1. A GYÓGYSZER NEVE
Fotivda 890 mikrogramm kemény kapszula Fotivda 1340 mikrogramm kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Fotivda 890 mikrogramm kemény kapszula 890 mikrogramm tivozanibnak megfelelő tivozanib-hidroklorid-monohidrát kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok A jelölő festék, amit a kapszula megjelölésére használnak, nyomokban tartalmaz tartrazint (E102) (a teljes sárga jelölő festék 8-12%-a) (lásd 4.4 pont). Fotivda 1340 mikrogramm kemény kapszula 1340 mikrogramm tivozanibnak megfelelő tivozanib-hidroklorid-monohidrát kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula. Fotivda 890 mikrogramm kemény kapszula Kemény kapszula átlátszatlan sötétkék színű felső résszel és átlátszatlan világossárga alsó résszel, a felső részen sárga tintával nyomtatott „TIVZ” jelzéssel, az alsó részen sötétkék tintával nyomtatott „LD” jelzéssel. Fotivda 1340 mikrogramm kemény kapszula Kemény kapszula átlátszatlan világossárga színű felső résszel és átlátszatlan világossárga alsó résszel, a felső részen sötétkék tintával nyomtatott „TIVZ” jelzéssel, az alsó részen sötétkék tintával nyomtatott „SD” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Fotivda előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő (renal cell carcinoma, RCC) felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott, valamint az előrehaladott RCC korábbi citokin-terápiája után, a betegség progresszióját követően olyan felnőtt betegek részére, akik még nem kaptak VEGFR- és mTOR-jelút-gátlókat.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Fotivda-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás A tivozanib javasolt adagja naponta egyszer 1340 mikrogramm, 21 napon keresztül, amelyet 7 napos szünet követ, a teljes 4 hetes kezelési ciklus kitöltésére. Ezt a kezelési rendet a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.
Napi egy adagnál többet tilos bevenni a Fotivdából. Adagolás módosítása A nemkívánatos hatások fellépte szükségessé teheti a tivozanib-kezelés átmeneti megszakítását és/vagy az adag csökkentését (lásd 4.4 pont). A pivotális vizsgálatban a 3. fokozatú eseményeknél az adagot csökkentették, a 4. fokozatú eseményeknél megszakították a kezelést. Az adag csökkentésének szükségessége esetén a tivozanib adagját napi egyszeri 890 mikrogrammra lehet csökkenteni a szokásos 21 napos kezelési rend mellett, amelyet 7 nap kihagyás követ. Kihagyott adag Kihagyott adag esetén tilos helyettesítő adagot bevenni az elfelejtett adag pótlására. A következő adagot a következő tervezett időpontban kell bevenni. Hányás esetén nem kell helyettesítő adagot bevenni. A következő adagot a következő tervezett időpontban kell bevenni. Különleges betegpopulációk Gyermekek és serdülők A tivozanib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A tivozanibnak gyermekeknél és serdülőknél az előrehaladott vesesejtes carcinomában nincs releváns alkalmazása. Idősek Nincs szükség adagmódosításra 65 éves vagy idősebb betegek esetén (lásd 4.4 és 5.1 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs szükség az adag módosítására enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a korlátozott tapasztalat miatt elővigyázatosság szükséges, akárcsak a dialízissel kezelt betegeknél, mivel ebben a betegpopulációban nincs tapasztalat a tivozanibbal. Májkárosodásban szenvedő betegek A máj működésének meghatározásához a tivozanibbal történő kezelés előtt és közben minden betegnél májfunkció-vizsgálatot kell végezni, beleértve a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT vagy ALT), a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy AST), a bilirubin és az alkalikus foszfatáz (ALP) értékek meghatározását. A tivozanib alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag kizárólag másnaponta egy 1340 mikrogrammos tivozanib kapszula lehet, mivel náluk a napi 1340 mikrogrammos adag melletti megnövekedett expozícióval fokozott a mellékhatások veszélye (lásd 4.4 és 5.2 pont). Nincs szükség adagmódosításra enyhe májkárosodásban szenvedő betegek tivozanibbal való kezelése esetén. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén a tivozanibot fokozott elővigyázatossággal, a tolerabilitás szoros monitorozása mellett kell alkalmazni. Az alkalmazás módja A Fotivda szájon át alkalmazandó. A Fotivda étellel vagy anélkül függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). A kapszulákat egészben kell lenyelni, egy pohár vízzel, és tilos felnyitni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel való együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hypertonia A tivozanib-kezelés klinikai vizsgálataiban előfordult hypertonia (beleértve a tartósan fennálló súlyos hypertoniát is) (lásd 4.8 pont). Körülbelül a betegek egyharmadánál a kezelés első két hónapjában hypertonia alakult ki. A tivozanibbal történő kezelés elkezdése előtt a vérnyomást be kell állítani. A kezelés alatt a betegeket hypertonia kialakulása kockázata miatt monitorozni kell, és szükség esetén vérnyomáscsökkentő terápiával kell kezelni a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően. A vérnyomáscsökkentő terápia ellenére tartósan fennálló hypertonia esetén – a klinikai megítélés alapján
- vagy csökkenteni kell a tivozanib adagját, vagy meg kell szakítani a terápiát és kisebb adaggal
