1. A GYÓGYSZER NEVE
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmtabletta Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmtabletta 150 mg elvitegravirt, 150 mg kobicisztátot, 200 mg emtricitabint és 10 mg tenofovir-alafenamidnak megfelelő tenofovir-alafenamid-fumarátot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 58 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz tablettánként. Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg filmtabletta 90 mg elvitegravirt, 90 mg kobicisztátot, 120 mg emtricitabint és 6 mg tenofovir-alafenamidnak megfelelő tenofovir-alafenamid-fumarátot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 35 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmtabletta Zöld, kapszula alakú, 19 mm × 8,5 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán „GSI” felirat, a másik oldalán pedig az „510”-es szám szerepel mélynyomással. Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg filmtabletta Zöld, kapszula alakú, 16 mm × 7 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán „GSI” felirat szerepel mélynyomással, a másik oldalán pedig bemetszés. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Genvoya felnőttek, valamint 2 éves és idősebb, legalább 14 kg testtömegű gyermekek kezelésére javallott, akik olyan 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőződtek, amely nem rendelkezik az integráz-inhibitorok csoportjával, az emtricitabinnal vagy a tenofovirral szembeni rezisztenciával járó ismert mutációval. Lásd 4.2 és 5.1 pont.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás Felnőttek és legalább 25 kg testtömegű gyermekek. Naponta egyszer egy 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg-os tabletta, étkezés közben bevéve. 2 éves vagy idősebb és legalább 14 kg, de legfeljebb 25 kg testtömegű gyermekek. Naponta egyszer egy 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg-os tabletta, étkezés közben bevéve. Ha a beteg a szokásos bevételi időponttól számított 18 órán belül elfelejti bevenni a Genvoya adagot, a lehető leghamarabb vegye be azt étkezés közben, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több mint 18 óra telt el a Genvoya adag kihagyása óta, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Ha a Genvoya bevételét követő 1 órán belül a beteg hány, be kell venni egy másik tablettát. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegek esetében nem szükséges a Genvoya adagjának módosítása (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Legalább 30 ml/perces becsült kreatinin-clearance-szel (CrCl) rendelkező felnőtteknél és serdülőknél (12 évesnél idősebb, legalább 35 kg testtömegű) nem szükséges a Genvoya adagjának módosítása. A Genvoya alkalmazását abba kell hagyni, ha a kezelés során a becsült CrCl-érték 30 ml/perc alá csökken (lásd 5.2 pont). Nem szükséges a Genvoya adagjának módosítása a végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, tartósan hemodializált felnőtteknél (becsült CrCl < 15 ml/perc), viszont ezeknél a betegeknél általában kerülni kell a Genvoya alkalmazását. Azonban az ő esetükben is alkalmazható a Genvoya, ha a gyógyszer potenciális előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont). A hemodialízis napjain a Genvoya-t a hemodialízis-kezelés elvégzése után kell alkalmazni. A Genvoya-t kerülni kell olyan betegeknél, akiknél a becsült CrCl-érték ≥ 15 ml/perc és < 30 ml/perc közötti, vagy < 15 ml/perc azok esetében, akik nem részesülnek tartós hemodialízis-kezelésben, mivel a Genvoya biztonságosságát ezekben a betegpopulációkban nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok ahhoz, hogy 12 évesnél fiatalabb, vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél, illetve 18 évnél fiatalabb, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az adagolásra vonatkozó javaslatot lehessen tenni. Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a Genvoya adagjának módosítása. A Genvoya-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, ezért a Genvoya alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Genvoya biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb vagy 14 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja A Genvoya tablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A keserű íz miatt a filmtablettát nem javasolt se szétrágni, se összetörni. Azoknál a betegeknél, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettát, a tabletta kettéosztható, és a két fél bevehető egymás után, ügyelve arra, hogy a teljes adag azonnal bevételre kerüljön.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az együttes alkalmazás olyan gyógyszerekkel, amelyek jelentősen függnek a CYP3A clearence-étől, és amelyek plazmakoncentrációi a súlyos vagy életet veszélyeztető mellékhatásokhoz társíthatók. Ezért a Genvoya együttes alkalmazása többek között a következőket tartalmazó gyógyszerekkel ellenjavallt (lásd 4.4 és 4.5 pont):
| • | alfa-1-adrenoreceptor antagonisták: alfuzozin |
| • | antiaritmiás szerek: amiodaron, kinidin |
| • | ergotszármazékok: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin |
| • | a gyomor-bélrendszer motilitását befolyásoló szerek: ciszaprid |
| • | HMG-CoA-reduktáz inhibitorok: lovasztatin, szimvasztatin |
| • | lipidszint-módosító szer: lomitapid |
| • | neuroleptikumok/antipszichotikumok: pimozid, lurazidon |
| • | PDE-5-inhibitorok: szildenafil, melyet pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmaznak |
| • | szedatívumok/hipnotikumok: orálisan alkalmazott midazolám, valamint triazolám |
Olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazás, melyek erősen indukálhatják a CYP3A-t a virológiai válasz potenciális megszűnésének, valamint a Genvoya-val szemben esetlegesen kialakuló rezisztencia miatt. Ezért, a Genvoya együttes alkalmazása többek között a következő gyógyszerekkel ellenjavallt (lásd 4.4 és 4.5 pont):
| • | antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin |
| • | antimikobakteriális szerek: rifampicin |
| • | gyógynövénykészítmények: közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) |
Egyidejű alkalmazás dabigatrán-etexiláttal, amely a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
HIV-vel és hepatitis B- vagy C-vírussal egyidejűleg fertőzött betegek Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások. A Genvoya biztonságosságát és hatásosságát HIV-1-gyel és hepatitis C-vírussal (HCV) egyidejűleg fertőzött betegek esetében nem igazolták. A tenofovir-alafenamid aktivitást mutat a hepatitis B vírus (HBV) ellen. A Genvoya-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát a Genvoya-kezelés befejezése után klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével több hónapon át gondosan monitorozni kell. Májbetegség A Genvoya biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek esetében nem igazolták.
A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (például Graves–Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek. Opportunista fertőzések Genvoya-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában résztvevő betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó komplikációk kialakulásának veszélye, ezért a betegek klinikai felügyeletét a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésébengyakorlott orvosnak kell végeznie. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet),
osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Nephrotoxicitás A forgalomba hozatal után a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítményekkel kapcsolatban veseelégtelenségről számoltak be, beleértve az akut veseelégtelenséget és a proximális renalis tubulopathiát. A tenofovir-alafenamid adagolásából eredő kis koncentrációjú krónikus tenofovir-expozíció okozta nephrotoxicitás potenciális kockázata nem zárható ki (lásd 5.3 pont). A Genvoya-kezelés előtt vagy annak megkezdésekor a vesefunkciót minden betegnél javasolt megvizsgálni, majd a kezelés során klinikailag megfelelően monitorozni kell. A Genvoya-kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél bizonyított a vesefunkció klinikailag jelentős károsodása vagy proximalis renalis tubulopathia. Végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, tartósan hemodializált betegek A Genvoya alkalmazását általában kerülni kell, de a végstádiumú vesekárosodásban szenvedő (becsült CrCl-érték < 15 ml/perc), tartósan hemodializált felnőtteknek adható, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 pont). A Genvoya egyik vizsgálatában, amely során felnőtt, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő és tartósan hemodializált HIV-1-fertőzöttet (becsült CrCl-érték < 15 ml/perc) kezeltek, a hatásosság 48 héten át maradt fenn, de az emtricitabin-expozíció szignifikánsan magasabb volt, mint a normális vesefunkciójú betegeknél. Bár új biztonságossági aggály nem merült fel, a megnövekedett emtricitabin-expozíció lehetséges következményei bizonytalanok maradnak (lásd 4.8 és 5.2 pont). Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás Bizonyos gyógyszerek nem alkalmazhatók együtt a Genvoya-val (lásd 4.3 és 4.5 pont). A Genvoya nem alkalmazható együtt más antiretrovirális gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). A Genvoya-t nem szabad együtt adni a HBV-fertőzés kezelésére alkalmazott tenofovir-alafenamidot, tenofovir-dizoproxilt, lamivudint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). A fogamzásgátlásra vonatkozó követelmények Fogamzóképes nőbetegeknek vagy legalább 30 µg etinilösztradiolt és progesztogén összetevőként norgesztimátot vagy drospirenont tartalmazó hormonális fogamzásgátlót, vagy egy másik, megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.5 és 4.6 pont). A Genvoya és egyéb progesztogéneket tartalmazó fogamzásgátlók együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A drospirenon plazmakoncentrációi megemelkedhetnek a Genvoya együttes alkalmazása során és a betegek szoros megfigyelése ajánlott a hyperkalaemia lehetséges kialakulása miatt (lásd 4.5 pont). Terhesség A terhesség második és harmadik trimesztere során a kobicisztáttal és elvitegravirral végzett együttes kezelés hatására alacsonyabb elvitegravir expozíciót mutattak ki (lásd 5.2 pont). Csökkennek a kobicisztát szintek, ezért lehet, hogy a felerősítő hatás nem lesz megfelelő. Az elvitegravir expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséghez vezethet, és megnövelheti a HIV-fertőzés anyáról gyermekre való terjedésének a kockázatát. Ezért a terhesség folyamán nem szabad Genvoya kezelést kezdeni, azokat a nőket pedig, akik teherbe esnek a Genvoya kezelés közben, másik kezelésre kell átállítani (lásd 4.6 pont).
Gyermekek és serdülők A gerinc és a teljes test fej nélküli régiójában mért (TBLH) csontsűrűség (BMD) csökkenéséről (≥ 4%) számoltak be a kezelés első 2 évében 3 és < 12 év közötti betegeknél, akik 48 héten át Genovoya-kezelésben részesültek a GS-US-292-0106 vizsgálatban (lásd 4.8 és 5.1 pont). A BMD változásának a növekvő csontozatra gyakorolt hosszú távú hatásai, beleértve a törés kockázatát is, nem tisztázottak. A kezelés ideje alatti megfelelő monitorozásról javasolt multidiszciplináris megközelítéssel dönteni. Segédanyagok A Genvoya laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Genvoya nem alkalmazható együtt más antiretrovirális készítményekkel. Ezért az egyéb antriretrovirális készítményekkel (köztük PI-kkel és nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal [NNRTI]) tapasztalható gyógyszerkölcsönhatásokról nincsenek megadva információk (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A Genvoya nem alkalmazható tenofovir-alafenamidot, tenofovir-dizoproxilt, lamivudint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó, HBV-fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerekkel egyidejűleg. Elvitegravir Az elvitegravirt elsősorban a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek befolyásolhatják az elvitegravir-expozíciót. A Genvoya és a CYP3A-t indukáló gyógyszerek együttes alkalmazása az elvitegravir csökkent plazmakoncentrációját és a Genvoya csökkent terápiás hatását eredményezheti (lásd „Egyidejű alkalmazás ellenjavallt” és 4.3 pont). Az elvitegravir potenciálisan indukálhatja a CYP2C9-et és/vagy az indukálható uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UGT) enzimeket, ennélfogva csökkentheti ezen enzimek szubsztrátjainak plazmakoncentrációját. Kobicisztát A kobicisztát egy erős, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló CYP3A-inhibitor, valamint CYP3A-szubsztrát is. A kobicisztát egyben gyenge CYP2D6-inhibitor is, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. A CYP3A-t gátló gyógyszerek csökkenthetik a kobicisztát clearance-ét, ami a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. Az olyan gyógyszerek, amelyeknek aktív metabolitja(i) a CYP3A enzim segítségével képződnek, csökkenthetik ezen aktív metabolit(ok) plazmakoncentrációját. A kobicisztáttal együtt alkalmazáskor leginkább azok a gyógyszerek a legérzékenyebbek az expozíció nagymértékű fokozódására, amelyek erősen függenek a CYP3A enzim által történő metabolizmustól, valamint nagyfokú first-pass metabolizmust mutatnak (lásd „Egyidejű alkalmazás ellenjavallt” és 4.3 pont). A kobicisztát a következő transzporterek inhibitora: P-gp, emlőrák rezisztencia protein (breast cancer resistance protein, BCRP), organikus anion transzporter polipeptid (OATP) 1B1 és OATP1B3. Az együttes alkalmazás olyan gyógyszerekkel, melyek a P-gp, BCRP, OATP1B1 vagy OATP1B3 szubsztrátjai, az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti.
