Ez a gyógysAzer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. ó

g

y

sz

1. A GYÓGYSZER NEVE e

G é

AVRETO 100 mg kemény kapszula s

zí

tm

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEéL

n

1 y

00 mg pralszetinibet tartalmaz kemény kapszulánként. f

o

A rg

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. a

m

3. GYÓGYSZERFORMA b

a

K h

emény kapszula. o

z

Világoskék színű, átlátszatlan, 0-s méretű (22 mm hosszú × 7 mm széles) kemény kapszula, aa

k ta

apszulahéj alsó részén „BLU-667”, a kapszulahéj felső részén „100 mg” fehér tintával rányomtatotlt felirattal. i

e

n

g

4 e

. KLINIKAI JELLEMZŐK d

é

4.1 Terápiás javallatok e

m

A Gavreto a transzfekció során átrendeződött (rearranged during transfection, RET) génfúzió-pozitív e előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek g

k s

ezelésére javallt monoterápiában, akiket korábban nem kezeltek RET-inhibitorral. z

4 n

.2 Adagolás és alkalmazás t

A terápiára a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell javaslatot tenni. A RET génfúzió-pozitív előrehaladott NSCLC kezelésére a beteget validált vizsgálati módszer alapján kell kiválasztani. Adagolás Az ajánlott adag naponta egyszer 400 mg pralszetinib, éhgyomorra bevéve (lásd „Az alkalmazás módja” című szakaszt). A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni. Ha a pralszetinib adagjának bevétele után hányás jelentkezik, a betegnek nem szabad pótlólagos adagot bevennie, hanem a következő, tervezett adaggal kell a kezelést folytatnia. Kihagyott adag Ha a pralszetinib egy adagja kimaradt, akkor a kimaradt adagot még aznap, amilyen hamar lehetséges, pótolni kell. A pralszetinib-kezelést másnaptól a szokásos napi adagolási rend szerint kell folytatni.

Dózismódosítás mellékhatások miatt

A A

mellékhatások enyhítése érdekében, azok súlyossága és klinikai megjelenése alapján, fontolóra lehet venni a kezelés meggszakítását, akár a dózis csökkentésével, akár anélkül is.

y

betegek adagja 100 mg-osy lépésekben napi egyszeri 100 mg-os minimális adagra csökkenthető. A Gavreto-kezelést véglegesen absbza kell hagyni azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják a napi egyszeri 100 mg-os szájon át bevetet dózist.

A mellékhatások jelentkezésekor javasolté dózismódosításokat az 1. táblázat tartalmazza.

sz

1 ít

. táblázat: A Gavreto adagjának javasolt módomsítása mellékhatások jelentkezése esetén

é

M a n

ellékhatás Súlyosság Dózismódosítás

P y

neumonitis/interstitialis 1. vagy 2. fokozatú Teljes megszűnéséig szakítsa meg

t fo

üdőbetegség (interstitial lung a Gavreto-kezelést. Folytassa a

d r

isease, ILD) kezeglést csökkentett dózissal. (lásd 4.4 pont) Pneumaonitis/ILD ismételt jelentkezésem esetén véglegesen hagyja abba a Gbavreto-kezelést.

1. vagy 4. fokozatú Pneumonitis/ILD easetén

v

églegesen hagyja abbha a kezelést.

H o

ypertonia 3. fokozatú 3. fokozatú hypertonia esetzén szakítsa meg a Gavreto-kezelaést,

h ta

a az az optimális

v li

érnyomáscsökkentő kezelés e ellenére továbbra is fennáll. n Folytassa a kezelést csökkentett g dózissal, ha a hypertonia d kontrollálttá válik. é

4 ly

. fokozatú Véglegesen hagyja abba a e Gavreto-kezelést. m Transzaminázszint emelkedése 3. vagy 4. fokozatú Szakítsa meg a Gavreto-kezelést, e és heti egyszer ellenőrizze a g

g s

lutamát-oxálacetát-transzamináz z (GOT) és a glutamát-piruvát- ű

t n

ranszamináz (GPT) szintjét, amíg t azok az 1. fokozatig nem enyhülnek vagy a kiindulási értékre vissza nem állnak. Folytassa a kezelést csökkentett dózissal. A transzaminázszint-emelkedés 3. vagy annál magasabb fokozatú ismételt jelentkezésekor véglegesen hagyja abba a Gavretokezelést. Vérzéses események 3. vagy 4. fokozatú Szakítsa meg a Gavreto-kezelést, amíg 1. fokozatig nem enyhül. Csökkentett dózissal folytassa a kezelést.

Életet veszélyeztető vagy ismétlődő súlyos vérzéses események esetén véglegesen hagyja abba a Gavreto alkalmazását.

a

Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás

Q A

T-intervallum megnyúlás 3. fokozatú Szakítsa meg a Gavreto-kezelést

g 5

y 00 ms-nál hosszabb ó QTc-intervallum esetén, amíg a

g Q

y Tc-intervallum vissza nem tér sz <470 ms-ra.

e F

r olytassa a kezelést ugyanabban a

k d

é ózisban, ha a QT-intervallum sz megnyúlást okozó kockázati ít tényezőket azonosították és m korrigálták.

é

n Csökkentett dózissal folytassa a

y k

ezelést, ha nem azonosítottak

fm

oás, QT-intervallum megnyúlást

or

kogzó kockázati tényezőt.

a

1. fokozatú Véglegesleon hagyja abba a

Gavreto-kezmelést, ha a betegnek életet veszélyeztbető arrhythmiája

v a

an.

h

Egyéb klinikailag jelentős 3. vagy 4. fokozatú Szakítsa meg a Gavreto-okezelést,

m z

ellékhatások (lásd 4.8 pont) amíg legalább 2. fokozatig neam

e t

nyhül. Folytassa a kezelést a

c l

sökkentett dózissal. i

4 e

. fokozatú mellékhatások ismételt n jelentkezésekor véglegesen hagyja g

a e

bba a kezelést. d a é A mellékhatások a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events l (NCI-CTCAE) 4.03-as verziója alapján kerülnek súlyosság szerint osztályozásra. y

e

m

Dózismódosítás citokróm P-450 (CYP)3A4- és/vagy P-glikoprotein- (P-gp) inhibitorral történő e alkalmazás esetén g A pralszetinibnek a felsoroltak bármelyikével történő egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 és sz 4.5 pont): ű

• n

hatóanyagok, amelyek egyszerre P-gp-inhibitorok és erős CYP3A4-inhibitorok; t

•	erős CYP3A4-inhibitorok;
•	közepesen erős CYP3A4-inhibitorok;
•	P-gp-inhibitorok;
•	hatóanyagok, amelyek egyszerre P-gp-inhibitorok és közepesen erős CYP3A4-inhibitorok.

Ha nem kerülhető el a fenti inhibitorok valamelyikével való egyidejű alkalmazás, a pralszetinib aktuális adagját csökkenteni kell a 2. táblázatban javasolt módon. Ha az egyidejűleg alkalmazott inhibitorral történő kezelés befejezése óta az inhibitorra vonatkozó eliminációs felezési idő 3-5-szörösének megfelelő időtartam eltelt, a pralszetinib azon adagjával kell folytatni a kezelést, amelyet az inhibitor alkalmazását megelőzően szedett a beteg.

