Gazyvaro 1000 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Gazyvaro 1000 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1000 mg obinutuzumabot tartalmaz 40 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként, ami 25 mg/ml-es hígítás előtti koncentrációnak felel meg. Az obinutuzumab egy az IgG1-alosztályba tartozó, 2-es típusú, humanizált, CD20-ellenes monoklonális antitest, amit a parenterális B-Ly1 egérantitest humánizációja útján, kínaihörcsögpetefészek- (CHO) sejtvonalban rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Átlátszó, színtelen vagy enyhén barnás folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL) A Gazyvaro, klórambucillal kombinálva, olyan, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél társbetegségeik miatt a teljes dózisú fludarabin alapú terápia nem alkalmazható (lásd 5.1 pont). Follicularis lymphoma (FL) A Gazyvaro kemoterápiával kombinálva, majd a terápiára reagáló betegeknél az azt követő fenntartó Gazyvaro-kezelés a korábban még nem kezelt, előrehaladott FL-ben szenvedő betegeknél javallott (lásd 5.1 pont). A Gazyvaro bendamusztinnal kombinálva, majd az ezt követő fenntartó Gazyvaro-kezelés olyan FLben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik a rituximab-kezelésre vagy egy rituximabot tartalmazó kezelési sémára nem reagáltak, vagy akiknél progresszió lépett fel a kezelés vagy az azt követő 6 hónap alatt. Lupus nephritis (LN) A Gazyvaro, mikofenolát-mofetillel (MMF) kombinálva, aktív III. vagy IV. osztályú, társuló V. osztályú formával vagy anélkül fennálló lupus nephritisben (LN) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Gazyvaro-t tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol a resuscitatióhoz szükséges minden felszerelés azonnal rendelkezésre áll.

Adagolás A tumorlízis-szindróma megelőzése és a premedikáció Azoknál a betegeknél, akiknél a tumor tömege nagy és/vagy a keringésben lévő lymphocyták száma 9 magas (> 25×10 /l) és/vagy vesekárosodásban szenvednek (kreatinin-clearance [krCl] <70 ml/perc), fennáll a tumorlízis-szindróma veszélye, ezért profilaxisban kell részesülniük. A profilaxis alatt gondoskodni kell a megfelelő hidratációról, és húgysavképződést gátló készítményeket (pl. allopurinol) vagy megfelelő alternatív kezelést, például urát-oxidázt (pl. razburikáz) kell alkalmazni 12–24 órával a Gazyvaro infúziós kezelés előtt elkezdve, a standard gyakorlatnak megfelelően (lásd 4.4 pont). A betegeknek minden további infúzió előtt ismételt profilaxist kell kapniuk, amennyiben ez szükséges. Az infúziós reakciók megelőzése és a premedikáció Az infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében alkalmazandó premedikációt az 1. táblázat ismerteti (lásd még 4.4 pont). Az FL-ben szenvedő betegeknél javasolt, a CLL-ben szenvedő betegeknél pedig feltétlenül szükséges kortikoszteroid premedikációt alkalmazni az első kezelési ciklusban és az LN-ben szenvedő betegeknél (lásd 1. táblázat). A további infúziók előtti premedikációt és egyéb premedikációkat az alábbiak szerint kell alkalmazni. Mivel a Gazyvaro intravénás infúzió beadása alatt az infúziós reakció részeként hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelések felfüggesztése 12 órával minden Gazyvaro infúzió előtt és az infúziók ideje alatt, továbbá az infúzió befejezését követő első órában (lásd 4.4 pont).

1. táblázat: Az infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében a Gazyvaro infúzió előtt

alkalmazandó premedikáció (lásd 4.4 pont)

Javallat/Kezelés Premedikációt

Premedikáció Adagolás

napja/Ciklus igénylő betegek

1,4 A Gazyvaro infúzió Intravénás kortikoszteroid előtt legalább (kötelező CLL-ben és ajánlott 1 órával be kell FL-ben)

1. ciklus: fejezni

1. nap CLL-ben Minden beteg

és FL-ben 2

Fájdalom-/lázcsillapító szájon A Gazyvaro infúzió át előtt legalább 3 30 perccel Antihisztamin

Javallat/Kezelés Premedikációt

Premedikáció Adagolás

napja/Ciklus igénylő betegek

A Gazyvaro infúzió 1 Intravénás kortikoszteroid előtt legalább (kötelező) 1 órával be kell

1. ciklus: fejezni

1. nap csak Minden beteg 2

Fájdalom-/lázcsillapító szájon CLL-ben át A Gazyvaro infúzió előtt legalább 3 30 perccel Antihisztamin

Azok a betegek, 2 akiknél az előző Fájdalom-/lázcsillapító szájon infúzió alatt infúziós át reakció nem lépett fel A Gazyvaro infúzió Azok a betegek, előtt legalább akiknél az előző 2 Fájdalom-/lázcsillapító szájon 30 perccel infúzió kapcsán át infúziós reakció (1-es 3 Antihisztamin vagy 2. súlyossági Minden további fokozatú) lépett fel

infúzió CLL-ben Azok a betegek,

A Gazyvaro infúzió és FL-ben akiknél az előző 1 ,4 előtt legalább infúzió kapcsán 3. Intravénás kortikoszteroid 1 órával be kell súlyossági fokozatú fejezni infúziós reakció lépett fel, VAGY akiknél a 2 Fájdalom-/lázcsillapító szájon A Gazyvaro infúzió lymphocyták száma át előtt az esedékes kezelés 3 Antihisztamin legalább30 perccel előtt meghaladja a 9 25×10 /l értéket A Gazyvaro infúzió 5 előtt 30–60 perccel Intravénás kortikoszteroid be kell fejezni. 6 Fájdalom-/lázcsillapító szájon A 6. dózistól kezdve LN Minden beteg át intravénás kortikoszteroidot csak olyan betegeknek szabad 3 Antihisztamin adni, akiknél az előző infúzió során IRR lépett fel. 1 100 mg prednizon/prednizolon vagy 20 mg dexametazon vagy 80 mg metilprednizolon Hidrokortizon nem alkalmazható, mivel ez nem bizonyult hatásosnak az infúziós reakciók arányának csökkentésében. 2 pl. 1000 mg acetaminofen/paracetamol 3 pl. 50 mg difenhidramin 4 Amennyiben a kortikoszteroid tartalmú kemoterápiás kezelést a Gazyvaro-val egy napon alkalmazzák, akkor a kortikoszteroidot lehet szájon át alkalmazni, ha az 60 perccel megelőzi a Gazyvaro beadását, és ebban az esetben premedikációként további intravénás kortikoszteroid alkalmazása nem szükséges. 5 80 mg intravénás metilprednizolon 6 650–1000 mg acetaminofen/paracetamol Dózis 1 Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL, klórambucillal kombinálva ) A CLL-ben szenvedő betegek számára a Gazyvaro ajánlott dózisa klórambucillal kombinálva a

1. táblázatban látható.

1. ciklus

A Gazyvaro ajánlott dózisa klórambucillal kombinálva az első, 28 napos kezelési ciklusban 1000 mg az első és a második nap folyamán összesen (vagy az első napon folytatólagosan), valamint 1000 mg a

1. napon és a 15. napon.

Az 1. és 2. napi dózist két infúziós zsákban kell elkészíteni (100 mg az első és 900 mg a második napra). Ha az első zsák az infúzió sebességének módosítása vagy az infúzió megszakítása nélkül beadásra kerül, a második zsák is még aznap beadható (nincs szükség a dózis késleltetésére, és nem kell megismételni a premedikációt) feltéve, hogy elegendő idő áll rendelkezésre és a megfelelő körülmények valamint az orvosi felügyelet az infúzió beadásának teljes időtartamára biztosított. Ha az első, 100 mg-os dózis beadása alatt az infúzió sebességét módosítani kell vagy az infúziót meg kell szakítani, a második infúziós zsák tartalmát másnap kell beadni. 2–6. ciklus A Gazyvaro ajánlott dózisa klórambucillal kombinálva 1000 mg a minden egyes ciklus 1. napján adva.

2. táblázat: A hat, egyenként 28 napos kezelési ciklus alatt alkalmazandó Gazyvaro dózis

CLL-ben szenvedő betegek számára

Ciklus Kezelési nap A Gazyvaro dózisa

1. nap 100 mg
2. nap

900 mg

1. ciklus (vagy folytatólagosan az 1. napon)
2. nap 1000 mg
3. nap 1000 mg

2-6. ciklus 1. nap 1000 mg

1 A klórambucil adagolására vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban A kezelés időtartama Hat kezelési ciklus, minden ciklus időtartama 28 nap. Késleltetett vagy kimaradt dózisok Ha a Gazyvaro egy tervezett dózisa kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell adni. Ne várjon a következő tervezett dózisig. Az egyes Gazyvaro dózisok közötti eredetileg tervezett kezelési intervallumot meg kell tartani. Follicularis lymphoma A kemoterápiával kombinációban alkalmazott Gazyvaro ajánlott dózisa FL-ben szenvedő betegek számára a 3. táblázatban látható. Korábban nem kezelt, follicularis lymphomában szenvedő betegek 2

Indukciós kezelés (kemoterápiával kombinált )

A Gazyvaro-t kemoterápiával kombinálva az alábbiak szerint kell alkalmazni:

2

• hat, 28 napos kezelési ciklus bendamusztinnal kombinálva , vagy
• hat, 21 napos kezelési ciklus ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel, prednizolonnal

(CHOP) kombinálva, amelyet 2 további, csak Gazyvaro-ból álló kezelési ciklus követ, vagy

• nyolc, 21 napos kezelési ciklus ciklofoszfamiddal, vinkrisztinnel és prednizonnal/

prednizolonnal/metilprednizolonnal (CVP) kombinálva.

Fenntartó kezelés

Azok a betegek, akik a kemoterápiával kombinált (CHOP/CVP vagy bendamusztin) Gazyvaro indukciós kezelésre teljes vagy részleges terápiás választ adtak, fenntartó kezelésként tovább kell, hogy kapják a Gazyvaro-t 1000 mg-os dózisban, önmagában 2 havonta egyszer, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). Follicularis lymphonában szenvedő betegek, akik nem reagáltak a rituximab- vagy rituximab-tartalmú kezelésre vagy állapotuk progrediált a kezelés alatt vagy a kezelést követő 6 hónap alatt 2

Indukciós kezelés (bendamusztinnal kombinált )

2 A Gazyvaro-t hat 28 napos kezelési ciklusban kell alkalmazni bendamusztinnal kombinálva .

Fenntartó kezelés

Azok a betegek, akik a bendamusztinnal kombinált Gazyvaro indukciós kezelésre (azaz az első 6 kezelési ciklusra) teljes vagy részleges terápiás választ adtak, vagy akiknek a betegsége stabil, fenntartó kezelésként tovább kell, hogy kapják a Gazyvaro-t 1000 mg-os dózisban, önmagában, 2 havonta egyszer, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik).

3. táblázat: Follicularis lymphoma: Az indukciós kezelés alatt alkalmazandó Gazyvaro-

dózis, majd az azt követő fenntartó Gazyvaro-kezelés dózisa

Ciklus Kezelési nap A Gazyvaro dózisa

1. nap 1000 mg
2. ciklus
3. nap 1000 mg

1. nap 1000 mg

2–6. vagy

1. nap 1000 mg

2-8. ciklus

2 havonta 2 éven keresztül Fenntartó vagy a betegség 1000 mg kezelés progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik).

2 A bendamusztin adagolására vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban A kezelés időtartama Az indukciós kezelés körülbelül hat hónapos (hat, egyenként 28 napos időtartamú Gazyvaro kezelési ciklus bendamusztinnal kombinálva, vagy nyolc, egyenként 21 napos időtartamú Gazyvaro kezelési ciklus CHOP-pal vagy CVP-vel kombinálva), majd azt követően fenntartó kezelés 2 havonta, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). Késleltetett vagy kimaradt dózisok Ha a Gazyvaro egy tervezett dózisa kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell adni, nem szabad kihagyni, vagy várni a következő tervezett dózis beadásáig.

Amennyiben toxicitás lép fel az első kezelési ciklus 8., vagy az első kezelési ciklus 15. napja előtt, és a kezelést emiatt el kell halasztani, ezeket a dózisokat a toxicitás megszűnése után be kell adni. Ilyen esetekben, minden ezt követő vizitet és a 2. ciklus kezdését el kell csúsztatni az első ciklusban történt halasztásnak megfelelően. A fenntartó kezelés alatt a további dózisoknál is be kell tartani az eredeti adagolási menetrendet. Lupus nephritis A Gazyvaro javasolt dózisa 1000 mg intravénásan alkalmazva (lásd 4. táblázat). A Gazyvaro-t mikofenolát-mofetillel kombinációban kell alkalmazni.

4. táblázat Gazyvaro dózisa lupus nephritisben szenvedő betegek számára

Dózisszám A kezelés időzítése Dózis

1. Első infúzió 1000 mg

1. 2. hét 1000 mg

(2 héttel az 1. dózis után)

1. 24. hét 1000 mg
2. 26. hét 1000 mg

(2 héttel a 3. dózis után) 5.* hathavonta 1000 mg

és azt

követően

• Az 5. dózist a 4. dózis után 6 hónappal kell beadni.

A beteg állapotát és a választ a 76. héten és azt követően értékelni kell, és a terápia folytatásáról a megfelelő előny–kockázat-elemzés alapján kell dönteni. Késleltetett vagy kihagyott dózisok Ha a Gazyvaro egy tervezett dózisa kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell adni. Ne várjon a következő tervezett dózisig. Az adagolás időpontját ezt követően úgy kell módosítani, hogy az egyes dózisok között eredetileg tervezett kezelési intervallum megmaradjon. Dózismódosítás a kezelés alatt (minden indikáció) A Gazyvaro dózisának csökkentése nem ajánlott. A tünetekkel járó nemkívánatos hatások (beleértve az infúziós reakciókat is) kezelésére vonatkozóan lásd az alábbi bekezdést (Az infúziós reakciók kezelése vagy 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél az adagolás módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont). A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát a 65 évesnél idősebb, LN-ben szenvedő betegek esetében nem igazolták. Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [krCl] 30– 89 ml/perc) nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance <30 ml/perc) nem igazolták (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Májkárosodás A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Nincs az adagolásra vonatkozó speciális javaslat. Gyermekek és serdülők A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Gazyvaro intravénásan alkalmazandó. A Gazyvaro-t hígítás után (lásd 6.6 pont) intravénás infúzió formájában kell adni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. A Gazyvaro infúzió nem adható be intravénás lökés vagy bolus formájában. A Gazyvaro alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az infúzió sebességére vonatkozó utasítások az 5–8. táblázatban láthatók. Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL)

5. táblázat: Chronicus lymphocytás leukaemia: Az infúzió szokásos sebessége infúziós

reakció/túlérzékenység kialakulása nélkül és ajánlás, amennyiben az előző

infúzió beadásakor infúziós reakció lépett fel

Az infúzió sebessége

Az infúzió sebessége növelhető, amennyiben Ciklus Kezelési nap a beteg azt tolerálja. Az infúzió beadása közben fellépő infúziós reakciók esetén lásd az „Az infúziós reakciók kezelése” című fejezetet

Az infúziót 25 mg/óra sebességgel, négy órán

1. nap

keresztül adja be. Az infúzió sebessége nem (100 mg) emelhető. Amennyiben nem lépett fel infúziós reakció az előző infúzió alatt, az infúzió beadását 50 mg/óra sebességgel kezdje. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető,

1. nap

legfeljebb 400 mg/óra sebességig. (vagy folytatólagosan

1. ciklus az 1. napon)

Amennyiben infúziós reakció lépett fel a (900 mg) betegnél az előző infúzió alatt, az infúzió beadását 25 mg/óra sebességgel kezdje. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.

1. nap

(1000 mg) Amennyiben nem lépett fel infúziós reakció az

1. nap előző infúzió alatt, amikor az infúzió végső

(1000 mg) sebessége 100 mg/óra vagy annál gyorsabb volt, az infúzió 100 mg/óra sebességgel inditható, majd

1. nap az infúzió sebessége 30 percenként 100 mg/órás

2-6. ciklus

(1000 mg) sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.

Az infúzió sebessége

Az infúzió sebessége növelhető, amennyiben Ciklus Kezelési nap a beteg azt tolerálja. Az infúzió beadása közben fellépő infúziós reakciók esetén lásd az „Az infúziós reakciók kezelése” című fejezetet

Amennyiben infúziós reakció lépett fel a betegnél az előző infúzió alatt, 50 mg/óra sebességgel adja be. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Follicularis lymphoma (FL) A Gazyvaro-t az 1. ciklusban a szokásos infúziós sebességgel kell beadni (lásd 6. táblázat). Azoknál a betegeknél, akiknél az 1. ciklus alatt nem tapasztaltak ≥3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót, a Gazyvaro a 2. ciklustól kezdődően rövid (kb. 90 perces) időtartamú infúzióban (SDI) adható (lásd

1. táblázat).

6. táblázat: Follicularis lymphoma: Az infúzió szokásos sebessége és ajánlás, amennyiben az

előző infúzió beadásakor infúziós reakció lépett fel

Ciklus Kezelési nap Az infúzió sebessége

Az infúzió sebessége növelhető, amennyiben a beteg azt tolerálja. Az infúzió beadása közben fellépő infúziós reakciók esetén lásd az „Az infúziós reakciók kezelése” című fejezetet

Az infúzió beadását 50 mg/óra sebességgel

1. nap kezdje. Az infúzió sebessége 30 percenként

(1000 mg) 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.

