1. A GYÓGYSZER NEVE
GANFORT 0,3 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Az oldat 0,3 mg bimatoprosztot és 5 mg timololt (6,8 mg timolol-maleát formájában) tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag Az oldat 0,05 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos szemcsepp (szemcsepp) Színtelen vagy halványsárga oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A szembelnyomás csökkentése nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő felnőtt betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a lokális béta-blokkolóra vagy prosztaglandinanalógokra.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Javasolt adagolás felnőtteknek (beleértve az időseket is) A javasolt adag napi 1 csepp GANFORT szemcsepp az érintett szem(ek)be, reggelente vagy esténként. A szemcseppet mindennap azonos időpontban kell alkalmazni. A GANFORT-ra vonatkozó jelenlegi szakirodalmi adatok azt valószínűsítik, hogy a szembelnyomás-csökkentő hatás tekintetében az esti adagolás hatékonyabb lehet, mint a reggeli adagolás. A reggeli vagy esti adagolás közti döntés meghozatalakor azonban figyelembe kell venni a beteg várható együttműködését is (lásd 5.1 pont). Ha egy adag kimarad, akkor a kezelést a következő ütemezett adaggal kell folytatni. A napi adag nem haladhatja meg az 1 cseppet érintett szemenként. Máj- és vesekárosodás A GANFORT alkalmazását máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Ezért ilyen betegek kezelése esetén nagy körültekintéssel kell eljárni. Gyermekek és serdülők A GANFORT biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja Ha egyszerre többféle lokális szemészeti készítményt is alkalmazni kell, akkor az egyes készítményeket legalább 5 perces időközzel kell alkalmazni. Nazolakrimális okklúzió alkalmazásakor, illetve a szemhéjak 2 percre történő lecsukásakor csökken a szisztémás felszívódás. Ez a szisztémás mellékhatások mérséklődését és a helyi hatás erősödését eredményezheti.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Reaktív légúti betegség, így asthma bronchiale vagy kórtörténetben szereplő asthma bronchiale,
súlyos krónikus obstruktív légúti betegség (COPD).
- Sinus bradycardia, sick sinus szindróma, sinoatrialis blokk, másod- vagy harmadfokú AV-blokk
pacemakerrel nem kontrollálva. Diagnosztizált szívelégtelenség, cardiogen shock.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Más lokális szemészeti gyógyszerekhez hasonlóan a GANFORT hatóanyagai (timolol/bimatoproszt) is felszívódhatnak a szisztémás keringésbe. Az egyes hatóanyagok szisztémás felszívódásának fokozódása nem volt megfigyelhető. A béta-adrenerg hatóanyag timolol miatt előfordulhatnak ugyanolyan típusú cardiovascularis, pulmonalis és egyéb mellékhatások, amelyek a szisztémás béta-blokkolóknál. Lokális szemészeti alkalmazás esetén a szisztémás nemkívánatos hatások incidenciája alacsonyabb, mint szisztémás alkalmazás esetén. A szisztémás felszívódás csökkentésének javasolt módját lásd a 4.2 pontban. Kardiológiai betegségek Olyan betegek esetében, akiknél cardiovascularis betegségek (például szívkoszorúér-betegség, Prinzmetal-angina és szívelégtelenség) és hypotensio állnak fenn, a béta-blokkolóval történő kezelést különös gondossággal kell kezelni, és mérlegelni kell más hatóanyaggal való kezelést. A cardiovascularis betegségekben szenvedő betegek esetében figyelni kell az állapot esetleges súlyosbodására utaló jeleket, illetve a mellékhatások megjelenését. Az elektromos vezetési időre gyakorolt negatív hatásuk miatt a béta-blokkolókat csak fokozott óvatosság mellett szabad adni elsőfokú szívblokkban szenvedő betegeknek. Érbetegségek A súlyos perifériás keringési zavarban vagy betegségben (például a Raynaud-kór vagy a Raynaud-szindróma súlyos formái) szenvedő betegeknél fokozott elővigyázatossággal kell eljárni. Légzőszervi betegségek Légúti reakciókról, így például asztmás betegeknél bronchospasmus következtében beálló halálról számoltak be egyes szemészeti béta-blokkolók beadását követően. Enyhe vagy közepesen súlyos krónikus obstruktív légúti betegségben (COPD) szenvedő betegeknél a GANFORT csak fokozott óvatosság mellett alkalmazható, és csak akkor, ha a várható előny felülmúlja a potenciális kockázatot.
Endokrin zavarok Béta-adrenerg blokkoló gyógyszereket csak fokozott óvatosság mellett szabad adni spontán hypoglykaemiának kitett betegeknek, illetve labilis diabetesben szenvedő betegeknek, mivel a béta-blokkolók elfedhetik az akut hypoglykaemia jeleit és tüneteit. A béta-blokkolók elfedhetik a hyperthyreosis jeleit is. Szaruhártya-betegségek A szemészeti béta-blokkolók a szemek kiszáradását okozhatják, ezért szaruhártya-betegségben szenvedő betegeknél fokozott óvatossággal alkalmazandók. Egyéb béta-blokkolók A szembelnyomásra gyakorolt hatás, illetve a szisztémás béta blokád ismert hatásai fokozódhatnak, ha a timololt már szisztémás béta-blokkoló-kezelés alatt álló betegek kapják. Az ilyen betegek kezelésre adott válaszát szoros megfigyelés alatt kell tartani. Egyszerre két helyi béta-blokkoló alkalmazása nem javasolt (lásd a 4.5 pont). Anaphylaxiás reakciók Béta-blokkoló szedése alatt előfordulhat, hogy azok a betegek, akiknek kórtörténetében atopia vagy többféle allergénnel szemben is súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, hevesebben reagálnak az ilyen allergéneknek való ismételt kitettségre, továbbá nem reagálnak az anaphylaxiás reakció kezelésére alkalmazott szokásos adrenalin-dózisra. Érhártya-leválás Érhártya-leválásról számoltak be csarnokvíztermelést gátló kezelés mellett (pl. timolol, acetazolamid), filtrációs műtétek után. Sebészeti anaesthesia A szemészeti béta-blokkoló készítmények csökkenthetik a szisztémás béta-agonisták (például az adrenalin) hatásait. Az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, ha a beteg timololt kap. Hepatológiai figyelmeztetések Azon betegeknél, akik enyhe májbetegségben szenvednek, illetve akiknek kiindulási glutamát-piruváttranszamináz (GPT/ALT), glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/AST) és/vagy bilirubin értékei kórosak voltak, a több mint 24 hónapig alkalmazott bimatoproszt-kezelés nem volt káros hatással a májfunkcióra. A szemcsepp formájában alkalmazott timololnak nincsenek ismert káros hatásai a májfunkcióra. Szemészeti figyelmeztetések A kezelés megkezdése előtt a betegeket tájékoztatni kell a szempilla-növekedés, a szemhéj bőrének és a szem körüli bőrnek a sötétebbé válásának és a fokozott barna iris-pigmentációnak a lehetőségéről, mivel bimatoproszt- és GANFORT-kezelés közben ezeket a tüneteket tapasztalták. A fokozott irispigmentáció valószínűleg tartós lesz, és különbséget okozhat a két szem külleme között, ha csak az egyik szemet kezelik. A szivárványhártya fokozott pigmentáltsága a GANFORT-kezelés után is megmaradhat. 12 hónapos GANFORT-kezelést követően a szivárványhártya fokozott pigmentálódásának incidenciája 0,2% volt. 12 hónapos, bimatoproszt szemcseppel végzett monoterápiát követően az incidencia 1,5% volt, és ez 3 éves kezelés után sem emelkedett. A pigmentáció változását a melanocyták megnövekedett melanintartalma okozza, és nem a melanocyták