újrakezdeni, amikor a vérnyomás már kontrollált (lásd 4.2 pont). Tartósan fennálló súlyos hypertonia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (lásd később) vagy egyéb hypertoniával kapcsolatos komplikációk esetén megfontolandó a kezelés leállítása. A vérnyomáscsökkentő gyógyszert szedő betegeket a tivozanib-kezelés megszakítása vagy leállítása után is monitorozni kell a hypotonia kialakulásának kockázata miatt. Artériás thromboemboliás események A tivozanib-kezelés klinikai vizsgálataiban előfordultak artériás thromboemboliás események (arterial thromboembolic event, ATE) (lásd 4.8 pont). Az ATE kockázati tényezői a rosszindulatú betegségek, a 65 év feletti életkor, a hypertonia, a diabetes mellitus, a dohányzás, hypercholesterinaemia és a korábbi thromboemboliás betegség. A tivozanib hatását nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél ATE fordult elő a klinikai vizsgálat megkezdése előtti 6 hónapban. A tivozanibot körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fennáll az ATE kockázata, vagy akik kórtörténetében szerepelt ilyen esemény (például myocardialis infarctus, stroke). Vénás thromboemboliás események A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban vénás thromboemboliás eseményeket (thromboembolic event, VTE) jelentettek, beleértve a pulmonalis emboliát és a mélyvénás thrombosist (lásd 4.8 pont). A VTE kockázati tényezői közé tartoznak a jelentősebb sebészeti beavatkozások, a többszörös trauma, a korábbi VTE, az előrehaladott életkor, az obezitás, a szív- vagy légzési elégtelenség és a tartós immobilitás. A tivozanib hatását nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél előfordult VTE a klinikai vizsgálat megkezdése előtti 6 hónapban. A kezelésről való döntést, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a VTE kialakulásának kockázata, a betegek egyéni előny-kockázat arányának értékelése alapján kell meghozni. Szívelégtelenség Az RCC kezelésére monoterápiában alkalmazott tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak szívelégtelenségről (lásd 4.8 pont). A szívelégtelenségre utaló jeleket és tüneteket rendszeres időközönként monitorozni kell a tivozanibbal végzett kezelés alatt. A szívelégtelenséggel járó esemény kezelése a tivozanib-terápia ideiglenes megszakítását vagy a terápia tartós felfüggesztését és/vagy az adag csökkentését teheti szükségessé, ezenkívül a szívelégtelenség lehetséges mögöttes okainak, pl. hypertoniának a kezelését. Vérzés A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak haemorrhagiás eseményekről (lásd 4.8 pont). A tivozanibot körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében vérzés szerepelt, vagy akik a vérzés kockázatának vannak kitéve. Amennyiben a vérzés orvosi beavatkozást igényel, a tivozanibbal történő kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni. Proteinuria A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak proteinuriáról (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt és időszakosan a kezelés alatt is javallott a proteinuria monitorozása. Azoknál a betegeknél, akiknél 2. fokozatú (> 1,0–3,4 g/24 óra) vagy 3. fokozatú (≥ 3,5 g/24 óra) proteinuria
alakul ki (az Amerikai Egyesült Államok Országos Rákkutató Intézete (NCI) által a nemkívánatos események meghatározásáról elfogadott terminológia szerint – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTC-AE]), csökkenteni kell az adagot vagy ideiglenesen meg kell szakítani a kezelést. Amennyiben a betegnél 4. fokozatú proteinuria alakul ki (nephrosis szindróma), a tivozanib-kezelést le kell állítani. A proteinuria kockázati tényezője többek között a magas vérnyomás. Hepatotoxicitás A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak GPT- (ALT), GOT- (AST) és bilirubinszint-emelkedésről (lásd 4.8 pont). Az GOT- és a GPT-szint-emelkedést az esetek többségében nem kísérte a bilirubinszint egyidejű emelkedése. A lehetséges hepatotoxicitás kockázata miatt a tivozanib-kezelés megkezdése előtt és időszakosan a kezelés alatt is monitorozni kell a GOT-, a GPT-, a bilirubin- és az ALP-szintet (lásd 4.2 pont). A tivozanib alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) A klinikai vizsgálatok során a tivozanibbal történt kezelést követően egy PRES eset előfordulását erősítették meg (lásd 4.8 pont). A PRES neurológiai betegség, amely fejfájással, görcsrohammal, levertséggel, zavartsággal, vaksággal, illetve egyéb vizuális vagy neurológiai zavarokkal jelentkezhet. Enyhe vagy súlyos hypertonia is felléphet. MR-vizsgálat szükséges a PRES diagnózisának megerősítésére. A tivozanib-kezelést meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél a PRES-re utaló jelek vagy tünetek megjelennek. A tivozanib-terápia újrakezdésének biztonságossága nem ismert azoknál a betegeknél, akiknél korábban megjelent a PRES, ezért ezeknél a betegeknél tivozanibterápiát csak fokozott elővigyázatossággal szabad alkalmazni. Kéz-láb bőrreakció A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban jelentettek kéz-láb bőrreakciót (palmaris-plantaris erythrodysaesthesia). Az öt vesesejtes carcinoma monoterápiás vizsgálatban a legtöbb esemény az 1. vagy 2. fokozatú CTC volt (≥ 3. fokozatú CTC-t kevesebb mint a tivozanibbal kezelt betegek 2%-ánál figyeltek meg), és súlyos esemény nem fordult elő (lásd 4.8 pont). A kéz-láb bőrreakciót tapasztaló betegek kezeléséhez tartozhat a topikális terápia a tünetek enyhítésére, fontolóra véve a kezelés ideiglenes megszakítását és/vagy az adag csökkentését, illetve súlyos vagy tartósan fennálló esetekben a kezelés tartós felfüggesztését. QT-szakasz-megnyúlás A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak QT/QTc-szakasz megnyúlásról (lásd 4.8 és 5.1 pont). A QT/QTc-szakasz megnyúlása a kamrai ritmuszavarok fokozott kockázatához vezethet. A tivozanib-kezelést körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepel QT-szakasz megnyúlás vagy más releváns szívbetegség, vagy olyan más gyógyszereket kapnak, amelyek ismerten növelik a QT-szakaszt. Javasolt az EKG kezdeti és periodikus monitorozása, továbbá az elektrolitok (pl. kalcium, magnézium, kálium) szintjének normál tartományon belül tartása. Gastrointestinalis (GI) perforatio/fistula Javasolt a GI perforatio vagy a fistula tüneteinek időről időre történő monitorozása a tivozanib-kezelés alatt, emellett javasolt a GI perforatio vagy fistula kockázatának kitett betegeknél a tivozanib elővigyázatos alkalmazása. Sebgyógyulási szövődmények Elővigyázatosságból javasolt a tivozanib-kezelés ideiglenes megszakítása a jelentős műtéti beavatkozáson áteső betegeknél. A tivozanib-terápia sebészeti beavatkozást követő folytatásáról a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján kell dönteni. Hypothyreosis A tivozanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak hypothyreosisról (lásd 4.8 pont). A tivozanibbal történő kezelés alatt megfigyelték, hogy a hypothyreosis bármikor jelentkezhet, akár a
