A GYÓGYSZER NEVE

Glidipion 15 mg tabletta Glidipion 30 mg tabletta Glidipion 45 mg tabletta

1. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Glidipion 15 mg tabletta 15 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: t 37,77 mg laktóz-monohidrát tablettánként (lásd 4.4 pont). n

ű

z

Glidipion 30 mg tabletta s 30 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) tablettánként. g

e

Ismert hatású segédanyagok: m 75,54 mg laktóz-monohidrát tablettánként (lásd 4.4 pont). e

G é

lidipion 45 mg tabletta d 45 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) tablettánként. e

g

Ismert hatású segédanyagok: n

1 e

13,31 mg laktóz-monohidrát tablettánként (lásd 4.4 pont). li

a

A segédanyagok teljes felsorolását lásd a 6.1 pontban. t

a

z

3. GYÓGYSZERFORMA h

a

Tabletta. b

Glidipion 15 mg tabletta lo Fehér, kerek, lapos, metszett élű, 5a,5 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „TZ15” bevéséssel.

Glidipion 30 mg tabletta fo

F

ehér, kerek, lapos, metszrett élű, 7 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „TZ30” bevéséssel.

e

G z

lidipion 45 mg tabsletta Fehér, kerek, lapoys, metszett élű, 8 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „TZ45” bevéséssel.

g

ó

y

4. K gLINIKAI JELLEMZŐK

A

4.1 Terápiás javallatok

A pioglitazon 2-es típusú diabetes mellitus második vagy harmadik vonalbeli kezelésére javasolt az alábbiak szerint:

monoterápiában

• olyan, diétával és fizikai aktivitással nem megfelelően kontrollált felnőtt (különösen túlsúlyos)

betegek esetén, akiknél a metformin-kezelés ellenjavallt, illetve intolerancia miatt nem megfelelő.

kettős orális kezelésként kombinációban

• metforminnal olyan felnőtt betegek (különösen túlsúlyosak) esetében, akiknél a maximálisan

tolerálható dózisban adott oralis metformin-monoterápia ellenére elégtelen a glykaemiás kontroll.

• egy szulfonilureával, kizárólag olyan felnőtt betegek esetében, akik nem tolerálják a metformint

vagy akiknél a metformin ellenjavallt, és a maximálisan tolerálható dózisban adott orális szulfonilurea monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen.

hármas orális kezelésként kombinációban

• metforminnal és egy szulfonilureával, olyan felnőtt betegeknél (különösen túlsúlyosaknál),

akiknél a kettős orális kombináció ellenére a glykaemiás kontrollt nem kielégítő.

• A pioglitazon inzulinnal kombinációban is javallt olyan 2-es típusú diabetesben szenvedő t

felnőtt betegeknél, akiknél a glykaemiás kontroll inzulin mellett nem kielégítő, és akiknél a n

m ű

etformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható (lásd 4.4 pont). z

s

A pioglitazon-kezelés elindítását követően a betegek állapotát 3 - 6 hónap múlva felül kelgl vizsgálni nnak érdekében, hogy megállapítható legyen, megfelelő-e a kezelésre adott válasz (pl. a HbA1c csökkenés). Azoknál a betegeknél, akiknél nem tapasztalható megfelelő ter ámpiás válasz, a pioglitazon-kezelést le kell állítani. A tartós kezelés potenciális kockázatai miatt ea kezelést elrendelő

o ly

rvosnak az egymást követő rutin felülvizsgálatok során igazolnia kell, hogy a pioglitazon előnyei

t é

ovábbra is megtartottak (lásd 4.4 pont). d

e

4.2 Adagolás és alkalmazás g

n

A e

dagolás li

a

A pioglitazon-kezelést naponta egyszer 15 mg vagy 30 mgt dózissal lehet elkezdeni. Az adag

f a

okozatosan emelhető, legfeljebb napi egyszer 45 mg-zig.

Inzulinnal való kombináció esetén az aktuális in zhulinadag alkalmazása folytatható a pioglitazon-kezelés elkezdésekor. Ha a betegeak hypoglykaemiáról számolnak be, az inzulin adagját csökkenteni kell. b

Különleges betegcsoportok lo

a

I g

dősek r

I

dős betegeknél nem szükrséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). A kezelőorvosnak a terápiát a lehető legalacsonyabb deózissal kell kezdenie, majd az adagot fokozatosan kell emelnie, főként akkor,

h z

a a pioglitazont inszulinnal kombinációban alkalmazzák (lásd 4.4 pont „Folyadékretenció és szívelégtelenség”y c. rész).

g

V ó

esekárosoydás

g

VeseAkárosodás (kreatinin clearance > 4 ml/perc) esetén nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Dializált betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre információk, ezért ilyen betegek esetében a pioglitazon nem alkalmazható. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél a pioglitazon nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek A pioglitazon biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja A pioglitazon tablettákat szájon át, naponta egyszer, étellel vagy anélkül kell bevenni. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A pioglitazon az alábbi állapotokban szenvedő betegeknél ellenjavallt: t

n

- ű

a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. z

• fennálló szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA sI – IV)

esetén. g

- e

májkárosodás.

- m

diabeteses ketoacidosis.

• fennálló húgyhólyag carcinoma vagy az anamnézisben szereplő húgyhólyaeg carcinoma.

