Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Fylrevy 14,2 mg filmtabletta Fylrevy 18,9 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Fylrevy 14,2 mg filmtabletta 14,2 mg ösztetrolt tartalmaz (ösztetrol-monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 42,9 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Fylrevy 18,9 mg filmtabletta 18,9 mg ösztetrolt tartalmaz (ösztetrol-monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 37,9 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Fylrevy 14,2 mg filmtabletta Narancssárga, 6 mm átmérőjű, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, az egyik oldalán csepp alakú mélynyomású jelzéssel ellátva. Fylrevy 18,9 mg filmtabletta Sárga, 6 mm átmérőjű, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, az egyik oldalán csepp alakú mélynyomású jelzéssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Ösztrogénhiányos tünetek hormonpótló kezelése (hormone replacement therapy, HRT) hysterectomián átesett, postmenopausában lévő nőknél. Ösztrogénhiányos tünetek hormonpótló kezelése (hormone replacement therapy, HRT) megtartott uterus mellett olyan, postmenopausában lévő nőknél, akiknél az utolsó menstruáció óta legalább 12 hónap telt el.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Fylrevy kizárólag ösztrogént tartalmazó készítmény. Adagolás Naponta egyszer egy tablettát kell szájon át bevenni, lehetőleg mindennap azonos időpontban, étkezéstől függetlenül, szükség esetén kis mennyiségű vízzel. Folyamatos adagolás javasolt. Postmenopausalis tünetek kezelésének megkezdésekor, illetve fenntartó adagként a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig (lásd még 4.4 pont). Megtartott uterus mellett A kezelést egy Fylrevy 14,2 mg filmtablettával kell kezdeni, és amennyiben a tünetek enyhülésében megnyilvánuló klinikai válasz nem megfelelő, akkor az adag egy Fylrevy 18,9 mg filmtablettára emelhető. Az ösztrogén-kezelés kiegészítésére jóváhagyott progesztogént folyamatosan kell mellette adagolni. Hysterectomián átesett nők A dózis egy Fylrevy 18,9 mg filmtabletta. Hysterectomián átesett nőknél nem javasolt progesztogén hozzáadása, kivéve, ha korábban endometriosist diagnosztizáltak náluk. A kezelés megkezdése vagy megváltoztatása Azoknál a nőknél, akik nem alkalmaznak HRT-t, vagy olyan nőknél, akik csak ösztrogéntartalmú hormonpótló készítményről vagy folyamatosan szedett kombinált hormonpótló készítményről váltanak, a kezelés bármelyik megfelelő napon elkezdhető. Azoknál a nőknél, akik ciklikus vagy szekvenciális hormonpótló kezelési rendről térnek át, a kezelést az előző kezelés befejezését követő napon kell elkezdeni. Teendő kimaradt tabletta esetén Ha a beteg elfelejtett bevenni egy tablettát, a lehető leghamarabb be kell azt vennie. Ha több mint 12 óra telt el, a kezelést a következő tablettával kell folytatni az elfelejtett tabletta bevétele nélkül. A kihagyott tabletta megnövelheti az áttöréses vérzés vagy pecsételő vérzés valószínűségét, ha az uterus megtartott. Májkárosodás Az ösztetrol ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő nőknél mindaddig, amíg a májfunkciós laboratóriumi értékek vissza nem térnek a normál tartományba (lásd 4.3. pont). Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2. pont). Vesekárosodás Az ösztetrol nem javasolt közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő nőknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2. pont). Gyermekek és serdülők Az ösztetrolnak nincs releváns alkalmazása gyermekek és serdülők esetén az ösztrogénhiányos tünetek hormonpótló kezelése (HRT) postmenopausában lévő nőknél indikációban.
Idősek Az ösztetrol biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták a 65 év feletti nőknél kezdett kezelések esetén. Ennél a populációnál adagolási ajánlás nem adható. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Ismert, múltbeli vagy feltételezett emlőcarcinoma.
- Ismert, múltbeli vagy feltételezett ösztrogénfüggő rosszindulatú daganat (például
endometriumcarcinoma).
| - | Nem kivizsgált hüvelyi vérzés. |
| - | Kezeletlen endometriumhyperplasia. |
| - | Múltbeli vagy fennálló vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembolia). |
| - | Ismert thrombophiliás betegségek (például protein C-, protein S- vagy antitrombinhiány, lásd |
4.4 pont).
- Aktív vagy a közelmúltban lezajlott artériás thromboemboliás betegség (például angina,
myocardialis infarctus).
- Akut májbetegség vagy májbetegség az anamnézisben mindaddig, amíg a májfunkciós vizsgálat
eredményei vissza nem térnek a normális tartományba.
- Porphyria.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A hüvelyi vérzés aránya 66,8%, míg a rendezetlen proliferatív endometrium aránya 5,4% volt a III. fázisú pivotális vizsgálatban olyan, hysterectomián át nem esett nőknél, akiknél legalább 12 hónap telt el az utolsó menstruáció óta, és akiket folyamatosan kezeltek 18,9 mg ösztetrollal, valamint 100 mg progeszteronnal (P4) (lásd 4.8. pont). Nagyobb P4-dózis vagy más, ösztrogén-kezelés kiegészítésére jóváhagyott progesztogén is alkalmazható, azonban ezekről biztonságossági és tolerálhatósági adatok nem állnak rendelkezésre az ösztetrol kombinációjára vonatkozóan. A postmenopausalis tünetek kezelésére az ösztetrolt kizárólag olyan tünetek esetén szabad alkalmazni, amelyek hátrányosan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben legalább évente egyszer alapos előny–kockázat értékelést kell végezni, és a hormonpótló kezelést csak addig szabad folytatni, amíg az előny meghaladja a kockázatot. A korai menopausa kezelésében alkalmazott hormonpótló terápia kockázataira vonatkozó bizonyítékok korlátozottak. Azonban a fiatalabb nőknél az abszolút kockázat alacsony szintje miatt az előny–kockázat mérleg kedvezőbb lehet, mint az idősebb nőknél. Orvosi vizsgálat/felülvizsgálat A hormonpótló kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a beteg teljes személyes és családi kórelőzményét. A fizikális vizsgálatokat (beleértve a kismedence és az emlők vizsgálatát) ennek, illetve az ellenjavallatok és az alkalmazásra vonatkozó figyelmeztetések figyelembevételével kell végezni. A kezelés alatt a vizsgálatokat javasolt rendszeresen megismételni, azok gyakoriságát és mértékét egyénenként kell meghatározni. A nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy melyek azok az emlőben észlelt elváltozások, amelyekről tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakembert (lásd alább az Emlőrák című részt). A vizsgálatokat – beleértve a képalkotó eljárásokat, például a mammográfiát is – a jelenleg elfogadott szűrési gyakorlat szerint kell végezni az egyén klinikai állapotának megfelelően módosítva.
