1. A GYÓGYSZER NEVE
Glubrava 15 mg/850 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
15 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) és 850 mg metformin-hidroklorid tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
t
n
3. GYÓGYSZERFORMA ű
z
F s
ilmtabletta (tabletta). g
e
Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán „15 / 850m”, a másik oldalán „4833M” jelzéssel.
e
4 é
. KLINIKAI JELLEMZŐK d
e
4.1 Terápiás javallatok g
n
Glubrava 2–es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttl ibetegek második vonalbeli kezelésére javallott, különösen túlsúlyos betegeknek, akiknek a legmaagasabb tolerálható dózisban adott oralis metformin monoterápia nem biztosít megfelelő glikémiás tkontrollt.
a
A z
pioglitazon–kezelés megkezdését követően 3–6 hoónap elteltével felül kell vizsgálni, hogy a beteg kezelésre adott terápiás válasza (pl. HbA1c–érték hcsökkenése) megfelelő–e. Azoknál a betegeknél, akik nem mutatnak megfelelő választ, a pioglitazona–kezelést fel kell függeszteni. A tartós kezelés lehetséges kockázatait szem előtt tartva, a gbyógyszert felíró orvosnak rendszeres felülvizsgálatok során ellenőriznie kell a pioglitazon előnyeinemk fennmaradását (lásd 4.4 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás a
Adagolás fo
Felnőttek normál vesemeűködésű (GFR ≥ 90 ml/perc) A Glubrava ajánlott dzózisa általában napi 30 mg pioglitazon és napi 1700 mg metformin–hidroklorid (ez az adagolás napsonta 2×1, 15 mg/850 mg–os Glubrava bevételével biztosítható).
y
A g
Glubraváróa való áttérés előtt megfontolandó a pioglitazon adag fokozatos beállítása (az optimális metforminy dózishoz hozzáadva).
g
AmiAkor klinikailag lehetséges, szóba jöhet a közvetlen áttérés a metformin monoterápiáról a Glubrava terápiára. Különleges betegcsoportok Időskor Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az idős betegek hajlamosabbak a csökkent veseműködésre, a Glubravát szedő időskorúak esetében a veseműködés rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az orvosnak a kezelést a rendelkezésre álló legalacsonyabb adaggal kell kezdeni és az adagot fokozatosan kell emelni, különösen, ha a pioglitazont inzulinnal kombinálva alkalmazzák (lásd 4.4 pont Folyadékretenció és szívelégtelenség).
Vesekárosodás A GFR értékét a metformintartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. A metformin maximális napi adagját lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metforminkezelés megkezdése felmerül. Amennyiben nem áll rendelkezésre a Glubrava megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.
t
GFR Metformin Pioglitazon n ml/perc ű 60-89 A maximális napi adag 3000 mg. z
A s
csökkenő veseműködéshez mérten g megfontolandó az adagolás csökkentése. e 45-59 A maximális napi adag 2000 mg. Dózismódosításra nincs szümkség. A kezdő dózis legfeljebb a maximális A maximális dózis 45 mg.
e
adag fele. ly 30-44 A maximális napi adag 1000 mg. é A kezdő dózis legfeljebb a maximális d adag fele. e < 30 A metformin ellenjavallt. g
n
M e
ájkárosodás li A Glubrava nem alkalmazható károsodott májműködésű bteategeken (lásd 4.3 és 4.4 pont).
a
Gyermekek és serdülők z Az Glubrava biztonságosságát és hatásosságát gyeromekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló ada thok.
a
Az alkalmazás módja b
m
A tablettákat egy pohár vízzel kell lenloyelni. A Glubrava étkezés közbeni vagy közvetlenül étkezés utáni bevétele csökkentheti a metfoarminnal kapcsolatos gastrointestinalis panaszokat.
4.3 Ellenjavallatok fo
A Glubrava ellenjavallte a következő esetekben:
z
- s
a készítméyny hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékegnység,
- szíveléógtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I–IV. fokozat),
- y
húggyhólyag–carcinoma vagy húgyhólyag–carcinoma a kórtörténetben,
- k ivizsgálatlan makroszkopikus haematuria,
- Aesetlegesen szöveti hipoxiát előidéző, akut vagy krónikus betegség, mint például szív– vagy
légzési elégtelenség, közelmúltban lezajlott szívinfarktus, shock,
| - | májkárosodás, |
| - | akut alkohol intoxikáció, alkoholizmus, |
| - | akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis), |
| - | diabeteses precoma, |
| - | súlyos veseelégtelenség (GFR < 30 ml/perc), |
| - | akut állapotok, amelyek potenciálisan megváltoztathatják a veseműködést, mint például: |
| – | dehidráció |
| – | súlyos fertőzés |
| – | shock, |
- jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis beadása (lásd 4.4 pont),
- szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nincsenek klinikai tapasztalatok a pioglitazonnak más orális antidiabetikus gyógyszerekkel hármas kombinációban történő alkalmazásáról. Tejsavas acidosis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. t
n
Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a Glubravűa adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi z
s s
zakemberrel. g
e
Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógysmzerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroid al
a e
nti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatossálgy szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májeléégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával tárdsuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5e pont).
g
A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis nkockázatáról. A laktátacidózisra
j e
ellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörclsiök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba keall hagynia a Glubrava szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmtény a csökkent vér pH (< 7,35), az
e a
melkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint zaz emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.