- ly

nem kivizsgált makroszkópos haematuria. é

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos eóvintézkedések

g

Folyadékretenció és szívelégtelenség n

e

li

A pioglitazon folyadékretenciót okozhat, amely a fennálló sazívelégtelenséget súlyosbíthatja, vagy szívelégtelenséget válthat ki. Azon betegek kezelésekor, atkiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség

k a

ialakulásának legalább egy kockázati tényezője (pl. ezlőzetes myocardialis infarctus vagy tüneteket okozó coronaria betegség vagy idős kor), a kezelőoorvosnak a rendelkezésre álló legkisebb adaggal kell kezdenie a kezelést és a dózist fokozatosan kell ehmelnie. A betegeknél figyelni kell szívelégtelenség jeleit és tüneteit, a testtömeg-növekedést vagya oedemát, különösen azoknál, akiknél csökkent a szív rezerv kapacitása. A forgalomba hozatalt köbvetően egyes esetekben szívelégtelenségről számoltak be pioglitazon és inzulin kombinált alkalmamzása esetén vagy olyan betegeknél, akiknek anamnézisében szívelégtelenség szerepelt. Pioglitazolno és inzulin kombinált alkalmazása esetén a betegeknél figyelni kell a szívelégtelenség jeleit és tüneateit, a testtömeg növekedését vagy oedemát. Mivel az inzulin és a

p g

ioglitazon egyaránt folyadékrertenciót okoz, egyidejű adásuk fokozhatja az oedema kockázatát. A forgalomba hozatalt követőefno perifériás oedema és szívelégtelenség eseteit jelentették olyan

b

etegeknél, akik pioglitazront és nem szteroid gyulladásgátlókat, köztük szelektív COX-2-gátlókat alkalmaztak egyidejűleeg. A cardialis állapot bármely romlása esetén a pioglitazon-kezelést le kell

á z

llítani. s

y

Egy cardiovascgularis végpontú pioglitazon-vizsgálatot végeztek olyan 75 év alatti, 2-es típusú

d ó

iabetesbeyn szenvedő betegek bevonásával, akiknél már súlyos makrovascularis betegség volt jelen. A meglév őg antidiabetikus- és cardiovascularis-kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtak, legfeljebb 3,5 éAvig. A vizsgálat a szívelégtelenségről szóló jelentések számának emelkedését mutatta, mindazonáltal ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Idősek Az inzulinnal kombinált kezelés kellő megfontolást igényel az idős betegeknél, a súlyos szívelégtelenség kockázata miatt. A korral együtt jelentkező kockázatokat (főként a hólyagrák, törések és szívelégtelenség kockázatát) figyelembe véve az előnyök és kockázatok alapos megfontolása szükséges az idős betegek kezelésének elindítása előtt és a terápia alatt.

Húgyhólyag-carcinoma A pioglitazonnal végzett kontrollos vizsgálatok meta-analízise során gyakrabban jelentették húgyhólyag carcinoma eseteit (12506 betegből 19 eset, 0,15%), mint a kontroll csoportokban (10212 betegből 7 eset, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11 - 6,31, P = 0,029). Miután kizárták azokat a betegeket, akik a húgyhólyag-carcinoma diagnosztizálásakor kevesebb, mint egy éve voltak kitéve a vizsgált gyógyszer expozíciójának, 7 esetet (0,06%) találtak a pioglitazon, és 2 esetet (0,02%) a kontroll csoportokban. Az epidemiológiai vizsgálatok ugyancsak arra utalnak, hogy a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél kismértékben növekszik a húgyhólyagrák kockázata, ugyanakkor nem minden vizsgálatban azonosítottak statisztikailag szignifikáns kockázatnövekedést. A húgyhólyagrák kockázatának tényezőit a pioglitazon-kezelés előtt ki kell vizsgálni (a rizikók között szerepel a kor, a dohányzás az anamnézisben, foglalkozás során elszenvedett vagy kemoterápia alattit vegyianyag, pl. ciklofoszfamid-expozíció, vagy a medencei régiót érintő, előző irradiációs-kezelésn).

B ű

ármilyen makroszkópos haematuriát ki kell vizsgálni a pioglitazon-kezelés elindítása előtt. z

s

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy haladéktalanul forduljanak kezelőorvosukhogz, ha

m e

akroszkópos haematuriát vagy más tünetet, pl. dysuriát, illetve vizelési késztetést tapasztalnak a kezelés során. m

e

A ly

májfunkció ellenőrzése

é

A d

forgalomba hozatal után ritkán hepatocellularis diszfunkcióról számoeltak be (lásd 4.8 pont), ezért ajánlott a pioglitazonnal kezelt betegek májenzim értékeinek rendszegres monitorozása. A májenzimeket a pioglitazon-kezelés elindítása előtt minden betegnnél ellenőrizni kell.

P e

ioglitazon-kezelés nem indítható olyan betegek esetében, akliiknél magas kiindulási májenzimszintet mértek (ALAT a normál érték felső határának > 2,5-szeresea), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb bizonyíték esetén. t

a

z

A pioglitazon-terápia elkezdését követően a májenzoimszintek időszakos ellenőrzése ajánlott a klinikai megítélés alapján. Ha az ALAT-szintek meghala dhják a normál érték felső határának háromszorosát a pioglitazon-terápia során, a májenzimszintekeat a lehető leghamarabb újra meg kell határozni. Amennyiben az ALAT a normál érték felsőb határának háromszorosa felett marad, a kezelést le kell állítani. Ha bármely betegnél rendellenesm májműködésére utaló tünetek jelennek meg, amelyek között szerepel az indokolatlan hányinger, hláonyás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizelet, a májenzimeket ellenőriznia kell. A pioglitazon-kezelés folytatásáról való döntést a

l g

aboratóriumi értékelésekig a klrinikai állapot megítélése alapján kell meghozni. Sárgaság kialakulásakor a gyógyszer faolkalmazását fel kell függeszteni.