2. táblázat: A Gavreto adagjának javasolt módosításai CYP3A4- és/vagy P-gp-inhibitorral

t A

örténő egyidejű alkalmazás esetén

g

y

A Gavreto aktuális adóagja A Gavreto javasolt adagja

g

y

sz • erős CYP3A4-inhibitorok;

e

rk • közepesen erős

é CYP3A4-inhibitorok;

Hatóansyagok, amelyek

egyszerrez P-gp-inhibitorok

ít • P-gp-inhibitorok;

és erős CYP3mA4-inhibitorok

é • hatóanyagok, amelyek

n egyszerre P-gp-inhibitorok

y é

s közepesen erős

f C

o YP3A4-inhibitorok

4 r

00 mg szájon át, naponta 200 mg szájon át, naponta g300 mg szájon át, naponta egyszer egyszer egayszer 300 mg szájon át, naponta 200 mg szájon át, naponta 200 mg mszájon át, naponta egyszer egyszer egyszer b 200 mg szájon át, naponta 100 mg szájon át, naponta 100 mg szájona át, naponta

e

gyszer egyszer egyszer h

o

z

Dózismódosítás CYP3A4-induktorokkal történő alkalmazás esetén t A pralszetinib erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása a

k li

erülendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). e

n

Különleges betegcsoportok g

e

Vesekárosodás é

N ly

em javasolt a dózismódosítás az enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő e betegeknél (a kreatinin-clearance [CLCR] Cockcroft–Gault-képlet alapján becsült értéke 30– m 89 ml/perc). A pralszetinibet nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (CLCR 15–29 ml/perc) vagy e végstádiumú vesebetegségben (CLCR <15 ml/perc) szenvedő betegeknél. Mivel a pralszetinib vesén g keresztüli eliminációja elhanyagolható, súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben sz szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). ű

n

Májkárosodás Nem javasolt a dózismódosítás az enyhe (az összbilirubinszint nem haladja meg a normálérték felső határát és a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] szintje nagyobb, mint a normálérték felső határa, vagy az összbilirubinszint nagyobb, mint a normálérték felső határának 1–1,5-szerese [a GOT szintje bármilyen lehet]), közepesen súlyos (az összbilirubinszint nagyobb, mint a normálérték felső határának 1,5-3-szorosa [a GOT szintje bármilyen lehet]), illetve súlyos májkárosodásban (az összbilirubinszint nagyobb, mint a normálérték felső határának 3-szorosa [a GOT szintje bármilyen lehet]) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Idősek Nem javasolt a dózismódosítás a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A pralszetinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb, RET génfúzió-pozitív előrehaladott NSCLC-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

g

A Gavreto-t szájon áty kell bevenni. A kapszulákat a betegeknek egészben, egy pohár vízzel, éhgyomorra kell lenyelnóiük. A betegeknek a pralszetinib bevétele előtt legalább két órán át és a

b g

evételt követő legalább egyy órán át nem szabad étkezniük (lásd 5.2 pont).

sz

4.3 Ellenjavallatok e

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 péontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

t s

úlérzékenység. z

m

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazásésal kapcsolatos óvintézkedések

n

P y

neumonitis/ILD

Súlyos, életet veszélyeztető vagy végzetes kimenetelű pneumonitisr/IgLD eseteiről számoltak be azoknál a betegeknél, akik a klinikai vizsgálatok során pralszetinibet kaaptak (lásd 4.8 pont). A klinikai

t lo

üneteket okozó pneumonitisben vagy ILD-ben szenvedő betegeket kizárták ma klinikai vizsgálatokból.

b

Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal lépjenek kapcsolatba kezelőoravosukkal és számoljanak be az újonnan fellépő vagy súlyosbodó légzőrendszeri tüneteikről. h

o

zokat a betegeket, akiknél pneumonitisre/ILD-re utaló akut vagy súlyosbodó légzőszervi tünaetek (pl.

d t

yspnoe, köhögés és láz) jelentkeznek, az egyéb lehetséges okok kizárása érdekében ki kell vizsgáalni. Ha a pneumonitis/ILD kialakulását a pralszetinib-kezeléssel összefüggőnek ítélik, a Gavreto-kezeléslti az igazolt pneumonitis/ILD súlyosságának megfelelően meg kell szakítani, a gyógyszer adagját e

n

csökkenteni kell, vagy a kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). g

e

Hypertonia é

A e

klinikai vizsgálatok során a pralszetinibbel kezelt betegeknél hypertoniát figyeltek meg (lásd

4 m

.8 pont). A kezeléssel összefüggő hypertoniát az esetek túlnyomó részében vérnyomáscsökkentő

g e

yógyszerekkel kezelték. g

sz

A nem kontrollált hypertoniában szenvedő betegeknél nem szabad megkezdeni a Gavreto-kezelést. A ű már meglévő hypertoniát a Gavreto-kezelés megkezdése előtt megfelelően be kell állítani. Egy hét n

e t

lteltével, ezt követően pedig legalább havonta, illetve akkor, ha klinikailag indokolt, ajánlott a vérnyomás ellenőrzése. Vérnyomáscsökkentő kezelést kell megkezdeni, vagy szükség szerint azt módosítani. A Gavreto-kezelés során megfigyelt hypertonia súlyosságának megfelelően a kezelést meg kell szakítani, a gyógyszer adagját csökkenteni kell, vagy a kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Transzaminázszint emelkedése A klinikai vizsgálatokban pralszetinibbel kezelt betegeknél a transzaminázszint emelkedésének súlyos eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A GPT- és a GOT-szintet a Gavreto-kezelés megkezdése előtt és a kezelés első 3 hónapja alatt 2 hetente ellenőrizni kell, ezt követően pedig havonta, illetve, ha klinikailag indokolt. A Gavreto-kezelés során megfigyelt transzaminázszint-emelkedés súlyosságának megfelelően a Gavreto-kezelést meg kell szakítani, a gyógyszer adagját csökkenteni kell, vagy a kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).

Vérzéses események A Gavreto alkalmazásyakor súlyos, akár végzetes kimenetelű vérzéses események fordulhatnak elő. Életet veszélyeztető vagóy ismétlődő, súlyos vérzéssel érintett betegeknél véglegesen abba kell hagyni

a g

Gavreto alkalmazását (lásdy 4.2 pont).

sz

QT-intervallum megnyúlás e

A QT-intervallum megnyúlását figyelték émeg olyan betegeknél, akik klinikai vizsgálatokban

G s

avreto-t kaptak (lásd 4.8. pont). Ezért a Gavrzeto-kezelés megkezdése előtt a betegek

Q ít

Tc-intervallumának ≤470 ms-nak kell lennie, és am szérumelektrolitoknak a normál tartományon belül kell lenniük. A hypokalaemiát, a hypomagnesaemiát éés a hypocalcaemiát a Gavreto-kezelés előtt és alatt egyaránt korrigálni kell. Az elektrokardiogramot (EKnG) és a szérumelektrolitokat a

G y

avreto-kezelés első hetének és első hónapjának végén, majd klinikailag indokolt esetben, más

k f

ockázati tényezők (pl. egyidejűleg fennálló hasmenés, hányás, hoányinger, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek) jelenlététől függően, időszakosan ellenőrizni kell. rg

a

pralszetinibet körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek am kórtörténetében szívritmuszavar vagy QT-intervallum megnyúlás szerepel, valamint olyan betegebknél, akik erős CYP3A4-gátlókat vagy olyan gyógyszereket kapnak, amelyekről ismert, hogy QT/aQTc-intervallum megnyúlást idézhetnek elő. h

o

Gavreto megszakítása, dózismódosítása vagy abbahagyása válhat szükségessé (lásd 4.2 ponat).

Tuberkulózis li

e

n

A Gavreto-t kapó betegeknél tuberkulózisról, többnyire annak extrapulmonális formájáról számoltak g

b e

1. A kezelés megkezdése előtt a betegeket – a helyi ajánlásoknak megfelelően – ki kell vizsgálni, d

hogy fennáll-e aktív vagy inaktív („látens”) tuberkulózis. Az aktív vagy látens tuberkulózisban é

s ly

zenvedő betegeknek a Gavreto-kezelés megkezdése előtt standard mycobacterium elleni terápiában e kell részesülniük.

m

G e

yógyszerkölcsönhatások g

sz

A Gavretonak a P-gp-inhibitor, és emellett erős CYP3A4-inhibitor hatással is rendelkező ű hatóanyagokkal; P-gp-inhibitorokkal; erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal; továbbá n

P t

-gp-inhibitor, és emellett közepesen erős CYP3A4-inhibitor hatással is rendelkező hatóanyagokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mert növelhetik a pralszetinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). A Gavreto erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mert csökkenthetik a pralszetinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Termékenység és terhesség A Gavreto-kezelés alatt és az utolsó dózis után legalább 1 hétig a fogamzóképes női partnerekkel rendelkező férfibetegeknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, beleértve egy barrier elven alapuló fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont). A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a Gavreto-kezelés alatt ne essenek teherbe. Nőbetegek esetében a pralszetinib-kezelés alatt nagyon hatékony, nem hormonális fogamzásgátló módszerre van szükség, mivel a pralszetinib hatástalaníthatja a hormonális fogamzásgátlókat. Ha elkerülhetetlen a hormonális fogamzásgátlás, akkor a hormonális módszer mellett óvszert is kell alkalmazni. A hatékony fogamzásgátlást az utolsó dózis után legalább 2 hétig folytatni kell (lásd 4.6 pont).

