Glivec 100 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Glivec 100 mg filmtabletta Glivec 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Glivec 100 mg filmtabletta 100 mg imatinibet tartalmaz (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként. Glivec 400 mg filmtabletta 400 mg imatinibet tartalmaz (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Glivec 100 mg filmtabletta Nagyon sötét narancssárga vagy barnás narancssárga, egyik oldalán „NVR” jelöléssel, másik oldalán „SA” jelöléssel és bemetszéssel ellátott kerek filmtabletta. Glivec 400 mg filmtabletta Nagyon sötét citromsárga vagy barnás narancssárga ovális, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű filmtabletta. Egyik oldalán „400” mélynyomású jelzéssel, másik oldalán bemetszéssel van ellátva, valamint „SL” jelöléssel a bemetszés mindkét oldalán. A filmtabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Glivec terápiás javallatai:

• újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma- (BCR-ABL-) pozitív (Ph+) krónikus myeloid

leukaemiás (CML) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, akiknél a csontvelő-transzplantáció első vonalbeli kezelésként nem jön szóba.

• Ph+ CML-es, sikertelen alfa-interferon-kezelésen átesett krónikus fázisban, valamint akcelerált

fázisban vagy blasztos krízisben levő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése.

• újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív akut lymphoblastos leukaemiás

(Ph+ ALL) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, kemoterápiával kiegészítve.

• relabáló vagy refrakter Ph+ ALL-es felnőtt betegek kezelése, monoterápiaként.
• PDGFR- (platelet-derived growth factor receptor) génátrendeződéssel társuló

myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőttek kezelése.

• FIP1L1-PDGFR átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES)

és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése. A Glivec hatása a csontvelő-transzplantáció kimenetelére még nincs meghatározva.

A Glivec alkalmazása javallott:

• felnőttek esetén Kit- (CD117-) pozitív, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus

gastrointestinalis stromalis tumor (GIST) kezelésére.

• olyan felnőtt betegek adjuváns kezelésére a Kit- (CD117-) pozitív gastrointestinalis stromalis

tumor (GIST) reszekcióját követően, akiknél jelentős a relapszus kockázata. Nem kaphatnak adjuváns kezelést azok a betegek, akiknél a kiújulás kockázata alacsony vagy nagyon alacsony.

• nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint relabáló és/vagy

metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére. Felnőtt és gyermek, illetve serdülőkorú betegeknél a Glivec hatásosságát az alábbiak határozzák meg: CML-ben a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és citogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben és DFSP-ben szenvedő felnőtteknél az objektív válaszarány, a GIST adjuváns kezelésében pedig a kiújulásmentes túlélés. PDGFR-génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek Glivec-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy hosszabb túlélést igazolnának e betegségek bármelyikében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát – a betegségtől függően – a hematológiai malignitások vagy malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. A 400 mg-ostól és a 800 mg-ostól eltérő adagokhoz (ajánlott adagolást lásd alább) a 100 mg-os és a 400 mg-os osztható tabletta áll rendelkezésre. Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohár vízzel kell bevenni, a gyomor-bél rendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg-os és 600 mg-os adagot naponta egyszer kell alkalmazni, míg a 800 mg-os napi adagot két 400 mg-os részre elosztva, reggel és este kell bevenni. Azon betegek, akik nem képesek a filmtablettát lenyelni, a tablettákat széttörve elkeverhetik egy pohár vízben vagy almalében. Az előírt mennyiségű tablettát – kanállal összetörve – megfelelő mennyiségű folyadékba kell keverni (hozzávetőlegesen 50 ml-be egy 100 mg-os tablettát, és 200 ml-be egy 400 mg-os tablettát). A szuszpenziót közvetlenül a tabletta, illetve tabletták teljes dezintegrálódását követően kell meginni. Adagolás CML-es felnőttek számára A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek a Glivec ajánlott adagja 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű teljesülésekor áll fenn: a blasztsejtek aránya <15% a vérben és a csontvelőben, a basophil sejtek aránya a perifériás vérben <20%, míg a thrombocytaszám: 9 >100 ×10 /l. Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek a Glivec ajánlott adagja 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blasztsejtek aránya a vérben vagy a csontvelőben 15%, de <30%; blasztsejtek és promyelocyták együttes aránya a vérben vagy a csontvelőben 30% (feltéve, hogy a blasztsejtek száma <30%); a basophil sejtek aránya a perifériás 9 vérképben 20%; thrombocytaszám <100 ×10 /l a terápiától függetlenül. Blasztos krízisben levő felnőtt betegeknek a Glivec ajánlott adagja 600 mg/nap. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blasztsejtek aránya a vérben vagy a csontvelőben 30%, vagy hepatosplenomegalián kívül más extramedullaris betegség áll fenn. A kezelés időtartama: klinikai vizsgálatokban a Glivec-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A kezelés leállításának hatását, ha az a teljes citogenetikai válasz elérése után történt, nem vizsgálták.

Krónikus fázisban lévő betegeknél a dózis 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra emelhető, akcelerált fázisban, illetve blasztos krízisben pedig 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta 2 × 400 mg formájában) – ha nincs súlyos mellékhatás, illetve nincs súlyos, nem a leukaemiával összefüggő neutropenia vagy thrombocytopenia – az alábbi esetekben: betegségprogresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnik. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel nagyobb dózisok mellett a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik. Adagolás CML-es gyermekek és serdülők számára 2 Gyermekek és serdülők adagja a testfelszín (mg/m ) alapján számolandó. Gyermekek és serdülők 2 krónikus, illetve előrehaladott fázisú CML-ében napi 340 mg/m adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A kezelés napi egyszeri vagy alternatívaként a napi adag 2 részre osztott (reggeli és esti) bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú gyermek és serdülő beteg adatára támaszkodik (lásd 5.1 és 5.2 pont). 2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat. 2 2 A napi adag 340 mg/m -ről 570 mg/m -re emelhető (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot)

• ha nincs súlyos mellékhatás, illetve súlyos, nem a leukaemiával összefüggő neutropenia vagy

thrombocytopenia – az alábbi esetekben: betegségprogresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnik. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel nagyobb dózisok mellett a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik. Adagolás Ph+ ALL-es felnőtt betegek számára Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek a Glivec ajánlott adagja 600 mg/nap. A kezelést a terápia minden fázisában az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvos felügyelje. Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján a Glivec hatásos és biztonságos újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es felnőtt betegeknél kemoterápiával egyidejűleg alkalmazva a kemoterápia indukciós, konszolidációs és fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont), 600 mg/nap adagban. A Glivec-kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb Glivec-kezelés általában jobb eredményekkel járt. Relabáló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében a Glivec-monoterápia 600 mg/nap adaggal biztonságos, hatásos és a betegség progressziójáig alkalmazható. Adagolás Ph+ ALL-es gyermekek és serdülők számára 2 Gyermekeknél és serdülőknél az adagolást a testfelszín alapján kell kiszámolni (mg/m ). A 2 Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél napi 340 mg/m -es dózis javasolt (ami nem haladja meg a 600 mg-os összdózist). Adagolás MDS/MPD-ben MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek a Glivec ajánlott adagja 400 mg/nap. A kezelés időtartama: Az ez ideig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban a Glivec-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés medián időtartama 47 hónap (24 nap – 60 hónap) volt.

Adagolás HES/CEL-ben HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegeknek a Glivec ajánlott adagja 100 mg/nap. Amennyiben a vizsgálati eredmények a terápiás válasz elégtelenségét mutatják, és nincsenek jelen gyógyszermellékhatások, megfontolható az adag 100 mg-ról 400 mg-ra történő emelése. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös. Adagolás a GIST-ben Nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus GIST-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére a Glivec ajánlott napi adagja 400 mg. Kevés adat áll rendelkezése olyan betegekről, akiknek az adagját 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra emelték a kisebb dózis mellett észlelt progresszió miatt (lásd 5.1 pont). A kezelés időtartama: GIST-ben szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban a Glivec-kezelés a betegség progressziójáig tartott. A kiértékelés idején a kezelés medián időtartama 7 hónap (7 nap – 13 hónap) volt. A kezelés leállításának hatását, ha az a terápiás válasz elérése után történt, nem vizsgálták. Felnőtt betegeknél adjuváns kezelésre a GIST reszekcióját követően a Glivec javasolt adagja napi 400 mg. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg. Az indikációt alátámasztó klinikai vizsgálatban a kezelés hossza 36 hónap volt (lásd 5.1 pont). Adagolás DFSP-ben DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek a Glivec ajánlott adagja 800 mg/nap. Dózismódosítás mellékhatások esetén Nem hematológiai mellékhatások Ha súlyos, nem hematológiai mellékhatás lép fel a Glivec-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően. Ha a bilirubinszint növekedése meghaladja az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határának (Institutional Upper Limit of Normal, IULN) háromszorosát, vagy a májtranszaminázok esetében az IULN ötszörösét, a Glivec-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint lecsökken az IULN kevesebb mint 1,5-szeresére és a transzaminázok értéke az IULN kevesebb mint 2,5-szeresére. A Glivec-terápia ekkor csökkentett napi dózissal folytatható. Felnőttek esetében a dózis 400 mg-ról 300 mg-ra, 600 mg-ról 400 mg-ra vagy 800 mg-ról 600 mg-ra, gyermekeknél és 2 2 serdülőknél pedig 340 mg/m /napról 260 mg/m /napra csökkentendő. Hematológiai mellékhatások Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén adagcsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.

Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén: 9 HES/CEL (kezdő adag ANC <1,0 ×10 /l 1. Állítsa le a Glivec-kezelést, amíg az ANC 9 100 mg) és/vagy eléri a 1,5 ×10 /l, a thrombocytaszám 9 thrombocytaszám pedig a 75 ×10 /l értéket. 9 <50 ×10 /l 2. Kezdje újra a Glivec-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 9 CML krónikus fázis, ANC <1,0 ×10 /l 1. Állítsa le a Glivec-kezelést, amíg az ANC 9 MDS/MPD és GIST és/vagy eléri a 1,5 ×10 /l, a thrombocytaszám 9 (kezdő adag 400 mg) thrombocytaszám pedig a 75 ×10 /l értéket. 9 HES/CEL (400 mg-os <50 ×10 /l 2. Kezdje újra a Glivec-kezelést a korábban adag) (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 9 3. Ha az ANC ismét <1,0 ×10 /l, és/vagy a 9 thrombocytaszám ismét <50 ×10 /l, az

1. pont szerint járjon el, majd a

Glivec-kezelést 300 mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra. 9 Gyermek- és serdülőkori ANC <1,0 ×10 /l 1. Állítsa le a Glivec-kezelést, amíg az ANC 9 CML krónikus fázis és/vagy eléri a 1,5 ×10 /l, a thrombocytaszám 2 9 (340 mg/m adagban) thrombocytaszám pedig a 75 ×10 /l értéket. 9 <50 ×10 /l 2. Kezdje újra a Glivec-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 9 3. Ha az ANC ismét <1,0 ×10 /l és/vagy a 9 thrombocytaszám ismét < 50 ×10 /l, az

1. pont szerint járjon el, majd a

2 Glivec-kezelést 260 mg/m -re csökkentett adaggal kezdje újra. a 9 CML akcelerált fázis és ANC<0,5 ×10 /l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a blasztos krízis és Ph+ és/vagy leukaemia okozza-e (csontvelő-aspiráció ALL (kezdő adag: thrombocytaszám vagy -biopszia). 9 600 mg) <10 ×10 /l 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse a Glivec adagját 400 mg-ra. 3. Ha a cytopenia 2 hétig fennáll, csökkentse tovább az adagot 300 mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4 hétig fennáll, és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le a Glivec-kezelést, amíg az ANC eléri a 9 1 ×10 /l, a thrombocytaszám pedig a 9 20 ×10 /l értéket, majd kezdje újra a kezelést 300 mg-mal.

a 9 Gyermek- és serdülőkori ANC<0,5 ×10 /l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a CML akcelerált fázis és és/vagy leukaemia okozza-e (csontvelő-aspiráció blasztos krízis (kezdő thrombocytaszám vagy -biopszia). 2 9 adag: 340 mg/m ) <10 ×10 /l 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse a Glivec adagját 2 260 mg/m -re. 3. Ha a cytopenia 2 hétig fennáll, csökkentse 2 tovább 200 mg/m -re. 4. Ha a cytopenia 4 hétig fennáll, és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le a Glivec-kezelést, amíg az ANC eléri a 9 1 ×10 /l, a thrombocytaszám pedig a 9 20 ×10 /l értéket, majd kezdje újra a 2 kezelést 200 mg/m -rel. 9 DFSP ANC<1,0 ×10 /l 1. Állítsa le a Glivec-kezelést, amíg az ANC 9 (800 mg-os adagban) és/vagy eléri a 1,5 ×10 /l, a thrombocytaszám 9 thrombocytaszám pedig a 75 ×10 /l értéket. 9 <50 ×10 /l 2. Kezdje újra a Glivec-kezelést 600 mg-os adaggal. 9 3. Ha az ANC ismét <1,0 ×10 /l, és/vagy a 9 thrombocytaszám ismét <50 ×10 /l, az

1. pont szerint járjon el, majd a

Glivec-kezelést 400 mg-racsökkentett adaggal kezdje újra. ANC = abszolút neutrophilszám a legalább egy hónapos kezelés után Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Két éves kor alatti, CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD-ben, DFSP-ben, GIST-ben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD-ben, DFSP-ben, GIST-ben és HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok összefoglalása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Májkárosodás Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400 mg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pont). A májkárosodás osztályozása: Májkárosodás Májfunkciós vizsgálatok Enyhe Összbilirubin: = 1,5× ULN GOT: > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN) Közepesen súlyos Összbilirubin: >1,5–3,0× ULN GOT: bármilyen érték Súlyos Összbilirubin: >3–10× ULN GOT: bármilyen érték ULN = az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határa GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz

Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő vagy dializált betegek kezelését a legkisebb ajánlott kezdő adaggal (400 mg) kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek Időseknél nem végeztek specifikus vizsgálatokat az imatinib farmakokinetikájára vonatkozóan. Felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők több mint 20%-a 65 éves vagy ennél idősebb volt, nem tapasztaltak jelentős, korhoz köthető farmakokinetikai különbségeket. Nem szükséges specifikus dózismódosítás időskorban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ha a Glivec-et egyéb gyógyszerekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszerkölcsönhatás kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha a Glivec-et proteáz-inhibitorral, azol típusú gombaellenes gyógyszerrel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal, illetve egyéb kumarinszármazékkal együtt szedik (lásd 4.5 pont). Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet a Glivec-expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás sikertelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5 pont). Hypothyreosis Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlás alatt álló betegek Glivec-kezelése során beszámoltak a hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) szintjét szorosan ellenőrizni kell. Hepatotoxicitás A Glivec főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén keresztül. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a perifériás vérképet és a májenzimszinteket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjegyzendő, hogy GIST-es betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet. Májkárosodás eseteit – beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás protokollal kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Folyadékretenció Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) a Glivec-et szedő újonnan diagnosztizált CML-es betegek mintegy 2,5%-ánál számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testtömegének rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív kezelés és terápiás beavatkozás elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek incidenciája nagyobb volt az idősebb betegeknél, illetve azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért szívbetegeknél elővigyázatosság szükséges. Szívbetegségben szenvedő betegek Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozására van szükség. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni. A HES-sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegeknél izolált esetekben fellépő kardiogén sokk / balkamra-dysfunctio összefüggésben volt az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt-degranulációval. A jelentések szerint a kórállapot szisztémás szteroid adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran cardialis mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az előny/kockázat arány gondos értékelését. A PDGFR-génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferativ kórképek magas eosinophilszámmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegek esetében magas eosinophilszám esetén az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, echokardiográfia elvégzése és a szérumtroponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint profilaktikus szisztémás szteroid (1-2 mg/ttkg) 1-2 hétig tartó egyidejű alkalmazása az imatinib-kezelés megkezdésekor. Gastrointestinalis vérzés A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére. Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható a Glivec-kezelés abbahagyása. Tumorlízis-szindróma A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS) lehetséges előfordulása miatt a Glivec-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Hepatitis-B-reaktiváció A hepatitis-B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozin-kináz-inhibitort kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy a beteg halálához vezetett. A Glivec-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis-B-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis-B-szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A Glivec-kezelést igénylő HBVhordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont). Fototoxicitás Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a közvetlen napsugárzást kerülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek és használjanak magas faktorszámú fényvédő készítményt. Thromboticus microangiopathia A BCR-ABL tirozin-kináz-inhibitorok (TKI-k) alkalmazása és a thromboticus microangiopathia (TMA) között összefüggés áll fenn, a Glivec-kel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket is ideértve (lásd 4.8 pont). Ha a Glivec-kel kezelt betegnél a TMA-val összefüggésbe hozható laboratóriumi vagy klinikai leletek mutatkoznak, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13-aktivitást és az anti-ADAMTS13-antitest-meghatározást. Ha az anti- ADAMTS13-antitest szintje magas és az ADAMTS13-aktivitás alacsony, a Glivec-kezelést nem szabad folytatni. Laboratóriumi vizsgálatok A teljes vérkép rendszeresen ellenőrizendő a Glivec-kezelés során. A CML-es betegek Glivec-kezelését neutropenia vagy thrombocytopenia kialakulásával hozták összefüggésbe. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt a CML akcelerált fázisában vagy blasztos krízisben, mint a CML krónikus fázisában lévő betegeknél. Ilyen esetben a Glivec-kezelést meg lehet szakítani, vagy az alkalmazott adagot lehet csökkenteni, a 4.2 pontban javasoltak szerint. A májfunkciót (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell a Glivec-kezelésben részesülő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az imatinib plazmaexpozíciója magasabbnak tűnik, mint a normális vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezen betegeknél megemelkedik az imatinibet megkötő alfa savas glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont). A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció-romláshoz vezethet. Az imatinib-kezelés megkezdése előtt ezért a vesefunkciót vizsgálni,valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendeni a standard kezelési irányelvek szerint.

Gyermekek és serdülők Az imatinibbel kezelt gyermekek és prepubertáskorúak esetében növekedési retardáció kialakulásáról szóló esetismertetések jelentek meg. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők két kisebb – a pubertásstátusztól és nemtől független – alcsoportjában a medián, testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Hasonló eredményeket figyeltek meg egy ALL-ben szenvedő gyermekekből és serdülőkből álló populációval végzett megfigyeléses vizsgálatban. Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek és serdülők növekedésének szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, melyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját Azok a hatóanyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz-inhibitorok, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol típusú gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, pozakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, mint az eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik a koncentrációját. Az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos Cmax-értéke 26%-kal, illetve AUC-értéke 40%-kal nőtt) észlelték egészséges önkénteseknél egyszeri dózisú ketokonazol (CYP3A4-gátló) egyidejű adásakor. A Glivec és a CYP3A4-gátló tulajdonságú hatóanyagok együttes adásakor óvatosság szükséges. Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját A CYP3A4 aktivitását indukáló hatóanyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik a Glivec-expozíciót, potenciálisan növelve a terápia sikertelenségének lehetőségét. 600 mg-os, ismételt dózisú rifampicin-előkezelést követő egyszeri 400 mg Glivec bevétele a Cmax-értékben legalább 54%-os, az AUC0-∞-értékben legalább 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, Glivec-kel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum- (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma-AUC-értéke 73%-kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és a Glivec egyidejű adását el kell kerülni. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a Glivec megváltoztathatja Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) átlagos Cmax-értékét 2-szeresére, AUC-értékét 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor a Glivec-et szűk terápiás ablakú CYP3A4 szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. A Glivec növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-gátlók, egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. sztatinok, stb.) plazmaszintjét is. Az imatinib alkalmazásával ismerten együtt járó, emelkedett vérzési rizikó miatt (pl. haemorrhagia) antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarinszármazékok, például a warfarin helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk.