számának növekedése. A fokozott iris-pigmentáció hosszú távú hatásai nem ismertek. A bimatoproszt szemészeti alkalmazásakor megfigyelt iris-színváltozások akár hónapokig–évekig észrevétlenek maradnak. Úgy tűnik, hogy a kezelés sem az iris naevusaira, sem az iris foltjaira nincs hatással. Beszámolók szerint a periorbitalis szövet pigmentációja néhány beteg esetében reverzibilis volt. A GANFORT-kezeléssel összefüggésben beszámoltak macula oedemáról, többek között cystoid macula oedemáról. Ezért a GANFORT óvatosan alkalmazható aphakiás betegeknél, olyan pseudophakiás betegeknél, akiknek a hátsó lencsetokja beszakadt, továbbá olyan betegeknél, akiknél a macula oedema ismert kockázati tényezője (pl.: intraocularis műtét, retinavéna elzáródása, gyulladásos szembetegség, valamint diabeteses retinopathia) áll fenn. A GANFORT óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek aktív intraocularis gyulladása van (pl. uveitis), mert a gyulladás rosszabbodhat. Bőrgyógyászati figyelmeztetések Fennáll a szőrnövekedés lehetősége azokon a területeken, ahol a GANFORT oldat ismétlődően éri a bőrfelszínt. Emiatt is fontos, hogy a GANFORT-ot az előírásoknak megfelelően alkalmazzák, és megakadályozzák, hogy lefolyjon az arcra vagy más bőrfelszínre. Segédanyagokkal kapcsolatos figyelmeztetések A GANFORT-ban lévő tartósítószer, a benzalkónium-klorid szemirritációt okozhat. A kontaktlencséket használat előtt ki kell venni, és a becseppentést követően legalább 15 perces várakozás után helyezhetőek vissza. A benzalkónium-kloridról ismert, hogy a lágy kontaktlencséket elszínezi. Lágy kontaktlencsékkel való érintkezése kerülendő. Beszámolók szerint a benzalkónium-klorid keratopathia punctatát és/vagy toxikus ulceratív keratopathiát okozott. Ezért szemszárazságban szenvedő betegeknél, illetve amikor a cornea veszélyeztetett, a GANFORT gyakori vagy hosszabb idejű alkalmazása esetén gondos ellenőrzés szükséges. Egyéb figyelmeztetések A GANFORT-ot nem vizsgálták a szem gyulladásos betegségeiben, neovascularis, gyulladásos, zárt zugú glaucomában, kongenitális glaucomában, valamint szűk zugú glaucomában szenvedő betegeken. A 0,3 mg/ml koncentrációjú bimatoproszt vizsgálataiban, melyeket glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek körében végeztek, kimutatták, hogy a napi 1 adag bimatoprosztnál nagyobb gyakoriságú expozíció csökkentheti a szembelnyomás-csökkentő hatást. A GANFORT-ot más prosztaglandin-analógok mellett alkalmazó betegeket monitorozni kell a szembelnyomásuk esetleges változása tekintetében.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A bimatoproszt/timolol fix kombináció alkalmazásával kapcsolatos specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Fennáll a veszélye annak, hogy ha per os kalciumcsatorna-gátlókat, guanetidint, béta-blokkolókat, parasympathomimeticumokat, antiarrhythmiás szereket (például amiodaron) vagy digitálisz glikozidokat adnak együtt szemészeti béta-blokkoló oldatokkal, akkor hatásaik összeadódnak, ami hypotensióhoz és/vagy jelentős bradycardiához vezethet. Fokozott szisztémás béta-blokádról (például csökkent szívfrekvencia, depresszió) számoltak be CYP2D6-inhibitorokkal (például kinidin, fluoxetin, paroxetin) és timolollal végzett kombinált kezelés alkalmazásakor.
Alkalmanként beszámoltak mydriasis kialakulásáról szemészeti béta-blokkoló és adrenalin (epinefrin) egyidejű alkalmazásakor.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A bimatoproszt/timolol fix kombináció terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. A GANFORT nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha egyértelműen indokolt. A szisztémás felszívódás csökkentésének javasolt módját lásd a 4.2 pontban. Bimatoproszt Terhesség ideje alatt történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre megfelelő klinikai adatok. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak az anyára toxikus, nagy adagok esetében (lásd 5.3 pont). Timolol Az epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak ki malformációt okozó hatást, de eredményeik alapján béta-blokkolók per os alkalmazása esetén megnő a méhen belüli fejlődés visszamaradásának kockázata. Emellett a béta-blokád jeleit és tüneteit figyelték meg (pl.: bradycardia, hypotensio, légzési nehézség és hypoglykaemia) az újszülöttnél, ha a szülésig az anya béta-blokkolót szedett. Ha a szülésig az anyának GANFORT-ot kell használnia, az újszülöttet a szülés utáni első napokban szoros megfigyelés alatt kell tartani. Timolollal elvégzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak a klinikai gyakorlatban alkalmazottnál lényegesen magasabb adagok esetén (lásd 5.3 pont). Szoptatás Timolol A béta-blokkolók kiválasztódnak a humán anyatejbe. A timolol szemcseppekben megtalálható terápiás dózisa esetében azonban nem valószínű, hogy olyan mennyiség juthatna be az anyatejbe, ami a béta-blokád klinikai tüneteit váltaná ki a csecsemőben. A szisztémás felszívódás csökkentésének javasolt módját lásd a 4.2 pontban. Bimatoproszt Nem ismert, hogy a bimatoproszt kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de szoptató patkányoknál megjelenik az anyatejben. A GANFORT szoptató nőknél nem alkalmazható. Termékenység Nem áll rendelkezésre információ a GANFORT humán termékenységre kifejtett hatásáról.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A GANFORT csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mint minden más szemészeti kezelésnél, ha a cseppentés után átmenetileg homályos a látás, a betegnek meg kell várnia, míg ez elmúlik, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A GANFORT klinikai vizsgálatai során kizárólag olyan mellékhatásokat figyeltek meg, mint amilyenekről a készítmény hatóanyagai (bimatoproszt és timolol) valamelyikének alkalmazásával kapcsolatban korábban már beszámoltak. A klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg kifejezetten a GANFORT alkalmazásával összefüggően felmerült új, specifikus mellékhatásokat. A GANFORT klinikai vizsgálatai során észlelt mellékhatások többsége a szemet érintette, enyhe volt és egyik sem volt súlyos mértékű. 12 hónapos időszak klinikai adatai alapján a leggyakoribb mellékhatás a conjunctiva hyperaemiája volt (nagyrészt nyomokban megfigyelhető vagy enyhe és feltehetőleg nem gyulladásos eredetű volt), amely a betegek 26%-ánál fordult elő, és 1,5% esetén kellett a kezelést emiatt megszakítani. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat a GANFORT összes (többadagos és egyadagos) gyógyszerformájával végzett klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakban jelentett mellékhatásokat mutatja be. A lehetséges mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint, valamint az alábbi egyezményes besorolásnak megfelelően kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Minden gyakorisági kategóriában a mellékhatások a súlyosság mértékének csökkenő sorrendjében szerepelnek.