Veseműködés h
a
A GFR értéket a kezelés megkezdése előtt ébs a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azonm betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyanl oállapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). a
Az idős betegeknél a csökkefnot veseműködés gyakori és tünetmentes. Különös óvatosság szükséges minden olyan esetben, ahro l károsodhat a veseműködés, mint például vérnyomáscsökkentő vagy vízhajtó kezelés és neme–szteroid gyulladáscsökkentők alkalmazásának elkezdésekor.
z
Folyadékretencióy és szívelégtelenség
g
A pioglitazonó folyadékretenciót okozhat, amely szívelégtelenséget válthat ki, vagy súlyosbíthatja a fennálló szyívelégtelenséget. Azon betegek kezelésekor, akiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség kialaku lágsának legalább egy kockázati tényezője (pl. korábbi szívizom infarktus vagy tüneteket okozó koszAorúér–betegség vagy idősek), a rendelkezésre álló legkisebb adaggal kell elkezdeni a kezelést, és a dózist fokozatosan kell emelni. A betegeken figyelni kell szívelégtelenség jeleit és tüneteit, a testtömeg növekedését vagy az oedemát, különösen azoknál, akiknél csökkent a szív rezerv kapacitása. A készítmény forgalomba hozatalát követően esetenként szívelégtelenség kialakulásáról számoltak be pioglitazon és inzulin kombinált alkalmazása során, vagy olyan betegeken, akik anamnézisében szívelégtelenség szerepelt. Mivel az inzulin és a pioglitazon alkalmazásához egyaránt folyadékretenció társul, inzulin és Glubrava egyidejű adása fokozhatja az oedema kockázatát. A forgalomba hozatalt követően perifériás ödéma és szívelégtelenség eseteit jelentették olyan betegeknél, akik pioglitazont és nem szteroid gyulladáscsökkentőket, köztük szelektív COX-2-gátlókat alkalmaztak egyidejűleg. A kardiális állapot bármely romlása esetén a Glubrava kezelést abba kell hagyni.
Egy kardiovaszkuláris végpontú pioglitazon–vizsgálatot végeztek 75 év alatti, 2–es típusú diabéteszben és régebb óta fennálló, jelentős nagyérbetegségben szenvedő betegek bevonásával. A korábban elkezdett antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtak, legfeljebb 3,5 évig. Ez a vizsgálat a szívelégtelenségről szóló jelentések számának emelkedését mutatta ki, azonban ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban Idős kor A súlyos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt idős betegeknél az inzulinnal történő kombinációs alkalmazást fokozott körültekintéssel kell megfontolni. Idős betegek esetében az előnyök és kockázatok mérlegelését az életkorral összefüggő kockázatok (különösen a húgyhólyag–carcinoma, a csonttörések és a szívelégtelenség) figyelembe vételével mintd a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés során gondosan el kell végezni. n
Húgyhólyag–carcinoma z
s
E g
gy kontrollált klinikai vizsgálatokon alapuló meta–analízis szerint gyakrabban jelentetetek hólyagrákot a pioglitazonnal kezelt (12.506 beteg közül 19 esetben, 0,15%), mint a kmontroll csoportban (10.212 beteg közül 7 esetben, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11–6,31; p = 0,029). Azon
b e
etegek kizárása után, akik a vizsgálati gyógyszert, a hólyagrák diagnózisát mleygelőzően kevesebb, mint egy évig kapták, a pioglitazon csoportban 7 eset (0,06%), míg a kontroéll csoportban 2 eset (0,02%) maradt. Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szintén arra engdednek következtetni, hogy a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél fennáll a hólyagrák kismérteékben fokozott kockázata, azonban nem minden vizsgálatban azonosítottak statisztikailag szigngifikáns kockázatnövekedést.
n
pioglitazon kezelés megkezdése előtt a húgyhólyag–carcinolima kockázati tényezőit értékelni kell (a kockázatok az életkor, dohányzás, bizonyos foglalkozási ésa kemoterápiás ágensek expozíciója, pl. ciklofoszfamid vagy korábbi sugárkezelés a medence terütletén. A pioglitazon kezelés megkezdése
e a
lőtt minden makroszkopikus haematuriát ki kell vizszgálni.
A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal f ohrduljanak orvosukhoz tanácsért, ha a kezelés során makroszkopikus haematuria vagy egyéb tünetaek, pl. dysuria vagy sürgető vizelési inger jelentkezik.
A májfunkció ellenőrzése m
A pioglitazon forgalomba hozatalaa után ritkán beszámoltak a májenzimszintek emelkedéséről és hepatocellularis diszfunkcióról r(lgásd 4.8 pont). Bár nagyon ritka esetekben halálos kimenetelről is érkezett jelentés, ok–okozatfi oösszefüggést nem igazoltak. Ezért ajánlott a Glubravátr s zedő betegek májenzimeinek időszakos monitorozása. A májenzimeket a Glubrava kezelés megkeezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Glubrava kezelés nem indítható olyan betegek esetébezn, akiknél magas kiindulási májenzimszinteket mértek (ALT > 2,5–szerese a normál tartomány fselső határának), vagy akiknél májbetegség bármely egyéb bizonyítéka áll fenn.
y
A g
Glubrava tóerápia elkezdését követően a májenzimszintek időszakos ellenőrzése ajánlott a klinikai kép függvéynyében. Ha az ALT szintek a normál tartomány háromszorosa fölé emelkednek a Glubrava terápia sgorán, a májenzim–szinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni. Ha az ALT a normAál tartomány felső határának háromszorosa felett marad, abba kell hagyni a kezelést. Ha rendellenes májműködésére utaló tünetek jelentkeznek, köztük tisztázatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét vizelet, a májenzimeket ellenőrizni kell. A Glubrava kezelés folytatásáról a laboratóriumi értékelésekig a klinikai állapot megítélése alapján kell dönteni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni. Testtömeg–gyarapodás A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatok során dózisfüggő testtömeg–gyarapodást észleltek, mely a zsírszövet felszaporodása és esetenként a folyadékretenció következménye lehet. Némely esetben a testtömeg–növekedés a szívelégtelenség egyik tünete lehet, ezért a testtömeg szoros ellenőrzése szükséges.
Hematológia A pioglitazon kezelés során az átlagos hemoglobinszint és a hematokritérték kismértékű csökkenését (4%, ill. 4,1% relatív csökkenés) figyelték meg, ami hemodilúcióval magyarázható. Hasonló változásokat tapasztaltak a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollos vizsgálatokban a metforminnal (3–4%–os hemoglobinszint és 3,6–4,1%–os hematokritérték relatív csökkenés) is. Hypoglykaemia Pioglitazont szulfonilurea készítménnyel kettős orális kombinációban kapó betegeknél fennállhat a dózisfüggő hypoglykaemia kockázata, és szükségessé válhat a szulfonilurea adagjának csökkentése.