In vitro a Glivec a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitását hasonló koncentrációban gátolja, mint amely a CYP3A4-aktivitást befolyásolja. Az imatinib napi 2 × 400 mg adagban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek következtében a metoprolol Cmax- és AUC-értéke körülbelül 23%-kal növekedett (90%-os CI [1,16-1,30]). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség adagmódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás ablakú CYP2D6-szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés. A Glivec in vitro gátolja a paracetamol O-glükuronidációját 58,5 mikromol/l Ki-érték mellett. Ez a gátló hatás in vivo, 400 mg Glivec és 1000 mg paracetamol beadása után nem volt tapasztalható. Nagyobb Glivec- és paracetamol-dózist nem vizsgáltak. Ezért a Glivec és a paracetamol egyidejű, nagy dózisban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség. Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegekben a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet Glivec egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert. Ph+ ALL-es betegek esetében a Glivec kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb.) fokozódhatnak, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib L-aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása megnövekedett hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért a Glivec kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel. Az imatinib késleltetheti a metotrexát clearance-ét, főként, ha a metotrexátot nagy dózisban 2 (>500 mg/m ) alkalmazzák. A Glivec metotrexáttal való együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt, és még legalább 15 napig a Glivec-kezelés befejezését követően. Terhesség Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazásról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Glivec-et szedő nők esetében a forgalomba hozatalt követően beszámoltak spontán vetélésről és a gyermek veleszületett rendellenességeiről. Az állatokkal végzett vizsgálatok azonban reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), a magzatra gyakorolt potenciális kockázat nem ismert. A Glivec nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a foetusra gyakorolt potenciális kockázatról.

Szoptatás Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre az imatinib emberi anyatejbe történő átjutásáról. Két szoptató nő bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja átjuthat az emberi anyatejbe. A tej–plazma arányt – melyet egyetlen betegnél vizsgáltak – az imatinib esetén 0,5-nek, metabolitja esetén 0,9-nek mérték, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut át az anyatejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális tejfogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag kb. 10%-a). Mivel azonban a csecsemő kis dózisú imatinibexpozíciójának hatása nem ismert, az anya a kezelés alatt és a Glivec-kezelés befejezését követően még legalább 15 napig nem szoptathat. Termékenység Nem klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenysége nem változott, bár tapasztaltak a reprodukciós paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont). Glivec-et kapó betegekkel, valamint annak a fertilitásra és a gametogenesisre gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. A Glivec-kezelést kapó, a termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt mellékhatásokat, például szédülést, homályos látást és aluszékonyságot tapasztalhatnak. Ezért óvatosság javasolt gépjárművezetés és gépkezelés ideje alatt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan betegség lehet jelen, amely zavaró hatású lehet, illetve megnehezíti a mellékhatások ok–okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer is okozhatja. CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedést a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatt felfüggesztették: az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál; a késői krónikus fázisban, sikertelen interferon-kezelést követően, a betegek 4%-ánál; akcelerált fázisban, sikertelen interferon-kezelést követően, a betegek 4%-ánál; és sikertelen inetrferon-kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ánál. A GIST-vizsgálatban a betegek 4%-ánál kellett felfüggeszteni a vizsgálati gyógyszer szedését a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatt. A mellékhatások, két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Myelosuppressio többször volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST-es betegeknél, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegnél (5%) jelentkezett 3-4. CTC-fokozatú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és 1 betegnél mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a gastrointestinalis tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, illetve intratumoralis vérzés súlyos és esetenként halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (10%) észlelt gyógyszerfüggő mellékhatás mindkét betegségben az enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradtság, myalgia és izomgörcsök, valamint a bőrkiütés volt. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve a Glivec adagjának csökkentésével kezelhetők voltak.

Amikor Ph+ ALL-es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami a transzaminázszintek emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonságossági adatbázis alapján a gyermekeknél és serdülőknél eddig jelentett nemkívánatos események a Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljával egyeznek. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek és serdülők biztonságossági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályt nem azonosítottak. Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadékgyülem, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg-gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, „folyadékretenció” gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában a Glivec adásának időszakos felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet veszélyeztető is lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai kórtörténete következtében. A gyermek és serdülőkorú betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nem eredményeztek speciális gyógyszer-biztonságossági megállapításokat. Mellékhatások Az izolált eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 – <1/10), nem gyakori (1/1000 – <1/100), ritka (1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriságuk sorrendjében kerülnek megadásra, elsőként a leggyakoribb mellékhatás szerepel. A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti.

1. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

1 Nem gyakori: Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia , sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis Ritka: Gombafertőzés Nem ismert: Hepatitis-B-reaktiváció*

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Ritka: Tumorlízis-szindróma Nem ismert: Tumorvérzés/tumornecrosis*

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert: Anaphylaxiás shock*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia
Gyakori:	Pancytopenia, lázas neutropenia
Nem gyakori:	Thrombocythaemia, lymphopenia, csontvelő-depressio, eosinophilia,

lymphadenopathia Ritka: Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: Anorexia Nem gyakori: Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehydratio, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia Ritka: Hyperkalaemia, hypomagnesaemia

Pszichiátriai kórképek

Gyakori:	Insomnia
Nem gyakori:	Depresszió, csökkent libidó, szorongás
Ritka:	Zavart állapot

Idegrendszeri betegségek és tünetek

2

Nagyon gyakori:	Fejfájás
Gyakori:	Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia
Nem gyakori:	Migrén, aluszékonyság, ájulás, peripheriás neuropathia, memóriazavar,

ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés Ritka: A koponyaűri nyomás fokozódása, convulsio, opticus neuritis Nem ismert: Cerebralis ödéma*

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Szemhéjödéma, fokozott könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás Nem gyakori: Szemirritáció, szemfájdalom, orbitaödéma, sclerabevérzés, retinabevérzés, blepharitis, maculaödéma Ritka: Cataracta, glaucoma, papillaödéma Nem ismert: Üvegtesti vérzés*

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

3 Nem gyakori: Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség , tüdőödéma Ritka: Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem Nem ismert: Pericarditis*, szívtamponád* 4

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Kipirulás, vérzés Nem gyakori: Hypertensio, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotensio, Raynaud-jelenség Nem ismert: Thrombosis/embolia*

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Dyspnoe, orrvérzés, köhögés 5 Nem gyakori: Pleuralis folyadékgyülem , pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis Ritka: Pleuralis fájdalom, tüdőfibrosis, pulmonalis hypertensio, tüdővérzés 11 Nem ismert: Akut légzési elégtelenség *, interstitialis tüdőbetegség*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

6 Nagyon gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom Gyakori: Flatulentia, haspuffadás, gastrooesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis 7 Nem gyakori: Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés , eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis Ritka: Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség Nem ismert: Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)*

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori: A májenzimek szintjének emelkedése Nem gyakori: Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus 8 Ritka: Májelégtelenség , májnecrosis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Periorbitalis ödéma, dermatitis/ekzema/bőrkiütés Gyakori: Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció Nem gyakori: Pustularis bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, véraláfutásra való fokozott hajlam, hypotrichosis, bőr-hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, 12 bőr-hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés, panniculitis Ritka: Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angioödéma, vesicularis bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclasticus vasculitis, Stevens–Johnson-szindróma, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), pemphigus* Nem ismert: Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)*, pseudoporphyria*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

9 Nagyon gyakori: Izomspazmus és -görcs, musculoskeletalis fájdalom, beleértve a myalgiát , 10 arthralgiát és a csontfájdalmat

Gyakori:	Ízületi duzzanat
Nem gyakori:	Izom- és ízületi merevség, osteonecrosis*
Ritka:	Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia
Nem ismert:	Retardált növekedés gyermekeknél és serdülőknél*

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori: Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés Nem ismert: Krónikus veseelégtelenség

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: Gynaecomastia, erectilis dysfunctio, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális dysfunctio, emlőbimbó-fájdalom, emlőmegnagyobbodás, scrotalis ödéma Ritka: Corpus luteum haemorrhagicum / cysta ovarii haemorrhagicum

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:	Folyadékretenció és ödéma, fáradtság
Gyakori:	Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás
Nem gyakori:	Mellkasi fájdalom, rossz közérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori:	Testtömeg-növekedés
Gyakori:	Testtömegcsökkenés
Nem gyakori:	A vér kreatininszintjének emelkedése, a vér kreatin-foszfokináz-szintjének

emelkedése, a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése, a vér alkalikusfoszfatáz-szintjének emelkedése Ritka: A vér amilázszintjének emelkedése

• Az ilyen típusú reakciókat elsősorban a Glivec forgalomba hozatalát követően szerzett tapasztalatok

alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint olyan, súlyos nemkívánatos események tartoznak, amelyeket folyamatban lévő vizsgálatok, engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás, klinikai farmakológiai vizsgálatok és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatok során jelentettek. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriság megbízható becslése vagy az imatinib-expozícióval való ok–okozati összefüggés megállapítása nem mindig lehetséges. 1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben, illetve GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be. 2 A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb. 3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket – beleértve a pangásos szívelégtelenséget is – transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegek esetében. 4 A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb. 5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél. 6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg. 8 Beszámoltak májelégtelenség, illetve májnecrosis néhány, halálos kimenetelű esetéről. 9 A forgalomba hozatalt követően az imatinib-terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után musculoskeletalis fájdalmat figyeltek meg. 10 Musculoskeletalis fájdalmat, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML-ben, mint GIST-ben szenvedő betegeknél. 11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket is jelentettek. 12 Beleértve az erythema nodosumot is. Laboratóriumi eltérések Hematológia CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, 750 mg dózis mellett (I. fázisú vizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3. vagy 9 9

1. fokozatú neutropenia (ANC 1,0 ×10 /l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám <50 ×10 /l)

4-6-szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59–64%, illetve 44–63% a neutropenia, illetve a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, illetve 8,9% thrombocytopenia). Újonnan 9 diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben a 4. fokozatú neutropenia (ANC <0,5 ×10 /l) és 9 thrombocytopenia (thrombocytaszám <10 ×10 /l) a betegek 3,6%-ánál, illetve 1%-ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás, illetve thrombocytopeniás időszak medián időtartama 2–3 hét, illetve 3–4 hét között mozgott. Ezek az események általában a dózis csökkentésével, vagy a Glivec-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban észlelt toxicitás 3. és 4. fokú cytopenia volt, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., illetve 4. fokozatú anaemiát a betegek 5,4%-ánál, illetve 0,7%-ánál jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. Hármas, illetve 4. fokozatú neutropeniát a betegek 7,5%-ánál, illetve 2,7%-ánál, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%-nál figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokozatú thrombocytopenia alakult volna ki. A fehérvérsejt-, illetve neutrophilsejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak.

