1. A GYÓGYSZER NEVE
Ganirelix Gedeon Richter 0,25 mg/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
0,25 mg ganirelixet tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban, előretöltött fecskendőként.
A ganirelix (INN) hatóanyag egy szintetikus dekapeptid, amely a természetes gonadotropin releasing
hormonnal (GnRH) szemben magas antagonista aktivitást mutat. A természetes dekapeptid GnRH-ban
az 1, 2, 3, 6, 8 és 10-es pozícióban szubsztituálták az aminosavakat, ennek eredménye az 1570,4
1 2 3 6 8 10 molekulasúlyú [N-Ac-DNal(2) , D-pClPhe , D-Pal(3) , D-hArg(Et2) , L-hArg(Et2) , D-Ala ]-GnRH.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció).
Tiszta és színtelen oldat, melynek pH-értéke 4,8-5,2 és ozmolalitása 260-300 mOsm/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Ganirelix Gedeon Richter az idő előtti luteinizáló hormon (LH) kiáramlás megelőzésére javallott
asszisztált reprodukciós technikák (ART) keretében kontrollált ovariális hiperstimuláció (COH) alatt
álló nőknél.
Klinikai vizsgálatokban a ganirelixet rekombináns humán folliculus stimuláló hormonnal (FSH) vagy
a tartós hatású folliculus stimuláló corifollitropin alfával együtt alkalmazták.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Ganirelix Gedeon Richter-t csak a meddőség kezelésében járatos szakorvos rendelheti.
Adagolás
A ganirelixet kontrollált ovariális hiperstimuláció (COH) alatt álló nőknél az idő előtti LH-kiáramlás
megelőzésére használják. Az FSH-val vagy corifollitropin alfával történő kontrollált petefészek
hiperstimuláció a menstruáció 2. vagy 3. napján kezdődhet. A Ganirelix Gedeon Richter-t (0,25 mg)
naponta egyszer subcutan kell befecskendezni, az FSH adagolásának 5. vagy 6. napján kezdve vagy a
corifollitropin alfa beadását követő 5. vagy 6. napon. A ganirelix kezdő napja a petefészek
reakciójától, azaz a növekvő tüszők számától és méretétől és/vagy a keringő ösztradiol mennyiségétől
függ. A ganirelix adagolásának kezdetét tüszőnövekedés hiánya esetén ki lehet tolni, a klinikai
tapasztalatok azonban a stimuláció 5. vagy 6. napján kezdett ganirelix kezelésre vonatkoznak.
A ganirelixet és az FSH-t nagyjából ugyanabban az időben kell adni. A készítményeket azonban nem
szabad keverni, és különböző injekciós helyeket kell választani.
Az FSH dózist inkább a növekedő tüszők száma és mérete alapján kell meghatározni, mint a
keringésben cirkuláló ösztradiol mennyisége alapján (lásd 5.1 pont).
A ganirelix-szel történő napi kezelést addig a napig kell folytatni, amíg megfelelő méretű folliculusból
nincs jelen elegendő. A tüszők végső érését humán koriogonadotropin (hCG) adagolásával lehet
kiváltani.
Az utolsó injekció időzítése
A ganirelix felezési ideje miatt a két ganirelix injekció között, valamint az utolsó ganirelix injekció és
a hCG injekció között eltelt idő nem haladhatja meg a 30 órát, különben idő előtti LH-kiáramlás
alakulhat ki. Éppen ezért a ganirelix délelőtti adása esetén a ganirelix terápiát az egész gonadotropin
kezelési periódus során alkalmazni kell, beleértve az ovuláció kiváltásának napját is. A ganirelix
délutáni adása esetén az utolsó ganirelix injekciót az ovuláció kiváltását megelőző napon, délután kell
adni.
A ganirelix biztonságosnak és hatékonynak bizonyult több kezelési cikluson áteső nőknél.
A luteális fázis támogatásának szükségességét a ganirelix alkalmazása mellett nem vizsgálták. Klinikai
vizsgálatokban a luteális fázis támogatását a vizsgáló centrum gyakorlatának megfelelően vagy a
klinikai protokollnak megfelelően végezték.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre tapasztalat a ganirelix
alkalmazásával kapcsolatban, mivel ezek a betegek ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból. Ezért a
ganirelix alkalmazása ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő
betegeknél (lásd 4.3 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre tapasztalat a ganirelix
alkalmazásával kapcsolatban, mivel ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért a
ganirelix alkalmazása ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő
betegeknél (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
A Ganirelix Gedeon Richter-nek gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
A Ganirelix Gedeon Richter-t subcutan kell adagolni, elsősorban a combba. A lipoatrophia
megelőzése érdekében az injekció helyét váltogatni kell. A Ganirelix Gedeon Richter injekciókat a
beteg saját maga vagy partnere is beadhatja, feltéve, hogy megfelelő tájékoztatásban részesültek, és
lehetőségük van szakértői tanács igénybevételére.