Nátriumtartalom

g

Ez a készítmény keveysebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummóentes”.

g

y

4.5 Gyógyszerkölcsönhatássokz és egyéb interakciók

e

CYP3A4- és/vagy P-gp-inhibitorok rk P-gp-inhibitorok: A pralszetinib egyszeri é200 mg-os dózisának ciklosporin (P-gp-inhibitor és

g s

yenge-közepesen erős CYP3A4-inhibitor) egzyszeri 600 mg-os dózisával történő egyidejű

a ít

lkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál 81%m-kal növelte meg a pralszetinib AUC0-∞-értékét és 48%-kal a Cmax-értékét, a pralszetinib 200 mg-os dóziséának önmagában történő alkalmazásához viszonyítva. n

y

P-gp-inhibitor, és emellett erős CYP3A4-inhibitor hatással is renodelkező hatóanyagok: Napi egyszeri 200 mg pralszetinib és napi egyszeri 200 mg itrakonazol (amely P-rgpg-inhibitor és erős CYP3A4inhibitor) egyidejű alkalmazása a pralszetinib AUC0 -értékét 251%-kaal, C -értékét pedig 84%-kal -∞ lmax növelte meg az önmagában alkalmazott pralszetinibhez képest. o

m

A b

pralszetinib egyidejű alkalmazása olyan hatóanyagokkal, amelyek egyszerre P-gpa-inhibitorok és/vagy erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorok, megnövelheti a pralszetinib h plazmakoncentrációját, ami fokozhatja a pralszetinib okozta mellékhatások kockázatát. Ao

p z

ralszetinibnek a következő felsorolt hatóanyagokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni keall (lásd

4 t

.4 pont): a

• li

egyszerre P-gp-inhibitorok és erős CYP3A4-inhibitorok (beleértve, de nem kizárólag, a

k e

övetkezőket: ketokonazol, itrakonazol, kobicisztát, klaritromicin, ritonavir vagy szakvinavir); n

• erős CYP3A4-inhibitorok (beleértve, de nem kizárólag, a következőket: g

t e

elitromicin, troleandomicin, vorikonazol, ceritinib, idelalizib, nefazodon, nelfinavir vagy d grépfrútlé); é

• ly

közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (beleértve, de nem kizárólag, a következőket: aprepitant, e ciprofloxacin, konivaptán, krizotinib, flukonazol, fluvoxamin, imatinib, izavukonazol vagy m tofizopám); e

• P-gp-inhibitorok (beleértve, de nem kizárólag, a következőket: ciklosporin, karvedilol vagy g

k s

inidin); z

• egyszerre P-gp-inhibitorok és közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (beleértve, de nem ű

k n

izárólag, a következőket: dronedaron, diltiazem, eritromicin, verapamil). t Ha a fenti inhibitorok valamelyikével való egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, csökkentse a pralszetinib aktuális adagját (lásd 4.2 pont). Erős CYP3A4-induktorok A pralszetinib erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti a pralszetinib plazmakoncentrációját, ami csökkentheti a pralszetinib hatásosságát. A pralszetinib egyetlen 400 mg-os adagjának napi egyszeri 600 mg rifampinnal (amely erős CYP3A4-induktor) történő egyidejű alkalmazása a pralszetinib AUC0-∞-értékét 68%-kal, Cmax-értékét pedig 30%-kal csökkentette. Ezért kerülni kell a pralszetinib egyidejű alkalmazását erős CYP3A4-induktorokkal (beleértve, de nem kizárólag, a következőket: karbamazepin, fenitoin, rifabutin, rifampicin és közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) (lásd 4.4 pont). CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 és MATE2-K szűk terápiás indexű szenzitív szubsztrátjai A pralszetinib egyidejű alkalmazása megváltoztathatja a CYP-enzimek (CYP3A4, CYP2C9 és CYP2C8) és transzporterek (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 és MATE2-K) szenzitív szubsztrátjainak expozícióját. Kerülni kell azon hatóanyagok alkalmazását, amelyek ezen CYP-enzimek és transzporterek szűk terápiás indexű szubsztrátjai (beleértve a teljesség igénye nélkül a ciklosporint, a paklitaxelt és a warfarint).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

g

Fogamzóképes nők/foygamzásgátlás férfiaknál és nőknél

fogamzóképes nőket tájékyoztatni kell arról, hogy a pralszetinib magzati károsodást okozhat (lásd 5.3 pont). sz

e

Fogamzóképes nők esetén a Gavreto-rkezelés megkezdése előtt a lehetséges terhességről meg kell győződni. é

sz

A ít

Gavreto-kezelés alatt és az utolsó dózis után legamlább 2 hétig a fogamzóképes nőbetegeknek nagyon hatékony, nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalméazniuk (lásd 4.4 pont).

n

A y

Gavreto-kezelés alatt és a Gavreto utolsó dózisa után legalá bb 1 hétig a fogamzóképes női partnerrel

r f

endelkező férfibetegeknek kötelező hatásos fogamzásgátlást alkoalmazniuk, beleértve egy barrier elven alapuló fogamzásgátló módszert. rg

a

F lo

el kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy amennyiben a Gavreto szedése malatt teherbe esnek, vagy felmerül a terhesség gyanúja, azonnal lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. b

a

Terhesség h

o

pralszetinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésrae. Az

á t

llatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). a

Hatásmechanizmusa és az állatkísérletek eredményei alapján a pralszetinib terhes nőknél alkalmazva e

n

károsíthatja a magzatot. g

e

A Gavreto nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nőbeteg klinikai állapota szükségessé teszi a é

p ly

ralszetinibbel történő kezelést. e

S m

zoptatás

e

g

Nem ismert, hogy a pralszetinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. sz

A szoptatott gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. n

A szoptatást a Gavreto-kezelés alatt és az utolsó dózis alkalmazását követő egy hétig fel kell függeszteni. Termékenység A pralszetinib termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A nem klinikai biztonságossági eredmények alapján a termékenység csökkenhet a pralszetinib-kezelés során (lásd 5.3 pont). A kezelés előtt a férfiaknak és a nőknek is tanácsot kell kérniük a fertilitás hatékony megőrzésére vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Gavreto kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés alatt gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges, mivel a betegek a Gavreto szedése alatt fáradtságot tapasztalhatnak (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

g

A biztonságossági proyfil összefoglalása

leggyakoribb mellékhatás yaz anaemia (53,0%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedése (49,1%), neutropensiaz (46,7%), a musculosceletalis fájdalom (44,4%), a székrekedés (43,9%), a fáradtság (42,2%), a gluetamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedése (37,0%), a leukopenia (37,0%) és a hypertonia (3r5k,0%) volt.

é

leggyakoribb súlyos mellékhatás a tüdőgyuzlladás (15,6%), a pneumonitis (5,7%) és az anaemia

( ít

5,2%) volt. m

é

A leggyakoribb súlyos mellékhatások az anaemia (22,4%n), a neutropenia (21,1%), a hypertonia

( y

17,6%), a pneumonia (15,4%) és a lymphopenia (17,4%) vol tak.

