Fruzaqla 1 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

FRUZAQLA 1 mg kemény kapszula FRUZAQLA 5 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

FRUZAQLA 1 mg kemény kapszula 1 mg frukintinibet tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 0,0247 mg tartrazin (E102) és 0,0004 mg sunset yellow FCF (E110) színezéket tartalmaz 1 mg-os kemény kapszulánként. FRUZAQLA 5 mg kemény kapszula 5 mg frukintinibet tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 0,1829 mg alluravörös AC (E129) színezéket tartalmaz 5 mg-os kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula. FRUZAQLA 1 mg kemény kapszula Opálos, kemény zselatin kapszula, 3-as méretű (körülbelül 16 mm hosszú), felső részén sárga, alsó részén fehér színű kapszulahéj, amely fekete színű „HM013” és alatta „1 mg” felirattal van ellátva. FRUZAQLA 5 mg kemény kapszula Opálos, kemény zselatin kapszula, 1-es méretű (körülbelül 19 mm hosszú), felső részén piros, alsó részén fehér színű kapszulahéj, amely fekete színű „HM013” és alatta „5 mg” felirattal van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A FRUZAQLA monoterápiában javallott metastaticus colorectalis carcinomában (mCRC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiket korábban már kezeltek az elérhető standard terápiákkal – beleértve a fluoropirimidin‑, oxaliplatin‑ és irinotekán-alapú kemoterápiákat, a VEGF-gátlókat és az EGFRgátlókat –, és progrediáltak vagy intoleránsak akár a trifluridin-tipiracil, akár a regorafenib terápiára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A FRUZAQLA-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell megkezdenie. Adagolás A frukintinib ajánlott dózisa 5 mg (egy 5 mg-os kapszula) naponta egyszer, nagyjából ugyanabban az időben alkalmazva 21 napon keresztül, amit 7 napos nyugalmi periódus követ, teljessé téve a 28 napos kezelési ciklust. A kezelés időtartama A frukintinib-kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a betegség nem progrediál, vagy amíg nem alakul ki elfogadhatatlan toxicitás. Kimaradt dózisok vagy hányás Ha egy dózis 12 órán belül maradt ki, akkor azt be kell venni, és a következő dózist a szokásos rend szerint kell bevenni. Ha egy dózis 12 órán túl maradt ki, akkor azt ki kell hagyni, és a következő dózist a szokásos rend szerint kell bevenni. Ha a beteg hány egy dózis bevétele után, a dózist nem szabad megismételni ugyanazon a napon, hanem a szokásos adagolást kell folytatni a következő napon, az előírtak szerint. Dózismódosítások mellékhatások esetén A dózist a biztonságosság és a tolerálhatóság alapján módosítani kell. A frukintinib-kezelést végleg abba kell hagyni, ha a beteg nem képes tolerálni a napi egyszeri 3 mg-os dózist. A mellékhatások esetén ajánlott dóziscsökkentés ütemezését az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: A FRUZAQLA dóziscsökkentésének ajánlott ütemezése

Dóziscsökkentés Dózis és ütemezés Kapszulák száma és hatáserőssége

ütemezése

Első dóziscsökkentés 4 mg naponta egyszer Négy darab 1 mg-os kapszula naponta egyszer Második dóziscsökkentés 3 mg naponta egyszer Három darab 1 mg-os kapszula naponta egyszer A mellékhatások esetén dózismódosításokra vonatkozó ajánlásokat a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat: A FRUZAQLA ajánlott dózismódosításai mellékhatások esetén

1

Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás

• Függessze fel, ha a vérnyomáscsökkentő

kezelés megkezdése vagy módosítása ellenére a 3. fokozatú vérnyomásemelkedés továbbra is fennáll. Vérnyomás-

1. fokozat • Ha a vérnyomásemelkedés 1. fokozatúvá

emelkedés enyhül, vagy visszaáll a kiindulási szintre, az 1. táblázat szerinti csökkentett dózissal kell folytatni.

Ha a betegnek napi 3 mg szedése mellett is

1. fokozatú vérnyomásemelkedése van, a kezelést

végleg abba kell hagyni.

1. fokozat A kezelést végleg abba kell hagyni.

• Függessze fel a kezelést, amíg a vérzés

teljesen megszűnik vagy 1. fokozatúvá nem enyhül.

• Utána az 1. táblázat szerinti csökkentett

1. fokozat dózissal kell folytatni.

Vérzéses események Ha a betegnél napi 3 mg szedése mellett is

1. fokozatú vérzéses események jelentkeznek, a

kezelést végleg abba kell hagyni.

1. vagy súlyosabb A kezelést végleg abba kell hagyni.

fokozat

• Függessze fel a kezelést, amíg a proteinuria

teljesen megszűnik, vagy értéke 1 g / 24 óra alá nem csökken (1. fokozat).

• Utána az 1. táblázat szerinti csökkentett

dózissal kell folytatni. Proteinuria ≥ 2 g / 24 óra Ha a betegnek napi 3 mg szedése mellett is proteinuriája ≥ 2 g / 24 óra, a kezelést végleg abba kell hagyni. Nephrosis szindróma esetén a kezelést végleg abba kell hagyni.

• Függessze fel a kezelést, amíg kóros

májfunkciós vizsgálati eredményei

1. fokozatúvá nem enyhülnek, vagy vissza

nem állnak a kiindulási szintre.

1. vagy 3. fokozatú • Utána az 1. táblázat szerinti csökkentett

kóros májfunkciós dózissal kell folytatni. vizsgálati eredmények Ha a betegnek napi 3 mg szedése mellett is

1. fokozatú vagy 3. fokozatú kóros májfunkciós

vizsgálati eredményei vannak, a kezelést végleg abba kell hagyni. Kóros májfunkciós Glutamát-piruvát- A kezelést végleg abba kell hagyni. vizsgálati transzamináz (GPT) eredmények vagy glutamát-oxaláttranszamináz (GOT)

1. fokozatú vagy

súlyosabb emelkedése (> 3 × NTFH), egyidejűleg az összbilirubin > 2 × NTFH, cholestasis nélkül;

1. fokozatú kóros

májfunkciós vizsgálati eredmények

• Támogató kezelést kell alkalmazni.
• Függessze fel a kezelést, amíg a PPES

1. fokozat 1. fokozatúvá nem enyhül, vagy vissza nem

áll a kiindulási szintre.