Megfigyelést igénylő betegségek Ha az alábbi állapotok bármelyike fennáll, vagy már előzőleg előfordult és/vagy a terhesség, illetve korábbi hormonkezelés során súlyosbodott, a beteget fokozott gondossággal kell ellenőrizni. Figyelembe kell venni, hogy ezek a betegségek az ösztetrollal történő kezelés alatt kiújulhatnak, illetve súlyosbodhatnak, nevezetesen:
| - | leiomyoma (méhfibromák) vagy endometriosis; |
| - | thromboemboliás elváltozások kockázati tényezőinek jelenléte (lásd alább); |
| - | ösztrogénfüggő tumorok kockázati tényezői, például emlőcarcinoma előfordulása elsőfokú |
rokonnál;
| - | magasvérnyomás-betegség; |
| - | májbetegség (például májadenoma); |
| - | diabetes mellitus vascularis érintettséggel vagy anélkül; |
| - | cholelithiasis; |
| - | migrén vagy (súlyos) fejfájás; |
| - | szisztémás lupus erythematosus; |
| - | endometriumhyperplasia a kórtörténetben (lásd alább); |
| - | epilepszia; |
| - | asztma; |
| - | otosclerosis. |
A terápia azonnali felfüggesztését igénylő állapotok A kezelést abba kell hagyni, ha ellenjavallatra derül fény, valamint az alábbi esetekben:
| - | sárgaság, illetve a májfunkció romlása; |
| - | jelentős mértékű vérnyomás-emelkedés; |
| - | először jelentkező migrén típusú fejfájás; |
| - | terhesség. |
Endometriumhyperplasia és -carcinoma Az endometriumhyperplasia és -carcinoma kockázata növekszik azoknál az intakt uterusszal rendelkező nőknél, akik az ösztrogén-kezelést monoterápiában és hosszú távon kapják. A kezelés időtartamától és az ösztrogén dózisától függően az endometriumcarcinoma jelentett kockázatnövekedése 2-12-szeres az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó nők esetén a hormonpótló kezelést nem alkalmazókhoz viszonyítva (lásd 4.8 pont). A kezelés leállítását követően az emelkedett kockázat még legalább 10 évig fennállhat. A folyamatos kombinált ösztrogén–progesztogén terápiában a progesztogén-kiegészítés megelőzi az ösztrogénalapú HRT-vel összefüggő fokozott kockázatot a hysterectomián át nem esett nőknél. Áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezhet a kezelés első hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés később jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is folytatódik, az okot ki kell vizsgálni, és ha szükséges, endometriumbiopsziát is kell végezni az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében. A progesztogénnel ki nem egészített ösztrogén-stimuláció az endometriosis reziduális gócaiban premalignus vagy malignus elváltozásokat okozhat. Ezért az ösztrogénpótló terápia progesztogénnel történő kiegészítése megfontolandó olyan nőknél, akik endometriosis miatt hysterectomián estek át, és akiknél ismerten reziduális endometriosis áll fenn.
Emlőrák Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén–progesztogén kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától. Ösztrogén-monoterápia A WHI vizsgálat (Women’s Health Initiative study) alapján az emlőcarcinoma kockázata nem emelkedik a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelésben részesülő, hysterectomián átesett nőknél. A megfigyeléses vizsgálatokban többnyire a diagnosztizált emlőrák kockázatának kismértékű növekedéséről számoltak be, ami azonban kisebb volt, mint az ösztrogén–progesztogén kombinációt szedők esetében (lásd 4.8 pont). Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat. A hormonpótló kezelés, különösen az ösztrogén–progesztogén kombinációs kezelés növeli a mammográfiás felvételek denzitását, ami hátrányosan befolyásolhatja az emlőrák radiológiai felismerését. Petefészekrák A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. Egy nagyszabású metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén emelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén– progesztogén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken. Néhány más vizsgálat, például a WHI vizsgálat, hasonló vagy valamelyest kisebb kockázatot mutatott ki a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazásával kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Vénás thromboembolia A hormonpótló kezelés (HRT) a vénás thromboembolia (VTE), vagyis a mélyvénás thrombosis és tüdőembólia kockázatának 1,3–3-szoros emelkedésével hozható összefüggésbe. Ilyen esemény nagyobb valószínűséggel következik be a hormonpótló kezelés első évében, mint a későbbiekben (lásd 4.8 pont). Azon betegeknél, akiknél igazoltan thrombophiliára hajlamosító állapot áll fenn, fokozott a VTE kockázata és a hormonpótló kezelés még tovább növelheti ezt a kockázatot. A hormonpótló kezelés ezért ellenjavallt az ilyen betegeknél (lásd 4.3 pont). A VTE általánosan ismert kockázati tényezői közé tartozik az ösztrogének alkalmazása, az idősebb életkor, a nagyobb műtéti beavatkozás, a tartós immobilizáció, az elhízás (testtömegindex [body mass 2 index, BMI] >30 kg/m ), a terhesség/szülés utáni időszak, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a daganatos betegség. Abban nincs egyetértés, hogy a varicosus vénák milyen szerepet játszhatnak a VTE kialakulásában. Mint minden posztoperatív beteg esetében, itt is meg kell fontolni profilaktikus intézkedések alkalmazását a műtét utáni VTE kialakulásának prevenciója érdekében. Amikor a tervezett sebészi beavatkozást előreláthatólag hosszan tartó ágyhoz kötöttség követi, javasolt a hormonpótló kezelés átmeneti leállítása 4-6 héttel a beavatkozás előtt. A kezelést nem szabad addig újra elkezdeni, amíg a nőbeteg teljes mobilizációja meg nem történt.