1. ciklus

1. nap

(1000 mg) Amennyiben nem lépett fel infúziós reakció az előző infúzió alatt, vagy ha 1. súlyossági

1. nap fokozatú infúziós reakció lépett fel, amikor az

(1000 mg) infúzió végső sebessége 100 mg/óra vagy annál gyorsabb volt, az infúzió 100 mg/óra 2–6. vagy 2–8. 1. nap sebességgel indítható, majd az infúzió ciklus (1000 mg) sebessége 30 percenként 100 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. 2 havonta 2 éven keresztül Amennyiben 2. vagy annál magasabb Fenntartó vagy a betegség súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett fel kezelés progressziójáig (amelyik az előző infúzió alatt, 50 mg/óra sebességgel előbb bekövetkezik). adja be. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.

7. táblázat Follicularis lymphoma: a rövid időtartamú infúzió (short duration infusion,

SDI) sebessége és ajánlások arra az esetre, ha az előző infúzió beadásakor

infúziós reakció lépett fel

Ciklus Kezelési nap Az infúzió sebessége

Az infúzió során fellépő infúziós reakciók kezelésére vonatkozóan lásd Az infúziós reakciók kezelése című részt.

2–6. vagy 2– 1. nap Ha az 1. ciklus alatt nem lépett fel

1. ciklus (1000 mg) ≥3. fokozatú infúziós reakció:

100 mg/óra 30 percig, majd 900 mg/óra körülbelül 60 percig. Ha az előző rövid időtartamú infúzió során 1– 2 havonta 2 éven keresztül

1. súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett

Fenntartó vagy a betegség fel folyamatos tünetekkel vagy 3. súlyossági kezelés progressziójáig (amelyik fokozatú infúziós reakció lépett fel, akkor a előbb bekövetkezik) következő obinutuzumab-infúziót a szokásos sebességgel adja be (lásd 6. táblázat).

Lupus nephritis A Gazyvaro első infúzióját a standard infúziós sebességgel kell beadni (lásd 8. táblázat). Azok a betegek, akiknél az előző infúzió során nem jelentkeztek 3-as vagy annál magasabb fokozatú, infúzióval összefüggő reakciók, a Gazyvaro-t a 2. dózistól kezdődően rövid (körülbelül 90 perces) időtartamú infúzióban kaphatják (lásd 9. táblázat), a premedikáció folytatásával.

8. táblázat Lupus nephritis: standard infúziós sebesség

Dózisszám A kezelés időzítése Az infúzió sebessége

1. Első infúzió 50 mg/óra sebességgel adja be. Az infúzió 1000 mg sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Az infúzió során fellépő infúziós reakciók kezelésére vonatkozóan lásd Az infúziós reakciók kezelése című részt.

1. 2. hét – két héttel az 1. dózis

után (1000 mg)

1. 24. hét

(1000 mg) 100 mg/óra sebességgel adja be. Az infúzió sebességét 30 percenként 100 mg/óra

1. 26. hét – két héttel a 3. dózis sebességgel lehet növelni, legfeljebb

után 400 mg/óra sebességre. (1000 mg)

5.* és azt hathavonta

követően (1000 mg)

• Az 5. dózist a 4. dózis után 6 hónappal kell beadni

9. táblázat Lupus nephritis: Rövid időtartamú infúzió (SDI) és ajánlások arra az esetre, ha

infúziós reakció (IRR) fordult elő az előző infúziónál

Dózisszám	Az infúzió sebessége
1.	Lásd 8. táblázat
2. és azt követően	Ha az előző infúzió során nem volt 3-as vagy magasabb

fokozatú infúziós reakció:

100 mg/óra 30 percig, majd 900 mg/óra körülbelül 60 percig. Ha az előző SDI során 1-es vagy 2-es fokozatú, folyamatos tünetekkel járó IRR, vagy 3-as vagy annál magasabb fokozatú IRR fordult elő, a Gazyvaro-t a standard infúziós sebességgel kell beadni (lásd 8. táblázat). Az infúziós reakciók kezelése Az infúziós reakciók kezelése alatt az infúzió átmeneti felfüggesztése, az infúzió sebességének csökkentése vagy a Gazyvaro-kezelés befejezése válhat szükségessé az alábbiak szerint (lásd még 4.4 pont). Krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) és follicularis lymphoma (FL)

• 4. súlyossági fokozat (életveszélyes): Az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba

kell hagyni.

• 3. súlyossági fokozat (súlyos): Az infúziót átmenetileg le kell állítani, és kezelni kell a

tüneteket. A tünetek megszűnését követően újra lehet indítani az infúziót, de legfeljebb az előzetesen alkalmazott sebesség (vagyis az infúziós reakció fellépésekor alkalmazott sebesség) felével. Amennyiben a betegnél nem lépnek fel infúziós reakcióra utaló tünetek, az infúzió sebessége ismét emelhető, de csak az adott kezelés esetében megengedett lépésekben és időközönként (lásd 5.–7. táblázat). CLL-ben szenvedő betegek esetén, akik az első napi infúziót (1. ciklus) két napra elosztva kapják, az első napi infúzió sebessége 1 óra elteltével visszaállítható 25 mg/órás sebességre, de ennél tovább nem emelhető. Annál a betegnél, akinél másodjára is 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lép fel, az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni.

• 1-2. súlyossági fokozat (enyhe vagy közepesen súlyos): Az infúzió sebességét csökkenteni kell,

és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően az infúzió folytatható, és ha a betegnél infúziós reakcióra utaló tünetek nem lépnek fel, az infúzió sebessége az adott kezelés esetében megengedett lépésekben és időközönként tovább emelhető (lásd 5.–7. táblázat). CLLben szenvedő betegek esetén, akik az első napi infúziót (1. ciklus) két napra elosztva kapják, az első napi infúzió sebessége egy óra elteltével visszaállítható 25 mg/órás sebességre, de ennél tovább nem emelhető. Infúziós reakciók fellépése SDI alatt:

• 4. súlyossági fokozat (életveszélyes): Az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba

kell hagyni.

• 3. súlyossági fokozat (súlyos): Az infúziót átmenetileg le kell állítani, és kezelni kell a

tüneteket. A tünetek megszűnését követően újra lehet indítani az infúziót, de legfeljebb az előzetesen alkalmazott sebesség (vagyis az infúziós reakció fellépésekor alkalmazott sebesség) felével, de nem több mint 400 mg/órás sebességgel. Ha az infúzió folytatása után a betegnél másodjára is 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lép fel, az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ha a beteg képes befejezni az infúziót további 3. fokozatú infúziós reakció nélkül, a következő infúziót a szokásosnál nem nagyobb adagolási sebességgel kell beadni.

• 1-2. súlyossági fokozat (enyhe vagy közepesen súlyos): Az infúzió sebességét csökkenteni kell,

és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően az infúzió folytatható, és ha a betegnél infúziós reakcióra utaló tünetek nem lépnek fel, az infúzió sebessége az adott kezelés esetében megengedett lépésekben és időközönként tovább emelhető (lásd 6. és 7. táblázat). Lupus nephritis (LN)

• 4. súlyossági fokozat (életveszélyes): Az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba

kell hagyni.

• 3. súlyossági fokozat (súlyos): Az infúziót átmenetileg le kell állítani, és kezelni kell a

tüneteket. A tünetek megszűnését követően újra lehet indítani az infúziót, de legfeljebb az előzetesen alkalmazott sebesség (vagyis az infúziós reakció fellépésekor alkalmazott sebesség) felével, és amennyiben a beteg nem tapasztal további IRR-tüneteket, az infúziós sebesség fokozatos emelése a kezelési dózisnak megfelelő lépésekben és időközönként folytatható (lásd

1. táblázat).

Ha az infúzió folytatása után a betegnél másodjára is 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lép fel, az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni.

• 1-2. súlyossági fokozat (enyhe vagy közepesen súlyos): Az infúzió sebességét a reakció

jelenkezésekor használt sebesség felére kell csökkenteni, és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően az infúziót 30 percig csökkentett sebességgel kell folytatni. . Ha a betegnél további infúziós reakcióra utaló tünetek nem lépnek fel, az infúzió sebessége az adott kezelés esetében megengedett lépésekben és időközönként emelhető (lásd 8. és 9. táblázat). Infúziós reakciók fellépése SDI alatt:

• 4. súlyossági fokozat (életveszélyes): Az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba

kell hagyni.

• 3. súlyossági fokozat (súlyos): Az infúziót átmenetileg le kell állítani, és kezelni kell a

tüneteket. A tünetek megszűnését követően újra lehet indítani az infúziót, de legfeljebb az előzetesen alkalmazott sebesség (vagyis az infúziós reakció fellépésekor alkalmazott sebesség) felével, de nem több mint 400 mg/órás sebességgel. Ha az infúzió folytatása után a betegnél másodjára is 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lép fel, az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ha a beteg képes befejezni az infúziót további 3. fokozatú infúziós reakció nélkül, a következő infúziót a standardnál nem nagyobb adagolási sebességgel kell beadni (lásd 8. táblázat).

• 1-2. súlyossági fokozat (enyhe vagy közepesen súlyos): Az infúzió sebességét csökkenteni kell,

és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően az infúzió folytatható, és ha a betegnél infúziós reakcióra utaló tünetek nem lépnek fel, az infúzió sebessége az adott kezelés esetében megengedett lépésekben és időközönként tovább emelhető (lásd 8. és 9. táblázat). Ha az előző 90 perces infúzió során folyamatos tünetekkel járó IRR, vagy 3-as vagy annál magasabb fokozatú IRR fordult elő, akkor az összes ezt követő Gazyvaro infúziót a standard infúziós sebességgel kell beadni (lásd 8. táblázat).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Külön figyelmeztetések és óvintézkedések vonatkoznak az onkológiai (krónikus lymphocytás leukaemia és follicularis lymphoma) és a lupus nephritis indikációkra.

Krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) és follicularis lymphoma (FL) A korábban nem kezelt FL-ben szenvedők egy alcsoport-analízise alapján a FLIPI (FL International Prognostic Index) szerinti alacsony kockázatú (0-1 pontértékű) betegeknél nem egyértelmű a hatásosság (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a terápia megválasztásakor gondosan mérlegelni kell a Gazyvaro plusz kemoterápia teljes biztonságossági profilját és a beteg egyedi helyzetét. Infúziós reakciók A Gazyvaro-kezelésben részesülő betegeknél leggyakrabban megfigyelt gyógyszer okozta mellékhatások az infúziós reakciók voltak, melyek elsősorban az első 1000 mg-os dózis beadása alatt léptek fel. Az infúziós reakciók összefüggésben lehetnek a citokinfelszabadulási szindrómával, amit Gazyvaro-val kezelt betegeknél szintén jelentettek. Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akiknél 4.2 pontban leírtak szerint megtették az infúziós reakciók megelőzése érdekében szükséges intézkedéseket a (megfelelő kortikoszteroid, orális fájdalomcsillapító/antihisztamin, az első infúzió beadásának napján a reggeli vérnyomáscsökkentő gyógyszerek kihagyása, továbbá az első ciklus első napi dózisának két napra történő elosztása), minden súlyossági fokozatú infúziós reakció gyakoriságának csökkenése volt megfigyelhető. A 3-4. súlyossági fokozatú infúziós reakciók aránya (viszonylag kis betegszámú csoport eredményei alapján) hasonlóan alakult a kockázatcsökkentő intézkedések meghozatala előtt és után. Az infúziós reakciók kockázatának csökkentésére irányuló intézkedéseket követni kell (lásd 4.2 pont). Az infúzióval összefüggő tünetek gyakorisága és súlyossága is jelentős mértékben csökkent az első 1000 mg-os dózis beadása után, és a betegek többségénél a további Gazyvaro infúziók alatt már nem lépett fel infúziós reakció (lásd 4.8 pont). Az infúziós reakció a legtöbb betegnél, az indikációtól függetlenül enyhe vagy közepesen súlyos volt, és az első infúzió sebességének csökkentésével vagy az infúzió átmeneti leállításával kezelhetőnek bizonyult, jóllehet súlyos és életveszélyes, tüneti kezelést igénylő infúziós reakciókról is beszámoltak. Az infúziós reakciók klinikailag néha nem különböztethetők meg az immunoglobulin E (IgE)-mediált allergiás reakcióktól (pl. anafilaxia). Azoknál a betegeknél, akikben a tumor tömege nagy és/vagy 9 magas a cirkuláló lymphocytaszám CLL-ben [> 25×10 /l]), fokozott lehet a súlyos infúziós reakciók kockázata. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) valamint azoknál a betegeknél, akiknél a komorbiditási pontszám (Cumulative Illness Rating Scale – CIRS) 6-nál magasabb és ezzel egyidejűleg a kreatinin-clearance érték is 70 ml/perc alatti, fokozott az infúziós reakciók kockázata, a súlyos infúziós reakciókat is beleértve (lásd 4.8 pont). Az infúzió beadása közben fellépő infúziós reakciók esetén lásd az „Adagolás és alkalmazás”, 4.2 pontot. Nem kaphatnak további Gazyvaro infúziókat azok a betegek, akiknél:

•	akut, életveszélyes légzőszervi tünetek alakulnak ki;
•	4. súlyossági fokozatú (azaz életveszélyes) infúziós reakció lép fel, vagy
•	a 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció ismételten fellép (elhúzódik, vagy újból kialakul,

vagyis az első infúzió folytatását követően vagy egy későbbi infúzió beadása alatt lép fel). A már korábban is fennálló szív- vagy tüdőbetegségben szenvedő betegeket az infúzió beadásának teljes időtartama alatt és az infúzió befejezését követő időszakban is szoros megfigyelés alatt kell tartani. Mivel a Gazyvaro intravénás infúzió beadása alatt hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelések felfüggesztése 12 órával a Gazyvaro infúzió előtt, az infúziók időtartama alatt, továbbá az infúzió befejezését követő első órában. A hipertenzív krízis szempontjából akutan veszélyeztetett betegeknél mérlegelni kell az előnyöket az anithipertenzív kezelés felfüggesztésével járó kockázatokkal szemben. Túlérzékenységi reakciók A Gazyvaro-val kezelt betegeknél azonnali típusú (például anaphylaxia) és késői megjelenésű (például szérumbetegség) túlérzékenységi reakciókat jelentettek. A túlérzékenység néha nehezen különböztethető meg az infúziós reakcióktól. A túlérzékenységi tünetek jelentkezhetnek korábbi expoziót követően és nagyon ritkán az első infúzióval egyidőben. Ha az infúzió alatt vagy azt követően túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, az infúziót le kell állítani, és a kezelést

véglegesen abba kell hagyni. Nem kezelhetők azok a betegek, akiknél ismert az obinutuzumabbal szembeni túlérzékenység (lásd 4.3 pont). Tumorlízis-szindróma A Gazyvaro alkalmazásával összefüggésben tumorlízis-szindróma előfordulását jelentették. A tumorlízis-szindróma szempontjából veszélyeztetettnek tekintett betegeket (pl. akiknél nagy a tumor 9 tömege és/vagy magas a keringő lymphocyták száma [> 25×10 /l] és/vagy vesekárosodásban szenvednek [krCl <70 ml/perc]) profilaxisban kell részesíteni. A profilaxis alatt gondoskodni kell a megfelelő hidratációról, és húgysavképződést gátló készítményeket (pl. allopurinol) vagy megfelelő alternatív kezelést, például urát-oxidázt (pl. razburikáz) kell alkalmazni 12–24 órával a Gazyvaro infúziós kezelés előtt elkezdve, a standard gyakorlatnak megfelelően (lásd 4.2 pont). Minden veszélyeztetettnek tekintett beteget gondosan monitorozni kell a kezelés első napjai alatt, különös tekintettel a vesefunkcióra, kálium- és húgysav-értékekre. A további standard gyakorlatnak megfelelő útmutatásokat követni kell. A tumorlízis-szindróma kezeléséhez tartozik az elektroliteltérések korrekciója, a vesefunkció és a folyadékegyensúly rendszeres ellenőrzése, továbbá ha szükséges, támogató kezelés indítása, a dialízist is beleértve. Neutropenia A Gazyvaro-kezelés alatt súlyos és életveszélyes neutropenia, többek között lázas neutropenia előfordulásáról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél neutropenia alakult ki, a neutropenia rendeződéséig rendszeres laborvizsgálatokat kell végezni, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben kezelés válik szükségessé, ezt a helyi irányelveknek megfelelően kell végezni, és mérlegelni kell granulocytakolónia-stimuláló faktorok (G-CSF) adását. Minden, egyidejű fertőzésre utaló tünetet megfelelően kezelni kell. Súlyos vagy életveszélyes neutropenia esetén fontolóra kell venni a soron következő dózisok elhalasztását. Az 1 hétnél tovább fennálló súlyos neutropeniában szenvedő betegek részére fokozottan ajánlott az antimikrobális profilaxis a kezelési periódus alatt addig, amíg a tüntek 1. vagy 2. súlyossági fokozatúvá mérséklődnek. Megfontolandó az antivirális és antifungális profilaxis is (lásd 4.2 pont). Késői (a kezelés befejezése után 28 napon túl kialakuló) neutropenia és elhúzódó (a kezelés befejezése/leállítása után több mint 28 napon keresztül fennálló) neutropenia is előfordulhat. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatininclearance < 50 ml/perc) fokozott a neutropenia kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). Thrombocytopenia A Gazyvaro-kezeléssel összefüggésben súlyos és életveszélyes thrombocytopenia, többek között akut (az infúzió beadását követő 24 órán belül kialakuló) thrombocytopenia előfordulását figyelték meg. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) fokozott a thrombocytopenia kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). Gazyvaro-val kezelt betegek körében halálos kimenetelű vérzéses események előfordulását is jelentették az 1. kezelési ciklusban. A thrombocytopenia és a vérzéses események között egyértelmű összefüggést nem igazoltak. A betegeknél szorosan monitorozni kell a thrombocytopeniát, különösképpen az első ciklus alatt; az esemény megszűntéig rendszeres laborvizsgálatokat kell végezni, és súlyos vagy életveszélyes thrombocytopenia esetén fontolóra kell venni a soron következő dózisok elhalasztását. A vérkészítmények (mint pl. vérlemezke-transzfúzió) esetleges szükségességéről a kezelőorvosnak kell döntenie az intézményi gyakorlat szerint. Ugyancsak át kell gondolni a thrombocytopeniával összefüggő eseményeket potenciálisan súlyosbító bármilyen kezelések, pl. thrombocyta-aggregáció gátlók és antikoagulánsok egyidejű alkalmazását is, különösen az első ciklusban. Véralvadási rendellenességek, beleértve a disszeminált intravascularis coagulatiót (DIC) A Gazyvaro-val kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során DIC-ről számoltak be, néha halálos kimenetellel. Az esetek többségében nem manifeszt DIC alakult ki, a thrombocyta-szám és laboratóriumi véralvadási paraméterek szubklinikus (tünetmentes) változásával az első infúziót követő 1-2 napon belül. Az állapot általában egy-két héten belül spontán