1. táblázat: A GANFORT összes gyógyszerformájánál (többadagos és egyadagos) megfigyelt
mellékhatások listája
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és Nem ismert túlérzékenységi reakciók, tünetek ideértve az allergiás dermatitis, az angiooedema és a szemallergia okozta jeleket vagy tüneteket 2 2 Pszichiátriai kórképek Nem ismert insomnia , rémálmok Idegrendszeri betegségek és Gyakori fejfájás 2
| tünetek | Nem ismert | dysgeusia , szédülés |
| Szembetegségek és szemészeti | Nagyon gyakori | a conjunctiva hyperaemiája |
| tünetek | Gyakori | keratitis punctata, cornea |
2 2 erosio , égő érzés , conjunctiva 1 irritáció , szemviszketés, szúró 2 érzés a szemben , idegentestérzés, szemszárazság, szemhéj-erythema, szemfájdalom, photophobia, fokozott váladékképződés, 2 látászavar , szemhéjviszketés, 2 látásélesség romlása , 2 blepharitis , szemhéjoedema, szemirritáció, fokozott könnyezés, szempillanövekedés
2 2 Nem gyakori iritis , conjunctiva oedema , 2 szemhéjfájdalom , szokatlan 1 érzés a szemben , asthenopia, 2 trichiasis , iris 2 hiperpigmentációja , periorbitalis zsíratrófiával és bőrfeszüléssel együtt járó periorbitalis és szemhéjelváltozások, amelyek a szemhéj sulcus mélyülését, szemhéj ptosist, enophthalmust és szemhéj retractiót 1,2 okoznak , szempillák 1 elszíneződése (besötétedése) 2 Nem ismert cystoid macularis oedema , 2 szemduzzanat, homályos látás , ocularis diszkomfort Szívbetegségek és a szívvel Nem ismert bradycardia kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Nem ismert hypertensio 2
| Légzőrendszeri, mellkasi és | Gyakori | rhinitis |
| mediastinalis betegségek és | Nem gyakori | dyspnoe |
| tünetek | Nem ismert | bronchospasmus (főként |
meglévő bronchospasticus betegségben szenvedő 2 betegeknél) , asthma 2 A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori szemhéj pigmentációja , 2 betegségei és tünetei hirsutismus , bőr hiperpigmentációja (szem körül) Nem ismert alopecia, bőrelszíneződés (periocularis) Általános tünetek, az Nem ismert fáradtság alkalmazás helyén fellépő reakciók 1 csak az egyadagos Ganfort esetében megfigyelt mellékhatás 2 csak a többadagos Ganfort esetében megfigyelt mellékhatás Az egyéb helyileg alkalmazott szemészeti gyógyszerekhez hasonlóan a GANFORT (bimatoproszt/timolol) is felszívódik a szisztémás keringésbe. A timolol felszívódása a szisztémás béta-blokkolókhoz hasonló nemkívánatos hatásokat eredményezhet. Lokális szemészeti alkalmazás esetén a gyógyszer okozta szisztémás mellékhatások incidenciája kisebb, mint szisztémás alkalmazás esetén. A szisztémás felszívódás csökkentésének javasolt módját lásd a 4.2 pontban. A készítmény egyik hatóanyagánál (bimatoproszt vagy timolol) külön megfigyelt egyéb mellékhatások, melyek előfordulhatnak a GANFORT alkalmazásakor is, az alábbi 2. táblázatban találhatók:
2. táblázat: Az egyik hatóanyag (bimatoproszt vagy timolol) esetén megfigyelt további
mellékhatások listája
Szervrendszer Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek szisztémás allergiás reakciók, beleértve az 1 anaphylaxiát is 1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és hypoglykaemia tünetek
1 1 1 Pszichiátriai kórképek depresszió , memóriazavar , érzékcsalódás 1 1 Idegrendszeri betegségek és tünetek syncope , cerebrovascularis történés , a myasthenia gravis jeleinek és tüneteinek 1 1 1 súlyosbodása , paraesthesia , agyi ischaemia 1 Szembetegségek és szemészeti tünetek a szaruhártya csökkent érzékenysége , 1 1 diplopia , ptosis , érhártya leválása filtrációs 1 műtéti beavatkozást követően (lásd 4.4 pont) , 1 2 2 keratitis , blepharospasmus , retinavérzés , 2 uveitis 1 1 1 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek AV-blokk , szívmegállás , arrhythmia , 1 1 szívelégtelenség , pangásos szívelégtelenség , 1 1 1 mellkasi fájdalom , palpitatio , oedema 1 1 Érbetegségek és tünetek hypotensio , Raynaud-jelenség , hideg kezek és 1 lábak 2 2 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis asthma exacerbatiója , COPD exacerbatiója , 1 betegségek és tünetek köhögés 1,2 1 1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger , hasmenés , emésztési zavar , 1 1 1 szájszárazság , hasi fájdalom , hányás 1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pikkelysömörszerű kiütés vagy a psoriasis 1 1 exacerbatiója , bőrkiütés 1 A csont- és izomrendszer, valamint a myalgia kötőszövet betegségei és tünetei 1 1 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos szexuális zavarok , csökkent libido betegségek és tünetek 1,2 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő asthenia reakciók 2 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei kóros májfunkciós vizsgálati eredmények 1 timolol esetében megfigyelt mellékhatás 2 bimatoproszt esetében megfigyelt mellékhatás Foszfátot tartalmazó szemcseppeknél jelentett mellékhatások Nagyon ritkán szaruhártya-meszesedést észleltek foszfát tartalmú szemcseppek használatakor jelentősen károsodott szaruhártya esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Valószínűtlen, hogy szemészeti lokális alkalmazás során túladagolás fordulna elő, illetve hogy toxicitás merülne fel. Bimatoproszt A GANFORT véletlen lenyelése esetén az alábbi információk hasznosak lehetnek: patkányoknál és egereknél két hétig orálisan adott bimatoproszt 100 mg/ttkg/nap adagig nem okozott toxicitást. Ez az 2 adag mg/m -ben kifejezve legalább 70-szer magasabb, mint ha egy 10 kg-os gyermek egy tartálynyi GANFORT-ot nyelne le.