A gyógyszer beadása előtt szükséges utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztató végén
található használati utasításban.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Gonadotropin releasing hormonnal (GnRH) vagy bármely más GnRH analóggal szembeni
túlérzékenység.
- Közepes vagy súlyos vese- vagy májkárosodás.
- Terhesség vagy szoptatás.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Túlérzékenységi reakció
Aktív allergiás megbetegedés jeleit vagy tüneteit mutató nőknél különös elővigyázatosság indokolt. A
forgalomba hozatalt követő megfigyelésekben túlérzékenységi reakciók (mindkét, generalizált és
lokális is) eseteit jelentették a ganirelix-szel kapcsolatban már az első adag beadását követően. Ilyen
esetek között anaphylaxia (beleértve az anaphylaxiás sokkot), angioedema és urticaria is előfordult
(lásd 4.8 pont). Ha túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a ganirelix adását abba kell hagyni, és
megfelelő kezelést kell alkalmazni. Klinikai tapasztalatok hiányában a ganirelix-kezelés nem ajánlott
súlyos allergiás megbetegedésben szenvedő nőknél.
Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS)
A petefészek stimuláció során vagy azt követően OHSS alakulhat ki. Az OHSS-t a gonadotropin
stimuláció intrinsic kockázatának kell tekinteni. Az OHSS-t tünetileg kell kezelni, például pihenés,
elektrolit oldatok vagy kolloidok intravénás infúziója és heparin segítségével.
Méhen kívüli terhesség
Mivel az asszisztált reprodukciós, de főként az in vitro megtermékenyítésben (IVF) részesülő meddő
nőknél gyakori a petevezeték-elváltozás, a méhen kívüli terhesség előfordulása megnövekedhet. Ezért
fontos az ultrahang vizsgálattal történő korai igazolása annak, hogy a terhesség méhen belüli.
Veleszületett rendellenességek
Az asszisztált reprodukciós technikák (ART) alkalmazása után magasabb lehet a veleszületett
rendellenességek incidenciája, mint spontán fogantatást követően. Ez a szülői tulajdonságok
különbözőségével (pl. az anya életkorával, a sperma tulajdonságaival) és a többes terhesség gyakoribb
előfordulásával függhet össze. A klinikai vizsgálatok, melyeket több mint 1000 újszülöttel végeztek,
azt mutatták, hogy a veleszületett rendellenességek előfordulása a ganirelixet alkalmazó COH-kezelést
követően született gyermekeknél hasonló a GnRH-analógot alkalmazó COH-kezelést követően
született gyermekek esetében észleltekhez.
50 kg-nál kisebb és 90 kg-nál nagyobb testtömegű nők
A ganirelix biztonságosságát és hatásosságát 50 kg-nál kisebb és 90 kg-nál nagyobb testtömegű
nőknél nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Segédanyag
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Elterjedten alkalmazott gyógyszerekkel – köztük hisztamint felszabadító gyógyszerekkel – történő
interakciók lehetőségei nem zárhatók ki.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A ganirelix terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat.
Állatoknál az implantáció idejében történő ganirelix-expozíció az embrió felszívódásához vezetett
(lásd 5.3 pont). Ezeknek az adatoknak a jelentősége emberre vonatkozóan nem ismeretes.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a ganirelix kiválasztódik-e az anyatejbe. A Ganirelix Gedeon Richter alkalmazása ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A ganirelixet az asszisztált reprodukciós programokban kontrollált petefészek hiperstimuláción áteső
nők kezelése során alkalmazzák. A ganirelixet használják az idő előtti LH-kiáramlások megelőzésére,
melyek egyébként előfordulnak ezeknél a nőknél a petefészek stimuláció során. Az adagolást és az
alkalmazás módját lásd a 4.2 pontban.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban genirelix-szel kezelt nőknél jelentkező összes mellékhatást mutatja a (rec) FSH ovarium stimulációhoz történő alkalmazása esetén. A ganirelix mellékhatásai a
corifollitropin alfa ovarium stimulációhoz történő alkalmazása esetén várhatóan hasonlóak lesznek.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások besorolása megfelel a MedDRA szervrendszeri csoportosításnak és gyakorisági
kategóriáknak: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100).