rendeződött, és nem volt szükség a gyógyszer alkalmazásának leállítására vagy specifikus beavatkozásra. Bizonyos esetekben az események infúziós reakciókhoz és/vagy tumorlízisszindrómához kapcsolódtak. A DIC tekintetében nem azonosítottak specifikus kiindulási kockázati tényezőket. Azokat a betegeket, akik esetében nem manifeszt DIC gyanúja áll fenn, szorosan monitorozni kell a véralvadási paraméterek szempontjából, beleértve a thrombocyta-számot, és klinikai megfigyelés alatt kell tartani a manifeszt DIC jelei vagy tünetei szempontjából. A Gazyvarokezelést a manifeszt DIC gyanújának első kialakulásakor abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést el kell kezdeni. Fennálló szívbetegség súlyosbodása Meglévő szívbetegségben szenvedő betegeknél szívritmuszavar (pl. pitvarfibrilláció vagy tachyarrythmia) angina pectoris, akut coronaria szindróma, myocardialis infarctus és szívelégtelenség fordult elő a Gazyvaro-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). Ezek az események az infúziós reakció részeként is jelentkezhetnek, és halálos kimenetelűek lehetnek. Ezért azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében szívbetegség szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani. Fontos továbbá, hogy a potenciális folyadéktúlterhelés elkerülése érdekében az ilyen betegek hidratálásakor óvatosan kell eljárni. Fertőzések A Gazyvaro nem adható aktív fertőzés fennállása esetén, és óvatosnak kell lenni olyan betegek Gazyvaro kezelésének mérlegelésekor is, akiknek kórelőzményében visszatérő vagy krónikus fertőzés szerepel. A Gazyvaro-kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követően súlyos bakteriális, gombás, illetve új vagy reaktiválódott vírusfertőzések fordulhatnak elő. Halálos kimenetelű fertőzések előfordulásáról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél (CLL), akiknél a komorbiditási pontszám (CIRS) 6-nál magasabb, és ezzel egyidejűleg a kreatinin-clearance érték is 70 ml/perc alatti, fokozott a fertőzések kockázata, beleértve a súlyos fertőzéseket is (lásd 4.8 pont). A follicularis lymphomában végzett vizsgálatokban az infekciók magas előfordulási gyakoriságát figyelték meg a vizsgálatok minden fázisában, a követést is beleértve. A legmagasabb előfordulási gyakoriságot a fenntartó fázisban figyelték meg. A követés alatt leginkább azoknál a betegeknél figyeltek meg 3–5. súlyossági fokozatú fertőzést, akik az indukciós fázisban a Gavyvaro-t bendamusztinnal kapták. Hepatitis B-reaktiváció CD20-ellenes antitestekkel kezelt betegeknél, így a Gazyvaro-val kezelt betegeknél is a hepatitis Bvírus (HBV) reaktivációja fordulhat elő, mely néhány esetben fulmináns hepatitis, illetve májelégtelenség kialakulásához vagy a beteg halálához vezetett (lásd 4.8 pont). A Gazyvaro-kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a hepatitis B-vírus szűrését. A szűrés ki kell, hogy terjedjen legalább a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) státuszra és a hepatitis B-magantigén (HBcAb)-státuszra. Ezek a helyi irányelvek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad Gazyvaro-val kezelni. A hepatitis B-pozitív szerológiájú betegekről hepatológussal kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell, hogy álljanak, és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Gazyvaro-kezelésben részesülő betegek körében progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). PML lehetőségére is gondolni kell minden esetben, ha a betegnél új neurológiai tünetek jelentkeznek vagy a már korábban fennálló neurológiai tünetek változást mutatnak. A PML tünetei aspecifikusak, és az érintett agyterülettől függően változóak lehetnek. Gyakoriak a corticospinalis pálya károsodására utaló jelekhez (pl. izomgyengeség, bénulás és érzészavarok) társuló motoros tünetek, a szenzoros rendellenességek, a cerebellaris tünetek és a látótérkiesések. Bizonyos „corticalisnak” tekintett jelek/tünetek is előfordulhatnak (pl. aphasia vagy vizuális-térbeli dezorientáció). A PML kivizsgálása – nem kizárólagosan – neurológiai konzultációból, az agy mágneses rezonancia vizsgálatából (MR) és lumbálpunkcióból (a

cerebrospinalis folyadék John Cunningham vírus DNS-tesztjéből) áll. A PML kivizsgálásának ideje alatt a Gazyvaro további adagolását fel kell függeszteni, és amennyiben a PML diagnózisa megerősítést nyer, a Gazyvaro kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ugyancsak megfontolandó az egyidejűleg adott kemoterápiás vagy immunszuppresszív kezelés megszakítása vagy az ilyen kezelések intenzitásának csökkentése. A beteget a PML kivizsgálása és kezelése céljából neurológus szakorvoshoz kell küldeni. Immunizálás A Gazyvaro-kezelés után az élő vagy legyengített vírusokat tartalmazó vakcinákkal végzett immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták, így kezelés ideje alatt, továbbá a B-sejtszám normalizálódásáig az élő vírust tartalmazó oltások beadása nem ajánlott. In utero obinituzumab-expozíció és a csecsemők immunizálása élő vírust tartalmazó vakcinákkal Mivel a terhesség alatt Gazyvaro-val kezelt anyák csecsemőinél B-sejt depléció alakulhat ki, a csecsemőknél rendszeresen ellenőrizni kell B-sejt depléció esetleges fennállását, és az élő vírusokat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálást a csecsemő B-sejtszámának rendeződéséig el kell halasztani. A vakcináció biztonságosságát és időzítését a csecsemő kezelőorvosával kell megbeszélni (lásd 4.6 pont). Lupus nephritis (LN) Fertőzések A Gazyvaro nem alkalmazható aktív fertőzés fennállása esetén, és különös elővigyázatosság szükséges a Gazyvaro alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegeknél, akik kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzés szerepel. Súlyos bakteriális, gombás, valamint új vagy reaktivált vírusfertőzések fordulhatnak elő a Gazyvaro-kezelés alatt és azt követően. Halálos kimenetelű fertőzéseket is jelentettek. A hepatitis B-vírus (HBV) szűrését a Gazyvaro-kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni. Ennek legalább a HBsAg- és a HBcAb-státuszt magában kell foglalnia. Ezeket ki lehet egészíteni megfelelő egyéb markerekkel a helyi irányelveknek megfelelően. Aktív hepatitis B-ben szenvedő betegek nem kezelhetők Gazyvaro-val. A hepatitis B-pozitív szerológiájú betegeket a hepatitis reaktiválódásának megelőzése érdekében a helyi orvosi irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. Neutropenia A Gazyvaro-kezelés alatt súlyos és életveszélyes neutropeniát jelentettek, beleértve a lázas neutropeniát is. A neutropeniában szenvedő betegeket a betegség megszűnéséig rendszeres laboratóriumi vizsgálatokkal kell szorosan monitorozni. Ha kezelésre van szükség, akkor azt a helyi irányelvek szerint kell végezni, és granulocytakolónia-stimuláló faktorok (G-CSF) adását kell mérlegelni. Minden egyidejű fertőzésre utaló tünetet megfelelően kezelni kell. Infúziós reakciók Az LN-ben szenvedő betegeknél az infúziós reakciók (IR-ek) túlnyomórészt az első 1000 mg-os infúzió során léptek fel. Az IR-ek általában enyhék (1. fokozatú) vagy közepesen súlyosak (2. fokozatú) voltak, és az infúzió lassításával vagy átmeneti leállításával kezelhetők voltak (lásd: Az infúziós reakciók kezelése). Tüneti kezelést igénylő, súlyos (3. fokozatú) és életveszélyes (4. fokozatú) IR-eket szintén jelentettek. A profilaxisra vonatkozó információt lásd a 4.2 pontban. Nem kaphatnak további Gazyvaro infúziót azok a betegek, akiknél:

• akut, életveszélyes légzőszervi tünetek alakulnak ki,
• 4. súlyossági fokozatú (azaz életveszélyes) infúziós reakció lép fel, vagy

• másodjára is fellép 3. súlyossági fokozatú (elhúzó vagy újból kialakuló) infúziós reakció (az

első infúzió folytatását követően vagy egy későbbi infúzió beadása alatt). A már korábban is fennálló szív- vagy tüdőbetegségben szenvedőket az infúzió beadásának teljes időtartama alatt és az infúzió befejezését követő időszakban is szoros megfigyelés alatt kell tartani. Mivel a Gazyvaro intravénás infúzió beadása alatt hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelések felfüggesztése 12 órával a Gazyvaro infúzió előtt, az infúziók időtartama alatt, továbbá az infúzió beadását követő első órában. A hipertenzív krízis szempontjából akutan veszélyeztetett betegeknél mérlegelni kell az anithipertenzív kezelés felfüggesztésének előnyeit és kockázatait. Progresszív multifokális leukoenkefalopátia (PML) PML-t jelentettek Gazyvaro-val kezelt CLL- és/vagy FL-betegeknél (lásd 4.8 pont), , ugyanakkor az LN miatt kezelt betegeknél a placebokontrollos vizsgálatok nem számoltak be erről.A PML diagnózisára gondolni kell minden olyan betegnél, akinél új neurológiai tünetek jelentkeznek, vagy akik a már meglévő neurológiai tünetek változását tapasztalják. A PML tünetei nem specifikusak, és az érintett agyi régiótól függően változóak lehetnek. Gyakoriak a corticospinalis pálya károsodására utaló motoros tünetek (pl. izomgyengeség, bénulás és érzészavarok), a szenzoros rendellenességek, a cerebellaris tünetek és a látótérkiesések. Bizonyos „corticalisnak” tekintett jelek/tünetek is előfordulhatnak (pl. aphasia vagy vizuális-térbeli dezorientáció). A PML kivizsgálása – nem kizárólagosan – neurológiai konzultációból, az agy mágneses rezonancia- (MR) vizsgálatából és lumbálpunkcióból (a cerebrospinalis folyadék John Cunningham-vírus DNS-tesztjéből) áll. A PML kivizsgálásának ideje alatt a Gazyvaro további alkalmazását fel kell függeszteni, és amennyiben a PML diagnózisa megerősítést nyer, a Gazyvaro-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ugyancsak megfontolandó az egyidejűleg adott kemoterápiás vagy immunszuppresszív kezelés megszakítása vagy intenzitásának csökkentése. A beteget a PML kivizsgálása és kezelése céljából neurológus szakorvoshoz kell küldeni. Immunizálás A Gazyvaro-kezelés után az élő vagy legyengített vírusokat tartalmazó vakcinákkal végzett immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. A kezelés ideje alatt, továbbá a B-sejtszám normalizálódásáig az élő vírust tartalmazó oltások beadása nem ajánlott. In utero obinituzumab-expozíció és a csecsemők immunizálása élő vírust tartalmazó vakcinákkal Mivel a terhesség alatt Gazyvaro-val kezelt anyák csecsemőinél B-sejt-depléció alakulhat ki, a csecsemőknél rendszeresen ellenőrizni kell B-sejt-depléció esetleges fennállását, és az élő vírusokat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálást a csecsemő B-sejtszámának rendeződéséig el kell halasztani. A vakcináció biztonságosságát és időzítését a csecsemő kezelőorvosával kell megbeszélni (lásd 4.6 pont). Idősek A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát a 65 évesnél idősebb, LN-ben szenvedő betegek esetében nem igazolták. Vesekárosodás A súlyos vesekárosodásban (krCl < 30 ml/perc) szenvedő betegek esetén a Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Formális gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek, habár korlátozott számú gyógyszergyógyszer interakciós alvizsgálatot lefolytattak a Gazyvaro és bendamusztin, CHOP, fludarabin és ciklofoszfamid (FC), valamint klórambucil egyidejű alkalmazásával. Más gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazása esetén nem zárható ki az interakció kockázata.

Farmakokinetikai interakciók

Az obinutuzumab nem szubsztrátja, nem gátlója, és nem induktora a citokróm P450 (CYP450), az uridin-difoszfát glükuronil-transzferáz (UGT) enzimeknek és a transzportfehérjéknek, mint pl. a P-glikoprotein. Ezért azokkal a gyógyszerekkel, melyek ezen enzimrendszereken keresztül metabolizálódnak, nem várható farmakokinetikai interakció. A Gazyvaro-val történő együttadás nem befolyásolta a bendamusztin, FC, klórambucil vagy a CHOP egyes komponenseinek famakokinetikáját. Továbbá a bendamusztin, az FC, a klórambucil vagy a CHOP nem volt észrevehető hatással a Gazyvaro farmakokinetikájára. Farmakodinámiás interakciók Az obinutuzumab immunszuppresszív hatása miatt az élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás nem ajánlott a kezelés ideje alatt, illetve azt követően mindaddig, amíg a B-sejtszám nem normalizálódott (lásd 4.4 pont). Az obinutuzumab klórambucillal, bendamusztinnal, CHOP-val vagy CVP-vel történő együttadása fokozhatja a neutropenia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Gazyvaro-kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 18 hónapban. Terhesség Egy, cynomolgus majmokon végzett reprodukciós vizsgálatban embryofoetalis toxicitás vagy teratogén hatás nem igazolódott, a kezelés hatására azonban teljes B-sejtdepléció alakult ki az utódokban. A B-sejtszám és az immunológiai funkció az utódokban a születéstől számított 6 hónapon belül rendeződött, illetve állt helyre. A születés utáni 28. napon az utódok vérében az anyaállatokéhoz hasonló obinutuzumab koncentrációkat mértek, míg az anyatejben mért koncentráció ugyanezen a napon nagyon alacsony volt, ami arra utal, hogy az obinutuzumab átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Az obinutuzumab terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. A Gazyvaro nem adható terhes nőknek kivéve, ha a kezelés nyújtotta potenciális előny meghaladja a kezeléssel járó lehetséges kockázatot. A gyógyszer farmakológiai tulajdonságai miatt terhesség alatt bekövetkező expozíció esetén számítani kell arra, hogy a csecsemőknél B-sejt-depléció alakul ki. Az élő vírusokat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás elhalasztását mérlegelni kell a terhesség alatt Gazyvaro-val kezelt anyák csecsemőinél, amíg a csecsemő B-sejtszáma a normál tartományon belülre nem kerül (lásd 4.4 pont). Szoptatás Az állatkísérletek azt mutatták, hogy az obinutuzumab kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Mivel a humán immunoglobulin G (IgG) kiválasztódik az anyatejbe, és a készítmény felszívódási potenciálja valamint a csecsemőben okozott károsodás mértéke nem ismert, a nőbetegeknek abba kell

hagyniuk a szoptatást a Gazyvaro-kezelés idejére és további 18 hónapra a Gazyvaro utolsó dózisának beadása után. Termékenység Nem végeztek speciális vizsgálatokat állatokon az obinutuzumab termékenységre gyakorolt hatásának tanulmányozására. A cynomolgus majmokon végzett ismételt dózis-toxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a hím és a nőstény reprodukciós szervekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Gazyvaro nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az első Gazyvaro infúzió alatt gyakran fordul elő infúziós reakció, és az infúziós reakció tüneteit észlelő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a tünetek megszűnéséig ne vezessenek és ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A nemkívánatos hatások az onkológiai (krónikus lymphocytás leukaemia és follicularis lymphoma) és a lupus nephritis indikációkban külön-külön vannak felsorolva. Krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) és follicularis lymphoma (FL) A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokból származó gyógyszer okozta mellékhatásokat az indolens non-Hodgkinlymphomában (iNHL), beleértve a follicularis lymphomát is, az indukciós, a fenntartó fázisban és a követés alatt, CLL-ben a kezelés alatt és a követés alatt az alábbi három pivotális klinikai vizsgálatban azonosították:

• BO21004/CLL11(N=781): korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegeknél
• BO21223/GALLIUM (N=1390): korábban nem kezelt, indolens non-Hodgkin-lymphomában

(iNHL) szenvedő betegeknél (a betegek 86%-a follicularis lymphomában szenvedett)