kezelés megkezdésétől számított két hónapon belül is. A hypothyreosis előfordulásának kockázati tényezői közé tartoznak a kórtörténetben szereplő hypothyreosis és antithyreoid gyógyszerek alkalmazása. A tivozanib-kezelés megkezdése előtt és időről időre a kezelés alatt is monitorozni kell a pajzsmirigyműködést. A hypothyreosist a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Idősek Dysphonia, hasmenés, fáradtság, testtömegcsökkenés, étvágycsökkenés és hypothyreosis sokkal gyakrabban fordult elő 65 év feletti betegeknél. Az egészségügyi szakembereknek tudniuk kell, hogy az idősebb betegek fokozottan veszélyeztetettek a mellékhatások szempontjából. Tartrazin A Fotivda 890 mikrogrammos kemény kapszula tartrazint (E102) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. Aneurysma és arteria-dissectio A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A Fotivda -kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Ellenjavallt együttes alkalmazások Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények alkalmazása ellenjavallt. Amennyiben a beteg közönséges orbáncfüvet szed, ennek alkalmazását a tivozanibkezelés megkezdése előtt le kell állítani. A közönséges orbáncfű indukáló hatása a közönséges orbáncfű-terápia leállítását követően még legalább 2 hétig fennállhat (lásd 4.3 pont). Erős CYP3A4-induktorok Egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálat során egy egyszeri 1340 mikrogrammos tivozanib-adag és egy erős CYP3A4-induktor együttes beadása steady-state állapotban (napi egyszeri 600 mg rifampin) 121-ről 54 órára csökkentette a tivozanib átlagos felezési idejét, amihez az egyszeri adag AUC0-∞ 48%-os csökkentése járult hozzá a rifampin nélküli AUC0-∞-hoz viszonyítva. A Cmax- és az AUC0-24hr-értékek átlaga nem változott jelentősen (8%-os növekedés, illetve 6%-os csökkenés). Az erős CYP3A4-induktorok klinikai hatásait az ismételt napi tivozanib-adagolásra nem vizsgálták, de a steady-state állapot elérésének átlagos ideje és a tivozanib steady-state szérumkoncentrációjának átlagos fennállási időtartama potenciálisan csökkenhet, a felezési idő csökkenése miatt. A tivozanib erős CYP3A4-induktorokkal való együttes adásakor, amennyiben erre sor kerül, elővigyázatosság javasolt. A mérsékelt CYP3A4-induktoroknak várhatóan nincs klinikailag releváns hatása a tivozanib expozícióra. CYP3A4-gátlók Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálat során a tivozanib és egy potens CYP3A4-gátló, a ketokonazol (400 mg naponta egyszer) együttes adása nem befolyásolta a tivozanib szérumkoncentrációit (Cmax és AUC); ezért a tivozanib expozíciót valószínűsíthetően nem módosítják a CYP3A4-gátlók. Gyógyszerek, amelyek esetében a BCRP korlátozza a belekben történő felszívódást A tivozanib in vitro gátolja a BCRP (breast cancer resistance protein) transzportfehérjét, de ennek klinikai relevanciája nem ismert (lásd 5.2 pont). Elővigyázatossággal kell eljárni, ha a tivozanibot rozuvasztatinnal együtt adják. További lehetőségként megfontolható olyan sztatin adása, amelynek alkalmazásakor a BCPR nem korlátozza a bélfelszívódást. Azok a betegek, akik szájon át szednek olyan BCRP-szubsztrátot, amelynél a bélbeli efflux-interakció klinikailag releváns, biztosítsanak megfelelő időablakot (pl. 2 órát) a tivozanib és a BCRP szubsztrát bevétele között.
Fogamzásgátlók Jelenleg nem ismert, hogy a tivozanib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésül barrier módszert is kell használniuk (lásd 4.6 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes korú nőknek a tivozanib-terápia alatt el kell kerülniük a teherbe esést. A tivozanibot szedő férfi betegek női partnerei szintén kerüljék a terhességet. A férfi és nő betegeknek, valamint partnereiknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, és legalább egy hónapig azt követően. Jelenleg nem ismert, hogy a tivozanib csökkenti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek barrier módszert is kell használniuk. Terhesség A tivozanib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A tivozanib alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Amennyiben a tivozanibot terhesség alatt alkalmazzák, vagy amennyiben a beteg terhes lesz a tivozanib szedése alatt, a betegnek el kell magyarázni a magzatra vonatkozó potenciális kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a tivozanib kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de fennáll ennek lehetősége. Mivel az anyatejjel táplált csecsemőknél potenciálisan kialakulhatnak tivozanib-mediált mellékhatások, a tivozanib terápia alatt nem javasolt a szoptatás. Termékenység Állatkísérletek azt jelezték, hogy a tivozanib-kezelés hatással lehet a férfi és a női termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A tivozanib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy legyenek óvatosak vezetés vagy gépek kezelése közben, ha a tivozanib-kezelés során gyengeséget, fáradtságot és/vagy szédülést éreznek (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása A tivozanib biztonságosságát és tolerabilitását 674, előrehaladott RCC-ben szenvedő beteg összesített adatainak átfogó értékelésében mérték fel. Ezek a betegek vizsgálatbeli kezdeti terápiájukként folyamatosan tivozanibot kaptak az öt RCC monoterápiás alapvizsgálatban. A leglényegesebb súlyos mellékhatás a hypertonia volt. A leggyakoribb mellékhatások közé – fokozatuktól függetlenül – tartozott a hypertonia (47,6%), a dysphonia (26,9%), a fáradtság (25,8%) és a hasmenés (25,5%). Az öt RCC monoterápiás alapvizsgálatban a tivozanib szedését összesen 20 beteg (3%) hagyta abba a mellékhatások miatt, leggyakrabban hypertonia (0,4%), tartósan fennálló súlyos hypertonia (0,3%) vagy akut myocardialis infarctus miatt (0,3%). A leggyakoribb mellékhatás, amely a tivozanib adagjának csökkentését vagy a kezelés megszakítását tette szükségessé, a hypertonia (4,7%), a hasmenés (3,1%) és a fáradtság (1,8%) volt.