Timolol A szisztémás timolol-túladagolás tünetei többek között: bradycardia, hypotensio, bronchospasmus, fejfájás, szédülés, légszomj és szívmegállás. Egy veseelégtelenségben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálat azt mutatta, hogy a timolol nem dializálható. Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell folytatni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények – glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők – béta-blokkolók – timolol, kombinációk – ATC kód: S01ED51 Hatásmechanizmus A GANFORT két hatóanyagot tartalmaz: bimatoproszt és timolol. Ez a két hatóanyag egymást kiegészítő hatásmechanizmussal csökkenti a fokozott szembelnyomást; egymással kombinálva jobban csökkenti a szembelnyomást, mintha az egyes hatóanyagokat külön-külön alkalmaznák. A GANFORT hatása gyorsan kifejlődik. A bimatoproszt egy erős szembelnyomás-csökkentő hatóanyag. Ez egy szintetikus prosztamid, amely szerkezetileg a prosztaglandin F2α (PGF2α) olyan analógja, mely nem az ismert prosztaglandinreceptorokon hat. A bimatoproszt szelektíven utánozza az újonnan felfedezett bioszintetikus prosztamidok hatását. A prosztamidreceptort azonban még nem azonosították szerkezetileg. A hatásmechanizmus, amellyel a bimatoproszt embernél csökkenti a szembelnyomást, a csarnokvíz elfolyásának serkentése a trabecularis hálózaton keresztül és az uveoscleralis elfolyás fokozása. A timolol nem szelektív béta1- és béta2-adrenerg receptor blokkoló, nincsen jelentős intrinsic sympathomimeticus, közvetlen myocardialis depresszív, valamint helyi érzéstelenítő (membránstabilizáló) hatása. A timolol a csarnokvíz-képződés csökkentésével mérsékli a szembelnyomást. Pontos hatásmechanizmusa nem tisztázott, de hatásában feltehetőleg szerepet játszik az endogén béta-adrenerg stimuláció következtében fellépő ciklikus AMP szintézis fokozódásának gátlása. Klinikai hatások A GANFORT szembelnyomás-csökkentő hatása nem rosszabb, mint a (napi egyszeri) bimatoproszt és (napi kétszeri) timolol adjuváns terápiával elérhető hatás. A GANFORT-ra vonatkozó jelenlegi szakirodalmi adatok azt valószínűsítik, hogy a szembelnyomás-csökkentő hatás tekintetében az esti adagolás hatékonyabb lehet, mint a reggeli adagolás. A reggeli vagy esti adagolás közti döntés meghozatalakor azonban figyelembe kell venni a beteg várható együttműködését is. Gyermekek és serdülők A GANFORT biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
GANFORT gyógyszer
A plazma bimatoproszt- és timolol-koncentrációját egy keresztezett vizsgálatban határozták meg, melynek során a GANFORT-kezelést hasonlították össze monoterápiákkal egészséges önkénteseknél. Az egyes hatóanyagok szisztémás felszívódása minimális volt, és nem befolyásolta a két hatóanyag egy készítményben történő együttadása. Két, 12 hónapos vizsgálatban, ahol a szisztémás felszívódást mérték, egyik hatóanyag esetében sem figyeltek meg akkumulálódást. Bimatoproszt A bimatoproszt könnyen bejut a humán corneába és sclerába in vitro. Szemészeti alkalmazás után a bimatoproszt szisztémás expozíciója rendkívül alacsony és nem akkumulálódik. Két hétig naponta egy csepp 0,03%-os bimatoproszt oldat mindkét szembe történő cseppentése után a bimatoproszt vérszintje a becseppentés után 10 percen belül elérte maximumát, és 1,5 órán belül a kimutathatósági határ (0,025 ng/ml) alá csökkent. Az átlagos Cmax és AUC0-24 h értékek közel azonosak voltak a 7. és
- napon (0,08 ng/ml és 0,09 ng×h/ml), tehát az állandó gyógyszer-koncentráció a szemészeti kezelés
első hetében kialakult. A bimatoproszt közepes mértékben oszlik el a test szöveteiben. Embernél a szisztémás eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 0,67 l/ttkg. Az emberi vérben a bimatoproszt főleg a plazmában található. A plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke mintegy 88%. Szemészeti alkalmazást követően a szisztémás keringésben a bimatoproszt a fő keringő speciesz. A bimatoprosztból azután oxidációval, N-deetilálódással és glükuronid képződéssel különböző metabolitok képződnek. A bimatoproszt elsősorban a vesén keresztül ürül ki. Egészséges önkénteseknél az intravénás adag 67%-a a vizelettel és 25%-a a széklettel ürült. Az eliminációs felezési idő intravénás adagolás után kb. 45 perc; a teljestest-clearance 1,5 l/h/ttkg. Jellemzők időseknél Napi kétszeri adagolás után az átlagos AUC0-24 h 0,0634 ng×h/ml volt időseknél (65 éves és e feletti korú alanyoknál), amely szignifikánsan magasabb volt, mint a fiatal egészséges felnőtteknél mért érték (0,0218 ng·h/ml). Azonban ennek nincs klinikai jelentősége, mivel a szisztémás expozíció szemészeti alkalmazás esetén mind a fiatalok, mind az idősek esetében rendkívül alacsony. A bimatoproszt nem akkumulálódik a vérben, és biztonsági profilja idősek és fiatalok esetén hasonló. Timolol Szürkehályogműtéten átesett betegeknél a 0,5%-os oldatos szemcsepp becseppentése után egy órával a timolol csúcskoncentrációja a csarnokvízben 898 ng/ml volt. Az adag egy része felszívódik a szisztémás keringésbe, és nagymértékben metabolizálódik a májban. A timolol plazma felezési ideje kb. 4-6 óra. A timolol egy része a májban metabolizálódik, majd maga a változatlan timolol és metabolitjai a vesén keresztül választódnak ki. A timolol nem kötődik nagymértékben a plazmafehérjékhez.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
GANFORT gyógyszer A GANFORT-tal elvégzett ismételt szemészeti dózistoxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az egyes hatóanyagok szemészeti és szisztémás biztonságossági profilja megfelelően megalapozott.
Bimatoproszt A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Rágcsálókkal elvégzett vizsgálatokban a hatóanyag fajspecifikus vetélést okozott olyan szisztémás expozíció esetén, ahol az adagok legalább 33–97-szer magasabbak voltak, mint a szokásos humán szemészeti alkalmazás esetén. Majmoknál szemészeti alkalmazást követően az egy évig ≥0,03% koncentrációban adott bimatoproszt fokozta az iris pigmentációját és dózisfüggő reverzibilis periocularis tüneteket okozott (kiemelkedő felső és/vagy alsó sulcus és a szemrés kiszélesedése). A fokozott iris-pigmentációt valószínűleg a melanocyták melanintermelésének serkentése okozza és nem a melanocyták számának növekedése. A periocularis tünetekkel kapcsolatban nem tapasztaltak sem funkcionális, sem mikroszkópos elváltozásokat. A periocularis változások kialakulásának mechanizmusa nem ismert. Timolol A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
benzalkónium-klorid nátrium-klorid dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát citromsav-monohidrát sósav vagy nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) tisztított víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év. A felbontott gyógyszerkészítmény kémiai és fizikai stabilitása 25 C-on 28 napig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a felbontást követően az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelősségét képezik, amely általános esetben 25 C-on nem haladhatja meg a 28 napot.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Fehér, átlátszatlan, kis sűrűségű polietilén tartály, polisztirol csavaros kupakkal. Minden tartály töltettérfogata 3 ml.
Rendelkezésre álló kiszerelések: 1 db vagy 3 db 3 ml-es tartályt tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/06/340/001 EU/1/06/340/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. május 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. június 23.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
GANFORT 0,3 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp egyadagos tartályban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Az oldat 0,3 mg bimatoprosztot és 5 mg timololt (6,8 mg timolol-maleát formájában) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos szemcsepp egyadagos tartályban Színtelen vagy halványsárga oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A szembelnyomás csökkentése nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő felnőtt betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a lokális béta-blokkolóra vagy prosztaglandinanalógokra.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Javasolt adagolás felnőtteknek (beleértve az időseket is) A javasolt adag napi 1 csepp GANFORT egyadagos szemcsepp az érintett szem(ek)be, reggelente vagy esténként. A szemcseppet mindennap azonos időpontban kell alkalmazni. A GANFORT többadagos készítményre vonatkozó jelenlegi szakirodalmi adatok azt valószínűsítik, hogy a szembelnyomás-csökkentő hatás tekintetében az esti adagolás hatékonyabb lehet, mint a reggeli adagolás. A reggeli vagy esti adagolás közti döntés meghozatalakor azonban figyelembe kell venni a beteg várható együttműködését is (lásd 5.1 pont). Az egyadagos tartály kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Egy tartály elegendő mindkét szem kezeléséhez. A fel nem használt oldatot rögtön a használat után ki kell dobni. Ha egy adag kimarad, akkor a kezelést a következő ütemezett adaggal kell folytatni. A napi adag nem haladhatja meg az 1 cseppet érintett szemenként. Máj- és vesekárosodás A GANFORT egyadagos szemcsepp alkalmazását máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Ezért ilyen betegek kezelése esetén nagy körültekintéssel kell eljárni. Gyermekek és serdülők A GANFORT egyadagos szemcsepp biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja Ha egyszerre többféle lokális szemészeti készítményt is alkalmazni kell, akkor az egyes készítményeket legalább 5 perces időközzel kell alkalmazni. Nazolakrimális okklúzió alkalmazásakor, illetve a szemhéjak 2 percre történő lecsukásakor csökken a szisztémás felszívódás. Ez a szisztémás mellékhatások mérséklődését és a helyi hatás erősödését eredményezheti.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Reaktív légúti betegség, így asthma bronchiale vagy kórtörténetben szereplő asthma bronchiale,
súlyos krónikus obstruktív légúti betegség (COPD).