t
Látászavarok n
A forgalomba hozatalt követő bejelentések szerint, kiújuló vagy rosszabbodó diabetikus makuzla
o s
edema lépett fel látásélesség–csökkenéssel tiazolidindionok, pl. pioglitazon adásakor. Szgámos beteg egyidejű perifériás oedemát is panaszolt. Nem világos, hogy van–e közvetlen összefüggeés a pioglitazon és a makula oedema között, a gyógyszert felíró orvosnak azonban számomlnia kell a makula oedema lehetőségével, ha a beteg látásélesség–zavarokra panaszkodik; meg kell fo ntolnia, hogy
m e
egfelelő szemészeti kivizsgálásra küldje a beteget. ly
é
Műtét d
e
Mivel a Glubrava metformin-hidrokloridot tartalmaz, ezért általános,g spinális vagy epidurális érzéstelenítésben végzett műtét idejére a kezelést fel kell függeszeteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés ulit án adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnaak bizonyult.
t
J a
ódtartalmú kontrasztanyag adása z
Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris a lkhalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával aés a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsbgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható visszam, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyullt o(lásd 4.2 és 4.5 pont).
a
Policisztás petefészek szindrómrag
fo
Az inzulinhatás fokozásánra k következményeként a polycystás ovarium szindrómás betegeknél újra megindulhat az ovulácieó. Ilyen esetekben fennállhat a teherbeesés kockázata. A betegnek tudnia kell a terhesség kockázatárózl, és ha a beteg gyermeket kíván vállalni vagy teherbe esik, abba kell hagyni a kezelést (lásd 4.6 psont).
y
E g
gyéb ó
y
Random gizált, kontrollos, kettős vak, klinikai vizsgálatokból származó, csonttöréses mellékhatások összeAsített elemzésében a nők csonttöréseinek emelkedett incidenciáját észlelték (lásd 4.8 pont). A számított törésgyakoriság a pioglitazonnal kezelt nőknél 1,9 törés/100 betegév, a komparátorral kezelt nőknél 1,1 törés/100 betegév volt. Ebben az adatállományban az észlelt törési kockázatemelkedés pioglitazonnal kezelt nőknél 0,8 törés/100 betegév. Néhány epidemiológiai vizsgálat a csonttörés kockázatának hasonló emelkedésére utalt férfiaknál és nőknél. A pioglitazonnal kezelt betegek hosszú távú gondozása során figyelembe kell venni a csonttörések kockázatát (lásd 4.8 pont).
Citokróm P450 2C8 inhibitorokkal (pl. gemfibrozil) vagy induktorokkal (pl. rifampicin) való együttes alkalmazás esetén körültekintően kell eljárni. A glikémiás kontrollt gondosan ellenőrizni kell. Megfontolandó a javasolt adagolás alapján a pioglitazon adagjának vagy a diabetes kezelésének módosítása (lásd 4.5 pont). A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Glubravával nem végeztek szabályszerű interakciós vizsgálatokat. A következő megállapítások az egyes hatóanyagokra (pioglitazon és metformin) vonatkoznak.
t
Pioglitazon n
Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) együttes alkalmazása esetén arról sszámoltak be, hogy a pioglitazon AUC–értéke a háromszorosára nő. Mivel a dózisfüggő nemkívánatgos események gyakorisága növekedésének fennáll a lehetősége, gemfibrozillal történő egyeüttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon adagjának csökkentése. Megfontmolandó a glikémiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont). Pioglitazon és rifampicin (cito króm P450 2C8
i e
nduktor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AlyUC–értéke 54%–kal csökken. Rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetén szükségessé váléhat a pioglitazon adagjának növelése. Megfontolandó a glikémiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4d pont).
e
A glükokortikoidok (szisztémásan vagy helyileg alkalmazva), a béta–g2–agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglikaemiás aktivitással rendelkeznek. Erről a betegent tájékoztatni kell, és gyakrabban
k e
ell a vércukorszintet ellenőrizni, főleg a kezelés kezdeti szakláiban. Amennyiben szükséges, az antidiabetikum adagját a másik gyógyszerrel végzett kezeléas ideje alatt, illetve befejezésekor módosítani kell. t
a
A z
z angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók csöokkenthetik a vércukorszintet. Amennyiben szükséges, az antidiabetikum adagját a másik gy óhgyszerrel végzett kezelés ideje alatt, illetve befejezésekor módosítani kell. a
Az interakciós vizsgálatok kimutatták, hmogy a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin, a fenprokumon és a metformloin farmakokinetikájára, illetve farmakodinamikájára. Humán vizsgálatok nem utalnak az indukálaható fő citokróm P450, 1A, 2C8/9 és 3A4A enzimek indukciójára. In vitro vizsgálatokban nem bizrognyították egyetlen citokróm P450 izoenzim gátlását sem. Az ezen enzimek által lebontott hatófaonyagokkal (pl. orális fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna– blokkolók, HMGCoA–redru ktáz–inhibitorok) kölcsönhatások nem várhatók.
e
Metformin z
s
E y
gyüttadása negm ajánlott Alkohol ó Az alkoholyintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkáro sgodás fennállásakor.
Jódtartalmú kontrasztanyagok A Glubrava adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Óvatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények Glubrava együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.
A tubuláris szekrécióval eliminálódó kationos gyógyszerek (pl. cimetidin) a közös renalis tubuláris transzportrendszerért versengve kölcsönhatásba léphetnek a metforminnal. Hét normál, egészséges önkéntesen végzett vizsgálat kimutatta, hogy a cimetidin, napi kétszer 400 mg adagban a szisztémás metformin expozíciót (AUC) 50%–kal, a Cmax–ot pedig 81%–kal emelte meg. Ezért a tubuláris szekrécióval ürülő kationos gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor megfontolandó a glikémiás kontroll gondos ellenőrzése, a gyógyszeradag módosítása a javasolt adagoláson belül, valamint az antidiabetikus kezelés módosítása.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
t
A Glubrava nem ajánlott fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes korú nőknek. Amennyibenn a beteg teherbe kíván esni, a Glubrava kezelést fel kell függeszteni. ű
z
T s
erhesség g
e
Pioglitazon m A pioglitazon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő humán
a e
dat. A pioglitazonnal végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazolyltak (lásd 5.3 pont). Az emberre vonatkozó lehetséges kockázat nem ismert. é
Metformin e A metformin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozgott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem mutattak ki rákkeltő hatást, éns nem igazoltak direkt vagy
i e
ndirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lálsid 5.3 pont).
a
A Glubrava szedése terhesség idején nem javallt. Amennytiben a beteg teherbe esik, a Glubrava
k a
ezelést abba kell hagyni. z
Szoptatás h
a
Nem ismert, hogy a pioglitazon és a metformbin kiválasztódik–e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológmiai adatok a pioglitazon és a metformin kiválasztódását igazolták laktáló patkányok anyatejébloe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. a
A Glubrava alkalmazása ellefnojavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).