• Utána azonos dózisszinttel kell folytatni.
• Támogató kezelést kell alkalmazni.

Palmoplantaris • Függessze fel a kezelést, amíg a PPES erythrodysaesthesia 1. fokozatúvá nem enyhül, vagy vissza nem szindróma (PPES) áll a kiindulási szintre.

• Utána az 1. táblázat szerinti csökkentett

1. fokozat

dózissal kell folytatni. Ha a betegnél napi 3 mg szedése mellett is

1. fokozatú PPES tapasztalható, a kezelést végleg

abba kell hagyni.

• Függessze fel a kezelést, amíg a reakció

1. fokozatúvá nem enyhül, vagy vissza nem

áll a kiindulási szintre.

• Utána az 1. táblázat szerinti csökkentett

1. fokozat dózissal kell folytatni.

Ha a betegnél napi 3 mg szedése mellett is

1. fokozatú egyéb mellékhatások tapasztalhatók, a

Egyéb mellékhatások kezelést végleg abba kell hagyni. A kezelést abba kell hagyni. Mérlegelje a kezelés folytatását az 1. táblázat

1. fokozat szerinti csökkentett dózissal, ha a toxicitás
2. fokozatúvá enyhül vagy visszaáll a kiindulási

szintre, és a lehetséges előnyök meghaladják a kockázatokat. 1 A nemkívánatos eseményeket a National Cancer Institute egységes terminológiai kritériumainak 5.0-s verziója szerint osztályozták (NCI CTCAE v5). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében a FRUZAQLA alkalmazása nem javasolt, mivel a FRUZAQLA kapcsán nem végeztek vizsgálatokat ebben a betegcsoportban. Idősek 65 éves vagy idősebb betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Gyermekek és serdülők

A FRUZAQLA készítménynek a metastatikus colorectalis carcinoma javallata esetén nincs releváns alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja A FRUZAQLA oralis alkalmazásra szolgál. A kapszulákat egészben kell lenyelni, és bevehetők étkezés közben vagy attól függetlenül is. A kapszulákat nem szabad szétrágni, feloldani vagy felnyitni, mivel az ilyen módosítások lehetséges hatásai nem ismertek.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérnyomásemelkedés Frukintinibbel kezelt betegeknél magas vérnyomásról számoltak be, beleértve a hypertensiv krízist is (lásd 4.8 pont). A frukintinibbel való kezelés megkezdése előtt a már fennálló hypertoniát a megszokott orvosi gyakorlatnak megfelelően kell figyelemmel kísérni és megfelelően kontrollálni. A vérnyomásemelkedést antihypertensiv gyógyszerekkel és szükség esetén a frukintinib dózisának módosításával kell kezelni (lásd 4.2 pont). A frukintinib alkalmazását végérvényesen abba kell hagyni, ha a vérnyomásemelkedés antihypertensiv kezeléssel nem kontrollálható, vagy ha a betegnél hypertensiv krízis lép fel. Vérzéses események Frukintinibbel kezelt betegeknél vérzéses eseményekről számoltak be, beleértve az emésztőrendszeri eseményeket is (lásd 4.8 pont). A frukintinibbel való kezelést követően a betegeknél súlyos és néha halálos kimenetelű vérzéses eseményeket jelentettek. A vérzés kockázatának kitett betegeknél, beleértve az antikoagulánsokkal vagy más, a vérzés kockázatát növelő, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel kezelt betegeket is, a megszokott orvosi gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell a hematológiai és véralvadási profilokat. Azonnali orvosi beavatkozást igénylő súlyos vérzés esetén a frukintinib alkalmazását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Gastrointestinalis perforáció Frukintinibbel kezelt betegeknél tápcsatornai perforációs mellékhatásokról, köztük halálos esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A frukintinibbel való kezelés során rendszeresen figyelni kell, hogy nem jelentkeznek-e gastrointestinalis perforáció tünetei. A frukintinib alkalmazását végleg abba kell hagyni, ha a betegnél gastrointestinalis perforáció jelentkezik. Proteinuria Frukintinibbel kezelt betegeknél előfordultak proteinuriás események.

