexek elvesztése a szaruhártya irritációját és esetleges károsodását okozhatja. Szembe jutás esetén a szemet azonnal ki kell öblíteni vízzel vagy nátrium-klorid-oldattal, és védeni kell, amíg az érzéstelenítés meg nem szűnik. A sérült dobhártyán való alkalmazása esetén a Fortacin a középfülben ototoxicitást okozhat. Sérülésveszély A beteg vagy partnere nyálkahártyájára (például szájba, orrba vagy torokba) permetezett, vagy a női nemi szervekre vagy végbél nyálkahártyájára került Fortacin felszívódhat, és nagy valószínűséggel átmeneti helyi zsibbadást/érzéstelenséget okoz. Az érzékelés csökkenése (hypaesthesia) elfedheti a normál fájdalomérzetet, ezért növeli a helyi sérülés veszélyét. Alkalmazása óvszerrel A Fortacin-t tilos poliuretán alapú női és férfi óvszerrel alkalmazni, mivel ilyen esetekben károsodást észleltek, ezáltal a nemi úton terjedő betegségek, illetve a teherbe esés elleni védelem csökkenhet. A Fortacin latex, poliizoprén, nitril és szilikon fogamzásgátló eszközökkel együtt alkalmazható, mivel ezen anyagok esetében károsodás nem volt megfigyelhető. Gyakrabban fordulhat elő erectilis dysfunctio és a férfi nemi szerv hypaesthesiája, amikor a Fortacin-t férfi óvszerrel alkalmazzák. Anaemiával összefüggő állapotok A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban, illetve örökletes vagy idiopátiás methaemoglobinaemiában szenvedő betegek, illetve partnereik hajlamosabbak a gyógyszer okozta methaemoglobinaemiára (lásd 4.5 pont).
Noha a prilokain szisztémás hasznosulása a Fortacin külsőleges felszívódását követően alacsony, óvatosság szükséges anaemiában, illetve örökletes vagy szerzett methaemoglobinaemiában szenvedő betegeknél, illetve olyanoknál, akik egyidejűleg ismerten ilyen betegséget okozó terápiában részesülnek. Túlérzékenységek A para-amino-benzoesav-származékokra (prokain, tetrakain, benzokain stb.) allergiás betegek nem mutatnak keresztérzékenységet a lidokainra és/vagy a prilokainra. A Fortacin azonban óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében (vagy partnerük anamnézisében) gyógyszerérzékenység szerepel, különösen, ha nem ismert pontosan, hogy milyen gyógyszerrel szemben. A bőrre gyakorolt hatások Abban az esetben, ha a betegnél vagy partnerénél bőrkiütés vagy bőrirritáció jelentkezik, a Fortacin-kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a tünetek továbbra is fennállnak, a betegnek orvoshoz kell fordulnia. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb a toxikus lidokain- és prilokain-plazmakoncentráció kialakulásának veszélye, mert nem képesek a szokásos módon lebontani a helyi érzéstelenítőket (lásd 4.2 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A methaemoglobinaemia fokozódhat olyan betegeknél, akik már szednek olyan gyógyszereket, amelyek ismerten ilyen állapotot váltanak ki, ilyenek például a szulfonamidok, acetanilid, anilin festékek, benzokain, klorokin, dapszon, metoklopramid, naftalin, nitrátok és nitritek, nitrofurantoin, glicerin-trinitrát, nitroprusszid, pamakin, para-amino-szalicilsav, fenobarbitál, fenitoin, primakin és kinin (lásd 4.4 pont). A Fortacin nagy adagjainak alkalmazása esetén tekintetbe kell venni a szisztémás toxicitás kockázatát azoknál a betegeknél, akik már alkalmaznak egyéb helyi érzéstelenítőt vagy szerkezetileg hasonló gyógyszereket, például az I. osztályba tartozó antiarrhythmiás szereket, többek között mexiletint. A lidokain/prilokain és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron) kölcsönhatásaira vonatkozóan nem végeztek specifikus vizsgálatokat, ezért óvatosság ajánlott az antiarrhytmiás hatás esetleges felerősödése miatt. A citokróm P450 (CYP) 1A2-t gátló gyógyszerek csökkentik a lidokain clearance-ét (pl. fluvoxamin, cimetidin vagy béta-blokkolók) és potenciálisan toxikus plazmakoncentrációkat okozhatnak abban az esetben, ha a lidokaint intravénásan, ismételten nagy dózisokban, hosszú ideig (30 óra) alkalmazzák.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A Fortacin alkalmazása nők számára nem javallt. Előfordulhat azonban, hogy a Fortacin-nal kezelt férfiak női partnerei érintkezésbe kerülnek a készítménnyel.