Termékenység e
z
Állatokon pioglitazsonnal végzett fertilitási vizsgálatokban nem volt a párzásra, a megtermékenyülésre agy a fertilitásgi indexre gyakorolt hatás. A metforminó 600 mg/kg/nap adagban, ami a testfelületeket összehasonlítva a maximális ajánlott humán adayg háromszorosa, nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét.
g
4.7 AA készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességekre
Az Glubrava nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Látászavarokat tapasztaló betegeknek azonban óvatosaknak kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatokat végeztek mind Glubrava tablettákkal, mind együttesen alkalmazott pioglitazonnal és metforminnal (lásd 5.1 pont). A kezelés megkezdésekor hasi fájdalom, hasmenés, étvágycsökkenés, hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek a reakciók nagyon gyakoriak, de általában a legtöbb esetben maguktól megszűnnek. A laktát acidózis egy súlyos reakció, ami nagyon ritkán ( 1/10 000) fordulhat elő (lásd 4.4 pont), és az egyéb reakciók, mint a csonttörés, a testtömeg-növekedés és az ödéma gyakran ( 1/100 – < 1/10) előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása
t
Kettős vak vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt nomenklatúrában, szervrendszerek és abszolút ű
g z
yakoriság szerint osztályozva. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyaksori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagygon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszer–osztályokon belül a mellékhatások csökkenő előfordulási gyakoriság ,m majd csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. e
Mellékhatás Mellékhatások gyakoréisága
pioglitazon metformine Glubrava
g
Fertőző betegségek és n
parazitafertőzések e
felső légúti fertőzések gyakori li gyakori sinusitis nem gyakori ta nem gyakori
Jó–, rosszindulatú és a
nem meghatározott z
d o
aganatok (beleértve a h
cisztákat és polipokat is)
h a
úgyhólyag–carcinoma nem gyakbori nem gyakori
Vérképzőszervi és m
nyirokrendszeri o
betegségek és tünetek l
a a
naemia g gyakori
Immunrendszeri r
b fo
etegségek és tünetek
túlérzékenység és allergiárs nem ismert nem ismert 1 e reakciók z
Anyagcsere– és s
táplálkozási beteygségek
é g
s tünetek ó
B12 vitaminy felszívódás nagyon ritka nagyon ritka csökken égse2 laktáAt acidózis nagyon ritka nagyon ritka
Idegrendszeri
betegségek és tünetek
hypaesthesia gyakori gyakori álmatlanság nem gyakori nem gyakori fejfájás gyakori ízérzészavar gyakori gyakori
Szembetegségek és
szemészeti tünetek
látászavar3 gyakori gyakori maculaoedema nem ismert nem ismert
Mellékhatás Mellékhatások gyakorisága
pioglitazon metformin Glubrava
Emésztőrendszeri
betegségek és tünetek4
hasi fájdalom nagyon gyakori nagyon gyakori hasmenés nagyon gyakori nagyon gyakori flatulentia nem gyakori
| étvágycsökkenés | nagyon gyakori | nagyon gyakori |
| hányinger | nagyon gyakori | nagyon gyakori |
| hányás | nagyon gyakori | nagyon gyakori |
Máj– és epebetegségek,
illetve tünetek t
hepatitis5 nem ismert nem ismert n
A bőr és a bőr alatti z
szövet betegségei és s
tünetei g
e e
rythema nagyon ritka nagyon ritka viszketés nagyon ritka mnagyon ritka urticaria nagyon ritka e nagyon ritka y
A csont– és l
izomrendszer, valamint é
a d
kötőszövet betegségei e
és tünetei g
csonttörés6 gyakori n gyakori arthralgia e gyakori
li
Vese– és húgyúti a
betegségek és tünetek t
haematuria a gyakori
z
A nemi szervekkel és az o
emlőkkel kapcsolatos h
betegségek és tünetek a
erectilis dysfunctio b gyakori
Általános tünetek, az m
alkalmazás helyén lo
fellépő reakciók a
oedema7 g gyakori
Laboratóriumi és egyéb fo
vizsgálatok eredményei r
testtömeg–növekedés8 e gyakori gyakori alanin aminotranszferzáz– nem ismert nem ismert szint emelkedése9 s
m y
ájfunkciós g nem ismert nem ismert rendellenesséóg5
y
A g
kiválasztott mellékhatások leírása
1 A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat jelentettek pioglitazonnal kezelt betegeknél. Ezek között a reakciók között anaphylaxia, angiooedema és urticaria szerepel. 2 A hosszú távú metformin kezelést összefüggésbe hozták a B –vitamin felszívódásának és 12 szérumszintjének csökkenésével. Ezt az etiológiát ajánlatos figyelembe venni, ha a betegnél megaloblasztos anémia észlelhető. 3 Látászavart főként a kezelés korai szakaszában jelentettek. Ez a vércukorszint változásaival áll összefüggésben, és a szemlencse turgorában és törésmutatójában bekövetkező átmeneti változások következménye.