Emtricitabin In vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok azt igazolták, hogy az emtricitabin és egyéb gyógyszerek közötti, CYP-mediált interakciók valószínűsége csekély. Az emtricitabin együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek aktív tubularis szekréció útján választódnak ki, növelheti az emtricitabin és/vagy az együtt alkalmazott gyógyszer koncentrációját. A vesefunkciót csökkentő gyógyszerek emelhetik az emtricitabin koncentrációját. Tenofovir-alafenamid A tenofovir-alafenamidot a P-gp és a BCRP szállítja. A P-gp és a BCRP aktivitását erősen befolyásoló gyógyszerek változásokat idézhetnek elő a tenofovir-alafenamid felszívódásában. Ugyanakkor a Genvoya-ban megtalálható kobicisztáttal együtt alkalmazáskor a P-gp közel maximális gátlása következik be, ami a tenofovir-alafenamid fokozott hasznosulásához vezet, az önmagában alkalmazott 25 mg tenofovir-alafenamidéhoz hasonló expozíciókat eredményezve. Ezért nem várható, hogy más P-gp és/vagy BCRP inhibitorral (pl. ketokonazol) kombinációban alkalmazva a Genvoya beadása után a tenofovir-alafenamid-expozíció tovább emelkedne. Egy in vitro vizsgálat adatai alapján a tenofovir-alafenamid és xantin-oxidáz-gátlók (például febuxosztát) együttes alkalmazása esetén nem várható a tenofovir szisztémás expozíciójának növekedése in vivo. In vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatások vizsgálatok azt igazolták, hogy a tenofovir-alafenamid és egyéb gyógyszerek közötti, CYP-mediált interakciók valószínűsége csekély. A tenofovir-alafenamid nem inhibitora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6 enzimeknek. A tenofovir-alafenamid in vivo nem inhibitora, sem induktora a CYP3A enzimnek. A tenofovir-alafenamid in vitro az OATP szubsztrátja. Az OATP és BCRP inhibitorai közé tartozik a ciklosporin. Egyidejű alkalmazás ellenjavallt A Genvoya és elsősorban a CYP3A által metabolizált bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos vagy életveszélyes mellékhatások, például perifériás érspazmus vagy ischaemia (például dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin), myopathia – a rhabdomyolysist is beleértve – (például szimvasztatin, lovasztatin), elnyújtott vagy fokozott szedáció vagy légzésdepresszió (például orálisan alkalmazott midazolám vagy triazolám) kialakulásának lehetőségével jár. A Genvoya és egyéb, elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszerek, például az amiodaron, a lomitapid, a kinidin, a ciszaprid, a pimozid, a lurazidon, az alfuzozin és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Genvoya és néhány CYP3A-induktor gyógyszer, például közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin együttes alkalmazása a kobicisztát és az elvitegravir jelentősen csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami a Genvoya terápiás hatásának megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont). Egyéb interakciók A kobicisztát és a tenofovir-alafenamid in vitro nem inhibitora a humán UGT1A1 enzimnek. Nem ismert, hogy a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid inhibitorai-e más UGT enzimeknek. A Genvoya, valamint a vele esetlegesen együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő interakciók az alábbi, 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Az ismertetett interakciók a Genvoya-val vagy a Genvoya összetevőinek (elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir-alafenamid) önállóan és/vagy kombinációban történt alkalmazásával végzett vizsgálatokon, illetve a Genvoya alkalmazása mellett potenciálisan előforduló gyógyszerkölcsönhatásokon alapulnak.
1. táblázat: A Genvoya egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
Gombaellenes szerek
Ketokonazol (naponta kétszer Elvitegravir: Genvoya-val együtt alkalmazás 200 mg)/elvitegravir (naponta AUC: ↑ 48% során a ketokonazol maximális napi 2 egyszer 150 mg) Cmin: ↑ 67% adagja nem haladhatja meg a Cmax: ↔ 200 mg-ot. Az együttes alkalmazás során óvatosság szükséges, Genvoya-val együtt alkalmazás valamint javasolt a klinikai esetén a ketokonazol és/vagy monitorozás. kobicisztát koncentrációja emelkedhet. 3 Itrakonazol A Genvoya egyik összetevőjével Genvoya-val együtt alkalmazás 3 Vorikonazol sem végeztek interakciós esetén klinikai monitorozásra van 3 Pozakonazol vizsgálatokat. szükség. Genvoya-val együtt Flukonazol alkalmazás során az itrakonazol Kobicisztáttal együtt alkalmazás maximális napi adagja nem esetén az itrakonazol, flukonazol és haladhatja meg a 200 mg-ot. poszakonazol koncentrációja emelkedhet. Javasolt előny-kockázat profilértékelést végezni annak
| A Genvoya vorikonazollal együtt | igazolására, hogy a vorikonazol |
| alkalmazása esetén a vorikonazol | Genvoya-val együtt alkalmazása |
| koncentrációja emelkedhet vagy | megalapozott. |
csökkenhet.
Antimikobakteriális szerek
Rifabutin (kétnaponta Az erős CYP3A induktor Genvoya és rifabutin egyidejű 150 mg)/elvitegravir (naponta rifabutinnal együtt alkalmazás alkalmazása nem javasolt. egyszer 150 mg)/kobicisztát jelentősen csökkentheti a (naponta egyszer 150 mg) kobicisztát és az elvitegravir Amennyiben a kombinációs terápia
| plazmakoncentrációját, ami a | szükséges, a rifabutin javasolt |
| terápiás hatás megszűnéséhez és | adagja 150 mg hetente három |
| rezisztencia kialakulásához | alkalommal, meghatározott |
| vezethet. | napokon (például hétfőn, szerdán és |
pénteken).
| Rifabutin: | A rifabutin várhatóan magasabb |
| AUC: ↔ | expozíciója miatt fokozott |
| Cmin: ↔ | monitorozás indokolt a |
| Cmax: ↔ | dezacetil-rifabutin okozta |
mellékhatások, köztük a
| 25-O-dezacetil-rifabutin | neutropenia és az uveitis |
| AUC: ↑ 525% | szempontjából. A rifabutin |
| Cmin: ↑ 394% | adagjának további csökkentését |
| Cmax: ↑ 384% | nem vizsgálták. Nem szabad |
figyelmen kívül hagyni, hogy egy
| Elvitegravir: | hetente kétszer 150 mg-os adag |
| AUC: ↓ 21% | esetleg nem biztosít optimális |
| Cmin: ↓ 67% | rifabutin-expozíciót, ami |
| Cmax: ↔ | rifamicinnel szembeni rezisztencia |
kialakulásához, és a kezelés Kobicisztát: sikertelenségéhez vezethet. AUC: ↔ Cmin: ↓ 66% Cmax: ↔
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
Hepatitis C vírus elleni gyógyszerek
| Ledipaszvir (90 mg naponta | Ledipaszvir: | Együttes alkalmazás esetén nem |
| egyszer)/szofoszbuvir (400 mg | AUC: ↑ 79% | indokolt a ledipaszvir/szofoszbuvir |
| naponta egyszer)/elvitegravir | Cmin: ↑ 93% | és a Genvoya adagjának |
| (150 mg naponta | Cmax: ↑ 65% | módosítása. |
egyszer)/kobicisztát (150 mg
| naponta egyszer)/emtricitabin | Szofoszbuvir: |
| (200 mg naponta | AUC: ↑ 47% |
| egyszer)/tenofovir-alafenamid | Cmin: n.é. |
5 (10 mg naponta egyszer) Cmax: ↑ 28% GS-566500 szofoszbuvir metabolit: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 szofoszbuvir metabolit: AUC: ↑ 48% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↔ Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Kobicisztát: AUC: ↑ 53% Cmin: ↑ 225% Cmax: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir-alafenamid: AUC: ↔ Cmin: n.é. Cmax: ↔
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
| Szofoszbuvir (400 mg naponta | Szofoszbuvir: | Együttes alkalmazás esetén nem |
| egyszer)/ Velpataszvir (100 mg | AUC: ↑ 37% | indokolt a szofoszbuvir/velpataszvir |
| naponta egyszer)/ Elvitegravir | Cmin: n.é. | és a Genvoya adagjának |
| (150 mg naponta egyszer)/ | Cmax: ↔ | módosítása. |
Kobicisztat (150 mg naponta
| egyszer)/ Emtricitabin (200 mg | Szofoszbuvir metabolit GS-331007: |
| naponta egyszer)/ | AUC: ↑ 48% |
| Tenofovir-alafenamid (10 mg | Cmin: ↑ 58% |
5 C : ↔ naponta egyszer) max Velpataszvir: AUC: ↑ 50% Cmin: ↑ 60% Cmax: ↑ 30% Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Kobicisztat: AUC: ↔ Cmin: ↑ 103% Cmax: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir-alafenamid: AUC: ↔ Cmin: n.é. Cmax: ↓ 20%
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
| Szofoszbuvir /Velpataszvir/ | Szofoszbuvir: | Együttes alkalmazás esetén nem |
| Voxilaprevir | AUC: ↔ | indokolt a szofoszbuvir/ |
| (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg | Cmin: N/A | velpataszvir/voxilaprevir és a |
7 naponta egyszer Cmax: ↑ 27% Genvoya adagjának módosítása. Elvitegravir (150 mg naponta
| egyszer)/ Kobicisztat (150 mg | Szofoszbuvir metabolit GS-331007: |
| naponta egyszer)/ Emtricitabin | AUC: ↑ 43% |
| (200 mg naponta egyszer)/ | Cmin: N/A |
| Tenofovir-alafenamid (10 mg | Cmax: ↔ |
5 naponta egyszer) Velpataszvir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax: ↑ 92% Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 32% Cmax: ↔ Kobicisztat: AUC: ↑ 50% Cmin: ↑ 250% Cmax: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir-alafenamid: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↓ 21%
Makrolid antibiotikumok
Klaritromicin A Genvoya egyik összetevőjével A klaritromicin adagolását a beteg sem végeztek interakciós CrCl-értéke alapján kell vizsgálatokat. meghatározni, figyelembe véve a kobicisztát CrCl-re és szérum Genvoya-val együtt alkalmazás kreatininszintre gyakorolt hatását során a klaritromicin és/vagy (lásd 4.8 pont). kobicisztát koncentrációja megváltozhat. 60 ml/perc vagy efeletti értékű CrCl-szel rendelkező betegek: Nem szükséges a klaritromicin adagjának módosítása. 30 ml/perc és 60 ml/perc közötti CrCl-szel rendelkező betegek: A klaritromicin adagját 50%-kal csökkenteni kell.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
Telitromicin A Genvoya egyik összetevőjével Genvoya-val együtt alkalmazás sem végeztek interakciós esetén klinikai monitorozás vizsgálatokat. javasolt. Genvoya-val együtt alkalmazás során a telitromicin és/vagy kobicisztát koncentrációja megváltozhat.
ANTIKONVULZÍV SZEREK
| Karbamazepin (200 mg naponta | Az erős CYP3A induktor | A karbamazepin jelentősen |
| kétszer/elvitegravir (150 mg | karbamazepinnel együtt alkalmazás | csökkenti az elvitegravir és a |
| naponta egyszer)/kobicisztát | jelentősen csökkentheti a | kobicisztát plazmakoncentrációját, |
| (150 mg naponta egyszer) | kobicisztát plazmakoncentrációját. | ami a terápiás hatás megszűnéséhez |
és rezisztencia kialakulásához
| Elvitegravir: | vezethet. A Genvoya együttes |
| AUC: ↓ 69% | alkalmazása karbamazepinnel |
| Cmin: ↓ 97% | ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
Cmax: ↓ 45% Kobicisztát: AUC: ↓ 84% Cmin: ↓ 90% Cmax: ↓ 72% Karbamazepin: AUC: ↑ 43% Cmin: ↑ 51% Cmax: ↑ 40% Karbamazepin-10,11-epoxid: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 41% Cmax: ↓ 27%
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
GLÜKOKORTIKOIDOK
Kortikoszteroidok
| Kortikoszteroidok, amelyek | A Genvoya egyik összetevőjével | A Genvoya egyidejű alkalmazása a |
| elsősorban a CYP3A révén | sem végeztek interakciós | CYP3A által metabolizált |
| metabolizálódnak (ideértve a | vizsgálatokat. | kortikoszteroidokkal (például |
betametazont, budezonidot, flutikazon-propionáttal vagy egyéb flutikazont, mometazont, Az említett gyógyszerek plazma inhalációs vagy nasalis prednizont, triamcinolont). koncentrációja emelkedhet, ha a kortikoszteroidokkal) fokozhatja a
| Genvoya-val együtt alkalmazzák, | szisztémás kortikoszteroid hatás |
| ami csökkent szérum kortizol | kialakulásának kockázatát, |
| koncentrációt eredményez. | beleértve a Cushing-szindrómát és a |
mellékvese szuppressziót is. Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizált kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid hatások. Mérlegelni kell azokat az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A metabolizmustól, például a beklometazon intranasalis vagy inhalációs alkalmazása, különösen hosszú távú alkalmazás esetén. A bőrfelületen alkalmazott, CYP3A-gátlásra érzékeny kortikoszteroidok együttes alkalmazásához tekintse át a kortikoszteroid alkalmazási előírását a szisztémás felszívódást fokozó körülményekkel vagy alkalmazásokkal kapcsolatban.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
POLIVALENS KATIONOKAT (pl. Mg-, Al-, Ca-, Fe-, Zn-ion) TARTALMAZÓ GYÓGYSZEREK vagy
SZÁJON ÁT SZEDHETŐ ÉTREND-KIEGÉSZÍTŐK
| Magnézium/alumínium tartalmú | Elvitegravir (antacid szuszpenzió | Javasolt, hogy a Genvoya és a |
| antacid szuszpenzió (20 ml egyszeri | bevétel után ± 2 órával): | polivalens kationokat tartalmazó |
| adag)/elvitegravir (50 mg egyszeri | AUC: ↔ | antacidok, gyógyszerek vagy szájon |
| adag)/ritonavir (100 mg egyszeri | Cmin: ↔ | át szedhető étrend-kiegészítők |
| adag) | Cmax: ↔ | beadása között legalább 4 óra teljen |
el. Elvitegravir (egyszerre történő
| alkalmazás): | Az egyéb antacidumokról (például |
| AUC: ↓ 45% | H2-receptor antagonistákról és |
| Cmin: ↓ 41% | protonpumpa-gátlókról) a „Más |
| Cmax: ↓ 47% | gyógyszerekkel végzett |
vizsgálatok” című pontban található Antacidumokkal együtt történő további tájékoztatás. alkalmazás esetén az elvitegravir plazmakoncentrációja alacsonyabb, melynek oka a gyomorbélrendszerben zajló helyi komplexképződés, és nem a gyomor pH-jában bekövetkező változások.
| Kalcium- vagy vaspótló | A Genvoya egyik összetevőjével |
| készítmények (beleértve a | sem végeztek interakciós |
| multivitaminokat) | vizsgálatokat. |
Egyéb kationtartalmú antacidok
| Kationtartalmú hashajtók | Polivalens kationokat tartalmazó |
| Szukralfát | antacidumokkal, gyógyszerekkel |
| Pufferelt gyógyszerek | vagy szájon át szedhető |
étrend-kiegészítőkkel együtt történő alkalmazás esetén az elvitegravir plazmakoncentrációja várhatóan alacsonyabb, melynek oka a gyomor-bélrendszerben zajló helyi komplexképződés, és nem a gyomor pH-jában bekövetkező változások.