• GAO4753g/GADOLIN vizsgálatban (N=409), Indolens non-Hodgkin-lymphomában (iNHL)

szenvedő betegeknél (a betegek 81%-a follicularis lymphomában szenvedett), akik nem reagáltak a rituximab- vagy rituximabot tartalmazó kezelésre vagy a kezelés alatt, illetve az azt követő 6 hónapon belül a betegségük progrediált. Ezekben a vizsgálatokban a Gazyvaro-t CLL-ben klórambucillal kombinálva, iNHL-ben bendamusztinnal, CHOP-val vagy CVP-vel kombinálva, majd azt követően Gazyvaro fenntartó terápiában vizsgálták. A BO21223/GALLIUM és a GAO4753g/GADOLIN vizsgálatokba bevont betegek indolens non-Hodgkin-lymphomában szenvedtek, beleértve a follicularis lymphomát is. Ennek megfelelően, a legteljesebb biztonságossági információk biztosításának céljából a következőkben bemutatott gyógyszermellékhatás-analízist a teljes vizsgálati populáción végezték el (vagyis iNHL-ben). A 10. táblázat az összes gyógyszermellékhatást összefoglalja, beleértve azokat a pivotális vizsgálatokból (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) származókat is, melyek incidenciája magasabbnak bizonyult (különbség: ≥ 2%) legalább az egyik pivotális vizsgálatban a megfelelő komparátor karával összehasonlítva:

• Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akik Gazyvaro plusz klórambucil-kezelést kaptak,

összehasonlítva azokkal, akik klórambucilt önmagában vagy rituximab plusz klórambucilt kaptak (BO21004/CLL11 vizsgálat)

• Azoknál a korábban nem kezelt iNHL-ben szenvedő betegeknél, akik Gazyvaro-t plusz

kemoterápiát (bendamusztin, CHOP, CVP) kaptak, majd megfelelő terápiás választ követően, fenntartó Gazyvaro-kezelésben részesültek, összehasonlítva a rituximab plusz kemoterápiakezelést, majd megfelelő terápiás választ követően fenntartó rituximab-kezelést kapó betegekkel (BO21223/GALLIUM vizsgálat)

• Azoknál az iNHL-ben szenvedő betegeknél, akik nem adtak terápiás választ, vagy a

rituximab- vagy rituximab-tartalmú kezelés ideje alatt, illetve az azt követő 6 hónap alatt állapotuk progrediált és Gazyvaro-t plusz bendamusztint kaptak, melyet néhány betegnél fenntartó Gazyvaro-kezelés követett, összehasonlítva az önmagában bendamusztinnal (GAO4753g/GADOLIN-vizsgálat) kezelt betegek csoportjával. A 10. táblázatban leírt előfordulási gyakoriságok (minden fokozat és a 3–5. súlyossági fokozatok) a gyógyszermellékhatások legmagasabb incidenciái, melyeket a három vizsgálat bármelyikéből jelentettek. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások táblázatos felsorolása

10. táblázat: Gyógyszer okozta mellékhatások összefoglalása azoknál a betegeknél#, akik

Gazyvaro- plusz kemoterápia*-kezelést kaptak

†

Szervrendszer Minden súlyossági fokozat 3.-5. súlyossági fokozat

Gyakoriság Gazyvaro- + kemoterápia* Gazyvaro- + kemoterápia*

(CLL, iNHL), melyet fenntartó (CLL, iNHL), melyet fenntartó

Gazyvaro-kezelés követ (iNHL) Gazyvaro-kezelés követ (iNHL)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

§ Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés, sinusitis , , § húgyúti fertőzés, pneumonia , § herpes zoster , nasopharyngitis Gyakori Ajakherpesz, rhinitis, pharyngitis, a Húgyúti fertőzés, tüdőgyulladás, a tüdő fertőzése, influenza tüdő fertőzése, felső légúti fertőzés, sinusitis, herpes zoster Nem gyakori Hepatitis B-reaktiváció Nasopharyngitis, rhinitis, influenza, ajakherpesz

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Gyakori A bőr laphámsejtes karcinómája, A bőr laphámsejtes karcinómája, bazálsejtes karcinóma bazálsejtes karcinóma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

§ Nagyon gyakori Neutropenia , thrombocytopenia, Neutropenia, thrombocytopenia anaemia, leukopenia Gyakori Lázas neutropenia Anaemia, leukopenia, lázas neutropenia Nem gyakori Disszeminált intravascularis ## coagulatio (DIC)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori Tumorlízis-szindróma, Tumorlízis-szindróma, hyperuricaemia, hypokalaemia hypokalaemia Nem gyakori Hyperuricaemia

Pszichiátriai kórképek

Nagyon gyakori Insomnia Gyakori Depresszió, szorongás Nem gyakori Insomnia, depresszió, szorongás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Fejfájás Nem gyakori Fejfájás

†

Szervrendszer Minden súlyossági fokozat 3.-5. súlyossági fokozat

Gyakoriság Gazyvaro- + kemoterápia* Gazyvaro- + kemoterápia*

(CLL, iNHL), melyet fenntartó (CLL, iNHL), melyet fenntartó

Gazyvaro-kezelés követ (iNHL) Gazyvaro-kezelés követ (iNHL)

Nem ismert Progresszív multifokális leukoencephalopathia

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori Pitvarfibrilláció Pitvarfibrilláció

Érbetegségek és tünetek

Gyakori Hipertenzió Hipertenzió

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

§ Nagyon gyakori Köhögés Gyakori Orrdugulás, rhinorrhoea, oropharyngealis fájdalom Nem gyakori Köhögés, oropharyngealis fájdalom

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

§ Nagyon gyakori Hasmenés, székrekedés Gyakori Dyspepsia, aranyér, Hasmenés gastrointestinális perforatio Nem gyakori Székrekedés, aranyér

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori Alopecia, pruritus Gyakori Ekcéma Nem gyakori Pruritus

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

§ Nagyon gyakori Ízületi fájdalom , hátfájdalom, végtagfájdalom Gyakori Musculoskeletalis mellkasi Végtagfájdalom fájdalom, csontfájdalom Nem gyakori Arthralgia, hátfájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom, csontfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori Dysuria, vizelet inkontinencia Nem gyakori Dysuria, vizelet inkontinencia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori Láz, asthenia, fáradtság Gyakori Mellkasi fájdalom Láz, asthenia, fáradtság Nem gyakori Mellkasi fájdalom

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka Citokinfelszabadulási szindróma**

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori Csökkent fehérvérsejt-szám, Csökkent fehérvérsejt-szám, csökkent neutrophil-szám, csökkent neutrophil-szám testtömeg-növekedés Nem gyakori Hypogammaglobulinaemia

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Nagyon gyakori Infúziós reakciók Infúziós reakciók # Csak a klinikai vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriságot jelentették (a BO21004/ korábban nem kezelt CLL, BO21223/korábban nem kezelt, előrehaladott iNHL és a GAO4753g/rituximab refrakter iNHL vizsgálatok alapján) ## A Gazyvaro-val kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően disszeminált intravascularis coagulatiót (DIC) jelentettek, néha halálos kimenetellel (lásd 4.4 pont). † Nem volt olyan, 5. súlyossági fokozatú mellékhatás, mely esetében a kezelési karok közötti különbség ≥ 2% lett volna *kemoterápia: CLL-ben klórambucil; iNHL-ben, beleértve az FL-t is bendamusztin, CHOP, CVP § szintén megfigyelték a fenntartó kezelés alatt, legalább 2%-kal magasabb előfordulási gyakorisággal a Gazyvaro karon (BO21223) ** Klinikai vizsgálati expozíció alapján FL-ben és CLL-ben

Mindkét vizsgálatban az FL-ben szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatásprofil összhangban volt a teljes iNHL populáció mellékhatásprofiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi részben leírt gyógyszer okozta mellékhatások, ha az iNHL-re vonatkoznak, a legmagasabb incidenciák, melyet bármely pivotális vizsgálatból (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) jelentettek. Az MO40597 vizsgálatot a 2. ciklustól kezdődően adott rövid (kb. 90 perces) időtartamú infúziók biztonságossági profiljának jellemzésére tervezték olyan betegeknél, akik korábban nem kezelt FL-ben szenvednek (lásd az 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok pontot). Infúziós reakciók Az infúziós reakciókkal összefüggő, leggyakrabban jelentett tünetek (≥5%) a hányinger, hányás, hasmenés, fejfájás, szédülés, fáradtság, hidegrázás, láz, hypotensio, kipirulás, hypertensio, tachycardia, dyspnoe és mellkasi diszkomfort voltak. Légzőrendszeri tünetek, mint pl. bronchospasmus, gége- vagy torokirritáció, sípoló légzés, gégeödéma és cardialis tünetek, mint például pitvarfibrilláció előfordulásáról szintén beszámoltak (lásd 4.4 pont). Chronicus lymphocytás leukaemia Az infúziós reakciók incidenciája a rituximab plusz klórambucil karral összehasonlítva magasabb volt a Gazyvaro- plusz klórambucil-karon. Az infúziós reakciók incidenciája 66% volt az első 1000 mg-os Gazyvaro dózis beadásakor (a reakció a betegek 20%-ánál volt 3–4. súlyossági fokozatú). Összességében a betegek 7%-ánál fejezték be a Gazyvaro-kezelést infúziós reakciók miatt. Az infúziós reakciók gyakorisága a második 1000 mg-os dózis mellett 3%, míg a későbbi infúziók alatt 1% volt. Az első ciklus első 1000 mg-os infúzióit leszámítva 3.-5. súlyossági fokozatú infúziós reakció előfordulását nem jelentették. Azoknál a betegeknél, akiknél az infúziós reakciók megelőzése érdekében a 4.2 pontban ismertetett módon megtették a javasolt intézkedéseket, az összes súlyossági fokozatú infúziós reakció gyakoriságának a csökkenése volt megfigyelhető. A 3–4. súlyossági fokozatú infúziós reakciók aránya (ami viszonylag kevés betegnél fordult elő) hasonlóan alakult a kockázatcsökkentő intézkedések előtt és után. Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A betegek 12%-ánál következett be 3-4. súlyossági fokozatú infúziós reakció. Az első ciklusban az infúziós reakciók általános előfordulása gyakoribb volt a Gazyvaro-t plusz kemoterápiát kapó betegeknél, mint a komparátor karon. A Gazyvaro plusz kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél az infúziós reakciók gyakorisága az első napon volt a legnagyobb, majd fokozatosan csökkent az azt követő infúziók alatt. Ez a fokozatosan csökkenő tendencia folytatódott a csak Gazyvaro-ból álló fenntartó kezelés alatt. Az első cikluson túl, az infúziós reakciók előfordulási gyakorisága a további infúziók beadása alatt hasonló volt a Gazyvaro és a releváns komparátor karon. Összességében a betegek 4%-a tapasztalt olyan infúziós reakciót, ami a Gazyvaro-kezelés abbahagyásához vezetett. Rövid időtartamú infúzió follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére A rövid időtartamú infúzió biztonságosságát értékelő MO40597 vizsgálatban a betegek nagyobb hányada tapasztalt bármilyen fokozatú infúziós reakciót a 2. ciklusban azok hányadához képest, akik a BO21223 vizsgálatban infúziós reakciót tapasztaltak a szokásos infúzió után a 2. ciklusban (10/99 [10,1%] vs. 23/529 [4,3%]; az infúziós reakcióknak a vizsgálati kezelés bármely elemével való kapcsolatát a vizsgálóorvos állapította meg). Az MO40597 vizsgálatban egyetlen beteg sem tapasztalt

≥3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót a rövid időtartamú infúziót követően a 2. ciklusban; a BO21223 vizsgálatban 529-ből 3-an (0,6%) tapasztaltak ≥3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót a

1. ciklusban. Az infúziós reakciók tünetei és jelei mindkét vizsgálatban hasonlóak voltak.

Az MO40597/GAZELLE-vizsgálatban megfigyelt infúziós reakciókat a 11. táblázat foglalja össze.

a

11. táblázat: MO40597/GAZELLE vizsgálat, rövid időtartamú infúzió: infúziós reakciók

ciklus szerint (biztonságossági szempontból értékelhető populáció)

b C

CTCAE C1 C1 napok szerint C2 C3 C4 C5 C6 C7 Indukciós

fokozat összesítve ciklusok

összesítve

(szokásos

d

infúzió) 1. nap 2. nap 8. nap 15. nap

Összes 65/113 57/113 4/51 6/112 5/111 13/110 9/108 7/108 6/107 5/105 2/55 71/113 súlyos- (57,5%) (50,4%) (7,8%) (5,4%) (4,5%) (11,8%) (8,3%) (6,5%) (5,6%) (4,8%) (3,6%) (62,8%) sági fokozat

≥3. 6/113 5/113 1/51 0 0 0 0 0 1/107 0 0 7/113 súlyos- (5,3%) (4,4%) (2,0%) (0,9%) (6,2%) sági fokozat

C = ciklus; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai), IRR = infúziós reakció a Infúziós reakció definíció szerint minden olyan esemény, amely a vizsgálati kezelést képező infúzió beadása során vagy azt követően 24 órán belül következett be, és amelyről a vizsgálóorvos úgy ítélte meg, hogy az kapcsolatba hozható a kezelés bármely összetevőjével. b A C1 három, szokásos infúziós sebességgel, hetente beadott infúziót foglalt magában. c A betegek a C2-től kezdődően rövid időtartamú infúziót kaptak. A nevező a C2-ben és az azt követő ciklusokban azon betegek számát jelenti, akik rövid időtartamú infúziót kaptak az adott ciklusban. d Az 1. ciklus 2. napján bendamusztinnal kezelt betegek. Neutropenia és fertőzések Chronicus lymphocytás leukaemia A neutropenia incidenciája magasabb volt a Gazyvaro- plusz klórambucil-karon (41%), mint a rituximab- plusz klórambucil-karon, és a neutropenia spontán vagy granulocytakolónia-stimuláló faktorok adását követően rendeződött. A fertőzések gyakorisága a Gazyvaro- plusz klórambucil-karon 38%, míg a rituximab- plusz klórambucil-karon 37% volt (3–5. súlyossági fokozatú eseményt a betegek 12%, illetve 14%-ánál, míg halálos kimenetelű eseményt mindkét karon a betegek kevesebb, mint 1%-ánál jelentettek). Elhúzódó neutropenia (2% a Gazyvaro- plusz klórrambucil-, illetve 4% a rituximab- plusz klórambucil-karon) valamint késői neutropenia (16% a Gazyvaro- plusz klórambucil- , illetve 12% a rituximab- plusz klórambucil-karon) előfordulásáról szintén beszámoltak (lásd 4.4 pont). Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is Az 1–4. súlyossági fokozatú neutropenia előfordulása (50%) gyakoribb volt a Gazyvaro- plusz kemoterápia-karon, mint komparátor-karon, mivel az indukció időszakában megnövekedett ez a kockázat. Az elhúzodó és a később kezdődő neutropenia incidenciája 3% és 8% volt. A fertőzések gyakorisága 81% volt a Gazyvaro- plusz kemoterápia-karon (3–5. súlyossági fokozatú eseményekről a betegek 22%-ánál számoltak be, míg halálos kimenetelű eseményt a betegek 3%-ánál jelentettek). Azoknál a betegeknél, akik a profilaxisban G-CSF-t kaptak, alacsonyabb volt a 3–5. súlyossági fokozatú fertőzés előfordulási aránya (lásd 4.4 pont).

Rövid időtartamú infúzió follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére A rövid időtartamú infúzió biztonságosságát értékelő MO40597 vizsgálatban a neutropeniát a betegek nagyobb hányadánál jelentették nemkívánatos eseményként a BO21223 vizsgálathoz képest, amelyben a betegek szokásos időtartamú infúziót kaptak (69/113 [61,1%] vs. 247/595 [41,5%] az indukció során). A neutrofilszám-értékek mediánja és tartománya mindkét vizsgálatban, minden időpontban hasonló volt. Lázas neutropenia előfordulásáról az MO40597 és a BO21223 vizsgálatban a betegek hasonló hányadánál számoltak be (6/113 [5,3%], illetve 31/595 [5,2%]). Fertőzés előfordulásáról ritkábban számoltak be a MO40597 vizsgálatban, mint a BO21223-ban (45/113 [39,8%], illetve 284/595 [47,7%]. Thrombocytopenia és vérzéses esetek Chronicus lymphocytás leukaemia A thrombocytopenia incidenciája magasabb volt a Gazyvaro- plusz klórambucil-karon, mint a rituximab- plusz klórambucil-karon (16% vs. 7%), különösen az első ciklusban. A Gazyvaro- plusz klórambucil-kezelésben részesülő betegek 4%-ánál tapasztaltak akut (a Gazyvaro infúzió beadását követő 24 órán belül kialakuló) thrombocytopeniát (lásd 4.4 pont). A vérzéses események teljes incidenciája hasonlóan alakult a Gazyvaro-val, illetve a rituximabbal kezelt karon. A halálos kimenetelű vérzéses események száma kiegyensúlyozott volt az egyes kezelési karokon; mindazonáltal a Gazyvaro-kezelés mellett jelentett összes ilyen esemény az első ciklusban történt. 5. súlyossági fokozatú thrombocytopeniát nem jelentettek. A thrombocytopenia és a vérzéses események között egyértelmű összefüggést nem igazoltak. Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A thrombocytopenia előfordulása 15% volt. A thrombocytopenia gyakrabban fordult elő az első ciklus alatt a Gazyvaro- plusz kemoterápia-karon. A thrombocytopenia gyakrabban fordult elő az infúzió alatt, vagy az azt követő 24 órában (akut thrombocytopenia) a Gazyvaro- plusz kemoterápia-karon, mint a komparátor-karon. A vérzéses események incidenciája hasonló volt mindegyik karon. A vérzéses események illetve a 3–5. súlyossági fokozatú vérzéses események a betegek 12%-ánál és 4%-ánál következtek be. Míg halálos kimenetelű vérzéses esemény a betegek kevesebb, mint 1%-ánál következett be, egyik halálos kimenetelű mellékhatás sem az első ciklusban történt. Rövid időtartamú infúzió follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére A rövid időtartamú infúzió biztonságosságát értékelő MO40597 vizsgálatban a thrombocytopeniát a betegek nagyobb hányadánál jelentették nemkívánatos eseményként a BO21223 vizsgálathoz képest, amelyben a betegek szokásos időtartamú infúziót kaptak (21/113 [28,6%] vs. 63/595 [10,6%] az indukció során). A thrombocytaszám-értékek mediánja és tartománya mindkét vizsgálatban, minden időpontban hasonló volt. A MO40597 vizsgálatban jelentett thrombocytopeniás események nem jártak vérzéssel.