A klinikai vizsgálatok adatai alapján valamennyi 3. vagy 4. fokozartúg mellékhatás esetében nagyobb expozíció mellett figyeltek meg expozíció-válasz összefüggést, és a praalszetinib-expozíció

n lo

övekedésével a mellékhatások megjelenéséig eltelt idő rövidült. m

b

Mellékhatások miatti dóziscsökkentésre a Gavreto-val kezelt betegek 46,7%-ánál kaerült sor. A dózis csökkentéséhez vezető leggyakoribb mellékhatás a neutropenia (15,6%), az anaemia ( 1h0,6%), a lymphopenia (7,2%), a pneumonitis (5,7%), a kreatin-foszfokinázszint emelkedése a vérboen (5,2%), a

h z

ypertonia (4,8%), a leukopenia (4,6%) és a fáradtság (4,1%) volt. a

A kezelés mellékhatások miatti végleges abbahagyására a Gavreto-val kezelt betegek 10,6%-ánál li került sor. A Gavreto-kezelés végleges abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a pneumonia e

n

(2,6%) és a pneumonitis (2,2%) volt. g

e

A mellékhatások táblázatos felsorolása é

A e

biztonságossági populáció összesen 540 beteget, köztük 281 előrehaladott NSCLC-ben szenvedő

b m

eteget, valamint más szolid tumortípusokban szenvedő betegeket (beleértve a RET génfúziós

p e

ajzsmirigyrákot és a RET génmutációs medulláris pajzsmirigyrákot) foglalt magában, akik g 400 mg-os kezdő adagban kaptak pralszetinibet; lásd az 5.1 pontot. A különböző terápiás javallatok sz esetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a biztonságossági profil tekintetében. ű

n

A t

z ARROW vizsgálatban a Gavreto-val kezelt betegek esetén jelentett mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra (3. táblázat), a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági osztályozása szerint. A gyakoriság meghatározása a következő konvenciót követi: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság és súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

3. táblázat: Az ARROW klinikai vizsgálatban 400 mg Gavreto-val kezelt betegeknél jelentett

ellékhatások (N =540)

g

y

Szervrendszer/ ó Összes

M g

ellékhatások y Gyakorisági súlyossági 3-4-es fokozat

sz kategória fokozat %

e %

F r

ertőző betegségek és parazitafertőkzések

P 1 é neumonia s N 22,4 13,1 H z agyon gyakori úgyúti fertőzés í 14,8 4,4 T 2 t uberkulózis Nemm gyakori 0,7 0,4

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és téünetek

A 3 n naemia y 53,0 22,4 4 Neutropenia f 46,7 21,1 L 5 o eukopenia Nagyon gyakori r 37,0 8,9 6 g 2 Lymphopenia 6,9 17,4

7 a

Thrombocytopenia l1o9,6 4,8

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek m

Hypocalcaemia 23,1 b 3,9 Hyperphosphataemia 17,4 a 0,2

H h

ypoalbuminaemia Nagyon gyakori 14,8 o - Hypophosphataemia 13,0 z6,7 Hyponatraemia 12,2 4a,4

Idegrendszeri betegségek és tünetek l

F 8 i ejfájás N 18,0 0,6 e Í 9 agyon gyakori n zérzés zavara 16,7 -

É g

rbetegségek és tünetek e

H 10 d ypertonia 35,0 17,6 1 Nagyon gyakori é 1 Haemorrhagia 20,6 3,9 ly

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek e

12 Köhögés 28,1 0,6 m Dyspnoe Nagyon gyakori 20,4 2,0 e P 13 g neumonitis 12,2 3,3 s

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek zű

Székrekedés 43,9 0,6 n Hasmenés 33,1 3,1 t Hányinger 19,6 0,2 14 Nagyon gyakori Hasi fájdalom 17,8 1,5 Szájszárazság 16,5 - Hányás 14,8 1,1 15 Stomatitis Gyakori 6,9 1,3

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett glutamát-oxálacetát- 49,1 6,9 * transzaminázszint Emelkedett glutamát-piruvát- Nagyon gyakori 37,0 4,8 * transzaminázszint 16 Hyperbilirubinaemia 14,4 1,7

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

17 Bőrkiütés Nagyon gyakori 19,1 -

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

18 Musculosceletalis fájdalom 44,4 2,6 Kreatin-foszfokinázszint emelkedése a Nagyon gyakori 16,7 7,6 vérben

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

19 Fáradtság 42,2 4,1 2 Nagyon gyakori 0 Ödéma 31,5 0,2

Szervrendszer/ Összes

M A

ellékhatások Gyakorisági súlyossági 3-4-es fokozat

g kategória fokozat %

y

ó %

P g

yrexia y 27,8 1,5

Szívbetegségek és a szívvel ksapzcsolatos tünetek

Q 21 e T-megnyúlás Gyakori 5,2 0,4

V r

ese- és húgyúti betegségek és tünetkek

K é

reatininszint emelkedés a vérben s Nagyon gyakori 25,4 0,6

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredmzéínyei

A t

lkalikusfoszfatáz-szint emelkedés a N m 12,0 1,5 agyon gyakori vérben é 1 b n eleértve a pneumoniát, a pneumocystis jirovecii pneumoniát,y a citomegalovírusos tüdőgyulladást, atípusos pneumoniát, a tüdő fertőzéseit, a bakteriális pneumoniát, a haem ofphilus okozta pneumoniát, az influenza esetén kialakuló pneumoniát, a streptococcus okozta pneumoniát, ao moraxella okozta pneumoniát, a

s r

taphylococcus okozta pneumoniát, a pseudomonas okozta pneumoniát,g az atípusos mycobacterialis pneumoniát, a legionella okozta pneumoniát a 2 a lo z esetek többsége extrapulmonális tuberkulózisról, például nyirokcsomó-, peritoneális tuberkulózisról vagy

v m

esetuberkulózisról számolt be 3 b b eleértve az anaemiát, a haematokrit csökkenését, a vörösvértestek számának csökkenésaét, a haemoglobinszint csökkenését, az aplasticus anaemiát 4 h beleértve a neutrofil sejtszám csökkenését, neutropeniát o 5 beleértve a fehérvérsejtszám csökkenését, leukopeniát z 6 b a eleértve a lymphopeniát, a lymphocytaszám csökkenését t 7 b a eleértve a thrombocytopeniát, a vérlemezkeszám csökkenését l 8 b i eleértve a fejfájást, tenziós fejfájást 9 e beleértve az ageusiát, dysgeusiát n 10 beleértve a hypertoniát, a vérnyomás emelkedését g 11 b e eleértve 39 preferált kifejezést a haemorrhagia szabványosított MedDRA lekérdezés (Standardised d MedDRA Queries, SMQ) (kivéve a laboratóriumi kifejezéseket) szűk keresésnek megfelelő kifejezései é közül, kizárva az invazív gyógyszeradagolással kapcsolatos kifejezéseket, a ruptúrával kapcsolatos ly kifejezéseket, a disszeminált intravaszkuláris koagulopátiát, a traumás vérzésekkel kapcsolatos e kifejezéseket, valamint a terhességgel, szüléssel vagy újszülöttkori vérzéssel kapcsolatos kifejezéseket. m 12 beleértve a köhögést, produktív köhögést e 13 b g eleértve a pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget 14 b s eleértve a hasi fájdalmat, felhasi fájdalmat z 15 b ű eleértve a stomatitist, aftás fekélyt 16 b n eleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését, hyperbilirubinaemiát, a konjugált bilirubinszintek t emelkedését, a nem konjugált bilirubinszintek emelkedését 17 beleértve a bőrkiütést, a maculo-papulosus bőrkiütést, az acneiform dermatitist, az erythemát, a generalizált bőrkiütést, a papulosus bőrkiütést, a pustulosus bőrkiütést, a maculosus kiütést, az erythematosus bőrkiütést 18 beleértve a muszkuloszkeletális eredetű mellkasi fájdalmat, myalgiát, arthralgiát, végtagi fájdalmat, nyaki fájdalmat, muszkuloszkeletális fájdalmat, hátfajdalmat, csontfájdalmat, spinális fájdalmat, muszkuloszkeletális merevséget 19 beleértve az astheniát, fáradtságot 20 beleértve az oedemát, arc duzzanatot, perifériás duzzanatot, perifériás oedemát, arc oedemát, periorbitalis oedemát, szemhéj oedemát, generalizált oedemát, duzzanatot, lokalizát oedemát 21 beleértve az elektrokardiogrammal detektált QT-intervallum megnyúlást, a hosszú QT-szindrómát * ezen felül, 3,7%-ban emelkedett transzaminázszinteket jelentettek (0,6% 3.–4. fokozatú) A kiválasztott mellékhatások leírása Pneumonitis/ILD A pneumonitis és az ILD az ARROW vizsgálatba bevont és Gavreto-t kapó 540, NSCLC-ben vagy más szolid tumorban szenvedő beteg 12,2%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont). A pneumonitis/ILD jelentkezéséig eltelt idő medián értéke 16,1 hét volt.