4 Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek leggyakrabban a kezelés kezdeti szakaszában lépnek fel, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek. 5 Elszigetelt jelentések: májfunkció rendellenességek vagy hepatitisz, melyek a metformin kezelés megszüntetése után eltűntek. 6 Elvégezték a maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, komparátor-kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses mellékhatás–bejelentések összesített elemzését. A pioglitazont szedő nőknél a törések magasabb arányát észlelték (2,6%), mint a komparátor–csoportban (1,7%). A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3%, ill. 1,5%). A 3,5 éves időtartamú PROactive vizsgálatban a 870 pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%; 1,0 törés 100 betegévenként), míg a 905 komparatorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%; 0,5 törés t 100 betegévenként) szenvedett törést. Tehát ebben a vizsgálatban a pioglitazont alkalmazó nőknéln megfigyelt fokozott törési kockázat 0,5 törés 100 alkalmazási betegévenként. A pioglitazonnal, űill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%, ill. 2,1%z). A
f s
orgalomba hozatalt követően csonttöréseket jelentettek mind férfi, mind nőbetegeknél (lágsd 4.4 pont).
e
7 Oedemát a metforminnal és pioglitazonnal kezelt betegek 6,3%–ánál jeleztek az akmtív komparátorral végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, míg szulfonilurea adása a metformin ke zelés mellett az
o e
edema 2,2%–os előfordulásához vezetett. A jelentett oedema esetek általábanly enyhék, ill. mérsékeltek voltak és rendszerint nem igényelték a kezelés megszakítását. é
8 Aktív komparátorral végzett kontrollos vizsgálatokban a pioglitazon meonoterápia esetén az átlagos testtömeg–növekedése egy év alatt 2-3 kg volt. A kombinációs vizsggálatokban a metforminhoz adott pioglitazon egy éves kezelés alatt átlagosan 1,5 kg–os testtömeg–nnövekedést eredményezett.
e
9 li
A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban a normálérték tartomány felső határának
h ta
áromszorosát meghaladó mértékű ALT–emelkedés incaidenciája azonos volt a placebo esetén észlelttel, de kevesebb volt, mint amit a metformin, illz. a szulfonilurea komparátorral kezelt csoportokban megfigyeltnél. A pioglitazon kezelés osorán csökkent a májenzimszintek átlagértéke.
Kontrollos klinikai vizsgálatokban a pioglitazoant szedők körében bejelentett szívelégtelenség incidenciája azonos volt a placebo–csoportban, valamint a metforminnal, ill. a szulfonilureával kezelt betegek körében megfigyelttel, azonban mnőtt, ha inzulinnal együtt alkalmazták. Egy előzetesen fennálló nagyérbetegségben szenvedőlo betegek bevonásával végzett kardiovaszkuláris végpontú vizsgálatban a súlyos szívelégtelenaség incidenciája 1,6%–kal magasabb volt a pioglitazon–, mint a placebo–csoportban, ha inzulinrt gis tartalmazó kezelés kiegészítéseként alkalmazták. Mindazonáltal, ez nem vezetett a mortalitás nöfvoekedéséhez ebben a vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban a pioglitazont és inzulint kapó betegeknél ar szívelégtelenség nagyobb arányát figyelték meg a 65 éves vagy idősebb betegeknél, mint 65 éveesnél fiatalabb betegeknél (9,7% szemben a 4,0% kal). Pioglitazon nélkül inzulinnal kezelt betezgeknél a szívelégtelenség aránya 8,2% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél, szemben a 65 évesnsél fiatalabb betegeknél észlelt 4,0%–kal. Szívelégtelenséget jelentettek a
p y
ioglitazon forggalomba hozatalát követően, és gyakrabban észlelték, ha a pioglitazont inzulinnal együtt alkalmóazták, vagy ha a beteg kórelőzményében szívelégtelenség szerepelt (lásd 4.4 pont).
y
Feltétel egzett mellékhatások bejelentése A gyAógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Klinikai vizsgálatokban a betegek az ajánlott legmagasabb, 45 mg/nap dózisnál többet vettek be. A legnagyobb bejelentett adag 120 mg/nap volt 4 napig, majd 180 mg/nap 7 napon keresztül, amely nem járt tünetekkel.
A metformin jelentős túladagolása (vagy a tejsavas acidosis egyéb fennálló rizikótényezői) tejsavas acidosis kialakulásához vezethet; utóbbi orvosi vészhelyzet és feltétlenül kórházi kezelést igényel. A laktát és a metformin eltávolításának leghatásosabb módja a hemodialízis.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikumok, orális antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: A10BD05
t
A Glubrava két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antidiabetikus hatóanyag kombinációja, an 2-es típusú cukorbetegség glikémiás kontrolljának javítása céljából: a pioglitazon, a tiazolidin–dűionok, míg a metformin–hidroklorid a biguanidok osztályába tartozik. A tiazolidin–dionok elsősorbazn az
i s
nzulinrezisztencia csökkentésével fejtik ki a hatásukat, a biguanidok pedig főként azáltal,g hogy csökkentik a máj endogén glükóztermelését. e
m
Pioglitazon és metformin kombinációja
e
N ly
aponta kétszer alkalmazott, fix dózisú, 15 mg pioglitazon /850 mg metforméin kombinációt tartalmazó tablettát (N = 201), naponta kétszer alkalmazott 15 mg pioglitadzont (N = 189) és naponta kétszer alkalmazott 850 mg metformint (N = 210) vizsgáltak egy randoemizált, kettős vak, parallel csoportos vizsgálatban olyan 2–es típusú diabetes mellitusban szenvegdő betegeknél, akiknek átlagos kiindulási HbA –értéke 9,5% volt. A korábban szedett antidiabetiknus gyógyszereket a kiindulási 1c e értékek mérése előtt 12 héttel megszakították. Huszonnégy heltie s kezelést követően az elsődleges végpont, vagyis a HbA1c átlagos változása a kiindulási értékahez képest –1,83% volt a kombinációt szedő csoportban a pioglitazon–csoportban mért –0,96%–tos (p < 0,0001) és a metformin csoportban
m a
ért-0,99%–os (p < 0,0001) változással szemben. z
A fenti vizsgálatban észlelt biztonságossági prof ihl az egyes hatóanyagok esetében tapasztalt, ismert mellékhatásokat tükrözte, és nem utalt újabb baiztonságossági problémákra.