A frukintinibbel való kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a megszokott orvosi gyakorlatnak megfelelően figyelemmel kell kísérni a proteinuriát. Ha vizelet tesztcsíkkal ≥ 2 g/24 óra proteinuria mutatható ki, szükség lehet az adagolás megszakítására, módosítására vagy abbahagyására. A frukintinib alkalmazását végleg abba kell hagyni, ha a betegnél nephrosis szindróma jelentkezik (lásd 4.2 pont). Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPES) A PPES a leggyakrabban jelentett bőrgyógyászati mellékhatás (lásd 4.8 pont). Ha az észlelt bőrreakció 2. fokozatú vagy súlyosabb, szükség lehet az adagolás megszakítására, módosítására vagy abbahagyására (lásd 4.2 pont). Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Klinikai vizsgálatokban 1 frukintinibbel kezelt betegnél (0,1%) jelentették PRES előfordulását (lásd még 4.8 pont). A PRES egy ritka neurológiai betegség, amely fejfájással, görcsrohamokkal, letargiával, zavartsággal, megváltozott tudati működéssel, vaksággal és egyéb látási vagy neurológiai zavarokkal járhat, egyidejű vérnyomásemelkedéssel vagy anélkül. A PRES diagnózisát agyi képalkotó eljárással, lehetőleg mágneses rezonanciás képalkotással (MRI) kell megerősíteni. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES alakul ki, a frukintinib abbahagyása, valamint a vérnyomáskontroll és az egyéb tünetek támogató orvosi kezelése javasolt. Sebgyógyulási zavar Klinikai vizsgálatokban sebgyógyulási zavarról 1 frukintinibbel kezelt betegnél (0,1%) számoltak be. Javasolt, hogy a betegek műtét előtt legalább 2 hétig ne kapjanak frukintinibet. A frukintinib alkalmazását a műtétet követően legalább 2 hétig nem szabad újrakezdeni, csak ha már klinikailag indokolt, amikor a megfelelő sebgyógyulás jelei mutatkoznak. Artériás és vénás thromboemboliás események Olyan betegek esetén, akiknek a 6 hónapos anamnézisében thromboemboliás esemény (például mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia), illetve a 12 hónapos anamnézisében stroke és/vagy tranziens ischaemiás roham szerepel, javasolt a frukintinib-kezelés megkezdését elkerülni. Artériás thrombosis gyanúja esetén a frukintinib alkalmazását azonnal le kell állítani. Segédanyagok A frukintinib 1 mg-os kapszulák tartrazint (E102) és sunset yellow FCF-t (E110) tartalmaznak, amelyek allergiás reakciókat okozhatnak. A frukintinib 5 mg-os kapszulák alluravörös AC-t (E129) tartalmaznak, amely allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatásai a frukintinib farmakokinetikai tulajdonságaira CYP3A-induktorok A frukintinib és a napi egyszeri 600 mg rifampicin (erős CYP3A-induktor) együttes alkalmazása 65%-kal csökkentette a frukintinib AUCinf értékét, és 12%-kal csökkentette a Cmax értékét. A frukintinib egyidejű alkalmazása erős és közepes fokú CYP3A-induktorokkal kerülendő.

CYP3A-gátlók A frukintinib és a napi kétszer 200 mg itrakonazol (erős CYP3A-gátló) együttes alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős változásokat a frukintinib koncentráció–idő-görbe alatti területében (area under the concentration-time curve, AUC) és Cmax-értékében. CYP3A-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén nincs szükség a frukintinib dózisának módosítására. Gyomorsavcsökkentő szerek A frukintinib és a napi egyszeri 40 mg rabeprazol (protonpumpagátló) együttes alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős változásokat a frukintinib AUC-értékében. Gyomorsavcsökkentő szerekkel való egyidejű alkalmazás esetén nincs szükség a frukintinib dózisának módosítására. A frukintinib hatása más gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságaira Gyógyszerek, amelyek a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátjai A dabigatrán-etexilát (P-gp-szubsztrát) egyszeri 150 mg-os dózisának és a frukintinib egyszeri 5 mg-os dózisának együttes alkalmazása 9%-kal csökkentette a dabigatrán AUC-értékét. A frukintinibbel történő egyidejű alkalmazás során nem javasolt a P-gp-szubsztrátok dózisának módosítása. Gyógyszerek, amelyek az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjai A rozuvasztatin (BCRP-szubsztrát) egyszeri 10 mg-os dózisának és a frukintinib egyszeri 5 mg-os dózisának együttes alkalmazása 19%-kal csökkentette a rozuvasztatin AUC-értékét. A frukintinibbel történő egyidejű alkalmazás során nem javasolt a BCRP-szubsztrátok dózisának módosítása.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél A fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy nagyon hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak a kezelés időtartama alatt, és a frukintinib utolsó dózisának bevétele után legalább 2 hétig. Terhesség A frukintinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Hatásmechanizmusa alapján a frukintinib potenciálisan magzati károsodást okozhat. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak, beleértve a magzati fejlődési rendellenességeket (lásd 5.3 pont). A FRUZAQLA nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a beteg klinikai állapota szükségessé teszi a frukintinibbel történő kezelést. Ha a frukintinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot fenyegető lehetséges veszélyekről. Szoptatás A frukintinib biztonságos alkalmazását szoptatás alatt nem igazolták. Nem ismert, hogy a frukintinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Nincsenek állatkísérletes adatok a frukintinib állati tejbe történő kiválasztódását illetően. A szoptatott újszülöttek/csecsemők vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást a kezelés alatt és az utolsó dózist követően még 2 hétre szüneteltetni kell.

Termékenység A frukintinib emberi termékenységre gyakorolt hatásairól nincsenek adatok. Az állatkísérletek eredményei azt mutatják, hogy a frukintinib károsíthatja a hímek és nőstények termékenységét (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A frukintinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A frukintinib alkalmazása után kimerültség léphet fel (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a következők: vérnyomásemelkedés (49,3%), anorexia (35,6%), proteinuria (35,5%), PPES (34,6%), hypothyreosis (32,4%), dysphonia (28,6%), hasmenés (26,3%) és asthenia (24,5%). A leggyakoribb 3. vagy súlyosabb fokozatú mellékhatás a vérnyomásemelkedés (19,1%) és a PPES (8,3%). A leggyakoribb jelentős mellékhatások a gastrointestinalis vérzés (1,5%), a pneumonia (1,5%), a vérnyomásemelkedés (1,5%) és a gastrointestinalis perforáció (1,3%). A kezelés mellékhatások miatti megszakításának gyakorisága 7,6%. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás a proteinuria (1,6%). A mellékhatások miatti dóziscsökkentés gyakorisága 20,5%. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatások a PPES (6,4%), a vérnyomásemelkedés (3,7%) és a proteinuria (3,4%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakorisága 911, korábban mCRC-vel kezelt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatok összesített adatain alapul. A betegek monoterápiában legalább 1 dózis (5 mg) frukintinibet kaptak (5 mg naponta egyszer 3 hétig/1 hét szünet) medián 3,68 hónap alatt. A klinikai vizsgálatokban vagy a frukintinib forgalomba hozatal utáni alkalmazása során jelentett mellékhatásokat a 3. táblázat MedDRA szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint sorolja fel. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakorisági sorrendben szerepelnek, első helyen a leggyakoribb reakciókkal. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások a csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek.