ORÁLIS ANTIDIABETIKUMOK
Metformin A Genvoya egyik összetevőjével Genvoya-t szedő betegeknél a beteg sem végeztek interakciós gondos monitorozása és a vizsgálatokat. metformin adagjának módosítása javasolt. A kobicisztát reverzibilisen gátolja a MATE1-et és Genvoya-val együtt alkalmazás esetén a metformin koncentrációja emelkedhet.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
NARKOTIKUS FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
Metadon (80-120 mg)/elvitegravir Metadon: Nincs szükség a metadon adagjának (150 mg naponta AUC: ↔ módosítására. egyszer)/kobicisztát (150 mg Cmin: ↔ naponta egyszer) Cmax: ↔ Kobicisztát: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
| Buprenorfin/naloxon | Buprenorfin: | Nincs szükség a |
| (16/4-24/6 mg)/elvitegravir | AUC: ↑ 35% | buprenorfin/naloxon adagjának |
| (150 mg naponta | Cmin: ↑ 66% | módosítására. |
egyszer)/kobicisztát (150 mg Cmax: ↔ naponta egyszer) Naloxon: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28% Kobicisztát: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Drospirenon/etinilösztradiol A Genvoya-val történő interakció A drospirenon plazmakoncentrációi (3 mg/0.02 mg naponta nem vizsgált. megemelkedhetnek a kobicisztáttal egyszer)/kobicisztát (150 mg történő együttes alkalmazása során. naponta egyszer) Várt A betegek szoros megfigyelése drospirenon: szükséges a hyperkalaemia AUC: ↑ kialakulásának lehetősége miatt. Norgesztimát Norelgesztromin:
| (0,180/0,215/0,250 mg naponta | AUC: ↔ | A Genvoya és hormonális |
| egyszer)/etinilösztradiol (0,025 mg | Cmin: ↔ | fogamzásgátlók együttes |
| naponta egyszer)/ | Cmax: ↔ | alkalmazása esetén óvatosság |
emtricitabin/tenofovir-alafenamid szükséges. A hormonális 6 Norgesztrel: fogamzásgátlónak legalább 30 µg (200/25 mg naponta egyszer)
| AUC: ↔ | etinilösztradiolt és |
| Cmin: ↔ | progesztogénként összetevőként |
| Cmax: ↔ | norgesztimátot vagy drospirenont |
kell tartalmaznia, vagy a
| Etinilösztradiol: | betegeknek egy másik, megbízható |
| AUC: ↔ | fogamzásgátló módszert kell |
| Cmin: ↔ | alkalmazniuk (lásd 4.4 és 4.6 pont). |
Cmax: ↔
| Norgesztimát (naponta egyszer | Norgesztimát: | A jelentősen emelkedett |
| 0,180/0,215 mg)/etinilösztradiol | AUC: ↑ 126% | progesztogén-expozíció hosszú távú |
| (naponta egyszer | Cmin: ↑ 167% | hatásai nem ismertek. |
0,025 mg)/elvitegravir (naponta Cmax: ↑ 108% egyszer 150 mg)/kobicisztát 4 (naponta egyszer 150 mg) Etinilösztradiol: AUC: ↓ 25% Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔ Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
ANTIARITMIÁS SZEREK
| Digoxin (0,5 mg egyszeri | Digoxin: | Javasolt a digoxinszint |
| adag)/kobicisztát (150 mg ismételt | AUC: ↔ | monitorozása, ha a digoxint |
| adagokban) | Cmax: ↑ 41% | Genvoya-val kombinálják. |
| Dizopiramid | A Genvoya egyik összetevőjével | Óvatosság szükséges, valamint |
| Flekainid | sem végeztek interakciós | klinikai monitorozás javasolt, ha a |
| Szisztémás lidokain | vizsgálatokat. | Genvoya-val együtt alkalmazzák. |
Mexiletin Propafenon Kobicisztáttal együtt alkalmazás esetén ezen antiaritmiás gyógyszerek koncentrációja emelkedhet.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
VÉRNYOMÁSCSÖKKENTŐK
Metoprolol A Genvoya egyik összetevőjével Klinikai monitorozás javasolt, és Timolol sem végeztek interakciós szükség lehet az adag vizsgálatokat. csökkentésére, ha ezeket a szereket Genvoya-val együtt alkalmazzák. Kobicisztáttal együtt alkalmazás esetén a bétablokkolók koncentrációja emelkedett lehet.
| Amlodipin | A Genvoya egyik összetevőjével | A terápiás hatás és a mellékhatások |
| Diltiazem | sem végeztek interakciós | klinikai monitorozása javasolt, ha |
| Felodipin | vizsgálatokat. | ezeket a gyógyszereket |
Nikardipin Genvoya-val együtt alkalmazzák. Nifedipin Kobicisztáttal együtt alkalmazás Verapamil esetén a kalciumcsatorna-blokkolók koncentrációja emelkedett lehet.
ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK
Bozentán A Genvoya egyik összetevőjével Alternatív endothelin-receptor sem végeztek interakciós antagonisták alkalmazása fontolóra vizsgálatokat. vehető. Genvoya-val együtt alkalmazása az elvitegravir- és/vagy kobicisztátexpozíció csökkenéséhez, valamint a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.
ANTIKOAGULÁNSOK
Dabigatrán A Genvoya egyik összetevőjével A Genvoya és a dabigatrán együtt sem végeztek interakciós alkalmazása ellenjavallt. vizsgálatokat. A Genvoya-val együtt alkalmazás emelheti a dabigatrán plazmakoncentrációját, ami hasonló hatásokat eredményezhet, mint más, erős P-gp-gátlók esetén.
| Apixabán | A Genvoya egyik összetevőjével | Az apixabán, a rivaroxabán, illetve |
| Rivaroxabán | sem végeztek interakciós | az edoxabán egyidejű alkalmazása |
| Edoxabán | vizsgálatokat. | Genvoya-val nem javasolt. |
A Genvoya-val együtt alkalmazás emelheti a direkt oralis véralvadásgátló plazmakoncentrációját, ami vérzés fokozott kockázatához vezethet. Warfarin A Genvoya egyik összetevőjével Genvoya-val együtt alkalmazás sem végeztek interakciós esetén javasolt a nemzetközi vizsgálatokat. normalizált arány (INR) monitorozása. Az INR
| A Genvoya-val együtt alkalmazás | monitorozásának folytatása |
| befolyásolhatja a warfarin | szükséges a Genvoya-kezelés |
| koncentrációját. | leállítását követő első hetekben. |
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
TROMBOCITAGÁTLÓK
Klopidogrel A Genvoya egyik összetevőjével A klopidogrel és a Genvoya sem végeztek interakciós egyidejű alkalmazása nem javasolt. vizsgálatokat. A klopidogrel és a kobicisztát együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a klopidogrel aktív metabolitjának plazmakoncentrációját, ami csökkentheti a klopidogrel trombocitaellenes aktivitását. Prazugrel A Genvoya egyik összetevőjével A prazugrel adagjának módosítása sem végeztek interakciós nem szükséges. vizsgálatokat. A Genvoya-nak várhatóan nincs klinikailag jelentős hatása a prazugrel aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára.
INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK
Szalmeterol A Genvoya egyik összetevőjével Genvoya és szalmeterol egyidejű sem végeztek interakciós alkalmazása nem javasolt. vizsgálatokat. A Genvoya-val együtt alkalmazás a szalmeterol emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások kialakulásának lehetőségével jár.
HMG-COA-REDUKTÁZ INHIBITOROK
| Rozuvasztatin (10 mg-os egyszeri | Elvitegravir: | Elvitegravirral és kobicisztáttal |
| adag)/elvitegravir (150 mg naponta | AUC: ↔ | együtt alkalmazva a rozuvasztatin |
| egyszer)/kobicisztát (150 mg | Cmin: ↔ | koncentrációja átmenetileg |
| naponta egyszer) | Cmax: ↔ | emelkedett lehet. Rozuvasztatin |
Genvoya-val együtt alkalmazása Rozuvasztatin: esetén nem szükséges az adag AUC: ↑ 38% módosítása. Cmin: n.é. Cmax: ↑ 89%
| Atorvasztatin (10 mg naponta | Atorvasztatin: | Az atorvasztatin koncentrációi |
| egyszer)/elvitegravir (150 mg | AUC: ↑160% | megemelkedhetnek az |
| naponta egyszer)/kobicisztat | Cmin: n.é. | elvitegravirral és kobicisztáttal |
| (150 mg naponta | Cmax: ↑132% | történő együttes alkalmazása során. |
egyszer)/emtricitabin (200 mg Az adagolást a lehető naponta egyszer)/tenofovir fenamid Elvitegravir: legalacsonyabb dózisú (10 mg naponta egyszer) AUC: ↔ atorvasztatinnal kell kezdeni, a Cm : ↔ Genvoya-val történő együttes in Cm : ↔ alkalmazás során a betegek szoros ax megfigyelésével.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
Pitavasztatin A Genvoya egyik összetevőjével A Genvoya és a pitavasztatin sem végeztek interakciós együttes alkalmazása esetén vizsgálatokat. óvatosság szükséges. Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva a pitavasztatin koncentrációja emelkedett lehet. Pravasztatin A Genvoya egyik összetevőjével Genvoya-val együtt alkalmazása Fluvasztatin sem végeztek interakciós esetén nem szükséges az adag vizsgálatokat. módosítása. Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva ezen HMG Co-A-reduktáz inhibitorok koncentrációjának átmeneti emelkedése várható. Lovasztatin A Genvoya egyik összetevőjével A lovasztatin és szimvasztatin, Szimvasztatin sem végeztek interakciós illetve a Genvoya együtt vizsgálatokat. alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
LIPIDSZINT-MÓDOSÍTÓ SZEREK
Lomitapid A Genvoya egyik összetevőjével Lomitapiddal együtt alkalmazása sem végeztek interakciós ellenjavallt (lásd 4.3 pont). vizsgálatokat. A lomitapid koncentrációja nagyban függ a CYP3A-metabolizmustól. Genvoya-val együtt alkalmazása esetén emelkedhet a lomitapid koncentrációja, valamint a transzaminázszintek is kifejezetten nőhetnek.
5. TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ (PDE-5) INHIBITOROK
| Szildenafil | A Genvoya egyik összetevőjével | Genvoya és pulmonalis artériás |
| Tadalafil | sem végeztek interakciós | hypertonia kezelésére adott |
| Vardenafil | vizsgálatokat. | szildenafil együttes alkalmazása |
ellenjavallt. A PDE-5-inhibitorok elsősorban a
| CYP3A által metabolizálódnak. | Genvoya és pulmonalis artériás |
| Genvoya-val együtt alkalmazásuk | hypertonia kezelésére adott tadalafil |
| esetén a szildenafil és tadalafil | együttes alkalmazása során |
| koncentrációja emelkedhet, ami a | óvatosság szükséges, melybe az |
| PDE-5 inhibitorokkal kapcsolatos | adag módosításának megfontolása |
| mellékhatásokat eredményezhet. | is beletartozik. |
Genvoya-val együtt, erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazva a szildenafilből 48 óra alatt 25 mg-ot nem meghaladó, a vardenafilből 72 óra alatt 2,5 mg-ot nem meghaladó, a tadalafilből pedig 72 óra alatt 10 mg-ot nem meghaladó egyszeri adag alkalmazása javasolt.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
ANTIDEPRESSZÁNSOK
| Szertralin (50 mg-os egyszeri | Elvitegravir: | A Genvoya-val történő együttes |
| adag)/elvitegravir (150 mg naponta | AUC: ↔ | alkalmazás nem befolyásolja a |
| egyszer)/kobicisztát (150 mg | Cmin: ↔ | szertralin koncentrációját. Együttes |
| naponta egyszer)/emtricitabin | Cmax: ↔ | alkalmazás esetén dózismódosítás |
(200 mg naponta egyszer)/ nem szükséges. tenofovir-alafenamid (10 mg Tenofovir-alafenamid: 5 naponta egyszer) AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Szertralin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
| Triciklusos antidepresszánsok | A Genvoya egyik összetevőjével | Az antidepresszáns óvatos |
| (TCA-k) | sem végeztek interakciós | dózistitrálása és az |
| Trazodon | vizsgálatokat. | antidepresszánsra adott válasz |
Szelektív szerotonin-visszavétel monitorozása javasolt. gátlók (SSRI-k) Kobicisztáttal együtt alkalmazás Eszcitaloprám esetén az antidepresszánsok koncentrációja emelkedhet.
IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK
| Ciklosporin | A Genvoya egyik összetevőjével | Genvoya-val együtt alkalmazás |
| Szirolimusz | sem végeztek interakciós | esetén terápiás monitorozás |
| Takrolimusz | vizsgálatokat. | javasolt. |
Kobicisztáttal együtt alkalmazás esetén ezen immunszuppresszív szerek koncentrációja emelkedhet.
SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK
| Buszpiron | A Genvoya egyik összetevőjével | A Genvoya triazolámmal való |
| Klorazepát | sem végeztek interakciós | együttes alkalmazása ellenjavallt |
| Diazepám | vizsgálatokat. | (lásd 4.3 pont). Ahogyan az egyéb |
Esztazolám szedatívumok/hipnotikumok
| Flurazepám | A triazolám elsősorban a CYP3A | esetében is, az adag csökkentése |
| Lorazepám | által metabolizálódik. A | válhat szükségessé és a |
| Midazolám | Genvoya-val együtt alkalmazás | koncentráció monitorozása javasolt. |
Triazolám ezen gyógyszer emelkedett Zolpidem plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos vagy életveszélyes mellékhatások kialakulásának lehetőségével jár. Genvoya-val együtt alkalmazás esetén az egyéb benzodiazepinek – köztük a diazepám – koncentrációja emelkedhet. A lorazepám esetében a nem CYP-mediált eliminációs anyagcsereutak alapján nem várható a plazmakoncentrációkra gyakorolt hatás a Genvoya-val együtt alkalmazás esetén.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A Genvoya-val történő együttes
szerinti felsorolása hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás
1
Az AUC-, Cmax- és Cmin -
értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
| Orálisan alkalmazott midazolám | Midazolám: | A Genvoya orálisan alkalmazott |
| (2,5 mg-os egyszeri | AUC: ↔ | midazolámmal való együttes |
| adag)/tenofovir-alafenamid (25 mg | Cmax: ↔ | alkalmazása ellenjavallt (lásd |
naponta egyszer) 4.3 pont). A midazolám elsősorban a CYP3A
| Intravénásan alkalmazott | által metabolizálódik. A kobicisztát |
| midazolám (1 mg-os egyszeri | jelenléte miatt a Genvoya-val |
| adag)/tenofovir-alafenamid (25 mg | együtt alkalmazás ezen gyógyszer |
| naponta egyszer) | emelkedett plazmakoncentrációját |
eredményezheti, amely súlyos vagy életveszélyes mellékhatások kialakulásának lehetőségével jár.
KÖSZVÉNYELLENES SZEREK
Kolchicin A Genvoya egyik összetevőjével A kolchicin adagjának csökkentése sem végeztek interakciós válhat szükségessé. Vese- vagy vizsgálatokat. májkárosodásban szenvedő betegek esetében a Genvoya nem Genvoya-val együtt alkalmazása a alkalmazható együtt kolchicinnel. gyógyszer emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. n.é. = nem értelmezhető DOAC = direkt hatású orális anticoaguláns 1 Ha gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból rendelkezésre állnak adatok. 2 Ezeket a vizsgálatokat ritonavirral felerősített hatású elvitegravirral végezték. 3 Azonos osztályba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló gyógyszerkölcsönhatások valószínűsíthetők. 4 Ezt a vizsgálatot elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazásával végezték. 5 Ezt a vizsgálatot Genvoya alkalmazásával végezték. 6 Ezt a vizsgálatot emtricitabin/tenofovir-alafenamid alkalmazásával végezték. 7 Ezt a vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, HCV-fertőzésben szenvedő betegek várható voxilaprevir-expozíciójának eléréséhez. Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok A Genvoya-val vagy a Genvoya összetevőivel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok során nem figyeltek meg klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat, illetve nem kell ilyen gyógyszerkölcsönhatásokra számítani a Genvoya összetevői és a következő gyógyszerek között: entekavir, famciklovir, ribavirin, famotidin és omeprazol.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A Genvoya alkalmazása alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.5 pont). Terhesség Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a Genvoya-val vagy annak összetevőivel végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. A Genvoya terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Azonban terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000, a gyógyszerrel kezelt terhes nőtől származó terhességi eredmény) azt mutatja, hogy az emtricitabin alkalmazása nem okoz malformációt vagy föto-/neonatális toxicitást.
Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a külön-külön alkalmazott elvitegravir, kobicisztát vagy emtricitabin esetében a termékenységi paraméterek, a terhesség, fötális fejlődés, szülés vagy posztnatális fejlődés tekintetében. A tenofovir-alafenamiddal végzett állatkísérletek a tenofovir-alafenamid termékenységi paraméterekre, terhességre vagy fötális fejlődésre gyakorolt káros hatására utaló bizonyítékot nem mutattak (lásd 5.3 pont). A terhesség második és harmadik trimesztere során a kobicisztáttal és elvitegravirral végzett együttes kezelés hatására alacsonyabb elvitegravir expozíciót mutattak ki (lásd 5.2 pont). Csökkennek a kobicisztát szintek, ezért lehet, hogy a felerősítő hatás nem lesz megfelelő. Az elvitegravir expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséghez vezethet, és megnövelheti a HIV-fertőzés anyáról gyermekre való terjedésének a kockázatát. Ezért a terhesség folyamán nem szabad Genvoya kezelést kezdeni, azokat a nőket pedig, akik teherbe esnek a Genvoya kezelés közben, másik kezelésre kell átállítani (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az elvitegravir, a kobicisztát vagy a tenofovir-alafenamid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Kimutatták, hogy az emtricitabin kiválasztódik a humán anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy az elvitegravir, a kobicisztát és a tenofovir kiválasztódik a tejbe. Az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért a Genvoya alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység A termékenységre kifejtett hatással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre a Genvoya emberben történő alkalmazásából származó adatok. Állatkísérletek során az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid nem gyakorolt hatást a párosodásra vagy a termékenységi paraméterekre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Genvoya kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Genvoya-kezelés során szédülés kialakulásáról számoltak be.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatások kiértékelése valamennyi Genvoya-val lefolytatott II. és III. fázisú vizsgálatból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó biztonságossági adatokon alapul. A klinikai vizsgálatok során 144 héten át leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (11%), a hasmenés (7%) és a fejfájás (6%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 2. táblázatban szereplő mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100-< 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100).
2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
Gyakoriság Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek 1 Nem gyakori: anaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori: szokatlan álmok öngyilkos gondolatok és öngyilkossági kísérlet (olyan betegeknél, akiknek a Nem gyakori: kórtörténetében szerepel korábban fennálló depresszió vagy más pszichiátriai 2 betegség), depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori: | hányinger |
| Gyakori: | hasmenés, hányás, hasi fájdalom, flatulencia |
| Nem gyakori: | dyspepsia |
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: kiütés 3,4 4 Nem gyakori: angioedema , pruritus, urticaria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság 1 Ezt a mellékhatást a Genvoya esetében nem észlelték a III. fázisú klinikai vizsgálatokban, de a klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során azonosították az emtricitabin esetében, más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazva. 2 Ezt a mellékhatást a Genvoya esetében nem észlelték a III. fázisú klinikai vizsgálatokban, de a klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során azonosították az elvitegravir esetében, más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazva 3 Ezt a mellékhatást az emtricitabint tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították. 4 Ezt a mellékhatást a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Graves–Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Változások a szérum kreatininszintben A kobicisztát emeli a szérum kreatininszintet, mivel gátolja a tubularis kreatininszekréciót anélkül, hogy a vese glomeruláris funkciót befolyásolná. A Genvoya klinikai vizsgálatai során a szérum kreatininszint emelkedése a kezelés 2. hetére következett be, és 144 héten át stabilan fennmaradt. Korábban kezelésben nem részesült betegek esetében 144 heti kezelést követően 0,04 ± 0,12 mg/dl-es (3,5 ± 10,6 μmol/l) átlagos változást figyeltek meg a kiinduláshoz képest. A 144. héten a Genvoya-csoportban a kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos emelkedés kisebb mértékű volt, mint az elvitegravir 150 mg/kobicisztát 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) 245 mg (E/C/F/TDF) csoportban (különbség: -0,04, p < 0,001).
Változások a lipidszintek laboratóriumi eredményeiben Korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatokban a 144. héten mindkét kezelési csoportban növekedést figyeltek meg a kiindulási szintekhez képest az éhgyomri lipidparaméterekben, vagyis az összkoleszterinszintben, a direkt alacsony sűrűségű lipoprotein- (LDL) és magas sűrűségű lipoprotein- (HDL) koleszterinszintben és a trigliceridszintben. A kiindulási értékhez képest a 144. hétre bekövetkezett medián emelkedés ezeknél a paramétereknél nagyobb mértékű volt a Genvoya-csoportban, mint az E/C/F/TDF-csoportban (az éhgyomri összkoleszterinszintben, a direkt LDL- és HDL-koleszterin-szintben, valamint a trigliceridszintben a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p-értéke <0,001). Az összkoleszterinszint és a HDL-koleszterin-szint arányában a kiinduláshoz képest a 144. hétre bekövetkezett medián (Q1, Q3) változás 0,2 (-0,3; 0,7) volt a Genvoya-csoportban és 0,1 (-0,4; 0,6) az E/C/F/TDF-csoportban (a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p-értéke = 0,006). Gyermekek és serdülők A Genvoya biztonságosságát HIV-1-fertőzött, 12-< 18 év közötti, ≥ 35 kg testtömegű serdülőknél, (n = 100), 7–< 12 év közötti, > 25 kg testtömegű gyermekeknél ( n = 52), és 3–9 éves és ≥ 14 és < 25 kg közötti testtömegű gyermekeknél (n = 27) értékelték 48 héten át. A Genvoya-kezelésben részesült gyermekeknél és serdülőknél hasonló biztonságossági profilt tapasztaltak, mint felnőtteknél. A Genvoya-kezelés 48 hete után a gerinc és a TBLH ≥ 4%-os csökkenéséről számoltak be a serdülők 2,1%-ánál (1/47) illetve 0,0%-ánál, a 7–< 12 év közötti, > 25 kg testtömegű gyermekek 12,2%-ánál (6/49) illetve 3,9%-ánál (2/51) és a legalább 3 éves és ≥ 14 és < 25 kg közötti testtömegű gyermekek 3,7%-ánál (1/27) illetve 0,05%-ánál. Egyéb különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek A Genvoya biztonságosságát 248 HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt (n = 6) vagy virológiai szuppressziót mutató (n = 242), enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (a Cockcroft–Gault-módszerrel számított glomerularis filtrációs ráta [eGFRCG]: 30-69 ml/perc) beteg esetében értékelték 144 héten át egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-0112). Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Genvoya biztonságossági profilja hasonló volt a normális veseműködésű betegeknél tapasztalthoz (lásd 5.1 pont). A Genvoya biztonságosságát egy egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat (GS-US-292-1825) keretében értékelték 48 héten keresztül 55 olyan, virológiailag szuppresszált HIV-1-fertőzött, végstádiumú vesekárosodásban (eGFRCG < 15 ml/perc) szenvedő beteg közreműködésével, akik tartósan hemodialízis-kezelésben részesültek. A Genvoya-val kezelt, tartósan dializált, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem merült fel új biztonságossági aggály (lásd 5.2. pont). Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek A Genvoya biztonságosságát 72, egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő, HIV elleni kezelésben részesülő beteg esetében értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1249)
- hétig, melyben a betegeket más antiretrovirális kezelésről (mely 72 beteg közül 69 esetében
tenofovir-dizoproxilt tartalmazott) állították át Genvoya-ra. Az ebből a vizsgálatból származó korlátozott mennyiségű adat alapján a Genvoya biztonságossági profilja egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél hasonló volt a HIV-1-monoinfekcióban szenvedő betegeknél tapasztalthoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a betegeknél monitorozni kell a toxicitásra utaló tüneteket (lásd 4.8 pont). A Genvoya túladagolásának kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, amelybe beletartozik az élettani paraméterek monitorozása, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyelése. Mivel az elvitegravir és a kobicisztát nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy hemodialízis vagy peritoneális dialízis útján jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Az emtricitabin eltávolítható hemodialízis útján; az emtricitabin-adag bevételét követő 1,5 órán belül megkezdett, és 3 órán át tartó dialízis az emtricitabin-dózis 30%-át távolítja el. A tenofovir hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós koefficiens megközelítőleg 54%. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR18. Hatásmechanizmus Az elvitegravir egy HIV-1-integráz szál transzfer inhibitor (INSTI). Az integráz a HIV-1 által kódolt enzim, amelyre a vírusreplikáció során van szükség. Az integráz gátlása megakadályozza a HIV-1 dezoxiribonukleinsavának (DNS) a gazdasejt genomikus DNS-ébe való beépülését, megakadályozva ezzel a HIV-1 provírus kialakulását, valamint a vírusfertőzés terjedését. A kobicisztát a citokróm P450 (CYP) enzimek CYP3A alcsaládjának szelektív, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló inhibitora. A CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A-szubsztrátok, így például az elvitegravir szisztémás expozícióját olyan esetekben, amikor CYP3A-dependens metabolizmus korlátozza a biohasznosulást, és lerövidíti a felezési időt. Az emtricitabin nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) és a 2’-dezoxicitidin nukleozid analógja. Az emtricitabint a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát keletkezik. Az emtricitabin-trifoszfát gátolja a HIV replikációját oly módon, hogy a HIV reverz transzkriptáz (RT) beépíti a vírus DNS-ébe, ami a DNS-lánc terminációját eredményezi. Az emtricitabin aktivitást mutat a HIV-1, HIV-2 és HBV vírussal szemben. A tenofovir-alafenamid egy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor (NtRTI) és a tenofovir (2’-dezoxiadenozin-monofoszfát analóg) foszfonamidát prodrug-ja. A tenofovir-alafenamid bejut a sejtekbe, és fokozottabb plazmabeli stabilitásának, valamint a katepszin A általi hidrolízissel történő intracelluláris aktiválásának köszönhetően a tenofovir-alafenamid hatékonyabb a tenofovir-dizoproxilnál a tenofovirnak a vér perifériás mononuclearis sejtjeiben (PBMCS, peripheral blood mononuclear cells) (beleértve a lymphocytákat és a HIV egyéb célsejtjeit), valamint a macrophágokban történő koncentrálódása terén. Az intracellularis tenofovir ezt követően a farmakológiailag aktív tenofovir-difoszfát metabolittá foszforilálódik. A tenofovir-difoszfát gátolja a HIV replikációját oly módon, hogy a HIV RT beépíti a vírus DNS-ébe, ami a DNS-lánc terminációját eredményezi. A tenofovir aktivitást mutat a HIV-1, HIV-2 és a HBV vírussal szemben. In vitro antivirális hatás Az elvitegravir, emtricitabin és tenofovir-alafenamid sejtkultúrában szinergista antivirális hatást mutattak. Az antivirális szinergia kobicisztát jelenlétében vizsgálva is fennmaradt az elvitegravir, az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid esetében.