Pneumonitist/ILD-t a betegek 5,7%-ánál jelentettek súlyos mellékhatásként, beleértve 3. fokozatú ellékhatásokat a betegek 2,8%-ánál, 4. fokozatú mellékhatások a betegek 0,6%-ánál, fatális kimenetelű (5. fokogzatú) esemény pedig egy betegnél (0,2%) következett be.

y

klinikai vizsgálatok során yaz 1. vagy 2. fokozatú pneumonitist tapasztaló betegek többsége a kezelés megszakítását és a dózis csökkesnztését követően a pneumonitis/ILD ismételt jelentkezése nélkül folytatni tudta a kezelést. ILD/pneuemonitis miatt a betegek 8,9%-ánál a kezelés megszakítása, 5,7%-uknál a dózis csökkentése, a betrekgek 2,2%-ánál pedig a kezelés végleges abbahagyása vált szükségessé. A mellékhatás megszűnéséigé eltelt idő medián értéke 4,3 hét volt.

sz

H ít

ypertonia m

é

Hypertonia (beleértve a vérnyomás emelkedését) az 540,n NSCLC-ben vagy más szolid tumorban

s y

zenvedő beteg 35,0%-ánál fordult elő, ezen belül legfeljebb 2 . fokozatú események a betegek 17,4%-

á f

nál, 3. fokozatú események a betegek 17,6%-ánál jelentkeztek. o4. és 5. súlyossági fokozatú mellékhatást nem jelentettek. A hypertonia jelentkezéséig eltelt időr mgedián értéke 2,1 hét volt.

a

z összes beteg 1,3%-ánál jelentettek hypertoniát súlyos mellékhatásként (mmindegyik 3.fokozatú esemény). b

a

A betegek 8,0%-ánál a kezelés megszakítása, 4,8%-uknál a dózis csökkentése, és egy bhetegnél (0,2%) az adagolás végleges leállítása vált szükségessé. A mellékhatás megszűnéséig eltelt idő moedián értéke

4 z

,0 hét volt. a

Transzaminázszint emelkedése li

e

n

A GOT-szint emelkedése a betegek 49,1%-ánál fordult elő az 540 betegből, ezen belül 3. vagy g

4 e

. fokozatú mellékhatások a betegek 6,9%-ánál következtek be. A GPT-szint emelkedése a betegek d 37,0%-ánál fordult elő, ezen belül 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások a betegek 4,8%-ánál következtek é

b ly

1. A megemelkedett GOT-szint első jelentkezéséig eltelt idő medián értéke 2,1 hét, a megemelkedett e

GPT-szinté 3,5 hét volt.

m

A e

betegek 0,7%-ánál jelentették a GOT, illetve 0,6%-ánál a GPT emelkedését súlyos mellékhatásként. g

sz

A GOT-szint emelkedése miatt a betegek 5,0%-ánál, míg a GPT-szint emelkedése miatt a betegek ű 3,9%-ánál szakították meg az adagolást, a dózist pedig az előbbi sorrendnek megfelelően a betegek n

2 t

,0%-ánál, illetve 1,5%-ánál csökkentették. Egy betegnél sem volt szükség az adagolás végleges abbahagyására. Az emelkedett GOT-szint rendeződéséig eltelt idő mediánja 6,0 hét, az emelkedett GPT-szint rendeződéséig eltelt idő mediánja pedig 5,1 hét volt. Vérzéses események Az 540 beteg 20,6%-ánál fordultak elő vérzéses események, beleértve 3. fokozatú eseményeket a betegek 3,7%-ánál, valamint 4. fokozatú vagy végzetes (5. fokozatú) eseményt egy-egy betegnél (0,2%). Súlyos mellékhatásként a betegek 3,9%-ánál számoltak be vérzésről. Tizenhét betegnél (3,1%) volt szükség vérzés következtében az adagolás megszakítására. A dózis csökkentésére a betegek 0,4%-ánál, illetve az adagolás végleges abbahagyására pedig a betegek 0,2%-ánál került sor. QT-intervallum megnyúlás QT-intervallum megnyúlás 540 NSCLC-ben vagy egyéb szolid tumorban szenvedő beteg 5,2%-ánál fordult elő. Az eseményt 2 betegnél (0,4%) értékelték súlyosnak. A betegek többségénél nem súlyos eseményeket tapasztaltak – azaz 1. fokozatú eseményt 21 betegnél (3,9%) és 2. fokozatú eseményt

5 betegnél (0,9%). Két betegnél (0,4%) fordult elő 3. fokozatú eseményként az elektrokardiogram

Q A

T-intervallum m egnyúlása, amely mindkét esetben megszűnt. Nem volt életet veszélyeztető vagy halálos kimenetelű gQT-intervallum megnyúlás. Három betegnél (0,6%) volt olyan esemény, amely az

a y

datok lezárásáig nem oóldódott meg. Két elektrokardiogrammal detektált QT-intervallum

m g

egnyúlással rendelkező betyegnél volt szükség dóziscsökkentésre vagy megszakításra. Egyetlen QT-intervallum megnyúlási esesmzény sem vezetett a pralszetinib végleges abbahagyásához.

e

Fertőzések rk

é

15,9 hónapos medián kezelési idő alatt 540 zbeteg 66,1%-ánál gyakran fordult elő fertőzés. A

l ít

eggyakrabban (>10%) pneumoniát (22,4%) és húgmyúti fertőzést (14,8%) jelentettek. A fertőzések többsége enyhe (1. vagy 2. fokozatú) volt és megszűnté; súlyos fertőzés (≥3. fokozatú) a betegek 30,4%-ában fordult elő (4,1% esetében jelentettek halálons kimenetelű eseményt).

y

Súlyosként jelentett fertőzések a betegek 18,5%-ánál fordultak eolő. A leggyakoribb (>2%) súlyos fertőzés a pneumonia (15,6%) volt, amelyet a húgyúti fertőzés (3,7r%g) és a szepszis (3,7%) követett. A szepszisben szenvedő betegek többségénél egyidejűleg pneumoniát vagay húgyúti fertőzést is

j lo

elentettek. m

b

A betegek 12,8%-ánál fordult elő fertőzés miatti dózismegszakítás (főként pneumoania [10,9%] és húgyúti fertőzés [2,6%] miatt). A betegek 3,7%-ánál csökkentették a dózist fertőzés m ihatt (főként pneumonia [3,5%] miatt). A betegek 2,6%-ánál volt szükség a kezelés végleges abbahagyoására

f z

ertőzések miatt (főként pneumonia miatt [2,6%]). a

Idősek i

e

Az ARROW vizsgálatban (N=540) a betegek 30,9%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. A fiatalabb g

( e

1. életévüket be nem töltött) betegekkel összehasonlítva a 65 éves vagy idősebb betegek nagyobb d

hányadánál fordult elő a kezelés végleges abbahagyásához vezető mellékhatás (29,3% vs. 18,8%). Az é

i ly

dős (65 éves vagy idősebb) betegek körében magasabb előfordulási gyakoriságú, gyakran jelentett e mellékhatások közül a legnagyobb különbség a hypertonia esetében volt, a 65 évesnél fiatalabb

b m

etegekhez képest. A hypertonia azonban várhatóan gyakrabban fordul elő az idősebb populációban.