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A gyermeket tervező betegeknek vagy kerülniük kell a Fortacin alkalmazását, vagy, ha az a behatoláshoz feltétlenül szükséges, 5 perccel a spray alkalmazása után, de még az aktus előtt a lehető legalaposabban le kell mosniuk a makkot.
Terhesség A lidokain és prilokain terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Óvintézkedésként terhesség idején célszerű kerülni a Fortacin alkalmazását, kivéve, ha a férfi partner hatékony mechanikus módszert alkalmaz, a potenciális magzati expozíció elkerülése érdekében. Szoptatás A lidokain és a prilokain kiválasztódnak a humán anyatejbe, de a Fortacin terápiás dózisban történő alkalmazása esetén hatása az anyatejjel táplált újszülöttre vagy csecsemőre nem várható a férfi betegről a női partner szervezetébe átkerült hatóanyag következtében. Amennyiben klinikailag indokolt, a Fortacin szoptatás alatt is alkalmazható. Termékenység A lidokain és a prilokain alkalmazásának emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre megfelelő adat. Egy, patkányokon végzett vizsgálat során a Fortacin csökkentette a spermiumok motilitását (lásd 5.3 pont). Ez a gyógyszer csökkentheti a teherbe esés valószínűségét, de fogamzásgátlóként nem alkalmazható.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Fortacin nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A gyógyszer alkalmazásával összefüggésben bejelentett leggyakoribb mellékhatás a férfi betegeknél a nemi szerv lokális hypaesthesiája (4,5%) és az erectilis dysfunctio (4,4%) volt. Ezek a mellékhatások az első esetben a betegek 0,2%-ánál, a másodikban pedig 0,5%-ánál a kezelés abbahagyásához vezettek. A gyógyszer alkalmazásával összefüggésben jelentett leggyakoribb mellékhatás a női partnereknél a vulvovaginalis égő érzés (3,9%) és a nemi szerv hypaesthesiája (1,0%) volt. A vulvovaginalis diszkomfort, illetve égő érzés a vizsgálati alanyok 0,3%-ánál a kezelés abbahagyásához vezetett. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.
Gyógyszer okozta mellékhatások a makk gyógyszeres kezelését kapó férfi vizsgálati
alanyoknál
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatások |
| Pszichiátriai kórképek | Nem gyakori | Rendellenes orgazmus |
| Idegrendszeri betegségek és | Nem gyakori | Fejfájás |
tünetek
Gyógyszer okozta mellékhatások a makk gyógyszeres kezelését kapó férfi vizsgálati
alanyoknál
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások
Légzőrendszeri, mellkasi és Nem gyakori Torokirritáció mediastinalis betegségek és tünetek
A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori Bőrirritáció betegségei és tünetei
A nemi szervekkel és az Gyakori A férfi nemi szerv hypaesthesiája, emlőkkel kapcsolatos Erectilis dysfunctio, betegségek és tünetek A nemi szerv égő érzése N em gyakori A nemi szerv kipirulása, Ejakulációs zavar, A férfi nemi szerv paraesthesiája, Péniszfájdalom, A pénisz funkciózavara, A nemi szerv viszketése
Általános tünetek, az alkalmazás Nem gyakori Láz helyén fellépő reakciók
A szexuális partnereknél előforduló, gyógyszer okozta mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások
Fertőző betegségek és Nem gyakori Vaginalis candidiasis parazitafertőzések
Idegrendszeri betegségek és Nem gyakori Fejfájás tünetek
Légzőrendszeri, mellkasi és Nem gyakori Torokirritáció mediastinalis betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri betegségek és Nem gyakori Anorectalis diszkomfort, tünetek Oralis paraesthesia