Lupus nephritis A biztonságossági profil összefoglalása A placebokontrollos vizsgálatokból származó egyesített adatok szerint Gazyvaro-kezelésben részesülő 200, lupus nephritisben szenvedő betegnél a leggyakrabban megfigyelt mellékhatás a felső légúti fertőzés (29%), a COVID-19 (22,5%) és a húgyúti fertőzés (21%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 12. táblázatban bemutatott mellékhatások a 2003-as ISN/RPS besorolás szerinti III. vagy IV. osztályú, társuló V. osztályú formával vagy anélkül fennálló lupus nephritisben szenvedő betegeken végzett két klinikai vizsgálatból származó, egyesített biztonságossági adatokon alapulnak, a 76. hétig bezárólag:

• REGENCY (CA41705): egy III. fázisú vizsgálat, amelyben 136 beteget kezeltek Gazyvaro-val,

valamint mikofenolát-mofetilből (MMF) és kortikoszteroidokból álló standard terápiával.

• NOBILITY (WA29748): egy II. fázisú vizsgálat, amelyben 64 beteget kezeltek Gazyvaro-val,

valamint MMF/mikofenolsavból és kortikoszteroidokból álló standard terápiával. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1 000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

12. táblázat A Gazyvaro + standard terápiában* részesülő LN-betegeknél jelentett

mellékhatások

Szervrendszer minden fokozat 3–5. fokozat

Gyakoriság

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés, COVID-19, húgyúti fertőzés, bronchitis Gyakori Pneumonia, herpes simplex COVID-19, húgyúti fertőzés, pneumonia

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Nagyon gyakori Infúziós reakció Gyakori Infúziós reakció

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Neutropenia Gyakori Neutropenia

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori Immunglobulin M-szint csökkenése**

• mikofenolát-mofetil (MMF) és kortikoszteroidok

** A klinikai vizsgálatokban végzett rutin laboratóriumi monitorozás részeként gyűjtött laboratóriumi értékekből származtatott gyakorisági kategória. Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések Fertőzéseket a Gazyvaro-karon a betegek 72,0%-ánál, a placebokaron pedig a betegek 61,7%-ánál jelentettek. A leggyakrabban jelentett fertőzések a felső és alsó légúti fertőzések voltak. 3–5. fokozatú fertőzéseket a Gazyvaro-karon a betegek 11,5%-ánál, a placebokaron pedig a betegek 9,8%-ánál jelentettek. Halálos kimenetelű fertőzéses eseményeket a betegek 1%-ánál a Gazyvaro-karon, a placebokaron pedig a betegek 0,5%-ánál jelentettek (lásd 4.4 pont). Neutropenia Neutropeniát és neutropeniával összefüggő eseményeket a Gazyvaro-karon a betegek 14,0%-ánál, a placebokaron pedig a betegek 6,2%-ánál jelentettek. 3-4. fokozatú neutropéniát a Gazyvaro-karon a betegek 7%-ánál, míg a placebokaron a betegek 0,5%-ánál jelentettek. A neutropenia és az azzal

kapcsolatos események többsége spontán vagy granulocitakolónia-stimuláló faktorok alkalmazásával megszűnt/javult (lásd 4.4 pont). Infúziós reakciók Infúziós reakciót a Gazyvaro-karon a betegek 13,5%-ánál, a placebokaron pedig a betegek 10,4%-ánál jelentettek. Az infúziós reakciók mindkét karon túlnyomórészt 1-2. fokozatúak voltak, és az első infúzió alatt/után jelentkeztek. 3-4. fokozatú infúziós reakciót a Gazyvaro-karon a betegek 1,5%-ánál jelentettek, a placebokaron pedig a betegek 0,5%-ánál. Minden 3-4. fokozatú esemény az első vagy a második infúzió alatt/után következett be. Az infúziós reakció előfordulási gyakorisága és súlyossága a későbbi infúziók során csökkent (lásd 4.4 pont). A REGENCY vizsgálatban az infúziós reakcióra utaló leggyakoribb jelek/tünetek a fejfájás, a hányinger és a hányás voltak. A NOBILITY vizsgálatban az infúziós reakcióra utaló leggyakoribb tünetek a láz és a tachycardia voltak. Különleges betegcsoportok Idősek Chronicus lymphocytás leukaemia A pivotális BO21004/CLL11 vizsgálatban a CLL-ben szenvedő, Gazyvaro- plusz klórambucilkezelésben részesülő betegek 46%-a (336 beteg közül 156 beteg) volt 75 éves vagy annál idősebb (a betegek medián életkora 74 év volt). Ezeknél a betegeknél több súlyos nemkívánatos esemény és több halálos kimenetelű nemkívánatos esemény fordult elő, mint a 75 évnél fiatalabb betegek körében. Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A pivotális vizsgálatokban (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) az iNHL-ben szenvedő, 65 éves vagy annál idősebb betegeknél több olyan súlyos, nemkívánatos eseményt és olyan nemkívánatos eseményt tapasztaltak, melyek a kezelés befejezéséhez vagy halálhoz vezettek, mint a 65 évnél fiatalabb betegeknél. Vesekárosodás Chronicus lymphocytás leukaemia A pivotális BO21004/CLL11 vizsgálatban a Gazyvaro- plusz klórambucil-kezelésben részesülő betegek 27%-ánál (336 beteg közül 90 betegnek) állt fenn közepesen súlyos vesekárosodás (kreatininclearance <50 ml/perc). Ezeknél a betegeknél több súlyos nemkívánatos esemény és több halálos kimenetelű nemkívánatos esemény fordult elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin- clearance értéke 50 ml/perc vagy annál magasabb volt (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a kreatinin-clearance <30 ml/perc volt, kizárták a vizsgálatból (lásd 5.1 pont). Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A pivotális vizsgálatokban (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) az iNHL-ben szenvedő, Gazyvaro-kezelésben részesülő betegek 5%-ának (698-ból 35), illetve 7%-ának (204-ből 14) volt közepesen súlyos vesekárosodása (kreatinin-clearance <50 ml/perc). Ezeknél a betegeknél több súlyos, 3–5-ös fokozatú nemkívánatos esemény, és a kezelés befejezéséhez vezető nemkívánatos esemény (kizárólag a BO21223 vizsgálatba bevont betegeknél) fordult elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance ≥50 ml/perc volt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a kreatininclearance <40 ml/perc volt, kizárták a vizsgálatokból (lásd 5.1 pont). Lupus Nephritis A Gazyvaro populációs farmakokinetikai elemzése (n=196) kimutatta, hogy a kreatinin-clearance nem befolyásolja az obinutuzumab farmakokinetikáját az LN-ben szenvedő betegeknél. Enyhe (kreatinin-

clearance 60–<90 ml/perc, n=45) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30–<60 ml/perc, n=17) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az obinutuzumab farmakokinetikája hasonló volt a normál vesefunkciójú betegekéhez. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a Gazyvaro biztonságosságát és hatékonyságát formálisan nem vizsgálták. Klinikai vizsgálati tapasztalatokból származó további biztonságossági információk Fennálló szívbetegség súlyosbodása A CLL-re és NHL-re alkalmazott Gazyvaro-kezelés alatt szívritmuszavar (pl. pitvarfibrilláció és tachyarrhythmia), angina pectoris, akut coronaria szindróma, szívizominfarktus és szívelégtelenség fordult elő (lásd 4.4 pont). Ezek az események az infúziós reakció részeként is jelentkezhetnek, és halálos kimenetelűek lehetnek. Kóros laboreredmények A májenzimek (glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], alkalikus foszfatáz) átmeneti emelkedését figyelték meg CLL-ben rövid idővel az első Gazyvaro infúzió beadása után. Az obinutuzumabbal végzett kezelés a placebokontrollos vizsgálatokból származó egyesített LNadatok alapján az összimmunglobulin-szint csökkenéséhez vezetett, ami elsősorban az IgM-szint csökkenésének volt tulajdonítható. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A humán klinikai vizsgálatokban túladagolással kapcsolatos tapasztalatok nincsenek. A Gazyvaro klinikai vizsgálatai alatt 50 mg-tól 2000 mg-ig terjedő dózisok kerültek beadásra infúzió formájában, a 2000 mg-os dózist is beleértve. Ezekben a vizsgálatokban a jelentett mellékhatások gyakorisága és intenzitása nem bizonyult dózisfüggőnek. Túladagolás esetén az infúziót azonnal le kell állítani vagy csökkenteni kell, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Mérlegelni kell a vérsejtszámok rendszeres ellenőrzésének szükségességét, és a fertőzések fokozott kockázatát is szem előtt kell tartani a B-sejt depléció idején.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC-kód: L01FA03 Hatásmechanizmus Az obinutuzumab egy IgG1 izotípusú, rekombináns, humánizált, optimalizált glikozilációs technológiával módosított, 2-es típusú, CD20-ellenes monoklonális antitest. Az obinutuzumab specifikus célpontja a nem malignus valamint a malignus pre-B-sejtek és érett B-lymphocyták felszínén jelen lévő, ám a haemopoeticus őssejteken, pro-B-sejteken, egészséges plazmasejteken és más egészséges szövetekben nem megtalálható CD20 transzmembrán antigén extracelluláris hurka. Az Fc fragmentumon található szénhidrátláncok optimalizált glikozilációs technológiával történő

módosításának köszönhetően az obinutuzumab affinitása az immun effektor sejteken, pl. natural killer (NK) sejteken, makrophagokon és monocytakon található FcɣRIII receptorok iránt magasabb, mint az optimalizált glikozilációs technológiával nem módosított antitesteké. Nem klinikai vizsgálatokban az obinutuzumab közvetlen sejthalált indukál, és az FcɣRIII pozitív immun effektor sejtek toborzásán keresztül az antitestfüggő cellularis cytotoxicitás (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) és az antitestfüggő cellularis phagocytosis (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) mediátora. Az obinutuzumab ezen kívül in vivo kis mértékben a komplementfüggő cytotoxicitást (complement dependent cytotoxicity, CDC) is mediálja. Az I-es típusú antitestekkel szemben az obinutuzumab egy 2-es típusú antitest, melyre a közvetlen sejthalál indukáló hatás fokozódása jellemző a CDC egyidejű csökkenésével egyenértékű dózisban történő alkalmazásakor. Az obinutuzumab optimalizált glikozilációs technológiával módosított antitestként fokozott ADCC és ADCP hatással rendelkezik az optimalizált glikozilációs technológiával nem módosított antitestekhez képest. Az obinutuzumab állatmodellekben erős B-sejt depletáló és tumorellenes hatást közvetít. A CLL-ben szenvedő betegek körében végzett (BO21004/CLL11) pivotális klinikai vizsgálatban a kezelési periódus végére a Gazyvaro-val kezelt és értékelhető betegek 91%-ánál (44 beteg közül 9 40 betegnél) következett be B-sejt depléció (definíció szerint 0,07×10 /l értéknél alacsonyabb CD19+ B-sejtszám), és maradt fenn a depléció a követés első hat hónapja alatt. A követés alatt 12-18 hónapon belül a B-sejtszám normalizálódása a betegek 35%-ánál (40 beteg közül 14 betegnél) volt megfigyelhető progresszív betegség nélkül, ill. 13%-uknál (40 beteg közül 5 betegnél) progresszív betegség mellett. Az iNHL-ben szenvedő betegek körében végzett pivotális klinikai vizsgálatban (GAO4753/GADOLIN) a kezelési periódus végére a Gazyvaro-val kezelt és értékelhető betegek 97%ánál (176 beteg közül 171 betegnél) következett be B-sejtdepléció, és 97%-ánál (63 beteg közül 61 betegnél) maradt fenn a depléció még több mint 6 hónapig az utolsó dózist követően. A követés alatt az értékelhető betegek 11%-ánál (46 beteg közül 5 betegnél) figyelték meg a B-sejtszám normalizálódását 12–18 hónapon belül. Az LN-ben szenvedő betegek körében végzett pivotális vizsgálatban (CA41705/REGENCY) a Gazyvaro-val kezelt, értékelhető betegek 99,2%-ánál (128-ból 127 főnél) B-sejt-depléciót figyeltek meg a 4. héten (ennek meghatározása: a CD19+ B-sejtszám < 10 sejt/μl), és 95%-uknál (123-ból 117 főnél) a 76. héten is fennállt a B-sejt-depléció. A keringő naív B-sejtek, memória B-sejtek és plazmablasztok/plazmasejtek számának csökkenését figyelték meg a 4. hétre, és ez az érték a kezelés megkezdése utáni 76. hétig alacsony maradt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Chronicus lymphocytás leukaemia A Gazyvaro- plusz klórambucil- (GKlb) kezelés és a rituximab- plusz klórambucil- (RKlb), illetve önmagában adott klórambucil- (Klb) kezelés hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására egy III. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, nyílt, randomizált, kétszakaszos, háromkarú klinikai vizsgálatot (BO21004/CLL11) végeztek társbetegségekkel rendelkező, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek körében. A vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknél a betegbevonás előtt CD20+ chronicus lymphocytás leukaemiát dokumentáltak, és akiknél az egyidejűleg fennálló kóros állapotok tekintetében a következő két paraméter közül legalább az egyik fennállt: 6-nál magasabb komorbiditási pontszám a komorbiditási összegző skálán (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) vagy csökkent vesefunkció, mely definíció szerint 70 ml/perc alatti kreatinin-clearance értéket jelentett. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek májfunkciója és vesefunkciója nem volt megfelelő, (a National Cancer Institute nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó közös terminológiájának (Common Terminology Criteria for Adverse Events) besorolása szerint

1. súlyossági fokozatú májfunkciós eltérések (GOT, GPT >5×ULN (upper limit of normal, a

normálérték felső határa) több mint két héten keresztül; bilirubin >3×ULN, illetve kreatinin-clearance <30 ml/perc). A vizsgálatban nem vehettek részt azok a betegek sem, akiknek egy vagy több szervük/szervrendszerük tekintetében – a szem-, fül-orr-torok-gége szervrendszer kivételével – a CIRS-kritériumok szerinti 4-es pontszámú károsodás állt fenn. Összesen 781 beteget randomizáltak 2:2:1 arányban Gazyvaro- plusz klórambucil-, rituximab- plusz klórambucil- vagy önmagában adott klórambucil-kezelésre. A vizsgálat 1a szakasza a Gazyvaro- plusz klórambucil-kezelést hasonította össze az önmagában adott klórambucillal 356 betegnél, míg a vizsgálat 2-es szakaszában a Gazyvaro- plusz klórambucil-kezelést hasonlították össze a rituximabplusz klórambucil-kezeléssel 663 betegnél. A betegek többsége a Gazyvaro-t 1000 mg-os kezdő dózisban kapta intravénásan az első kezelési ciklus 1., 8. és 15. napján. Az infúziós reakciók arányának csökkentése érdekében a vizsgálati protokoll módosítására került sor, így 140 beteg az első Gazyvaro dózisát már két napra elosztva kapta meg (az 1. napon [100 mg] és a 2. napon [900 mg]) (lásd 4.2 és 4.4 pont). A további kezelési ciklusokban (2–6. ciklus) a betegek az 1000 mg-os Gazyvaro-dózist mindig csakis az adott ciklus

1. napján kapták. A klórambucil adagolása szájon át történt 0,5 mg/ttkg dózisban, a kezelési ciklusok

(1–6. ciklus) 1. és 15. napján. A kezelési karok a betegek demográfiai és kiindulási jellemzőit tekintve jól kiegyensúlyozottak voltak. A betegek többsége fehérbőrű (95%), illetve férfi (61%) volt. A medián életkor 73 év volt, a betegek 44%-a volt 75 éves vagy annál idősebb. A vizsgálat elkezdésekor a betegek 22%-nak betegsége volt Binet A, 42%-é Binet B és 36%-é Binet C stádiumú. A komorbiditási pontszám mediánja 8 volt, és a komorbiditási pontszám a vizsgálatba bevont betegek 76%-nál volt 6-nál magasabb. A becsült medián kreatinin-clearance 62 ml/perc volt, és az összes beteg 66%-nak kreatinin-clearance értéke volt 70 ml/perc-nél alacsonyabb. A vizsgálatba bevont betegek 42%-nál állt fenn egyidejűleg 70 ml/perc alatti kreatinin-clearance és 6-nál magasabb komorbiditási pontszám. A betegek 34%-át vonták be a vizsgálatba csak a komorbiditási pontszám, míg 23%-t csak a károsodott vesefunkció alapján. A leggyakrabban (a betegek 30%-nál vagy annál magasabb arányban) jelentett egyidejűleg fennálló kóros állapotok a hozzájuk tartozó MedDRA szervrendszereket tekintve a következők voltak: Érbetegségek és tünetek (73%), Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek (46%), Emésztőrendszeri betegségek és tünetek (38%), Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek (40%), Vese- és húgyúti betegségek és tünetek (38%), A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei (33%). A korábban nem kezelt chronicus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegek hatásossági eredményeit a 13. táblázat foglalja össze. A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéit az 1–4. ábrák mutatják.