Az elvitegravir antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtekben, monocyta/makrophag sejtekben, valamint perifériás vérből származó lymphocytákban vizsgálták, és az 50%-os effektív koncentráció érték (EC50) a 0,02-1,7 nM-os tartományba esett. Az elvitegravir sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, G, és O kládjai ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC50-értékek 0,1 és 1,3 nM között voltak), valamint a HIV-2 ellen (0,53 nM-os EC50). A kobicisztátnak nincs kimutatható antivirális aktivitása a HIV-1 ellen, és nem antagonizálja az elvitegravir, az emtricitabin vagy a tenofovir antivirális hatásait. Az emtricitabin antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, a MAGI CCR5 sejtvonalban és PBMC-kben vizsgálták. Az emtricitabin EC50-értékei a 0,0013-0,64 µM tartományban voltak. Az emtricitabin sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, és G kládok ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC50 értékek 0,007 és 0,075 µM között voltak), és törzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 értékek 0,007 és 1,5 µM között). A tenofovir-alafenamid antivirális aktivitását laboratóriumi és B altípusú HIV-1 klinikai izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, PBMC-kben, elsődleges monocita/makrofág sejtekben és CD4+ T-lymphocytákban vizsgálták. A tenofovir-alafenamid EC50 értékei a 2,0 és 14,7 nM közötti tartományban voltak. A tenofovir-alafenamid sejtkultúrában a HIV-1 valamennyi csoportja (M, N és O) ellen mutatott antivirális aktivitást, beleértve az A, B, C, D, E, F és G alcsoportokat (az EC50-értékek 0,10 és 12,0 nM között voltak), és törzsspecifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 értékek 0,91 és 2,63 nM között). Rezisztencia In vitro Az elvitegravirral szembeni csökkent érzékenység leggyakrabban a T661, E92Q és Q148R elsődleges integráz mutációkkal jár együtt. A sejtkultúrákban kiszelektált izolátumok esetében megfigyelt további integráz mutációk közé a következők tartoztak: H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q és R263K. A raltegravirra kiszelektált T66A/K, Q148H/K és N155H szubsztitúciókat hordozó HIV-1 keresztrezisztenciát mutatott elvitegravirra. A kobicisztát esetében in vitro rezisztencia az antivirális aktivitás hiánya miatt nem mutatható ki. Az emtricitabinnal szembeni csökkent érzékenység a HIV-1 RT-ban bekövetkező M184V/I mutációkkal jár együtt. A tenofovir-alafenamiddal szemben csökkent érzékenységű HIV-1-izolátumok K65R mutációt expresszálnak a HIV-1 RT-ban, ezen kívül átmeneti jelleggel K70E mutációt figyeltek meg a HIV-1 RT-ban. A K65R mutációt hordozó HIV-1 izolátumok kismértékű csökkent érzékenységet mutatnak abakavirral, emtricitabinnal, tenofovirral és lamivudinnal szemben. Korábban nem kezelt betegek Egy összevont elemzésben genotipizálást végeztek olyan, antiretrovirális szerekkel korábban nem kezelt, valamint a III. fázisú GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 vizsgálatokban Genvoya-val kezelt betegek plazmájából származó HIV-1 izolátumokon, akiknél a virológiai válasz hiányának megállapításakor, a 144. héten vagy a kezelés idő előtti felfüggesztésekor a HIV-1 RNS kópiaszámuk elérte vagy meghaladta a 400 kópia/ml-t. A 144. hétig a kiinduláskor és a Genvoya-kezelés sikertelenségének megállapításakor nyert izolátumpárokból származó, értékelhető genotípus adatokkal rendelkező 22 beteg közül 12 beteg HIV-1 izolátumaiban (866 beteg közül 12-nél [1,4%]), míg az E/C/F/TDF kezelési csoportban a kezelés sikertelenségének megállapításakor értékelhető genotípus adatokkal rendelkező betegektől nyert 20 izolátum közül 12 esetében (867 beteg közül 12-nél [1,4%]) figyelték meg az elvitegravirral, emtricitabinnal vagy tenofovir-alafenamiddal szembeni rezisztenciával járó, egy vagy több elsődleges mutáció kialakulását. A Genvoya-csoport azon 12 betegétől származó HIV-1 izolátumok esetében, akiknél rezisztencia alakult ki, a következő
mutációk jelentkeztek: M184V/I (n = 11) és K65R/N (n = 2) a RT-ban és T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) és N155H (n = 2) az integrázban. Az E/C/F/TDF-csoport azon 12 betegétől származó HIV-1 izolátumok esetében, akiknél rezisztencia alakult ki, a következő mutációk jelentkeztek: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) és L210W (n = 1) a RT-ban, valamint E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) és N155H/S (n = 3) az integrázban. Mindkét kezelési csoportban a legtöbb olyan HIV-1 izolátumban, amelyek olyan betegektől származtak, akiknél elvitegravirral szembeni rezisztenciát eredményező mutációk alakultak ki, mind emtricitabinnal, mind elvitegravirral szembeni rezisztencia-mutációk is jelentkeztek. A végleges rezisztenciaanalízis alapját képező populációba tartozó betegeknél elvégzett fenotípuselemzés során a Genvoya-csoportban 22 beteg közül 7-nél (32%), míg az E/C/F/TDF-csoportban 20 beteg közül 7-nél (35%) észleltek az elvitegravirral szemben csökkent érzékenységű HIV-1 izolátumot, továbbá a Genvoya-csoportban 8 beteg (36%), míg az E/C/F/TDF-csoportban 7 beteg (35%) HIV-1 izolátumai voltak csökkent érzékenységűek emtricitabinnal szemben. A Genvoya-csoportban egy betegnél (22-ből 1 [4,5%], és az E/C/F/TDF-csoportban is 2 betegnél (20-ból 2 [10%] tapasztaltak tenofovirral szembeni csökkent érzékenységet. Virológiai szuppressziót mutató betegek Virológiai szuppressziót mutató betegekkel végzett egyik olyan klinikai vizsgálatban, melynek során a betegek emtricitabin/tenofovir-dizoproxil tartalmú terápiáról és egy harmadik szerről váltottak át Genvoya-ra (GS-US-292-0109, n = 959), a 96. hétig három olyan beteget azonosítottak, akinél a HIV-1 rezisztenssé (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) vált a Genvoya-val szemben. Egyidejű HIV-és HBV-fertőzésben szenvedő betegek Egy egyidejűleg HIV-és krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő, virológiai szuppressziót mutató betegek körében végzett klinikai vizsgálatban azok közül, akik Genvoya-t kaptak 48 héten át (GS-US-292-1249, n = 72), 2 betegnél vált indokolttá a rezisztencia analízis elvégzése. A 2 beteg esetében a HIV-1 és HBV vírusokban nem azonosítottak aminosav szubsztitúciót a Genvoya bármely összetevőjével szemben mutatott rezisztenciával összefüggésben. Keresztrezisztencia HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt vagy virológiai szuppressziót mutató betegeknél Az elvitegravirral szemben rezisztens vírusok az INSTI raltegravirral szemben változó fokú keresztrezisztenciát mutatnak a mutációk típusától és számától függően. A T66I/A mutációt expresszáló vírusok megőrzik a raltegravirral szembeni érzékenységüket, míg az egyéb mintázatú mutációkat expresszáló legtöbb vírus csökkent érzékenységet mutat a raltegravirral szemben. Az elvitegravirral vagy raltegravirral szembeni rezisztencia-mutációkat expresszáló vírusok megőrzik a dolutegravirral szembeni érzékenységüket. Az emtricitabinra rezisztens M184V/I szubsztitúciót hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R és K70E mutációk csökkent érzékenységet eredményeznek az abakavirral, didanozinnal, lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szemben, viszont megőrzik az érzékenységüket a zidovudinnal szemben. Klinikai adatok HIV-1 fertőzött, korábban nem kezelt betegek A GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 vizsgálatban 1:1 arányban randomizálták a betegeket Genvoya naponta egyszeri (n = 866) vagy elvitegravir 150 mg/kobicisztát 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) naponta egyszeri alkalmazására. Az átlagéletkor 36 év volt (tartomány: 18-76 év); 85% volt férfi, 57% fehérbőrű, 25% feketebőrű és 10% ázsiai. A betegek 19%-a volt hispán/latin-amerikai származású. Az átlagos 10 kiindulási plazma HIV-1 RNS-szint 4,5 log kópia/ml (tartomány: 1,3-7,0 kópia/ml) volt, és a beteg 23%-ánál állt fenn 100 000 kópia/ml-t meghaladó vírusterhelés. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám
3 3 3 427 sejt/mm (tartomány: 0-1360 sejt/mm ) volt, és a betegek 13%-ánál állt fenn 200 sejt/mm alatti CD4+ sejtszám. A Genvoya a 144. héten az E/C/F/TDF-tal történő összehasonlítás alapján statisztikai szuperioritást mutatott az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint elérését illetően. A százalékbeli eltérés 4,2% volt (95% CI: 0,6 – 7,8%). A 48. és a 144. héten kapott összesített kezelési eredmények a 3. táblázatban láthatók.