Testtömeg-gyarapodás e

z

s

A pioglitazonnal yvégzett klinikai vizsgálatok során dózisfüggő testtömeg-gyarapodásra utaló bizonyítékokatg találtak, melyek a zsírszövet felszaporodása és esetenként a folyadékretenció

k ó

övetkezmyényei lehettek. Némely esetben a testtömeg-növekedés a szívelégtelenség egyik tünete lehet, e zgért a testtömeg szoros ellenőrzése szükséges. A diabetes kezelésének része a diétás kontroll. A betegAeket figyelmeztetni kell a kalóriakontroll szigorú betartására. Haematológia A pioglitazon-kezelés során az átlagos hemoglobinszint (4% relatív csökkenés) és a hematokrit érték kismértékű csökkenését (4,1% relatív csökkenés) figyelték meg, amely összhangban áll a hemodilúcióval. Hasonló változásokat tapasztaltak a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollos vizsgálatokban a metforminnal (3 - 4%-os hemoglobinszint és 3,6 - 4,1%-os hematokrit érték relatív csökkenés), valamint kisebb mértékben a szulfonilureával és inzulinnal kezelt betegek esetében is (1 - 2%-os hemoglobinszint és 1 - 3,2%-os hematokrit érték relatív csökkenés).

Hypoglykaemia A megnövekedett inzulinérzékenység következtében a pioglitazont szulfonilurea készítménnyel kettős vagy hármas orális kombinációban vagy a pioglitazont inzulinnal kettős kombinációban alkalmazó betegeknél fennállhat a dózisfüggő hypoglykaemia kockázata és szükségessé válhat a szulfonilurea vagy az inzulin adagjának csökkentése. Szembetegségek Tiazolidin-dionokkal – beleérteve a pioglitazont is – kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően a látásélesség csökkenésével járó diabeteses macula oedema friss kialakulásáról vagy rosszabbodásáról számoltak be. Ezen betegek közül soknál jelentkezett egyidejű perifériás oedema. Nem tisztázott, hogy van-e közvetlen kapcsolat a pioglitazon és a macula oedema között, de a kezelőorvosnak gondolnia t kell a macula oedema lehetőségére, ha a beteg a látásélesség zavaráról számol be. Ilyen esetben mneg

k ű

ell fontolni a szemészeti kivizsgálást. z

s

Egyebek g

e

A legfeljebb 3,5 éves időtartamú, több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparáto rmral kezelt beteg bevonásával végzett, randomizált, kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból eszármazó csonttöréses

m ly

ellékhatások összesített elemzésében a nők csonttöréseinek emelkedett incidenciáját észlelték.

T é

öréseket a pioglitazont szedő nők 2,6%-ánál, míg a komparátorral kezeldt nők 1,7%-ánál észleltek. A pioglitazonnal ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3% ill. 1,5%). g

n

A e

számított törési incidencia a pioglitazonnal kezelt nőknél 1l,9i törés/100 beteg-év, míg a komparátorral kezelt nőknél 1,1 törés/100 beteg-év volt. Ezaért ebben az adatállományban az észlelt törési kockázat emelkedése pioglitazonnal kezelt nőknél 0t,8 törés/100 beteg-év.

a

z

A 3,5 éves időtartamú, cardiovascularis kockázatot oelemző PROactive vizsgálatban a 870, pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%; 1 ,0h törés/100 beteg-év), míg a 905 komparátorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%; 0,5 törés/100 beteg-éav) szenvedett törést. A pioglitazonnal ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arábnyának emelkedését (sorrendben 1,7% ill. 2,1%).

N o

éhány epidemiológiai vizsgálat arral utalt, hogy a csonttörés kockázata hasonló mértékben emelkedett a férfiaknál és a nőknél. a

A pioglitazonnal kezelt betefgoek hosszú távú gondozásában figyelembe kell venni a törések kockázatát

(

lásd 4.8 pont). r

e

A z

z inzulinhatás foksozódásának következményeként a pioglitazon-kezelés hatására a polycystás ovarium szindrómyás betegeknél újra megindulhat az ovuláció. Ilyen esetekben fennállhat a teherbeesés

k g

ockázata. Aó betegnek tudnia kell a teherbeesés kockázatáról, és ha a beteg teherbe szeretne esni vagy teherbe esiyk, a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont).