Vese- és húgyúti betegségek és Nem gyakori Dysuria tünetek
A nemi szervekkel és az Gyakori Vulvovaginalis égő érzés, emlőkkel kapcsolatos Hypaesthesia betegségek és tünetek Nem gyakori Vulvovaginalis diszkomfort, Vaginalis fájdalom, Vulvovaginalis viszketés
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem valószínű, hogy a Fortacin a javasolt dózisokban túladagolást okoz. Azonban a szisztémás toxicitás tüneteinek jelentkezése esetén a jelek várhatóan hasonló természetűek a más módon alkalmazott helyi érzéstelenítők túladagolásának tüneteihez. A helyiérzéstelenítő-toxicitás központi idegrendszeri izgalom (pl. nyugtalanság, vertigo, hallás- és látászavarok, hányinger, hányás, remegés és izomrángás), illetve súlyos esetekben a központi idegrendszer, valamint a cardiovascularis rendszer deprimálásának tünetei formájában jelentkezik (pl. hypotensio, bradycardia és a keringés leállása, amelyek szívmegálláshoz vezethetnek). A súlyos neurológiai tünetekre (convulsiók, központi idegrendszer deprimálása) tüneti kezelést kell alkalmazni légzéstámogatással és görcsoldó gyógyszerek alkalmazásával. A prilokain nagy adagban megnövelheti a methaemoglobinszintet, különösen akkor, ha methaemoglobinaemiát okozó gyógyszerekkel (például szulfonamidokkal) együtt alkalmazzák. A klinikailag jelentős methaemoglobinaemiát lassú intravénás injekcióban alkalmazott metiltioninium-kloriddal kell kezelni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Érzéstelenítők, amidok, ATC-kód: N01BB20
Hatásmechanizmus
A Fortacin helyi érzéstelenítő hatást fejt ki a makkra. A készítmény hatóanyagai, a lidokain és a prilokain gátolják az idegi ingerületátvitelt a makkban, ezáltal csökkentve annak érzékenységét. Ez az ejakuláció látenciaidejének elhúzódását eredményezi anélkül, hogy hátrányosan befolyásolná az ejakuláció élményét. Farmakodinámiás hatások A klinikai vizsgálatok szerint a Fortacin megnöveli a hüvelyi behatolástól az ejakulációig tartó látenciaidőt (intra-vaginal ejaculatory latency time, IELT), fokozza az ejakuláció feletti kontrollt, és csökkenti a szorongás érzését korai magömléssel küzdő betegeknél: ezeket a korai magömlés index (Index of Premature Ejaculation, IPE) fejezi ki. A készítmény hatása gyorsan kialakul, és már 5 perccel az alkalmazás után észlelhető. A gyógyszer igazoltan hatásos marad hosszabb időn át történő alkalmazás esetén is. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Fortacin hatásosságát két multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (PSD502-PE-002 and PSD502-PE-004) igazolták. Mindkét vizsgálat nyílt elrendezésű fázissal folytatódott. A vizsgálatba a korai magömlés International Society for Sexual Medicine (ISSM) szerinti kritériumainak megfelelő, szűréskor az első 3 szexuális aktus közül legalább 2 alkalommal 1 perces vagy az alatti kiindulási IELT-értékkel rendelkező férfiakat választották be. A két kombinált kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban a beválasztás szerinti (Intention-to-Treat, ITT) populáció 539 betegből áll, akik közül 358-an kerültek a Fortacin-csoportba és 181-en a placebocsoportba (2:1 arány) a kiinduló, három hónapos kettős vak fázisban. A protokoll szerinti (Per Protocol) populáció 430 betegből állt, akik közül 284-en kerültek a Fortacin-csoportba és 146-an a placebocsoportba. A PSD502-PE-002 és a PSD502-PE-004 beválasztás szerinti populációjának demográfiai jellemzőit az alábbi táblázat összegzi.