3. táblázat: A frukintinibbel kezelt mCRC-s betegeknél jelentett mellékhatások (N = 911)

Gyakorisági kategória Mellékhatások

Szervrendszeri kategória

Minden fokozat

Pneumonia

Fertőző betegségek és 1

Gyakori Felső légúti fertőzés

parazitafertőzések 2

Bakteriális fertőzések 3 Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Thrombocytopaenia 4

nyirokrendszeri betegségek Leukopenia

Gyakori 5

és tünetek Neutropenia

Endokrin betegségek és 6

Nagyon gyakori Hypothyreosis

tünetek

7

Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori Anorexia

betegségek és tünetek Gyakori Hypokalaemia

Idegrendszeri betegségek és Posterior reverzibilis

Nem gyakori * tünetek encephalopathia szindróma 8 Nagyon gyakori Vérnyomás-emelkedés

Érbetegségek és tünetek

† Nem ismert Aorta dissectio 9

Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon gyakori Dysphonia

mediastinalis betegségek és Epistaxis

Gyakori 1 0 tünetek Torokfájdalom Hasmenés Nagyon gyakori 1 1 Stomatitis 12 Gastrointestinalis vérzés 13 Emésztőrendszeri Gastrointestinalis perforáció betegségek és tünetek Gyakori Emelkedett pancreasenzim- 14 szintek 15 Szájüregi fájdalom 16 Nem gyakori Pancreatitis Emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz-szint 17 Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett összbilirubinszint illetve tünetek Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint 18 Nem gyakori Cholecystitis Palmoplantaris

A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori

erythrodysaesthesia szindróma

betegségei és tünetei

19 Gyakori Kiütés

A csont- és izomrendszer, Musculoskeletalis

20 valamint a kötőszövet Nagyon gyakori diszkomfortérzés

betegségei és tünetei Arthralgia

Vese- és húgyúti betegségek 2

1 Nagyon gyakori Proteinuria

és tünetek

Asthenia

Általános tünetek, az Nagyon gyakori

Kimerültség

alkalmazás helyén fellépő

Gyakori Nyálkahártya-gyulladás

reakciók

*, 22 Nem gyakori Sebgyógyulási zavar A biztonságossági adatok az összes olyan mCRC-s beteg adatain alapulnak, akik legalább 1 dózis (5 mg) frukintinib monoterápiában részesültek (5 mg naponta egyszer 3 hétig/1 hét szünet) az alábbi vizsgálatok összesítése alapján: 2012-013- 00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2, beleértve a nyílt elrendezésű,bevezető biztonságossági japán kohorszvizsgálatot; 2009-013-00CH1; 2012-013-00CH3; 2015-013-00US1. *Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során jelentették. † A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során jelentették. Az alábbi kifejezések nem egyetlen eseményt, hanem összefüggő események csoportját jelentik, amelyek egy kórállapotot írnak le: 1 A felső légúti fertőzések közé tartozik a nasopharyngitis, a torokgyulladás, a felső légúti fertőzés. 2 A bakteriális fertőzések a következők voltak: tünetmentes bacteriuria, bakteriális fertőzés, bacteriuria, cellulitis, Clostridium difficile colitis, Clostridium difficile-fertőzés, Enterobacter sepsis, húgyúti Escherichia fertőzés, folliculitis, furunculus, paronychia, streptococcusos pharyngitis, streptococcusos bacteraemia, bakteriális húgyúti fertőzés, staphylococcusos húgyúti fertőzés. 3 A thrombocytopaenia magában foglalja a csökkent vérlemezkeszámot, a thrombocytopaeniát. 4 A leukopenia magában foglalja a leukopeniát, a fehérvérsejtszám csökkenését. 5 A neutropenia magában foglalja a neutropeniát, a neutrofilek számának csökkenését. 6 A hypothyreosis magában foglalja a vér pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) -szint emelkedését, a hypothyreosist. 7 Az anorexia magában foglalja az étvágycsökkenést, a fogyást. 8 A vérnyomásemelkedés magában foglalja az emelkedett diasztolés vérnyomást, a megnövekedett vérnyomást, a diasztolés hypertensiót, a hypertensiót, a hypertensiv krízist. 9 A dysphonia magában foglalja az aphoniát, a dysphoniát. 10 A torokfájdalom magában foglalja a laryngealis diszkomfortérzést, a laryngealis fájdalmat, az oropharyngealis diszkomfortérzést, az oropharyngealis fájdalmat. 11 A stomatitis magában foglalja az aftózus fekélyt, az ínyfekélyt, a szájfekélyt, a stomatitist, a nyelvfekélyt.