g

CitokAróm P450 2C8 inhibitorokkal (pl. gemfibrozil) vagy induktorokkal (pl. rifampicin) való együttes alkalmazás esetén óvatosan kell eljárni. A glykaemiás kontrollt szorosan ellenőrizni kell. Megfontolandó a javasolt adagolás alapján a pioglitazon dózisának vagy a diabetes kezelésének módosítása (lásd 4.5 pont). A Glidipion tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritka örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban, vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokban a pioglitazonnak nem volt lényeges hatása a digoxin, warfarin, fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára ill. farmakodinamikájára. Úgy tűnik, hogy a pioglitazon, szulfonilureával történő együttes alkalmazása során nem gyakorol hatást a szulfonilurea farmakokinetikájára. Humán vizsgálatokban nem mutattak ki induktorhatást az indukálható fő citokróm P450, 1A, 2C8/9 és 3A4A izoenzimek esetén. In vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak gátló hatást egyetlen citokróm P450 izoenzim esetében sem. Az ezen enzimek által lebontott hatóanyagokkal, pl. orális fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna-blokkolók, HMGCoA-reduktáz-inhibitorok, nem várhatók kölcsönhatások. Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke a háromszorosára nő. Mivel az dózisfüggő mellékhatások t előfordulása gyakoribb lehet, gemfibrozillal együttes alkalmazás esetén, szükségessé válhat a n

p ű

ioglitazon adagjának csökkentése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (zlásd 4.4 pont). Pioglitazon és rifampicin (citokróm P450 2C8 induktor) együttes alkalmazásakor sa pioglitazon AUC-értékének 54%-os csökkenését jelentették. Rifampicinnel együttes alkalgmazás esetén

s e

zükségessé válhat a pioglitazon dózis emelése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont). m

e

4 ly

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás é

Terhesség e

g

Nem állnak rendelkezésre megfelelő humán adatok a terhesség alantt alkalmazott pioglitazon

b e

iztonságosságáról. Állatkísérletes vizsgálatokban a pioglitazloin a magzat növekedésének visszamaradását okozta. Ez a pioglitazonnak az anyai hypearinsulinaemiát és a vemhesség alatt előforduló megnövekedett inzulinrezisztenciát megszüntettő hatására volt visszavezethető, ami így

c a

sökkentette a magzati növekedéshez szükséges metabzolikus szubsztrátok mennyiségét. E mechanizmus humán jelentősége nem tisztázott, ezéort a pioglitazon terhesség alatt nem alkalmazható.

h

Szoptatás a

b

A pioglitazon jelenlétét kimutatták a szomptató patkányok anyatejében. Nem ismeretes, hogy a pioglitazon kiválasztódik-e az emberil oanyatejbe, ezért a pioglitazon nem adható szoptató nőknek.

a

T g

ermékenység r

Á

llatokon végzett fertilitársi vizsgálatokban nem volt megfigyelhető a párzásra, a megtermékenyülésre vagy a fertilitási indezxre gyakorolt hatás.

s

4.7 A készítmyény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

g

A ó

Glidipioyn nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezelés éghez szükséges képességeket. A látászavarokat tapasztaló betegeknek azonban óvatosaknak kell lAenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Kettős-vak vizsgálatokban pioglitazon-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest nagyobb arányban (> 0,5%) és egynél több elszigetelt esetben észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt nomenklatúrában, szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint osztályozva. A gyakorisági kategóriák definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő előfordulási gyakoriság és súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A pioglitazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll szerint t

n

Kombináció ű

Mellékhatás z

Mono- s

s metforminnal g

zulfonil-

terápia metforminnal u és szulfonil- einzulinnal

reával

ureával m

Fertőző betegségek és e

p ly

arazitafertőzések é

felső légúti fertőzések gyakori gyakori gyakori e gyakori gyakori

g

n

Bronchitis e gyakori nem nlei m Sinusitis nem gyakori nem gyakori nem gyakori gyakori tagyakori

Vérképzőszervi és a

nyirokrendszeri z

b o

etegségek és tünetek h

Anaemia gyaakori

b

Immunrendszeri m

betegségek és tünetek lo

nem a nem ismert nem nem ismert nem ismert Túlérzékenységi é1s g allergiás reakciók ismrert ismert

A fo

nyagcsere- és

táplálkozási r

b e

etegségek és tünetzek

s

H y nem nagyon gyakori ypoglykaemia g gyakori gyakori ó nem fokozott éytvágy g g yakori

IdeAgrendszeri

betegségek és tünetek

Hypaesthesia gyakori gyakori gyakori gyakori gyakori nem Fejfájás gyakori gyakori Szédülés gyakori nem nem gyakori nem nem gyakori nem gyakori Insomnia gyakori gyakori

A pioglitazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll szerint

Kombináció

Mellékhatás

Mono- metforminnal

szulfonil-

terápia metforminnal és szulfonil- inzulinnal

ureával

ureával

Szembetegségek és

szemészeti tünetek

2 gyakori gyakori nem látászavar gyakori

n t

m em nem ismert nem nem ismert nem ismenrt acula oedema ismert ismert ű

A fül és az egyensúly- z

é s

rzékelőszerv g

betegségei és tünetei e

V nem m ertigo gyakori e

Szívbetegségek és a ly

szívvel kapcsolatos é

t d

ünetek 3 e

szívelégtelenség g gyakori

Jó-, rosszindulatú és n

nem meghatározott e

d li

aganatok (beleértve a

cisztákat és polipokat ta

is) a

nem nem gyakoriz nem nem gyakori nem gyakori húgyhólyag-carcinoma g o yakori h gyakori

Légzőrendszeri, a

mellkasi és b

mediastinalis m

betegségek és tünetek lo

Dyspnoe a gyakori

Emésztőrendszeri o

betegségek és tünetek f

Flatulencia e nem gyakori gyakori

A bőr és a bőr alatzti

s s

zövet betegségyei és

tünetei g

ó nem Verítékezyés g g yakori

A cAsont- és

izomrendszer,

valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

4 csonttörés gyakori gyakori gyakori gyakori gyakori Arthralgia gyakori gyakori gyakori hátfájás gyakori