Azoknak a nőknek, akiknek az anamnézisében nem szerepel VTE, de elsőfokú hozzátartozójuknál fiatalkorban következett be thrombosis, fel lehet ajánlani a szűrés lehetőségét, miután az orvos ismertette az ilyen vizsgálatok korlátozott eredményességét (a thrombophiliás defektusok csupán egy részét lehet kimutatni szűréssel). Amennyiben olyan thrombophiliás betegséget diagnosztizálnak, amely összefüggésbe hozható a családtagoknál bekövetkezett thrombosissal, vagy a betegség súlyosnak minősül (például antitrombin-, protein S-, vagy protein C-hiány, illetve ezek kombinációja), akkor a hormonpótló kezelés nem alkalmazható. Azoknál a nőknél, akik már krónikus antikoaguláns kezelés alatt állnak, a hormonpótló kezelés előnyeit és kockázatait gondosan mérlegelni kell. Ha a kezelés megkezdése után VTE alakul ki, a gyógyszer alkalmazását le kell állítani. A betegeknek el kell mondani, hogy amennyiben thromboemboliára utaló tüneteket észlelnek (például az alsó végtagok fájdalmas duzzanata, hirtelen jelentkező mellkasi fájdalom, nehézlégzés), azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. Koszorúér-betegség (coronary artery disease, CAD) Nincs arra vonatkozó randomizált, kontrollos vizsgálatból származó bizonyíték, hogy a kombinált ösztrogén–progesztogén vagy a csak ösztrogéntartalmú hormonpótló kezelés védene a myocardialis infarctussal szemben a koszorúér-betegségben szenvedő, illetve nem szenvedő nők esetén. Csak ösztrogénnel történő kezelés Randomizált, kontrollos adatok alapján nem igazolták a koszorúér-betegség kockázatának növekedését a csak ösztrogén-terápiában részesülő, hysterectomián átesett nőknél. Ischaemiás stroke A kombinált ösztrogén–progesztogén és a csak ösztrogén-terápia az ischaemias stroke kockázatának legfeljebb 1,5-szeres növekedésével hozható összefüggésbe. A relatív kockázat nem változik a korral vagy a menopausa óta eltelt idővel. Mivel azonban a stroke kockázata nagymértékben függ az életkortól, a stroke összesített kockázata az életkorral együtt növekedni fog a hormonpótló kezelésben részesülő nőknél (lásd 4.8 pont). Egyéb állapotok Az ösztrogének folyadék-visszatartó hatásúak lehetnek, ezért a szív- és vesebetegeket folyamatos megfigyelés alatt kell tartani. A hypertriglyceridaemiában szenvedő nőket az ösztrogénpótló vagy más hormonpótló kezelés során fokozottan figyelemmel kell kísérni, mert egyes esetekben előfordult, hogy az ösztrogén-terápia során a plazma trigliceridszintjének jelentős emelkedése pancreatitishez vezetett. Az exogén ösztrogének kiválthatják vagy súlyosbíthatják az örökletes és a nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteit. Az ösztrogének fokozzák a tiroxinkötő globulin (TBG) termelődését, ezzel megemelve a vér összpajzsmirigyhormon-szintjét [fehérjéhez kötött jóddal (protein-bound iodine test, PBI) mérve], a tiroxin- (T4-) szintet (oszlopkromatográfiával vagy radioimmunoassay-vel mérve), illetve a trijódtironin- (T3-) szintet (radioimmunoassay-vel mérve). A T3-gyanta-felvétel (T3RU) csökken, amely a megemelkedett TBG-szintet jelzi. A szabad T4- és T3-koncentráció nem változik. Egyéb kötő fehérjék szérumszintje is megemelkedhet, így pl. a kortikoidkötő globuliné (CBG) és a nemihormonkötő globuliné (SHBG), ami a kortikoszteroidok és nemi hormonok vérszintjének megemelkedéséhez vezet. A szabad, vagyis biológiailag aktív hormonkoncentráció nem változik. Egyéb plazmafehérjék (például angiotenzinogén/reninszubsztrát, alfa-I-antitripszin, cöruloplazmin) vérszintje is megemelkedhet.
A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív funkciókat. Van arra utaló jel, hogy növekszik a demencia lehetőségének kockázata, ha 65 éves életkor felett kezdenek folyamatos kombinált vagy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló terápiát. A glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT-, ALAT-) szint emelkedése A klinikai vizsgálatokban, melyekben a hepatitis-C-vírus- (HCV-) fertőzésben szenvedő betegeknél az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir és dazabuvir (ribavirinnel együtt vagy anélkül adva) kombinációs terápiát alkalmazták, a normálérték felső határánál (ULN) 5-ször nagyobb GPT-szint-emelkedés szignifikánsan gyakrabban fordult elő az etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirral vagy szofoszbuvir/velpataszfir/voxilaprevirrel kezelt betegek körében is GPT-szint-emelkedést figyeltek meg azon nőknél, akik etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszert – például kombinált hormonális fogamzásgátlót – szedtek. Az etinilösztradioltól eltérő ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszert, valamint ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir és dazabuvir (ribavirinnel vagy anélkül) kombinációt alkalmazó nőknél a GPT-szint-emelkedés mértéke hasonló volt, mint az ösztrogéneket nem kapóknál. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir és dazabuvir (ribavirinnel vagy anélkül adva), a glikaprevir/pibrentaszvir, illetve a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációs terápia és a Fylrevy együttes adásakor (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása az ösztetrolra Az ösztetrolt túlnyomórészt az UDP-glükuronozil-transzferáz (UGT) 2B7 enzim glükuronizálja. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős kölcsönhatást az ösztetrol és az erős UGT-gátló valproinsav alkalmazásakor. A citokróm P450 (CYP450) enzimek nem játszanak jelentős szerepet az ösztetrol metabolizmusában. Ezért nem valószínű, hogy az ösztetrol kölcsönhatásba léphet olyan anyagokkal, amelyekről ismert, hogy indukálják vagy gátolják a CYP450 enzimeket. Az ösztetrol hatásai más gyógyszerekre Az in vitro gátlási vizsgálatok alapján az ösztetrolnak más hatóanyagok metabolizmusára való hatása nem valószínű. Farmakodinámiás interakciók A klinikai vizsgálatokban, melyekben a hepatitis-C-vírus- (HCV-) fertőzésben szenvedő betegeknél alkalmaztak ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir és dazabuvir (ribavirinnel együtt vagy anélkül adva) kombinációs terápiát, a normálérték felső határánál (ULN) 5-ször nagyobb GPT-szint-emelkedés szignifikánsan gyakrabban fordult elő az etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirral vagy szofoszbuvir/velpataszfir/voxilaprevirrel kezelt betegek körében is GPT-szint-emelkedést figyeltek meg azon nőknél, akik etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszert – például kombinált hormonális fogamzásgátlót – szedtek.