Demográfiai adatok: Beválasztás szerinti (ITT) populáció (PSD502-PE-002 és PSD502-PE-004
egyéni eredmények)
PSD502-PE-002 PSD502-PE-004
P
PSD502 Placebo Összesen SD502 Placebo Összesen
Demográfiai adat
N = 167 N = 82 N = 249 N = 191 N = 99 N = 290
Kor (év)
n 167 82 249 191 99 290
| Átlag | 39,1 | 37,9 | 38,7 | 34,6 | 35,2 | 34,8 |
| SD | 11,71 | 11,97 | 11,97 | 9,56 | 11,20 | 10,13 |
| Tartomány | 18‒67 | 18‒68 | 18‒68 | 19‒65 | 20‒60 | 19‒65 |
| Medián | 39,0 | 36,0 | 38,0 | 33,0 | 33,0 | 33,0 |
Korcsoport (év)
18‒<25 12 14 (8,4%) 26 (10,4) 27 (14,1%) 19 (19,2%) 46 (15,9%) (14,6%) 25‒<35 53 26 118 79 (31,7) 82 (42,9%) 36 (36,4%) (31,7%) (31,7%) (40,7%) 35‒<45 44 18 62 (24,9) 50 (26,2%) 20 (20,2%) 70 (24,1%) (26,3%) (22,0%) 45‒<55 39 18 57 (22,9) 24 (12,6%) 19 (19,2%) 43 (14,8%) (23,4%) (22,0%) 55‒<65 13 (7,8%) 7 (8,5%) 20 (8,0) 7 (3,7%) 5 (5,1%) 12 (4,1%) ≥65 4 (2,4%) 1 (1,2%) 5 (2,0) 1 (0,5%) 0 1 (0,3%)
Rassz/Etnikai eredet
Kaukázusi 133 74 207 188 99 (100%) 287 (79,6%) (90,2%) (83,1%) (98,4%) (99,0%) Afro-amerikai/Karibi 17 1 (0,5%) 0 1 (0,3%) 4 (4,9%) 21 (8,4%) (10,2%) Hispán 9 (5,4%) 2 (2,4%) 11 (4,4%) 0 0 0 Ázsiai 5 (3,0%) 2 (2,4%) 7 (2,8%) 1 (0,5%) 0 1 (0,3%) Egyéb 3 (1,8%) 0 3 (1,2%) 1 (0,5%) 0 1 (0,3%) Rövidítések: BMI = testtömegindex; ITT = beválasztás szerinti; SD = szórás A Fortacin korai magömlés kezelésében mutatott hatásosságát az IELT, valamint kiegészítő elsődleges végpontokként az ejakuláció kontrollja, a szexuális elégedettség és a szorongás IPE-értékei alapján határozták meg. A kettős vak kezelési fázis 3 hónapja alatt az IELT mértani átlagértéke 0,58-ról 3,17 percre nőtt a Fortacin csoportban, és 0,56-ról 0,94-re a placebocsoportban. A Fortacin csoportban a vizsgálati alanyok 85,2%-a ért el 1 perc feletti átlagos IELT-értéket a 3 hónapos kezelés alatt, míg ez az arány a placebót kapó vizsgálati alanyok körében 46,4% volt. A Fortacin-nal kezelt vizsgálati alanyok 66,2%-a, a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknak pedig 18,8%-a ért el 2 perc feletti átlagos IELT-értéket. Az IELT klinikailag szignifikáns növekedése mellett az IPE-pontszámok szignifikáns különbsége volt tapasztalható (p < 0,0001). A korrigált átlagos változási pontszám (Fortacin vs. placebo) a
- hónapban 8,2, illetve 2,2 volt az ejakulációs kontroll pontszáma, 7,2, illetve 1,9 a szexuális
elégedettség pontszáma, és 3,7, illetve 1,1 a szorongás pontszáma tekintetében. A Fortacin-nal kezelt vizsgálati alanyoknál az IELT- és az IPE-pontszámok már az első mérési időpontban megnőttek. Ez a növekedés az IELT- és az IPE-pontszámok esetében egyaránt kis mértékben folytatódott a kettős vak fázis hátralévő időszakában. Az IELT, illetve az egyes IPE-területeken kapott pontszámok pozitív változásai a nyílt kezelési fázisban is megmaradtak. Mindhárom havi értékelés során minden vizsgálati alany kitöltött egy korai magömlési profil (Premature Ejaculation Profile – PEP) kérdőívet azzal kapcsolatban, hogy mi volt a tapasztalatuk az ejakuláció kontrollja, az ejakulációval összefüggő személyes szorongás, a szexuális aktussal való elégedettség és az ejakulációval kapcsolatos interperszonális problémák terén. A PEP-pontszám hasonló séma szerint változott, mint az IELT- és az IPE-pontszámok. A vizsgálati alanyok körében