A pioglitazon mellékhatásainak gyakorisága kezelési protokoll szerint

Kombináció

Mellékhatás

Mono- metforminnal

szulfonil-

terápia metforminnal és szulfonil- inzulinnal

ureával

ureával

Vese- és húgyúti

betegségek és tünetek

Haematuria gyakori G nem t lycosuria gyakori n nem ű Proteinuria z gyakori s

A nemi szervekkel és g

z emlőkkel

kapcsolatos m

betegségek és tünetek e

gyakori merevedési zavar é

Á e

ltalános tünetek, az g

alkalmazás helyén n

fellépő reakciók e

li

O ta nagyon edema a gyakori z nem Kimerültség o g h yakori

Laboratóriumi és a

egyéb vizsgálatok b

eredményei 6 m

testtömeg-gyarapodás gyakori lo gyakori gyakori gyakori gyakori a vér a gyakori kreatinfoszfokináz rg szintjének emelkedése fo emelkedett r nem laktát-dehidrogenáz- e gyakori szint z

s n

alanin y em nem ismert nem nem ismert nem ismert aminotranszfegráz-szint ismert ismert e ó7 melkedéyse

g

EgyeAs kiválasztott mellékhatások leírása 1 A forgalomba hozatalt követően a pioglitazonnal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciókról számoltak be, amelyekbe beletartozott az anafilaxia, angiooedema és az urticaria. 2 Látászavart főként a kezelés korai szakaszában jelentettek. Ez a vércukorszint változásaival áll összefüggésben, és a szemlencse turgorában, illetve törésmutatójában bekövetkező átmeneti változások következménye, amint azt más, vércukorszintet csökkentő kezelések esetében is megfigyelték. 3 Kontrollos klinikai vizsgálatokban a pioglitazont szedők körében a jelentett szívelégtelenség incidenciája azonos volt a placebo csoportban, valamint a metforminnal, ill. a szulfonilureával kezelt

betegek körében megfigyelt szinttel, azonban nőtt, ha a készítményt inzulinnal együttesen alkalmazták. Egy előzetesen fennálló makrovascularis betegségben szenvedő betegek bevonásával végzett, kimenetelt elemző vizsgálatban a súlyos szívelégtelenség incidenciája 1,6%-kal volt magasabb a pioglitazon esetében, mint a placebo-csoportban, ha a pioglitazont inzulint tartalmazó kezelés mellett alkalmazták. Ez azonban nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban a pioglitazont és inzulint kapó betegeknél nagyobb arányban figyelték meg szívelégtelenség előfordulását a 65 évesnél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál (9,7% összehasonlítva a 4,0%-kal). Pioglitazon nélkül inzulinnal kezelt betegeknél a szívelégtelenség előfordulási aránya 8,2% volt a 65 évesnél idősebbek esetében, szemben a 65 évesnél fiatalabb betegeknél észlelt 4,0%-kal. Szívelégtelenséget jelentettek a pioglitazon szedése kapcsán a forgalomba hozatalt követően, és gyakrabban jelentették, ha a pioglitazont inzulinnal együttesen alkalmazták, vagy ha szívelégtelenség szerepelt az anamnézisben. 4 t n A legfeljebb 3,5 éves időtartamú randomizált, komparátor-kontrollos, kettős-vak klinikai ű vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparátorral kezelt betegetz vontak be) származó csonttöréses mellékhatásokat összesített elemzésnek vetették alá. A pioglitazosnt szedő nőknél a törések magasabb arányát észlelték (2,6%), mint a komparátor-csoportban (1,7%g). Nem

é e

szlelték a törések arányának emelkedését a pioglitazonnal (1,3%), illetve komparátorral kezelt

f m

érfiaknál (1,5%). A 3,5 éves időtartamú PROactive vizsgálatban a 870 pioglitazon nal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%), míg a 905 komparátorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%) szenyvedett törést. Nem észlelték a törések arányának emelkedését a pioglitazonnal (1,7%), illetve. kolmparátorral kezelt

f é

érfiaknál (2,1%). A forgalomba hozatalt követően mind női-, mind ferfibdetegeknél beszámoltak csonttörés előfordulásáról (lásd 4.4 pont). e 5 g Oedemát a több mint 1 éven át pioglitazonnal kezelt betegek 6 - 9n%-ánál jeleztek a kontrollos

k e

linikai vizsgálatokban. Az összehasonlító csoportokban (szullifonilurea, metformin) az oedema aránya 2 - 5% volt. A jelentett oedema esetek általában enyhék, illa. közepesen súlyosak voltak és rendszerint nem igényelték a kezelés megszakítását. t

a

6 z

Aktív komparátorral végzett kontrollos vizsgálatokoban a pioglitazon monoterápia esetén az átlagos testtömeg-növekedés egy év alatt 2 – 3 kg volt. E hz hasonló ahhoz, amit egy szulfonilurea aktív komparátor csoportban tapasztaltak. A kombinaációs vizsgálatokban a metforminhoz adott pioglitazon több mint egy éves kezelést követően átlagobsan 1,5 kg-os, míg a szulfonilureához adott pioglitazon átlagosan 2,8 kg-os testtömeg-növekedémst eredményezett. Az összehasonlító csoportokban a szulfonilurea hozzáadása a metforminlohoz átlagosan 1,3 kg-os testtömeg-növekedéshez, míg a metformin hozzáadása a szulfoniluareához átlagosan 1,0 kg-os testtömeg-vesztéshez vezetett.