Pioglitazon m
A pioglitazon hatásait az inzulinrezaisztencia csökkentése révén fejtheti ki. A pioglitazon valószínűleg specifikus sejtmagi (peroxisomralgis proliferator–aktivált gamma) receptorok aktiválásával hat, melynek következtében állatokban fofkoozódik a máj, a zsírszövet és a vázizmok sejtjeinek inzulinérzékenysége. A pioglitazon kezelés csörk kenti a máj glukóztermelését és inzulinrezisztencia esetén fokozza a perifériás szövetek glükeózhasznosítását.
z
A 2–es típusú diabestes mellitusban szenvedő betegek éhomi és posztprandiális glikémiás kontrollja
j y
avul. A jobb vgércukorszint–beállítás révén csökken a vérplazma éhomi és posztprandiális inzulin koncentrációója. Egy, a pioglitazon monoterápiát gliklazid monoterápiával összehasonlító vizsgálatot kiterjesztetytek két évre, hogy felmérjék a terápiás hatásvesztésig (meghatározás szerint ≥ 8,0%–os HbA kogncentráció a kezelés első hat hónapját követően) eltelt időt. A Kaplan–Meier–analízis szerint 1c a teráApiás hatásvesztésig eltelt idő rövidebb volt a gliklaziddal kezelt betegeknél, mint a pioglitazon csoportban. Két év után a glikémiás kontroll (HbA1c < 8,0%) a pioglitazonnal kezelt betegek 69%-ánál, míg a gliklaziddal kezeltek 50%–ánál volt egyensúlyban. Két évig tartó vizsgálatban metforminnal kombinált pioglitazont és gliklazidot hasonlították össze. Egy év elteltével a szénhidrát-anyagcsere állapota (a HbA1c kiindulási értéktől való átlagos eltérése alapján ítélve) hasonló volt a két terápiás csoportban. A második év során a HbA1c érték romlásának üteme kisebb volt a pioglitazonnal kezelt csoportban, mint a gliklaziddal kezeltben. Egy placebo–kontrollos vizsgálatban három hónapos optimalizált inzulinkezelés ellenére sem kielégítő vércukorszint–beállítású betegeket randomizáltak 12 hónapos pioglitazon– vagy placebokezelésre. A pioglitazonnal kezelt betegek HbA1c szintje átlagosan 0,45%–kal csökkent a továbbra is
inzulin-monoterápiával kezelt csoportéhoz képest, és a pioglitazon–csoportban csökkent az inzulinadag. A HOMA analízis szerint a pioglitazon javítja a béta sejtek működését és az inzulinérzékenységet is fokozza. Két éven át tartó klinikai vizsgálatok e hatás fennmaradását mutatták ki. Egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon rendre statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette az albumin/kreatinin–hányadost a kiindulási értékhez képest. A pioglitazon (45 mg monoterápia versus placebo) hatását 2–es típusú diabetesben szenvedőkön értékelte egy kisméretű, 18 hetes vizsgálat. A pioglitazon kezelést jelentős testtömeg–növekedés kísérte. A visceralis zsírállomány jelentősen csökkent, míg az extraabdominalis zsírtömeg gyarapodott. A testzsír–eloszlás pioglitazon adásakor végbemenő, hasonló változásait az t inzulinérzékenység javulása kísérte. A klinikai vizsgálatok többségében a placebóhoz képest csökknent plazma össztriglicerid– és szabad zsírsav–koncentrációt, valamint a HDL–koleszterin–szint ű emelkedését figyelték meg az LDL–koleszterin–szintek kismértékű, klinikailag nem jelentős z
n s
övekedésével. Legfeljebb két évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon a placebo–g, a metformin– vagy a gliklazid kezeléshez képest csökkentette a teljes plazma triglicerid– eés szabad zsírsav szintet, és növelte a HDL–koleszterin koncentrációt. Placebóval összehasonlmítva a pioglitazon nem emelte statisztikailag szignifikáns mértékben az LDL–koleszterin szintet, míg metformin és
g e
liklazid kezelés során csökkenést tapasztaltak. Egy 20 hetes vizsgálatban – al tyrigliceridek felszívódásának és májban zajló szintézisének csökkentése révén – az éhoméi triglicerid szint csökkentése mellett a pioglitazon a posztprandiális hypertrigliceridaemiátd is mérsékelte. Ezek a hatások függetlenek voltak a pioglitazon szénhidrát–anyagcserére gyakeorolt hatásaitól és statisztikailag szignifikáns mértékben különböztek a glibenklamid hagtásától.
n
PROactive vizsgálatban – mely egy 5238, 2–es típusú diableites mellitusban és előzetesen fennálló jelentős nagyérbetegségben szenvedő beteg bevonásával elavégzett, placebo–kontrollos, kardiovaszkuláris végpontú vizsgálat volt – a folyamatbant lévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris
k a
ezeléshez pioglitazont vagy placebót adtak 3,5 éven zkeresztül. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62 év volt; a diabetes átlagosan 9,5 éve állt fenn. A obetegek kb. egyharmada kapott inzulint metforminnal és/vagy szulfonilureával kombiná lvha. A bevonáshoz a következő kritériumokból egy vagy több teljesülése volt szükséges: szívizoma infarktus, stroke, perkután kardiális intervenció vagy koszorúér–bypass graft, akut koronária szinbdróma, koszorúérbetegség vagy perifériás obstruktív verőérbetegség. A betegek majdnem felémnek anamnézisében szerepelt szívizominfarktus, és kb. 20%-uknak volt korábban stroke–ja. lAo vizsgálati populáció kb. felénél legalább két kardiovaszkuláris bevonási kritérium volt azonosíthataó az anamnézisben. Majdnem minden vizsgált személy (95%) szív–érrendszerre ható gyógyszregreket (béta–blokkolókat, ACE–gátlókat, angiotenzin II antagonistákat, Ca–csatorna blokkolókat, niftroátokat, diuretikumokat, acetilszalicilsavat, sztatinokat, fibrátokat) kapott.
Bár a vizsgálat eredméneytelen volt az elsődleges végpontot illetően (ami a bármely okból eredő mortalitás, nem halálzos kimenetelű szívizom infarktus, stroke, akut koronária szindróma, jelentős alsó végtagi amputáció,s koronária revaszkularizáció és az alsó végtagi revaszkularizáció összevont égpontja volt)g, az eredmények amellett szólnak, hogy pioglitazon alkalmazásakor nem merülnek fel hosszú távú kóardiovaszkuláris problémák. Mindazonáltal, nőtt az ödéma, a testtömeg–növekedés és a szívelégtelyenség gyakorisága. Nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését.
g
MetfAormin A metformin antihyperglikémiás hatású biguanid, amely mind az éhomi, mind az étkezés utáni vércukorszintet csökkenti. Nem stimulálja az inzulinszekréciót és ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metforminnak három hatásmechanizmusa lehetséges:
- a májban zajló glükóztermelés csökkentése a glükoneogenezis és glikogenolízis gátlása révén,
- az inzulinérzékenység mérsékelt növelése az izmokban, a perifériás glükózfelvétel
és-hasznosítás javítása,
- a glükóz intesztinális felszívódásának lassítása.