Azoknál a betegeknél, akik a tivozanibot kezdő terápiáként kapták, három halálos kimenetelű nemkívánatos esemény fordult elő, az egyik nem kontrollált hypertonia volt túladagolás gyanúja mellett (lásd 4.9 pont), a másik két esetben mindössze a halál tényét jelentették. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A MedDRA szervrendszer és előfordulási gyakoriság összesítése és listázása alapján a következő mellékhatások fordultak elő azon betegeknél, akik folyamatosan kapták a tivozanibot kezdeti vizsgálati terápiáként az öt RCC monoterápiás vizsgálatban. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10000 – < 1/1000) és nem ismert (a gyakoriság nem becsülhető meg a rendelkezésre álló adatok alapján). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben lettek feltüntetve.
1. táblázat: Mellékhatások táblázatos felsorolása (mellékhatások bemutatása az összes
esetre vonatkozó gyakorisággal)
Szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
besorolási gyakori
osztály
Fertőző betegségek és Gombás fertőzések parazitafertőzések Pustulosus kiütés Vérképzőszervi és Anaemia Thrombocytopaenia nyirokrendszeri Haemoglobin-szint betegségek és tünetek emelkedés Endokrin betegségek Hypothyreosis Hyperthyreosis és tünetek 1 Struma
Anyagcsere- és Csökkent étvágy Anorexia táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Insomnia
Idegrendszeri Fejfájás Perifériás Tranziens Posterior 2 betegségek és tünetek neuropathia ischaemiás attack reverzibilis encephalopathi 4 Szédülés Memóriazavar a szindróma 3 5 Dysgeusia (PRES) 6 Szembetegségek és Látászavar Fokozott könnyezés szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Vertigo Füldugulás érzékelő szerv Tinnitus betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Infarctus Tüdőödéma szívvel kapcsolatos myocardii (akut) / 7 Koszorúér- tünetek ischaemia elégtelenség Angina pectoris QT-megnyúlás az 8 Tachycardia EKG-n
9 Érbetegségek és tünetek Hypertonia Haemorrhagia Aneurysma és arteria- Artériás dissectio 10 thromboembolia
Vénás 11 thromboembolia
Tartósan fennálló súlyos hypertonia
13 Kipirulás
14 Légzőrendszeri, Dyspnoe Epistaxis mellkasi és Dysphonia Rhinorrhoea mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Orrdugulás
15 17 Emésztőrendszeri Hasi fájdalom Pancreatitis Duodenalis ulcus betegségek és tünetek 18 Hányinger Dysphagia
Hasmenés Hányás
16 Stomatitis Gastrooesophagea lis-refluxbetegség
Abdominalis distensio
19 Glossitis
20 Gingivitis
Dyspepsia
Székrekedés
Szájszárazság
Flatulentia Máj- és Emelkedett GPT epebetegségek, illetve (ALT) / GOT 21 tünetek (AST)
Emelkedett gammaglutamiltranszferá z
Emelkedett alkalikus foszfatáz vérszint
A bőr és a bőralatti Palmaris- Bőrhámlás Uritarcia szövet betegségei és plantaris 22 26 Erythema Dermatitis tünete erythrodysaesthe 23 sia / Kéz-láb Pruritus Hyperhidrosis szindróma Alopecia Xeroderma (PPE/HFS) 24 Kiütés
25 Acne
Bőrszárazság
A csont-izomrendszer Hátfájás Arthralgia Izomgyengeség és a kötőszövet Myalgia betegségei és tünetei Váz-izom rendszeri fájdalom a mellkasban Vese- és húgyúti Proteinuria betegségek és tünetek Emelkedett kreatinin vérszint
27 Általános tünetek, az Fájdalom Mellkasi Nyálkahártya- 27 alkalmazás helyén fájdalom gyulladás Asthenia fellépő reakciók 29 Hidegrázás Fáradtság Láz
Perifériás ödéma
Laboratóriumi Súlycsökkenés Emelkedett vizsgálatok amilázszint eredményei Emelkedett lipázszint
Emelkedett pajzsmirigystimuláló hormon vérszint
A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások bemutatása az összes esetre vonatkozó gyakorisággal. Az alábbi szakkifejezések kombináltak: 1 Struma, beleértve a toxikus nodularis strumát. 2 Perifériás neuropathia, beleértve a hyperaesthesiát, hypoaesthesiát, a mononeuropathiát, a perifériás neuropathiát, a perifériás szenzoros neuropathiát és a paraesthesiát.
| 3 | Dysgeusia, beleértve az ageusiát, a dysgeusiát és a hypogeusiát. |
| 4 | Memóriazavar, beleértve az amnéziát és a memóriazavart. |
| 5 | PRES a tivozanibbal kezelt betegeknél az öt RCC monoterápiás vizsgálatban nem volt megfigyelhető. Egy beteg |
tapasztalt 4-es fokozatú PRES-t és hypertoniát az AV-951-09-901 vizsgálatban.
| 6 | Látászavarok, beleértve a csökkent látásélességet, a homályos látást és a látászavart. |
| 7 | Infarctus myocardii (akut) / ischaemia, beleértve az akut szívinfarktust, az ischaemiát és az infarctus myocardiit. |
| 8 | Tachycardia, beleértve a sinus tachycardiát, a supraventricularis tachycardiát és a paroxysmalis tachycardiát. |
| 9 | Haemorrhagia, beleértve mellékvesevérzést, az anális haemorrhagiát, a cervixvérzést, a duodenalis ulcusból származó |
vérzést, a gingiva haemorrhagiáját, a haematemesist, haemoptysist, haemorrhagiás anaemiát, haemorrhagiás eróziós gastritist, haemorrhagiás stroke-ot, a szájbeli vérzést, tüdővérzést és a légúti vérzést. 10 Artériás thromboembolia, beleértve az akut infarctus myocardiit, az artériás thrombosist, az arteria iliaca thrombosist, az ischaemiás stroke-ot, az infarctus myocardiit és a tranziens ischaemiás attackot.