Az etinilösztradioltól eltérő ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszert, valamint ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir és dazabuvir (ribavirinnel vagy anélkül adva) kombinációt alkalmazó nőknél a GPT-szint-emelkedés mértéke hasonló volt, mint az ösztrogéneket nem kapóknál. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir és dazabuvir (ribavirinnel együtt vagy anélkül adva), a glikaprevir/pibrentaszvir, illetve a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációs terápia és a Fylrevy együttes adásakor (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A Fylrevy terhesség alatt nem alkalmazható. Amennyiben a kezelés során terhesség következik be, a kezelést haladéktalanul abba kell hagyni. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Állatokkal szerzett tapasztalatok alapján a hatóanyag hormonális hatásából eredő káros hatások nem zárhatók ki. A legtöbb epidemiológiai vizsgálat eddigi eredményei, amelyek a magzat véletlen ösztrogénexpozíciójára vonatkoznak, nem utalnak teratogén vagy foetotoxicus hatásra. Szoptatás A Fylrevy nem alkalmazható a szoptatás időszakában. Termékenység A Fylrevy-t fogamzóképes nők nem alkalmazhatják.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Fylrevy nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A készítmény biztonságossági profiljának összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások megtartott uterus mellett – hysterectomián át nem esett, postmenopausában lévő nőknél, akiknél legalább 12 hónap telt el az utolsó menstruáció óta, és akik ösztetrolt progeszteronnal együtt kaptak – az endometrium megvastagodása (>4 mm, 71,3%), hüvelyi vérzés (66,8%) és rendezetlen proliferatív endometrium (DPE) (5,4%) voltak. A másik leggyakrabban jelentett mellékhatás hysterectomián átesett, illetve át nem esett nőknél egyaránt az emlő érzékenysége (8,7%) és az emlőfájdalom (5,6%) volt. Az uterusszal kapcsolatos mellékhatásokon kívül nem volt más különbség a biztonságossági profilban a hysterectomián átesett, illetve át nem esett nők esetében. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ösztetrol biztonságosságát egy II. fázisú és két III. fázisú klinikai vizsgálatban (1. vizsgálat és
- vizsgálat) értékelték, amelyekben 2606, postmenopausás nő vett részt (1290 nő kapott 14,2 mg vagy
18,9 mg ösztetrolt önmagában, 463 nő placebót kapott, és 853 nő – akiknél legalább 12 hónap telt el az utolsó menstruáció óta – 18,9 mg ösztetrolt kapott folyamatosan kombinálva 100 mg P4-gyel). A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások az 1. táblázatban szerepelnek. A mellékhatások gyakoriság és szervrendszer szerint vannak besorolva. A gyakoriságok a meghatározás szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (≥1/1000 – <1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg).
1. táblázat: A mellékhatások felsorolása
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nagyon ritka
Fertőző betegségek és Vulvovaginalis
a
parazitafertőzések candidiasis
Jó-, rosszindulatú és Leiomyoma uteri
nem meghatározott
daganatok (beleértve a
cisztákat és polipokat
is)
Idegrendszeri Szédülés
betegségek és tünetek
Érbetegségek és Vénás thromboembolia
tünetek
a Emésztőrendszeri Alhasi fájalom ,
betegségek és tünetek Hasi fájdalom,
Haspuffadás, Hányinger, Székrekedés
A bőr és a bőr alatti Urticaria
szövet betegségei és
tünetei
A csont- és Végtagfájdalom
izomrendszer,
valamint a kötőszövet
betegségei és tünetei
b A nemi szervekkel és Hüvelyi vérzés , Rendezetlen proliferatív Endometriumaz emlőkkel Endometrium- endometrium, hyperplasia, c kapcsolatos betegségek megvastagodás Emlőfájdalom, Endometrialis polip , és tünetek Emlőérzékenység, Adenomyosis, d Mellbimbófájdalom, Csomó az emlőben , e Méhgörcs, Az emlő duzzanata , Hüvelyváladékozás, Ovarialis cysta, Vulvovaginalis pruritus
Általános tünetek, az Asthenia Perifériás duzzanat
alkalmazás helyén
fellépő reakciók
Laboratóriumi és Testtömeg-növekedés
egyéb vizsgálatok
eredményei
- beleértve a kismedencei fájdalmat
- beleértve a méhüregi vérzést és a két menstruáció közötti vérzést
- beleértve a méhnyakpolipot és a méhpolipot
- beleértve a phyllodes tumort, az emlőcisztát, az emlővizsgálat kóros eredményét
- beleértve az emlő megnagyobbodást, az emlőfeszülést
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az emlőrák kockázata
- A kombinált ösztrogén–progesztogén kezelésben több mint öt éven keresztül részesülő nőknél
azt jelentették, hogy legfeljebb a kétszeresére nőtt a kockázata annak, hogy emlőrákot diagnosztizálnak náluk.
- A csak ösztrogént tartalmazó kezelést alkalmazók fokozott kockázata kisebb, mint az
ösztrogén–progesztogén kombináció esetén.
- A kockázat szintje az alkalmazás időtartamától függ (lásd 4.4 pont).
- A legnagyobb randomizált placebokontrollos vizsgálat (a WHI vizsgálat) eredményein és a
prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisének eredményein alapuló abszolútkockázat-becsléseket az alábbiakban mutatjuk be.
A prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb metaanalízise
2
Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után 27 kg/m testtömegindexű nőknél
Életkor a Incidencia 1000, hormonpótló Relatív kockázat Többletesetek száma 1000, hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó hormonpótló kezelést kezelés (50–54 éves) nőre vetítve, alkalmazó nőre vetítve, kezdetekor (év) 5 év alatt* 5 év után
Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés
50 13,3 1,2 2,7
Kombinált ösztrogén–progesztogén
50 13,3 1,6 8,0 2
- Angliában 2015-ben, 27 kg/m testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciasűrűségek
alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU-országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog. 2
Az emlőrák becsült többletkockázata 10 éves alkalmazás után 27 kg/m testtömegindexű nőknél
Életkor a Incidencia 1000, hormonpótló Relatív kockázat Többletesetek száma 1000, hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó hormonpótló kezelést kezelés (50-59 éves) nőre vetítve, alkalmazó nőre vetítve, kezdetekor (év) 10 év alatt* 10 év után
Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés
50 26,6 1,3 7,1
Kombinált ösztrogén–progesztogén
50 26,6 1,8 20,8 2
- Angliában 2015-ben, 27 kg/m testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciasűrűségek
alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU-országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog.