7 o A pioglitazonnal végzett kflinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó mértékű ALArT-emelkedés incidenciája azonos volt a placebo esetén észlelttel, de kevesebb volt, mint ameit a metformin, illetve a szulfonilurea összehasonlító csoportokban

m z

egfigyeltek. A piosglitazon-kezelés során csökkent a májenzimszintek átlagértéke. A forgalomba hozatalt követő taypasztalatok szerint ritkán előfordult májenzimszint-emelkedés és hepatocellularis diszfunkció. Bágr nagyon ritka esetekben halálos kimenetelről is beszámoltak, ok-okozati összefüggést

n ó

em igazolytak.

g

FeltéAtelezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban a betegek az ajánlott legmagasabb, 45 mg/nap dózisnál több pioglitazont vettek be. A legnagyobb ismételt bevitel 120 mg/nap volt 4 napig, majd 180 mg/nap 7 napon keresztül, amelynek kapcsán nem jelentkezett semmilyen tünet.

Hypoglykaemia szulfonilureával, illetve inzulinnal végzett kombinált kezelés során fordulhat elő. Túladagolás esetén tüneti és általános szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek, vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok; ATC kód: A10BG03. A pioglitazon hatásait az inzulinrezisztencia csökkentése révén fejtheti ki. A pioglitazon valószínűlegt specifikus magreceptorok (peroxisomalis proliferator aktivált gamma-receptor) aktiválása útján hant,

m ű

elynek következtében állatokban fokozódik a máj, a zsírszövet és a vázizmok sejtjeinek z inzulinérzékenysége. A pioglitazon-kezelés kimutatottan csökkenti a máj glükóztermelését éss inzulinrezisztencia esetén fokozza a perifériás glükózhasznosítás mértékét. g

e

A m

2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek éhomi és posztprandiális glyk aemiás kontrollja javul. A jobb glykaemiás kontroll révén csökkennek az éhomi és a posztprandiáleis plazma

i ly

nzulinkoncentrációk. Egy, a pioglitazon monoterápiát gliklazid monoterápiéával összehasonlító vizsgálatot kiterjesztettek két évre, hogy felmérjék a terápiás hatásvesztésdig (azaz HbA1c ≥ 8,0% megjelenése a kezelés első hat hónapját követően) eltelt időt. A Kaplane-Meier analízis szerint a terápiás hatásvesztésig eltelt idő rövidebb volt a gliklaziddal kezelt bgetegeknél, a pioglitazon csoporthoz képest. Két év után a glykaemiás kontroll (HbA1c < 8,0n% meghatározás szerint) a

p e

ioglitazonnal kezelt betegek 69%-ánál, a gliklaziddal kezeltelki 50%-ánál fenntartott volt. Egy két évig tartó vizsgálatban metformintartalmú kombinációs kezelésbaen hasonlították össze a pioglitazont gliklaziddal. Egy év után a szénhidrát anyagcsere állapotat, melyet a HbA1c kiindulási értéktől való

á a

tlagos eltérésével mértek, hasonló volt mindkét kezelzési csoportban. A második év során a HbA1c érték romlása kisebb mértékű volt a pioglitaozonnal kezelt csoportban, mint a gliklaziddal kezeltekében. h

a

Egy placebo-kontrollos vizsgálatba olyan bebtegeket vontak be, akiknél három hónapos optimalizált inzulinkezelés ellenére nem volt kielégítmő a glykaemiás kontroll és pioglitazon- vagy placebo-kezelésre randomizálták őkelt o12 hónapon át. A pioglitazon_csoportban 0,45%-os átlagos HbA1c csökkenést mértek a továbbara is inzulin monoterápiát kapó csoporthoz képest, és a

p g

ioglitazon-csoportban az inzulrin adagját csökkentették.

A

HOMA analízis szerintr a pioglitazon javítja a béta sejtek működését, valamint az inzulinérzékenységet ise fokozza. Két éven át tartó klinikai vizsgálatok ezen hatás fennmaradását

m z

utatták. s

y

Két évig tartó kglinikai vizsgálatokban a pioglitazon rendre szignifikáns mértékben csökkentette az

a ó

lbumin/kryeatinin arányt a kiinduláshoz képest.

g

A pioAglitazon (45 mg monoterápia versus placebo) hatását 2-es típusú diabetesben egy kisméretű, 18 hetes vizsgálatban tanulmányozták. A pioglitazon-kezelést szignifikáns testtömeg-növekedés kísérte. A visceralis zsírállomány szignifikánsan csökkent, míg az extra-abdominalis zsírtömeg mennyisége nőtt. A testzsír eloszlás pioglitazon adásakor végbemenő hasonló változásait az inzulinérzékenység javulása kísérte. A klinikai vizsgálatok többségében a placebóhoz képest csökkent plazma össz-triglicerid- és szabad zsírsav-koncentrációkat, valamint emelkedett HDL-koleszterinszinteket figyeltek meg, az LDL-koleszterinszintek kismértékű, de klinikailag nem jelentős növekedése mellett. Legfeljebb két évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon a placebo-, metformin- vagy gliklazid-kezeléshez képest csökkentette a plazma teljes triglicerid- és szabad zsírsavszintjeit, és növelte a HDL-koleszterinszintet. Placebóval összehasonlítva a pioglitazon nem növelte statisztikailag