12 A gastrointestinalis vérzés magában foglalja az anális vérzést, az anastomosisvérzést, a gyomorvérzést, a gastrointestinalis vérzést, a haematocheziát, a haemorrhoidális vérzést, a bélvérzést, az alsó gastrointestinalis vérzést, a rektális vérzést, a felső gastrointestinalis vérzést. 13 A gastrointestinalis perforáció magában foglalja a gyomorperforációt, gyomorfekély perforációját, gyomor-bél perforációt, bélperforációt, vastagbél-perforációt, végbél-perforációt, vékonybél-perforációt. 14 Az emelkedett pancreasenzim-szintek magukban foglalják az amiláz emelkedését, a hiperamilázémiát, a hiperlipázémiát, a lipáz emelkedését. 15 A szájüregi fájdalom magában foglalja az ínyfájást, a szájfájdalmat, a fogfájást. 16 A pancreatitis magában foglalja a pancreatitist, az akut pancreatitist. 17 Az emelkedett összbilirubinszint magában foglalja a konjugált bilirubin megemelkedett szintjét, a megemelkedett bilirubinszintet a vérben, a konjugálatlan bilirubin megemelkedett vérszintjét, a hyperbilirubinaemiát, az icterust, a cholestaticus icterust. 18 A cholecystitis magában foglalja a cholecystitist, az acut cholecystitist, a fertőzéses cholecystitist. 19 A kiütések közé tartozik a kiütés, az erythemás kiütés, a maculosus kiütés, a maculo-papulosus kiütés, a papulosus kiütés, a viszkető kiütés. 20 A musculoskeletalis panaszok közé tartozik a csontfájdalom, az izomgörcsök, a mellkasi musculoskeletalis fájdalom, a musculoskeletalis fájdalom, a nyaki fájdalom, a végtagfájdalom. 21 A proteinuria magában foglalja az albuminuriát, a fehérjék vizeletben való jelenlétét, a proteinuriát. 22 A sebgyógyulási zavar magában foglalja a gyógyulási zavart, a seb szétnyílását (dehiscencia). Kiemelt mellékhatások leírása Az alább kiemelt mellékhatásokra vonatkozó adatok olyan betegeken alapulnak, akik legalább 1 dózis (5 mg) frukintinibet kaptak (5 mg napi egyszeri dózis 3 héten át/1 hét szünet) három randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013- GLOB1/FRESCO-2). Az ezekre a mellékhatásokra vonatkozó kezelési irányelveket a 4.4 pont ismerteti. Vérnyomásemelkedés A betegek 47,4%-ánál jelentettek vérnyomásemelkedést a frukintinib karon. Ezen események körülbelül fele a frukintinibbel való kezelés megkezdését követő első 2 héten következett be. Legalább

1. fokozatú hypertensiós eseményeket a betegek 18,4%-ánál jelentettek a frukintinib karon. A

frukintinibbel kezelt betegeknél a tünetek megjelenéséig eltelt medián időtartam 15 nap volt (tartomány: 1 nap és 7,6 hónap között). A frukintinibbel kezeltek közül három betegnél (0,4%) alakult ki hypertensiv krízis. Az esetek többsége rendeződött vagy megszűnt az adagolás felfüggesztése, illetve a dózis csökkentése után, melyekre a betegek 3,1%-ánál, illetve 3,7%-ánál került sor. A vérnyomásemelkedés a betegek 0,5%-ánál vezetett a kezelés végleges abbahagyásához. Vérzéses események A frukintinib karon a betegek 26,5%-ánál, míg a placebo karon 14,6%-nál jelentettek vérzéses eseményeket. A legtöbb vérzéses mellékhatás a frukintinibbel kezelt betegeknél enyhe vagy közepes súlyossági fokozatú volt (a legalább 3. fokozatú vérzéses események előfordulása 2,0% volt frukintinib karon). Az előfordulásig eltelt medián időtartam a frukintinibbel kezelt betegeknél 23 nap volt (tartomány: 1 nap és 9,8 hónap között). A frukintinib karon a betegek 0,5%-ánál jelentettek halálos kimenetelű vérzéses eseményeket. Az adagolás megszakításához vezető vérzéses események előfordulása 1,2% volt. A leggyakoribb vérzéses reakciók a gastrointestinalis vérzés (7%) és az epistaxis (5,6%) voltak. A leggyakrabban jelentett jelentős vérzéses esemény a gastrointestinalis vérzés volt, amelyről a frukintinib karon a betegek 1,5%-ánál, míg a placebo karon a betegek 0,5%ánál számoltak be. Gastrointestinalis perforáció A frukintinib karon a betegek 1,5%-ánál jelentettek tápcsatornai perforációs eseményeket. A frukintinibbel kezelt betegek 0,1%-ánál számoltak be halálos kimenetelű gastrointestinalis perforációról. A leggyakoribb gastrointestinalis perforációs esemény a bélperforáció volt (0,8%). Az adagolás megszakításához vezető gastrointestinalis perforációs események előfordulása 1,0% volt.

Proteinuria A betegek 32,9%-ánál jelentettek proteinuriát a frukintinib karon. A legtöbb proteinuriás esemény a frukintinibbel kezelt betegeknél enyhe vagy közepes súlyossági fokozatú volt (a legalább 3. fokozatú proteinuriás események előfordulása 2,8% volt a frukintinib karon). A frukintinibbel kezelt betegeknél a tünetek megjelenéséig eltelt medián időtartam 28 nap volt (tartomány: 6 nap és 1,3 év között). Az esetek többsége rendeződött vagy megszűnt az adagolás felfüggesztése, illetve a dózis csökkentése után. A proteinuria a frukintinibbel kezelt betegek 1,8%-ánál vezetett a kezelés végleges abbahagyásához. Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPES) A betegek 32,7%-ánál jelentettek palmoplantaris erythrodysaesthesia szindrómát a frukintinib karon. Legalább 3. fokozatú PPES-t a betegek 8,5%-ánál jelentettek a frukintinib karon. A frukintinibbel kezelt betegeknél a tünetek megjelenéséig eltelt medián időtartam 20 nap volt (tartomány: 1 nap és 7,4 hónap között). Az esetek többsége rendeződött vagy megszűnt az adagolás felfüggesztése, illetve a dózis csökkentése után, melyekre a betegek 6,4%-ánál, illetve 6,3%-ánál került sor. A PPES a betegek 0,5%-ánál vezetett a kezelés végleges abbahagyásához. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) A klinikai vizsgálatok során frukintinib monoterápiában részesülő betegeknél egy esetben (0,1%) számoltak be PRES (4. fokozat) kialakulásáról. PRES előfordulásáról a forgalomba hozatal utáni alkalmazás kapcsán is beszámoltak. A PRES-esetek mindegyike rendeződött a kezelés után és az adagolás abbahagyásával. Hypothyreosis A betegek 31,5%-ánál jelentettek hypothyreosist a frukintinib karon. A pajzsmirigy legalább