13. táblázat: A BO21004/CLL11 vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása

1a szakasz 2-es szakasz

Gazyvaro + Rituximab + Gazyvaro +

Klórambucil klórambucil klórambucil klórambucil

n=118 n=238 n=330 n=333

22,8 hónapos medián 18,7 hónapos medián

g g

megfigyelési idő megfigyelési idő

Elsődleges végpont

PFS a vizsgáló megítélése szerint

a

(PFS-INV)

Eseményt mutató betegek száma (%) 96 (81,4%) 93 (39,1%) 199 (60,3%) 104 (31,2%)

Eseményig eltelt medián időtartam (hónap) 11,1 26,7 15,2 26,7

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,18 [0,13; 0,24] 0,39 [0,31; 0,49]

b p-érték (Lograng próba, rétegzett ) <0,0001 <0,0001

Főbb másodlagos végpontok

a

PFS az IRC megítélése szerint (PFS-IRC)

Eseményt mutató betegek száma (%) 90 (76,3%) 89 (37,4%) 183 (55,5%) 103 (30,9%)

Eseményig eltelt medián időtartam (hónap) 11,2 27,2 14,9 26,7

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,19 [0,14; 0,27] 0,42 [0,33; 0,54]

b p-érték (Lograng próba, rétegzett ) <0,0001 <0,0001

Válaszadási arány a kezelés végén

Elemzésbe bekerült betegek száma 118 238 329 333

Kezelésre reagálók (%) 37 (31,4%) 184 (77,3%) 214 (65,0%) 261 (78,4%)

Kezelésre nem reagálók (%) 81 (68,6%) 54 (22,7%) 115 (35,0%) 72 (21,6%)

Különbség a válaszadási arány 45,95 [35,6; 56,3] 13,33 [6,4; 20,3] tekintetében (95%-os CI)

p-érték (khi-négyzet próba) <0,0001 0,0001

c Teljes remissziót mutató betegek száma 0 (0,0%) 53 (22,3%) 23 (7,0%) 69 (20,7%) (%)

d

Molekuláris remisszió a kezelés végén

Elemzésbe bekerült betegek száma 90 168 244 239

e MRD-negatív (%) 0 (0%) 45 (26,8%) 6 (2,5%) 61 (25,5%)

f 90 (100%) 123 (73,2%) 238 (97,5%) 178 (74,5%) MRD-pozitív (%)

Különbség az MRD-arányok 26,79 [19,5; 34,1] 23,06 [17,0; 29,1] tekintetében (95%-os CI)

Eseménymentes túlélés

Eseményt mutató betegek száma (%) 103 (87,3%) 104 (43,7%) 208 (63,0 %) 118 (35,4 %)

Az esemény bekövetkeztéig eltelt 10,8 26,1 14,3 26,1 medián időtartam (hónap)

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,19 [0,14; 0,25] 0,43 [0,34; 0,54]

b p-érték (Lograng próba, rétegzett ) <0,0001 <0,0001

1a szakasz 2-es szakasz

Gazyvaro + Rituximab + Gazyvaro +

Klórambucil klórambucil klórambucil klórambucil

n=118 n=238 n=330 n=333

22,8 hónapos medián 18,7 hónapos medián

g g

megfigyelési idő megfigyelési idő

Újabb antileukaemiás kezelésig eltelt idő

Eseményt mutató betegek száma (%) 65 (55,1%) 51 (21,4%) 86 (26,1%) 55 (16,5%)

Eseményig eltelt medián időtartam (hónap) 14,8 NR 30,8 NR

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,24 [0,16; 0,35] 0,59 [0,42; 0,82]

b p-érték (Lograng próba, rétegzett ) <0,0001 <0,0018

Teljes túlélés

Eseményt mutató betegek száma (%) 57 (48,3%) 93 (39,1%) 147 (44,5%) 121 (36,3%)

Az esemény bekövetkeztéig eltelt 66,7 NR 73,1 NR** medián időtartam (hónap)

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,68 [0,49; 0,94] 0,76 [0,60; 0,97] **

b p-érték (Lograng próba, rétegzett ) 0,0196 0,0245

IRC: Független vizsgálóbizottság (Independent Review Committee; PFS: progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival); HR: relatív hazárd (Hazard Ratio) CI: konfidenciaintervallumok (Confidence Intervals), MRD: minimális reziduális betegség (Minimal Residual Disease), NR: nem érte el (Not Reached) a A randomizációtól az első progresszióig, relapszusig vagy a beteg bármilyen okból bekövetkező haláláig eltelt idő a vizsgáló megítélése szerint b A rétegzés a kiinduláskori Binet-stádium szerint történt c Beleértve 11 beteget a Gazyvaro plusz klórambucil karon, akiknél teljes válasz alakult ki, de a csontvelő regenerálódása nem volt teljes d Mind a vér, mind a csontvelő tekintetében e Az MRD negativitás definíció szerint a 0,0001 alatti eredmény f Ide tartoznak az MRD pozitív betegek, továbbá azok a betegek, akik még a kezelés vége előtt progrediált az állapotuk vagy meghaltak g A teljes túlélési adatokra vonatkozó medián megfigyelési idő megfelel a vizsgálat 1a szakaszában a 62,5 hónapos medián megfigyelés időnek és a vizsgálat 2-es szakaszában az 59,4 hónapos megfigyelési időnek. Az alcsoportelemzés eredményei A progessziómentes túlélés (PFS) alcsoportelemzés (mint pl. nem, életkor, Binet-stádium, kreatininclearance, CIRS-pontszám, béta2-mikroglobulin, IGVH-státusz, kromoszómarendellenességek, kiinduláskori lymphocytaszám) eredményei megfeleltek a teljes beválasztás szerinti populációban (Intent-to-Treat Population) megfigyelteknek. A progresszió vagy az elhalálozás kockázata a 17p deléciót mutató betegek alcsoportjának kivételével minden alcsoportban alacsonyabb volt a Gazyvaroplusz klórambucil-karon, mint a rituximab- plusz klórambucil-karon és az önmagában klórambucilt kapó karon. A 17p deléciót mutató betegek kis betegszámú alcsoportjában csak pozitív trendet figyeltek meg az önmagában klórambucilt kapó karhoz képest (HR=0,42, p=0,0892); és nem figyeltek meg előnyt a rituximab plusz klórambucil-kezeléshez képest. Az egyes alcsoportokban a betegségprogresszió vagy az elhalálozás kockázatának csökkenése 92%–58% volt Gazyvaro- plusz klórambucil- versus klórambucil-, míg 72%–29% Gazyvaro- plusz klórambucil- versus rituximabplusz klórambucil-kezelés esetén.

1. ábra: A vizsgálók megítélése szerinti progessziómentes túlélés (PFS) Kaplan–Meier-

görbéje a vizsgálat 1a szakaszából a CLL-ben szenvedő betegeknél (BO21004/CLL11

vizsgálat)

2. ábra: A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje a vizsgálat 1a szakaszából a CLL-ben

szenvedő betegeknél (BO21004/CLL11 vizsgálat)

3. ábra: A vizsgálók megítélése szerinti progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan–Meier-

görbéje a vizsgálat 2-es szakaszából a CLL-ben szenvedő betegeknél

(BO21004/CLL11 vizsgálat)

4. ábra: A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje a vizsgálat 2-es szakaszából a CLL-ben

szenvedő betegeknél (BO21004/CLL11 vizsgálat)

Életminőség A kezelési periódus alatt kitöltött QLQC30 és QLQ-CLL-16 kérdőívek értékelésénél egyik alskála tekintetében sem figyeltek meg jelentős különbséget. A követés időszakára vonatkozó adatok korlátozottak, különösen a klórambucilt önmagában kapó kar esetében. Mindezidáig azonban nem találtak számottevő életminőségbeli különbségeket a követés alatt. Az egészségi állapotra vonatkozó életminőségi értékelések alapján nem mutatkozik statisztikailag szignifikáns különbség a kezelés alatt tapasztalt fáradtság tekintetében, ami arra utal, hogy a klórambucil-kezelés Gazyvaro-val történő kiegészítésével nem fokozódik a betegek fáradtságérzete. Follicularis lymphoma Korábban nem kezelt follicularis lymphoma (BO21223/GALLIUM-vizsgálat) Egy III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálatban (BO21223/GALLIUM), 1202, korábban nem kezelt, 1-3a. súlyossági fokozatú, előrehaladott FL-ben szenvedő (nagy tumor tömegű

1. stádiumú betegség, 3./4. stádium) beteget értékeltek. A 3b. súlyossági fokozatú FL-ben szenvedő

betegeket kizárták a vizsgálatból. A betegeket 1:1 arányban randomizálták Gazyvaro (n = 601 beteg) vagy rituximab (n = 601 beteg) plusz kemoterápia kombinációs kezelésre (bendamusztin, CHOP vagy CVP), melyet egy Gazyvaro vagy rituximab fenntartó kezelés követett, azoknál a betegeknél, akik részleges vagy teljes terápiás választ adtak. A Gazyvaro-t intravénás infúzió formájában alkalmazták 1000 mg-os dózisban az első kezelési ciklus 1., 8. és 15. napján, az ezt követő ciklusok 1. napján. Összesen 6 ciklusban (28 naponként) adtak Gazyvaro-t kombinálva 6 cikluson át bendamusztinnal, és összesen nyolc cikluson (21 naponként) keresztül adtak Gazyvaro-t kombinálva, 6 cikluson át CHOP-pal vagy nyolc cikluson át CVP-vel. A Gazyvaro a kemoterápia előtt került beadásra. A Gazyvaro-val kombinált bendamusztint intravénásan, 2 90 mg/m /nap dózisban alkamazták, minden kezelési ciklusban (1–6. ciklus) az első és a második napon. A CHOP-ot és a CVP-t a standard dózisban adták. A 6–8 kemoterápiával kombinált ciklust

követően, a terápiás választ adó betegek kéthavonta fenntartó Gazyvaro-kezelést kaptak a betegség progressziójáig vagy legfeljebb 2 évig. A betegek demográfiai adatai és kiindulási jellemzői kellő egyensúlyban voltak kezelési karok között: a betegek medián életkora 59 év volt, a 81%-uk fehérbőrű, illetve 53%-uk nő volt, 79%-uknál a FLIPI (FL International Prognostic Index) pontérték ≥2% volt és 7%-uk 2-es stádiumú (nagy tumortömegű), 35%-uk 3. stádiumú és 57%-uk 4. stádiumú betegségben szenvedett, 44%-uk szenvedett nagy tumortömegű betegségben (>7 cm), 34%-nak volt legalább egy B tünete a vizsgálat megkezdésekor, és 97%-nak az ECOG-státusz kiindulási érték 0-1 között volt. A betegek 57%-a kaptott bendamusztint, 33%-a CHOP és 10%-a CVP kemoterápiát. A korábban nem kezelt FL-ben szenvedő betegeknél elért hatásossági eredményeket a 14. táblázat mutatja. A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan–Meier-görbéje a 5. ábrán látható. #

14. táblázat: A hatásosság összefoglalása korábban nem kezelt FL-ben szenvedő betegeknél a

BO21223/ GALLIUM-vizsgálat alapján

Rituximab- + kemoterápia, Gazyvaro- + kemoterápia,

majd rituximab fenntartó majd fenntartó kezelés

kezelés Gazyvaro-val

n=601 n=601

Elsődleges végpont

PFS a vizsgáló megítélése szerint §

(PFS-INV) elsődleges analízis

Eseményt mutató betegek száma (%) 144 (24,0%) 101 (16,8%)

HR [95%-os CI] 0,66 [0,51; 0,85]

p-érték (Lograng-próba, rétegzett*) 0,0012

3 éves becsült PFS [%] 73,3 80,0 [95%-os CI] [68,8; 77,2] [75,9; 83,6]

PFS-INV végső analízis§§

Eseményt mutató betegek száma (%) 244 (40,6%) 206 (34,3%)

HR [95%-os CI] 0,77 [0,64; 0,93]

p-érték (Lograng-próba, rétegzett*) 0,0055

3 éves becsült PFS [%] 75,5 82,4 [95%-os CI] [71,8; 78,9] [79,0; 85,3]

7 éves becsült PFS [%] 55,7 63,4 [95%-os CI] [51,3; 59,9] [59,0; 67,4]

Rituximab- + kemoterápia, Gazyvaro- + kemoterápia,

majd rituximab fenntartó majd fenntartó kezelés

kezelés Gazyvaro-val

n=601 n=601

Főbb végpontok

PFS az IRC megítélése szerint

(PFS-IRC)

elsődleges analízis

Eseményt mutató betegek száma (%) 125 (20,8%) 93 (15,5%)

HR [95%-os CI] 0,71 [0,54; 0,93]

p-érték (Lograng-próba, rétegzett *) 0,0138

Újabb anti-lymphoma kezelésig eltelt

#

idő

elsődleges analízis

Eseményt mutató betegek száma (%) 111 (18,5%) 80 (13,3%)

HR [95%-os CI] 0,68 [0,51; 0,91]

p-érték (Lograng-próba, rétegzett *) 0,0094

#

Teljes túlélés

elsődleges analízis

Eseményt mutató betegek száma (%) 46 (7,7%) 35 (5,8%)

¶ HR [95%-os CI] 0,75 [0,49; 1,17]

¶ p-érték (Lograng-próba, rétegzett *) 0,21

Teljes túlélés végső analízis§§

Eseményt mutató betegek száma (%) 86 (14,3%) 76 (12,6%)

HR [95%-os CI] 0,86 [0,63; 1,18]

p-érték (Lograng-próba, rétegzett *) 0,36

A teljes válaszadási arány** az indukció

‡ #

végén (INV- értékelése szerint, CT)

elsődleges analízis

Kezelésre reagálók (%) (CR, PR) 522 (86,9%) 532 (88,5%)

A válaszadási arányban mutatkozó különbség (%) [95%-os CI] 1,7% [–2,1%, 5,5%]

p-érték (Cochran-Mantel-Haenszel próba) 0,33

Teljes remisszió (CR) 143 (23,8%) 117 (19,5%)

Részleges remisszió (PR) 379 (63,1%) 415 (69,1%)

IRC: Független vizsgálóbizottság; PFS: progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival); HR: relatív hazárd (Hazard Ratio) CI: konfidenciaintervallumok (Confidence Intervals)

• A stratifikálási tényezők: a kemoterápiás kezelési gyógyszerkombinácók, a follicularis lymphomában a FLIPI

kockázati csoport, földrajzi terület § Ezen a hatásossági szinten az interim analízis/elsődleges analízis szignifikancia szintje: 0,012, adatszolgáltatás zárónapja 2016. január 31, medián megfigyelési idő 34/35 hónap §§ Végső analízis, adatszolgáltatás zárónapja 2021. július 30, medián megfigyelési idő 94 hónap ¶ Az adat még nem kiértékelhető. Az elemzés idéjére még nem érte el a medián értéket.

#: nincs többszörösen korrigálva ** A módosított Cheson 2007 kritériumok alapján értékelve ‡ Indukció vége = az indukciós fázis vége, nem tartalmazza a monoterápiás fenntartó szakaszt

5. ábra: A vizsgáló megítélése szerinti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

korábban kezeletlen FL-ben szenvedő betegeknél (BO21223/GALLIUM vizsgálat), végső

analízis*

R-Chemo: Rituximab plusz kemoterápia, G-Chemo: Gazyvaro plusz kemoterápia, HR: relatív hazárd, CI: konfidencia intervallum

• Végső analízis, adatszolgáltatás zárónapja 2021. július 30, medián megfigyelési idő 94 hónap

Az alcsoportelemzések eredményei Általánosságban az alcsoportelemzések eredményei (nincs többszörösen korrigálva) megegyezőek voltak az FL-populációban tapasztalt ereményekkel, alátámasztva ezzel az összesített eredmények megbízhatóságát (elsődleges analízis, adatszolgáltatás zárónapja 2016. január 31.). Az alcsoportértékelés kiterjedt az IPI, FLIPI, nagy tumortömegű betegség, illetve a B-sejtes tünetek, az Ann Arbor szerinti stádium és ECOG kiindulási értékeire. Azoknál a betegeknél, akiknek FLIPI értéke 0-1 volt (alacsony kockázat), nem figyeltek meg különbséget a Gazyvaro- plusz kemoterápia és a rituximabplusz kemoterápia-csoportok között (a vizsgáló értékelése szerinti PFS HR 1,17 [95%-os CI: 0,63; 2,19; 40 PFS esemény]). Ez az alcsoport az FL ITT-populáció 21%-át (253/1202) foglalta magába és ebben az alcsoportban a PFS-események 16,3%-a (40/245) fordult elő. Továbbá, a feltáró alcsoport analízisek eredményei a progressziómentes túlélés tekintetében megegyezőek voltak a Gazyvaroplusz kemoterápia-populációban tapasztalt ereményekkel mindegyik kemoterápiás gyógyszerkombinációban (bendamusztin, CHOP és CVP). A megfigyelt relatív hazárdok a kemoterápia-alcsoportokban a következők voltak; CHOP (n= 398): HR 0,77 (95%-os CI: 0,50; 1,20), CVP (n =118): HR 0,63 (95%-os CI: 0,32; 1,21), és bendamusztin (n= 686): HR 0,61 (95%-os CI: 0,43; 0,86).