szignifikáns mértékben az LDL-koleszterinszinteket, míg metformin- és gliklazid-kezelés esetében csökkenést tapasztaltak. Egy 20 hetes vizsgálatban - a trigliceridek felszívódásának és májban történő szintézisének csökkentése révén - az éhomi trigliceridek csökkentése mellett a pioglitazon csökkentette a posztprandiális hypertrigliceridaemiát is. Ezek a hatások függetlenek voltak a pioglitazon szénhidrát anyagcserére gyakorolt hatásaitól és statisztikailag szignifikáns mértékben eltértek a glibenklamid hatásától. A PROactive vizsgálatban, mely egy 5238, 2-es típusú diabetes mellitusban és előzetesen fennálló jelentős makrovascularis betegségben szenvedő beteg bevonásával végzett placebo-kontrollos cardiovascularis végpontú vizsgálat volt, a meglévő antidiabetikus és cardiovascularis-kezeléshez pioglitazont vagy placebót adtak 3,5 éven keresztül. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62 év volt; a diabetes átlagosan 9,5 éve állt fenn. A betegek kb. egyharmada kapott inzulint metforminnal és/vagy szulfonilureával. A beválasztáshoz a következő kritériumokból egy vagy többnek a jelenléte volt t szükséges: myocardiális infarctus, stroke, percutan cardialis intervenció vagy coronaria bypass granft,

a ű

kut coronaria szindróma, coronaria betegség vagy perifériás artériás obstructiv betegség. A bzetegek majdnem felénél volt az anamnézisben myocardialis infarctus és kb. 20%-uknak volt korábbsan stroke-ja. A vizsgálati populáció kb. felénél fennállt legalább két cardiovascularis bevonásgi kritérium z anamnézisben. Majdnem minden személy (95%) kapott cardiovascularis gyógyszert (béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin-II-antagonisták, kalciumcsatorna-blokko lmók, nitrátok, diuretikumok, acetilszalicilsav, sztatinok, fibrátok). e

B é

ár a vizsgálat eredménytelen volt az elsődleges végpontot illetően (melyd a bármely okból eredő mortalitás, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, a stroke, aez akut coronaria szindróma, a lábszár vagy combamputáció, coronaria revascularisatio és az alsó végtag revascularisatio összevont végpontja volt), az eredmények arra utalnak, hogy a pioglitazon alknalmazásakor nem merülnek fel

h e

osszú távú cardiovascularis problémák. Mindazonáltal az oeldiema, a testtömeg-növekedés és a szívelégtelenség incidenciája nőtt. Nem észlelték a szívelégatelenségből eredő mortalitás növekedését.

t

G a

yermekek z

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek e shetén minden korosztálynál eltekint a piaglitazon tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredmaényeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú

d b

iabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5 lo

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

a

F rg

elszívódás

O r

rális alkalmazást követően a pioglitazon gyorsan felszívódik és a változatlan formájú pioglitazon általában a bevételt kzövetően 2 órával éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A plazmaszintek 2-60 mg dózis bevéstelét követően arányosan emelkedtek. A dinamikus egyensúlyi állapot 4–7 nappal az alkalmazás kezydetét követően alakul ki. Az ismételt dózisok nem vezetnek a vegyület, illetve a

m g

etabolitok óakkumulációjához. Étkezés nem befolyásolja a felszívódást. A pioglitazon abszolút biológiai hyasznosulása nagyobb, mint 80%.

g

ElosAzlás Az eloszlási térfogat becsült értéke emberben 0,25 l/ttkg. A pioglitazon és összes aktív metabolitja nagymértékben kötődik a plazmafehérjéhez (> 99%). Biotranszformáció A pioglitazon kiterjedt hepaticus metabolizmuson megy keresztül, az alifás metiléncsoportok hidroxilezése révén. Ez főképpen a citokróm P450 2C8 izoenzim útján történik, de kisebb mértékben más izoenzimek is részt vehetnek a metabolizmusban. A hat azonosított metabolitból három farmakológiailag aktív (M-II, M-III és M-IV). Az aktivitás, a koncentrációk és a fehérjekötődés

figyelembevételével a pioglitazon és az M-III metabolit egyforma mértékben járul hozzá a hatáshoz. A fenti szempontok figyelembevételével az M-IV metabolit hozzájárulása a hatékonysághoz mintegy háromszorosa a pioglitazonénak, míg az M-II relatív hatékonysága minimális. In vitro vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy a pioglitazon a citokróm P450 bármely izoenzimét gátolná. Emberben az indukálható fő P450 izoenzimeket (1A, 2C8/9 és 3A4) a pioglitazon nem indukálja. Az interakciós vizsgálatok szerint a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, illetve farmakodinamikájára. A pioglitazon együttes alkalmazása gemfibrozillal (citokróm P450 2C8 inhibitor) vagy rifampicinnel (citokróm P450 2C8 induktor) a beszámolók szerint emeli, ill. csökkenti a pioglitazon plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). t

n

E ű

limináció z

s

Jelzett pioglitazon humán orális adagolását követően főként a székletből (55%) és kisebb g

m e

ennyiségben a vizeletből (45%) nyertek vissza jelzett anyagot. Állatokban a változatlan formájú pioglitazont csak kis mennyiségben lehetett kimutatni mind a vizeletben, mind a sz émkletben. A változatlan formájú pioglitazon átlagos plazma eliminációs felezési ideje 5–6 órae, míg az összes aktív

m ly

etabolité 16–23 óra.