A e

z idősebb betegeknél több 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatást észleltek (89,8%), mint a g fiatalabb betegeknél (78,3%). sz

Feltételezett mellékhatások bejelentése n

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A pralszetinib klinikai vizsgálatai során nem jelentettek túladagolási eseteket. A pralszetinib klinikailag vizsgált maximális adagja 600 mg naponta egyszer, szájon át bevéve. Ezzel az adaggal történő kezelés során megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a napi egyszeri 400 mg-os adagolás biztonságossági profiljában leírtakkal (lásd 4.8 pont). Kezelés A Gavreto túladagolásának nincs ismert antidotuma. Túladagolás gyanúja esetén a Gavreto-kezelést fel kell függeszteni és szupportív kezelést kell alkalmazni. A pralszetinib nagy eloszlási térfogata és

nagymértékű fehérjekötődése miatt nem valószínű, hogy a pralszetinib dialízissel hatékonyan

e A

ltávolítható lenne .

g

y

5 g

. FARMAKOLÓGIAIy TULAJDONSÁGOK

sz

5.1 Farmakodinámiás tulajdoneságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes sézerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EX23.

sz

H ít

atásmechanizmus m

é

A pralszetinib egy erős proteinkináz-inhibitor, amely az onnkogén RET génfúziókat (KIF5B-RET és

C y

CDC6-RET) szelektíven célozza meg. Az NSCLC-ben a RE T génfúziói az egyik fő onkogén

d f

riverek. In vitro a pralszetinib klinikailag releváns koncentrációokban hatékonyabban gátolt számos onkogén RET génfúziót mint a nem célzott kinázok (például 81-szerrges a szelektivitása a VEGFR2-n). A pralszetinib daganatellenes hatást mutatott sejttenyészetekben és állaati tumorimplantációs

m lo

odellekben, amelyek több olyan tumortípust reprezentáltak, amelyek onkogmén RET génfúziókat (KIF5B-RET, CCDC6-RET) hordoztak. b

a

Farmakodinámiás hatások h

o

szív elektrofiziológiája a

A pralszetinib QT-intervallum megnyúlást előidéző hatását 34 RET génfúzió-pozitív szolid tumorosl i betegen vizsgálták, akik naponta egyszer 400 mg-ot kaptak egy EKG alvizsgálatban. e

n

g

A e

z ARROW vizsgálatban pralszetinibet kapó betegeknél QT-intervallum megnyúlásról számoltak be d (lásd 4.8 pont). Ezért a pralszetinibbel kezelt betegeknél szükség lehet a dózis megszakítására vagy é

m ly

ódosítására (lásd 4.2 és 4.4 pont). e

K m

linikai hatásosság és biztonságosság

e

g

A Gavreto hatásosságát a RET génfúzió-pozitív előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél a sz BLU-667-1101 (ARROW) vizsgálatban, egy multicentrikus, nem randomizált, nyílt, több kohorszos ű I./II. fázisú klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A vizsgálatban külön kohorszokba vonták be azokat n

a t

betegeket, akik RET génfúzió-pozitív előrehaladott NSCLC-ben szenvedtek, és akiknél platinaalapú kemoterápiát követően következett be progresszió, illetve azokat, akiknél előzetes nem platinaalapú kezelést követően következett be progresszió, vagy akik szisztémás kezelésben még nem részesültek. A jóváhagyás időpontjában a vizsgálat még folyamatban volt. Valamennyi NSCLC-ben szenvedő betegnél feltétel volt, hogy lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, a Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST, válaszértékelési kritériumok szolid tumorok esetén) 1.1-es verziója (v1.1) szerint mérhető betegsége legyen, és RET génfúzióval kellett rendelkeznie, amelyet lokális tesztekkel [új generációs szekvenálás (Next Generation Sequencing, NGS), fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH), egyéb] igazoltak. Bevonták a vizsgálatba az aszimptomatikus központi idegrendszeri (KIR) metasztázisokkal rendelkező betegeket, ideértve azokat a betegeket is, akiknél stabil vagy csökkenő szteroidhasználat volt jellemző a vizsgálatba való belépést megelőző 2 hétben. A protokoll szerint kizárásra kerültek azok a betegek, akiknél a RET génfúziókon kívül más ismert primer „driver” alteráció is jelen volt, azok a betegek, akiknek a kórtörténetében előfordult megnyúlt QT-szakasz szindróma vagy torsades de pointes, vagy akiknek a családi kórtörténetében előfordult megnyúlt QT-szakasz szindróma, akik klinikai tünetekkel járó pneumonitisben, valamint bármilyen olyan korábbi vagy aktuálisan zajló, klinikailag jelentős kórállapotban szenvedtek, amely befolyásolhatja a beteg biztonságát. Az elsődleges hatásossági végpont a RECIST v1.1 szerinti összesített válaszadási arány (Overall Response Rate, ORR) volt, amit BICR alapján (Blinded Independent Central Review, az alkalmazott

kezelést nem ismerő független központi értékelés) értékeltek. A másodlagos hatásossági végpontok

k A

özé tartozott a vá lasz időtartama (Duration of Response, DOR), a progressziómentes túlélés (Progression Free gSurvival, PFS) és a teljes túlélés (Overall Survival, OS).

y

Ö g

sszesített RET génfúzió-pozyitív NSCLC-s betegpopuláció

sz

A hatásossági populáció 281 RET geénfúzió-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegből állt, akiket naponta egyszer szájon át adottr 4k00 mg-os kezdő dózissal kezeltek, beleértve 116, korábban még nem kezelt beteget és 141 beteget, akéik platinaalapú kemoterápiát kaptak ezt megelőzően. Az

a s

datgyűjtés utolsó záró dátumáig (2022. márcizus 4.) a medián követési idő 24,1 hónap volt.

m

A 281 beteg demográfiai jellemzői a következők voltaék: 54,1% nő, 46,3% fehér, 45,6% ázsiai, 3,6% hispán/latin-amerikai, és a medián életkor 60,0 év volt (2n6–87 év közötti tartományban), 37,4%-uk

6 y

5 éves vagy idősebb volt. A betegek többsége a kiinduláskor 0 (29,5%) vagy 1 (68,0%) ECOG

t f

eljesítménystátusszal rendelkezett, metasztatikus betegségben szoenvedett (98,6%), soha nem dohányzott (62,6%) vagy leszokott a dohányzásról (33,1%), és adernogcarcinomában szenvedett (96,8%). A betegek 34,5%-ának a kórtörténetében előfordult agyi metaasztázis. A korábban

p lo

latinaalapú kemoterápiával kezelt betegek (N=141) középértéken 2 kezeléstm kaptak előzetesen (1–8 közötti tartományban). A platinaalapú terápia mellett 40,4%-uk kapott PD-1/PD-bL1-gátlót és 27,7%uk kapott multikináz-inhibitorokat (MKI), és 48,9%-uk részesült előzetesen sugárkezelésben. A korábban még szisztémásan nem kezelt betegek (N=116) 15,5%-a részesült előzetesen h sugárkezelésben. A RET génfúziókat a betegek 75,8%-ánál NGS-sel (36,7% szövetmintao; 15,7%

p z

lazmaminta, 23,5% ismeretlen), 15,3%-uknál FISH-sel, 6,0%-uknál ismeretlen és 2,8%-uknáal más

m t

ódszerekkel mutatták ki. A leggyakoribb RET génfúziós partnerek a KIF5B (70,1%) és a CCD6a (17,8%) voltak. li

e

n

A hatásossági eredményeket a 4. táblázat foglalja össze. Az első válaszig eltelt medián idő 1,8 hónap g

v e

olt a teljes populációban (0,9–20,5 hónap tartományban), valamint az előzetesen platinaalapú d kemoterápiával kezelt betegeknél (1,3–11,4 hónap tartományban) és az előzetesen nem kezelt é

b ly

etegeknél (0,9–20,5 hónap tartományban) is. e

4 m

. táblázat: Hatásossági eredmények a RET génfúzió-pozitív NSCLC esetében (ARROW)

( e

hatásossági populáció) g

sz

E Előzetesen ű

lőzetesen n n

em

platinaalapú Kezelésben

platinaalapú

Összesen kemoterápiás még nem

Hatásossági paraméter szisztémás

(N=281) kezelésben részesültek

kezelésben

részesültek (N=116)

részesültek

(N=141)

(N=24)

Összesített válaszadási 65,8% 59,6% 70,8% 72,4% a arány (ORR) (95%-os CI) (60,0%; 71,4%) (51,0%; 67,7%) (48,9%; 87,4%) (63,3%; 80,3%)

Komplett válasz, n (%) 18 (6,4) 10 (7,1) 0 8 (6,9)