A túlérzékenységi reakciók gyakoriságára (nagyon ritka, < 1/10 000) a forgalomba hozatal utáni
megfigyelésekből következtettek.
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és Nagyon ritka Túlérzékenységi reakciók
tünetek (beleértve a bőrkiütést, az arc
duzzanatát, a nehézlégzést, az
anaphylaxiát [beleértve az
anaphylaxiás sokkot],
1
angioedemát és urticariát)
Korábban fennálló ekcéma
2
rosszabbodása
Idegrendszeri betegségek és Nem gyakori Fejfájás tünetek Emésztőrendszeri betegségek Nem gyakori Hányinger és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Helyi bőrreakció az injekció
alkalmazás helyén fellépő beadásának helyén (elsősorban
reakciók bőrpír, duzzanattal vagy
3
anélkül)
Nem gyakori Rossz közérzet
1
A ganirelix-szel kezelt betegek körében már az első adag beadását követően jelentettek eseteket.
2 Egy betegnél jelentették a ganirelix első adagja után. 3 Klinikai vizsgálatok során, egy órával az injekciót követően, a kezelési ciklusonként legalább egy
ízben előforduló közepes vagy súlyos helyi bőrreakciók incidenciája, a betegek jelentése szerint, 12%
volt a ganirelix-szel kezelt betegeknél, és 25% volt GnRH agonistával subcutan kezelt betegeknél. A
lokális reakciók általában az adagolást követő 4 órán belül megszűnnek.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Az egyéb jelentett mellékhatások — különösen a kismedencei fájdalom, a haspuffadás, az OHSS (lásd
4.4 pont), a méhen kívüli terhesség és a spontán abortusz — az ART keretében alkalmazott kontrollált
petefészek hiperstimuláció kezeléssel kapcsolatosak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Embernél a túladagolás a hatás időtartamának megnyúlását eredményezi. Embernél az akut toxicitásra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre a ganirelix-szel kapcsolatban. 12 mg-ig terjedő egyszeres ganirelix-dózisok subcutan adagolásával kapcsolatos klinikai vizsgálatok nem mutattak szisztémás mellékhatásokat. Patkányokkal és majmokkal végzett akut toxicitási vizsgálatok során olyan nem specifikus toxikus tüneteket, mint hypotensio illetve bradycardia, csak 1 illetve 3 mg/ttkg-ot meghaladó ganirelix-dózis intravénás adagolását követően
figyeltek meg.
Túladagolás esetén a ganirelix-kezelést (átmenetileg) fel kell függeszteni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Hypophysis-, hypothalamus-hormonok és analógjaik,
anti-gonadotropin-releasing hormonok, ATC kód: H01CC01.
Hatásmechanizmus
A ganirelix egy GnRH-antagonista, amely az agyalapi mirigyben levő GnRH receptorokhoz történő
kompetitív kötődés révén módosítja a hypothalamus-hypophysis-gonad tengelyt. Ennek következtében
az endogén gonadotropinok gyors, kifejezett és reverzibilis szuppressziója lép fel, a GnRH-agonisták
által kiváltott kezdeti stimuláció nélkül. Többszöri, 0,25 mg-os ganirelix dózis önkéntes nőknek
történő adagolását követően a szérum LH, FSH és E2 koncentrációk 4, 16 és 16 órával az injekciót
követően maximálisan 74, 32, illetve 25%-kal csökkentek. A szérum hormonszintek az utolsó
injekciót követően két napon belül visszatértek a kezelés előtti értékekre.
Farmakodinámiás hatások
Kontrollált ovarium stimuláció alatt álló betegeknél a ganirelix-kezelés medián időtartama 5 nap volt.
A ganirelix-kezelés során az LH emelkedés (> 10 NE/liter) átlagos incidenciája egyidejű
progeszteronemelkedéssel (> 1 ng/ml) 0,3-1,2% volt, szemben a GnRH-agonista-kezelés során észlelt
0,8%-os értékkel. Nagyobb testtömegű (> 80 kg) nőknél a megnövekedett LH- és progeszteronszint
fokozott incidenciája irányába mutató tendenciát figyeltek meg, a klinikai kimenetelre gyakorolt hatást
azonban nem észleltek. Az eddigi kevés kezelt betegszám miatt azonban ilyen hatás nem zárható ki.