| 11 | Vénás thromboembolia, beleértve a mélyvénás thrombosist, az embolia venarumot és az embolia pulmonist. |
| 12 | Tartósan fennálló súlyos hypertonia, beleértve a hypertoniás krízist. |
| 13 | Az arckipirulása, beleértve a flusht és a hőhullámokat. |
| 14 | Dyspnoe, beleértve a dyspnoét és a terheléses dyspnoét. |
| 15 | Hasi fájdalom, beleértve a hasi diszkomfortérzést, a hasi fájdalmat, az al- és felhasi fájdalmat és a hasi rigiditást. |
| 16 | Stomatitis, beleértve a diszkomfortérzést a szájban, a rendellenességeket a szájban és a stomatitist. |
| 17 | Pancreatitis, beleértve a pancreatitist és az acut pancreatitist. |
| 18 | Dysphagia, beleértve a dysphagiát, odynophagiát és az oropharyngeális fájdalmat. |
| 19 | Glossitis, beleértve a glossitist és a glossodyniát. |
| 20 | Gingivitis, beleértve a fogínyvérzést, a fogíny-rendellenességeket, a fájdalmat a fogínyben és a gingivitist. |
| 21 | Emelkedett alanin-aminotranszferáz (GPT vagy ALT) érték / emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (GOT vagy |
AST) érték, beleértve az emelkedett ALT-t és emelkedett AST-t.
| 22 | Erythaema, beleértve az erythaemát, az általános erythaemát és a palmaris erythaemát. |
| 23 | Pruritus, beleértve az generalizált pruritust és a pruritust. |
| 24 | Kiütés, beleértve az erythaemát, a generalizált kiütést, maculopapulás kiütést, papulás kiütést és a viszkető kiütést. |
| 25 | Acne, beleértve az acnét és az akneszerű dermatitist. |
| 26 | Dermatitis, beleértve a bullosus dermatitist. |
| 27 | Fájdalom, beleértve a csontfájdalmat, a rákos fájdalmat, ágyéki fájdalmat, derékfájást, fájdalmat a szájban, fájdalmat |
a végtagokban és a tumoros fájdalmat. 28 Mellkasi fájdalom, beleértve a mellkasi fájdalmat és a nem cardialis eredetű mellkasi fájdalmat. 29 Hidegrázás, beleértve a hidegrázást és a hypothermiát.
A kiválasztott mellékhatások leírása Hypertonia A tivozanibot kezdeti terápiaként kapó betegek 47,6%-ánál jelentettek hypertoniát mellékhatásként; 23,0%-ánál a hypertonia CTC ≥ 3. fokozatú volt. Tartósan fennálló hypertonia („hypertoniás krízis”) 1,0%-nál jelentkezett mellékhatásként, 3. fokozatú vagy magasabb CTC 0,9%-nál volt. Egy beteg meghalt nem kontrollált hypertonia következtében, valószínűsíthetően túladagolás mellett. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) A PRES-t (más néven reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma, RPLS) egy nem RCC-s betegnél erősítették meg megközelítőleg 8 hetes tivozanib-terápiát követően. A PRES neurológiai betegség, amely fejfájással, görcsrohammal, levertséggel, zavartsággal, vaksággal vagy egyéb vizuális vagy neurológiai zavarokkal jelentkezhet. Enyhe vagy középsúlyos hypertonia is felléphet (lásd 4.4 pont). Vénás thromboembolia Tüdőemboliát olyan betegeknél jelentettek (0,7%), akik a tivozanibot kezdő terápiaként kapták az öt RCC monoterápiás alapvizsgálatban, legtöbbjük esetében ennek CTC-fokozata ≥ 3. volt (lásd 4.4 pont). Mélyvénás thrombosist is jelentettek két betegnél (0,3%), egy esetben ≥ 3. CTC-fokozattal (0,1%), aki kezdeti tivozanib-terápiát kapott. Artériás thromboemboliás események Az artériás thromboemboliás mellékhatás a tivozanibot kezdeti terápiaként kapó betegeknél ischaemiás stroke (1,0%), infarctus myocardii (0,7%), tranziens ischaemiás attack (0,7%) és akut infarctus myocardii (0,4%) volt, többségük legalább 3-as CTC-fokozatú, plusz arteria iliaca thrombosis (0,1%) volt. Artériás thromboemboliás mellékhatás miatt nem következett be halál azoknál a betegeknél, akik tivozanibot kaptak kezdeti terápiaként, de egy második vonalbeli tivozanib terápiát kapó betegnél a myocardialis infarctus halállal végződött. Szívelégtelenség Két betegnél (0,3%), akik kezdő terápiaként tivozanibot kaptak az öt RCC monoterápiás alapvizsgálatban, tüdőödémát jelentettek. Mindkét esemény 3-as CTC-fokozatú volt (lásd 4.4 pont). QT/QTc megnyúlás A QT-szakasz megnyúlását két betegnél jelentették (2. és 3. CTC-fokozatú) a tivozanib terápiában résztvevők cardialis biztonságosságát vizsgáló vizsgálatban, egyik eset sem bizonyult súlyosnak (lásd 4.4 és 5.1 pont). Hypothyreosis A tivozanibot kezdeti terápiaként kapó betegek 5,6%-ánál jelentettek hypothyreosist mellékhatásként, ezek CTC-fokozata minden esetben 2-es vagy alacsonyabb volt. Egyetlen betegnél jelentettek súlyos hypothyreosist. Haemorrhagia Beszámoltak vérzéses mellékhatásokról a monoterápiás alapvizsgálatokban a kezdeti terápia során (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Két beteg kapott a szükségesnél nagyobb tivozanib-adagot a monoterápiás vizsgálatok során. Egy olyan beteg, akinek a kórtörténetében hypertonia szerepelt, súlyosbodó, nem kontrollált hypertoniát
tapasztalt, ami az azonos napon bevett 3. adag 1340 mikrogramm (összesen 4020 mikrogramm) tivozanib után meghalt. A másik beteg, aki egy napon belül 2 adagot kapott az 1340 mikrogrammos tivozanibból (összesen 2680 mikrogramm), nem tapasztalt mellékhatást. A tivozanibbal történő kezelés elindítása előtt be kell állítani a vérnyomást, és a betegeket a kezelés alatt a hypertonia kialakulásának kockázata miatt monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Feltételezett túladagolás esetén a tivozanib-terápiát le kell állítani, és a beteget hypertonia kialakulásának kockázata miatt monitorozni kell és szükség esetén kezelni kell a szokásos vérnyomáscsökkentő terápiával. A tivozanib-túladagolásnak nincs különleges kezelése vagy antidotuma.