A metformin stimulálja az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén–szintetázra gyakorolt hatása révén. A metformin fokozza bizonyos membrán glükóz–transzporterek (GLUT–1 és GLUT–4) transzportkapacitását. Emberben a metformin, a glykaemiára kifejtett hatásától függetlenül, kedvezően befolyásolja a lipidanyagcserét. Terápiás dózisok adása során, kontrollált közép– vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin, LDLc– és trigliceridszinteket. Egy prospektiv, randomizált vizsgálat (UKPDS) bebizonyította az intenzív vércukorkontroll hosszú távú előnyeit 2–es típusú diabetes mellitusban. Az önmagában alkalmazott diéta kudarca után metforminnal kezelt, túlsúlyos betegek eredményeinek értékelése a következőket mutatta:
- a diabetes okozta szövődmények abszolút rizikója szignifikánsan csökkent a metformin t
csoportban (29,8 esemény/1000 betegév) a csak diétázó csoporthoz n (43,3 esemény/1000 betegév), p = 0,0023, és a kombinált szulfonilurea, ill. inzulin monotűerápiás csoportokhoz képest (40,1 esemény/1000 betegév), p = 0,0034, z
– s
a diabeteses mortalitás abszolút rizikója szignifikánsan csökkent: metformin: g 7,5 esemény/1000 betegév, míg csak diéta esetén 12,7 esemény/1000 betegév, p =e 0,017,
- az összmortalitás abszolút rizikója szignifikánsan csökkent: metformin m
13,5 esemény/1000 betegév, csak diéta, 20,6 esemény/1000 betegév (p = 0,0 11), illetve
k e
ombinált szulfonilurea és inzulin monoterápia 18,9 esemény/1000 betelygév (p = 0,021),
- a szívinfarktus abszolút rizikója szignifikánsan csökkent: metformin 1é1 esemény/1000 betegév,
csak diéta 18 esemény/1000 betegév (p = 0,01). d
e
Gyermekek és serdülők g
n
z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció mindelni alcsoportjánál eltekint az Glubrava vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2–esa típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkt).
a
5 z
.2 Farmakokinetikai tulajdonságok o
Glubrava a
Egészséges önkénteseken végzett bioekvmivalencia vizsgálatok során kimutatták, hogy a Glubrava bioekvivalens a külön–külön, tablettálboan adott pioglitazonnal és metforminnal.
a
Egészséges önkénteseknek advar ga Glubravát, étkezés nem befolyásolta sem a pioglitazon AUC–, sem Cmax értékét. Metformin esetféoben a táplálkozást követően az AUC és a Cmax átlagértéke alacsonyabb volt (13% és 28%). A Tmarx étkezés után hosszabb volt; pioglitazon esetében kb. 1,9 órával, metformin esetében 0,8 órával. e
z
A következő megálslapítások a Glubrava egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságaira onatkoznak. g
Pioglitazony
g
FelszAívódás Az orális alkalmazást követően a pioglitazon gyorsan felszívódik. A natív pioglitazon általában a bevétel után 2 órával éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A plazmaszintek 2 mg – 60 mg–os dózis bevételét követően arányosan emelkedtek. Az egyensúlyi állapot 4–7 nappal az alkalmazás elkezdése után alakul ki. Az ismételt dózisok nem vezetnek a vegyület, ill. a metabolitok akkumulációjához. Az étkezés nem befolyásolja a felszívódást. A pioglitazon abszolút biohasznosulása 80%–nál nagyobb. Eloszlás A becsült eloszlási térfogat emberben 0,25 l/kg. A pioglitazon és összes aktív metabolitja nagymértékben kötődik plazmafehérjéhez (> 99%).
Biotranszformáció A pioglitazon kiterjedt metabolizmuson megy át a májban, az alifás metiléncsoportok hidroxilezése révén. Ez főképpen a citokróm P450 2C8 izoenzim révén történik, de kisebb mértékben más izoenzimek is részt vehetnek a metabolizmusban. A hat azonosított metabolitból három farmakológiailag aktív (M–II, M–III és M–IV). Az aktivitás, a koncentrációk és a fehérjekötődés figyelembe vételével a pioglitazon és az M–III metabolit azonos mértékben járul hozzá a hatáshoz. A fenti szempontok figyelembe vételével az M–IV metabolit hozzájárulása a hatásossághoz mintegy háromszorosa a pioglitazonénak, míg az M–II relatív hatásossága minimális. In vitro vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy a pioglitazon gátolná a citokróm P450 bármely izoenzimét. Emberben a pioglitazon nem indukálja az indukálható fő P450 izoenzimeket (1A, 2C8/9 és 3A4). t
n
Az interakciós vizsgálatok szerint a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin aű fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinamikájára. A pioglitazon egzyüttes
a s
lkalmazása gemfibrozillal (citokróm P450 2C8 inhibitor) vagy rifampicinnel (citokróm Pg450 2C8 induktor) a beszámolók szerint emeli, ill. csökkenti a pioglitazon plazmakoncentrációjáet (lásd 4.5 pont). m
E e
limináció ly Emberben radioizotóppal jelzett pioglitazon orális adását követően főként aé székletből (55%) és kisebb mennyiségben a vizeletből (45%) nyertek vissza jelzett anyagot. Állatokbdan a natív pioglitazont csak kis mennyiségben lehetett kimutatni a vizeletben és a székletben. A nateív pioglitazon átlagos eliminációs felezési ideje a plazmában 5–6 óra, míg az összes aktív mgetabolitjaié 16–23 óra.
n
L e
inearitás/nem–linearitás li A terápiás dózistartományban az egyszeri adagokkal elvégzaett vizsgálatok a farmakokinetika linearitását bizonyítják. t
a
I z
dőskorúak o Az egyensúlyi farmakokinetika hasonló 65 éves nhél fiatalabb, ill. idősebb emberek esetében.
a
Vesekárosodásban szenvedő betegek b Vesekárosodás esetén a pioglitazon és mmetabolitjainak plazmakoncentrációi alacsonyabbak, mint normál vesefunkciójú személyek esetléoben, de a pioglitazon orális clearance–e hasonló. Ennél fogva nem változik a szabad (fehérjéhez naem kötött) pioglitazon koncentrációja.