A petefészek túlzott válasza esetén, amely akár a korai follikuláris fázisban jelentkező gonadotropinok
magas -expozíciójának, akár a petefészek fokozott érzékenységének az eredménye, idő előtti LH-
emelkedés következhet be korábban, mint a stimuláció 6. napja. A ganirelix-kezelés 5. napon történő
megkezdése a klinikai eredmény veszélyeztetése nélkül képes megelőzni a LH-szint emelkedését.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Ganirelixnek FSH-val történt kontrollált vizsgálatokban, GnRH-agonista „hosszú protokollt”
használva referenciaként, a ganirelix-sémával történő kezelés gyorsabb tüszőérést eredményezett a
stimuláció első napjaiban, a növekvő tüszők végső érése azonban valamivel kisebb volt, és átlagban
kevesebb ösztradiolt eredményezett. A tüszőnövekedés ezen eltérő mintája miatt az FSH-dózisok
beállítása inkább a növekvő tüszők számán és méretén alapuljon, semmint a keringő ösztradiol
mennyiségén. A corifollitropin alfával GnRH-antagonistát vagy hosszan tartó agonista protokollt
alkalmazva hasonló komparatív vizsgálatokat nem végeztek.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A ganirelix (napi egyszeri injekció) többszöri subcutan adagolását követően a farmakokinetikai
paraméterek hasonlóak voltak az egyszeri subcutan dózis utániakhoz. A 0,25 mg/nap dózis ismételt
adagolását követően 2-3 napon belül elérték a dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző körülbelül
0,6 ng/ml-es szintet. A farmakokinetikai analízis a testtömeg és a ganirelix szérumkoncentrációi közötti fordított
arányosságra utal.
Felszívódás
0,25 mg egyszeri subcutan dózist követően a ganirelix szérumszintjei gyorsan emelkednek, és a megközelítőleg 15 ng/ml-es csúcsértéket (Cmax) 1-2 órán belül (tmax) érik el. A ganirelix
biohasznosulása subcutan adagolást követően megközelítőleg 91%.
Biotranszformáció
A plazmában keringő fő komponens a ganirelix. A vizeletben található legfőbb összetevő szintén a
ganirelix. A széklet kizárólag metabolitokat tartalmaz. A metabolitok a ganirelix meghatározott
helyein történő enzimatikus hidrolízise által létrejövő kis peptid fragmentumok. A ganirelix metabolit
profilja embereknél hasonló az állatoknál találtakhoz.
Elimináció Az eliminációs felezési idő (t½) körülbelül 13 óra, a clearence pedig megközelítőleg 2,4 l/óra. A kiválasztás a széklettel (körülbelül 75%) és a vizelettel (körülbelül 22%) történik.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. 0,1-től 10 μg/ttkg/nap adagban alkalmazva patkányokkal és 0,1-50 μg/ttkg/nap subcutan adagban nyulakkal végzett reprodukciós vizsgálatokban az embrió felszívódását figyelték meg a legnagyobb
dózist kapó csoportokban. Teratogén hatásokat nem figyeltek meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tömény ecetsav;
Mannit (E 421);
Injekcióhoz való víz.
Nátrium-hidroxid (a pH beállításához).
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A gyógyszer egy üvegfecskendőbe van töltve, egy rozsdamentes acél tűvel, dugattyúdugóval lezárva
és dugattyúrúddal ellátva. Az injekciós tű merev tűvédővel van ellátva.
1 előretöltött fecskendőt vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmazó dobozban kerül forgalomba.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Minden előretöltött fecskendő csak egy injekció beadására szolgál.
A gyógyszer beadásához alkoholos törlőkendőre, gézlapokra és éles eszközök tárolására alkalmas
tartályra van szükség, de ezeket nem tartalmazza a csomagolás.
A gyógyszer kezelése és beadása előtt betartandó óvintézkedések
Használat előtt vizsgálja meg a fecskendőt! Kizárólag tiszta, részecskéktől mentes oldatot tartalmazó,
és ép csomagolásból származó fecskendőket használjon!
A gyógyszer első alkalmazása előtt a betegnek gondosan el kell olvasnia a betegtájékoztató végén
található használati utasítást, ahol a Ganirelix Gedeon Richter beadására vonatkozó utasításokat talál.
Láthat légbuboréko(ka)t az előretöltött fecskendőben. Ez normális jelenség, és a légbuborék(ok)
eltávolítása nem szükséges.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A használt fecskendőket egy éles tárgyak hulladékgyűjtő
tartályába kell dobni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Richter Gedeon Nyrt.
H-1103 Budapest
Gyömrői út 19-21.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1658/001 EU/1/22/1658/002