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunmoduláns szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC-kód: L01EK03 Hatásmechanizmus A tivozanib erősen és szelektíven blokkolja mindhárom vascularis endothelialis növekedési faktor receptort (VEGFR), és számos VEGF-indukálta biokémiai és biológiai választ blokkolt in vitro, beleértve a VEGF-ligand-indukálta mindhárom VEGFR 1, 2 és 3 foszforilációját és a humán endothelialis sejtek proliferációját. A következő legerősebben gátolt kináz a c-kit, amely 8-szor kevésbé érzékeny a tivozanibbal való gátlásra, mint a VEGFR 1, 2 és 3. A VEGF erős mitogén faktor, amely központi szerepet játszik a tumorszövetek angiogenézisében és vascularis permeabilitásában. A VEGF-indukálta VEGFR-aktiválással a tivozanib gátolja a tumorszövetek angiogenézisét és vascularis permeabilitását, ezáltal gátolja a tumor növekedését in vivo. Klinikai hatásosság és biztonságosság A tivozanibnak az előrehaladott RCC kezelésében való hatásosságát a következő randomizált klinikai vizsgálatban elemezték. AV-951-09-301 vizsgálat Ez a kontrollos klinikai vizsgálat egy 3. fázisú multicentrikus, nyílt, nemzetközi, randomizált vizsgálat volt, amely a tivozanibot hasonlította össze a szorafenibbel előrehaladott RCC-ben szenvedő betegek körében. Ötszáztizenhét (517) kiújuló vagy áttétes, világos sejteket is tartalmazó RCC-ben szenvedő beteget randomizáltak (1:1), a betegek fele 3 héten keresztül napi egyszer 1340 mikrogramm tivozanibot kapott, amelyet 1 hetes kihagyás követett (3/1-es protokoll), a betegek másik fele napi kétszer kapott 400 mg szorafenibet. A vizsgálat áttétes betegekre kiterjedő ágába nephrectomizált betegeket, illetve olyanokat is bevontak, akiket még nem kezeltek, vagy csupán egyetlen szisztémás terápiában részesültek (immunoterápia/kemoterápia); viszont a korábbi VEGF- vagy mechanisztikus rapamycin (mTOR) célpontú terápia nem volt megengedett. Lehetőség volt a tivozanib karra való áttérés a szorafenibben tapasztalt, a RECIST-kritériumok által meghatározott progresszió esetén egy különálló kiterjesztett vizsgálat protokollja alapján. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt egy független, az elrendezést nem ismerő radiológus értékelése alapján; a kulcsfontosságú másodlagos végpontok magukban foglalták a független radiológiai értékelés szerinti teljes túlélést (OS) és az objektív terápiás válaszarányt (ORR). A beválasztás szerinti (ITT) betegpopuláció 517 betegből állt, a randomizáció szerint 260-an tivozanibot kaptak, 257-en pedig szorafenibet. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők általánosságban kiegyensúlyozottak voltak a tivozanib- és szorafenib-karokban az életkor (átlagos életkor 58,2 vs. 58,4 év), a nem (71,2% vs 73,5% férfi), a népcsoport (95,8% vs 96,9% fehér bőrű), a földrajzi régió (88,1% vs 88,7% Közép-/Kelet-Európából) és metasztatikus RCC előzetes kezelése (69,6% vs. 70,8% még nem kapott kezelést) tekintetében. Az előzetes kezelést kapott betegek
30%-ánál a terápia főleg interferon-alfa volt monoterápiaként, amelyet 75 beteg kapott a tivozanib-karon és 62 beteg a szorafenib karon. A tivozanibbal statisztikailag szignifikáns javulást mutattak ki a PFS és az ORR tekintetében a szorafenibhez képest, a független radiológiai értékelés alapján (2. táblázat és 1. ábra).
1. 1: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje, független radiológiai értékelés
(ITT populáció)
2. táblázat: A hatásosság elemzése a független radiológiai értékelés alapján (ITT
populáció)
Tivozanib Szorafenib Hazárd arány p-érték
(95% CI) (log-rank
teszt)
b Progressziómentes túlélés n=260 11,9 n=257 9,1 0,797 0,042 [medián érték, hónap (95%- (9,3, 14,7) (7,3, 9,5) 0,639 os CI)], ITT populáció c Objektív válaszarány (95%- n=260 33,1% n=257 23,3% 0.014 os CI), ITT populáció (27,4, (18,3, 29,0) 39,2) e Progressziómentes túlélés, n=181 12,7 n=181 9,1 0,756 0,037 d korábbi kezelés nélküli áttétes (9,1, 15,0) (7,3, 10,8) (0,580, 0,985) RCC alcsoport [medián érték, hónap (95%-os CI)] e Progressziómentes túlélés, n=78 11,9 n=76 9,1 0,877 0,520 d egyetlen korábbi kezelés, (8,0, 16,6) (7,2, 11,1) (0,587, 1,309) áttétes alcsoport [medián érték, hónapban (95% CI)]
a A hazárd arány a tivozanib karra vs. szorafenib karra vonatkozóan, a rétegzett Cox-féle proporcionális hazárd modell alapján. A rétegezési faktorok az előzetes kezelések száma (0 vagy 1) és az érintett metasztatikus helyek/szervek száma (1 vagy ≥2). Arányos kockázatokat feltételezve, az 1-nél kisebb hazárd arány a hazárd arány csökkenését mutatja a tivozanib javára; b a rétegezett log rank teszten alapuló p-érték. A rétegezési faktorok az előzetes kezelések száma (0 vagy 1) és az érintett metasztatikus helyek/szervek száma (1 vagy ≥2); c a rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) statisztikán alapuló p-érték. A rétegezési faktorok az előzetes kezelések száma (0 vagy 1) és az érintett metasztatikus helyek/szervek száma (1 vagy ≥2); d A hazárd arány a tivozanib kar vs. szorafenib kar alcsoportelemzésére vonatkozóan a nem rétegzett Cox-féle proporcionális hazárd modell alapján. Arányos kockázatokat feltételezve, az 1-nél kisebb hazárd arány a hazárd arány csökkenését mutatja a tivozanib javára;
e a nem rétegzett log-rank teszten alapuló p-érték az alcsoportelemzéshez. A pivotális vizsgálatban az OS volt a fő másodlagos végpont, és az elemzés magában foglalta az összes randomizált beteg adatát, beleértve azokét, akiknél progresszió következett be a szorafenib terápia során, és áttértek a tivozanibra a kiterjesztett vizsgálat részeként. Az ITT populációban kis számbeli eltérés volt a két kar között a teljes túlélés tekintetében: a medián OS érték 28,2 hónap volt (95%-os CI 22,5, 33,0) a tivozanib kar esetében, a szorafenib karral összehasonlítva, amelynél 30,8 hónap volt (95%-os CI 28,4, 33,3), (HR=1,147, p=0,276). Idősek Egy kontrollált klinikai vizsgálatban (AV-951-09-301), ahol a tivozanibot kapó betegek 25%-a 65 éves vagy idősebb volt, nem volt különbség a hatásosság tekintetében az idősebb és a fiatalabb betegeknél (lásd 4.2 pont). Az RCC alapvizsgálatokban egyes mellékhatások gyakrabban fordultak elő az idősebb betegeknél (lásd 4.4 pont). Farmakodinámiás hatások A cardialis biztonságosságot értékelő, 50 beteggel végzett vizsgálatban, ahol a szolid tumorokat napi 1340 mikrogrammos tivozanibbal kezelték 21 napon át, az átlagos változás a kiindulási állapothoz képest a QTcF-ben 6,8 ms volt az adagolás 21. napján. A maximális változás a kiindulási állapothoz képest a QTcF-ben 9,3 ms volt (90% CI: 5, 13,6), amely a 21. napi adag bevételét követően 2,5 órával történt. A központi