Biokémia A transzaminázszintek (<5%) vagy a bilirubinszint (<1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML-es betegeknél, ami a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) általában kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-es betegek kevesebb mint 1%-ánál következett be. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ánál figyelték meg a GPT- (glutamát-piruváttranszamináz-) szint 3. vagy 4. fokozatú emelkedését, és 4,8%-ánál a GOT- (glutamát-oxálacetáttranszamináz-) szint 3. vagy 4. fokozatú emelkedését. A bilirubinszint-emelkedés 3% alatt volt. Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis, illetve májelégtelenség; némelyik halálos kimenetelű volt, közöttük egy olyan eset, ahol a beteg nagy dózisban szedett paracetamolt is. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Hepatitis-B-reaktiváció A BCR-ABL tirozin-kináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis-B reaktivációjáról számoltak be Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé, vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Glivec-túladagolás izolált eseteiről számoltak be spontán bejelentésekben, illetve a szakirodalomban. Túladagolás esetén a beteget obszerválni kell, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult” vagy „rendeződött” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők voltak: Felnőttek 1200-1600 mg (az időtartam 1 és 10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspasmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés. 1800-3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinfoszfokináz-szint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom. 6400 mg (egyetlen adag): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcdagadást, csökkent neutrophilszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek. 8-10 g (egyetlen adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek. Gyermekek és serdülők Egy 3 éves fiúnál, aki egyetlen 400 mg-os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyetlen 980 mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozin-kináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EA01 Hatásmechanizmus Az imatinib egy kis molekulájú protein-tirozin-kináz-inhibitor, ami hatékonyan gátolja a BCR-ABL tirozin-kináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejtfaktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF-1R) és a thrombocytaeredetű növekedési faktor receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib képes gátolni az ezen receptor-kinázok aktiválódása által mediált celluláris történéseket is. Farmakodinámiás hatások Az imatinib protein-tirozin-kináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a BCR-ABL tirozin-kinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a BCR-ABL-pozitív sejtvonalak és a Philadelphiakromoszóma-pozitív CML-es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál. Állatmodellekben, BCR-ABL-pozitív tumorsejteket használva, a vegyület, egyedüli hatóanyagként alkalmazva, in vivo antitumor-aktivitást mutat. Az imatinib továbbá gátolja a thrombocytaeredetű növekedési faktor (PDGF) tirozin-kináz-receptort, a PDGF-R-t, az őssejtfaktort (stem cell factor, SCF), a c-Kit-et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro az aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis stromalis tumor- (GIST-) sejtek proliferációját gátolja, és apoptózisukat indukálja. Az MDS/MPD,a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az ABL-protein-tirozin-kinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és ABL-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt. Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában A Glivec hatásosságát a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CMLvizsgálatok kivételével a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) bemutató kontrollos vizsgálatot nem végeztek. Három nagy, nemzetközi, nyílt elrendezésű, nem kontrollos II. fázisú vizsgálatot folytattak le Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos krízisben vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, illetve alfa-interferon- (IFN-) terápiára rezisztens, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt elrendezésű, multicentrikus, nemzetközi, randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Ezen felül két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket és serdülőket. Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38–40%-a 60 éves vagy ennél idősebb, 10–12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt.

Újonnan diagnosztizált krónikus fázis Ez, a felnőttek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálat a Glivec-monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) – citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be teljes hematológiai válasz [CHR], nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú [major] citogenetikai válasz [MCyR] 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy súlyos mértékben nem tolerálták a kezelést, válthattak kezelési csoportot (cross-over). A Glivec-csoportban a betegek naponta 400 mg Glivec-et kaptak, az IFN- 2 2 csoportban 5 millió NE/m /nap IFN-t és 20 mg/m /nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül. Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-at mindkét csoportban). A két csoport a kiindulási jellemzőket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy idősebb. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% fekete bőrű rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama a Glivec-csoportban 82 hónap, az IFN-csoportban 8 hónap volt. A másodvonalbeli Glivec-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli Glivec-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406  76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos végpontok: a nagyfokú citogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

2. táblázat A kezelésre adott válasz az újonnan diagnosztizált CML vizsgálatában (84 hónapos

adatok)

Glivec IFN + Ara-C

(A legjobb válaszarányok) n = 553 n = 553

Hematológiai válasz

CHR arány n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95%-os CI] [94,7%; 97,9%] [52,4%; 60,8%]

Citogenetikai válasz

Nagyfokú válasz (MCyR) n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95%-os CI] [85,7%; 91,1%] [19,9%; 27,1%] Teljes CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Részleges CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)

Molekuláris válasz**

Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%) 153/305 = 50,2% 8/83 = 9,6% Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%) 73/104 = 70,2% 3/12 = 25% Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%) 102/116 = 87,9% 3/4 = 75%

• p <0,001, Fischer-féle egzakt próba

** a molekuláris válasz százalékarányai a rendelkezésre álló mintákon alapulnak

A hematológiai válasz kritériumai (minden választ meg kell erősíteni 4 hét múlva):

9 9 Fehérvérsejtszám <10 ×10 /l, thrombocytaszám <450 ×10 /l, myelocyta + metamyelocyta <5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil <20%, nincs extramedullaris érintettség A citogenetikai válasz kritériumai: teljes: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36-65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a teljes és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a BCR-ABL transzkriptum mennyiségének ≥3 logaritmusos csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantitatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva.

Az első vonalbeli kezelésre adott teljes hematológiai válasz, nagyfokú citogenetikai válasz és teljes citogenetikai válasz arányát Kaplan–Meier-módszerrel becsülték, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzorálták. Az első vonalbeli Glivec-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt. Hétéves nyomon követés során a Glivec-csoportban 93 (16,8%), progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú citogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a teljes hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN + Ara-C csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN + Ara-C kezelés mellett lépett fel. A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt a Glivec-, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p <0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5. évben kevesebb volt évi 1%-nál. A becsült progressziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt a Glivec-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p <0,001). Glivec mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával. A Glivec-csoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN + Ara-C csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés a Glivec-csoportban 86,4% (83; 90), az IFN +Ara-C csoportban 83,3% (80; 87) volt (p = 0,073, log-rank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN + Ara-C kezelésről Glivec-kezelésre történő váltás magas aránya. A Glivec-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti Glivec-adatok, valamint egy, az IFN + Ara-C-t (n = 325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a Glivec-kezelés szuperioritását az IFN+Ara-C kezeléssel szemben (p <0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%), Glivec-kezelést és 63 (19,4%), IFN+Ara-C kezelést kapott beteg halt meg. A Glivec-kezelésben részesülő betegek esetében a citogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelekre. Míg a 12. hónapban teljes citogenetikai választ (részleges citogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba / blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú citogenetikai választ nem mutató betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p <0,001 összesítve, p = 0,25 a teljes citogenetikai választ és részleges citogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a BCR-ABL transzkripció legalább 3 logaritmusos csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba / blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során. Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomon követés után 11 betegnél (4 héten belül) a citogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a citogenetikai válasz (1 részleges, 1 teljes, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét teljes citogenetikai válasz. A dózisemelést megelőző betegpopulációhoz viszonyítva (n = 551) bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegnél, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték. A gyakoribb mellékhatások közé tartozik a gastrointestinalis vérzés, a conjunctivitis és a transzaminázszintek, illetve a bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.

Krónikus fázis, sikertelen IFN-kezelés Ötszázharminckét (532) felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegeket három nagy csoportra osztották: hematológiai sikertelenség (29%), citogenetikai sikertelenség (35%) vagy IFNintolerancia (36%). A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN-kezelést 6 25 ×10 /l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú citogenetikai válasz aráyna volt (teljes + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben). Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú citogenetikai választ, ami a betegek 53%-ánál (megerősített 43%-ában) volt teljes (3. táblázat). Teljes hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be. Akcelerált fázis Kétszázharmincöt (235) akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a nagyobb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett. A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a teljes hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a teljes válasz esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ánál volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért nagyfokú citogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%-ánál (megerősítetten 16%-ánál) teljes volt. A 600 mg-mal kezelt betegeknél a progressziómentes túlélés, illetve a teljes túlélés jelenlegi becsült mediánértéke 22,9, illetve 42,5 hónap volt. Myeloid blasztos krízis Kétszázhatvan (260) myeloid blasztos krízis fázisban levő beteget vontak be a vizsgálatba. Kilencvenöt (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelésére („előkezelt betegek”), míg 165 (63%) beteg nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt, a protokollt később módosították a nagyobb dózisok engedélyezése érdekében, így a fennmaradó 223 beteg kezdő adagja 600 mg lett. Az elsődleges hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt, melyet vagy a teljes hematológiai válasz, a leukaemia hiánya, vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%-a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) volt, mint a 400 mg-mal kezelteknél (16%, p = 0,0220). A jelenleg becsült medián túlélés 7,7, illetve 4,7 hónap volt a korábban kezeletlen, illetve előkezelt betegek esetében. Lymphoid blasztos krízis Korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n = 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2–3 hónap volt.