A kezelés betegek által jelentett kimenetele A kezelés és a követési időszakok alatt összegyűjtött FACT-Lym kérdőívek alapján, a betegek mindkét karon a lymphomával összefüggő tünetek klinikailag jelentős javulását tapasztalták a, kiindulási értékekhez képest a lymphoma alskálán ≥3-mal nőtt a pontszám, a FACT Lym TOI skálán ≥6 pontos növekedés volt, míg a teljes FACT Lym érték ≥7 pontszámmal nőtt.A kezelés és a követési időszak alatt az EQ-5D hasznossági értékek a kiindulási értékekhez hasonlóak voltak. Nem mutatkozott jelentős különbség a karok között a HRQOL és az egészségi státusz mérésekben. A nyílt vizsgálati elrendezés miatt a betegek által jelentett kimeneteleket körültekintéssel kell értelmezni. Follicularis lymphomában szenvedő betegek, aki nem reagáltak a rituximab vagy rituximab-tartalmú kezelésre, illetve akik a kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónap alatt progrediált az állapotuk (GAO4753g/GADOLIN-vizsgálat). Egy III. fázisú nyílt, multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálatban (GAO4753g/GADOLIN) 396, olyan, iNHL-ben szenvedő beteget értékeltek, akik a rituximab-kezelésre vagy rituximabot tartalmazó kezelésre (beleértve az indukciós vagy fenntartó kezelés keretében alkalmazott rituximab monoterápiát) nem reagáltak, vagy az állapotuk a kezelés utolsó dózisát követő 6 hónapon belül progrediált. A betegeket 1:1 arányban randomizálták önmagában adott bendamusztin (B) (n=202) vagy Gazyvaro plusz bendamusztin kombinációs kezelésre (G+B) (n=194), hat, egyenként 28 napos cikluson keresztül. Azok a G+B karon lévő betegek, akiknek a betegsége nem progrediált (azaz azok a betegek, akiknél teljes remisszió (CR) vagy részleges remisszió (PR) alakult ki, vagy a betegségük stabil volt (SD)) az indukciós szakasz végén tovább kapták a Gazyvaro-t fenntartó kezelésként, kéthavonta egyszer 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). A betegeket régiók, iNHL-altípus (follicularis versus non-follicularis), a rituximab-kezelésnek való ellenállás típusa (refrakter volt-e korábbi rituximab-monoterápiára vagy rituximab plusz kemoterápia kombinációjára), valamint a korábbi terápiák száma (≤ 2 versus > 2) alapján stratifikálták. A kezelési karok között a demográfiai adatok és a kiindulási jellemzők kellő egyensúlyban voltak (a medián életkor 63 év volt, a betegek többsége fehérbőrű [88%], illetve férfi [58%] volt). A betegek többségének follicularis lymphomája volt (81%). Az első diagnózis óta eltelt medián időtartam 3 év volt, a korábbi terápiák medián száma pedig 2 volt (tartomány: 1–10); a betegek 44%-a részesült korábban egyetlen terápiában, és a betegek 34%-a részesült korábban két terápiában. A Gazyvaro-t intravénás infúzió formájában alkalmazták 1000 mg-os dózisban az első kezelési ciklus 1., 8. és 15. napján, a 2–6. ciklusok 1. napján, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a betegség nem progrediált, kéthavonta egyszer, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). A bendamusztint intravénásan adagolták az összes kezelési ciklus (1–6. ciklus) első és 2 második napján, a Gazyvaro-val végzett kombinált kezelés esetében 90 mg/m /nap dózisban, önálló 2 alkalmazás esetén pedig 120 mg/m /nap dózisban. A G+ B kezelésben részesülő betegek 79,4%-a kapta meg mind a hat kezelési ciklust, míg a B karon ugyanez az arány 66,7% volt. A független vizsgálóbizottság (IRC) értékelésén alapuló elsődleges analízis a betegségprogresszió vagy a halál kockázatának statisztikailag szignifikáns – 45%-os – csökkenését igazolta azoknál az iNHL-ben szenvedő betegeknél, akik G+B kezelésben majd fenntartó Gazyvaro-kezelésben részesültek, szemben azokkal a betegekkel, akik bendamusztint kaptak önmagában. A betegség progressziójának vagy a halál kockázatának csökkenését, melyet az iNHL-ben szenvedő betegeknél tapasztaltak, elsősorban a follicularis lymphomában szenvedő betegek alcsoportjánál észlelték. A GAO4753g vizsgálatban résztvevő betegek többségének (81,1%) follicularis lymphomája (FL) volt. Az FL-populációban az elsődleges analízis során elért hatásossági eredményeket a 15. táblázat, valamint a 6. és 8. ábra mutatja. A betegek 11,6%-ának volt marginális zóna lymphomája (MZL), és 7,1%-ának volt kis lymphocytás lymphomája (SLL). A non-follicularis lymphomában szenvedő populációban az IRC által értékelt PFS relatív hazárdja 0,94 volt (95%-os CI: 0,49; 1,90). Az MZL és SLL alpopulációkban határozott következtetést a hatásosságra vonatkozóan nem lehetett levonni.

A végső analízisben a medián megfigyelési idő 45,9 hónap volt (tartomány: 0–100,9 hónap) az FL-ben szenvedő betegeknél a bendamusztin (B) karon és 57,3 hónap (tartomány: 0,4–97,6 hónap) volt a Gazyvaro- + Bendamusztin- (G+B) karon lévő betegeknél, ami további 25,6 hónap és 35,2 hónap medián utánkövetést képvisel a B- és G+B-karokon az elsődleges analízis óta. Kizárólag a vizsgáló értékelése szerinti végpontokat jelentettek a végső analízis során, mivel az IRC értékelései nem folytatódtak. Összességében a vizsgáló által értékelt hatásossági eredmények összhangban voltak azzal, amit az elsődleges analízis során megfigyeltek. A teljes túlélés az FL-ben szenvedő betegeknél stabil volt hosszabb utánkövetéssel is (lásd 7. ábra). A halálozás kockázatának relatív hazárdja 0,71 volt (95%-os CI: 0,51; 0,98).

#

15. táblázat: Az elsődleges hatásosságanalízis összefoglalása FL-ben szenvedő betegeknél a

GAO4753g/GADOLIN-vizsgálat alapján

Gazyvaro +

Bendamusztin, majd

fenntartó kezelés

Bendamusztin Gazyvaro-val

n=166 n=155

Medián megfigyelési Medián megfigyelési

idő: 20 hónap idő: 22 hónap

Elsődleges végpont FL-populációban

PFS az IRC értékelése szerint (PFS-IRC)

Eseményt mutató betegek száma (%) 90 (54,2%) 54 (34,8%)

Eseményig eltelt medián idő (hónap, 95%-os CI) 13,8 (11,4; 16,2) NR (22,5; -)

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,48 (0,34; 0,68)

p-érték (Lograng-próba, stratifikált*) <0,0001

Másodlagos végpontok

PFS a vizsgáló értékelése szerint (PFS-INV)

Eseményt mutató betegek száma (%) 102 (61,4%) 62 (40,0%)

Eseményig eltelt medián idő (hónap, 95%-os CI) 13,7 (11,0; 15,5) 29,2 (17,5; -)

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,48 (0,35; 0,67)

p-érték (Lograng-próba, stratifikált *) <0,0001

Gazyvaro +

Bendamusztin, majd

fenntartó kezelés

Bendamusztin Gazyvaro-val

n=166 n=155

Medián megfigyelési Medián megfigyelési

idő: 20 hónap idő: 22 hónap

Legjobb teljes válasz (BOR) (az IRC

§

értékelése szerint)

Az értékelésbe bevont betegek száma 161 153

Kezelésre reagálók (%) (CR/PR) 124 (77,0%) 122 (79,7%)

Különbség a válaszadási arány tekintetében (95%-os CI) 2,72 (-6,74; 12,18)

p-érték (Cochran-Mantel-Haenszel teszt) 0,6142

Teljes választ mutató betegek (%)	31 (19,3%)	24 (15,7%)
Részleges választ mutató betegek (%)	93 (57,8%)	98 (64,1%)
Stabil betegség (%)	18 (11,2%)	13 (8,5%)

A válasz időtartama (DOR) (az IRC

értékelése szerint)

Az értékelésbe bevont betegek száma 127 122

Eseményt mutató betegek száma (%) 74 (58,3%) 36 (29,5%)

A DOR medián időtartama (hónap) (95%-os CI) 11,9 (8,8; 13,6) NR (25,4; -)

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,36 (0,24; 0,54)

Teljes túlélés (még nem végleges)

Eseményt mutató betegek száma (%) 36 (21,7%) 25 (16,1%)

Az esemény bekövetkeztéig eltelt medián idő (hónap) NR NR

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,71 (0,43; 1,19)

p-érték (Lograng próba, stratifikált*) 0,1976 IRC: Független vizsgálóbizottság; PFS: progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival); HR: relatív hazárd (Hazard Ratio) CI: konfidenciaintervallumok (Confidence Intervals), NR = Not Reached (nem került elérésre)

# Az FL-ben szenvedő betegek, akik nem reagáltak a rituximab vagy rituximab-tartalmú kezelésre vagy akik állapota progrediált a kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónapban *Az elemzéshez használt stratifikálási tényezők a refrakter-típus (rituximab-monoterápia vs. rituximab + kemoterápia), valamint a korábbi terápiák száma (≤ 2 vs >2). A follicularis versus non-follicularis jelleg ugyancsak a stratifikálási tényezők között szerepelt a vizsgálatban, a follicularis lymphomában (FL) szenvedő betegek alcsoportjának elemzésére azonban nem alkalmazható. § A legjobb válasz a kezelés megkezdésétől számított 12 hónapon belül

6. ábra: Az IRC értékelése szerinti progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan–Meier-görbéje FL-

#

ben szenvedő betegeknél (GAO4753g/GADOLIN-vizsgálat)

# Az FL-ben szenvedő betegek, akik nem reagáltak a rituximab vagy rituximab-tartalmú kezelésre vagy akik állapota progrediált a kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónapban

7. ábra: A teljes túlélés (OS) Kaplan—Meier-görbéje FL-ben szenvedő betegeknél a végső

analízisben (GAO4753g/GADOLIN-vizsgálat)

Az alcsoportelemzések eredményei Az alcsoportelemzések eredményei általánosságban megfeleltek az FL-populációban kapott eredményeknek, ami alátámasztja az összesített eredmény robosztusságát.

#

8. ábra: Az IRC által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) betegalcsoportonként FL-ben*

(GAO4753g/GADOLIN-vizsgálat)

*az előre meghatározott, a kezelésbe bevont populáción végzett analízist megismételték az FL-populáción; a dupla refrakter státusz (vagyis nem reagált, vagy az alkiláló szer-alapú kezelés alatt vagy az utolsó dózist követően 6 hónapon belül állapota progrediált) analízise feltáró jellegű volt.

# Az FL-ben szenvedő betegek, akik nem reagáltak a rituximab- vagy rituximab-tartalmú kezelésre vagy akik állapota progrediált a kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónapban Rövid időtartamú infúziós vizsgálat (MO40597) (GAZELLE) A CHOP, CVP vagy bendamusztin kemoterápiával kombinálva alkalmazott obinutuzumab rövid (kb. 90 perces) időtartamú infúziójának biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt, egykarú klinikai vizsgálatban értékelték 113, korábban nem kezelt, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő betegen (MO40597/GAZELLE vizsgálat). A betegek az obinutuzumab első ciklusát a szokásos infúziós sebességgel kapták az 1. ciklus 1., 8. és

1. napján. Azok a betegek, akik az 1. ciklus alatt nem tapasztaltak ≥3. súlyossági fokozatú infúziós

reakciót, a 2. ciklustól kezdődően rövid időtartamú infúziót kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek aránya volt, akik a 2. ciklus során rövid időtartamú infúzióval összefüggő ≥3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót tapasztaltak azok közül, akik korábban 3 obinutuzumab-kezelést kaptak szokásos infúziós sebességgel az 1. ciklus alatt anélkül, hogy ≥3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót tapasztaltak volna. Nem figyeltek meg ≥3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót a 2. ciklus során a rövid időtartamú infúziós kezelésben részesülő betegek körében. A 2. ciklus után csak egy betegnél fordult elő

1. súlyossági fokozatú infúziós reakció (magas vérnyomás az 5. ciklusban). Lásd a 4.8 Nemkívánatos

hatások, mellékhatások pontot.

A betegek által jelentett kimenetel A nyílt vizsgálati elrendezés miatt a betegek által jelentett kimeneteleket körültekintően kell értelmezni. A kezelés és a követési időszakok alatt kitöltött FACT-Lym kérdőív és az EQ-5D index pontszámok alapján a pivotális vizsgálatban az egészséggel összefüggő életminőség nem változott, és a karok között nem volt jelentős különbség. Ugyanakkor az FL-ben szenvedő betegeknél a Gazyvaro hozzáadása a bendamusztin-kezeléshez a FACT-Lym TOI-pontszám alapján mérve 2,2 hónappal meghosszabbította az egészséggel összefüggő életminőség romlásáig eltelt időt (a medián a B esetében 5,6, szemben a G+B kezelésnél mért 7,8 hónappal; relatív hazárd = 0,83; 95%-os CI: 0,60; 1,13). Lupus nephritis A III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatot (CA41705/REGENCY) a 2003-as ISN/RPS besorolás szerinti III. vagy IV. osztályú, társuló V. osztályú formával vagy anélkül fennálló lupus nephritisben (LN) szenvedő betegeken végezték, akik mikofenolát-mofetilből (MMF) és kortikoszteroidokból álló standard terápiában részesültek. A betegek aktív vagy aktív/krónikus, a 2003-as ISN/RPS besorolás szerinti III. vagy IV. osztályú, társuló V. osztályú formával vagy anélkül fennálló LN-ben szenvedtek (vese-biopszia alapján), jelenlegi vagy korábbi pozitív antinukleáris antitest- (ANA) lelettel, vizeletfehérje/kreatinin-arány (UPCR) ≥ 1 g/g értékkel, és a szűrést megelőző 6 hónapon belül vagy a szűrés során legalább egy dózis lökésterápiás, intravénás metilprednizolon- (≥ 250 mg) vagy annak megfelelő LN-kezelésben részesültek. 2 A vizsgálatból kizárásra kerültek azok a betegek, akiknél az eGFR < 30 ml/perc/1,73 m volt, dialízisre vagy transzplantációra szorultak, a vese-biopszia alapján > 50%-os glomeruláris sclerosis volt jelen, gyorsan progrediáló glomerulonephritis igazolódott, aktív fertőzés állt fenn, a szűrést megelőző 9 hónapon belül vagy a szűrés során anti-CD20-kezelést kaptak, illetve akik a szűrést megelőző 2 hónapon belül vagy a szűrés során ciklofoszfamid-, takrolimusz-, ciklosporin- vagy voklosporin-kezelésben részesültek. Összesen 271 beteget randomizáltak 1:1 arányban, hogy intravénásan 1000 mg Gazyvaro-t vagy placebót kapjanak, mikofenolát-mofetilből (MMF) napi 2–2,5 g dózisban adott standard terápiával és csökkenő dózisú kortikoszteroid-kezeléssel kombinálva; a betegeket 76 héten keresztül értékelték. A Gazyvaro 1000 mg-os intravénás dózisára randomizált betegeket tovább osztották két csoportra 1:1 arányban: az 1. csoport az 1. napon, valamint a 2., 24., 26., 50. és 52. héten kapott kezelést (1. kezelési kar); a 2. csoport az 1. napon, illetve a 2., 24., 26. és 52. héten (2. kezelési kar). A Gazyvaro hatásosságára vonatkozó összes adatot, mindkét kezelési kar egyesítése mellett a 16. táblázat ismerteti. Minden beteg 0,5 mg/ttkg/nap (maximum 60 mg/nap) orális prednizont kapott, és ezt a dózist a

1. hétig fenntartották. A 15. naptól kezdődően a prednizon dózisát fokozatosan csökkentették, hogy a
2. hétre elérjék az 5 mg/nap céldózist. A prednizon dózisát alacsony szinten (5 mg/nap) tartották a
3. héttől a 80. hétig.

A betegek medián életkora 31 év volt, 84,5%-uk nő, 57,6%-uk hispán vagy latin-amerikai, 47,6%-uk fehérbőrű, 14,8%-uk feketebőrű vagy afroamerikai. A vesebiopszia szerinti megoszlás alapján a betegek 39,5%-a III., 60,5%-a IV. osztályú elváltozást mutatott, és 31,4%-uknál egyidejűleg 2

1. osztályú elváltozás is jelen volt. A kiindulási eGFR átlaga (SD) 102,3 (±30,8) ml/perc/1,73 m volt.

A kiindulási átlagos UPCR (SD) 3,34 (±2,87) mg/mg volt, és a betegek 42,2%-ánál az UPCR ≥3 mg/mg volt a kiinduláskor. Kiinduláskor a betegek 17%-a enyhe (eGFR 60 – < 90 2 2 ml/perc/1,73 m ) és 11,4%-a közepesen súlyos (eGFR 30 – < 60 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedett. Az elsődleges eredményességi mutató azon betegek aránya volt, akik elérték a teljes renalis választ (complete renal response, CRR) a 76. héten, amely alatt a következő kritériumok mindegyikének

teljesülését értették: UPCR < 0,5 g/g; a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) ≥ 85% a kiindulási értékhez képest, a 2009-es Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) képlet alkalmazásával kiszámítva; a következő események nem léptek fel egyidejűleg: mentő terápia, sikertelen kezelés, halál vagy a vizsgálat idő előtti abbahagyása. A legfontosabb másodlagos eredményességi mutatók a következők voltak: a 76. héten a prednizon dózisának fokozatos leépítése mellett CRR-t elérő betegek aránya, a 76. héten proteinuriás választ elérő betegek aránya, valamint azon betegek aránya, akik a 76. hétig meghaltak, vagy a vesével kapcsolatos események következtek be náluk eddig az időpontig. Eredmények A lupus nephritisben szenvedő betegek körében a 76. héten teljes remissziós választ (CRR) elérők aránya szignifikánsan magasabb volt a standard terápiával kombinált Gazyvaro-kezelésben részesülő csoportban (46,4%), mint a placebo + standard terápia csoportban (33,1%).A hatásossági eredményeket a 16. táblázat foglalja össze.