végzett mindhárom havi értékelésnél szignifikáns különbség volt a Fortacin és a placebo között (p < 0,0001). A 3 hónapban a partnerek is kitöltötték a PEP kérdőívet. A partnerek válaszai alapján is mindegyik terület esetén szignifikáns különbség mutatkozott a placebóhoz képest (p < 0,0001). Idősek A klinikai vizsgálatokba bevont betegek életkora 18 és 68 év között volt. A pivotális klinikai vizsgálatokban a különböző korcsoportokban megfigyelt hatásossági válasz alcsoportelemzése azt mutatta, hogy a hatásossági és a biztonságossági profilok kifejezetten egységesek voltak a különböző korcsoportokban. Elterjedt alkalmazásuk miatt a lidokainra és a prilokainra vonatkozóan nagy méretű biztonságossági adatbázis áll rendelkezésre, amely nem jelez biztonságossági aggodalmat az idősek esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Fortacin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a primer korai magömlés indikációjában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A lidokain és a prilokain plazmaszintje férfi és női vizsgálati alanyoknál a toxicitást okozó szint (5000 ng/ml) alatt volt. Ismételt alkalmazást követően férfi önkénteseknél a lidokain maximális plazmakoncentrációja a toxikus szint kevesebb mint 4%-a, a prilokainé pedig a toxikus szint kevesebb mint 0,4%-a volt. Női önkénteseknél a férfi partner számára javasolt adag legfeljebb ötszörösének méhnyakban és a hüvelyben történő közvetlen, ismételt alkalmazása után a lidokain maximális plazmakoncentrációja kevesebb volt, mint a toxikus szint 8%-a, a prilokainé pedig kevesebb, mint a toxikus szint 1%-a. A lidokain és prilokain, valamint metabolitjaik (2,6-xilidin és o-toluidin) szisztémás expozíciója férfi betegeknél a makkon történő alkalmazás, női vizsgálati alanyoknál pedig a méhnyakban/hüvelyboltozaton történő alkalmazás után alacsony, a javasoltnál nagyobb dózisok esetén is. Eloszlás Lidokain A dinamikus egyensúlyi állapotbeli eloszlási térfogat intravénás alkalmazás után 1,1-2,1 l/ttkg. A beszámolók szerint a lidokain 66%-ban kötődik plazmafehérjékhez, így alfa-1 savas glikoproteinhez. A lidokain átjuthat a vér-agy gáton és a placentán, és bekerül az anyatejbe. Prilokain A prilokain dinamikus egyensúlyi állapotbeli eloszlási térfogata intravénás alkalmazás után 0,7-4,4 l/ttkg. A beszámolók szerint a prilokain 55%-ban kötődik plazmafehérjékhez, így alfa-1 savas glikoproteinhez. A prilokain átjut a vér-agy gáton és a placentán. A prilokain bekerül az anyatejbe is. Biotranszformáció A lidokain nagyrészt a máj citokróm P450 (CYP 3A4) enzimrendszere által metabolizálódik, illetve valószínűleg csekély mértékben a bőrben is. A „first pass” metabolizmus gyorsan lezajlik és jelentős mértékű; szájon át történő alkalmazás után a biohasznosulás körülbelül 35%. A prilokain gyorsan metabolizálódik mind a májban, a citokróm P450 enzimek által, mind pedig a vesékben az amidázok által.