3. táblázat Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML-vizsgálatokban

0110 vizsgálat 0109 vizsgálat 0102 vizsgálat 37 hónap adata 40,5 hónap adata 38 hónap adata krónikus fázis akcelerált fázis myeloid blasztos krízis IFN-sikertelenség (n = 235) (n = 260) (n = 532) a betegek%-a (95%-os CI) 1 Hematológiai válasz 95% (92,3; 96,3) 71% (65,3; 77,2) 31% (25,2; 36,8) Teljes hematológiai válasz (CHR) 95% 42% 8% Nincs leukaemiára utaló nincs adat 12% 5% bizonyíték (NEL) Visszatérés a krónikus fázisba nincs adat 17% 18% (RTC) 2 Nagyfokú citogenetikai válasz 65% (61,2; 69,5) 28% (22,0; 33,9) 15% (11,2; 20,4) Teljes 53% 20% 7% 3 (Megerősített ) (95%-os CI) (43%) [38,6; 47,2] (16%) [11,3; 21,0] (2%) [0,6; 4,4] Részleges 12% 7% 8% 1

A hematológiai válasz kritériumai (minden választ meg kell erősíteni kell 4 hét múlva):

9 CHR (complete haematological response): a 0110 vizsgálatban: fehérvérsejtszám <10 ×10 /l, thrombocytaszám 9 <450 ×10 /l, myelocyta + metamyelocyta <5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil 9 <20%, nincs extramedullaris érintettség); a 0102 és 0109 vizsgálatban: ANC 1,5 ×10 /l, thrombocytaszám 9 100 ×10 /l, nincs blaszt a vérben, blaszt a csontvelőben <5%, és nincs extramedullaris betegség]. 9 NEL (no evidence of leukaemia): ugyanazok a kritériumok, mint a CHR esetében, de ANC 1 ×10 /l, és a 9 thrombocytaszám 20 ×10 /l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatban) RTC (return to chronic phase): <15% blaszt, illetve <30% blaszt + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, <20% basophil sejt a perifériás vérben, a lépet és a májat érintő elváltozásokon kívül nincs jelen extramedullaris betegség (csak a 0102 és 0109 vizsgálatban). 2

Citogenetikai válasz kritériumai:

A nagyfokú citogenetikai válasz a teljes és a részleges válasz együttese: teljes: (0% Ph+ metafázisok), részleges (1–35%) 3 Teljes citogenetikai válasz, amit az első csontvelővizsgálat után legalább egy hónappal elvégzett második citogenetikai csontvelő-értékelés igazol. Gyermekek és serdülők Összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n = 11) vagy blasztos krízisben lévő CML-es, illetve Ph+ akut leukaemiás (n = 15) gyermek és serdülőkorú beteget vontak be a dóziseszkalációs I. fázisú vizsgálatba. Többszörösen előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, 2 illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegeket 260 mg/m /nap (n = 5), 2 2 2 340 mg/m /nap (n = 9), 440 mg/m /nap (n = 7), illetve 570 mg/m /nap (n = 5) dózisú Glivec-kel kezelték. A krónikus fázisú CML-es betegek közül 9-nek áll nak rendelkezésre a citogenetikai adatai: közülük 4 (44%) ért el teljes, és 3 (33%) részleges citogenetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel meg. Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML-es gyermeket és serdülőt vontak be egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykarú, II. fázisú vizsgálatba. A Glivec dózisa 2 340 mg/m /nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. A Glivec-kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált gyermek, illetve serdülőkorú CML-es betegekben, és 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%-os teljes citogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél tapasztalt eredményekhez. Ezenkívül 16%-uknál figyeltek meg részleges citogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségénél a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő mediánértéke a Kaplan–Meier-becslés szerint 5,6 hónap volt. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Glivec vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia-kromoszóma- (BCR-ABL transzlokáció-) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinibmonoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált teljes hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek mentő („salvage”) kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) teljes hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a BCR-ABL transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karon, 2 hetes kezelés után (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4. táblázat) kapott, és a 8. héten a BCR-ABL transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karon azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) tekintetében. Kétszáztizenegy (211) újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő betegből álló populációval végzett négy, nem kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak a fent ismertetett eredményekkel. Az indukciós kemoterápiával együtt adott imatinib (lásd 4. táblázat) 93%-os teljes hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A teljes molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és szuperior volt a historikus kontrollal szemben (DFS p <0,001; OS p <0,0001).

4. táblázat Az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás kezelési protokollok

ADE10 vizsgálat

2 Előfázis DEX 10 mg/m per os az 1-5. napon; 2 CP 200 mg/m iv. a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalisan az 1. napon 2 Remisszió indukciója DEX 10 mg/m per os a 6-7. és 13-16. napon,; VCR 1 mg iv. a 7. és 14. napon; 2 IDA 8 mg/m iv. (0,5 órás), a 7., 8., 14. és 15. napon; 2 CP 500 mg/m iv. (1 órás) az 1. napon; 2 Ara-C 60 mg/m iv. a 22-25. és 29-32. napon 2 Konszolidációs MTX 500 mg/m iv. (24 órás) az 1. és 15. napon; 2 terápia I, III, V 6-MP 25 mg/m per os az 1-20. napon 2 Konszolidációs Ara-C 75 mg/m iv. (1 órás), az 1-5. napon; 2 terápia II, IV VM26 60 mg/m iv. (1 órás) az 1-5. napon

AAU02 vizsgálat

2 Indukciós terápia Daunorubicin 30 mg/m iv. az 1-3. és 15-16. napon; (de novo Ph+ ALL) VCR 2 mg összdózis iv. az 1., 8., 15. és 22. napon; 2 CP 750 mg/m iv. az 1. és 8. napon; 2 Prednizon 60 mg/m per os az 1-7. és 15-21. napon; 2 IDA 9 mg/m per os az 1-28. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon; Ara-C 40 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon 2 Konszolidációs Ara-C 1000 mg/m /12 óra iv.(3 órás) az 1-4. napon; 2 terápia (de novo Ph+ Mitoxantron 10 mg/m iv.a 3-5. napon; ALL) MTX 15 mg intrathecalisan az 1. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalisan az 1. napon

ADE04 vizsgálat

2 Előfázis DEX 10 mg/m per os az 1-5. napon; 2 CP 200 mg/m iv. a 3-5. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1. napon 2 Indukciós terápia I DEX 10 mg/m per os az 1-5. napon; VCR 2 mg iv. a 6., 13. és 20. napon; 2 Daunorubicin 45 mg/m iv. a 6-7. és 13-14. napon 2 Indukciós terápia II CP 1 g/m iv. (1 órás) a 26. és 46. napon; 2 Ara-C 75 mg/m iv. (1 órás) a 28-31., 35-38. és 42-45. napon; 2 6-MP 60 mg/m per os a 26-46. napon 2 Konszolidációs DEX 10 mg/m per os az 1-5. napon; 2 terápia Vindezin 3 mg/m iv. az 1. napon; 2 MTX 1,5 g/m iv. (24 órás) az 1. napon; 2 Etopozid 250 mg/m iv. (1 órás) a 4-5. napon; 2 Ara-C 2 × 2 g/m iv. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon

AJP01 vizsgálat

2 Indukciós terápia CP 1,2 g/m iv. (3 órás) az 1. napon; 2 Daunorubicin 60 mg/m iv. (1 órás) az 1-3. napon; 2 Vinkrisztin 1,3 mg/m iv. az 1., 8., 15. és 21. napon; 2 Prednizolon 60 mg/m /nap per os Konszolidációs Váltakozó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés – 2 2 terápia MTX 1 g/m iv. (24 órás) az 1. napon és Ara-C 2 g/m iv. (12 óránként) a 2-3. napon, 4 cikluson keresztül 2 Fenntartó kezelés VCR 1,3 g/m iv. az 1. napon; 2 Prednizolon 60 mg/m per os az 1-5. napon

AUS01 vizsgálat

2

Indukciós-	Hyper-CVAD protokoll: CP 300 mg/m iv. (3 órás, 12 óránként) az
konszolidációs	1-3. napon;
terápia	Vinkrisztin 2 mg iv. a 4. és 11. napon;

2 Doxorubicin 50 mg/m iv. (24 órás) a 4. napon; DEX 40 mg/nap az 1-4. és 11-14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: 2 2 MTX 1 g/m iv. (24 órás) az 1. napon, Ara-C 1 g/m iv. (2 órás, 12 óránként) a 2-3. napon (összesen 8 ciklus) Fenntartó kezelés VCR 2 mg iv. havonta, 13 hónapon keresztül; Prednizolon 200 mg per os, havonta 5 napig, 13 hónapon keresztül Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot a központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából. Ara-C: citarabin; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intravénás alkalmazás Gyermekek és serdülők Az I2301-es számú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek, serdülőkorú és fiatal felnőtt 2 beteget vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek Glivec-kel (340 mg/m /nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. A Glivec-et intermittálva adták az 1–5. kohorszban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és a Glivec-et egyre korábban kezdve. Az 1. kohorsz a legalacsonyabb intenzitással, míg az 5. kohorsz a legmagasabb intenzitással kapta a Glivec-et (az első kemoterápiás ciklus alatt a legtöbb napon át történő, folyamatos, napi Glivec-adagolás). A Glivec folyamatos, napi expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az

1. kohorsz betegeinél (n = 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (event-free survival, EFS),

azokhoz a historikus kontrollokhoz képest (n = 120), akik Glivec nélkül kaptak standard kemoterápiát (69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a historikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz 50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticusőssejt-transzplantáción.