16. táblázat A hatásossági eredmények lupus nephritisben szenvedő felnőtteknél

(REGENCY/CA41705)

Placebo + Gazyvaro +

^ ^

standard terápia standard terápia

(n=136) (n=135)

Elsődleges végpont

CRR a 76. héten (%) 33,1 46,4

Kezelési különbség (95%-os CI) 13,40 (1,95; 24,84) p-érték 0,0232 A CRR összetevői:

UPCR < 0,5	49 (36,0%)	64 (47,4%)
eGFR ≥ a kiindulási érték 85%-a	103 (75,7%)	113 (83,7%)
Nem léptek fel egyidejű események	102 (75,0%)	120 (88,9%)

Fontosabb másodlagos végpontok

CRR a prednizon sikeres fokozatos elhagyásával a 30,9 42.7

*

76. héten (%)

Kezelési különbség (95%-os CI) 11,88 (0,57; 23,18) p-érték 0,0421 #

Proteinuriás válasz a 76. héten (%) 41,9 55,5

Kezelési különbség (95%-os CI) 13,68 (2,01; 25,36) p-érték 0,0227 CRR: teljes renalis válasz; CI: konfidenciaintervallum; UPCR: vizeletfehérje–kreatinin-arány; eGFR: becsült glomeruláris filtrációs ráta ^ mikofenolát-mofetil (MMF) és kortikoszteroidok * Teljes renalis válasz (CRR) a 76. héten, a 64–76. hét között prednizon > 7,5 mg/nap vagy azzal egyenértékű fokozatos elhagyása nélkül. # UPCR < 0,8 g/g a 76. Héten, és nem léptek fel a következő események egyidejűleg: mentőterápia, sikertelen kezelés, halál vagy a vizsgálat korai abbahagyása Immunogenitás Az immunogenitási vizsgálatok eredménye nagymértékben függ számos különböző tényezőtől, így többek között a vizsgálat érzékenységétől és specificitásától, a vizsgálat módszertanától, a vizsgálatnak a Gazyvaro/antitest keringésben lévő mennyisége kimutathatóságának hibahatárától, a minta kezelésének módjától, a mintavétel időzítésétől, az egyidejűleg adott gyógyszerektől és az alapbetegségtől. Mindezek miatt félrevezető lehet összehasonlítani a Gazyvaro-ellenes antitestek incidenciáját a más gyógyszerekkel szembeni ellenanyagok megjelenésének incidenciájával. A BO21004/CLL11 pivotális vizsgálatban résztvevő, CLL-ben szenvedő betegeknél több különböző időpontban is vizsgálták a Gazyvaro terápia-ellenes antitestek (anti-therapy antibodies, ATA) jelenlétét. A Gazyvaro-val kezelt betegeknél a követés 12. hónapjában a vizsgálat randomizált fázisában 140 beteg közül 8 betegnél, míg a bevezető fázisban 6 beteg közül 2 betegnél volt az ATA-teszt eredménye pozitív. Ezek közül a betegek közül senkinél nem lépett fel a terápia-ellenes

antitestekkel összefüggésbe hozott anaphylaxiás vagy túlérzékenységi reakció, és az ellenanyagok jelenléte a klinikai választ sem befolyásolta. Az iNHL-betegekkel végzett GAO4753g/GADOLIN-vizsgálatban a kezelés megkezdése után nem figyeltek meg pozitív HAHA (humán anti-humán antitest) vizsgálati eredményt. A BO21223/GALLIUM vizsgálatban az indukciós fázis végén, az 565 beteg közül egy betegnél (a betegek 0,2%-ánál a kezelés megkezdése utáni értékeléskor) volt pozitív a HAHA-teszt eredménye. Bár a HAHA-teszt klinikai jelentősége nem ismert, a lehetséges korreláció a HAHA és a klinikai kezelés között nem zárható ki. Az LN-vizsgálatokban a Gazyvaro-val kezelt betegeknél a 200 közül összesen 12 betegnél (6%) dokumentáltak legalább egy ADA-pozitív mintát a vizsgálatok során bármikor. Hat (3%) beteg adott ADA-pozitív mintát a vizsgálat megkezdésekor. A vizsgálat kezdetekor ADA-pozitív 6 beteg közül kettő maradt ADA-pozitív a vizsgálatok során, 1 betegnél volt ADA-pozitív egyetlen minta a kiindulás után, a többi 3 beteg pedig mind ADA-negatív volt a kiindulás után. Hat betegnél (3%), akiknél a kiindulási minta ADA-negatív volt, pozitív ADA-titer tapasztaltak a kiindulást követően (kezelésindukálta ADA). A pozitív ADA-titerrel rendelkező 12 beteg közül a kezelési időszak alatt soha egyikük sem tapasztalt infúziós, illetve anafilaxiás vagy túlérzékenységi reakciót a vizsgálat során. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Gazyvaro vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől CLL-ben és FL-ben (a gyermekeknél történő alkalmazásról információt lásd 4.2 pont). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Gazyvaro vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a szisztémás lupus erythematosus esetében, beleértve az LN-t (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az I., II. és III. fázisú vizsgálatokból 469 iNHL-ben, 342 CLL-ben és 130 diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) szenvedő, obinutuzumabot önmagában vagy kemoterápiával kombinációban kapott betegtől származó farmakokinetikai adatok elemzésére egy populációs farmakokinetikai (PK) modell került kifejlesztésre. Populációs farmakokinetikai (PK) modellt dolgoztak ki annak érdekében, hogy elemezzék az obinutuzumabot kapó 196 LN-ben szenvedő beteg II. és III. fázisú vizsgálatokból származó adatait. Felszívódás Mivel az obinutuzumabot intravénás úton adagolják, felszívódás a gyógyszer esetében nem történik. Nem végeztek vizsgálatokat más adagolási módon történő alkalmazással. A populációs farmakokinetikai modell szerint CLL-betegeknél a 6. ciklus 1. napján kapott infúzió után a becsült medián Cmax érték 465,7 μg/ml, míg az AUC(τ)-érték 8961 μg×nap/ml volt, és iNHL-ben szenvedő betegeknél a becsült medián Cmax-érték 539,3 μg/ml, míg az AUC(τ)-érték 10956 μg×nap/ml volt. Az LN-betegek populációs PK-modellje alapján a becsült medián Cmax egyensúlyi állapotban 468 µg/ml, az AUC egyensúlyi állapotban pedig 8740 μg×nap /ml volt. Eloszlás Intravénás adagolást követően a centrális kompartment megoszlási térfogata (2,98 l CLL-betegeknél, 2,97 l iNHL-betegeknél és 2,22 l LN-betegeknél) megközelíti a szérumtérfogatot, ami arra utal, hogy a gyógyszer eloszlása nagyrészben a plazmára és az interstitialis folyadékra korlátozódik.

Biotranszformáció Az obinutuzumab metabolizmusát közvetlenül nem tanulmányozták. Az ellenanyagok többségükben lebontás útján ürülnek ki a szervezetből. Elimináció Az obinutuzumab clearance-e kb. 0,11 l/nap volt a CLL-betegeknél, és 0,08 l/nap az iNHL-betegeknél, míg a medián eliminációs felezési idő 26,4 nap volt a CLL-betegeknél és 36,8 nap az iNHLbetegeknél. Az obinutuzumab két párhuzamos úton eliminálódik, mely szerint a clearance-nek egy lineáris útvonala és egy, az idő függvényében változást mutató, nem lineáris útvonala van. Az első kezelésnél a nem lineáris, időben változó clearance folyamat dominál, és ebből következően felelős az elimináció nagyobbik hányadáért. A kezelés folytatásával e folyamat szerepe csökken, és a domináns szerepet a lineáris clearance útvonal veszi át. Mindez cél-mediált gyógyszerdiszpozícióra (target mediated drug disposition, TMDD) utal, mely esetében a kezdetben nagy mennyiségben jelen lévő CD20-sejtek az obinutuzumab keringésből való gyors eltávolítását okozzák. Miután azonban a CD20sejtek többsége már kötődött az obinutuzumabhoz, a TMDD farmakokinetikát befolyásoló hatása is minimálisra csökken. Az LN-ben szenvedő betegeknél az obinutuzumab egyensúlyi clearance-e körülbelül 0,13 l/nap volt, 22,4 napos medián eliminációs t1/2 érték mellett. Az obinutuzumab eliminációja két, a clearance-t leíró párhuzamos útvonalon valósul meg: egy lineáris clearance-úton és egy nem lineáris clearance-úton, amely az idő függvényében változik. Az időfüggő clearance idővel csökken egy exponenciális csökkenési együtthatóval, ami valószínűleg a CD20-szint-célérték csökkenésével és a proteinuria idővel bekövetkező javulásával, valamit egy, az IgG endogén katabolikus folyamataira jellemző, időtől független tényezővel függ össze. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggése(ek) A populációs farmakokinetikai elemzés alatt a beteg nemét kovariánsnak találták, ami részben magyarázattal szolgál a betegek között megfigyelhető variabilitásra, miszerint a férfibetegeknél 22%-kal magasabb az egyensúlyi clearance (Clss) és 19%-kal nagyobb a megoszlási térfogat (V). A populációs elemzés eredményei ugyanakkor azt mutatták, hogy az expozíció mértékében nincsenek szignifikáns különbségek (a becsült medián AUC és Cmax CLL betegeknél a 6. ciklusban nőknél 11 282 µg×nap/ml, illetve 578,9 µg/ml, míg férfiaknál 8451 µg×nap/ml, illetve 432,5 µg/ml, és a becsült medián AUC és Cmax iNHL betegeknél nőknél 13172 µg×nap/ml, ill. 635,7 µg/ml, míg férfiaknál 9769 µg×nap/ml, illetve 481,3 µg/ml) ami arra enged következtetni, hogy a betegek neme alapján nincs szükség a dózis módosítására. Idősek Krónikus lymphocytás leukaemia és follicularis lymphoma Az obinutuzumab populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a beteg életkora nem befolyásolja az obinutuzumab farmakokinetikáját. A 65 év alatti (n=375), a 65 és 75 év közötti (n=265), illetve a 75 év feletti (n=171) betegek között nem találtak szignifikáns különbséget az obinutuzumab farmakokinetikájában. Lupus nephritis 65 éves vagy idősebb betegek körében nem végeztek vizsgálatokat az obinutuzumab farmakokinetikájának vizsgálatára. Gyermekek Nem végeztek vizsgálatot az obinutuzumab farmakokinetikájának tanulmányozására gyermekeknél.

Vesekárosodás Krónikus lymphocytás leukaemia és follicularis lymphoma Az obinutuzumab populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a kreatinin-clearance nem befolyásolja az obinutuzumab farmakokinetikáját. Az obinutuzumab farmakokinetikája enyhe (kreatinin-clearance 50–89 ml/perc, n=464) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30- 49 ml/perc, n=106) vesekárosodásban hasonló volt a normális veseműködésű betegeknél megfigyeltekhez (kreatinin-clearance ≥90 ml/min, n=383). A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/min, n=8) szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok korlátozottak, ezért az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Lupus nephritis Az obinutuzumab populációs farmakokinetikai analízise (n=196) azt mutatta, hogy a kreatininclearance nem befolyásolja a farmakokinetikát LN-ben szenvedő betegeknél. Enyhe (kreatininclearance 60–<90 ml/perc, n=45) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30–<60 ml/perc, n=17) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az obinutuzumab farmakokinetikája hasonló volt a normál vesefunkciójú betegekéhez. Májkárosodás Nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatot májkárosodásban szenvedő betegek körében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem végeztek vizsgálatot az obinutuzumab karcinogén hatására vonatkozóan. Nem folytattak speciális vizsgálatokat állatokon az obinutuzumab termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére. Az obinutuzumab cynomolgus majmokon végzett ismételt dózis-toxicitási vizsgálataiban nem mutatkozott a hím-, illetve nőstény reprodukciós szervekre gyakorolt kedvezőtlen hatás. Egy, vemhes cynomolgus majmokon végzett, kiterjesztett pre- és postnatalis fejlődést értékelő (enhanced pre and postnatal development, ePPND) toxicitási vizsgálat nem igazolt teratogén hatást. Az obinutuzumab hetente történő adagolása a megtermékenyülés utáni 20. naptól kezdve a szülésig azonban teljes B-sejt depléciót okozott az utód majmokban heti 25, illetve 50 mg/ttkg intravénás obinutuzumab dózisok mellett (a Cmax és AUC alapján a klinikai expozíció 2–5-szöröse). Az utódoknál a születésük után 28 nappal megfigyelt expozíció mértéke arra utal, hogy az obinutuzumab átjut a vér– placenta-gáton. A születés utáni 28. napon az utódok vérében az anyaállatokéhoz hasonló koncentrációkat figyeltek meg, jóllehet az anyatejben ugyanaznap mért koncentrációk igen alacsonyak voltak (a megfelelő anyai szérumszintek kevesebb, mint 0,5%-a), ami arra utal, hogy az utódok expozíciója in utero következett be. A B-sejtszám és az immunológiai funkció a születéstől számított 6 hónapon belül rendeződött, illetve állt helyre. Egy 26 hetes, cynomolgus majmokon végzett vizsgálatban túlérzékenységi reakciók előfordulását tapasztalták, melyeket a humánizált antitestek cynomolgus majmokban idegenként történő felismerésének tulajdonítottak (a gyógyszer hetente 5, 25, illetve 50 mg/ttkg dózisban történő adagolását követően, dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax és AUC alapján a klinikai expozíció 0,7-6-szorosa). A megfigyelt események között voltak akut anaphylaxiás ill. anaphylactoid reakciók, továbbá megfigyelték az immunkomplex-mediált túlérzékenységi reakcióknak megfelelő szisztémás gyulladások és infiltrátumok prevalenciájának emelkedését is, mint amilyen pl. az arteritis/periarteritis, a glomerulonephritis vagy a serosa/adventitia gyulladása. A obinutuzumabbal kezelt 36 állat közül 6 állatot kellett soron kívül elpusztítani e reakciók miatt az adagolási ill. a regenerálódási fázis alatt. Ezek a változások részben visszafordíthatónak bizonyultak. Embereknél nem figyeltek meg az obinutuzumabbal ok-okozati összefüggésben álló vesetoxicitást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hisztidin Hisztidin-hidroklorid-monohidrát Trehalóz-dihidrát Poloxamer 188 Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év. Hígítás után Hígítás után a készítmény 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekcióban 0,4 mg/ml - 20 mg/ml koncentrációknál 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva 72 órán keresztül, majd ≤30°C-on tárolva 48 órán át (az infúzió beadásának időtartamát is beleértve) fizikailag és kémiailag stabil maradt. Az elkészített infúziós oldatot mikrobiológiai szempontból nézve azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és általában nem lehet hosszabb 24 óránál 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva, kivéve, ha az oldat készítése validált és ellenőrzötten aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

40 ml koncentrátum 50 ml-es, butil gumidugóval ellátott injekciós üvegben (átlátszó, I. típusú üveg). Egy csomagolási egység 1 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Útmutató a hígításhoz A Gazyvaro-t kizárólag egészségügyi szakember készítheti el, megfelelő aszeptikus körülmények biztosítása mellett. Az injekciós üveget nem szabad rázni. A Gazyvaro elkészítéséhez steril tűt és fecskendőt kell használni.

2–6. ciklus CLL-ben, minden ciklus FL-ben és az LN kezelése során végig Szívja fel a 40 ml koncentrátumot az injekciós üvegből és hígítsa polivinil-klorid (PVC) vagy nem PVC poliolefin infúziós zsákban, amely 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekciót tartalmaz. Csak CLL esetén – 1. ciklus Annak érdekében, hogy az első 1000 mg-os dózis két infúziós zsákját biztosan ne lehessen összetéveszteni egymással, különböző méretű zsákok használata ajánlott az első ciklus 1. napján esedékes 100 mg-os, illetve az első ciklus 1. napján (folytatólagosan) vagy 2. napján beadandó 900 mg-os dózis megkülönböztetésére. A két infúziós zsák előkészítéséhez szívjon fel 40 ml koncentrátumot az injekciós üvegből, majd ebből 4 ml-t hígítson egy 100 ml-es PVC vagy nem PVC poliolefin infúziós zsákban, míg a többi 36 ml-t egy 250 ml-es 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-kloridoldatos injekciót tartalmazó PVC vagy nem PVC poliolefin infúziós zsákban. Mindkét infúziós zsákot egyértelműen címkézze fel. Az infúziós zsákok tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

17. táblázat A Gazyvaro hígítása (csak CLL esetén)

A Gazyvaro- PVC vagy nem PVC

Beadandó Gazyvaro-

Kezelés napja koncentrátum poliolefin infúziós

dózis

szükséges mennyisége zsák mérete

1. ciklus 1. nap 100 mg 4 ml 100 ml
2. ciklus 1. nap 900 mg 36 ml 250 ml

(folytatás) vagy 2. nap

1. ciklus 8. nap és azon 1000 mg 40 ml 250 ml

túl A hígításhoz ne használjon más oldószert, így 5%-os glükózoldatot sem (lásd 6.2 pont). A túlzott mértékű habzás elkerülése érdekében az oldat összekeverése céljából néhányszor óvatosan fel kell fordítani az infúziós zsákot. A felhígított oldatot nem szabad rázni vagy lefagyasztani! A parenterálisan alkalmazott gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy látható részecskéktől mentesek-e, illetve tapasztalható-e elszíneződés. A Gazyvaro 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekcióval történő hígítása után, 0,4 mg/ml – 20,0 mg/ml koncentrációk mellett nem figyeltek meg inkompatibilitást a Gazyvaro és a

•	PVC, polietilén (PE), polipropilén vagy poliolefin infúziós zsákok,
•	PVC, poliuretán (PUR) vagy PE infúziós szerelékek,
•	poliéterszulfon (PES) érintkezési felülettel rendelkező, opcionálisan használt beépített szűrők,

polikarbonátból (PC) készült háromutas infúziós csap és poliéteruretánból (PEU) készült katéterek között. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1. 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/937/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. július 23. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. április 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.