Részleges válasz, 167 (59,4) 74 (52,5) 17 (70,8) 76 (65,5) n (%)

A válasz időtartama

N=185 N=84 N=17 N=84

(DOR)

DOR, medián (95%-os CI) 19,1 (14,5; 23,4 (14,8; 20,4 (9,3; NR) 13,4 (9,4; 23,1) hónapokban 27,3) 39,4) ≥6 hónapos DOR értékű b 79,5% 81,0% 94,1% 75,0% betegek , % NR= Nem érte el (not reached) a BICR által értékelt, megerősített összesített válaszadási arány

b A legalább 6 hónapos megfigyelt választartamot elérő betegek aránya alapján számított érték

g

A KIF5B vagy CCDCy6 génfúziós partnerű betegeknél nem tapasztaltak klinikailag releváns különbséget a hatásossáógban. A BICR által meghatározott válasz aránya: ORR = 68,5% (95%-os CI:

6 g

1,5; 74,9) annál a 197 betegynél, akiknél a KIF5B volt a génfúziós partner; illetve ORR = 72,0% (95%-os CI: 57,5; 83,8) annál asz z50 betegnél, akiknél a CCDC6 volt a génfúziós partner.

e

A hatásosságot vizsgáló populációbanr ak központi idegrendszeri ORR központi értékelés alapján (RECIST v1.1 szerint) 53,3% volt (95%-oés CI: 26,6; 78,7); 3 betegnél (20,0%) volt komplett válasz és

5 s

betegnél (33,3%) részleges válasz. z

m

Idősek é

n

A y

z ARROW vizsgálatban (N=540) a betegek 30,9%-a 65 éve s vagy annál idősebb volt. Összeségében

v f

éve nem figyeltek meg különbségeket a farmakokinetikai paramoéterek, a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében a fiatalabb betegekhez képest. r

a

G lo

yermekek és serdülők m

b

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztáalynál eltekint a Gavreto vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tüdőrákban (kissejtes é sh nem kissejtes tüdőrákban) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). o

F t

eltételes jóváhagyás a

Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre e

n

vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. g

A e

z Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új d információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul. é

5 e

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

m

A e

pralszetinib Cmax- és AUC-értéke nem egyenletesen növekedett a betegeknél napi egyszeri 60– g 600 mg (az ajánlott adag 0,15–1,5-szerese) közötti dózistartományban; a farmakokinetika a 200– sz 400 mg közötti dózistartományban egészséges önkéntesekben lineáris volt. A pralszetinib ű plazmakoncentrációja 3-5 nap alatt érte el dinamikus egyensúlyi állapotot. n

A napi egyszeri 400 mg-os ajánlott adaggal, éhgyomri körülmények között végzett kezelés mellett az átlagos egyensúlyi Cmax 2840 ng/ml, az átlagos dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-24h) pedig 40 100 óra×ng/ml volt. Az átlagos akkumulációs arány ismételt adagolást követően megközelítőleg 2-szeres volt. Felszívódás A pralszetinib egyetlen 60–600 mg-os adagjának (a jóváhagyott ajánlott adag 0,15–1,5-szerese) adása után a csúcskoncentráció eléréséig szükséges medián időtartam (tmax) 2,0–4,0 óra közötti volt. A pralszetinib abszolút biohasznosulását még nem határozták meg. A táplálék hatása A Gavreto egyetlen 200 mg-os adagjának magas zsírtartalmú (körülbelül 800–1000 kalóriát, 50–60% zsírból származó kalóriát tartalmazó) étellel történő beadását követően a pralszetinib átlagos (90%-os CI) Cmax-értéke 104%-kal (65%, 153%), átlagos (90%-os CI) AUC0-∞-értéke 122%-kal (96%, 152%) nőtt meg, valamint medián tmax-értéke 4-ről 8,5 órára nyúlt meg az éhgyomri állapothoz képest.

Eloszlás

g

A pralszetinib látszólaygos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban átlagosan 255 l. A pralszetinib plazmafehéórje-kötődése 97,1% és a koncentrációtól független. A vér/plazma hányados

0 g

,6–0,7. y

sz

Biotranszformáció e

A pralszetinib elsősorban a CYP3A4 és aéz UGT1A4, kisebb mértékben pedig a CYP2D6 és a

C s

YP1A2 által metabolizálódik in vitro. z

K ít

örülbelül 310 mg radioaktív izotóppal jelölt pralsmzetinib egyszeri szájon át történő adagolását követően egészséges egyéneknél kis vagy csak nyomoékban kimutatható mennyiségű (~5%), oxidációból (M531, M453, M549b) és glükuronidációbónl (M709) származó pralszetinib-metabolitot

d y

etektáltak.

Elimináció rg

a

pralszetinib átlagos eliminációs felezési ideje a plazmában 13,4 óra volt a mpralszetinib egyetlen 400 mg-os adagját (az ajánlott dózis), és 17,9 óra volt a 400 mg pralszetinib többbszöri adagolását követően. a A pralszetinib dinamikus egyensúlyi állapot, átlagos, látszólagos orális clearance (CL /Fh) értéke 9,9 l/óra. o

R t

adioaktív izotóppal jelölt pralszetinib egyszeri szájon át történő adagolását követően egészségesa egyéneknél a radioaktív dózis 72,5%-át a székletből (66%-át változatlan formában), 6,1%-át a li vizeletből (4,8%-át változatlan formában) nyerték vissza. e

n

g

I e

n vitro vizsgálatok CYP-szubsztrátokkal d

é

I ly

n vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pralszetinib a klinikailag releváns koncentrációkban a e CYP3A4/5 időtartamfüggő inhibitora. A pralszetinib a klinikailag releváns koncentrációkban

g m

átolhatja vagy indukálhatja a CYP2C8-at, CYP2C9-et és CYP3A4/5-öt.

e

g

In vitro vizsgálatok gyógyszer-transzporterekkel sz

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pralszetinib a klinikailag releváns koncentrációkban n

g t

átolhatja a P-gp-t, BCRP-t, OATP1B1-et, OATP1B3-at, OAT1-et, MATE1-et és MATE2-K-t. In vitro vizsgálatok azt is mutatják, hogy a pralszetinib a klinikailag releváns koncentrációkban a P-gp potenciális szubsztrátja lehet (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok A populáció farmakokinetikai modellje alapján nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a pralszetinib farmakokinetikájában az életkor (19–87 év), nem, rassz (fehér, fekete vagy ázsiai), testtömeg (34,9–128 kg), enyhe májkárosodás, illetve enyhe vagy közepesen súlyos (CLCR 30-89 ml/perc a Cockcroft–Gault-képlet alapján becsülve) vesekárosodás függvényében. Emiatt nem szükséges dózismódosítás a fentebb említett különleges betegcsoportoknál. A súlyos vesekárosodás (CLCR 15–29 ml/perc), a végstádiumú vesebetegség (CLCR <15 ml/perc) hatása a pralszetinib farmakokinetikájára nem ismert (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Pralszetinib 200 mg egyszeri orális dózisát követően a pralszetinib csúcsexpozíciója hasonló volt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (a Child–Pugh-kritériumok szerint), mint a normál májfunkciójú alanyoknál, ahol a Cmax-érték esetében a geometriaiátlag-arány (geometric mean ratio; GMR) (90%-os CI) 98,6% (59,7; 163), az AUC0-∞-érték esetében pedig 112% (65,4; 193) volt. Súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál (a Child–Pugh-kritériumok szerint) az AUC0-∞-érték szintén hasonló volt a normál májfunkciójú alanyokhoz képest (85,8% [51,1; 144]). A Cmax-érték

valamivel alacsonyabb volt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál ájfunkciójú alan yoknál – 67,9% (35,3, 131) volt a GMR a Cmax-érték esetében. A kötetlen Cmax- (Cmax,u) és AUC0-∞- (AyUC0-∞,u) érték valamivel magasabb volt súlyos májkárosodásban (a Child–Pughkritériumok alapján) szeónvedő alanyoknál, mint a normál májfunkciójú alanyoknál, a Cmax,u-értékre

v g

onatkozó GMR 129% (70,4y; 236), az AUC0-∞,u-értékre vonatkozó GMR 163% (98,7; 268) volt. Nem volt egyértelmű kapcsolat a Cmsax zvagy az AUC0-∞ és a Child–Pugh-összpontszám vagy a Child–Pughpontszám összetevői között. Hasoneló farmakokinetikai eredményeket kaptak, amikor a májkárosodásban szenvedő betegeketr NkCI-ODWG kritériumok szerint osztályozták.