é

I d

dősek e

g

A dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetika hasonló na 65 évesnél fiatalabb és idősebb

e e

mberek esetében. li

a

Vesekárosodásban szenvedő betegek t

a

z

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a pioglitazon és metabolitjainak plazmakoncentrációi alacsonyabbak, mint normál vesefunkciójú szem éhlyek esetében, de a pioglitazon per os clearance-e hasonló. Így a szabad (fehérjéhez nem kötött) apioglitazon koncentrációja nem változik.

b

Májkárosodásban szenvedő betegek m

lo

A pioglitazon plazma össz-koncentarációja nem változik, de az eloszlási térfogat nő. Ily módon az

i g

ntrinsic clearance csökken, amrelyhez magasabb fehérjéhez nem kötött pioglitazon frakció társul.

5

.3 A preklinikai biztronságossági vizsgálatok eredményei

e

T z

oxikológiai vizsgáslatokban a haemodilutióval, anaemiával és reverzíbilis excentrikus cardialis hypertrophiával jyáró plazmatérfogat expanzió következetesen kimutatható volt egereknek, patkányoknak, gkutyáknak és majmoknak adott ismételt dózisokat követően. Ezen felül fokozott

m ó

értékű zsyírlerakódást és infiltrációt figyeltek meg. Ezeket a jelenségeket a klinikai expozíciónál 4-szere s gvagy ennél nagyobb plazmakoncentráció mellett több fajon megfigyelték. Állatkísérletekben megfAigyelhető volt a magzat növekedésének elmaradása. Ez a pioglitazon anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatti fokozott inzulinrezisztenciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedéshez szükséges metabolikus szubsztrátok mennyiségét. A pioglitazon esetében átfogó in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatsorozattal sem mutattak ki genotoxikus potenciált. Pioglitazonnal 2 évig kezelt patkányok esetében a húgyhólyag epithelium hyperplasia (hímek és nőstények), illetve daganatok (hímek) előfordulásának fokozódását mutatták ki. Feltehetően a húgykő képződése és jelenléte, valamint az azt követő irritáció és hyperplasia volt a mechanikus alapja a hím patkányoknál megfigyelt tumorképződési válasznak. Egy hím patkányokon végzett, 24 hónapos mechanisztikus vizsgálat kimutatta, hogy a pioglitazon alkalmazása a húgyhólyag

hyperplasiás elváltozásainak gyakoribb előfordulásához vezetett. A savasság étrendi növelése jelentősen csökkentette a tumorok előfordulási gyakoriságát, de nem szüntette meg azokat. Mikrokristályok jelenléte súlyosbította a hyperplasiás választ, de nem tekinthető a hyperplasiás elváltozások elsődleges okának. A hím patkányokon megfigyelt tumorképződés jelentősége embernél sem kizárt. Egérben egyik nem esetében sem figyeltek meg tumorképződést. Sem kutyákban, sem majmokban nem tapasztaltak húgyhólyag hyperplasiát 12 hónapos pioglitazon-kezelést követően. A familiaris adenomatosus polyposis (FAP) egyik állatkísérletes modelljében két másik tiazolidindion fokozta a vastagbélben a tumor sokszorozódását. E megfigyelés jelentősége nem ismeretes. Környezeti kockázatbecslés: a pioglitazon klinikai alkalmazásától nem várható környezeti hatás.

t

n

6 ű

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK z

s

6.1 Segédanyagok felsorolása g

e

K m

armellóz-kalcium Hidroxipropilcellulóz e

L ly

aktóz-monohidrát é Magnézium-sztearát d

e

6.2 Inkompatibilitások g

n

N e

em értelmezhető. li

a

6.3 Felhasználhatósági időtartam t

a

z

3 év. o

h

6.4 Különleges tárolási előírások a

b

Ez a gyógyszer nem igényel különleges mtárolást.

lo

6.5 Csomagolás típusa és kiszearelése

Alumínium/alumínium bubofroékcsomagolás, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 és 100 tablettás

k

iszerelésben. r

e

A z

14, 28, 56, 84 és s98 tablettát tartalmazó kiszerelésekben a buborékcsomagolásra rányomtatták a hét napjainak rövidítyéseit (H., K., Sze., Csüt., P., Szo., Vas.).

g

N ó

em feltétylenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

g

6.6 AA megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/756/001 EU/1/12/756/002 EU/1/12/756/003 EU/1/12/756/004 EU/1/12/756/005 EU/1/12/756/006 EU/1/12/756/007 EU/1/12/756/008 EU/1/12/756/009 t EU/1/12/756/010 n

E ű

U/1/12/756/011 z EU/1/12/756/012 s EU/1/12/756/013 g

E e

U/1/12/756/014 EU/1/12/756/015 m EU/1/12/756/016 e

E ly

U/1/12/756/017

E é

U/1/12/756/018 d EU/1/12/756/019 e EU/1/12/756/020 g EU/1/12/756/021 n

E e

U/1/12/756/022 li EU/1/12/756/023 a EU/1/12/756/024 t

E a

U/1/12/756/025 z EU/1/12/756/026 o EU/1/12/756/027 h

a

b

9. A FORGALOMBA HOZATALmI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMloA

a

A g

forgalomba hozatali engedélyr első kiadásának dátuma: 2012. március 15. A forgalomba hozatali engefdoély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. november 11.

e

1 z

0. A SZÖVEGs ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

y

A gyógyszerrőgl részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján

( ó

http://wwwy.ema.europa.eu/) található.

g

A