USA, WHI vizsgálatok – Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazást követően
Életkor- Incidencia a placebokaron, Relatív kockázat és Többletesetek száma 1000, tartomány 1000 nőre vonatkoztatva, 95%-os konfidencia- hormonpótló-kezelést (év) 5 év alatt intervallum (CI) (HRT) kapó betegre vonatkoztatva, 5 év alatt (95%-os CI)
CEE csak ösztrogén
50–79 21 0,8 (0,7–1,0) -4 (-6–0)* ‡
CEE+MPA ösztrogén és progesztogén
50–79 17 1,2 (1,0–1,5) +4 (0–9)
- Olyan, hysterectomián átesett nőkkel végzett WHI vizsgálat, amely nem mutatta ki az emlőrák
többletkockázatát. ‡ Amikor az analízist olyan nőkre korlátozták, akik a vizsgálat előtt nem kaptak hormonpótló kezelést, a kockázat láthatóan nem növekedett a kezelés első 5 évében: 5 év után a kockázat nagyobb volt a hormonpótló kezelést nem alkalmazókhoz képest. CEE – konjugált equin ösztrogén MPA – medroxiprogeszteron-acetát
Az endometriumcarcinoma kockázata
- megtartott uterus mellett, postmenopausalis nőknél
Az endometriumcarcinoma kockázata körülbelül 5/1000 azoknál az intakt uterusszal rendelkező nőknél, akik nem kapnak hormonpótló kezelést. Azoknál a nőknél, akiknél az uterus megtartott, a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló terápia nem ajánlott, mivel megnöveli az endometriumcarcinoma kockázatát (lásd 4.4 pont). Az epidemiológiai vizsgálatokban – a kezelés időtartamától és az alkalmazott ösztrogén-adagtól függően – az endometriumcarcinoma többletkockázata 5–55 többleteset volt a csak ösztrogént alkalmazó nőknél 1000, 50–65 éves nőre vonatkoztatva. A csak ösztrogén-kezeléshez adott progesztogén, melyet ciklusonként legalább 12 napig alkalmaznak, megakadályozza az ilyen jellegű kockázat növekedését. A Million Women Study vizsgálatban az 5 évig alkalmazott kombinált (szekvenciális vagy folyamatos) hormonpótló kezelés nem növelte az endometriumcarcinoma kockázatát (RR 1,0 [0,8–1,2]). Petefészekrák A csak ösztrogéntartalmú vagy a kombinált ösztrogén–progesztogén hormonpótló kezelés (HRT) alkalmazását a petefészekrák kismértékben emelkedett kockázatával hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). 52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik aktuálisan hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR 1,43, 95%-os CI: 1,31–1,56). Az 50–54 éves, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt. Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő 50–54 éves nőknél 2000 kezelt nőre számítva a 2 eseten felül körülbelül 1 új esetet diagnosztizálnak. A vénás thromboembolia kockázata A HRT a vénás thromboemboliás (VTE) események – vagyis a mélyvénás thrombosis és tüdőembólia
- relatív kockázatának 1,3–3-szoros növekedésével hozható összefüggésbe. Az ilyen események
nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a hormonpótló kezelés első évében (lásd 4.4 pont). A WHI vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázat tartalmazza:
WHI vizsgálatok – A VTE többletkockázata 5 éves alkalmazást követően
Életkor- Incidencia a placebokaron, Relatív Többletesetek száma tartomány (év) 1000 nőre vonatkoztatva, kockázat és 1000, hormonpótló-kezelést (HRT) 5 év alatt 95%-os CI kapó betegre vonatkoztatva
Orálisan adott, csak ösztrogént tartalmazó készítmény*
50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3–10)
Orálisan adott, kombinált ösztrogén–progesztogén készítmény
50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13)
- Hysterectomián átesett nőkkel végzett vizsgálat esetén
A koszorúér-betegség kockázata
- A coronariabetegség kockázata kismértékben emelkedik a kombinált ösztrogén–progesztogén
hormonpótló kezelésben részesülő, 60 év feletti betegeknél (lásd 4.4 pont). Az ischaemiás stroke kockázata
- A csak ösztrogént tartalmazó, valamint az ösztrogén–progesztogén kombinált terápia legfeljebb
1,5-szeresére növeli az ischaemiás stroke relatív kockázatát. A haemorrhagiás stroke kockázata nem növekszik a hormonpótló terápia alatt.
- Ez a relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás időtartamától, viszont mivel az
eleve fennálló kockázat jelentősen függ az életkortól, a hormonpótló kezelésben részesülő nőknél a stroke teljes kockázata emelkedni fog az életkor előrehaladtával (lásd 4.4 pont).
Kombinált WHI vizsgálatok – Az ischaemiás stroke többletkockázata* 5 évet meghaladó
alkalmazás esetén
Életkor- Incidencia a placebokaron, Relatív kockázat Többletesetek száma tartomány (év) 1000 nőre vonatkoztatva, és 95%-os CI 1000, hormonpótló-kezelést (HRT) 5 éven túl kapó betegre vonatkoztatva 5 éven túl 50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5)
- Az ischaemiás és haemorrhagiás stroke adatait együtt kezelték.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az ösztrogén-tartalmú készítmények túladagolásának tünete lehet a hányinger, a hányás, az emlőérzékenység, a szédülés, a hasi fájdalom, az álmosság/fáradtság; és megvonásos vérzés léphet fel. Az ösztetrol 94,4 mg-os egyszeri dózisával és a 37,8 mg-os többszöri dózisával végzett vizsgálatok alapján a mellbimbó-érzékenység és a kismedencei fájdalom is előfordulhat tünetként. Nincs specifikus antidotum, tüneti kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitalis rendszer modulátorai; természetes és félszintetikus ösztrogének önmagukban. ATC-kód: G03CA10. Hatásmechanizmus A hatóanyag, a szintetikus ösztetrol kémiailag és biológiailag azonos az endogén ösztetrollal, amelyet a terhesség alatt a humán magzati máj termel. Az ösztetrol helyettesíti a menopausában lévő nők hiányzó ösztrogéntermelését, és enyhíti a menopausa tüneteit, beleértve a vasomotoros tüneteket (vasomotor symtoms, VMS) is. Klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos információk A 14,2 mg és a 18,9 mg dózisú ösztetrol klinikai hatásosságát és biztonságosságát két multicentrikus, III. fázisú klinikai vizsgálatban (1. és 2. vizsgálat) értékelték. Mindkét vizsgálat két részből állt: az
- rész (randomizált, kettős vak, placebokontrollos) elsősorban a hatásosságra, a 2. rész (nyílt
elrendezésű, egykarú) pedig a biztonságosságra összpontosított. Az ösztrogénhiányos tünetek enyhítése Az ösztetrol hatásosságát a vasomotoros tünetek (VMS) enyhítésében a közepesen súlyos vagy súlyos VMS-től szenvedő postmenopausás nőknél értékelték az 1. és 2. vizsgálat 1. részében. Összesen 628, hysterectomián átesett nő (közülük 419 kapott 14,2 mg vagy 18,9 mg ösztetrolt, és 209 kapott placebót), illetve 591, hysterectomián át nem esett nő (közülük 392 kapott 14,2 mg vagy 18,9 mg ösztetrolt, és 199 kapott placebót) került randomizálásra. Mindkét vizsgálatban a négy elsődleges hatásossági végpont a kiindulási értékhez képest a közepesen súlyos és súlyos VMS heti gyakoriságának és átlagos intenzitásának változása volt 4 és 12 hét után.