Májkárosodásban szenvedő fboetegek A pioglitazon plazma össrzk oncentrációja nem változik, de az eloszlási térfogat nő. Ily módon az intrinsic clearance csökeken, amelyhez nagyobb fehérjéhez nem kötött pioglitazon frakció társul.
z
Metformin s
y
F g
elszívódás ó A metformyin egyszeri dózisának per os adása után 2,5 órával tetőzik a plazmaszint. Egészséges önkénte sgekben egy 500 mg–os metformin tabletta abszolút biohasznosulása hozzávetőleg 50–60%. EgysAzeri perorális adag után a székletben található fel nem szívódott frakció 20–30%. A szájon át adott metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. Szokásos dózisok és adagolási rend esetén az egyensúlyi plazmakoncentráció 24–48 órán belül kialakul és általában kevesebb, 1 μg/ml–nél. Kontrollos klinikai vizsgálatok során a metformin csúcskoncentrációja (Cmax) nem haladta meg a 4 μg/ml–es értéket, még maximális dózisok esetén sem. A táplálék csökkenti, és kismértékben megnyújtja a metformin felszívódását. Egyszeri, 850 mg–os adag bevételét követően 40%–kal alacsonyabb plazma csúcskoncentrációt, az AUC 25%–os csökkenését és a Tmax 35 perces megnyúlását észlelték. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
Eloszlás A plazmafehérje–kötődés elhanyagolható. A metformin a vörösvérsejtekbe is bejut. A vérben a csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a vérplazmában, és közel azonos időben alakul ki. A vörösvértestek valószínűleg másodlagos eloszlási teret képeznek. Az átlagos eloszlási térfogat (Vd) 63–276 l. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben nem azonosítottak metabolitokat. Elimináció A metformin renalis clearance 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomeruláris filtráció és tubuláris szekréció révén eliminálódik. Egyszeri perorális adag után a látszólagos terminális felezésit idő kb. 6,5 óra. Károsodott veseműködés esetén a renalis clearance a kreatinin clearance mértékévnel arányosan csökken, és ezáltal az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin ű plazmaszintjének emelkedéséhez vezet. z
s
g
Linearitás/nem–linearitás e Perorális alkalmazás után a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezmik, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris.
e
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei é
A Glubrava hatóanyagainak kombinációjával nem végeztek állatkísérleteket. A következő adatok a külön–külön, pioglitazonnal, illetve metforminnal elvégzett klinikai vgizsgálatokból származnak.
n
P e
ioglitazon li
a
Toxikológiai vizsgálatokban a haemodilutióval, anaemiávtal és reverzibilis excentrikus
s a
zívizom-hypertrophiával járó plazmatérfogat–expanzzió következetesen kimutatható volt ismételt dózisokkal kezelt egerekben, patkányban, kutyábano és majomban. Ezen kívül fokozott zsírlerakódást és infiltrációt figyeltek meg. Ezeket a jelenségek eht a klinikai expozíciónál legfeljebb 4–szer nagyobb plazmakoncentráció mellett több fajon is megafigyelték. A pioglitazonnal végzett állatkísérletekben megfigyelhető volt a magzati fejlődés visszabmaradása. Ez a pioglitazon anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatti fokozott inzulinrezisztemnciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számloára elérhető anyagcsere–szubsztrátok mennyiségét.
a
A pioglitazon esetében átfogó irng vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatsorozattal sem mutattak ki genotoxikus potenciált. Piogfloitazonnal 2 évig kezelt patkányok esetében a húgyhólyagban az epitheliumhyperplasia (hírm ek és nőstények), ill. a daganatok (hímek) gyakoribb előfordulását mutatták ki. e
z
Feltehetően a húgyskő képződése és jelenléte, valamint az azt követő irritáció és hyperplasia volt a
m y
echanisztikusg alapja a hím patkányoknál megfigyelt tumorképződési válasznak. Egy hím patkányon végzett, 24 hónapos mechanisztikus vizsgálat kimutatta, hogy a pioglitazon alkalmazása a húgyhólyag hyperplasiáys elváltozásainak gyakoribb előfordulásához vezetett. A savasság étrendi növelése
j g
elentős en csökkentette a tumorok előfordulási gyakoriságát, de nem szüntette meg azokat. MikrAokristályok jelenléte súlyosbította a hyperplasiás választ, de nem tekinthető a hyperplasiás elváltozások elsődleges okának. A hím patkányon megfigyelt tumorképződés jelentősége embernél sem kizárt. Egérben egyik nemben sem figyeltek meg tumorképződést. Legfeljebb 12 hónapon keresztül pioglitazonnal kezelt kutyában, és majomban nem tapasztaltak húgyhólyag hyperplasiát. A familiaris adenomatosus polyposis (FAP) egyik állatkísérletes modelljében két másik tiazolidin-dion fokozta a vastagbélben a tumor sokszorozódását. E megfigyelés jelentősége nem ismert.
Metformin A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag t Mikrokristályos cellulóz n Povidon (K30) ű Kroszkarmellóz–nátrium z
M s
agnézium–sztearát g
e
Filmbevonat m Hipromellóz
M e
akrogol 8000 ly Talkum é Titán–dioxid (E171) d
e
6.2 Inkompatibilitások g
n
N e
em értelmezhető. li
a
6.3 Felhasználhatósági időtartam t
a
3 z
év. o
6.4 Különleges tárolási előírások a
Ez a gyógyszer nem igényel különleges mtárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszearelése
Alumínium/alumínium bubofroékcsomagolások. Dobozonként 14, 28, 30, r5 0, 56, 60, 90, 98 vagy 180 tablettával.
e
Nem feltétlenül mindzegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
s
6 y
.6 A megsegmmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincseneky különleges előírások.
g
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/07/421/001 EU/1/07/421/002 EU/1/07/421/003 EU/1/07/421/004 EU/1/07/421/005 EU/1/07/421/006 EU/1/07/421/007 EU/1/07/421/008 EU/1/07/421/009
t
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ n
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA ű
z
A s
forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. december 11. g A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. November 10. e
m
1 e
0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ly
é
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség ienternetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. g