- Sinus bradycardia, sick sinus szindróma, sinoatrialis blokk, másod- vagy harmadfokú AV-blokk
pacemakerrel nem kontrollálva. Diagnosztizált szívelégtelenség, cardiogen shock.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Más lokális szemészeti gyógyszerekhez hasonlóan a GANFORT egyadagos szemcsepp hatóanyagai (timolol/bimatoproszt) is felszívódhatnak a szisztémás keringésbe. Az egyes hatóanyagok szisztémás felszívódásának fokozódása nem volt megfigyelhető a GANFORT többadagos készítmény esetében. A béta-adrenerg hatóanyag timolol miatt előfordulhatnak ugyanolyan típusú cardiovascularis, pulmonalis és egyéb mellékhatások, amelyek a szisztémás béta-blokkolóknál. Lokális szemészeti alkalmazás esetén a szisztémás nemkívánatos hatások incidenciája alacsonyabb, mint szisztémás alkalmazás esetén. A szisztémás felszívódás csökkentésének javasolt módját lásd a 4.2 pontban. Kardiológiai betegségek Olyan betegek esetében, akiknél cardiovascularis betegségek (például szívkoszorúér-betegség, Prinzmetal-angina és szívelégtelenség) és hypotensio állnak fenn, a béta-blokkolóval történő kezelést különös gondossággal kell kezelni, és mérlegelni kell más hatóanyaggal való kezelést. A cardiovascularis betegségekben szenvedő betegek esetében figyelni kell az állapot esetleges súlyosbodására utaló jeleket, illetve a mellékhatások megjelenését. Az elektromos vezetési időre gyakorolt negatív hatásuk miatt a béta-blokkolókat csak fokozott óvatosság mellett szabad adni elsőfokú szívblokkban szenvedő betegeknek. Érbetegségek A súlyos perifériás keringési zavarban vagy betegségben (például a Raynaud-kór vagy a Raynaud-szindróma súlyos formái) szenvedő betegeknél fokozott elővigyázatossággal kell eljárni. Légzőszervi betegségek Légúti reakciókról, így például asztmás betegeknél bronchospasmus következtében beálló halálról számoltak be egyes szemészeti béta-blokkolók beadását követően. Enyhe vagy közepesen súlyos krónikus obstruktív légúti betegségben (COPD) szenvedő betegeknél a GANFORT csak fokozott óvatosság mellett alkalmazható, és csak akkor, ha a várható előny felülmúlja a potenciális kockázatot.
Endokrin zavarok Béta-adrenerg blokkoló gyógyszereket csak fokozott óvatosság mellett szabad adni spontán hypoglykaemiának kitett betegeknek, illetve labilis diabetesben szenvedő betegeknek, mivel a béta-blokkolók elfedhetik az akut hypoglykaemia jeleit és tüneteit. A béta-blokkolók elfedhetik a hyperthyreosis jeleit is. Szaruhártya-betegségek A szemészeti béta-blokkolók a szemek kiszáradását okozhatják, ezért szaruhártya-betegségben szenvedő betegeknél fokozott óvatossággal alkalmazandók. Egyéb béta-blokkolók A szembelnyomásra gyakorolt hatás, illetve a szisztémás béta blokád ismert hatásai fokozódhatnak, ha a timololt már szisztémás béta-blokkoló-kezelés alatt álló betegek kapják. Az ilyen betegek kezelésre adott válaszát szoros megfigyelés alatt kell tartani. Egyszerre két helyi béta-blokkoló alkalmazása nem javasolt (lásd a 4.5 pont). Anaphylaxiás reakciók Béta-blokkoló szedése alatt előfordulhat, hogy azok a betegek, akiknek kórtörténetében atopia vagy többféle allergénnel szemben is súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, hevesebben reagálnak az ilyen allergéneknek való ismételt kitettségre, továbbá nem reagálnak az anaphylaxiás reakció kezelésére alkalmazott szokásos adrenalin-dózisra. Érhártya-leválás Érhártya-leválásról számoltak be csarnokvíztermelést gátló kezelés mellett (pl. timolol, acetazolamid), filtrációs műtétek után. Sebészeti anaesthesia A szemészeti béta-blokkoló készítmények csökkenthetik a szisztémás béta-agonisták (például az adrenalin) hatásait. Az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, ha a beteg timololt kap. Hepatológiai figyelmeztetések Azon betegeknél, akik enyhe májbetegségben szenvednek, illetve akiknek kiindulási glutamát-piruváttranszamináz (GPT/ALT), glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/AST) és/vagy bilirubin értékei kórosak voltak, a több mint 24 hónapig alkalmazott bimatoproszt-kezelés nem volt káros hatással a májfunkcióra. A szemcsepp formájában alkalmazott timololnak nincsenek ismert káros hatásai a májfunkcióra. Szemészeti figyelmeztetések A kezelés megkezdése előtt a betegeket tájékoztatni kell a szempilla-növekedés és a periorbitális bőr hiperpigmentációjának lehetőségéről, mivel a GANFORT egyadagos szemcseppel való kezelés közben ezeket a tüneteket tapasztalták. Fokozott barna iris-pigmentációt is megfigyeltek a GANFORT többadagos készítménnyel történő kezelés során. A fokozott iris-pigmentáció valószínűleg tartós lesz, és különbséget okozhat a két szem külleme között, ha csak az egyik szemet kezelik. A szivárványhártya fokozott pigmentáltsága a GANFORT-kezelés után is megmaradhat. 12 hónapos GANFORT többadagos készítménnyel történő kezelést követően a szivárványhártya fokozott pigmentálódásának incidenciája 0,2% volt. 12 hónapos, bimatoproszt szemcseppel végzett monoterápiát követően az incidencia 1,5% volt, és ez 3 éves kezelés után sem emelkedett. A