1. fokozatú rendellenes működése a frukintinib karon ritkán fordult elő (0,3%). A frukintinibbel kezelt

betegeknél a tünetek megjelenéséig eltelt medián időtartam 56 nap volt (tartomány: 18 nap és 1,4 év között). Egyetlen esetben sem került sor dóziscsökkentésre vagy a kezelés abbahagyására. Fertőzések Fertőzésről a frukintinibbel kezelt betegek 23,4%-ánál és a placebo kar betegeinek 13,3%-ánál számoltak be. A frukintinibbel kezelt betegek esetén a legtöbb fertőzéses esemény enyhe vagy közepes súlyosságú volt (a 3. fokozatú vagy súlyosabb fertőzések incidenciája 6% volt a frukintinib karon). Súlyos fertőzésről a betegek 4,1%-ánál számoltak be és halálos kimenetelű fertőzéses eseményről a betegek 1,0%-ánál számoltak be a frukintinib karon. Az adagolás leállításához vezető fertőzések incidenciája 0,9% volt. A leggyakoribb fertőzéses reakció a felső légúti fertőzés volt (5,0%). A leggyakrabban jelentett súlyos fokú fertőzés a pneumonia volt (1,4%). Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények Kóros májfunkciós vizsgálati eredményről a frukintinibbel kezelt betegek 36,4%-ánál és a placebo kar betegeinek 23,5%-ánál számoltak be. A frukintinibbel kezelt betegek esetén a legtöbb hepatobiliaris rendellenesség enyhe vagy közepes súlyosságú volt (a 3. fokozatú vagy súlyosabb kóros májfunkciós vizsgálati eredmények incidenciája a frukintinib karon 8,8% volt). A leggyakoribb kóros májfunkciós vizsgálati eredmény az emelkedett GOT-szint (18,1%), a emelkedett összbilirubinszint (18,3%) és az emelkedett GPT-szint (15,5%) volt. A jelentkezésig eltelt medián időtartam a frukintinibbel kezelt betegek esetén 28 nap volt (tartomány: 4 nap – 12 hónap). Súlyos fokban kóros májfunkciós vizsgálati eredményről a betegek 2,3%-ánál, és halálos kimenetelű kóros májfunkciós vizsgálati eredményről a betegek 0,3%-ánál számoltak be a frukintinib karon. Kóros májfunkciós vizsgálati eredmény az adagolás megszakításához a betegek 4,6%-ánál, a dózis csökkentéséhez a betegek 2,0%-ánál, a kezelés végleges leállításához pedig a betegek 1,5%-ánál vezetett.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban vizsgált legmagasabb frukintinib-dózis napi 6 mg volt. A frukintinib túladagolásának hatásai nem ismertek, és a frukintinib túladagolásának nincs ismert ellenszere. Túladagolás esetén meg kell szakítani a frukintinib adását, általános támogató intézkedéseket kell tenni, és megfigyelés alatt kell tartani a beteget állapotának klinikai stabilizálódásáig.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGFR) -tirozinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EK04 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A frukintinib a VEGFR-1, -2 és -3 szelektív tirozinkináz-gátlója, melynek tumorellenes hatása a tumorok angiogenezisének elnyomásából ered. Szív-elektrofiziológia A frukintinib ajánlott dózisa mellett nem észlelték a szívfrekvenciával korrigált QT-intervallum (QTc) meghosszabbodását (> 10 milliszekundum). A koncentráció-QT-analízis (N = 205) nem mutatott összefüggést a frukintinib plazmakoncentrációja és a QTc-intervallum kiindulási értékhez képest mért változása között. Klinikai hatásosság és biztonságosság A legjobb támogató kezelés (best supportive care, BSC) mellett adott frukintinib hatásosságát és biztonságosságát randomizált, placebokontrollos, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban (FRESCO-2) vizsgálták korábban egyebek mellett oxaliplatin- vagy irinotekán-alapú kemoterápiával kezelt mCRC-s betegeknél. A frukintinib FRESCO-2 vizsgálatban mutatott klinikai hatásosságát az alábbiakban ismertetjük. FRESCO-2 vizsgálat A frukintinib klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy globális, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban (FRESCO-2) vizsgálták 691 mCRC-s beteg bevonásával, akiket korábban a standard törzskönyvezett gyógyszerekkel, köztük fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-alapú kemoterápiával, anti-VEGF biológiai terápiával, illetve vad típusú RAS esetén anti-EGFR terápiával kezeltek, és a trifluridin/tipiracil és/vagy a regorafenib kezelés mellett betegségprogresszió vagy ezekkel szembeni intolerancia alakult ki. A betegeket a trifluridin/tipiracil vagy a regorafenib vonatkozásában intoleránsnak tekintették, ha legalább 1 dózist kaptak bármelyik hatóanyagból, és a terápiát a betegség progressziójától eltérő okból abbahagyták. Az MSI-H vagy dMMR tumoros betegeket előzőleg immunellenőrzőpont-gátlókkal, a BRAF V600E mutációs tumoros betegeket pedig előzőleg BRAF-gátlóval kezelték, amennyiben az adott beteg országában vagy régiójában ezt engedélyezték és elérhető volt. A randomizálást a korábbi terápia