5. táblázat Az I2301-es számú vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott

kemoterápiás kezelési protokoll

2

1. konszolidációs blokk VP-16 (100 mg/m /nap, iv.): 1-5. nap

2 (3 hét) Ifoszfamid (1,8 g/m /nap, iv.): 1-5. nap 2 MESNA (360 mg/m /dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1-5. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 6-15. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont után Metotrexát it. (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap 2

1. konszolidációs blokk Metotrexát (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. nap

2 2 (3 hét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. nap 2 ARA-C (3 g/m /dózis, 12 óránként 4 dózis iv.): 2. és 3. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 4-13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után 2

1. reindukciós blokk VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 8. és 15. nap

2 (3 hét) DAUN (45 mg/m /nap bolus iv.): 1. és 2. nap 2 CPM (250 mg/m /dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap 2 PEG-ASP (2500 NE/m , im.): 4. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap 2 DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap 2

1. intenzifikációs blokk Metotrexát (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap

2 2 (9 hét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap 2 VP-16 (100 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap 2 CPM (300 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap 2 MESNA (150 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont után 2 ARA-C (3 g/m , 12 óránként, iv.): 43., 44. nap 2 L-ASP (6000 NE/m , im.): 44. nap 2

1. reindukciós blokk VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 8. és 15. nap

2 (3 hét) DAUN (45 mg/m /nap bolus, iv.): 1. és 2. nap 2 CPM (250 mg/m /dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap 2 PEG-ASP (2500 NE/m , im.): 4. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap 2 DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap 2

1. intenzifikációs blokk Metotrexát (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap

2 2 (9 hét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap 2 VP-16 (100 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap 2 CPM (300 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap 2 MESNA (150 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont után 2 ARA-C (3 g/m , 12 óránként, iv.): 43., 44. nap 2 L-ASP (6000 NE/m , im.): 44. nap

2 Fenntartó kezelés MTX (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. nap 2 2 (8 hetes ciklusok) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 1–4. Ciklus 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap 2 VCR (1,5 mg/m , iv.): 1., 29. nap 2 DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 2 6-MP (75 mg/m /nap, p.o.): 8-28. nap 2 Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 8., 15., 22. nap 2 VP-16 (100 mg/m , iv.): 29-33. nap 2 CPM (300 mg/m , iv.): 29-33. nap MESNA iv., 29-33. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 34-43. nap

Fenntartó kezelés	Koponya irradiáció (csak az 5. blokkban)
(8 hetes ciklusok)	12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában
5. ciklus	CNS1 és CNS2 stádiumban van

18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van 2 VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 29. nap 2 DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 2 6-MP (75 mg/m /nap, p.o.): 11-56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya irradiáció 6-10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6-MP-t a koponya irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) 2 Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap 2 Fenntartó kezelés VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 29. nap 2 (8 hetes ciklusok) DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 2 6-12. ciklus 6-MP (75 mg/m /nap, p.o.): 1-56. nap 2 Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap G-CSF = granulocytakolónia-stimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, it. = intrathecalis, p.o. = per os, im. = intramuscularis, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = pegaszparagináz, MESNA = 2-merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg az MTX-szint <0,1 mikromol, Gy = Gray Az AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1 – <18 éves) beteget kezeltek imatinibbel, kemoterápiával kombinációban. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai összhangban vannak az imatinib Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél tapasztalt biztonságossági profiljával. Relabáló/refrakter Ph+ ALL Amikor imatinib-monoterápiát alkalmaztak relabáló/refrakter Ph+ ALL-es betegeknél, a terápiás válasz szempontjából értékelhető 411 betegből 53-nál 30%-os hematológiai válaszarányt (9% teljes) és 23%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-at engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő mediánértéke a teljes 411 fős relabáló/refrakter Ph+ ALL-es betegmintában 2,6–3,1 hónap, míg a teljes túlélés mediánértéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9–9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves és idősebb betegek adatait vizsgálták.

Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben Ebben az indikációban a Glivec alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a citogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek a klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló kontrollos klinikai vizsgálatot. Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták a Glivec hatásait ABL, Kit vagy PDGFR protein-tirozin-kinázzal kapcsolatos, életet veszélyeztető betegségben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7, MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akiket napi 400 mg Glivec-kel kezeltek. Három betegnél teljes hematológiai választ (CHR), egy betegnél részleges hematológiai választ (PHR) értek el. Az eredeti analízis idején a négy PDGFR-génátrendeződést mutató beteg közül háromnál (2 CHR és 1 PHR) jelentkezett hematológiai válasz. Ezen betegek életkora 20 és 72 év között volt. Létrehoztak egy obszervációs regisztert (L2401 vizsgálat), hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-béta génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatban szenvedő olyan betegekről, akiket Glivec-kel kezeltek. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott Glivec-et (szélsőértékek: 100–400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélsőértékek: 0,1–12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, nonreszponderek voltak, teljes hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, teljes citogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt. Tizenhárom publikáció további 24, MDS/MPD-ben szenvedő betegről számolt be. Huszonegy beteget kezeltek napi 400 mg Glivec-kel, míg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. Tizenegy betegnél mutattak ki PDGFR-génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2 és 79 év között volt. Egy nemrégiben megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11 betegből 6-ról naprakész információkat közölt, ezen betegek mindegyike citogenetikai remisszióban maradt (32–38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú utánkövetési adatokat közölt 12, PDGFR-génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (ebből 5 beteg a B2225 vizsgálatból származik). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap – 60 hónap) kaptak Glivec-et. Közülük 6 beteg esetében az utánkövetési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. Tizenegy beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a citogenetikai rendellenességek, és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig (19–60 hónap), a citogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16–59 hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számított 65 hónap (25– 234 hónap). A Glivec alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást. MDS/MPD-ben szenvedő gyermek, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban 5, PDGFR-rel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os 2 dózisban vagy napi 92,5–340 mg/m dózisban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, citogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.

Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az ABL, Kit vagy PDGFR protein-tirozin-kinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betegségben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták a Glivec-et. Az ezen vizsgálatba bevont 14 HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100–1000 mg adagban kapott Glivec-et. Harmincöt publikált esettanulmányban és esetsorozatban további 162, HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75–800 mg adagban kaptak Glivec-et. Összesen 176 betegből 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. E 117 beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFRα fúziós kinázt. 3 másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz-pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz-pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (>1 és >44 hónap közötti tartományban, a bejelentés időpontjakor cenzorálva). Amint arról egy nemrégiben megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót a medián 28 hónapos (13–67 hónap) követési idő mellett. Ezen betegek életkora 25 és 72 év között volt. Az esettanulmányokban ezenkívül a vizsgálatvezetők a tünetek és az egyéb szervek diszfunkciójának javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: szív, idegrendszer, bőr / bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer. HES/CEL-ben szenvedő gyermek, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három, HES-ben, illetve CEL-ben szenvedő betegnél társult PDGFR-génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16 év közé esett, és az 2 imatinibet napi 300 mg/m -es dózisban vagy napi 200–400 mg dózisban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, teljes citogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el. Klinikai vizsgálatok nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben Egy nyílt elrendezésű, randomizált, nem kontrollos, nemzetközi II. fázisú vizsgálat történt nem reszekábilis vagy metasztatizáló malignus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST-ben) szenvedő betegek bevonásával. Száznegyvenhét (147) beteget választottak be a vizsgálatba, és a randomizációt követően napi egyszer 400 mg vagy 600 mg Glivec-et kaptak per os, 36 hónapig. Ezen betegek életkora 18-tól 83 év közötti, kórszövettani diagnózisuk Kit-pozitív malignus GIST volt, mely nem reszekábilis és/vagy metasztatikus volt. Az immunhisztokémiai vizsgálat rutinszerűen Kit-antitesttel (A-4502, nyúl polyclonalis antiszérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) történt, antigén-visszanyerés után, avidin-biotin-peroxidáz komplex módszerrel történő vizsgálat szerint. Az objektív terápiás válasz volt a hatásosság elsődleges bizonyítéka. A daganatnak legalább egy helyen mérhetőnek kellett lennie. A terápiás választ a Southwestern Oncology Group (SWOG-) kritériumok alapján mérték. Az eredményeket a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat A legjobb tumorválasz az STIB2222 vizsgálatban (GIST)

A legjobb válasz Minden dózis (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) Teljes válasz 1 (0,7)

Részleges válasz	98 (66,7)
Stabil betegség	23 (15,6)
Progresszív betegség	18 (12,2)

Nem értékelhető 5 (3,4) Nem ismert 2 (1,4)

A két dozírozású csoport között a terápiásválasz-arány vonatkozásában nem volt különbség. Az interim analízis idején stabil állapotban levő betegek szignifikáns része részleges választ ért el a hosszabb kezelés során (a medián követési idő 31 hónap). A válasz megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 13 hét volt (95%-os CI 12–23). A kezelésre reagálók között a kezelés elégtelenné válásáig eltelt idő mediánértéke 122 hét volt (95%-os CI 106–147), míg a teljes vizsgálati populációban ez az érték 84 hét volt (95%-os CI 71–109). A medián teljes túlélést nem érték el. A Kaplan-Meier-becslés szerint a 36 hónapos nyomon követés utáni túlélés 68% volt. Két klinikai vizsgálatban (B2222 vizsgálat és az S0033-as intergroup vizsgálat) a Glivec napi adagját 800 mg-ig emelték azon betegeknél, akiknek a betegsége kisebb, napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutatott. A napi adagot összesen 103 betegnél emelték 800 mg-ra; 6 beteg ért el részleges választ, és 21 beteg állapota stabilizálódott az adag emelését követően, ami 26%-os teljes klinikai előnynek felel meg. A rendelkezésre álló biztonsági adatok arra utalnak, hogy a napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutató betegeknél a Glivec napi adagjának 800 mg-ra való emelése nem befolyásolja a készítmény biztonságossági profilját. A GIST adjuváns kezelése során folytatott klinikai vizsgálatok Adjuvánsként a Glivec-et egy multicentrikus, kettős vak, hosszú távú, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (Z9001) értékelték, melybe 773 beteget vontak be. Ezeknek a betegeknek az életkora 18 és 91 év között volt. Olyan betegeket vontak be, akiknek az előzetes szövettani diagnózisa immunhisztokémiai vizsgálattal igazolt, Kit-protein-expresszáló primer GIST volt, és a tumor legnagyobb átmérője ≥3 cm volt, valamint a GIST teljes, makroszkópos reszekciója a nyilvántartásba vétel előtt 14-70 nappal történt. A primer GIST reszekcióját követően a betegeket a két kar egyikébe randomizálták: napi 400 mg Glivec- vagy ennek megfelelő placebokezelésre, egy éven át. A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt, melynek definíciója a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idő. A Glivec szignifikánsan meghosszabbította az RFS-t: a Glivec-csoportban a betegek 75%-a a

1. hónapban kiújulásmentes volt, a placebocsoportban észlelt 20 hónappal szemben (az előbbi

sorrendnek megfelelően a 95%-os CI értékek: [30 – nem megbecsülhető]; [14 – nem megbecsülhető); (relatív hazárd = 0,398 [0,259; 0,610], p <0,0001). Egy év után a teljes RFS szignifikánsan jobb volt a Glivec (97,7%), mint a placebo esetén (82,3%), (p <0,0001). A kiújulás kockázata a placebóhoz képest így mintegy 89%-kal csökkent (relatív hazárd = 0,113 [0,049; 0,264]). A primer GIST operációján átesett betegeknél a kiújulás kockázatát az alábbi prognosztikai faktorok alapján retrospektív módon értékelték: a daganat mérete, a mitotikus index, a daganat lokalizációja. A 713 fős beválasztás szerinti populációból (intention-to-treat, ITT) a mitotikus indexre vonatkozó adatok 556 beteg esetén álltak rendelkezésre. A United States National Institutes of Health (NIH) és az Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kockázatbesorolása szerint végzett alcsoport-analízis eredményeit a 7. táblázat mutatja. Nem észleltek előnyt az alacsony és a nagyon alacsony kockázatú csoportokban. Nem észleltek teljes túlélési előnyt.