A klimaxos tünetek enyhülését a kezelés első néhány hete alatt sikerült elérni, és ez a kezelés teljes időtartama alatt fennmaradt. Mindkét pivotális klinikai vizsgálatban – amelyek hysterectomián át nem esett, legalább 12 hónapja menopausában lévő nőket és hysterectomián átesett nőket is magukban foglaltak – a napi egyszeri, szájon át adott 14,2 mg és 18,9 mg ösztetrol statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott a közepesen súlyos és súlyos VMS heti gyakoriságában a 4. héten a placebóhoz képest. Ez a statisztikailag szignifikáns csökkenés fennmaradt a 12 hetes kezelés végéig. A napi egyszeri, szájon át adott 18,9 mg ösztetrol statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott a közepesen súlyos és súlyos VMS intenzitásában a 4. és a 12. héten a placebóhoz képest. Az
- vizsgálatban a 14,2 mg ösztetrol esetében is mindkét időpontban megfigyelték a statisztikailag
szignifikáns csökkenést a VMS intenzitásában, azonban a 2. vizsgálatban nem. A közepesen súlyos és súlyos VMS heti gyakoriságának és átlagos intenzitásának változására vonatkozó eredményeket (post hoc elemzések) a 14,2 mg ösztetrol esetében a 2. táblázat, míg a 18,9 mg ösztetrol esetében a 3. táblázat mutatja, az 1. vizsgálat 1. részéből és a 2. vizsgálat 1. részéből.
2. táblázat: A 14,2 mg ösztetrol hatása a közepesen súlyos és súlyos vasomotoros tünetek heti
gyakoriságára és átlagos intenzitására a 4. és 12. héten – hysterectomián át nem esett, legalább
12 hónapja menopausában lévő nők és hysterectomián átesett nők esetében (1. vizsgálat, 1. rész
és 2. vizsgálat, 1. rész)
1. vizsgálat, 1. rész 2. vizsgálat, 1. rész
Ösztetrol Ösztetrol
Paraméter Placebo Placebo
14,2 mg 14,2 mg
N = 200 N = 200 N = 185 N = 185
A VMS gyakorisága
Kiindulási érték
Átlag (SD) 78,54 (37,832) 76,87 (35,327) 80,32 (51,991) 79,67 (41,013)
Változás a kiindulási értékhez képest a 4. hétig
LS átlag (SE) -43,31 (2,984) -32,17 (3,103) -42,09 (2,736) -32,38 (2,801) LS átlagok különbsége a -11,14 (4,299) - -9,71 (3,916) placebóhoz képest (SE) 95%-os CI (-20,64; -1,65) - (-18,36; -1,05) p-érték a placebóhoz képest 0,0181 - 0,0249 -
Változás a kiindulási értékhez képest a 12. hétig
LS átlag (SE) -59,33 (3,098) -41,81 (3,238) -58,34 (2,806) -45,01 (2,916) Az LS átlagok különbsége a -17,52 (4,475) - -13,32 (4,047) placebóhoz képest (SE) 95%-os CI (-27,41; -7,64) - (-22,26; -4,38) p-érték a placebóhoz képest 0,0002 - 0,0020 -
A VMS intenzitása
Kiindulási érték
Átlag (SD) 2,43 (0,280) 2,38 (0,270) 2,46 (0,284) 2,47 (0,236)
Változás a kiindulási értékhez képest a 4. hétig
LS átlag (SE) -0,65 (0,071) -0,37 (0,073) -0,42 (0,063) -0,35 (0,065) Az LS átlagok különbsége a -0,29 (0,102) - -0,08 (0,091) placebóhoz képest (SE) 95%-os CI (-0,51; -0,06) - (-0,28; 0,12) p-érték a placebóhoz képest 0,0096 - 0,5901 -
Változás a kiindulási értékhez képest a 12. hétig
LS átlag (SE) -1,25 (0,074) -0,71 (0,077) -0,73 (0,066) -0,69 (0,068) LS átlagok különbsége a -0,54 (0,107) - -0,04 (0,095) placebóhoz képest (SE) 95%-os CI (-0,78; -0,30) - (-0,25; 0,17) p-érték a placebóhoz képest <0,0001 - 0,8533 - CI: konfidenciaintervallum; LS átlag: legkisebb négyzetes átlagos változás a kiindulási értékhez képest, MMRM-modellből becsülve; MMRM: ismételt méréses kevert modell; SD: szórás; SE: standard hiba
3. táblázat: A 18,9 mg ösztetrol hatása a közepesen súlyos és súlyos vasomotoros tünetek heti
gyakoriságára és átlagos intenzitására a 4. és 12. héten – hysterectomián át nem esett, legalább
12 hónapja menopausában lévő nők és hysterectomián átesett nők esetében (1. vizsgálat, 1. rész
és 2. vizsgálat, 1. rész)
1. vizsgálat, 1. rész 2. vizsgálat, 1. rész
Ösztetrol Ösztetrol
Paraméter Placebo Placebo
18,9 mg 18,9 mg
N = 197 N = 200 N = 186 N = 185
A VMS gyakorisága
Kiindulási érték
Átlag (SD) 82,32 (50,093) 76,87 (35,327) 79,69 (50,816) 79,67 (41,013)
Változás a kiindulási értékhez képest a 4. hétig
LS átlag (SE) -48,45 (2,852) -32,17 (3,103) -42,83 (2,699) -32,38 (2,801) Az LS átlagok különbsége a -16,28 (4,219) - -10,44 (3,889) placebóhoz képest (SE) 95%-os CI (-25,60; -6,96) - (-19,04; -1,85) p-érték a placebóhoz képest 0,0002 - 0,0138 -
Változás a kiindulási értékhez képest a 12. hétig
LS átlag (SE) -64,46 (2,984) -41,81 (3,238) -60,61 (2,789) -45,01 (2,916) Az LS átlagok különbsége a -22,65 (4,408) - -15,59 (4,035) placebóhoz képest (SE) (-32,39; 95%-os CI - (-24,51; -6,67) - -12,92) p-érték a placebóhoz képest <0,0001 - 0,0002 -
A VMS intenzitása