3. táblázat: A GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 vizsgálatok összesített virológiai eredményei
a,b
a 48. és a 144. héten
48. hét 144. hét
Genvoya E/C/F/TDF Genvoya E/C/F/TDF
(n = 866) (n = 867) (n = 866) (n = 867)
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 92% 90% 84% 80%
Kezelési különbség 2,0% (95% CI: -0,7%-4,7%) 4,2% (95% CI: 0,6%-7,8%)
c
HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml 4% 4% 5% 4%
A 48. vagy 144. heti 4% 6% 11% 16%
ablakperiódusban nincs
virológiai adat
Nemkívánatos esemény 1% 2% 1% 3% vagy elhalálozás miatt abbahagyta a vizsgálati d gyógyszer szedését Egyéb ok miatt 2% 4% 9% 11% abbahagyta a vizsgálati gyógyszer szedését, és az utolsó meglévő HIV-1 RNS eredmény e < 50 kópia/ml Nincs adat az 1% < 1% 1% 1% ablakperiódusban, de szedi a vizsgálati gyógyszert
Az 50 kópia/ml alatti
HIV-1 RNS-szinttel
rendelkező betegek aránya
(%) alcsoportonként
Életkor < 50 év 716/777 (92%) 680/753 (90%) 647/777 (83%) 602/753 (80%) ≥ 50 év 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 92/114 (81%) Nem Férfi 674/733 (92%) 673/740 (91%) 616/733 (84%) 603/740 (81%) Nő 126/133 (95%) 111/127 (87%) 113/133 (85%) 91/127 (72%) Rassz Feketebőrű 197/223 (88%) 177/213 (83%) 168/223 (75%) 152/213 (71%) Nem feketebőrű 603/643 (94%) 607/654 (93%) 561/643 (87%) 542/654 (83%) Kiindulási vírusterhelés ≤ 100 000 kópia/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 567/670 (85%) 537/672 (80%) > 100 000 kópia/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 162/196 (83%) 157/195 (81%) Kiindulási CD4+ sejtszám 3 < 200 sejt/mm 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 94/117 (80%) 3 ≥ 200 sejt/mm 703/753 (93%) 680/750 (91%) 635/753 (84%) 600/750 (80%)
48. hét 144. hét
Genvoya E/C/F/TDF Genvoya E/C/F/TDF
(n = 866) (n = 867) (n = 866) (n = 867)
HIV-1 RNS < 20 kópia/ml 84,4% 84,0% 81,1% 75,8%
Kezelési különbség 0,4% (95% CI: -3,0%-3,8%) 5,4% (95% CI: 1,5%-9,2%) E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát a A 48. heti ablakperiódus a 294. és a 377. (beleszámított) nap között volt; a 144. heti ablakperiódus a 966. és a 1049.(beleszámított) nap között volt. b A betegeket mindkét vizsgálatban rétegezték a kiindulási HIV-1 RNS-szint (≤ 100 000 kópia/ml, > 100 000-≤ 400,000 kópia/ml vagy > 400 000 kópia/ml), a CD4+ sejtszám (< 50 sejt/μl, 50-199 sejt/μl vagy ≥ 200 sejt/μl), valamint régió (USA vagy nem USA) szerint. c Azok a betegek tartoztak ide, akiknek a 48. vagy 144. heti ablakperiódusban ≥ 50 kópia/ml volt a vírusterhelésük; azok a betegek, akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést; azok a betegek, akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥ 50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek. d Azok a betegek tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódusban. e Azok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb. 3 A CD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés 230 sejt/mm volt 3 a Genvoya-val kezelt betegeknél, és 211 sejt/mm az E/C/F/TDF terápiával kezelt betegeknél 3 3 (p = 0,024) a 48. héten, és 326 sejt/mm volt a Genvoya-val kezelt betegeknél, és 305 sejt/mm az E/C/F/TDF terápiával kezelt betegeknél (p = 0,06) a 144. héten. HIV-1-fertőzött, virológiai szuppressziót mutató betegek A GS-US-292-0109 vizsgálatban az efavirenz (EFV)/emtricitabin (FTC)/tenofovir-dizoproxil, a FTC/tenofovir-dizoproxil plusz atazanavir (kobicisztáttal vagy ritonavirral felerősített hatású) vagy E/C/F/TDF terápiáról Genvoya-kezelésre történő váltás hatásosságát és biztonságosságát értékelték virológiai szuppressziót mutató (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml), HIV-1-fertőzőtt felnőttek (n = 1436) bevonásával végzett randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során. Feltétel volt, hogy a beteg legalább 6 hónapon át stabil virológiai szuppressziót (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) mutasson a kiindulási terápiája mellett, és olyan HIV-1-fertőzése legyen a vizsgálatba való belépést megelőzően, amely a Genvoya egyik összetevőjével szemben sem rendelkezik rezisztencia-mutációval. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a kiinduláskor Genvoya-ra történő váltásra (n = 959), vagy a kiindulási antiretrovirális terápia további alkalmazására (n = 477). A betegek átlagéletkora 41 év (tartomány: 21-77 év) volt; 89%-uk volt férfi, 67%-uk fehérbőrű és 19%-uk feketebőrű. Az átlagos 3 3 kiindulási CD4+ sejtszám 697 sejt/mm (tartomány: 79-1951 sejt/mm ) volt. A betegeket a korábban alkalmazott terápia szerint rétegezték. A szűréskor a betegek 42%-a FTC/tenofovir-dizoproxil plusz atazanavir (kobicisztáttal vagy ritonavirral felerősített hatású) terápiában, 32%-a E/C/F/tenofovir-dizoproxil terápiában és 26%-a EFV/FTC/TDF terápiában részesült. A tenofovir-dizoproxil-alapú terápiáról Genvoya-ra történő váltás a kiindulási terápia további alkalmazásával összehasonlítva előnyösebb hatású volt az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint fenntartása tekintetében (4. táblázat).
a b
4. táblázat: A GS-US-292-0109 vizsgálat virológiai eredményei a 48. és a 96. héten
48. hét 96. hét
Genvoya Kiindulási Genvoya Kiindulási
(n = 959) terápia (n = 959) terápia
(n = 477) (n = 477)
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 97% 93% 93% 89%
Kezelési különbség 4,1% (95% CI: 1,6–6,7%, 3,7% (95% CI: 0,4–7,0%, c c p < 0,001) p < 0,017)
48. hét 96. hét
Genvoya Kiindulási Genvoya Kiindulási
(n = 959) terápia (n = 959) terápia
(n = 477) (n = 477)
d
HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml 1% 1% 2% 2%
A 48. heti/96. heti ablakperiódusban nincs 2% 6% 5% 9%
virológiai adat
Nemkívánatos esemény vagy elhalálozás 1% 1% 1% 3% miatt abbahagyta a vizsgálati gyógyszer e szedését Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálati 1% 4% 3% 6% gyógyszer szedését, és az utolsó meglévő f HIV-1 RNS adata < 50 kópia/ml Nincs adat az ablakperiódusban, de szedi 0% < 1% 1% < 1% a vizsgálati gyógyszert
Az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szinttel
rendelkező betegek aránya (%) a korábban
alkalmazott terápia szerint
EFV/FTC/tenofovir-dizoproxil 96% 90% 90% 86% FTC/tenofovir-dizoproxil plusz 97% 92% 92% 88% felerősített hatású atazanavir E/C/F/TDF 98% 97% 96% 93% EFV = efavirenz; FTC = emtricitabin; E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát a A 48. heti ablakperiódus a 294. és a 377. (beleszámított) nap között volt. b A 96. heti ablakperiódus a 630. és a 713. (beleszámított) nap között volt. c A százalékos virológiai sikerarányt összehasonlító szuperioritási próba p-értékét a korábban alkalmazott terápia (EFV/FTC/tenofovir-dizoproxil, FTC/tenofovir-dizoproxil plusz felerősített hatású atazanavir vagy E/C/F/TDF) szerinti rétegzést alkalmazó CMH-próbával határozták meg. d Azok a betegek tartoztak ide, akiknek a 48. heti vagy 96. heti ablakperiódusban ≥ 50 kópia/ml volt a vírusterhelésük; azok a betegek, akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést; azok a betegek, akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥ 50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek. e Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódusban. f Azok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, HIV-1-fertőzött betegek A GS-US-292-0112 vizsgálatban a Genvoya hatásosságát és biztonságosságát értékelték 242, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (eGFRCG: 30-69 ml/perc) szenvedő HIV-1-fertőzött beteg bevonásával végzett nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban. A betegek virológiai szuppressziót mutattak (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) a Genvoya-ra történő váltást megelőző legalább 6 hónapon át. Az átlagéletkor 58 év (tartomány: 24-82 év) volt, és 63 beteg (26%) volt 65 éves vagy idősebb. Hetvenkilenc százalék volt férfi, 63% fehérbőrű, 18% feketebőrű és 14% ázsiai. A betegek 13%-a volt hispán/latin-amerikai származású. A kiinduláskor 80 betegnek (33%) volt 50 ml/perc alatti az eGFRCG–értéke és 162 betegnek volt legalább 50 ml/perc az eGFRCG–értéke. A medián eGFR 3 3 56 ml/perc volt. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 664 sejt/mm (tartomány: 126-1813 sejt/mm ) volt. A 144. héten a betegek 83,1%-ánál (197/237 beteg) maradt fenn az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint a Genvoya-ra történt váltás után. A GS-US-292-1825 számú vizsgálatban a Genvoya hatékonyságát és biztonságosságát egy olyan nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben 55 olyan HIV-1-fertőzött felnőtt vett részt, akiknek végstádiumú vesekárosodásuk volt (eGFRCG < 15 ml/perc), és legalább 6 hónapig hemodialízisben részesültek a Genvoya-ra történő átállás előtt. A betegek legalább 6 hónapig virológiai szuppressziót mutattak (HIV-1-RNS < 50 kópia/ml), mielőtt a Genvoya-ra váltottak.
Az átlagos életkor 48 év (23–64 év) volt. 76%-uk volt férfi, 82%-uk fekete bőrű és 18%-uk fehér bőrű. A betegek 15%-a hispán/latin eredetűnek vallotta magát. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtek száma 3 3 545 sejt/mm volt (tartomány: 205–1473 sejt/mm ). A 48. héten 81,8% (45/55 beteg) esetében megmaradt a HIV-1-RNS < 50 kópia/ml-t a Genvoya-ra való áttérés után. A laboratóriumi vizsgálatokban az éhgyomri lipidprofilban nem tapasztaltak klinikailag szignifikáns változást a Genvoya-ra váltó betegeknél. Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek A nyílt elrendezésű GS-US-292-1249 vizsgálatban a Genvoya hatásosságát és biztonságosságát értékelték egyidejű HIV-1 és krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél. A 72 beteg közül hatvankilenc korábban tenofovir-dizoproxil-tartalmú antiretrovirális terápiában részesült. A Genvoya kezelés kezdetén a 72 beteg legalább 6 hónapon át virológiai szuppressziót (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) mutatott HBV- DNS-szuppresszióval vagy a nélkül, kompenzált májfunkció mellett. Az átlagos életkor 50 év volt (tartomány: 28–67 év), a betegek 92%-a férfi, 69%-a 3 fehér bőrű, 18%-a fekete bőrű és 10%-a ázsiai volt. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 636 sejt/mm (szélső értékek: 263-1498) volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 86%-a mutatott (62/72) HBVszuppressziót (HBV DNS < 29 NE/ml), és 42% (30/72) volt HBeAg-pozitív. A vizsgálat megkezdésekor HBeAg-pozitív betegek közül 30-ból 1 (3,3%) mutatott anti-HBe szerokonverziót a 48. héten. A vizsgálat megkezdésekor HBsAg-pozitív betegek közül 70-ből 3 (4,3%) mutatott anti-HBs szerokonverziót a 48. héten. A 48. hétre a betegek 92%-ánál (66/72) maradt fenn a HIV1- RNS < 50 kópia/ml szint a Genvoya kezelésre való váltás után. A CD4+ sejtszámban a kiinduláshoz képest a 48. hétre bekövetkezett 3 átlagos változás -2 sejt/mm volt. A betegek 92%-a HBV-DNS < 29 NE/ml szintet mutatott a
- héten, „hiányzó adat = sikertelen kezelés” analízis használatával. A vizsgálat megkezdésekor
HBV-szuppressziót mutató 62 beteg közül 59 továbbra is szuppressziót mutatott, 3 beteg adatai pedig hiányoztak. A vizsgálat megkezdésekor HBV-szuppressziót nem mutató (HBV DNS ≥ 29 NE/ml) 10 beteg közül 7 szuppresszálttá vált, 2 detektálható maradt, 1 beteg adatai pedig hiányoztak. Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a Genvoya alkalmazásával korábban nem kezelt, egyidejű HIV/HBV fertőzésben szenvedő betegeknél. Változások a csontsűrűség paramétereiben Korábban kezelésben nem részesült betegekkel végzett vizsgálatok során 144 heti kezelés után a Genvoya alkalmazása a csontsűrűség (bone mineral density [BMD]) kisebb mértékű csökkenésével járt, mint az E/C/F/TDF alkalmazása, a csípő (átlagos változás: -0,8% vs -3,4%, p < 0,001) és a lumbalis gerinc (átlagos változás: -0,9% vs -3,0%, p < 0,001) DXA-vizsgálatával mérve. Tenofovir-dizoproxil tartalmú terápiáról Genvoya-ra történő váltás után 96 héttel javulást észleltek a BMD-ben a tenofovir-dizoproxil tartalmú terápia fenntartásához képest. Változások a renalis paraméterekben Korábban kezelésben nem részesült betegekkel végzett vizsgálatok során a Genvoya alkalmazása kisebb mértékben befolyásolta a renalis biztonságossági paramétereket (144 heti kezelés után a Cockcroft-Gault-módszerrel számított glomerularis filtrációs ráta és a vizelet fehérje/kreatinin arány, és 96 heti kezelés után a vizelet albumin/kreatinin arány alapján mérve), mint az E/C/F/TDF alkalmazása (lásd még 4.4 pont). A kezelés 144 hetében egy alany sem szakította meg a Genvoya kezelést a terápia következtében a vesét érintő mellékhatás miatt, szemben 12 alannyal, akik megszakították az E/C/F/TDF (p < 0,001) kezelést. A kedvezőbb renalis biztonságossági profil a 96. hétig fennmaradt azoknál a betegeknél, akiket Genvoya-ra állítottak át, szemben azokkal, akik a tenofovir-dizoproxil tartalmú kezelésen maradtak.