7. táblázat A Z9001-vizsgálat NIH és AFIP kockázatbesorolása szerinti RFS-analízis

összefoglalása

Teljes relatív RFS-arányok (%)

Kockázat- Kockázati Betegek Események

hazárd (95%-os 12 hónap 24 hónap

besorolás szint %-a száma /

CI)*

Betegek száma

Glivec vs. Glivec vs. Glivec vs.

placebo placebo placebo

Alacsony 29,5 0/86 vs. 2/90 N.m. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 NIH Közepes 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Magas 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6 Nagyon alacsony 20,7 0/52 vs. 2/63 N.m. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0 AFIP

Alacsony	25,0	2/70 vs. 0/69	N.m.	100 vs. 100	97,8 vs. 100
Közepes	24,6	2/70 vs. 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 vs. 90,8	97,9 vs. 73,3
Magas	29,7	16/84 vs. 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 vs. 56,1	79,9 vs. 41,5

• Teljes követési időszak; N.m. – Nem megbecsülhető

Egy második multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat (SSG XVIII/AIO) a 12 hónapig tartó, napi 400 mg Glivec-kezelést hasonlította össze a 36 hónapos kezeléssel olyan betegeknél, akiknél megtörtént a GIST műtéti reszekciója, és teljesült a következők egyike: a tumor átmérője >5 cm és a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként >5/50, vagy a tumor átmérője >10 cm bármilyen mitózisszám mellett, vagy bármilyen tumorméret mellett a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként >10/50, vagy a tumor rupturált a peritonealis űrbe. Összesen 397 beteg egyezett bele a részvételbe, és került randomizálásra a vizsgálatba (199 beteg a 12 hónapos karra és 198 beteg a 36 hónapos karra), akiknek a medián életkora 61 év volt (szélsőértékek 22 és 84 év). A követés medián időtartama 54 hónap volt (a randomizáció napjától az adatok lezárásáig), és az első beteg randomizálásától az adatok lezárásáig eltelt idő összesen 83 hónap volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (RFS) volt, amit a randomizációtól a recidíváig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig eltelt idővel definiáltak. A 36 hónapos Glivec-kezelés a 12 hónapos Glivec-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést (a teljes relatív hazárd [HR] = 0,46 [0,32; 0,65], p <0,0001) (8. táblázat, 1. ábra). Emellett a 36 hónapos Glivec-kezelés a 12 hónapos Glivec-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (OS) (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (8. táblázat, 2. ábra). Hosszabb kezelési időtartam (>36 hónap) késleltetheti a további kiújulást, bár ennek a teljes túlélésre kifejtett hatása nem ismert. Az összes halálesetek száma 25 volt a 12 hónapos terápiás karon és 12 volt a 36 hónapos terápiás karon. A 36 hónapos imatinib-kezelés szuperior volt a 12 hónapos kezeléssel szemben az ITT analízisben, azaz a teljes vizsgálati populációt tekintve. Egy tervezett mutációtípus szerinti alcsoport-analízisben az olyan betegek 36 hónapos kezelésre vonatkozó kiújulásmentes túlélés relatív hazárdja, akiknél a 11-es exon mutálódott, 0,35 volt [95%-os CI: 0,22; 0,56]. Az alacsony észlelt esetszám miatt más, kevésbé általános mutáció-alcsoportokra nem lehet következtetéseket levonni.

8. táblázat 12 hónapos és 36 hónapos Glivec-kezelés (SSGXVIII/AIO vizsgálat)

12 hónapos terápiás kar 36 hónapos terápiás kar

RFS %(CI) %(CI)

12 hónap	93,7 (89,2; 96,4)	95,9 (91,9; 97,9)
24 hónap	75,4 (68,6; 81,0)	90,7 (85,6; 94,0)
36 hónap	60,1 (52,5; 66,9)	86,6 (80,8; 90,8)
48 hónap	52,3 (44,0; 59,8)	78,3 (70,8; 84,1)
60 hónap	47,9 (39,0; 56,3)	65,6 (56,1; 73,4)

Túlélés

36 hónap	94,0 (89,5; 96,7)	96,3 (92,4; 98,2)
48 hónap	87,9 (81,1; 92,3)	95,6 (91,2; 97,8)
60 hónap	81,7 (73,0; 87,8)	92,0 (85,3; 95,7)

1. ábra A primer kiújulásmentes túlélés végpont Kaplan–Meier-féle becslése (ITT

A teljes túlélés valószínűsége A kiújulásmentes túlélés valószínűsége

populáció)

P <0,0001 relatív hazárd = 0,46 (95%-os Cl, 0,32; 0,65) N Esem. Cenz. —— (1) Imatinib 12 HÓ: 199 84 115 ----- (2) Imatinib 36 HÓ: 198 50 148 │││ Cenzorált megfigyelések Túlélési idő hónapokban Veszélyeztetettek száma: Események száma (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

2. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle becslése (ITT populáció)

P = 0,019 relatív hazárd = 0,45 (95%-os Cl, 0,22; 0,89) N Esem. Cenz. —— (1) Imatinib 12 HÓ: 199 25 174 ----- (2) Imatinib 36 HÓ: 198 12 186 │││ Cenzorált megfigyelések

Túlélési idő hónapokban Veszélyeztetettek száma: Események száma (1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12 A c-Kit-pozitív GIST-ben szenvedő gyermek, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Hét publikációban tizenhét, GIST-ben (Kit- és PDGFR-mutációval vagy anélkül) szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 8 és 18 év közé esett, és az imatinibet mind adjuváns kezelésként, mind metasztatizáló betegség esetén napi 300–800 mg dózisban kapták. A GIST miatt kezelt gyermek, illetve serdülőkorú betegek többségénél nem voltak a c-Kit- vagy PDGFRmutációt megerősítő adatok, ami kevert klinikai kimenetelhez vezethetett.

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben Egy nyílt elrendezésű, II. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12, DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg Glivec-kel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, a kezdeti reszekciós műtétet követően lokálisan relabáló volt, és a betegeket a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették alkalmasnak. Az objektív terápiásválasz-arány volt a hatásosság elsődleges bizonyítéka. A 12 bevont betegből 9-nél volt tapasztalható terápiás válasz, közülük 1 beteg teljes választ, 8 beteg részleges választ mutatott. A részleges választ mutatók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (a maximális időtartam 24,3 hónap volt). Öt publikált esettanulmányban további 6, Glivec-kel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap – 49 év) számoltak be. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegeket napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) Glivec-kel kezelték. Az 5 reagáló betegből 3 teljes választ, 2 részleges választ mutatott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés medián időtartama 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt a Glivec-kezelésre reagáló összes betegnél. DFSP-ben szenvedő gyermek, illetve serdülőkorú betegekkel nem végeztek kontrollos vizsgálatokat. Három publikációban 5, PDGFR-génátrendeződéssel járó DFSP-ben szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora az újszülöttkor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban 2 vagy napi 400–520 mg/m dózisban kapták. Minden beteg részleges és/vagy teljes remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Glivec farmakokinetikai tulajdonságai A Glivec farmakokinetikáját 25 mg – 1000 mg dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1., majd vagy a 7. vagy a 28. napon vizsgálták, amikorra a plazmakoncentráció elérte a dinamikus egyensúlyi állapotot. Felszívódás Az imatinib átlagos abszolút biohasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után az imatinib plazma- AUC-értéke nagy egyéni variabilitást mutatott. Nagy zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve az imatinib felszívódása minimális mértékben csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmax 1,5 órával nyúlt meg), valamint az AUC is kismértékben csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. A korábbi gastrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták. Eloszlás In vitro kísérletekre alapozva, a klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazott imatinib plazmafehérjékhez kötődése körülbelül 95%-os volt, elsősorban az albuminhoz és az alfa savas glikoproteinhez, kisebb mértékben a lipoproteinhez kötődött. Biotranszformáció A fő keringő metabolitja embernél az N-demetilált piperazin-származék, aminek a hatásossága in vitro az anyavegyületéhez hasonló. E metabolit plazma AUC-értékéről kimutatták, hogy az az imatinibénak mindössze 16%-a. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez. Az imatinib és az N-demetil-metabolit együttesen képezi a keringő radioaktivitás (AUC0-48h) körülbelül 65%-át. A fennmaradó keringő radioaktivitás számos, kisebb jelentőségű metabolittól származik.