tendencia változása az összes mért napra és az összes időpontra nézve 2,2 ms volt. Egyik alanynak sem volt új > 500 ms változása a QtcF-ben; 2 betegnek (4%) voltak a QTcF értékei > 480 ms. Az egyik alanynak (2%) > 60 ms változása volt a kiindulási állapothoz képest a QTcF-ban és 6 alanynak (12%) volt 30 ms és 60 ms közötti változása a kiindulási állapothoz képest (lásd 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a tivozanib előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A tivozanib szájon át történő bevételét követően a csúcs szérumszinteket kb. 2–24 órán belül éri el. Az egyszeri 1340 mikrogrammos adag után az átlag Cmax-érték 10,2 és 25,2 ng/ml közötti volt az egészséges önkéntesekkel és betegekkel végzett vizsgálatokban. Az egyszeri adag AUC0-inf értéke az egészséges önkéntes jelentkezőknél 1340 mikrogramm tivozanibbal 1950 és 2491 ng.hr/ml közötti volt. Az RCC-betegeknél a napi egyszeri 1340 mikrogramm tivozanib 21 vagy 28 napos szedését követően a Cmax 67,5 és 94,3 ng/ml közötti volt, míg az AUC0-24 1180 és 1641 ng.hr/ml közötti volt. Az expozíció dózisarányos 890 és 1340 mikrogramm közötti adagoknál, és dózisfüggő a szélesebb tartományú, 450 mg és 1790 mikrogrammos adagok elemzésekor. Steady-state állapotban az akkumuláció az egyszeri adag szintjén megfigyelt expozíció kb. 6-7-szerese. A clearance hasonló az akut és a krónikus adagolás között, ami nem mutat időfüggő változásokat a PK-ban. Amikor az étkezés tivozanibra gyakorolt hatását értékelték ki egészséges alanyok körében, a sok zsírt tartalmazó ételek fogyasztása 23,4%-kal csökkentette a szérum-csúcskoncentrációkat (Cmax) az éhgyomri gyógyszerbevételhez képest. Az étkezés nem volt hatással a teljes expozícióra (AUC): Ezen adatok alapján a tivozanib étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 4.2 pont). Eloszlás Az in vitro fehérjekötést vizsgáló tanulmányok azt mutatták, hogy a tivozanib > 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Nem volt megfigyelhető a plazmafehérjekötés koncentrációfüggősége a 0,1 és 5 mikromol/l közötti értékű tivozanibnál. A humán plazmában a fő tivozanibkötő összetevő az albumin. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a tivozanib sem szubsztrátja, sem inhibitora a
multidrug efflux pumpának, a P-glikoproteinnek. In vitro vizsgálatok alapján azt feltételezik, hogy a tivozanib az intestinalis BCRP inhibitora. Biotranszformáció In vitro metabolizmus-vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP3A4 és a CYP1A1 képes a tivozanib metabolizására. A változatlan tivozanib a molekula fő cirkuláló formája, és nem mutattak ki jelentősebb metabolitot a szérumban a teljes radioaktivitási expozíció 10%-nál vagy annál nagyobb expozíció esetében. Mivel a CYP1A1 elsődlegesen extrahepatikus szövetekben expresszálódik, mint például a tüdő vagy a belek, valószínűtlennek tartható, hogy ez az izoforma erőteljesen részt venne a máj metabolizmusában. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a tivozanib metabolitjai UGT-mediált biotranszformáción mehetnek keresztül az UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 és UGT1A10 útvonalakon. A tivozanib direkt N-glükuronidációja a kisebb jelentőségű metabolikus út volt in vitro. Elimináció Az RCC-ben szenvedő betegek tartós tivozanib-terápiája után, amely során a 21 napos szedést 7 gyógyszermentes nap követte, a tivozanib Cmin-értéke megközelítőleg 16,0 és 30,9 ng/ml közötti volt. A terminális elimináció fázisát értékelő vizsgálatokban a tivozanib átlagos t½-e 4,5–5,1 nap volt. Egy 14 egyszeri [ C] tivozanib adag szájon át történő bevételét követően a radioaktivitás megközelítőleg 79%-a a székletből, és megközelítőleg 12%-a a vizeletben lévő metabolitból volt visszanyerhető. A vizeletben nem volt felfedezhető változatlan formában a tivozanib, ami azt mutatja, hogy a tivozanib nem választódik ki a vesén keresztül. A tivozanib volt a predomináns gyógyszerrel kapcsolatos anyag 14 a székletben. Az adag 10%-nál nagyobb mennyiségben nem voltak jelen [ C]-tartalmú metabolitok a székletben. Különleges betegpopulációk Életkor, nem és népcsoportok A betegpopuláció farmakokinetikai elemzése alapján nincs az életkornak, a nemnek vagy a népcsoportnak klinikailag releváns hatása a tivozanib farmakokinetikájára. Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegeknek adott egyszeri tivozanib adag farmakokinetkikáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálat azt mutatja, hogy a teljes mérési időszak alatt a tivozanib lassabban eliminálódott a közepesen súlyos (Child-Pugh B) vagy súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Megnövekedett a tivozanib-expozíció a súlyos májkárosodásban (átlagosan az AUC0-∞ 4,0-szerese) és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben (átlagosan az AUC0-∞ 2,6-szorosa). Az enyhe (Child-Pugh A) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem figyeltek meg jelentős expozíciónövekedést (átlagosan az AUC0-∞ 1,2-szerese). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a tivozanib fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó, és az adagot egy darab 1340 mikrogrammos kapszula kétnaponta történő bevételére kell csökkenteni. A tivozanib nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás Tivozanibbal végeztek klinikai vizsgálatokat a normál érték felső határát ≤ 2-szeresen meghaladó szérumkreatinin-koncentrációjú RCC-betegekkel, köztük olyanokkal is, akiknek esetleg korábban eltávolították a veséjét. Bár a veseműködés további károsodásának hatása a tivozanib általános diszpozíciójára nem ismert, egy klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a vizelettel nem ürült változatlan formában a tivozanib, ami azt jelzi, hogy a tivozanib nem választódik ki a vesén keresztül. A tivozanib-expozíció populációszintű farmakokinetikai elemzése alapján nincs szükség adagmódosításra enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Kevés tapasztalat van a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő tivozanib-alkalmazásról, ezért ajánlatos az elővigyázatosság.