Kiindulási érték
Átlag (SD) 2,40 (0,273) 2,38 (0,270) 2,47 (0,223) 2,47 (0,236)
Változás a kiindulási értékhez képest a 4. hétig
LS átlag (SE) -0,69 (0,068) -0,37 (0,073) -0,61 (0,063) -0,35 (0,065) Az LS átlagok különbsége a -0,33 (0,100) - -0,26 (0,090) placebóhoz képest (SE) 95%-os CI (-0,55; -0,10) - (-0,46; -0,06) p-érték a placebóhoz képest 0,0022 - 0,0075 -
Változás a kiindulási értékhez képest a 12. hétig
LS átlag (SE) -1,36 (0,072) -0,71 (0,077) -1,12 (0,066) -0,69 (0,068) Az LS átlagok különbsége a -0,65 (0,106) - -0,43 (0,095) placebóhoz képest (SE) 95%-os CI (-0,89; -0,42) - (-0,64; -0,22) p-érték a placebóhoz képest <0,0001 - <0,0001 - CI: konfidenciaintervallum; LS átlag: legkisebb négyzetes átlagos változás a kiindulási értékhez képest, MMRM-modellből becsülve; MMRM: ismételt méréses kevert modell; SD: szórás; SE: standard hiba
Az endometriumra vonatkozó biztonságosság Az endometriumra vonatkozó biztonságosságot 18,9 mg ösztetrol és 100 mg P4 folyamatos kombinációja mellett 346, hysterectomián át nem esett, postmenopausás nőnél értékelték egy 1 éves, nyílt elrendezésű vizsgálatban (1. vizsgálat, 2. rész), akik közül 325-nél állt rendelkezésre értékelhető endometrium-biopszia 1 év után. A legalább 12 hónapja menopausában lévő nők alcsoportjában az endometriumra vonatkozó biztonságosságot 316 nőnél vizsgálták, akik közül 298-nál állt rendelkezésre értékelhető endometrium-biopszia 1 év után. A klinikai vizsgálat során a 12 hónapnál vagy a vizsgálat korai megszakításnál végzett endometriumbiopsziák értékelése 1 esetben mutatott atípiától mentes endometrium-hyperplasiát, és nem fordult elő atípikus endometrium-hyperplasia, sem endometriumcarcinoma (N = 1/325, 0,3%; kétoldali 95%-os CI: 0,0–1,7%). A legalább 12 hónapja menopauzában lévő, hysterectomián át nem esett nők alcsoportjának (n = 298) post hoc elemzésében a pontbecslés 0,3% volt (kétoldali 95%-os CI: 0,0– 1,9%). Vérzési jellemzők Az 1. vizsgálat 2. részében 853, hysterectomián át nem esett nő – akiknél az utolsó menstruáció óta legalább 12 hónap telt el – kapott 18,9 mg ösztetrolt tartalmazó filmtablettát és 100 mg P4-et folyamatosan, legfeljebb 53 héten keresztül. A 10-12 hónapos kezelés során a nők 37,8%-ánál nem jelentkezett vérzés vagy pecsételő vérzés. A nők 77,2%-ánál a kezelés első három hónapjában, 62,2%ánál pedig a kezelés 10-12. hónapjában jelentkezett vérzés és/vagy pecsételő vérzés.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az ösztetrol a lenyelést követően gyorsan felszívódik. Az ösztetrol 14,2 mg, illetve 18,9 mg tabletta formájában történő bevitelét követően az átlagos plazma-csúcskoncentráció 17,9 ng/ml, illetve 17,3– 20,75 ng/ml, ami az egyszeri bevételt követően 0,47-0,63 óra alatt alakul ki. Az ösztetrol-expozíció mértéke hasonló, függetlenül a táplálékbeviteltől. Az ösztetrol megfigyelt plazma-csúcskoncentráció (Cmax-) értéke körülbelül 50%-kal csökken étkezés után. Az ösztetrol csúcskoncentrációja éhgyomri körülmények között hamarabb alakul ki, mint étkezés utáni körülmények között (a megfigyelt plazmacsúcskoncentráció elérésének [tmax] mediánértéke 0,5 óra éhgyomri körülmények között, míg étkezés után 1 óra). A tömegegyensúly-vizsgálat eredményei alapján az ösztetrol biológiai hozzáférhetősége legalább 69%-ra becsülhető. A 14 napon keresztül naponta egyszer bevett 14,2 mg ösztetrol többszöri dózisa után a medián tmax,ss körülbelül 0,5 óra. A dinamikus egyensúlyi állapot (steady-state) 6-8 nap után érhető el. Steady-state esetén a Cmax 16,69 ng/ml, az átlagos koncentráció 3,08 ng/ml, a mélyponti (trough) koncentráció pedig 1,42 ng/ml. A 8 napon keresztül naponta egyszer bevett 18,9 mg ösztetrol többszöri dózisa után a medián tmax,ss körülbelül 0,5 óra. A steady-state 6-8 nap után érhető el. Steady-state esetén a Cmax 19,6 ng/ml, az átlagos koncentráció 3,5 ng/ml, a mélyponti (trough) koncentráció pedig 1,59 ng/ml. Eloszlás Az ösztetrol farmakokinetikáját gyors eloszlási fázis jellemzi; az orális bevitelt követő első 18 órában az enterohepaticus körforgás révén eloszlik, és valószínűleg visszaszívódik. Az egyszeri 14,2 mg-os dózis szájon át történő beadása után meghatározott eloszlási térfogat nagy volt, ami azt jelzi, hogy az ösztetrol széleskörűen eloszlik a szövetekben. Az ösztetrol nem kötődik a nemihormon-kötő globulinhoz (SHBG). Az ösztetrol mérsékelten kötődött a plazmafehérjékhez (45,5–50,4%). Az ösztetrol egyenlően oszlik el a vörösvértestek és a plazma között.