In vitro eredmények szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, ami az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszer-interakciók közül (paracetamol, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC50 50 mikromol) és a flukonazol (IC50 118 mikromol) gyakorolt olyan gátló hatást az imatinib metabolizmusára, ami klinikai jelentőséggel bírhat. In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán májmicrosomákban a fenti sorrendnek megfelelően 27, 7,5 és 7,9 mikromol/l értéket ért el. Betegeknél az imatinib maximális plazmakoncentrációja 2–4 mikromol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6- és/vagy CYP3A4/5-mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása valószínűsíthető. Az imatinib nem akadályozta az 5-fluorouracil biotranszformációját, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 mikromol) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolta a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki érték lényegesen magasabb, mint a betegeknél várt imatinib-plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel. Elimináció 14 A bevitt vegyület visszamérésével a C-gyel jelzett imatinib egyszeri adagjának orális bevételét követően a dózis hozzávetőleg 81%-a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%-a), illetve a vizelettel (az adag 13%-a) ürült. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a fennmaradó hányad metabolitként ürült. Farmakokinetika a plazmában Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást megfelelő voltát támasztja alá. 25 mg és 1000 mg közötti imatinib adagok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismétlődő adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5–2,5-szeres volt. Farmakokinetika GIST-ben szenvedő betegeknél Ugyanazon napi (400 mg-os) dózis mellett a GIST-es betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíció 1,5-szerese volt a CML-ben megfigyeltnek. Az előzetes populációs farmakokinetikai adatok alapján a GIST-es betegeknél három változót (albumin- és bilirubinszint, fehérvérsejtszám) találtak, melynek szignifikás kapcsolata volt az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminszint csökkenése a clearance (CL/f) csökkenését vonta maga után; a magasabb fehérvérsejtszám pedig a CL/f csökkenéséhez vezetett. Ezek az összefüggések azonban nem eléggé kifejezettek ahhoz, hogy dózismódosítást tegyenek indokolttá. Ebben a betegcsoportban a májmetasztázis potenciálisan májelégtelenséghez és csökkent metabolizmushoz vezethet. Populációs farmakokinetika CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint az eloszlási térfogatot az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés >65 évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömeg az imatinib clearance-ét úgy befolyásolja, hogy míg egy 50 kg-os egyén esetén az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, addig egy 100 kg-os testtömegű beteg esetén a clearance értéke 11,8 l/óra-ra nő. Ezek a változások azonban nem indokolják, hogy a dózist a testtömeg függvényében módosítani kelljen. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.

Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél

1. fázisú és II. fázisú vizsgálatokban, a gyermekeknek és serdülőknek per os adott imatinib – a felnőtt

betegeknél tapasztaltakhoz hasonlóan – gyorsan felszívódott. Gyermekeknél és serdülőknél a 260, 2 illetve 340 mg/m /nap adagolás ugyanazt az expozíciót eredményezte, mint a felnőttek 400 mg-os, 2 illetve 600 mg-os adagja. Az AUC(0-24)-értékeket az 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m /nap dózisú ismétlődő, napi egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak. A hematológiai betegségben (CML, Ph+ ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematológiai kórképek) szenvedő gyermekek és serdülők összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömegindex nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a gyermekeknek és serdülőknek 2 naponta egyszer adott 260 mg/m -es (a napi egyszeri 400 mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta 2 egyszer adott 340 mg/m -es (a napi egyszeri 600 mg-ot nem meghaladó) dózis esetén a náluk mért imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak. Károsodott szervműködés Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén át. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabbnak tűnik a plazmaexpozíció mértéke, mint a normális vesefunkciójú betegek esetében. A növekedés körülbelül 1,5-2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). A nem kötött imatinib clearance-e valószínűleg hasonló a vesekárosodásban szenvedő és a normális vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renalis kiválasztás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont). Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variabilitás, az átlagos imatinib-expozíció – a normális májműködésű betegekhez viszonyítva – nem fokozódott a különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányoknál, kutyáknál, majmoknál és nyulaknál vizsgálták. Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok enyhe vagy közepesen súlyos fokú hematológiai elváltozást mutattak patkányoknál, kutyáknál és majmoknál, amit csontvelőeltérés kísért patkányok és kutyák esetében. Patkányoknál és kutyáknál a célszerv a máj volt. Mindkét fajnál enyhe vagy közepes mértékű transzaminázszint-emelkedést és csekély mértékű koleszterin-, triglicerid-, összfehérje- és albuminszint-csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyáknál súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint-értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeútnecrosissal és epeút-hyperplasiával. Két hétig kezelt majmoknál vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal. Ezek közül több majomnál megnövekedett karbamid-nitrogén (BUN) és kreatininszint volt észlelhető a vérben. Patkányok esetében, a 13 hetes vizsgálatban, 6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag transitionalis epitheliumának hyperplasiáját észlelték, szérum-, illetve vizeleteltérés nélkül. Krónikus imatinib-kezeléskor az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását figyelték meg.

Egy 39 hetes, majmokkal végzett vizsgálatban, a legalacsonyabb 15 mg/ttkg dózis – körülbelül egyharmada a testfelszínre számított maximális, 800 mg-os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem állapították meg a mellékhatásmentes dózist (no observed adverse effect level, NOAEL). Ezeknél az állatoknál a kezelés a normális esetben szupprimált maláriás infectio rosszabbodását eredményezte. Az imatinib nem bizonyult genotoxikusnak in vitro baktériumsejt-assayben (Ames-teszt), in vitro emlőssejttesztben (egér lymphoma) és in vivo patkány micronucleus-tesztben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg egy in vitro emlőssejt-assayben (kínai hörcsög ovarium) clastogenicitást tekintve (chromosoma aberratio) metabolikus aktiváció fennállásakor. A gyártási folyamat két közbenső vegyülete – ami a végtermékben is jelen van – az Ames-féle mutagenitási tesztben pozitív eredményt adott. A közbenső vegyületek egyike egér lymphoma-tesztben is pozitív eredményt adott. Egy fertilitási vizsgálatban hím patkányoknál a párosodást megelőző 70 napban adott 60 mg/ttkg dózis alkalmazásakor, ami körülbelül megfelel a testfelszínre számított 800 mg/nap maximális klinikai dózisnak, a testicularis és epididymalis tömeg, valamint a mozgó spermiumok arányának csökkenését észlelték. Mindez ≤20 mg/ttkg alkalmazott dózisban nem volt megfigyelhető. Kutyáknál 30 mg/ttkg orális dózis mellett a spermatogenesis egyhe vagy közepes fokú csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat a párosodást megelőző 14. naptól a 6. gesztációs napig kezeltek, az nem volt hatással sem a párosodásra, sem a vemhessé vált patkányok számára. Nőstény patkányoknál 60 mg/ttkg dózis szignifikáns mértékben fokozta a postimplantatiós spontán vetélés előfordulását, és csökkentette az élő foetusok számát, amit ≤20 mg/ttkg dózisok esetén nem tapasztaltak. Egy patkányokkal végzett orális pre-, illetve postnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a 14., illetve a 15. gesztációs napon a 45 mg/ttkg/nap adagot kapó csoportban. Ugyanezen adag mellett a halvaszületési arány és az ellést követő első négy napban bekövetkező halálozási arány megnövekedett. Az F1 utódok esetében – ugyanezen adag mellett – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől elhullásukig, és a praeputialis elkülönítést szükségessé tevő alomszám némileg csökkent. Bár az F1 utódok fertilitása nem csökkent, a 45 mg/ttkg nap adag mellett nagyobb számú volt az intrauterin felszívódás, és kisebb számú az életképes foetusok száma. Az anyaállatra és az F1 generációra a hatásmentes dózis (no observed effect level, NOEL) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maximális humán adag negyedének felel meg. Patkányoknál az organogenezis ideje alatt alkalmazott 100 mg/ttkg (ami körülbelül a testfelszínre számított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak felel meg) imatinib-adag teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a frontalis csontok hiánya / hiányos kifejlődése és a partietalis csontok hiánya. Ezek a hatások nem voltak észlelhetők ≤30 mg/ttkg adagoknál. A fiatal patkányokkal végzett fejlődési toxikológiai vizsgálatban (az ellés utáni 10. és 70. napon) a felnőtt patkányoknál már ismert célszervekhez képest nem azonosítottak új célszerveket. A juvenilis 2 toxikológiai vizsgálatban a legnagyobb ajánlott 340 mg/m -es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 0,3–2-szerese, a növekedésre gyakorolt hatásokat, a vagina késői megnyílását és a makk-fityma késői elválását észlelték. Ezen kívül, fiatal állatoknál a legnagyobb 2 ajánlott 340 mg/m -es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 2-szerese, mortalitást is megfigyeltek (az elválasztás ideje körül). A patkányokkal végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/ttkg/nap imatinib adása az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/ttkg/nap, nőstények esetében 30 mg/ttkg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata során kimutatták, hogy az elhullás és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban a cardiomyopathia (mindkét nem esetében), a krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és a praeputium-mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium- és clitoris-mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem mirigyes gyomrot érintették.

Praeputium- és clitorismirigy-papillomák/-carcinomák kialakulását 30 mg/ttkg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,5-szeresének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3-szeresának, illetve 2 gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m /nap expozíció (AUC-n alapuló) 0,4–szeresének. A hatásmentes dózis (NOEL) 15 mg/ttkg/nap volt. Vese adenomát/-carcinomát, húgyhólyag- és húgycsőpapillomát, vékonybél-adenocarcinomát, mellékpajzsmirigy-adenomát, jó- és rosszindulatú medulláris mellékveseadenomát, valamint nem mirigyes gyomorpapillomát/-carcinomát figyeltek meg 60 mg/ttkg/nap dózisnál, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) 2 körülbelül 1,7- vagy 1-szeresének, illetve gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m /nap expozíció (AUC-n alapuló) 1,2-szeresének. A hatásmentes dózis (NOEL) 30 mg/ttkg/nap volt. Még nem tisztázott, hogy a patkány karcinogenitási vizsgálat megállapításainak jelentősége, illetve ezek mechanizmusa vonatkoztatható-e emberre. A nem daganatos elváltozások – melyeket a korábbi preklinikai vizsgálatok során nem azonosítottak – a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a fogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatatio, melyek néhány állatnál a szívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezettek. Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledéklakó organizmusokra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: mikrokristályos cellulóz, kroszpovidon, hipromellóz, magnézium-sztearát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid. Tablettabevonat: vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), makrogol, talkum, hipromellóz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Glivec 100 mg filmtabletta Legfeljebb 30 C-on tárolandó. Glivec 400 mg filmtabletta Legfeljebb 25 C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Glivec 100 mg filmtabletta PVC/alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelések: 20, illetve 60, illetve 120 vagy 180 db filmtabletta. PVDC/alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelések: 60, illetve 120 vagy 180 db filmtabletta. Glivec 400 mg filmtabletta PVDC/alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelések: 10, illetve 30 vagy 90 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Glivec 100 mg filmtabletta EU/1/01/198/007 EU/1/01/198/008 EU/1/01/198/011 EU/1/01/198/012 EU/1/01/198/014 EU/1/01/198/015 EU/1/01/198/016 Glivec 400 mg filmtabletta EU/1/01/198/009 EU/1/01/198/010 EU/1/01/198/013

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. november 7. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. november 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.