pigmentáció változását a melanocyták megnövekedett melanintartalma okozza, és nem a melanocyták számának növekedése. A fokozott iris-pigmentáció hosszú távú hatásai nem ismertek. A bimatoproszt szemészeti alkalmazásakor megfigyelt iris-színváltozások akár hónapokig–évekig észrevétlenek maradnak. Úgy tűnik, hogy a kezelés sem az iris naevusaira, sem az iris foltjaira nincs hatással. Beszámolók szerint a periorbitalis szövet pigmentációja néhány beteg esetében reverzibilis volt. A GANFORT többadagos készítménnyel történő kezeléssel összefüggésben beszámoltak macula oedemáról, többek között cystoid macula oedemáról. Ezért a GANFORT egyadagos szemcsepp óvatosan alkalmazható aphakiás betegeknél, olyan pseudophakiás betegeknél, akiknek a hátsó lencsetokja beszakadt, továbbá olyan betegeknél, akiknél a macula oedema ismert kockázati tényezője (pl.: intraocularis műtét, retinavéna elzáródása, gyulladásos szembetegség, valamint diabeteses retinopathia) áll fenn. A GANFORT óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek aktív intraocularis gyulladása van (pl. uveitis), mert a gyulladás rosszabbodhat. Bőrgyógyászati figyelmeztetések Fennáll a szőrnövekedés lehetősége azokon a területeken, ahol a GANFORT oldat ismétlődően éri a bőrfelszínt. Emiatt is fontos, hogy a GANFORT-ot az előírásoknak megfelelően alkalmazzák, és megakadályozzák, hogy lefolyjon az arcra vagy más bőrfelszínre. Egyéb figyelmeztetések A GANFORT egyadagos szemcseppet nem vizsgálták a szem gyulladásos betegségeiben, neovascularis, gyulladásos, zárt zugú, kongenitális, illetve szűk zugú glaucomában szenvedő betegeken. A 0,3 mg/ml koncentrációjú bimatoproszt vizsgálataiban, melyeket glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek körében végeztek, kimutatták, hogy a napi 1 adag bimatoprosztnál nagyobb gyakoriságú expozíció csökkentheti a szembelnyomás-csökkentő hatást. A GANFORT-ot más prosztaglandin-analógok mellett alkalmazó betegeket monitorozni kell a szembelnyomásuk esetleges változása tekintetében.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A bimatoproszt/timolol fix kombináció alkalmazásával kapcsolatos specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Fennáll a veszélye annak, hogy ha per os kalciumcsatorna-gátlókat, guanetidint, béta-blokkolókat, parasympathomimeticumokat, antiarrhythmiás szereket (például amiodaron) vagy digitálisz glikozidokat adnak együtt szemészeti béta-blokkoló oldatokkal, akkor hatásaik összeadódnak, ami hypotensióhoz és/vagy jelentős bradycardiához vezethet. Fokozott szisztémás béta-blokádról (például csökkent szívfrekvencia, depresszió) számoltak be CYP2D6-inhibitorokkal (például kinidin, fluoxetin, paroxetin) és timolollal végzett kombinált kezelés alkalmazásakor. Alkalmanként beszámoltak mydriasis kialakulásáról szemészeti béta-blokkoló és adrenalin (epinefrin) egyidejű alkalmazásakor.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A bimatoproszt/timolol fix kombináció terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. A GANFORT egyadagos szemcsepp nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha egyértelműen indokolt. A szisztémás felszívódás csökkentésének javasolt módját lásd a 4.2 pontban. Bimatoproszt Terhesség ideje alatt történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre megfelelő klinikai adatok. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak az anyára toxikus, nagy adagok esetében (lásd 5.3 pont). Timolol Az epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak ki malformációt okozó hatást, de eredményeik alapján béta-blokkolók per os alkalmazása esetén megnő a méhen belüli fejlődés visszamaradásának kockázata. Emellett a béta-blokád jeleit és tüneteit figyelték meg (pl.: bradycardia, hypotensio, légzési nehézség és hypoglykaemia) az újszülöttnél, ha a szülésig az anya béta-blokkolót szedett. Ha a szülésig az anyának GANFORT egyadagos szemcseppet kell használnia, az újszülöttet a szülés utáni első napokban szoros megfigyelés alatt kell tartani. Timolollal elvégzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak a klinikai gyakorlatban alkalmazottnál lényegesen magasabb adagok esetén (lásd 5.3 pont). Szoptatás Timolol A béta-blokkolók kiválasztódnak a humán anyatejbe. A timolol szemcseppekben megtalálható terápiás dózisa esetében azonban nem valószínű, hogy olyan mennyiség juthatna be az anyatejbe, ami a béta-blokád klinikai tüneteit váltaná ki a csecsemőben. A szisztémás felszívódás csökkentésének javasolt módját lásd a 4.2 pontban. Bimatoproszt Nem ismert, hogy a bimatoproszt kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de szoptató patkányoknál megjelenik az anyatejben. A GANFORT egyadagos szemcsepp szoptató nőknél nem alkalmazható. Termékenység Nem áll rendelkezésre információ a GANFORT egyadagos szemcsepp humán termékenységre kifejtett hatásáról.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A GANFORT egyadagos szemcsepp csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mint minden más szemészeti kezelésnél, ha a cseppentés után átmenetileg homályos a látás, a betegnek meg kell várnia, míg ez elmúlik, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A GANFORT egyadagos szemcsepp klinikai vizsgálata során kizárólag olyan mellékhatásokat figyeltek meg, mint amilyenekről a GANFORT többadagos készítménnyel kapcsolatban, illetve annak hatóanyagai (bimatoproszt vagy timolol) valamelyikének alkalmazásával kapcsolatban korábban már beszámoltak. A klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg kifejezetten a GANFORT egyadagos szemcsepp alkalmazásával összefüggően felmerült új, specifikus mellékhatásokat. A GANFORT egyadagos szemcsepp használata során észlelt mellékhatások többsége a szemet érintette, enyhe volt és egyik sem volt súlyos mértékű. Naponta egyszer alkalmazott GANFORT egyadagos szemcseppel végzett 12 hetes klinikai vizsgálat adatai alapján a GANFORT egyadagos szemcsepp leggyakoribb mellékhatása a conjunctiva hyperaemiája volt (nagyrészt nyomokban megfigyelhető vagy enyhe és feltehetőleg nem gyulladásos eredetű volt), amely a betegek 21%-ánál fordult elő, és 1,4% esetén kellett a kezelést emiatt megszakítani. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat a GANFORT összes (többadagos és egyadagos) gyógyszerformájával végzett klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakban jelentett mellékhatásokat mutatja be. A lehetséges mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint, valamint az alábbi egyezményes besorolásnak megfelelően kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Minden gyakorisági kategóriában a mellékhatások a súlyosság mértékének csökkenő sorrendjében szerepelnek.