(trifluridin/tipiracil vs. regorafenib vs. trifluridin/tipiracil és regorafenib), a RAS-státusz (vad típusú vs. mutáns) és az áttétes betegség időtartama (≤ 18 hónap vs. > 18 hónap) alapján stratifikálták. Kizárták azokat a betegeket, akiknél az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítőképességi állapot ≥ 2, a bal kamrai frakció ≤ 50%, a szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm, a vizeletfehérje ≥ 1 g/24 óra vagy a testtömeg <40 ttkg volt. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt (a vizsgálók által a RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok] 1.1-es verziója alapján értékelve), illetve a további szupportív másodlagos végpontok közé tartozott a betegségkontroll-arány. Összesen 691 beteget randomizáltak (2:1 arányban), hogy naponta egyszer 5 mg frukintinibet (N = 461) és BSC-t vagy naponta egyszer placebót (N = 230) és BSC-t kapjanak (a továbbiakban: frukintinib, illetve placebo) szájon át alkalmazva, 21 napig kezeléssel, majd 7 napig kezelés nélkül, 28 napos kezelési ciklusban. A 691 randomizált beteg medián életkora 64 év volt (tartomány: 25–86 év), a betegek 47%-a ≥ 65 éves volt. A betegek 55,7%-a férfi volt, 80,9%-uk fehér, és az ECOG szerinti teljesítménystátuszuk 0 (43,1%) vagy 1 (56,9%) volt. Vad típusú RAS-gént tartalmazó daganatról a betegek 36,9%-ánál számoltak be a vizsgálatba való belépéskor. Az áttétes betegség medián időtartama 39 hónap volt (tartomány: 6 hónap és 16,1 év között). Az áttétes betegségre alkalmazott korábbi terápiás eljárások számának mediánja 4 volt (tartomány: 2–16). A fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-alapú kemoterápiás kezelés mellett a betegek 96,4%-a kapott korábban anti-VEGF terápiát, 38,8%-a anti-EGFR terápiát, 52,2%-a trifluridin/tipiracilt, 8,4%-a regorafenibet, 39,4%-a trifluridin/tipiracilt és regorafenibet egyaránt, 4,6%-a immunterápiát, illetve 2,3%-a BRAF-gátlót. A FRESCO-2 vizsgálatban a BSC mellé adott frukintinib statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az OS és a PFS tekintetében a placebo plusz BSC alkalmazásához képest (lásd

1. táblázat és 1. ábra).

4. táblázat: A FRESCO-2 vizsgálat hatásossági eredményei

Végpont Frukintinib Placebo

(N = 461) (N = 230)

OS

Mediánérték (hónap) (95%-os CI) 7,4 (6,7, 8,2) 4,8 (4,0, 5,8) 1 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,55, 0,80) 2 p-érték < 0,001 3

PFS

Mediánérték (hónap) (95%-os CI) 3,7 (3,5, 3,8) 1,8 (1,8, 1,9) 1 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,32 (0,27–0,39) 2 p-érték < 0,001 Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; HR = relatív hazárd; N = betegek száma; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés Az OS és a PFS mediánját a Kaplan–Meier-módszerrel számították ki. 1 A HR-t és annak 95%-os CI-jét stratifikált Cox-féle időarányos kockázati modellel becsülték (figyelembe véve a rétegzési tényezőket), amelyben a kezelési kar volt az egyetlen kovariáns. 2 A p-értéket (2 oldalú) a stratifikációs tényezők figyelembevételével a rétegzett lograngpróba segítségével számították ki. 3 A vizsgálók által a RECIST 1.1-es verziója alapján értékelve.

1. ábra: A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje a FRESCO-2 vizsgálatban

1,0 FRUZAQLA + BSC Teljes túlélés (OS) Placebo + BSC valószínűsége

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Idő (hónap) Kockázatnak kitett betegek száma Placebo 230 216 184 153 125 105 89 73 63 45 37 31 20 15 10 6 3 2 1 0 FRUZAQLA 461 449 429 395 349 297 266 224 184 143 113 79 58 41 23 14 7 4 4 0 Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztályánál eltekint a FRUZAQLA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a metastatikus colorectalis carcinoma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A frukintinib orális alkalmazását követően a plazma frukintinib-csúcskoncentrációjának (Tmax) eléréséhez szükséges medián idő körülbelül 2 óra volt. A frukintinib körülbelül 24 órával a gyógyszer beadása után második felszívódási csúcsot mutatott. A napi egyszeri dózis ismételt adagolását követően a frukintinib-expozíció (Cmax és AUC0-24 óra) az 1–6 mg-os dózistartományban (az ajánlott dózis 0,2–1,2-szerese) dózisarányosan nőtt. A frukintinib napi egyszeri 5 mg-os dózisát adva 21 napon keresztül, minden 28 napos ciklusban 7 nap szünettel, előrehaladott szolid tumoros betegeknél 14 nap után érték el a frukintinib egyensúlyi állapotát, és az AUC0-24 óra alapján számított átlagos felhalmozódás 4-szeres volt az egyszeri dózishoz képest. Az ajánlott 5 mg-os frukintinibdózis mellett a frukintinib Cmaxés AUC0-24 óra geometriai átlaga (%CV) egyensúlyi állapotban 300 ng/ml (28%), illetve 5880 ng×h/ml (29%) volt. Élelmiszerek hatása Az éhgyomri állapothoz képest egészséges alanyoknál a magas zsírtartalmú ételeknek nem volt klinikailag jelentős hatásuk a frukintinib farmakokinetikájára. A frukintinib étkezés közben vagy attól függetlenül is beszedhető. Eloszlás A frukintinib látszólagos eloszlási térfogata körülbelül 48,5 l. A frukintinib plazmafehérje-kötődése körülbelül 95% in vitro, és a frukintinib főleg humán szérum albuminhoz kötődik. Biotranszformáció A frukintinibet több enzim is metabolizálja, beleértve a CYP450 (CYP3A és CYP2C alcsaládok) és a 14 nem CYP450 enzimrendszereket. A [ C]-gyel jelölt frukintinib in vivo metabolizmusának és tömegegyensúlyának vizsgálata kimutatta, hogy a frukintinib elsősorban változatlan formában van jelen az emberi plazmában, ami a plazmában a teljes expozíciójának körülbelül 72%-át teszi ki, a