Gyermekek és serdülők GS-US-292-0106 vizsgálat A nyílt elrendezésű GS-US-292-0106 vizsgálatban a Genvoya hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikáját értékelték HIV-1-fertőzött, kezelésben korábban nem részesült, 12–< 18 év közötti, ≥ 35 kg testtömegű serdülőknél (n = 50) az 1. csoportban, virológiai szuppressziót mutató, 7–< 12 év közötti, > 25 kg testtömegű gyermekeknél (n = 52) a 2. csoportban, és virológiai szuppressziót mutató 3 és 9 év közötti, ≥ 14 kg és < 25 kg közötti testtömegű gyermekeknél (n = 27) a 3. csoportban. A betegek átlagéletkora az 1. csoportban 15 év (tartomány: 12-17 év) volt; 44%-uk volt férfi, 12%-uk ázsiai és 88%-uk feketebőrű. A kiinduláskor a plazma átlagos HIV-1 RNS-szintje 4,6 log10 kópia/ml, a 3 3 medián CD4+ sejtszám 456 sejt/mm (tartomány: 95-1110 sejt/mm ), a CD4+ sejtek medián %-os aránya pedig 23% (tartomány: 7-45%) volt. Összesítve a betegek 22%-ánál volt 100 000 kópia/ml felett a plazma HIV-1 RNS-szintje. A 48. héten a kezelésben korábban nem részesült HIV-1-fertőzött serdülőknél a Genvoya-ra kialakult virológiai válaszarány hasonló volt a kezelésben korábban nem részesült HIV-1-fertőzött felnőttekkel végzett vizsgálatok során megfigyelt válaszarányokhoz. A Genvoya-val kezelt betegek 92%-ánál (46/50) volt 50 kópia/ml alatt a plazma HIV-1 RNS-szintje. A CD4+ sejtszámban a kiinduláshoz 3 képest a 48. hétre bekövetkezett átlagos emelkedés 224 sejt/mm volt. Három betegnél tapasztaltak virológiai hatástalanságot a 48. héten; a Genvoya-terápiával szemben nem észleltek vírusrezisztenciát. A 2. csoportban a betegek átlagos életkora 10 év (tartomány: 7–11 év), átlagos kiindulási testtömege pedig 32 kg (tartomány: 26–58 kg) volt; 42%-uk volt fiú, 25%-uk ázsiai és 71%-uk fekete bőrű. A 3 3 kiinduláskor a CD4+ sejtek medián száma 926 sejt/mm (tartomány: 336–1611 sejt/mm ), medián %-os aránya pedig 38% (tartomány: 23–51%) volt. A Genvoya-ra váltást követően a 2. csoport betegeinek 98%-a (51/52) továbbra is szuppressziót mutatott (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) a 48. héten. A CD4+ sejtek számában, illetve százalékos 3 arányában a 48. héten a kiinduláshoz képest észlelt átlagos változás −66 sejt/mm , illetve −0,6% volt. Az 52 beteg közül 1 beteg felelt meg a rezisztencia analízisbe való bevonás kritériumainak a 48. hétig; nem azonosítottak rezisztenciát a Genvoya-val szemben a 48. hétig. A 3. csoportban a betegek átlagos életkora 6 év (tartomány: 3–9 év), átlagos kiindulási testtömege pedig 19 kg (tartomány: 15–24 kg) volt; 37%-uk volt fiú, 11%-uk ázsiai és 89%-uk fekete bőrű. A 3 3 kiinduláskor a CD4+ sejtek medián száma 1061 sejt/mm (tartomány: 383–2401 sejt/mm ), medián %-os aránya pedig 37% (tartomány: 24–53%) volt. A Genvoya-ra váltást követően a 3. csoport betegeinek 96%-a (26/27) továbbra is szuppressziót mutatott (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) a 48. héten. A CD4+ sejtek számában, illetve százalékos 3 arányában a 48. héten a kiinduláshoz képest észlelt átlagos változás −179 sejt/mm , illetve 0,2% volt. Egyetlen betegnél volt virológiai hatástalanság a 48. héten; nem azonosítottak rezisztenciát a Genvoya-val szemben a 48. hétig. GS-US-292-1515 vizsgálat A GS-US-292-1515 vizsgálatban a Genvoya hatásosságát és biztonságosságát nyílt elrendezésű vizsgálat keretében értékelték HIV-1-fertőzött, virológiai szuppressziót mutató, 12 és 18 év közötti, ≥ 35 kg testtömegű serdülőknél (n = 50). A vizsgálatban részt vevő betegek medián életkora 15 év (tartomány: 12–17 év) volt, 64%-uk volt nő, 3 és 98%-uk fekete bőrű. A vizsgálat megkezdésekor a medián CD4+-sejtszám 742 sejt/mm 3 (tartomány: 255–1246 sejt/mm ) volt, a medián CD4+% pedig 34% (tartomány: 21–53%). A Genvoya-kezelésre váltást követően a betegek 90%-a (45/50) továbbra is szuppressziót mutatott (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) a 48. héten. A CD4+-sejtszám, illetve -százalék átlagos változása a 3 vizsgálat megkezdéséhez képest a 48. héten −43 sejt/mm , illetve −0,1% volt. A vizsgálat végéig öt
vizsgálati alanynál tapasztaltak virológiai hatástalanságot. A Genvoya-val szemben nem észleltek fenotípusos vagy genotípusos rezisztenciát.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás HIV-1-fertőzött betegeknél az étkezés közben történő, per os beadás után az elvitegravir esetében az adag beadása után körülbelül 4 óra, a kobicisztát esetében 3 óra, az emtricitabin esetében 3 óra, a tenofovir-alafenamid esetében pedig 1 óra elteltével figyelték meg a csúcskoncentrációt a plazmában. HIV-1-fertőzött betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax, AUCtau, és Ctrough érték (átlag ± SD) sorrendben 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg×óra/ml, illetve 0,45 ± 0,26 µg/ml volt az elvitegravir esetében, ami ~10-es inhibitoros hányadost eredményez [a mélyponti koncentráció (Ctrough) és a vad-típusú HIV-1 vírusra vonatkozó, fehérjekötődéssel korrigált IC95 aránya]. A Cmax, AUCtau, és Ctrough értékek vonatkozó dinamikus egyensúlyi átlaga (átlag ± SD) a kobicisztát esetében sorrendben 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg×óra/ml, illetve 0,05 ± 0,13 µg/ml volt, az emtricitabin esetében 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg×óra/ml, illetve 0,14 ± 0,25 µg/ml volt. A tenofovir-alafenamid esetében dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax és AUCtau sorrendben 0,16 ± 0,08 µg/ml és 0,21 ± 0,15 µg/ml volt. Az elvitegravir esetében a Cmax 22%-kal, az AUC pedig 36%-kal emelkedett könnyű étel, valamint 56%-kal, illetve 91%-kal magas zsírtartalmú étel fogyasztásakor az éhgyomri állapothoz képest. A kobicisztát expozíciót könnyű étel fogyasztása nem befolyásolta, és bár magas zsírtartalmú étel fogyasztásakor a Cmax- és AUC-értékekben enyhe, a Cmax esetében 24%-os, az AUC esetében pedig 18%-os csökkenés következett be, az elvitegravirra kifejtett farmakológiai hatásfokozó aktivitásban nem figyeltek meg különbséget. Az emtricitabin expozíciót nem befolyásolta a könnyű, illetve magas zsírtartalmú étel fogyasztása. Az éhgyomri állapothoz képest a Genvoya könnyű étellel (~400 kcal, 20% zsír) vagy magas zsírtartalmú étellel (~800 kcal, 50% zsír) együtt beadása nem befolyásolta klinikailag számottevő mértékben az összesített tenofovir-alafenamid-expozíciót (az AUC könnyű étel fogyasztása esetén körülbelül 15%-kal, míg magas zsírtartalmú étel fogyasztásakor 18%-kal volt magasabb, mint éhgyomri állapotban). Eloszlás Az elvitegravir 98-99%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 1 ng/ml és 1,6 µg/ml közötti tartományon belül független a gyógyszer koncentrációjától. A plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya 1,37 volt. A kobicisztát 97-98%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, és a plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya 2 volt. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van, és a 0,02-200 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. A plazma csúcskoncentráció elérésekor a plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya ~1,0 volt, míg az ondóban, illetve a plazmában mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya ~4,0 volt. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése az emberi plazmafehérjékhez 0,7% alatt van, és a 0,01-25 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. A tenofovir-alafenamid humán plazmafehérjékhez való kötődése ex vivo, klinikai vizsgálatok során levett mintákban körülbelül 80%-os volt. Biotranszformáció Az elvitegravir elsősorban a CYP3A enzim által végzett oxidatív metabolizáción, másodsorban az 14 UGT1A1/3 enzimek általi glükuronidáción esik át. Felerősített hatású [ C]-elvitegravir orális alkalmazását követően az elvitegravir volt az uralkodó forma a plazmában, amely a keringő radioaktivitás ~94%-át tette ki. Az aromás és alifás hidroxiláción, illetve a glükuronidáción átesett
metabolitok nagyon kis koncentrációban vannak jelen, számottevően alacsonyabb antivirális aktivitást mutatnak a HIV-1 ellen, továbbá nem járulnak hozzá az elvitegravir összességében mutatott antivirális aktivitásához. A kobicisztát a CYP3A (túlnyomórészt) és a CYP2D6 (kisebb mértékben) által mediált oxidáció útján 14 metabolizálódik, és nem esik át glükuronidáción. [ C]-kobicisztát orális alkalmazását követően a plazmában keringő radioaktivitás 99%-át a változatlan formában lévő kobicisztát tette ki. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az emtricitabin nem gátolja a humán CYP enzimeket. 14 [ C]-emtricitabin alkalmazását követően a teljes emtricitabin dózis kimutatható volt a vizeletből (~86%) és a székletből (~14%). A dózis 13%-át három feltételezett metabolit formájában mutatták ki a vizeletből. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis ~9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis ~4%-a). Egyéb metabolitot nem azonosítottak. Emberben a tenofovir-alafenamid eliminációjának fő útja a metabolizmus, ami az oralis adag több mint 80%-át teszi ki. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a tenofovir-alafenamidot tenofovirrá (fő metabolit) metabolizálja a katepszin A a PBMC-ekben (köztük a lymphocytákban és a HIV egyéb célsejtjeiben) és a makrophagokban; valamint a karboxil-észteráz-1 a májsejtekben. In vivo a tenofovir-alafenamid tenofovirrá (fő metabolit) hidrolizálódik a sejtekben, ami ezután az aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá foszforilálódik. Humán klinikai vizsgálatokban a Genvoya-ban található 10 mg-os tenofovir-alafenamid dózis az E/C/F/TDF készítményben megtalálható 245 mg-os tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) oralis dózishoz képest több mint 4-szer magasabb tenofovir-difoszfát-koncentrációt eredményezett a PBMC-ekben, és több mint 90%-kal alacsonyabb tenofovir-koncentrációt a plazmában. In vitro vizsgálatokban a tenofovir-alafenamidot nem metabolizálja a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6 enzim. A CYP3A4 enzim minimális mértékben metabolizálja a tenofovir-alafenamidot. A közepesen erős CYP3A-induktor efavirenz tesztszubsztráttal történő együttes adás nem befolyásolta jelentős mértékben a tenofovir-alafenamid-expozíciót. 14 Tenofovir-alafenamid adása után a plazma [ C]-radioaktivitása időfüggő profilt mutatott, melynek során az első órákban a tenofovir-alafenamid, a fennmaradó időszakban pedig a húgysav volt a legnagyobb mennyiségben jelenlévő entitás. Elimináció 14 Orális alkalmazás esetén a [ C]-elvitegravir/ritonavir dózis 94,8%-a volt kimutatható a székletből, ami megfelel az elvitegravir hepatobiliaris excretiójának; az alkalmazott dózis 6,7%-a volt kimutatható a vizeletből. Az E/C/F/TDF alkalmazása után az elvitegravir plazmában mérhető medián terminális féléletideje körülbelül 12,9 óra. 14 Orális alkalmazás esetén [ C]-kobicisztát dózis 86%-a a székletből, és 8,2%-a a vizeletből volt kimutatható. Az E/C/F/TDF alkalmazása után a kobicisztát plazmában mérhető medián terminális féléletideje körülbelül 3,5 óra, és az ezzel járó kobicisztát-expozíció az elvitegravir számára olyan mélyponti koncentrációt (Ctrough) biztosítanak, amely meghaladja a vad-típusú HIV-1 vírusra vonatkozó, fehérjekötődéssel korrigált IC95-értéknek körülbelül a 10-szeresét. Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra. Az intakt tenofovir-alafenamid renalis excretiója kisebb jelentőségű anyagcsereút, az adag kevesebb mint 1%-a választódik ki vizelettel. A tenofovir-alafenamid főként a tenofovirrá történő metabolizmussal eliminálódik. A tenofovir-alafenamid medián felezési ideje a plazmában 0,51 óra, míg a tenofoviré 32,37 óra. A tenofovir a vesén keresztül eliminálódik a szervezetből, amelyben glomerularis filtráció és aktív tubularis szekréció egyaránt részt vesz.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Életkor, nem és etnikai hovatartozás A kobicisztáttal felerősített hatású elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin, illetve a tenofovir-alafenamid esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a nemek, illetve az etnikai hovatartozás tekintetében. A GS-US-292-0106 vizsgálat során Genvoya-kezelésben részesült 24, 12-< 18 éves serdülő betegnél elért elvitegravir-, kobicisztát-, emtricitabin-, tenofovir- és tenofovir-alafenamid-expozíció hasonló volt a korábban nem kezelt felnőtteknél Genvoya alkalmazását követően elért expozíciókhoz (5. táblázat).