1. táblázat: A GANFORT összes gyógyszerformájánál (többadagos és egyadagos) megfigyelt
mellékhatások listája
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és Nem ismert túlérzékenységi reakciók, tünetek ideértve az allergiás dermatitis, az angiooedema és a szemallergia okozta jeleket vagy tüneteket 2 2 Pszichiátriai kórképek Nem ismert insomnia , rémálmok Idegrendszeri betegségek és Gyakori fejfájás 2
| tünetek | Nem ismert | dysgeusia , szédülés |
| Szembetegségek és szemészeti | Nagyon gyakori | a conjunctiva hyperaemiája |
| tünetek | Gyakori | keratitis punctata, cornea |
2 2 erosio , égő érzés , conjunctiva 1 irritáció , szemviszketés, szúró 2 érzés a szemben , idegentestérzés, szemszárazság, szemhéj-erythema, szemfájdalom, photophobia, fokozott váladékképződés, 2 látászavar , szemhéjviszketés, 2 látásélesség romlása , 2 blepharitis , szemhéjoedema, szemirritáció, fokozott könnyezés, szempillanövekedés
2 2 Nem gyakori iritis , conjunctiva oedema , 2 szemhéjfájdalom , szokatlan 1 érzés a szemben , asthenopia, 2 trichiasis , iris 2 hiperpigmentációja , periorbitalis zsíratrófiával és bőrfeszüléssel együtt járó periorbitalis és szemhéjelváltozások, amelyek a szemhéj sulcus mélyülését, szemhéj ptosist, enophthalmust és szemhéj retractiót 1,2 okoznak , szempillák 1 elszíneződése (besötétedése) 2 Nem ismert cystoid macularis oedema , 2 szemduzzanat, homályos látás , ocularis diszkomfort Szívbetegségek és a szívvel Nem ismert bradycardia kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Nem ismert hypertensio 2
| Légzőrendszeri, mellkasi és | Gyakori | rhinitis |
| mediastinalis betegségek és | Nem gyakori | dyspnoe |
| tünetek | Nem ismert | bronchospasmus (főként |
meglévő bronchospasticus betegségben szenvedő 2 betegeknél) , asthma 2 A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori szemhéj pigmentációja , 2 betegségei és tünetei hirsutismus , bőr hiperpigmentációja (szem körül) Nem ismert alopecia, bőrelszíneződés (periocularis) Általános tünetek, az Nem ismert fáradtság alkalmazás helyén fellépő reakciók 1 csak az egyadagos Ganfort esetében megfigyelt mellékhatás 2 csak a többadagos Ganfort esetében megfigyelt mellékhatás Az egyéb helyileg alkalmazott szemészeti gyógyszerekhez hasonlóan a GANFORT (bimatoproszt/timolol) is felszívódik a szisztémás keringésbe. A timolol felszívódása a szisztémás béta-blokkolókhoz hasonló nemkívánatos hatásokat eredményezhet. Lokális szemészeti alkalmazás esetén a gyógyszer okozta szisztémás mellékhatások incidenciája kisebb, mint szisztémás alkalmazás esetén. A szisztémás felszívódás csökkentésének javasolt módját lásd a 4.2 pontban. A készítmény egyik hatóanyagánál (bimatoproszt vagy timolol) külön megfigyelt egyéb mellékhatások, melyek előfordulhatnak a GANFORT alkalmazásakor is, az alábbi 2. táblázatban találhatók:
2. táblázat: Az egyik hatóanyag (bimatoproszt vagy timolol) esetén megfigyelt további
mellékhatások listája
Szervrendszer Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek szisztémás allergiás reakciók, beleértve az 1 anaphylaxiát is 1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és hypoglykaemia tünetek
1 1 1 Pszichiátriai kórképek depresszió , memóriazavar , érzékcsalódás 1 1 Idegrendszeri betegségek és tünetek syncope , cerebrovascularis történés , a myasthenia gravis jeleinek és tüneteinek 1 1 1 súlyosbodása , paraesthesia , agyi ischaemia 1 Szembetegségek és szemészeti tünetek a szaruhártya csökkent érzékenysége , 1 1 diplopia , ptosis , érhártya leválása filtrációs 1 műtéti beavatkozást követően (lásd 4.4 pont) , 1 2 2 keratitis , blepharospasmus , retinavérzés , 2 uveitis 1 1 1 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek AV-blokk , szívmegállás , arrhythmia , 1 1 szívelégtelenség , pangásos szívelégtelenség , 1 1 1 mellkasi fájdalom , palpitatio , oedema 1 1 Érbetegségek és tünetek hypotensio , Raynaud-jelenség , hideg kezek és 1 lábak 2 2 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis asthma exacerbatiója , COPD exacerbatiója , 1 betegségek és tünetek köhögés 1,2 1 1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger , hasmenés , emésztési zavar , 1 1 1 szájszárazság , hasi fájdalom , hányás 1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pikkelysömörszerű kiütés vagy a psoriasis 1 1 exacerbatiója , bőrkiütés 1 A csont- és izomrendszer, valamint a myalgia kötőszövet betegségei és tünetei 1 1 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos szexuális zavarok , csökkent libido betegségek és tünetek 1,2 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő asthenia reakciók 2 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei kóros májfunkciós vizsgálati eredmények 1 Timolol esetében megfigyelt mellékhatás 2 Bimatoproszt esetében megfigyelt mellékhatás Foszfátot tartalmazó szemcseppeknél jelentett mellékhatások Nagyon ritkán szaruhártya-meszesedést észleltek foszfát tartalmú szemcseppek használatakor jelentősen károsodott szaruhártya esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Valószínűtlen, hogy a GANFORT egyadagos szemcsepp szemészeti lokális alkalmazása során túladagolás fordulna elő, illetve hogy toxicitás merülne fel. Bimatoproszt A GANFORT egyadagos szemcsepp véletlen lenyelése esetén az alábbi információk hasznosak lehetnek: patkányoknál és egereknél 2 hétig orálisan adott bimatoproszt 100 mg/ttkg/nap adagig nem okozott toxicitást; ez 8,1, illetve 16,2 mg/ttkg humán ekvivalens dózisnak felel meg. Ezek az adagok legalább 7,5-szer magasabbak, mint az a bimatoproszt-adag, amit egy 10 kg-os gyermek egy egész
doboz GANFORT egyadagos szemcsepp (90 db 0,4 ml-es egyadagos tartály; összesen 36 ml) teljes tartalmának véletlen lenyelése esetén kap [36 ml × 0,3 mg/ml bimatoproszt)/10 kg; 1,08 mg/ttkg]. Timolol A szisztémás timolol-túladagolás tünetei többek között: bradycardia, hypotensio, bronchospasmus, fejfájás, szédülés, légszomj és szívmegállás. Egy veseelégtelenségben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálat azt mutatta, hogy a timolol nem dializálható. Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell folytatni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények – glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők – béta-blokkolók – timolol, kombinációk – ATC kód: S01ED51 Hatásmechanizmus A GANFORT egyadagos szemcsepp két hatóanyagot tartalmaz: bimatoproszt és timolol. Ez a két hatóanyag egymást kiegészítő hatásmechanizmussal csökkenti a fokozott szembelnyomást; egymással kombinálva jobban csökkenti a szembelnyomást, mintha az egyes hatóanyagokat külön-külön alkalmaznák. A GANFORT egyadagos szemcsepp hatása gyorsan kifejlődik. A bimatoproszt egy erős szembelnyomás-csökkentő hatóanyag. Ez egy szintetikus prosztamid, amely szerkezetileg a prosztaglandin F2α (PGF2α) olyan analógja, mely nem az ismert prosztaglandinreceptorokon hat. A bimatoproszt szelektíven utánozza az újonnan felfedezett bioszintetikus prosztamidok hatását. A prosztamidreceptort azonban még nem azonosították szerkezetileg. A hatásmechanizmus, amellyel a bimatoproszt embernél csökkenti a szembelnyomást, a csarnokvíz elfolyásának serkentése a trabecularis hálózaton keresztül és az uveoscleralis elfolyás fokozása. A timolol nem szelektív béta1- és béta2-adrenerg receptor blokkoló, nincsen jelentős intrinsic sympathomimeticus, közvetlen myocardialis depresszív, valamint helyi érzéstelenítő (membránstabilizáló) hatása. A timolol a csarnokvíz-képződés csökkentésével mérsékli a szembelnyomást. Pontos hatásmechanizmusa nem tisztázott, de hatásában feltehetőleg szerepet játszik az endogén béta-adrenerg stimuláció következtében fellépő ciklikus AMP szintézis fokozódásának gátlása. Klinikai hatások Egy 12 hetes (kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportos) klinikai