CYP3A4 révén kialakuló N-demetil-metabolit pedig a plazmában a teljes expozíciójának körülbelül 17%-át teszi ki. Az egyéb metabolikus útvonalak közé tartozik a több helyszínen zajló mono-oxidáció, O-demetiláció, N-demetiláció, O-kinazolin gyűrű hidrolízise és amid-hidrolízis. A II. fázisú metabolitok főként az I. fázisú termékek glükuronsav- és kénsavkonjugátumai. In vitro vizsgálatok Citokróm P450 enzimek A frukintinib metabolizmusában a CYP izoformák közül CYP3A4 volt a fő enzim a CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 kismértékű közreműködésével. A frukintinib terápiás szempontból releváns koncentrációban nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A működését, illetve nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP3A működését. Transzporterrendszerek A frukintinib nem szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp), a szerves aniontranszport fehérjének (OATP)1B1 vagy az OATP1B3-nak. A frukintinib in vitro dózisfüggően gátolta a P-glikoproteint (P-gp) és az emlőkarcinóma rezisztencia fehérjét (breast cancer resistance protein – BCRP), továbbá pH-függő vízoldahatóságot mutatott. A frukintinib terápiásan releváns koncentrációban nem gátolja a következők működését: OATP1B1, OATP1B3, szerves anion transzporter (OAT)1, OAT3, szerves kation transzporter (OCT)2, multidrug és toxin extrúziós fehérje (MATE)1 vagy MATE2-K. Elimináció A frukintinib látszólagos clearance-e (CL/F) 14,8 ml/perc az egyensúlyi állapot elérésekor napi egyszeri adagolást követően előrehaladott szolid tumoros betegeknél. A frukintinib átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 42 óra. 5 mg radioaktívan jelölt frukintinib egyszeri beadását követően egészséges alanyoknál a dózis körülbelül 60%-a a vizeletből (a dózis 0,5%-a változatlan frukintinibként), 30%-a pedig a székletből (a dózis 5%-a változatlan frukintinibként) volt kinyerhető. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A populáció-farmakokinetikai elemzések során az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás (kreatinin clearance [CrCL] 30–89 ml/perc) nem volt klinikailag jelentős hatással a frukintinib farmakokinetikájára. Egy farmakokinetikai vizsgálatban a szabad frukintinib AUC0-inf és Cmax értéke hasonló volt a közepes (CrCL: 30–59 ml/perc, N = 8) vagy súlyos fokú (CrCL: 15–29 ml/perc, N = 8) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, mint a normális vesefunkcióval (CrCL: ≥ 90 ml/perc, N = 8) rendelkezőknél. Májkárosodás A populáció-farmakokinetikai elemzések során nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a frukintinib farmakokinetikájában a normál májfunkciójú és az enyhe májkárosodásban (összbilirubin ≤ NTFH és GOT > NTFH, illetve összbilirubin > 1–1,5-szeres NTFH és bármilyen GOT-érték) szenvedő betegek között. A májkárosodás farmakokinetikai hatását célzó vizsgálat során a frukintinib egyszeri 2 mg-os orális adagjának beadását követően nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a frukintinib dózis-normalizált AUC értékében a közepesen súlyos (Child Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő alanyoknál a normál májfunkciójú alanyokhoz képest. Életkor, testtömeg, nem vagy rassz A populáció-farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy az életkor (18–82 év), a testtömeg (48– 108 ttkg), a nem vagy a rassz nincsenek klinikailag releváns hatással a frukintinib farmakokinetikájára.

Gyermekek és serdülők 18 év alatti betegeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a frukintinibbel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású és reproduktív toxicitási vizsgálatokban toxicitást figyeltek meg a frukintinib várható humán terápiás koncentrációinál alacsonyabb átlagos plazmakoncentrációja mellett. Toxicitás ismételt adagolással Az ismételt adagolású állatkísérletes toxicitási vizsgálatok során a fő célszervi hatásokat a gyomorbélrendszerben, a máj- és epeutakban, az immunrendszerben, a csontrendszerben (combcsont és fogak), a vesékben, a vérképzőrendszerben és a mellékvesében azonosították, és úgy tűnik, hogy ezek a hatások a VEGFR-gátlással és/vagy a VEGFR jelátviteli útvonalak megszakításával függnek össze. A csontrendszert érintő tünetek (törött/elvesztett fogak) kivételével minden tünet 4 hét után visszafordítható volt kezelés nélkül. Fertilitási zavar A fertilitás és a korai embrionális fejlődés patkányokon végzett vizsgálatában a hímek, illetve nőstények reprodukciós indexét a humán AUC körülbelül 3,2-szeresének, illetve 0,8-szorosának megfelelő expozíciók csökkentették. Ugyanebben a vizsgálatban a preimplantációs veszteség dózisfüggő emelkedését figyelték meg. Reproduktív toxicitás Egy patkányokon végzett embrió- és magzatfejlődési vizsgálatban szubklinikai expozíciós szintek mellett, jelentős anyai toxicitás nélkül is embriotoxikus és teratogén hatásokat figyeltek meg, amelyek külső, zsigeri és csontrendszeri magzati rendellenességekből tevődtek össze. A rendellenességek elsősorban a fejet, a farkat, a nyelvet, az ereket, a szívet, a csecsemőmirigyet és a fejlődő csontvázat (különösen a csigolyákat) érintették. Genotoxicitás In vitro és in vivo vizsgálatokban nem figyeltek meg genotoxicitásra utaló jeleket. Karcinogenitás A frukintinibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalma kukoricakeményítő mikrokristályos cellulóz (E460) talkum (E553b) Kapszulahéj (kizárólag az 1 mg-os kemény kapszula esetén) zselatin titán-dioxid (E171)

tartrazin (E102) sunset yellow FCF (E110) Kapszulahéj (kizárólag az 5 mg-os kemény kapszula esetén) zselatin titán-dioxid (E171) alluravörös AC (E129) brillantkék FCF (E133) Jelölőfesték sellak (E904) propilénglikol (E1520) kálium-hidroxid fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Tartsa szorosan zárva a tartályt.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály (45 ml) polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal, és szilikagélt tartalmazó HDPE nedvességmegkötő betéttel. A nedvességmegkötő betétet a tartályban kell tartani. Minden tartály 21 db kemény kapszulát tartalmaz. Minden tartály külön dobozba van csomagolva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower, Dublin 2 D02 HW68 Írország medinfoEMEA@takeda.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/24/1827/001 EU/1/24/1827/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. június 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.