é

E s

zért májkárosodásban szenvedő betegeknél nzincs szükség dózismódosításra.

m

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok ereédményei

n

I y

smételt dózisú toxicitási vizsgálatok

A patkányokon és közönséges makákómajmokon végzett, legfeljebrbg 13 hetes időtartamú vizsgálatok során az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél napi egyszeri a400 mg-os adagolás mellett

l lo

étrejövő dinamikus egyensúlyi humán expozícióhoz (AUC) hasonló expozícmiónál az elsődleges eredmények szerint patkányoknál physealis dysplasiát (2-szeres különbség) és mbindkét faj esetében hematológiai mellékhatásokat (1-szeres különbség) figyeltek meg. Nagyobb mértékaű expozíció mellett megfigyelt további kedvezőtlen hatások a hím és nőstény reproduktív szervek degene rahtív elváltozásai (2-szeres különbség) és a vér foszforszintjének emelkedése a lágyszövetekben ennek megofelelően

v z

égbemenő mineralizációval patkányoknál (≥2-szeres különbség), valamint a myocardialis a

h t

aemorrhagia patkányoknál (4,4-szeres különbség). Patkányoknál egyetlen 25 mg/ttkg-os adag a beadását követően a vérnyomás emelkedését figyelték meg (2-szeres különbség). A 13 hétig tartó li vizsgálatok során a pralszetinib megfigyelhető káros hatást nem okozó szintje (No Observed Adverse e

n

Effect Level, NOAEL) mindkét faj esetében 10 mg/ttkg/nap volt, amely megfelel az emberi

e e

xpozícióhoz viszonyított 1-szeres expozíciós (AUC) értéknek. d

é

A ly

lokális expozíciót és toxicitást tekintve a 10 mg/ttkg-os NOAEL dózisszintig egyik faj esetében sem e volt észlelhető emésztőrendszeri zavar (0,9-szeres humán különbség). Majmoknál nagyobb adagok

e m

setén gyomor-bélrendszeri fekélyeket és vérzést észleltek.

e

g

Embriotoxicitás / teratogenitás sz

Egy embrionális-magzati fejlődési vizsgálatban a pralszetinib patkányoknak történő beadása az n

o t

rganogenezis időszakában teratogén és embriotoxikus volt, a napi egyszeri 400 mg-os adagolás mellett létrejövő egyensúlyi humán klinikai expozíció (AUC) alatti expozícióknál. A humán expozíció körülbelül 0,2-szeresénél fejlődési rendellenességeket figyeltek meg a zsigeri szervekben (elsősorban a vesében és húgyvezetékben) és a csontvázban (csigolya-, borda-, bordaporc- és csigolyatesti anomáliák). Posztimplantációs veszteség a humán expozíció 0,5-szeresénél jelentkezett, és a humán expozíció 1,5-szeresénél gyakorisága 100%-ra nőtt. Reprodukciós toxicitás Egy külön e célból végzett termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban, amelyet kezelt hím patkányokkal pároztatott kezelt nőstény patkányokkal végeztek, a pralszetinib nem volt hatással sem a hímek, sem a nőstények párzási teljesítményére, illetve megtermékenyülési képességére. Az embrionális-magzati fejlődési toxikológiai vizsgálat eredményeivel összhangban azonban már 5 mg/ttkg-os adagoknál (amely a 400 mg-os klinikai adagnál tapasztalt humán expozíció (AUC) körülbelül 0,3-szorosa, a patkányokkal végzett 13 hetes toxikológiai vizsgálat toxikokinetikai adatai alapján) posztimplantációs veszteség következett be. A 20 mg/ttkg-os dózisszintnél (amely a humán expozíció körülbelül 2,5–3,6-szorosa) a nőstény patkányok 82%-ánál a teljes alom felszívódott, 92%os posztimplantációs veszteség mellett (korai felszívódások). Egy különálló termékenységi és korai embriófejlődési vizsgálatban pralszetinibbel kezelt hím patkányokat nem kezelt nőstény patkányokkal pároztattak. Az embriók méhen belüli túlélését (a beágyazódás utáni veszteség almon belüli átlagos arányát, valamint az életképes embriók átlagos számát és az almon belüli arányát) nem befolyásolta a

hímeknek 20 mg/ttkg dózisszinten adott pralszetinib (amely a 400 mg-os klinikai dózisnál tapasztalt

h A

umán expozíció [AUC] körülbelül 1,4-szerese a vizsgálatban gyűjtött toxikokinetikai adatok alapján). Továbbá ebben a vgizsgálatban nem figyeltek meg pralszetinibbel összefüggő hatásokat a hímek

r y

eprodukciós teljesítménóyét (a párzási, termékenységi és vemhességi mutatókat) illetően.

g

y

Egy 13 hétig tartó ismételt dózissúz toxicitási vizsgálatban a hím patkányoknál mikroszkóposan a herék tubuláris degenerációja/atrófiája voelt kimutatható, szekunder sejttörmelékkel és csökkent spermiumszámmal a mellékherék lumreknében, amely korrelált a herék és mellékherék alacsonyabb tömegével, valamint a puha és kisméretű éherékkel kapcsolatban tett makroszkópos megfigyelésekkel. nőstény patkányoknál a sárgatest degeneráczióját mutatták ki a petefészkekben. Ezeket a hatásokat

m ít

indkét nemnél ≥10 mg/ttkg/nap pralszetinib dózimsoknál figyelték meg, amely körülbelül 0,9-szerese a 400 mg-os klinikai dózisnál tapasztalt AUC alapján méeghatározott humán expozíciónak. Egy majmokon végzett 13 hétig tartó ismételt dózistoxicnitási vizsgálat során a reproduktív szervekben

n y

em figyeltek meg kedvezőtlen hatásokat legfeljebb 10 mg/ttk g/nap dózisszinteknél (amely

m f

egközelítőleg 1-szerese a napi egyszeri 400 mg-os dózis melleott létrejövő humán expozíciónak).

rg

Genotoxicitás és karcinogenitás a

A m

pralszetinib nem mutatkozott mutagénnek in vitro a bakteriális reverz mutációbs (Ames) teszt során, és negatív eredményt adott mind az in vitro humán lymphocyta kromoszómaaberráaciós teszt, mind az in vivo patkánycsontvelő-micronucleus tesztek során. h

o

K z

arcinogenitási vizsgálatokat a pralszetinibbel nem végeztek. a

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK e

n

g

6 e

.1 Segédanyagok felsorolása d

é

A ly

kapszula tartalma e

H m

ipromellóz

M e

ikrokristályos cellulóz g Hidegen duzzadó kukoricakeményítő sz Nátrium-hidrogén-karbonát ű Citromsav n

M t

agnézium-sztearát Kapszulahéj Brillantkék FCF (E133) Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Jelölőfesték Sellak Propilénglikol (E1520) Kálium-hidroxid Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

g

3 év. y

6 g

.4 Különleges tárolási eylőírások

sz

Ez a gyógyszer különleges tárolási ehőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekébrekn az eredeti csomagolásban tárolandó.

é

6 s

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése z

m

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztoénsági zárókupakkal (polipropilén), fóliával bevont indukciós zárólappal és nedvességmegkötő szert (nszilikagél) tartalmazó tasakkal.

y

Kiszerelések: 60 db, 90 db vagy 120 db kapszula o

rg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. a

6 m

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések b

a

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyóg yhszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. o

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA li

e

n

Blueprint Medicines (Netherlands) B.V. g

G e

ustav Mahlerplein 2 d 1082 MA Amsterdam é

H ly

ollandia e

m

e

g

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) sz

EU/1/21/1555/001 n

E t

U/1/21/1555/002 EU/1/21/1555/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. szeptember 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.