vizsgálatban összehasonlították a GANFORT egyadagos szemcsepp és a GANFORT többadagos készítmény hatásosságát és biztonságosságát glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek körében. A GANFORT egyadagos szemcsepp nem bizonyult rosszabbnak a szembelnyomás-csökkentő hatásosság tekintetében a GANFORT többadagos készítménynél: a kezelések közötti különbségnél a 95%-os CI felső határa az előre megadott 1,5 Hgmm különbözeten belül volt minden kiértékelt időpontban (0., 2. és 8. órában) a 12. héten (az elsődleges elemzésben), és a 2. és a 6. héten is, a rosszabbik szem kiindulási értékeihez képest az átlagos szembelnyomás-változás tekintetében (a rosszabbik szem belnyomása: az a szem, amelynek kiinduláskor magasabb az átlagos diurnális szembelnyomásértéke). A 95%-os CI felső határa valójában nem haladta meg a 0,14 Hgmm-ot a 12. héten. Mindkét kezelési csoport statisztikailag és klinikailag szignifikáns átlagos javulást (csökkenést) mutatott a kiinduláshoz képest a rosszabbik szem szembelnyomásértékében, minden kontroll időpontban, a teljes vizsgálat alatt (p < 0,001). A 12 hetes vizsgálat alatt a rosszabbik szem szembelnyomásának kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása -9,16 és -7,98 Hgmm között
volt a GANFORT egyadagos szemcseppet alkalmazó csoportban, míg -9,03 és -7,72 Hgmm között volt a GANFORT többadagos készítményt alkalmazó csoportban. A GANFORT egyadagos szemcsepp a GANFORT többadagos készítménnyel egyenértékű szembelnyomás-csökkentő hatásosságot ért el az átlagos szem és a rosszabbik szem szembelnyomásértékében, minden egyes kontroll időpontban a 2., 6. és 12. héten. A GANFORT többadagos készítmény vizsgálatai alapján a GANFORT szembelnyomás-csökkentő hatása nem rosszabb, mint a (napi egyszeri) bimatoproszt és (napi kétszeri) timolol adjuváns terápiával elérhető hatás. A GANFORT többadagos készítményre vonatkozó jelenlegi szakirodalmi adatok azt valószínűsítik, hogy a szembelnyomás-csökkentő hatás tekintetében az esti adagolás hatékonyabb lehet, mint a reggeli adagolás. A reggeli vagy esti adagolás közti döntés meghozatalakor azonban figyelembe kell venni a beteg várható együttműködését is. Gyermekek és serdülők A GANFORT egyadagos szemcsepp biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
GANFORT gyógyszer A plazma bimatoproszt- és timolol-koncentrációját egy keresztezett vizsgálatban határozták meg, melynek során a GANFORT többadagos készítménnyel történő kezelést hasonlították össze monoterápiákkal egészséges önkénteseknél. Az egyes hatóanyagok szisztémás felszívódása minimális volt, és nem befolyásolta a két hatóanyag egy készítményben történő együttadása. A GANFORT többadagos készítmény két, 12 hónapos vizsgálatában, ahol a szisztémás felszívódást mérték, egyik hatóanyag esetében sem figyeltek meg akkumulálódást. Bimatoproszt A bimatoproszt könnyen bejut a humán corneába és sclerába in vitro. Szemészeti alkalmazás után a bimatoproszt szisztémás expozíciója rendkívül alacsony és nem akkumulálódik. Két hétig naponta egy csepp 0,03%-os bimatoproszt oldat mindkét szembe történő cseppentése után a bimatoproszt vérszintje a becseppentés után 10 percen belül elérte maximumát, és 1,5 órán belül a kimutathatósági határ (0,025 ng/ml) alá csökkent. Az átlagos Cmax és AUC0-24 h értékek közel azonosak voltak a 7. és
- napon (0,08 ng/ml és 0,09 ng×h/ml), tehát az állandó gyógyszer-koncentráció a szemészeti kezelés
első hetében kialakult. A bimatoproszt közepes mértékben oszlik el a test szöveteiben. Embernél a szisztémás eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 0,67 l/ttkg. Az emberi vérben a bimatoproszt főleg a plazmában található. A plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke mintegy 88%. Szemészeti alkalmazást követően a szisztémás keringésben a bimatoproszt a fő keringő speciesz. A bimatoprosztból azután oxidációval, N-deetilálódással és glükuronid képződéssel különböző metabolitok képződnek. A bimatoproszt elsősorban a vesén keresztül ürül ki. Egészséges önkénteseknél az intravénás adag 67%-a a vizelettel és 25%-a a széklettel ürült. Az eliminációs felezési idő intravénás adagolás után kb. 45 perc; a teljestest-clearance 1,5 l/h/ttkg.
Jellemzők időseknél 0,3 mg/ml bimatoproszt napi kétszeri adagolása után az átlagos AUC0-24 h 0,0634 ng×h/ml volt időseknél (65 éves és e feletti korú alanyoknál), amely szignifikánsan magasabb volt, mint a fiatal egészséges felnőtteknél mért érték (0,0218 ng·h/ml). Azonban ennek nincs klinikai jelentősége, mivel a szisztémás expozíció szemészeti alkalmazás esetén mind a fiatalok, mind az idősek esetében rendkívül alacsony. A bimatoproszt nem akkumulálódik a vérben, és biztonsági profilja idősek és fiatalok esetén hasonló. Timolol Szürkehályogműtéten átesett betegeknél a 0,5%-os oldatos szemcsepp becseppentése után egy órával a timolol csúcskoncentrációja a csarnokvízben 898 ng/ml volt. Az adag egy része felszívódik a szisztémás keringésbe, és nagymértékben metabolizálódik a májban. A timolol plazma felezési ideje kb. 4-6 óra. A timolol egy része a májban metabolizálódik, majd maga a változatlan timolol és metabolitjai a vesén keresztül választódnak ki. A timolol nem kötődik nagymértékben a plazmafehérjékhez.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
GANFORT gyógyszer A GANFORT többadagos készítménnyel elvégzett ismételt szemészeti dózistoxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az egyes hatóanyagok szemészeti és szisztémás biztonságossági profilja megfelelően megalapozott. Bimatoproszt A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Rágcsálókkal elvégzett vizsgálatokban a hatóanyag fajspecifikus vetélést okozott olyan szisztémás expozíció esetén, ahol az adagok legalább 33–97-szer magasabbak voltak, mint a szokásos humán szemészeti alkalmazás esetén. Majmoknál szemészeti alkalmazást követően az egy évig ≥0,03% koncentrációban adott bimatoproszt fokozta az iris pigmentációját és dózisfüggő reverzibilis periocularis tüneteket okozott (kiemelkedő felső és/vagy alsó sulcus és a szemrés kiszélesedése). A fokozott iris pigmentációt valószínűleg a melanocyták melanintermelésének serkentése okozza és nem a melanocyták számának növekedése. A periocularis tünetekkel kapcsolatban nem tapasztaltak sem funkcionális, sem mikroszkópos elváltozásokat. A periocularis változások kialakulásának mechanizmusa nem ismert. Timolol A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-klorid dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát citromsav-monohidrát
sósav vagy nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) tisztított víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év. A tasakból kivett egyadagos tartály 7 napon belül felhasználandó. Az egyadagos tartályokat a tasakban kell tartani és 10 nappal a tasak felbontása után ki kell dobni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az egyadagos tartályokat tartsa a tasakban, és a tasakot helyezze vissza a dobozba.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Átlátszó, egyadagos, alacsony sűrűségű polietilén (LDPE) tartályok lecsavarható zárófüllel. Minden egyes egyadagos tartály 0,4 ml oldatot tartalmaz. Rendelkezésre álló kiszerelések:
- 5 db egyadagos tartályt alumíniumfólia-tasakban tartalmazó doboz.
- 30 vagy 90 db egyadagos tartályt három, illetve kilenc alumíniumfólia-tasakban tartalmazó
doboz. Minden tasak 10 db egyadagos tartályt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/06/340/003 5 db egyadagos tartály EU/1/06/340/004 30 db egyadagos tartály EU/1/06/340/005 90 db egyadagos tartály
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. május 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. június 23.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.