A lidokain és a prilokain metabolizmusának eredményeként 2,6-xilidin és o-toluidin keletkezik más metabolitok mellett. A Fortacin alkalmazása után ezen metabolitok plazmaszintje a klinikai vizsgálatokban mind a férfi, mind a női vizsgálati alanyoknál alacsony volt, még abban az esetben is, ha a klinikai dózis többszörösét meghaladó mennyiséget alkalmaztak. Női önkénteseknél a gyógyszer lokális alkalmazása után sem 2,6-xilidin, sem o-toluidin nem volt kimutatható a hüvelyváladékban, egyik időpontban sem. Elimináció Lidokain A lidokain terminális felezési ideje a plazmából, intravénás alkalmazás után körülbelül 65-150 perc, a szisztémás clearance pedig 10-20 ml/perc/ttkg. A lidokain főként metabolitok formájában ürül a vizelettel, és csak kis mennyiségben ürül változatlan formában. Prilokain A prilokain felezési ideje intravénás alkalmazás után körülbelül 10-150 perc. A szisztémás clearance 18-64 ml/perc/ttkg. A prilokain főként metabolitjai útján ürül a vizelettel, és csak kis mennyiségben ürül változatlan formában.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Reproduktív toxicitás Lidokain Patkányoknál és nyulaknál az organogenezis során alkalmazott dózisok mellett nem figyeltek meg teratogén hatásokat az embrionális/magzati fejlődés vizsgálataiban. Nyulaknál embriotoxicitást az anyára mérgező adagok mellett figyeltek meg. Patkányoknál csökkent az utódok születési utáni túlélési ideje az anyára nézve mérgező adagok vemhesség és szoptatás alatt történő alkalmazása után. Prilokain Az organogenezis idején lidokain és prilokain kombinációt kapó vemhes patkányokkal végzett vizsgálatban nem figyeltek meg az embrionális/magzati fejlődésre kifejtett hatást. Szisztémás expozíciós adatok azonban nem állnak rendelkezésre a klinikai expozícióval való összehasonlításhoz. Genotoxicitás és karcinogenitás Lidokain A lidokain nem volt genotoxikus, karcinogén hatását pedig nem vizsgálták. A lidokain metabolitja, a 2,6-xilidin genotoxikus hatású lehet in vitro körülmények között. Egy karcinogenitási vizsgálatban patkányokat kezeltek 2,6-xilidinnel in utero, posztnatálisan és az életük folyamán, és orrüregi, subcutan és májdaganatok kialakulását figyelték meg. A daganatokkal kapcsolatos eredmények klinikai relevanciája a lidokain embernél történő, rövid távú/szakaszos alkalmazása tekintetében nem ismert. A Fortacin humán expozíciója 20-30-ad része annak a minimális dózisnak, amely nem okozott daganatot, és 200-ad része annak a minimális dózisnak, amely már daganatot okozott. Prilokain A prilokain nem volt genotoxikus, karcinogén hatását pedig nem vizsgálták. A prilokain metabolitja, az o-toluidin in vitro genotoxikus hatású lehet. Az o-toluidin patkányokkal, egerekkel és hörcsögökkel végzett karcinogenitási vizsgálataiban több szervben is daganatok megjelenését figyelték meg. A daganatokkal kapcsolatos eredmények klinikai relevanciája a prilokain embernél történő, rövid távú/szakaszos alkalmazása tekintetében nem ismert. A humán expozíció a vizsgált minimális dózis ezredrésze. Megjegyzendő, hogy ez a dózis nem okozott daganatokat. A termékenységre gyakorolt hatás Egy patkányokkal végzett in vitro vizsgálatban a Fortacin igazoltan csökkentette a spermiumok motilitását, amikor 22,5 mg lidokaint és 7,5 mg prilokaint (azaz 1 humán dózisnak megfelelő
mennyiséget) közvetlenül alkalmaztak patkányspermán. Ez a vizsgálat azonban nem reprodukálta az klinikai alkalmazás körülményeit, mert a spermával közvetlenül kapcsolatba kerülő Fortacin koncentrációja a valóságban ennek töredéke. Nem zárható ki, hogy a gyógyszer klinikai alkalmazását követően csökken a spermiumok motilitása, ezért nem lehet kijelenteni, hogy a Fortacin gátolja-e a teherbe esést vagy sem.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
norflurán
6.2 Inkompatibilitások
A Fortacin-t poliuretán alapú női és férfi óvszerrel alkalmazva károsodást észleltek (lásd 4.4 pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy más fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak!
6.3 Felhasználhatósági időtartam
18 hónap. Az első alkalmazás után: 12 hét
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium permettartály adagolószeleppel. Az adagolószelep rozsdamentes acélból, POM-ből, TPE-ből, polipropilénből, klórbutil gumiból és HDPE-ből készül.
Egy dobozban 1 db permettartály található, amely 6,5 ml vagy 5 ml oldatot tartalmaz.
Egy 6,5 ml-es permettartályból legalább 20 dózis adagolható (1 adag 3 fújással egyenlő). Egy 5 ml-es permet tartályból legalább 12 dózis adagolható (1 adag 3 fújással egyenlő).
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A fémtartály nyomás alatt van. Felszúrni, összetörni vagy meggyújtani még látszólag üres állapotban is tilos. Az összes dózis felhasználása után a tartályban bizonyos mennyiségű, fel nem használható folyadék marad. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Recordati Ireland Limited Raheens East Ringaskiddy Co. Cork P43 KD30 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/13/881/001 EU/1/13/881/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. november 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. szeptember 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
{ÉÉÉÉ. hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.