CYP és UGT in vitro vizsgálatok A tivozanibbal végzett in vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a tivozanib nem CYP enzim induktor. Az emberi máj mikroszómáival és hepatocitáival végzett in vitro vizsgálatok, amelyek a CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és a CYP3A4 aktivitását vizsgálták, arra utalnak, hogy a tivozanib a CYP2B6 és CYP2C8 enzimek gyenge inhibitora. Az in vitro IC50 és az in vivo kötetlen Cmax-on alapulva a tivozanib klinikailag releváns módon valószínűleg nem lép kölcsönhatásba azokkal az aktív hatóanyagokkal, amelyeket ezek az enzimútvonalak metabolizálnak. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a tivozanib nem gátolja erősen az UGT (UDPglukuronosziltranszferáz) metabolikus aktivitását és a klinikailag releváns gyógyszerek közötti interakciók valószínűleg nem lépnek fel az ezen útvonalak által metabolizált gyógyszerekkel. Transzporter in vitro vizsgálatok In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a tivozanib sem szubsztrátja, sem inhibitora az MDR1 (P-gp), OCT1, OATP1B1, OATP1B3 és BSEP transzporter proteineknek. Továbbá in vitro a tivozanib nem bizonyult az OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 és MATE2-K inhibitorának vagy az MRP2, illetve a BCRP szubsztrátjának. A tivozanib gátolja a transzporterfehérje BCRP-t in vitro, olyan koncentrációkban, amelyek valószínűsíthetően korlátozzák a hatását az intestinalis BCRP aktivitásra in vivo.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Azok a mellékhatások, amelyeket a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciónál kialakultak, és amelyeknek klinikai jelentőségük lehet, a következők voltak: Ismételt dózisok toxicitását elemző, patkányokon végzett vizsgálatokban rendellenességeket észleltek metszőfogak növekedésében (vékony, törékeny fogak, fogvesztés, malocclusiók) a számított humán ekvivalens dózis kb. kétszeresének alkalmazásakor, továbbá a növekedési lemez hypertrophiája volt megfigyelhető a számított humán ekvivalens dózis kb. 0,7–7-szeresénél. A tivozanibról kimutatták, hogy a makákó majmokban a növekedési lemez hypertrophiáját és az aktív sárgatest hiányát okozza, valamint gátolja a tüszők érését olyan dózisszinteken, amelyek ugyanolyan mértékű expozíciót hoztak létre, mint az ajánlott klinikai dózisok esetében. Reprodukció, mutagenezis és termékenységcsökkenés A tivozanib károsan befolyásolhatja a humán termékenységet. A hím patkányok párosodási és termékenységi paramétereit felmérő nemklinikai vizsgálatokban azokban az esetekben, ahol a klinikailag javasolt dózis több mint kétszeresét kapták, a tivozanib növelte az epididymis és a testis súlyát, ami terméketlenséggel járt. A herék megnövekedett tömegét a javasolt klinikai dózis 7-szeresénél figyelték meg. A nőstény patkányoknál az életképtelen magzatok megnövekedett számát jelezték a javasolt klinikai dózis 0,7-szerese esetén, miközben a javasolt klinikai dózis szintjének ≥ 2-szerese terméketlenséget okozott. A tivozanib teratogénnek, embriotoxikusnak és foetotoxikusnak bizonyult a vemhes patkányokban, amikor a dózisszintek 5-ször alacsonyabbak voltak a javasolt klinikai adagnál (60 kg-os emberre vonatkoztatva). Vemhes nyulakon végzett vizsgálatok nem mutattak hatást az anyaállat egészségére vagy az embrió fejlődésére a humán expozíció megközelítőleg 0,6-szorosánál, a javasolt adag esetében. Karcinogenezis A tivozanibbal nem végeztek karcinogén vizsgálatokat.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Fotivda 890 mikrogramm kemény kapszula A kapszula tartalma Mannit Magnézium-sztearát Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E171) Indigókármin (E132) Sárga vas-oxid (E172) Jelölőfesték (sárga) Sellak Propilén-glikol Erős ammóniaoldat Titán-dioxid (E171) Tartrazin alumínium lakk (E102) Jelölőfesték (kék) Sellak Propilén-glikol Erős ammóniaoldat Indigókármin alumínium lakk (E132) Fotivda 1340 mikrogramm kemény kapszula A kapszula tartalma Mannit Magnézium-sztearát Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Jelölőfesték (kék) Sellak Propilén-glikol Erős ammóniaoldat Indigókármin alumínium lakk (E132)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
21 darab kemény kapszulát tartalmazó fehér HDPE tartály biztonsági gyermekzárral. Minden csomag 1 tartályt tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a radioaktív gyógyszerekre vonatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Recordati Netherlands B.V. Beechavenue 54, 1119PW Schiphol-Rijk Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Fotivda 890 mikrogramm kemény kapszula EU/1/17/1215/001 Fotivda 1340 mikrogramm kemény kapszula EU/1/17/1215/002
9. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. 08. 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. 07. 15
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
{ÉÉÉÉ. hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.