In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az ösztetrol a P-gp- és a BCRP-transzporterek szubsztrátja. A P-gp és a BCRP (breast cancer resistance protein, emlőrákrezisztencia-fehérje) aktivitását befolyásoló gyógyszerek együttadása azonban valószínűleg nem okoz klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatást az ösztetrollal. Biotranszformáció Szájon át történő beadás után az ösztetrol kiterjedt II. fázisú anyagcserén megy keresztül, és glükuronid-, illetve szulfátkonjugátumokat képez. Az ösztetrol két fő metabolitjának, az ösztetrol-3glükuronidnak és az ösztetrol-16-glükuronidnak elhanyagolható ösztrogénhatása van. Az UGT2B7 a domináns UGT-izoforma, amely részt vesz az ösztetrol közvetlen glükuroniddá történő biotranszformációjában. Az ösztetrol elsősorban egy specifikus ösztrogén-szulfotranszferáz (SULT1E1) révén szulfatálódik. Elimináció A megfigyelés szerint az ösztetrol terminális eliminációs felezési ideje (t1/2) kb. 24 óra dinamikus egyensúlyi állapotban. 14 15 mg [ C]-ösztetrol egyszeri orális oldatának beadását követően a teljes visszanyert radioaktivitás körülbelül 69%-át a vizeletben, 21,9%-át pedig a székletben mutatták ki. Linearitás/nonlinearitás Az ösztetrol plazmaszintje nem mutat releváns eltérést a dózisarányosságtól a 4,7 mg-tól 94,4 mg-ig terjedő dózistartományban (egyszeri adagolás). Dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai jellemzők A dinamikus egyensúlyi állapot 6-8 nap után érhető el. A naponta egyszeri 14,2 mg, illetve 18,9 mg ösztetrol ismétlődő orális beadása után az ösztetrol maximális plazmakoncentrációja körülbelül 16,69 ng/ml, illetve 19,60 ng/ml, és ezt az adagolás után 0,18-2 óra múlva éri el. Az átlagos plazmakoncentráció 3,08 ng/ml, illetve 3,50 ng/ml. A felhalmozódás nagyon korlátozott, a napi görbe alatti terület (AUC) dinamikus egyensúlyi állapotban 60%-kal nagyobb, mint az egyszeri dózis után, és nem figyelhető meg a Cmax növekedése. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Szájon át, egyszeri dózisban adott 18,9 mg ösztetrollal végeztek vizsgálatot normál májfunkciójú, enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium), közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B stádium), illetve súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh C stádium) nőkkel. A vizsgálat során az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májfunkciójú betegek Cmax-értékének ~1,7-szeresét, AUCinf-értékének pedig ~1,1-szeresét mérték. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ~1,9-szeres Cmax-, valamint ~1-szeres AUCinf-, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pedig ~5,4-szeres Cmax-, valamint ~1,9-szeres AUCinf-értéket figyeltek meg a normál májfunkciójú betegek értékeihez képest (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A vesebetegség hatását az ösztetrol farmakokinetikájára egy egyszeri orális 18,9 mg-os ösztetroldózissal végzett vizsgálatban értékelték normál veseműködésű, enyhe vesekárosodásban (abszolút glomerulusfiltrációs ráta [GFR] ≥60 – <90 ml/perc), közepesen súlyos vesekárosodásban (GFR ≥30 – <60 ml/perc) és súlyos vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc) szenvedő nőknél.
Az ösztetrol Cmax és Audinf-értéke a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest: 1,1-szeres, illetve ~1,7-szeres volt enyhe vesekárosodás esetén, ~1,8-szoros, illetve ~2,3-szoros volt közepesen súlyos vesekárosodás esetén, és ~1,5-szörös, illetve ~2,3-szoros volt súlyos vesekárosodás esetén. A renalis clearance (ClR) az enyhe vesekárosodásban szenvedő csoportban 20%-kal, a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő csoportban 40%-kal, a súlyos vesekárosodásban szenvedő csoportban pedig 71%-kal csökkent a normál vesefunkciójú csoporthoz képest. A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a közepesen súlyos és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ösztetrol plazmaexpozíciójának növekedése a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest klinikai jelentőséggel bírhat (lásd 4.2 pont). Egyéb különleges betegcsoportok Etnikai csoportok A japán és az európai nők között nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket az ösztetrol farmakokinetikájában az ösztetrol 14,2 mg egyszeri dózisa esetén.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az ösztetrollal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok a várható ösztrogénhatásokat jelezték. Különösen a reprodukciós toxicitási vizsgálatok mutattak ki embryo- és foetotoxicus hatásokat az állatoknál; ezek fajspecifikusnak tekinthetők. Az ösztetrol nem tekinthető genotoxikusnak. Ismert azonban, hogy hormonális hatásuk miatt a szexuálszteroidok elősegíthetik bizonyos hormonfüggő szövetek és daganatok növekedését. A környezeti kockázatértékelési vizsgálatok kimutatták, hogy az ösztetrol kockázatot jelenthet a vízi környezetre és a talajvízre.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag: laktóz-monohidrát karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) kukoricakeményítő povidon K30 magnézium-sztearát (E572) Filmbevonat: hipromellóz (E464) hidroxipropilcellulóz (E463) talkum (E553b) hidrogénezett gyapotmagolaj titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
28 db filmtabletta átlátszó, színtelen PVC/Al buborékcsomagolásban, dobozban. A doboz egy tárolásra szolgáló tokot (etui) is tartalmaz. Kiszerelés: 28 db, 84 db vagy 168 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Ez a gyógyszer környezeti kockázatot jelenthet (lásd 5.3. pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Richter Gedeon Nyrt. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Fylrevy 14.2 mg filmtabletta EU/1/26/2020/001 EU/1/26/2020/002 EU/1/26/2020/003 Fylrevy 18.9 mg filmtabletta EU/1/26/2020/004 EU/1/26/2020/005 EU/1/26/2020/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján
(https://www.ema.europa.eu) található.