5. táblázat: Az elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin, tenofovir és tenofovir-alafenamid
farmakokinetikája antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült serdülőknél és
felnőtteknél
12–< 18 éves, ≥ 35 kg-os serdülők Felnőttek
Genvoya Genvoya
a a a b b e e e f f EVG COBI FTC TAF TFV EVG COBI FTC TAF TFV AUCt c 275,8 292,6 au 23 840,1 8240,8 14 424,4 242,8 22 797,0 9459,1 11 714,1 206,4 (ng×óra/ml) b (18,4) (27,4) (25,5) (36,1) (23,9) (57,8) (34,7) (33,9) (16,6) (71,8) Cmax (ng/ml) 2229,6 1202,4 2265,0 121,7 14,6 2113,1 1450,3 2056,3 162,2 15,2 (19,2) (35,0) (22,5) (46,2) (20,0) (33,7) (28,4) (20,2) (51,1) (26,1) Ctau (ng/ml) 300,8 25,0 102,4 10,0 287,3 20,6 95,2 10,6 d n.é. n.é. b (81,0) (180,0) (38,9) (19,6) (61,7) (85,2) (46,7) (28,5) EVG = elvitegravir; COBI = kobicisztát; FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir n.é. = nem értelmezhető A közölt adat átlagérték (%CV). a n = 24 serdülő b n = 23 serdülő
c AUCutolsó d n = 15 serdülő e n = 19 felnőtt f n = 539 (TAF) vagy 841 (TFV) felnőtt A GS-US-292-0106 vizsgálat során 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg-os Genvoya-kezelésben részesült 8-< 12 éves gyermekeknél (> 25 kg; n = 23) elért átlagos elvitegravir-, kobicisztát-, emtricitabin-, tenofovir- és tenofovir-alafenamid-expozíció (20–80%-kal) magasabb volt a felnőtteknél elért expozícióknál (6. táblázat).
6. táblázat: Az elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin, tenofovir és tenofovir-alafenamid
farmakokinetikája virológiai szuppressziót mutató (8 –< 12 éves, > 25 kg testtömegű)
gyermekeknél és felnőtteknél
8-< 12 éves, > 25 kg-os gyermekek Felnőttek
Genvoya Genvoya
a a a a a e e e f f EVG COBI FTC TAF TFV EVG COBI FTC TAF TFV AUCt d 440,2 292,6 au 33 813,9 15 890,7 20 629,2 332,9 22 797,0 9459,1 11 714,1 206,4 (ng×óra/ml) b c b (20,9) (27,4) (57,8) (51,7) (18,9) (44,8) (34,7) (33,9) (16,6) (71,8) Cmax 3055,2 2079,4 3397,4 313,3 26,1 2113,1 1450,3 2056,3 162,2 15,2 (ng/ml) (38,7) (46,7) (27,0) (61,2) (20,8) (33,7) (28,4) (20,2) (51,1) (26,1) Ctau (ng/ml) 370,0 96,0 114,9 15,1 287,3 20,6 95,2 10,6 n.é. n.é. (118,5) (168,7) (24,1) (24,9) (61,7) (85,2) (46,7) (28,5) EVG = elvitegravir; COBI = kobicisztát; FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir n.é. = nem értelmezhető A közölt adat átlagérték (%CV). a n = 23 gyermek b n = 22 gyermek c n = 20 gyermek
d AUCutolsó e n = 19 felnőtt f n = 539 (TAF) vagy 841 (TFV) felnőtt A GSUS2920106 vizsgálat során 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg-os Genvoya-kezelésben részesült ≥ 2 éves (≥ 14 – < 25 kg; n = 27) gyermekeknél elért átlagos elvitegravir-, kobicisztát-, emtricitabin-, tenofovir- és tenofovir-alafenamid-expozíció általában (kevesebb, mint kétszer) magasabb volt a 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg Genvoya-dózist kapott felnőtteknél elért átlagos expozícióknál (7. táblázat).
7. táblázat: Az elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin, tenofovir és tenofovir-alafenamid
farmakokinetikája virológiai szuppressziót mutató (≥ 2 éves, ≥ 14 – < 25 kg testtömegű)
gyermekeknél és felnőtteknél
≥ 2 éves, ≥ 14 – < 25 kg-os gyermekek Felnőttek
Genvoya Genvoya
a a a a a g g g h h EVG COBI FTC TAF TFV EVG COBI FTC TAF TFV f AUCtau 33 245,6 14 485,2 19 468,1 327,8 334,9 22 797,0 9 459,1 11 714 206,4 292,6 (27,4) b d (ng×óra/ (46,6) (49,5) (28.9) (59,5) (22,9) (34,7) (33.9) ,1 (71,8) ml) (16,6) Cmax 3 297,2 1 525, 3 007,4 286,6 19,6 2 113,1 1 450,3 2 056, 162,2 15,2 (26,1) (ng/ml) (52,2) (51,7) (37,8) (72,2) (24,1) (33,7) (28.4) 3 (51,1) (20,2) Ctau 277,5 23,0 82,5 n.é. 11,4 287,3 20,6 95,2 n.é. 10,6 (28,5) c e (ng/ml) (80,5) (100.2) (32,1) (23,2) (61,7) (85,2) (46,7) EVG = elvitegravir; COBI = kobicisztát; FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir n.é. = nem értelmezhető A közölt adat átlagérték (%CV). a n = 27 gyermek b n = 24 gyermek c n = 22 gyermek d n = 21 gyermek e n = 18 gyermek f AUCutolsó g n = 19 felnőtt h n = 539 (TAF) vagy 841 (TFV) felnőtt Vesekárosodás A kobicisztáttal felerősített hatású elvitegravirral, illetve a tenofovir-alafenamiddal végzett vizsgálatok során az elvitegravir, a kobicisztát, a tenofovir-alafenamid, illetve a tenofovir farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget egészséges vizsgálati alanyok, valamint a súlyos vesekárosodásban szenvedő (becsült CrCl-érték > 15 ml/perc, de < 30 ml/perc) betegek között. Egy független, I. fázisú, csak emtricitabinnal végzett vizsgálatban az átlagos szisztémás emtricitabin-expozíció magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő (becsült CrCl < 30 ml/perc) (33,7 µg×óra/ml), mint a normális veseműködésű (11,8 µg×óra/ml) vizsgálati alanyoknál. A Genvoya biztonságosságát súlyos vesekárosodásban (≥ 15 ml/perc és < 30 ml/perc közötti CrCl esetén) nem igazolták. Az emtricitabin és a tenofovir expozíciója végstádiumú vesekárosodásban (becsült CrCl-érték < 15 ml/perc) szenvedő, tartósan hemodializált, a GS-US-292-1825 vizsgálatban Genvoya-t kapó 12 beteg esetében szignifikánsan magasabb volt, mint az ép vesefunkciójú betegeknél. Az ép vesefunkciójú betegekhez viszonyítva, tartósan hemodializált, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az elvitegravir, a kobicisztát vagy a tenofovir-alafenamid farmakokinetikájában nem tapasztaltak klinikailag jelentős eltéréseket. A Genvoya-t kapó, tartósan hemodializált, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem állapítottak meg új biztonsági kockázatokat (lásd 4.8 pont). Az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid farmakokinetikai adatai nem állnak rendelkezésre végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, tartósan nem hemodializált
betegeknél (a becsült CrCl-érték < 15 ml/perc). Az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid biztonságosságát ezen betegek esetében nem igazolták. Májkárosodás Az elvitegravirt és a kobicisztátot egyaránt elsősorban a máj metabolizálja és választja ki. A kobicisztáttal felerősített hatású elvitegravir farmakokinetikájának vizsgálatát HIV-1-gyel nem fertőzött, közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő betegek esetében végezték. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek, valamint ép májműködésű vizsgálati alanyok között nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget az elvitegravir, illetve a kobicisztát farmakokinetikájában. A súlyos májkárosodásnak (Child–Pugh C stádium) az elvitegravir vagy a kobicisztát farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták, de mivel az emtricitabint a májenzimek nem metabolizálják jelentős mértékben, így a májkárosodásnak hatása valószínűleg korlátozott. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat a tenofovir-alafenamid vagy metabolitja, a tenofovir farmakokinetikájában. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a tenofovir-alafenamid és a tenofovir teljes plazmakoncentrációja alacsonyabb, mint az ép májműködésű vizsgálati alanyoknál észlelt érték. A fehérjekötődésre történő korrekció után a lekötetlen (szabad) tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációja hasonló súlyos májkárosodásban és normális májfunkció esetén. Egyidejű hepatitis B és/vagy hepatitis C-fertőzés Az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid farmakokinetikáját nem vizsgálták teljeskörűen egyidejű hepatitis B- és/vagy C-fertőzésben szenvedő betegek esetében. A populációs farmakokinetikai elemzésből származó korlátozott mennyiségű adat (n = 24) azt mutatta, hogy a hepatitis B- és/vagy Cvírussal való fertőzésnek nem volt klinikailag jelentős hatása a felerősített hatású elvitegravir-expozícióra. Terhesség és post partum Egy prospektív vizsgálat (IMPAACT P1026s) eredményei azt mutatták, hogy a terhesség során folytatott, kobicisztátot és elvitegravirt tartalmazó kezelések alacsonyabb elvitegravir és kobicisztát expozíciót eredményeznek (8. táblázat).
8. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek változásai a párosított post partum adatokhoz
képest az elvitegravirral és kobicisztáttal lefolytatott IMPAACT P1026s vizsgálat eredményei
alapján, ahol nők kobicisztátot és elvitegravirt tartalmazó kezelést kaptak a terhesség második
és harmadik trimeszterében
Összehasonlítás a Az elvitegravir farmakokinetikai A kobicisztát farmakokinetikai
a a
párosított adatokkal, n paraméterek medián %-os változása paraméterek medián %-os változása
AUC24 Cmax C24 AUC24 Cmax C24 b b b b b 2T/PP, n = 14 ↓ 24% ↓ 8% ↓ 81% ↓ 44% ↓ 28% ↓ 60% b b b b b b 3T/PP, n = 24 ↓ 44% ↓ 28% ↓ 89% ↓ 59% ↓ 38% ↓ 76% 2T = második trimeszter; 3T = harmadik trimeszter; PP =post partum a párosított összehasonlítások b P<0,10 post partum időszakkal összehasonlítva
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az elvitegravir egy in vitro bakteriális mutagenitási vizsgálat (Ames-teszt) során negatívnak bizonyult, valamint 2000 mg/ttkg-os adagig egy in vivo patkány mikronukleusz vizsgálat során is negatív eredményt adott. Egy in vitro kromoszómaaberrációs vizsgálat során az elvitegravir metabolikus aktivációval negatívnak bizonyult; aktiváció nélkül azonban bizonytalan reakciót figyeltek meg. A hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során a kobicisztát nem volt mutagén vagy klasztogén hatású. Nyulakkal végzett ex vivo és kutyákkal végzett in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy a
kobicisztát kis mértékben képes megnyújtani a QT-intervallumot, illetve a PR-intervallum enyhe megnyúlását okozhatja, valamint az ajánlott 150 mg-os napi dózis mellett létrejövő humán expozíció legalább 11-szeresét meghaladó koncentrációk mellett csökkentheti a balkamrafunkciót. Egy 35, egészséges egyénnel végzett humán klinikai vizsgálatban a vizsgálat kezdetén, valamint a naponta egyszer 150 mg kobicisztát legalább 15 napig tartó alkalmazását követően készített echokardiogramok nem mutattak klinikailag jelentős változást a balkamrafunkcióban. A patkányokon és nyulakon kobicisztáttal végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak a párosodásra, termékenységre, a vemhességre vagy a foetalis paraméterekre gyakorolt hatást. Napi 125 mg/ttkg-os dózis mellett azonban a beágyazódást követő vetélés gyakoriságának fokozódását és alacsonyabb magzati testtömeget figyeltek meg patkányok esetében, amely az anyai testtömeg jelentős csökkenésével társult. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az elvitegravir, a kobicisztát és az emtricitabin egyaránt kismértékű karcinogén hatást mutatott egereknél és patkányoknál. A tenofovir-alafenamiddal patkányoknál és kutyáknál elvégzett nem klinikai jellegű vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a toxicitás elsődleges célszerve a csont és a vese. A csontokra kifejtett toxikus hatás patkányoknál és kutyáknál csökkent csontsűrűség formájában figyelhető meg a Genvoya beadása után várt expozíciónál legalább négyszer magasabb tenofovir-expozíciók mellett. A kutyák szemében minimális hízósejtes infiltráció állt fenn a Genvoya beadása után várt expozíciónál kb. 4-szer magasabb tenofovir-alafenamid- és kb. 17-szer magasabb tenofovir-expozíciók mellett. A hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során a tenofovir-alafenamid nem volt mutagén vagy klasztogén hatású. Mivel patkányoknál és egereknek a tenofovir-alafenamid beadása után alacsonyabb a tenofovir-expozíció a tenofovir-dizoproxilhoz képest, karcinogenitás vizsgálatokat, valamint patkányoknál perinatális és posztnatális vizsgálatokat csak a tenofovir-dizoproxillal végeztek. A hagyományos – karcinogenitási, valamint reprodukcióra, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Laktóz (monohidrát formájában) Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium Hidroxipropil-cellulóz (E463) Szilícium-dioxid (E551) Nátrium-lauril-szulfát Magnézium-sztearát
Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) (E1203) Titán-dioxid (E171) Polietilén-glikol (E1521) Talkum (E553B) Sárga vas-oxid (E172) Indigókármin alumínium lakk (E132) (Csak a Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletta) Fekete vas-oxid (E172) (Csak a Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletta)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, polipropilén, folyamatos csavarmenettel záródó, gyermekbiztos zárással ellátott, indukciós módszerrel aktivált alumínium fóliával bélelt, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály. Mindegyik tartály nedvességmegkötő szilikagél betétet és poliészter tekercset tartalmaz. Az alábbi kiszerelések léteznek: 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály dobozban és 90 filmtablettát tartalmazó (3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály) gyűjtődobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/15/1061/001 EU/1/15/1061/002 EU/1/15/1061/003 EU/1/15/1061/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. szeptember 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
{ÉÉÉÉ. hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.